TUTORIAL DE ANESTESIA DA SEMANA

FARMACOLOGIA DOS OPIIDES (PARTE 1)

Dr. Mahesh Trivedi, Dr. Shafee Shaikh, Dr. Carl Gwinnutt
Departamento de Anestesia, Hospital Hope, Salford, UK
Traduo autorizada do ATOTW #64 por Dra. Maria Eduarda Dias Brinhosa e
Dra. Gabriela Nerone, Hospital Governador Celso Ramos, Brasil.
Correspondncia para sba@sba.com.br

Antes de ler o tutorial, tente responder s seguintes questes:
1. O que so opiides e qual seu mecanismo de ao?
2. Como podem ser classificados os opiides analgsicos?
3. Quais so os efeitos adversos dos opiides?
4. Qual a importncia da lipossolubilidade dos opiides?
5. Qual a importncia do grau de ionizao dos opiides em pH plasmtico para o incio de ao
dessas drogas?
6. O que so antagonistas opiides, quando devem ser utilizados e quais so seus efeitos colaterais?

DEFINIES

pio: mistura alcalide extrada da planta papoula Papaver Somniferum.

Opiide: qualquer composto natural, semi-sinttico ou sinttico que se ligue especificamente
aos receptores opiides e possua propriedades similares s dos opiides endgenos.
Opiceo: qualquer opiide natural derivado do pio (ex. morfina).
Narctico: do grego torpor. Termo utilizado como sinnimo de opiides, porm pode referir-se a diversas outras drogas de abuso que no pertencem classe opiide.

MECANISMO DE AO
Os opiides atuam a nvel celular ligando-se aos receptores opiides presentes em todo sistema nervoso
central (SNC), especialmente no ncleo do trato solitrio, rea cinzenta periaquedutal, crtex cerebral,
tlamo e substncia gelatinosa da medula espinhal. Receptores opiides podem tambm estar presentes
em terminaes nervosas aferentes perifricas e em diversos outros rgos. A eficcia de opiides
administrados diretamente ao compartimento central evidente, porm em caso de administrao
perifrica em situaes de ps-trauma ou estado inflamatrio sua eficcia no to confivel.
Os receptores opiides so ligados s protenas G inibitrias. A ativao dessa protena desencadeia
uma cascata de eventos: fechamento de canais de clcio voltagem dependentes, reduo na produo
de monofosfato de adenosina cclico (AMPs) e estmulo ao efluxo de potssio resultando em
hiperpolarizao celular. Assim, o efeito final a reduo da excitabilidade neuronal, resultando em
reduo da neurotransmisso de impulsos nociceptivos.
Agonistas opiides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam alta afinidade com os
receptores opiides e elevada atividade intrnseca a nvel celular. Agonistas parciais (buprenorfina,
pentazocina) ao ligarem-se aos receptores opiides produzem efeito submximo quando comparados

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aos agonistas puros. Antagonistas opiides (naloxone, naltrexone) possuem afinidade com os
receptores, porm nenhuma atividade intrnseca.

RECEPTORES OPIIDE
Desde sua identificao, diversas denominaes foram utilizadas para os receptores opiides. A
nomenclatura atual, aprovada pela Unio Internacional de Farmacologia, para a identificao dos
receptores opiide a seguinte:
MOP (receptor peptdico opiide mu)
KOP (receptor peptdico opiide kappa)
DOP (receptor peptdico opiide delta)
NOP (receptor peptdico FQ de nociceptinas orfanina)
O receptor sigma no preenche todos os critrios para ser considerado um receptor opiide, por isso
atualmente no pertence a essa classe. Existem diversos subtipos de receptores opiides, sendo dois
MOP, trs KOP e dois DOP.

Opiides
Opiides naturais so encontrados em plantas (morfina) ou produzidos pelo corpo humano (opiides
endgenos), onde so amplamente distribudos por todo SNC. Esses opiides endgenos so peptdeos
que apresentam diferentes potncias e afinidades com cada grupo de receptores opiides. Suas aes
incluem a modulao da dor e controle do sistema cardiovascular, principalmente em situaes crticas.
Embora a compreenso de sua farmacologia seja importante, os opiides endgenos no possuem
destaque clnico. Opiides sintticos e semi-sintticos so amplamente utilizados na prtica clnica,
especialmente pela sua ao analgsica. Os peptdeos opiides endgenos e drogas derivadas de
opiides mais utilizadas e sua afinidade com os diferentes tipos de receptores opiides so mostradas
na tabela 1.
Tabela 1: Opiides e sua seletividade por diferentes receptores opiide
TIPOS DE RECEPTORES
OPIIDE
MOP
KOP
DOP
NOP
Endgeno
Beta-endorfina
+++
+++
+++
Encefalina
+
+++
Dinorfina A & B
++
+++
+
+
Nociceptina/orfanina FQ
+++
Drogas Clnicas
Agonistas
Morfina
+++
+
+
Petidina
+++
+
+
Diamorfina
+++
+
+
Fentanil
+++
+
Agonistas parciais
Buprenorfina
++
+
Pentazocina
++
Antagonistas
Naloxone
+++
++
++
Naltrexone
+++
++
++
+ = baixa afinidade; ++ = afinidade moderada; +++ = alta afinidade; - = ausncia de afinidade

CLASSIFICAO DOS OPIIDES

Existem diversas classificaes para os opiides (tabela 2).
Tradicional: baseada na potncia analgsica.
O grupo mais potente composto por agonistas opiides puros, enquanto o grupo intermedirio composto por agonistas parciais.

