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PERMANYER BRASIL
PUBLICAES
www.permanyer.com
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O
D
A
N
E
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oS
ob
D
R
O
O
Ri
COORDENADORES:
COORDENADORES:
PERMANYER BRASIL
PUBLICAES
www.permanyer.com
Autores
Carlos Brites
Laboratrio de Pesquisa em Virologia
Complexo Hospitalar Professor
Edgard Santos
Universidade Federal da Bahia
Salvador - BA
Celia Pedroso
Laboratrio de Pesquisa em Virologia
Complexo Hospitalar Professor
Edgard Santos
Universidade Federal da Bahia
Salvador - BA
Celina Monteiro Abreu
Laboratrio de Virologia Molecular
Instituto de Biologia
Departamento de Gentica
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Rio de Janeiro RJ
rico Antnio Gomes de Arruda
Departamento de Doenas Infecciosas
Hospital So Jos de Doenas Infecciosas
Fortaleza CE
III
Fabianna Bahia
Laboratrio de Pesquisa em Virologia
Complexo Hospitalar Professor
Edgard Santos
Universidade Federal da Bahia
Salvador - BA
Jos V. Fernndez-Montero
Departamento de Doenas Infecciosas
Hospital Carlos III
Madrid, Espanha
Autores
Maria da Conceio Milanez
Departamento de Patologia
Escola de Cincias da Sade da Santa
Casa de Misericrdia de Vitria
Vitria ES
Simone Bonaf
Ps-graduanda
Universidade Federal de So Paulo
So Paulo SP
VI
Vicente Soriano
Servio de Doenas Infecciosas
Hospital Carlos III
Madrid, Espanha
Wladimir Queiroz
Unidade de Internao
Instituto de Infectologia Emlio Ribas
So Paulo SP
Faculdade de Cincias Mdicas de Santos
Santos SP
Yu Ching Lian
Unidade de Internao
Instituto de Infectologia Emlio Ribas
Faculdade de Medicina da Universidade
de So Paulo
So Paulo SP
Abreviaturas
ABC
AIDS
APV
ATV
AUC
AZT
CDC
CHD
CHER
CMV
CRF
CTD
DAAs
DHHS
ddI
DIH
DP
d4T
DRV
DRV/r
DST
EA
ECR
EFV
EIA
ENF
abacavir
sndrome da imunodeficincia
adquirida
amprenavir
atazanavir
rea sob a curva
zidovudina
Center for Disease Control
hepatite D crnica
The Children with HIV Early
Antiretroviral Therapy
citomegalovrus
forma recombinante circulante
domnio carboxi-terminal
antivirais diretamente ativos
Department of Health and
Human Services
didanosina
dermatite infecciosa
desvio padro
estavudina
darunavir
darunavir potencializado com
ritonavir
doena sexualmente transmissvel
eventos adversos
ensaios clnicos randomizados
efavirenz
exame imunoenzimtico
enfuvirtida
ETR
FCV
FIV
FPV
FPV-r
etravirina
famciclovir
vrus da imunodeficincia felina
fosamprenavir
fosamprenavir potencializado
com ritonavir
FTC
emtricitabina
g-IFN
gama-interferon
HAART terapia antirretroviral potente ou
altamente ativa
HBIG
imunoglobulina hiperimune
HBsAg antgeno de superfcie da
hepatite B
HBV
vrus da hepatite B
HCC
carcinoma hepatocelular
HCV
vrus da hepatite C
HD
histoplasmose disseminada
HDV
vrus da hepatite D
HIV
vrus da imunodeficincia
humana
HNIG
imunoglobulina humana normal
HSH
Homens sexo com homens
HSV
vrus do herpes simplex
HTLV-1/2 vrus da leucemia-linfoma de
clulas T do adulto
HZ
herpes zoster
IC
Intervalo de Confiana
IDV
indinavir
IF
inibidores de fuso
IL-6
interleucina 6
VII
VIII
integrasse
inibidores da integrase
inibidor de protease
inibidor da protease potencializado com ritonavir
infeces oportunistas
intervalo interquartil
inteno de tratar
inibidor da transcriptase reversa
anlogo de nucleosdeos
inibidor da transcriptase reversa
no anlogo de nucleosdeo
lquido cefalorraqudeo
lactato desidrogenase
leucoencefalopatia multifocal
progressiva
linfoma no-Hodgkin
leucoplasia pilosa oral
lipopolissacrides bacterianos
lopinavir
lopinavir potencializado com
ritonavir
Long Terminal Repeats
Micobacterium avium intracelulare
resistncia a mltiplos frmacos
antgenos de histocompatibilidade
maraviroque
nmero de pacientes
mutaes dos anlogos nucleosdeos
teste de amplificao de cido
nuclico
nelfinavir
nevirapina
neurotoxoplasmose
Organizao Mundial de Sade
fase aberta de leitura
presso de abertura
Pediatric AIDS Clinical Trials
clulas sanguneas mononucleares perifricas
falta extenso
PCP
PTMF
RAL
RE
RFT
RM
RPV
RRE
RTV
RVP
RVR
RVS
SC
SIRI
SIV
SMX
SNC
SQV
TAM
TAR
TARV
TB
TC
TDF
TGI
TMP
TPV
TPV/r
TR
3TC
UDEV
UDI
UNAIDS
VDRL
Venereal Disease Research
Laboratory
VZV
vrus varicela zster
ndice
Prefcio
Ricardo Sobhie Diaz......................................................................................................................................
XI
Captulo 1
A epidemiologia da infeco pelo HIV no Brasil e no mundo
Patrcia Lima Hottz e Mauro Schechter....................................................................................................
Captulo 2
Virologia
Renato Santana de Aguiar e Amilcar Tanuri..........................................................................................
13
Captulo 3
Imunologia
Jorge Casseb.....................................................................................................................................................
25
Captulo 4
Infeces oportunistas
Una Tupinambs, Helena Duani e Isadora Sofia Borges Saraiva....................................................
31
Captulo 5
Neoplasias associadas AIDS
Lauro Ferreira da Silva Pinto Neto, Maria da Conceio Milanez
e Anglica Espinosa Miranda......................................................................................................................
45
Captulo 6
Alteraes metablicas e complicaes cardiovasculares
em pacientes infectados pelo HIV
rika Ferrari Rafael da Silva e Adauto Castelo Filho............................................................................
