TUTORIAL DE ANESTESIA DA SEMANA

FARMACOLOGIA DOS OPIIDES (PARTE 2)

Dr. Mahesh Trivedi, Dr. Shafee Shaikh, Dr. Carl Gwinnutt
Departamento de Anestesia, Hospital Hope, Salford, UK
Traduo autorizada do ATOTW #67 por Dra. Maria Eduarda Dias Brinhosa e
Dra. Gabriela Nerone, Hospital Governador Celso Ramos, Brasil.
Correspondncias para sba@sba.com.br

OPIIDES
Morfina
A morfina um opiide natural derivado do fenantreno. A morfina a droga utilizada como medida
central para comparao entre opiides.
Dose:

Intramuscular (IM): 0,1-0,2 mg/kg, com pico de ao em 30-60 minutos e durao de 3-4 horas.
Endovenosa (EV): titular pequenas doses em bolus de 1-2mg, com dose total de 0,1-0,2mg/kg,
com pico de ao rpido, visto que o maior determinante da latncia da droga sua baixa lipossolubilidade e lenta passagem pela barreira hematoenceflica.
Intratecal: 1% da dose EV (1 -2 microgramas/kg)
Epidural : 10% da dose EV (10-20 microgramas/kg)
Outras vias: oral, subcutnea (SC) e retal.

Farmacocintica:
Extensamente metabolizada pela mucosa intestinal e fgado em morfina-3-glucurondeo (M3G, 70%),
morfina-6-glucurondeo (M6G, 10%) e em sulfatos conjugados. O metablito M6G 10 a 20 vezes
mais potente que a morfina e possui excreo renal, assim a insuficincia renal pode determinar o
acmulo de M6G e aumento da sensibilidade morfina. Os neonatos so mais sensveis morfina, pois
apresentam capacidade de conjugao heptica reduzida. Os idosos alcanam maiores picos
plasmticos de morfina por apresentarem menor volume de distribuio.
Efeitos:
A morfina um potente analgsico com boa ao sedativa e ansioltica, efeitos mediados pelos
receptores MOP. Outros possveis efeitos so euforia, disforia e alucinaes, alm de depresso
respiratria e supresso do reflexo da tosse. Apesar dos mnimos efeitos cardiovasculares, a morfina
pode levar bradicardia e hipotenso. Nuseas e vmitos so efeitos colaterais comuns, bem como
miose. A liberao de histamina pela morfina pode causar rash, prurido e broncoespasmo em pacientes
suscetveis. Pode causar tolerncia e dependncia.

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Papaveretum

O papaveretum um composto que contm uma mistura de sais de hidrocloretos de alcalides
opiides: hidrocloreto de morfina, hidrocloreto de codena e hidrocloreto de papaverina. At 1993, a
noscapina fazia parte da composio do papaveretum, sendo retirada aps a comprovao de seus
efeitos teratognicos em animais.
Dose:
Utilizado para tratamento da dor moderada a intensa e como medicao sedativa pr-anestsica, pode
ser administrado via subcutnea, intramuscular e endovenosa. A dose de 15,4mg de papaveretum
equivale a 10mg de morfina.
Efeitos:
Comparado morfina, o papaveretum confere maior grau de sedao e menos efeitos colaterais
gastrointestinais. Doses mais elevadas de papaveretum esto associadas cefalia transitria intensa,
sendo esse efeito provavelmente relacionado papaverina. A maioria dos anestesiologistas acredita que
gastos com essa medicao no so justificveis, pois a morfina seria o nico elemento em
concentrao efetiva.

Codena
A codena um opiide natural, um dos principais alcalides derivados do pio. Possui baixa afinidade
com receptores opiides.
Dose:
Pode ser administrada via oral ou IM. A dose teraputica em adultos de 30-60mg com intervalos de 6
horas, independente da via de administrao. Doses variveis de codena (8- 30mg) podem ser
adicionadas a compostos contendo antiinflamatrios no hormonais para o tratamento de dor leve
moderada. A codena pode ser utilizada tambm em medicaes antitussgenas e antidiarricas.
Farmacocintica:
A biodisponibilidade oral da codena de 50%. Aproximadamente 10% metabolizada em morfina, o
restante em compostos conjugados inativos. Essa metabolizao em morfina realizada por uma
isoforma do citocromo P450 que possui polimorfismo, por isso aproximadamente 10% da populao
no metaboliza adequadamente a codena em morfina, resultando em tratamento ineficaz da dor.
Efeitos:
Pode causar discreta euforia, desorientao e ansiedade, mas possui baixo potencial como droga de
abuso. A codena causa menos sedao e menos depresso respiratria que a morfina. A constipao
um efeito colateral comum. A diidrocodena um derivado da codena semi-sinttico com efeitos
farmacolgicos similares. A oxicodona mais efetiva, porm possui maior potencial para abuso.