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Origem da droga: quanto etiologia natural ou sinttica.

Funcional: quanto ao no receptor opiide.

Tabela 2: Classificao dos opiides

Tradicional
Origem
Forte
Natural
Morfina
Morfina
Petidina
Codena
Fentanil
Papaverina
Alfentanil
Tebana
Remifentanil
Sufentanil
Semi-sinttico
Diamorfina
Intermedirio
Diidrocodena
Buprenorfina
Buprenorfina
Pentazocina
Butorfanol
Sinttico
Nalbufina
- Fenilpiperidinas: petidina, fentanil,
alfentanil, sufentanil
Fraco
- Difenilpropilaminas: metadona,
Codena
dextropropoxifeno
- Morfinas: butorfanol, levorfanol
- Benzilmorfinas: pentazocina

Funo
Agonista puro
Morfina
Fentanil
Alfentanil
Remifentanil
Sufentanil
Agonista parcial
Buprenorfina
Agonista-antagonista
Pentazocina
Nalbufina
Nalorfina
Antagonista puro
Naloxone
Naltrexone

AES FARMACOLGICAS DOS AGONISTAS OPIIDES

Sistema nervoso central

Analgesia: eficazes para alvio de dores leves, contnuas e sem localizao especfica proveniente de rgos internos, como intestinos. Menos eficaz para dores superficiais tipo pontada.
As dores neuropticas podem ser resistentes, porm os pacientes referem discreta reduo na
intensidade e melhora em relao ao desconforto gerado pela dor.
Sedao: dificuldade de concentrao e sonolncia so efeitos comuns. O alvio da dor pode
ocasionar o sono. Opiides no atuam como hipnticos.
Euforia e disforia: morfina e os demais opiides geram uma sensao de bem estar (euforia).
Caso no haja dor, a morfina pode causar agitao e inquietao (disforia).
Alucinaes: principalmente aps o uso de opiides agonistas KOP, porm agonistas MOP,
como a morfina, tambm podem desencadear alucinaes.
Tolerncia e dependncia: tolerncia a reduo do efeito gerado por uma mesma dose da
droga, quando repetidas doses so administradas. O mecanismo ainda no foi totalmente esclarecido, porm provvel que o processo de down regulation de receptores opiides ou que
a reduo da produo de opiides endgenos estejam envolvidos. A dependncia ocorre
quando aps o uso prolongado de opiides a droga suspensa abruptamente desencadeando
diversos sinais fsicos e psicolgicos, como a agitao, irritabilidade, salivao excessiva, lacrimejamento, sudorese, cibras, vmitos e diarria.

Sistema cardiovascular

Discreta bradicardia pela reduo do tnus simptico e efeito direto sobre o n sinoatrial.
Vasodilatao perifrica causada pela liberao de histamina e reduo do tnus simptico
que pode levar hipotenso, principalmente em caso de hipovolemia associada.
Sistema respiratrio
Depresso respiratria mediada pelos receptores MOP localizados no centro respiratrio do
tronco cerebral. Ocorre a diminuio na freqncia respiratria e a dessensibilizao dos
quimiorreceptores centrais s alteraes de presso parcial de dixido de carbono. Os quimiorreceptores perifricos mantm sua sensibilidade hipoxemia, porm com a administra-

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o de oxignio suplementar pode haver piora do quadro ventilatrio. O uso de opiides associados a drogas depressoras do SNC, como benzodiazepnicos e halogenados, pode agravar
a depresso respiratria.
Supresso do reflexo da tosse. Morfina e diamorfina so utilizadas no tratamento da dispnia
paroxstica noturna por causarem sedao, reduzirem a pr-carga e reduzirem o drive respiratrio anormal. A codena suprime a tosse tanto quanto a morfina, porm possui menor potncia analgsica.
Sistema gastrointestinal

A ativao de receptores opiides localizados na zona quimiorreceptora de gatilho do vmito

pode desencadear nuseas e vmitos.
Aumento do tnus da musculatura lisa e reduo da motilidade, resultando em retardo na absoro, aumento da presso no sistema biliar (espasmo do esfncter de Oddi) e constipao.

Sistema endcrino

Inibio da secreo de ACTH, prolactina e hormnios gonadotrficos.

Aumento na secreo de ADH.