53
Captulo 7.1
Coinfeco HCVHIV
Paulo Roberto Abro Ferreira.....................................................................................................................
59
Captulo 7.2
Coinfeco HBV-HIV
Paulo Roberto Abro Ferreira.....................................................................................................................
83
IX
95
Captulo 8
Classificao dos antirretrovirais
Sandra Wagner Cardoso, Thiago Silva Torres, Marilia Santini de Oliveira
e Beatriz Grinsztejn........................................................................................................................................
113
Captulo 9
Tratamento antirretroviral inicial
rico Antnio Gomes de Arruda e Ricardo Sobhie Diaz.....................................................................
137
Captulo 10
Terapia de resgate
Marcia Rachid e Gustavo Albino Pinto Magalhes...............................................................................
149
Captulo 11
A interpretao da resistncia aos antirretrovirais
Simone de Barros Tenore, Vicente Soriano e Ricardo Sobhie Diaz...................................................
157
Captulo 12
AIDS peditrica
Marinella Della Negra, Wladimir Queiroz e Yu Ching Lian...............................................................
173
Captulo 13
Manuseio de gestantes infectadas pelo HIV
Jorge Figueiredo Senise e Simone Bonaf................................................................................................
185
Captulo 14
Abordagens biomdicas para preveno da transmisso
do HIV
Ricardo Sobhie Diaz......................................................................................................................................
197
Captulo 15
Vacinas preventivas Anti-HIV/AIDS
Paulo Feij Barroso........................................................................................................................................
207
Captulo 16
O HIV-2 e sua biologia e patognese
Celina Monteiro Abreu e Amilcar Tanuri.................................................................................................
215
Captulo 17
Coinfeco HIV/HTLV e suas consequncias
Carlos Brites, Celia Pedroso e Fabianna Bahia......................................................................................
227
Prefcio
Pouco mais de 30 anos aps a identificao dos primeiros casos da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS), algumas revelaes sobre a assim chamada epidemia de nossos
tempos ficam mais claras. Esta jornada de trs dcadas parece estar coroada de boas e ms
notcias. Em primeiro lugar, adquirimos muita experincia com relao a esta doena crnica e
potencialmente mortal (boa notcia). Em contrapartida, ainda no temos a experincia de longo
prazo necessria para, de forma inequvoca, saber quais seriam as melhores abordagens e intervenes para com os pacientes portadores do HIV (m notcia). Isto pelo motivo mais bvio
de todos, o longo prazo ainda no chegou. De forma muito especial, no sabemos exatamente o que a exposio destes pacientes aos medicamentos antirretrovirais por 20, 30 ou mais
anos acarretar aos seres humanos infectados pelo HIV. Basta reconhecer que o tratamento
com a combinao de antirretrovirais que conhecemos hoje se iniciou em meados de 1996.
As pesquisas e desenvolvimentos possibilitaram de forma bastante eficiente e confivel
que as infeces fossem diagnosticadas com os instrumentos laboratoriais dos quais dispomos, possibilitando diagnstico amplo e precoce com oportunidades para a interrupo
de redes de transmisso e a necessria segurana ao suprimento de hemoderivados usados
em transfuses; boa notcia. Ficou tambm decretado que ningum mais precisa morrer de
AIDS e que transmisses verticais podem ser completamente eliminadas, outra notcia
maravilhosa. Fica claro tambm que o HIV, que no discrimina ningum, se estabeleceu
solidamente nos seguimentos mais frgeis das populaes mundiais, como locais assolados
pela pobreza e pela desinformao, mesmo em pases mais desenvolvidos, nas populaes
femininas, e em todos os locais deste planeta, mesmos os mais remotos; outra m noticia.
Os conhecimentos avanaram enormemente com relao ao entendimento sobre os
danos provocados pelo HIV ao corpo humano e sobre a deteriorao dos rgos e tecidos
do organismo humano pela assim chamada microinflamao, que leva ao envelhecimento
prematuro das pessoas. Desta forma, a morbidade das pessoas infectadas pelo HIV continua sendo maior em comparao com as pessoas no infectadas por este vrus, a despeito do tratamento eficaz com o uso dos antirretrovirais; m notcia.
O conhecimento atual tende a apontar que o tratamento antirretroviral necessrio e
eficaz. , acima de tudo, muito mais amistoso do que o tratamento usado at h poucos anos.
XI
Laboratrio de Retrovirologia
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal So Paulo UNIFESP
So Paulo So Paulo
XII
Captulo 1
A epidemiologia
da infeco pelo HIV
no Brasil e no mundo
Patrcia Lima Hottz e Mauro Schechter
Introduo
Este captulo resume o perfil epidemiolgico da infeco pelo HIV, com nfase no Brasil,
atravs da abordagem dos aspectos histricos e scio-demogrficos da epidemia, reviso dos
ltimos dados estatsticos disponveis e anlise do impacto da terapia antirretroviral (TARV).
4.0
3.5
Milhes
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09
Figura 1. Nmero de novas infeces pelo HIV no mundo (adaptado de UNAIDS, 2010).
Estima-se que em 2009, 1,8 milhes de pessoas foram infectadas na frica Subsaariana, consideravelmente menos do que os 2,2 milhes estimados em 2001. O nmero estimado de pessoas vivendo com a infeco na regio aumentou de 20,3 para 22,5 milhes
no mesmo perodo, o que , em parte, justificado pela diminuio do nmero de mortes em
pessoas com a infeco pelo HIV/AIDS, estimado em 1,3 milhes em 2009, comparado a
1,4 milhes em 20012.
Entre os heterossexuais, a forma predominante de transmisso na frica sexual, havendo
mais mulheres do que homens vivendo com a infeco pelo HIV na regio Subsaariana2.
Estimava-se que havia 460.000 pessoas vivendo com a infeco pelo HIV no norte da
frica e no Oriente Mdio em 2009, comparado a 180.000 em 2001. O nmero de novos
casos aumentou de 36.000 em 2001 para 75.000 em 2009 e o de mortes em pessoas com
HIV/AIDS, de 8.300 para 24.000 no mesmo perodo. A prevalncia da infeco entre indivduos de 15 a 49 anos nessas regies baixa, 0,1% em 2001 e 0,2% em 20092.