Diamorfina

A diamofina um opiide semi-sinttico, sendo um anlogo diacetilado da morfina com potncia de
1,5 a 2 vezes a potncia da mesma. uma pr-droga, convertida pelas esterases hepticas, plasmticas
e do SNC em compostos ativos, a acetilmorfina e a morfina.

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Dose:
Pode ser administrada atravs das mesmas vias que a morfina, com dose reduzida pela metade. Possui
maior lipossolubilidade, por isso apresenta menor risco de depresso respiratria tardia quando
administrada no espao epidural ou subaracnideo. Pode ser diluda em uma soluo de menor volume
que a dose equivalente de morfina para ser administrada IM ou SC, fator relevante em pacientes com
doenas terminais que exigem altas doses de opiide para alvio da dor.
Farmacocintica:
Diamorfina 200 vezes mais lipossolvel que a morfina, apresentando maior potncia e mais rpido
incio de ao, pois atravessa mais rapidamente a barreira hematoenceflica e no SNC convertida em
morfina. Como h intenso metabolismo de primeira passagem, possui baixa biodisponibilidade.
Efeitos:
Compartilha dos mesmos efeitos opiides da morfina, porm com maior tendncia euforia e
dependncia. Apresenta menor incidncia de nuseas e vmitos que a morfina.

Petidina
A petidina um derivado sinttico da fenilpiperidina, desenvolvido inicialmente como agente
antimuscarnico.
Dose:
Petidina est disponvel via oral em comprimidos de 50mg ou atravs de ampolas em diferentes
concentraes (10 a 50mg/mL). Para a dor aguda, pode ser administrada via oral (50 a 150mg), SC (50
a 100mg), IM (50 a 100mg) e EV (25 a 100mg) com intervalo de 4 horas entre as doses.
Farmacocintica:
A petidina 30 vezes mais lipossolvel que a morfina, com biodisponibilidade oral de 50%. Ela sofre
hidrlise heptica resultando em norpetidina e cido petidnico, compostos excretados na urina que
podem se acumular em caso de insuficincia renal. Em maiores concentraes, a norpetidina pode
ocasionar alucinaes e convulses. O cido petidnico inativo. A petidina muito utilizada para
analgesia de parto, porm ultrapassa facilmente a barreira placentria e pode ser encontrada em altos
nveis na circulao fetal.
Efeitos:
Existem algumas diferenas farmacolgicas em relao morfina. A petidina causa taquicardia,
xerostomia e discreta miose. Em idosos e pacientes hipovolmicos, pode causar hipotenso importante.
Menor incidncia de espasmo do trato biliar em relao morfina. H contra indicao absoluta ao uso
da petidina em pacientes que utilizam os inibidores da monoamino oxidase (IMAO), pois a associao
pode desencadear graves efeitos colaterais como hipotenso ou hipertenso, hiperpirexia, convulso e
coma. O mecanismo da interao entre esses medicamentos ainda no foi esclarecido, porm pode estar
relacionado reduo do metabolismo da petidina pelos IMAO e consequente efeito da petidina no
turnover da 5-hidroxitriptamina no crebro.

Fentanil
um derivado sinttico da fenilpiperidina que 100 vezes mais potente que a morfina.
Dose:

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Disponvel em solues incolores de 50 microgramas (mcg)/mL, em ampolas de 2 e 10mL.
Administrado em doses baixas (1-2mcg/kg) para o tratamento de dor associada cirurgia de pequeno
porte, possui rpido incio de ao, curta durao (30minutos) e discreto efeito sedativo. Doses mais
altas so utilizadas para inibir a resposta simptica a estmulos como a laringoscopia e intubao
traqueal. Pode ser utilizado para amplificar os efeitos dos anestsicos locais na analgesia subaracnide
e epidural em doses de 10 a 25mcg e 25 a 100 mcg, respectivamente. O fentanil est disponvel como
adesivos transdrmicos para uso na dor crnica e como pirulito para uso peditrico como prmedicao.
Farmacocintica:
O fentanil 500 vezes mais lipossolvel que a morfina, por isso apresenta rpida e extensa distribuio
sistmica (volume de distribuio 4L/kg). Em baixas doses, a concentrao no plasma e no SNC cai
rapidamente para nveis abaixo do nvel efetivo na fase de redistribuio. Todavia, aps a infuso
contnua prolongada ou administrao de altas doses seu tempo de ao aumenta significativamente.
Nesses casos, ao final da fase de redistribuio os nveis plasmticos ainda so elevados. O tempo de
recuperao depende ento da lenta eliminao sistmica do fentanil (3,5 horas de meia vida). O
fentanil sofre metabolizao heptica em um composto inativo, o norfentanil, excretado por dias na
urina.
Efeitos:
Muitas propriedades do fentanil so similares s da morfina. Produz depresso respiratria de
intensidade dose-dependente. Altas doses (50 100mcg/kg) so utilizadas em cirurgias cardacas para
inibir da resposta metablica ao estresse. Em doses to elevadas, pode causar profunda sedao,
inconscincia e rigidez muscular, que pode afetar a ventilao.