Efeitos oftalmolgicos

A estimulao do ncleo do nervo oculomotor mediada pelos receptores MOP e KOP leva
miose.

Prurido

Alguns opiides desencadeiam a liberao de histamina pelos mastcitos resultando em urticria, prurido, broncoespasmo e hipotenso. O prurido, que se manifesta principalmente em
face, nariz e dorso, um sintoma mediado pelo SNC e sua incidncia aumenta quando opiides so administrados via intratecal. Pode-se reverter esse sintoma com a administrao de antagonistas dos opiides, como o naloxone.

Rigidez muscular

Altas doses de opiide podem ocasionar rigidez muscular generalizada, especialmente na

musculatura da parede torcica o que pode interferir na ventilao.

Imunidade

Depresso do sistema imunolgico aps uso prolongado de opiides.

Efeitos na gestao e neonatos

Todos os opiides atravessam a barreira placentria e, se usados durante o parto, podem causar depresso respiratria no neonato.
O uso crnico pela gestante pode resultar em dependncia fsica fetal, com sndrome de abstinncia grave no ps-parto imediato.
At o momento no foram descritos efeitos teratognicos.

FARMACOCINTICA DOS AGONISTAS OPIIDES

Os opiides possuem diferentes propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas, portanto a
utilizao dessas drogas deve ser individualizada. As propriedades farmacocinticas dos opiides mais
utilizados em anestesia esto descritas na tabela 3.

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Tabela 3: Farmacocintica dos opiides mais utilizados clinicamente

Morfina
Petidina
Fentanil
Alfentanil
pKa
8,0
8,5
8,4
6,5
Frao no ionizada em pH
23
5
9
90
7,4
Grau de ligao protica
30
40
84
90
(%)
Meia vida de eliminao
3
4
3,5
1,6
(horas)
Clearence (mL/min/kg)
15-30
8-18
0,8-1
4-9
Volume de distribuio
3-5
3-5
3-5
0,4-1,0
(L/kg)
Lipossolubilidade relativa
1
28
580
90

Remifentanil
7,1
68
70
0,06
30-40
0,2-0,3
50

Opiides so bases fracas (pKa 6,5 a 8,7). Em soluo, eles se dissociam em frao ionizada e no
ionizada em proporo dependente do pH do meio e do pKa do opiide. A frao no ionizada mais
difusvel que a ionizada. Em meios cidos, como o estmago, os opiides apresentam alto grau de
ionizao e baixa absoro. Em contrapartida, em meios bsicos, como intestino delgado, ocorre
predomnio da forma no ionizada dos opiides e alta absoro. Porm, muitos opiides sofrem
metabolismo de primeira passagem heptica e intestinal, resultando em baixa biodisponibilidade oral.
A elevada lipossolubilidade dos opiides facilita a sua disponibilidade para a biofase (stio efetivo),
assim quanto maior a lipossolubilidade, mais rpido o incio de ao.
Drogas com elevada lipossolubilidade, maior frao no ionizada (baixo pKa) e baixo grau de ligao
protica apresentam maior volume de distribuio. A maioria dos opiides apresenta volume de
distribuio muito acima do volume de gua corporal. O breve efeito de baixas doses endovenosas de
opiides de curta durao (alfentanil, fentanil, sufentanil) se deve rpida redistribuio da droga, que
leva queda da concentrao plasmtica e cerebral a nveis abaixo do seu limiar de ao. Maiores
doses de opiides produzem ao prolongada no organismo porque, mesmo aps a redistribuio da
droga, os nveis plasmticos so mantidos acima do limiar de ao da droga e somente aps o processo
de metabolizao e eliminao os efeitos sero reduzidos.
Os opiides so metabolizados no fgado em metablitos ativos e inativos que so excretados na urina
e bile. Alguns opiides, como a morfina, so excretados em parte pela bile, pois so glucorondeos
hidrossolveis. A flora intestinal metaboliza esses glucorondeos em compostos que podem ser
reabsorvidos e direcionados para a circulao entero-heptica. Os opiides com alta lipossolubilidade,
como o fentanil, podem ento se difundir para o estmago onde o baixo pH leva ao aumento da
concentrao da frao inica. Mais tarde, esse opiide pode ser reabsorvido para a circulao e haver
um segundo pico de ao.
Alguns opiides podem sofrer metabolizao extra-heptica, como a morfina que tambm conjugada
pelos rins e o remifentanil que metabolizado pelas esterases plasmticas e teciduais.
O tempo de ao dos opiides varivel, porm essas variaes no podem ser justificadas apenas pelo
clearance e meia vida das drogas. Por exemplo, uma dose analgsica de morfina apresenta maior
durao que uma dose analgsica equivalente de fentanil; todavia, a meia vida da morfina mais curta
que a do fentanil. No caso da morfina, a baixa lipossolubilidade e lenta redistribuio determinam uma
ao prolongada.

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