Na Amrica do Norte e na Europa Ocidental e Central, a mortalidade em indivduos
com a infeco pelo HIV comeou a diminuir logo que a TARV foi introduzida em 1996,
atingindo relativa estabilidade a partir de meados da dcada seguinte. Por outro lado, o
nmero de mortes continuou a aumentar na Europa Oriental2.
O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimou que, at o final de 2008,
1.178.350 pessoas viviam com HIV nos EUA, tendo havido 594.496 mortes por AIDS desde
19811. Estima-se, tambm, que 48.100 novos casos de infeco pelo HIV ocorreram no pas
em 2009. No final de 2008, a maior parte das pessoas vivendo com HIV nos EUA era do sexo
masculino (75%), sendo a maioria de homens que fazem sexo com homens (HSH) 65,7%3.
No Canad, o nmero estimado de pessoas vivendo com a infeco pelo HIV aumentou de 57.000 em 2005 para 65.000 em 2008. J o nmero estimado de novas infeces
em 2008 foi de 2.300 a 4.300, semelhante ao estimado para 2005 (2.200 a 4.200). A
2
2,0
frica Subsahariana
500
sia
450
400
350
Thousands
Millions
1,5
1,0
300
250
200
150
0,5
100
50
100
0
90
92 94 96 98 00 02 04 06 08
90
25
60
40
20
0
80
90
10
92 94 96 98 00 02 04 06 08
125
90
92 94 96 98 00 02 04 06 08
100
Thousands
Thousands
15
60
40
20
Caribe
20
Thousands
Thousands
80
92 94 96 98 00 02 04 06 08
75
50
25
90
92 94 96 98 00 02 04 06 08
90
92 94 96 98 00 02 04 06 08
Figura 2. Mortes anuais relacionadas AIDS por regio, 1990 a 2009 (adaptado de UNAIDS, 2010).
Masculino
Feminino
Total
397.662
210.538
608.230
1982
14
15
1983
40
41
1984
128
12
140
1985
534
20
554
1986
1.120
73
1.193
1987
2.564
283
2.847
1988
3.996
620
4.616
1989
5.427
899
6.326
1990
7.677
1.425
9.102
1991
9.979
2.130
12.110
1992
12.112
3.069
15.181
1993
13.508
3.888
17.396
1994
14.590
4.553
19.143
1995
16.040
5.841
21.881
1996
17.559
7.378
24.939
1997
18.425
8.932
27.358
1998
19.927
10.346
30.273
1999
17.855
9.879
27.735
2000
19.205
11.231
30.437
2001
19.164
11.899
31.064
2002
21.421
14.009
35.430
2003
21.359
14.067
35.426
2004
20.581
13.611
34.194
2005
19.820
13.343
33.165
2006
19.360
12.917
32.227
2007
20.709
13.415
34.126
2008
22.161
13.415
34.126
2009
21.973
14.002
35.979
2010
21.363
12.846
34.212
2011
9.050
5.494
14.546
Siclom utilizado para validao dos dados do Siscel. Dados preliminares para os ltimos 5 anos. 30 casos
ignorados com relao ao sexo. Sinan e Siscel at 30/06/2011 e SIM de 2000 a 2010.
Adaptado de MS/SVS/Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais.
Tabela 2. Casos de AIDS no Brasil por regio, segundo ano de diagnstico, 2000 a 2010
Ano do
diagnstico
TOTAL
Norte
Nordeste Sudeste
Sul
CentroOeste
Ignorado/
Exterior
Total
22.716
56.739
184.397
85.813
23.172
14
372.851
2000
903
3.387
17.741
6.793
1.615
30.440
2001
1.193
3.633
17.469
7.035
1.734
31.064
2002
1.403
4.345
19.343
8.183
2.150
35.430
2003
1.445
4.657
18.832
8.133
2.357
35.428
2004
1.942
4.871
17.669
7.420
2.291
34.194
2005
1.875
5.124
16.842
7.156
2.169
33.166
2006
1.999
5.007
15.773
7.428
2.072
32.280
2007
2.388
5.950
15.378
8.236
2.176
34.128
2008
2.929
6.508
15.650
9.281
2.155
36.523
2009
3.365
6.555
15.558
8.260
2.242
35.980
2010
3.274
6.702
14.142
7.888
2.211
34.218
injetveis (19%). Nas mulheres, a segunda forma de transmisso o uso de drogas injetveis, responsvel por 8,5% dos casos10.
No perodo de 1980 a junho de 2008, foram diagnosticados no pas 11.796 casos de
AIDS por transmisso me-filho. De 1996 a 2007, houve queda de 63,8% (de 892 para 379)
dos casos notificados10. Entretanto, estudos evidenciaram uma subnotificao de gestantes
portadoras de HIV, com consequente subestimao da taxa de transmisso me-filho11.
A notificao de grvidas soropositivas tornou-se obrigatria no Brasil em 2000, mas
em 2004, de aproximadamente 12.644 casos de gestantes soropositivas, apenas 52% foram
notificados12.
O Brasil apresenta grandes desigualdades sociais, econmicas e culturais, e h vrios
nveis de qualidade dos servios de sade de preveno da infeco pelo HIV atravs da
transmisso me-filho, tanto durante a assistncia pr-natal quanto durante o parto e aps
o nascimento das crianas expostas13.
Um estudo realizado em 2003 mostrou que apenas 52% das parturientes brasileiras
receberam cobertura pr-natal eficiente. Esse percentual variou de 24% no Nordeste a
71% no Sul. Considerando-se o nvel de escolaridade, os percentuais variaram de 19%
entre as mulheres analfabetas para 64% entre aquelas que tm, pelo menos, o ensino
fundamental completo14.
8
B
No-AIDS
AIDS
Taxas/100 pessoas-ano
Taxas/100 pessoas-ano
5
4
3
2
1
0
4
3
2
1
0
97-98
99-00
01-02
Periodo
03-04
05-06
97-98
99-00
01-02
Periodo
03-04
05-06
C
0,20
No-AIDS
AIDS
Desconhecido
CIF
0,15
0,10
0,05
0,00
0
100
200 300
Semanas
400
500
Figura 3. Tendncias temporais de bitos na coorte de pacientes com a infeco pelo HIV/AIDS
no Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho (HUCFF), Rio de Janeiro A: taxa de mortalidade
global com tendncia linear ao longo do tempo e IC de 95% (modelo Poisson). B: mortes relacionadas
e no relacionadas AIDS com IC de 95% e tendncia linear ao longo do tempo (modelo Poisson).