Alfentanil
O alfentanil um derivado sinttico da fenilpiperidina que estruturalmente similar ao fentanil, porm
com 10 a 20% de sua potncia.
Dose:
Alfentanil est disponvel como soluo incolor em concentraes de 500mcg/mL ou 5mg/mL. Pode
ser administrado em bolus ou infuso contnua. Bolus de 10mcg/kg so teis para analgesia de curta
durao e atenuao da resposta cardiovascular intubao. Infuses contnuas (0,5 a 2mcg/kg/min)
so utilizadas nas unidades de tratamento intensivo para sedar os pacientes sob ventilao mecnica.
Farmacocintica:
Embora apresente lipossolubilidade muito mais baixa do que o fentanil, mais alfentanil est presente
sob a forma no-ionizada no plasma comparada com o fentanil (89% versus 9%). Consequentemente,
seu incio e ao mais rpido. Da mesma forma, por causa de sua baixa lipossolubilidade, menos
alfentanil se distribui para msculo e gordura. Assim, seu volume de distribuio relativamente
pequeno e maior proporo de uma dose administrada permanece no compartimento intravascular de
onde pode ser eliminada atravs de metabolismo heptico. Assim, embora o alfentanil apresente menor
taxa de depurao heptica, por possuir baixo volume de distribuio, sua vida-mdia de eliminao
relativamente curta.
Efeitos:
A maior parte dos efeitos similar aos do fentanil, porm com incio mais rpido e durao mais curta.

Remifentanil

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O remifentanil uma fenilpiperidina sinttica derivada do fentanil, com potncia similar, porm
durao ultracurta.
Dose:
Disponvel como p branco cristalino, em frascos contendo 1,2 a 5mg de hidrocloreto de remifentanil.
A taxa de infuso utilizada para manuteno da analgesia em pacientes sob ventilao mecnica pode
variar de 0,05 a 2mcg/kg/min.
Farmacocintica:
O remifentanil rapidamente degradado por esterases plasmticas e teciduais, o que determina uma
curta meia vida de eliminao (3-10 minutos). Diferente dos demais opiides, o remifentanil no
apresenta alteraes farmacocinticas relacionadas meia vida contexto sensitiva. A meia vida, o
clearence e a distribuio do remifentanil no dependem da durao e doses de infuso.
Efeitos:
Determinadas propriedades, como a curta latncia e tempo de ao, a metabolizao plasmtica e
tecidual e a ausncia de acmulo sistmico da droga, fazem do remifentanil uma droga com ampla
aplicabilidade em anestesiologia. Infuses em altas doses exigem maior cautela pela possibilidade de
efeitos colaterais, como bradicardia, hipotenso, apnia e rigidez muscular. Como no h efeito
analgsico residual, o planejamento da analgesia ps-operatria deve ser idealizado e iniciado antes do
fim da infuso de remifentanil.

Tramadol
O tramadol uma fenilpiperidina anloga da codena classificado como agonista fraco dos receptores
opiides com maior afinidade com os receptores MOP. O tramadol inibe a recaptao neuronal de
norepinefrina, inibe as vias descendentes nociceptivas e potencializa a liberao de serotonina.
Dose:
As doses via oral e parenteral so similares, 50-100mg a cada 4 horas.
Farmacocintica:
O tramadol apresenta alta biodisponibilidade oral (70%) que pode ser aumentada (at 100%) pelo uso
contnuo e reduo do efeito de primeira passagem. Apresenta ligao protica de 20%, volume de
distribuio de 4L/kg e meia vida de eliminao de 4-6 horas. O tramadol metabolizado pelo fgado
atravs da demetilao em diversos metablitos, desses apenas o O-desmetiltramadol possui ao
analgsica.
Efeitos:
A gravidade da depresso respiratria e cardiovascular aps o uso de tramadol muito reduzida
quando comparada a de doses eqipotentes de morfina. A constipao menos frequente. O tramadol
compartilha os mesmos efeitos colaterais que os demais opiides (tontura, nuseas e vmitos) e deve
ser contraindicado em pacientes em uso de IMAO ou histria de epilepsia.

Metadona
Opiide com alto potencial analgsico, boa absoro e biodisponibilidade oral (75%). Utilizado
principalmente como substituto de opiides, como a diamorfina (herona), nos casos de abuso, pois sua
alta latncia e durao prolongada reduzem a incidncia dos sintomas de abstinncia. Pode causar
dependncia.