C: funo de distribuio cumulativa das mortes relacionadas e no relacionadas AIDS e das
causas desconhecidas no mbito de riscos concorrentes (adaptado de Pacheco et al.16).
11
Captulo 2
Virologia
Virologia
SU
NC
CA (N-term)
MA
TM (ectodomain)
CA (C-term)
IN (N-term)
IN (Core)
Nef (Core)
RT
PR
IN (C-term)
CA ou p24
NC
p6
PR
TR
IN
gp120 ou SU
gp41 ou TM
rev
Rev
tat
Tat
vif
Vif
vpr
Vpr
vpu
Vpu
nef
Nef
gag
pol
env
O ciclo replicativo dos retrovrus pode ser dividido arbitrariamente em duas fases distintas: inicial e tardia. As fases iniciais se referem s primeiras etapas da infeco desde a
ligao do vrus clula at o fenmeno de integrao do DNA viral ao genoma celular.
J a fase tardia do ciclo replicativo comea com a expresso dos genes virais e continua
at a liberao e maturao das prognies virais.
16
Virologia
~9 Kb
U3/R/U5
5LTR
U3/R/U5
3LTR
MA/CA/NC/P6
gag
vif
rev
pol
Pro
RT
/ Int
HIV-1
su
tat
nef
t
env
TM
vpr vpu
Virologia
(Trans-activating response element [TAR]) e, em seguida, recruta as protenas celulares
ciclina T1 e a cinase CDK9 responsvel por fosforilar o domnio carboxi-terminal (CTD) da
RNA polimerase II estimulando elongao dos transcritos maiores27.
Na sequncia, os transcritos maiores que contm o genoma viral e os transcritos intermedirios so exportados para fora do ncleo mediado pela protena viral Rev. Esta protena se liga ao elemento responsivo a Rev (RRE) presente nos transcritos de RNA nascentes que no sofrem processamento e parcialmente processado e recruta as protenas
celulares exportina-1 (CRM-1) responsvel pelo transporte das molculas de mRNA atravs
do poro nuclear28,29. Este complexo ento transportado atravs do poro nuclear para o
citoplasma, utilizando a energia liberada pela hidrlise do GTP. Desta forma, Rev funciona
como uma molcula adaptadora responsvel pelo transporte para fora do ncleo das
molculas de RNAs virais que no sofreram processamento completo.
A poliprotena responsvel pela produo das protenas de Env sintetizada no retculo endoplasmtico (RE). As protenas posteriormente se oligomerizam em estruturas trimricas no RE e so altamente glicosiladas. Estas protenas so alvo de modificaes ps-traducionais no RE e no Complexo de Golgi e so posteriormente clivadas por proteases
celulares para produzir as formas maduras das protenas gp120 e gp4112. Os trmeros
das glicoprotenas gp120 e gp41 so ento direcionados para a membrana citoplasmtica para a montagem e brotamento das partculas virais. As molculas de Env e CD4 so
ambas sintetizadas no RE, e uma ligao prematura de CD4 s molculas de Env pode
inibir a translocao de Env para a membrana citoplasmtica e formao do complexo
funcional de gp120 e gp41. Alm de impedir a infeco de novas clulas, visto que, nestes casos, a protena gp120 complexada s molculas CD4 no estaria disponvel para se
ligar a receptores CD4 de novas clulas, impedindo a entrada dos vrus. Para evitar isto,
as molculas de CD4 so ubiquitinadas e direcionadas degradao via proteassomas
mediada pela interao com a protena viral acessria Vpu30. Alm disto, as molculas de
CD4 j localizadas na membrana plasmtica so internalizadas e sinalizadas para a degradao endossomal atravs da ligao com a protena viral Nef que se liga ao complexo
adaptador celular AP-2 e estimula a formao de invaginaes mediada por clatrina para
a internalizao das molculas de CD431.
Como molde para a traduo das protenas virais, o RNA viral que no sofreu processamento utilizado para a produo das protenas virais Gag e Gag-Pol, alm de ser o
RNA genmico a ser incorporado nas prognies virais. A poliprotena estrutural Gag
sintetizada nos ribossomos e um deslize ribossomal (ribosomal frameshift) durante a
traduo gera uma poliprotena fundida Gag-Pol em menores quantidades32. As molculas de Gag se oligomerizam e se complexam com as molculas de Gag-Pol. Estas protenas so direcionadas para a membrana citoplasmtica celular para a formao da partcula viral atravs da adio de cido merstico (meristilao) na regio N-terminal do
domnio MA das poliprotenas Gag33. Esta meristilao responsvel pelo direcionamento e interao das protenas virais Gag e Gag-Pol s caudas citoplasmticas das protenas
gp40 ancoradas em regies ricas em colesterol da membrana citoplasmtica, onde os vrus
brotam (lipids rafts). Aproximadamente, 1.200 a 2.000 cpias de Gag brotam em uma
forma imatura do vrus, que encapsula duas cpias do mRNA viral como material genmico, unidas no covalentemente pelas suas regies DIS12 (Fig. 3).
19
Uncoating
Integrao
Traduo
Direcionamento
Brotamento
Modificao Env
Maduro
Transcrio e
Processamento
Fase tardia
Transcrio reversa
Fase inicial
Entrada
Imaturo
Adsoro
Virologia
Mecanismos de gerao da diversidade no HIV-1
O genoma do HIV-1 evolui rapidamente, como demonstrado pela diversidade gentica
encontrada entre isolados coletados de pacientes, em diferentes pontos da infeco35.
Anlises de sequncias revelaram que os isolados virais consistem de mltiplas subclasses
genmicas, que flutuam durante o curso da infeco37,38. Desta forma, o HIV-1 caracterizado como um complexo heterogneo de populaes determinado quasispecies39.
Estes microvariantes do vrus so bastante relacionados; porm, geneticamente distintos
entre si.
A diversidade gentica encontrada nas populaes retrovirais influenciada por diversos fatores, incluindo a taxa de mutao por ciclo de replicao, a prpria taxa de replicao (nmero de ciclos de replicao do vrus por unidade de tempo) e a taxa de fixao
das mutaes (determinada pela vantagem ou desvantagem seletiva, conferida por uma
mutao em particular)4.
Teoricamente, mutaes podem ser introduzidas nos retrovrus durante as seguintes
etapas: durante a transcrio pela RNA polimerase II celular, durante a atividade da TR ou
pela replicao do provrus integrado, por DNA polimerases celulares. Diversos autores
demonstraram que a enzima TR a maior fonte de diversidade encontrada e que a contribuio da RNA pol II celular consideravelmente menor35.
Diferentemente das DNA polimerases celulares, a TR uma enzima sujeita a erros,
no possuindo atividade revisora exonucleotdica 35. Estudos que avaliaram a fidelidade da TR de HIV-1 purificada indicaram que a frequncia de incorporaes de mutaes muito alta, na ordem de 2,5 x 10-4 a 5,8 x 10-4 por nucleotdeo36. Baseado
nestes estudos, foi proposto que a TR responsvel pela alta variabilidade gentica encontrada em HIV-1.
Como discutido anteriormente, as partculas de HIV-1 possuem duas cpias de fitas
simples de RNA como genoma. O carter dimrico do genoma de HIV-1 facilita a
troca gentica entre as duas molculas de RNA e recombinao frequente durante o
processo de transcrio reversa. Durante este processo a TR pode utilizar como molde ambas as fitas de RNA genmico. Alm disso, a TR pode pular de uma fita de RNA
para outra durante a transcrio reversa, gerando um mosaico entre as duas fitas de
RNA originais13.
Os dados experimentais indicam que o processo de recombinao pode ocorrer tanto
durante a sntese da fita negativa de DNA quanto da fita positiva. Durante o processo de
transcrio reversa, necessrio que o complexo de TR e a primeira regio de DNA fita
negativa a ser produzido (Strong Stop DNA) seja transferido da extremidade 5 do genoma
para uma sequncia complementar na extremidade 3. Este salto pode ocorrer para a
mesma ou para outra fita de RNA genmico. Alm disto, j foram mapeadas seis regies
internas no genoma de RNA do HIV-1 que funcionam como regies estimuladoras (hotspots) de recombinao40. Os dados apresentados por Zhuang, et al. indicam que os eventos de recombinao possuem uma taxa de 2,8 pulos por genoma, por ciclo de replicao.
Uma alta taxa de recombinao, considerando o tamanho do genoma do HIV-1.
As altas taxas de recombinao descrita para as populaes de HIV-1 possuem grande
impacto na variabilidade gentica desses vrus. Cerca de 5 a 10% dos isolados virais
21
22
Virologia
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23
Captulo 3
Imunologia
Jorge Casseb
Introduo
A morbidade e a mortalidade da infeco pelo HIV tm sido substancialmente reduzidas
pela terapia antirretroviral combinada (TARC). Entretanto, essa terapia deve continuar ao
longo da vida, e o vrus rapidamente apresenta rebotes em todos os pacientes para os quais
a TARC suspensa. O recente relato da cura de um paciente infectado pelo HIV depois de
receber um transplante de medula ssea de um doador carreando uma deleo de 32 pares
de base no correceptor CCR5-HIV1 renovou a esperana de que uma cura para o HIV poderia ser possvel. Existem vrios obstculos cientficos para encontrar uma cura para o HIV, e
mais importante, que seja acessvel a todos os pacientes infectados pelo HIV, sendo a latncia viral um dos grandes obstculos. A latncia viral um estado reversvel de infeco improdutiva de clulas. Para alguns vrus, por exemplo, membros da famlia Herpes, a latncia
fornece um importante mecanismo de persistncia viral e escape a partir do reconhecimento imunolgico. Este captulo enfoca os desenvolvimentos recentes em nossa compreenso de onde o vrus persiste nos pacientes, e como a latncia estabelecida e mantida.
Onde est o HIV em pacientes avirmicos?
Reservatrios celulares
Clulas T de memria
Persistncia da infeco latente nas clulas T CD4+ de memria em repouso no sangue
e no tecido linfoide em pacientes infectados pelo HIV foi relatada pela primeira vez h
15 anos. Mais recentemente, tanto a memria central (definida como CD45RA-CCR7+
CD27+) e CD4+ de memria de transio de clulas T (CD45RA-CCR7-CD27+) foram
identificadas como sendo as clulas infectadas principais que persistem no sangue
em pacientes infectados pelo HIV recebendo TARC supressiva2.
25
Retirada de vrus
(seguida da formao
de imunocomplexos)
Latncia
Tambm tem sido demonstrada em outras subpopulaes de clulas T e outros tipos
celulares que so importantes para compreender como os mecanismos conduzem a
persistncia e a eliminao de HIV e como essas clulas podem ser diferentes.
Clulas T nave (virgens)
O DNA do HIV pode persistir nas clulas T CD4+ nave em pacientes suprimidos virologicamente, embora a frequncia de infeco seja de aproximadamente 1-2h menos em
clulas de memria T CD4+2, sumarizada na figura 1. O nmero absoluto de clulas T
CD4+ naves infectadas (expresso como cpias de HIV DNA/ml de sangue) de fato aumentou
depois do TARC, sugerindo que, no cenrio de proliferao celular, o reservatrio de clulas T naves infectadas pode se expandir ao longo do tempo.
Clulas progenitoras hematopoticas
Atualmente, existem evidncias que o HIV pode persistir nas clulas progenitoras hematopoticas (HPC) CD34+3. De fato, o DNA integrado do HIV foi detectado em HPCs
CD34+ em 40% de doadores. Embora a infeco in vitro de HPCs mostrou que a replicao do HIV ativa foi citotxica, a infeco latente pode ser estabelecida nessas clulas de
vida longa. Clulas-tronco hematopoticas, ex-vivo, a subpopulao de mais longa durao
26
Imunologia
de HPCs, podem estar infectadas com HIV CXCR4 ou duo-trpico. A difcil tarefa ser determinar como a latncia estabelecida nessas clulas, se HPCs latentemente infectadas
de pacientes abrigam vrus infecciosos e se essas clulas so uma fonte de vrus rebote
quando os pacientes interrompem o uso de TARC.
HIV integrado
O DNA do HIV foi encontrado em astrcitos do crebro de pacientes infectados pelo
HIV e est associada demncia do HIV4. Como esses estudos foram realizados em pacientes virmicos, um estudo de astrcitos em pacientes no suprimidos ser importante.