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AGONISTAS OPIDES PARCIAIS

Esse grupo de drogas possui afinidade com os receptores opiides, porm apresenta baixa atividade
intrnseca comparada aos agonistas puros. Pela sua baixa atividade intrnseca, os agonistas parciais so
capazes de reduzir ou mesmo antagonizar a ao dos agonistas puros no receptor opiide. Em outras
palavras, doses maiores de agonistas puros so necessrias quando associadas aos agonistas parciais.
Os agonistas parciais podem ser subdivididos em dois grupos:
1. Agonista-antagonista misto: apresentam efeito agonista em determinado receptor opiide e
efeito antagonista em outro. Exemplos: pentazocina, nalbufina e meptazinol.
2. Drogas com efeito agonista reduzido, porm que no apresentam efeito antagonistas nos receptores opiide. Exemplo: buprenorfina.
Meptazinol

O meptazinol um analgsico sinttico com ao mista em receptores opiides que tambm atua em
vias colinrgicas centrais. A potncia dessa droga um dcimo da potncia da morfina e apresenta
rpido incio de ao com durao de 2-4 horas. Por apresentar maior seletividade por receptores
MOP1, o meptazinol no causa depresso respiratria importante. A principal desvantagem a elevada
incidncia de nuseas e vmitos, que pode ser reduzida atravs da administrao de antimuscarnicos.
Buprenorfina
A buprenorfina 30 vezes mais potente que a morfina. Apresenta alta lipossolubilidade, boa absoro
sublingual, baixa disponibilidade oral. Apesar de sua meia vida de eliminao ser de 3-4 horas, sua
ao dura at 8 horas. Em geral, buprenorfina e a morfina produzem os mesmos efeitos e efeitos
colaterais. A buprenorfina apresenta alta afinidade com receptores MOP e seus efeitos no so
totalmente revertidos pelo naloxone. Em casos de depresso respiratria, o paciente deve ser
prontamente tratado com doxapram. As nuseas e vmitos so intensos e prolongados.
Pentazocina
Pentazocina apresenta 25% da potncia analgsica da morfina, no sendo muito efetiva no tratamento
de dores intensas, em parte pela ausncia do efeito de euforia. A pentazocina pode elevar a presso
arterial e a freqncia cardaca. Nuseas, vmitos, sonhos bizarros e alucinaes so os efeitos
colaterais mais comuns.

ANTAGONISTAS OPIIDES
O naloxone e seus derivados de ao prolongada, como o naltrexone, ocupam os receptores opiides
sem exercer sobre eles qualquer atividade intrnseca. Doses moderadas administradas na ausncia de
opiides no produzem efeitos, porm altas doses podem desencadear efeitos colaterais pelo
antagonismo de opiides endgenos (endorfinas).
Naloxone
O naloxone um antagonista opiide puro que reverte os efeitos nos receptores MOP, KOP, DOP,
embora apresente maior afinidade com os receptores MOP. a droga de escolha no tratamento da
depresso respiratria induzida por opiides. A dose total usual de 200-400mcg endovenoso,
fracionado at obteno do efeito desejado. Menores doses (0,5 a 1mcg/kg) podem ser utilizadas
gradualmente para reverter efeitos colaterais dos opiides como prurido aps a injeo intratecal ou
epidural, sem alterar o nvel de analgesia. A durao do antagonismo efetivo de 30 minutos, por isso
quando utilizado para reverter os efeitos de agonistas de ao prolongada, novos bolus ou infuso
contnua devem ser administrados para manuteno do nvel plasmtico do antagonista. Em pacientes
dependentes de opiides, faz-se necessria cautela ao administrar o naloxone pela possibilidade de
desencadear estado de abstinncia aguda com hipertenso, edema pulmonar, arritmias cardacas.

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Efeitos antianalgsicos podem ser observados em pacientes que recebem naloxone sem estarem em uso
de opiides.
Naltrexone
O naltrexone apresenta mecanismo de ao similar, porm com algumas vantagens farmacocinticas
comparado ao naloxone. O naltrexone apresenta meia vida prolongada, prxima a 24 horas se
administrado via oral. Foi utilizado para tratamento de dependncia de opiides e compulso alimentar
em pacientes com obesidade mrbida.

Leitura complementar:
J. McDonald, D. Lambert: Opioid receptors. Continuing Education in Anaesthesia, Critical care & Pain
2005; Vol5 Number 1: 22-25.
Analgesic Drugs. In: T.N.Calvey, N.E.Williams eds. Principles and Practice of Pharmacology for
Anaesthetists, 4th Edn. Blackwell Science, 2001;196-228
Opioid Analgesics. P Hutton, G.M.Cooper, eds. Fundamental Principles and Practice of Anaesthesia.
Martin Dunitz Ltd, 2002;621-626

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