Reservatrios anatmicos
Gastrintestinal
O trato gastrintestinal (GI) um importante reservatrio para as clulas infectadas por
HIV, em que as concentraes de DNA do HIV e de clulas associadas ao RNA do HIV so
quase cinco a dez vezes maiores do que nas clulas mononucleares do sangue perifrico
(PBMC)5. A distribuio do DNA e RNA do HIV difere ao longo do trato GI, com a maior
concentrao de DNA do HIV no reto e maior concentrao de RNA do HIV no leo. A adio
de raltegravir para pacientes suprimidos resultou numa diminuio no significativa de RNA
do HIV no leo, potencialmente consistente com a replicao contnua nesse local. Estudos
randomizados de intensificao do tratamento so necessrios para confirmar esses achados.
Um estudo recente em trs pacientes que iniciaram TARC durante a infeco aguda
mostrou que, em sua interrupo em seguida, no houve relao filogentica entre as sequncias a partir do vrus HIV rebote e do DNA do trato GI6. Isso sugere que o trato GI no
a fonte primria de viremia ressaltante ps-suspenso da TARC. Isto no excluiu a possibilidade de que uma populao minoritria no trato GI pode contribuir para recuperar viremia.
Sistema nervoso central
O sistema nervoso central (SNC) com suas nicas clulas de longa vida, torna-se um reservatrio persistente para avirmicos, uma vez que a barreira hemato-enceflica limita o acesso
aos tratamento antirretroviral (TARV) e a clulas imunes especficas anti-HIV. Astrcitos latentemente infectados e moncitos so reservatrios potenciais virais no crebro, e o baixo nvel
de RNA do HIV foi demonstrado em fluido cerebrospinal em at 10% dos pacientes avirmicos7.
Os estudos sistemticos de persistncia do HIV no sistema nervoso central em pacientes sob
TARV so escassos para uma definio do verdadeiro papel do SNC na persistncia viral.
Tecido linfoide
Clulas T CD4+ contendo o DNA do HIV integrado circulam atravs do sangue e dos
gnglios linfticos, fazendo do tecido linfoide um importante reservatrio do HIV, porm
27
Imunologia
Clulas santurias
Linfoides
Clula T CD4+
Memria em repouso
SNC
Macrfagos
Lquido crebro-espinhal
Clulas microgliais
rgos genitais
Clulas de Langherans
30
Captulo 4
Infeces oportunistas
Introduo
Com a introduo da terapia antirretroviral combinada (TARV) desde o final dos anos
90, a incidncia de infeces oportunistas (IO) em pacientes com HIV/AIDS vem reduzindo
acentuadamente. Alm desse fato, a crescente melhora da biodisponibilidade e a tolerncia aos antirretrovirais subsequentes esto melhorando sobremaneira a efetividade dos
esquemas teraputicos1.
Algumas doenas oportunistas foram reduzidas drasticamente em relao era prterapia antirretroviral combinada2, o caso da retinite por citomegalovrus (CMV) e infeco
pelo complexo Micobacterium avium intracelulare (MAC), por exemplo. A TARV no s
diminuiu a incidncia de IO como tambm mudou sua histria natural. Raramente necessrio o uso de antivirais de manuteno para tratamento de retinite por CMV em pacientes virgens da TARV bem como o uso de antifngicos de manuteno para tratamento dessas condies sistmicas (cryptococose disseminada, p. ex.).
No entanto, o sucesso teraputico vem sendo contrabalanado pelo retardo do
diagnstico da infeco do HIV. Vrios estudos mostram que a mediana da contagem
de linfcitos CD4+ no momento do diagnstico e no incio da TARV menor do que
350 cel/mm3 3,4. Portanto, a maioria dos pacientes que desenvolve doenas oportunistas
no sabia da sua condio sorolgica. Sendo assim, temos que manter a exatido nos
diagnsticos diferenciais da IO, lembrando que pode estar presente mais de uma IO no
momento do diagnstico da infeco pelo HIV.
A abordagem do paciente com IO deve respeitar a origem do paciente bem como sua
condio imune (Tabela 1). Pacientes provenientes de reas onde ocorrem endemias por
doenas negligenciadas (por exemplo, tuberculose [TB], leishmaniose, doena de Chagas)
tm maior chances de reativar essas infeces.
Outra consequncia do incio tardio da TARV a maior chance de ocorrer a sndrome
inflamatria de reconstituio imune (SIRI), que uma reao paradoxal ao incio da
TARV. O paciente apresenta uma relativa piora do quadro clnico com exacerbao dos
sintomas e dos sinais de uma IO subclnica. Nesse caso, devemos estar atentos quanto
31
Tabela 1. Infeces oportunistas mais frequentes de acordo com a faixa de linfcito T CD4+
Qualquer contagem de linfcito T CD4+
< 50 cel/mm3
Infeces oportunistas
Recomendao
Meningoencefalite tuberculosa
Suspeita de TB multirresistente ou
falncia ao esquema bsico
*RHZE: rifampicina 150 mg, isoniazida 75 mg, pirazinamida 400 mg, etambutol 275 mg; 20 a 35 kg: 2 comprimidos,
36 a 50 kg: 3 comprimidos, > 50 kg: 4 comprimidos.
RH: 20 a 35 kg: 2 comprimidos de 150/75 mg, 36 a 50 kg: 3 comprimidos de 150/75 mg, > 50 kg: 4 comprimidos
de 150/75 mg.
Infeces oportunistas
facilmente descoladas com a ajuda de um abaixador de lngua, deixando a superfcie
eritematosa e dolorosa, o que diferencia essas leses da leucoplasia pilosa oral. As placas
consistem em uma pseudomembrana formada pela cndida, clulas epiteliais descamadas,
leuccitos, bactrias, queratina, tecido necrtico e debris alimentares. Manifestaes menos comuns so a queilite angular e a candidase oral atrfica crnica.
A candidase esofageana geralmente se manifesta com odinofagia e queimao retroesternal. Ocasionalmente pode ser assintomtica. O exame endoscpico mostra as placas
brancas tpicas, que podem progredir para a ulcerao da mucosa com exsudato brancacento.
O diagnstico da candidase oral feito clinicamente na maioria dos casos. Se necessrio, pode ser feito o exame microscpico das placas, que ir mostrar hifas, pseudohifas
e clulas leveduriformes. A cultura pode ser feita para identificao da espcie, mas no
define o diagnstico, j que esse fungo pode fazer parte da microbiota oral normal. O
diagnstico definitivo da candidase esofageana histopatolgico e microbiolgico, atravs
do exame dos fragmentos da mucosa. importante lembrar que, nos pacientes com
imunossupresso avanada, comum a associao da esofagite por cndida esofagite
por CMV e herpes simples.
Fluconazol oral considerado o tratamento de escolha, sendo superior aos tratamentos tpicos. geralmente bem tolerado e se indica a dose de 100 a 200 mg por dia durante 7 a 14 dias para o tratamento da candidase orofarngea. Nos casos iniciais e leves
de candidase oral, podese optar pelo tratamento tpico com pastilhas de clotrimazol
cinco vezes ao dia ou nistatina soluo oral quatro vezes ao dia. Nos casos recorrentes e
com acometimento mais intenso, sempre preferir o antifngico sistmico.
Para a candidase esofageana, indicase sempre antifngico sistmico. A primeira escolha nos pacientes que toleram medicao via oral (VO) o fluconazol na dose de 200
a 400 mg por dia durante 14 a 21 dias. Outras opes para o tratamento so a anfotericina B deoxicolato 0,3 a 0,7 mg/kg/dia, itraconazol 200 mg/dia, voriconazol 200 mg duas
vezes ao dia ou uso de equinocandinas.
A candidase vulvovaginal pode ser tratada com dose nica oral de fluconazol 150 mg.
No se recomenda profilaxia primria ou secundria, j que se trata de doena com
baixa mortalidade e com tratamento bastante eficaz. No entanto, em casos graves e
recorrentes, a profilaxia secundria pode ser feita com fluconazol oral trs vezes por semana9,11,12.
Histoplasmose
A histoplasmose uma doena infecciosa grave quando acomete pacientes com AIDS
em fase avanada (geralmente CD4+ < 100 cel/mm3) e apresenta grande morbidade e
mortalidade em reas endmicas. A transmisso do histoplasma ocorre pela inalao dos
esporos do solo, que pode levar infeco aguda ou ao desenvolvimento da doena
anos depois da exposio, pela reativao de um foco latente. Em geral, pacientes coinfectados com HIV e histoplasma desenvolvem a histoplasmose disseminada (HD), que
causa febre alta, sudorese noturna, emagrecimento e caquexia, hepatoesplenomegalia,
35
Infeces oportunistas
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) uma doena desmielinizante do
SNC, rara e frequentemente fatal, causada pela reativao do poliomavrus JC. importante causa de IO em pacientes infectados com HIV/AIDS com contagem de linfcitos T
CD4+ inferior a 200 cel/mm3, com prevalncia de mais de 5% nessa populao. Os sintomas incluem dficits neurolgicos subagudos, alterao do estado mental, diplopia,
hemianopsia, mono ou hemiparesias e ataxia. Os sintomas podem surgir aps a introduo
da TARV ou piorarem devido SIRI. A RM do SNC o exame de escolha e podese observar um processo multifocal limitado substncia branca que no se relaciona a territrios vasculares, sem efeito de massa, sem captao de contraste e com sinal hiperintenso em T2. O diagnstico diferencial de LEMP inclui encefalopatia do HIV e linfoma
primrio do SNC. A bipsia das leses o padro ouro para o diagnstico, mas est associada a alta morbidade e mortalidade. Em pacientes com manifestaes neurolgicas e
leses sugestivas na RM, podese estabelecer o diagnstico atravs da deteco do DNA
do vrus JC no lquido cefalorraquidiano por PCR. No h tratamento especfico ou profilaxia para LEMP. O principal objetivo a supresso viral do HIV e a reconstituio imune
atravs do uso da TARV. Para pacientes que desenvolvem deteriorao neurolgica e evidncia clnica ou radiolgica de edema cerebral associado LEMP, podemse usar altas
doses de corticoterapia sem interrupo da TARV. Entretanto, o uso de corticosteroides na
LEMP/SIRI permanece controverso14.
Pneumocystis jirovecii
A pneumonia pelo fungo Pneumocystis jirovecii (PCP) ainda a IO mais comum em
pacientes infectados pelo HIV. Podese suspeitar de PCP em paciente com quadro subagudo de tosse seca, febre baixa e dispneia. Na radiografia de trax, observase um infiltrado intersticial difuso perihilar e, menos comumente, pneumotrax. Na TC de trax, o
padro em vidro fosco o mais frequentemente observado. A sensibilidade do exame
direto do escarro induzido de 50 a 90% e o lavado broncoalveolar pode ser positivo
vrios dias aps o incio do tratamento. O tratamento feito preferencialmente com
SMXTMP na dose de 15 mg/kg/dia de TMP por 21 dias. Se a gasometria arterial mostrar
uma presso parcial de oxignio menor que 70 mmHg (Tabela 3), ou um gradiente alvoloarterial de 35 mmHg ou mais, devese acrescentar prednisona 40 mg duas vezes ao
dia durante cinco dias, seguido de prednisona 40 mg/dia durante cinco dias e de prednisona 20 mg/dia durante 11 dias. A TARV deve ser iniciada, se possvel, dentro de duas
semanas aps o incio da terapia para PCP9,11,15.
Complexo Micobacterium avium
O MAC composto por duas micobactrias no tuberculosas, M. avium e M. intracellulare. A doena disseminada causada por essas micobactrias uma IO importante nos
37
Profilaxia
SMXTMP
Pentamidina
4 mg/kg/dia IV
Atovaquona
750 mg VO 12/12h
1.500 mg VO/dia
TMP + dapsona
Primaquina +
clindamicina
pacientes com AIDS e CD4+ < 50 cel/mm3. Estimase que, na ausncia de TARV ou profilaxia, 2040% dos pacientes com AIDS desenvolvero infeco disseminada pelo MAC.
Os sintomas so febre, sudorese noturna, emagrecimento, astenia, diarreia e dor abdominal. Pode haver hepatoesplenomegalia e linfadenomegalia. Exames laboratoriais geralmente revelam anemia e elevao de fosfatase alcalina. Acometimento pulmonar concomitante possvel, mas pouco comum. Os sintomas podem ser exacerbados aps o
incio da TARV devido SIRI.
O diagnstico feito atravs de cultura de sangue, medula ssea, bao, fgado e/ou
linfonodo. A hemocultura tem boa sensibilidade, sendo a responsvel pelo diagnstico em
mais de 90% dos casos.
O tratamento feito com a combinao de dois ou trs frmacos, sempre incluindo
um macroldeo. A claritromicina traz uma resposta mais rpida na negativao de hemoculturas, mas a azitromicina tambm uma boa opo. O segundo frmaco deve ser o
etambutol e o terceiro, se adicionado, deve ser rifabutina ou rifampicina. O tratamento
poder ser suspenso aps 12 meses se o CD4+ for maior do que 100 cel/mm3 por mais
de seis meses. Recomendase profilaxia primria em pacientes com CD4+ < 50 cel/mm3
usandose azitromicina na dose de 1.200 mg/semana ou claritromicina 100 mg 12/12h
at CD4+ > 100 cel/mm3 9,11,15.
Citomegalovrus
O CMV pertence famlia Herpes vrus e a IO viral mais frequente. Acomete os
portadores de AIDS com imunossupresso avanada (CD4+ < 50 cel/mm3), nos quais a
38
Infeces oportunistas
doena geralmente decorrente de reativao. A manifestao mais comum a retinite pelo CMV, inicialmente unilateral, mas com disseminao contralateral frequente
na ausncia de tratamento. O diagnstico se baseia na aparncia da leso, uma retinite necrotizante com aspecto algodonoso brancoamarelado com ou sem reas de hemorragia.
A encefalite pelo CMV se apresenta de forma semelhante demncia pelo HIV, com
piora cognitiva progressiva, rpida, com ou sem sinais focais. A RM do encfalo mostra
realce periventricular. Pode haver ainda polirradiculopatia, mielite e neuropatia perifrica
associadas ao CMV. A puno lombar mostra aumento moderado de protena, polimorfonucleares e glicose discretamente diminuda. O diagnstico feito por PCR, cultura ou
deteco do antgeno no lquido cefalorraqudeo (LCR).
O CMV pode causar doena em todo trato gastrointestinal (TGI), mais comumente no
esfago e no clon. Os sintomas da esofagite so febre, odinofagia, queimao retroesternal, nuseas e vmitos. A endoscopia mostra mltiplas lceras rasas distais. Na colite,
h febre baixa, dor abdominal, tenesmo, diarreia e hematoquezia. A colonoscopia tambm
revela lceras. O diagnstico confirmado por bipsia das leses, que mostra destruio
tecidual e as tpicas incluses intracitoplasmticas.
O tratamento feito com ganciclovir intravenoso (IV) 5 mg/kg duas vezes ao dia
de duas a trs semanas, seguido de manuteno na dose de 6 mg/kg/dia cinco vezes
por semana at CD4 > 100 cel/mm3. Outras opes so o foscarnet, valganciclovir e
cidofovir9,11,16.
EpsteinBarr
O vrus EpsteinBarr (EBV) um herpes vrus amplamente disseminado em todo o
mundo e transmitido pelo contato entre pessoas suscetveis. Aproximadamente 90%
dos adultos so soropositivos para EBV. Como outros membros da famlia Herpesviridae, o EBV tem uma fase de latncia, podendo infectar os linfcitos B e T, as clulas
epiteliais e os micitos. o agente etiolgico da mononucleose e tambm est associado ao desenvolvimento de linfomas de clulas B e T, ao linfoma de Hodgkin e ao
carcinoma de nasofaringe. A leucoplasia pilosa oral (LPO) uma manifestao mucocutnea do EBV que geralmente afeta a parte lateral da lngua e est associada
infeco pelo HIV. As leses so placas brancas, enrugadas e indolores que, diferentemente da cndida, no podem ser removidas da superfcie. O uso da TARV tem
diminudo a incidncia de LPO. A LPO no considerada uma leso prmaligna. O
diagnstico clnico, e a sorologia no est indicada. O tratamento pode ser feito
com zidovudina, aciclovir, foscarnet e podofilina ou isotretinona tpica, mas, em
geral, no existe indicao de tratamento alm do uso da TARV. O EBV tambm est
associado ao linfoma noHodgkin (LHN) em pacientes infectados com HIV. O LHN
ocorre aproximadamente 60 a 100 vezes mais em pacientes com HIV, e o EBV est
relacionado a 66% dos casos de LHN em pacientes com HIV. O LNH uma manifestao tardia nos pacientes com HIV e, em geral, se apresenta como linfoma primrio
do SNC9,11,17.
39
Tratamento
Varicela
Herpeszster leve
Herpeszster grave*
Vrus varicelazster
A infeco pelo vrus varicelazster (VZV) a causa de duas formas distintas de doena: a varicela ou catapora, que cursa com um rash cutneo vesicular difuso, e o herpes
zster (HZ), que a reativao do vrus neurotrpico, ocasionando leses vesiculares dolorosas, unilaterais e restritas a um ou mais dermtomos. A reativao parece ser influenciada pela imunossenescncia, doenas imunodepressoras ou imunossupresso iatrognica.
Os dermtomos torcicos e lombares so os mais comumente acometidos. Pacientes com
HIV podem desenvolver leses disseminadas. A complicao mais importante do HZ a
neuralgia psherptica, outras complicaes incluem o HZ oftlmico, meningite assptica
e encefalite. Pacientes com HIV esto em risco para o acometimento cutneo e visceral
disseminado. O diagnstico pode ser feito clinicamente ou atravs de cultura viral, sorologias e PCR. O principal diagnstico diferencial deve ser feito com o herpes simplex. A
terapia antiviral visa promover uma diminuio do tempo da doena, com desaparecimento mais rpido das leses, diminuio da dor e da gravidade da neuralgia psherptica.
Todos os pacientes com HIV devem ser tratados com terapia antiviral mesmo para episdios
de HZ no complicados, independentemente da idade. O antiviral de escolha o aciclovir
nas doses assinaladas na tabela 49,11.
Sfilis
A sfilis uma doena sexualmente transmissvel (DST) causada pelo Treponema pallidum ainda muito prevalente em nosso meio. Nos pacientes portadores de AIDS, a histria
natural da doena acelerada e aumenta o risco de complicaes, com acometimento do
SNC em qualquer fase da doena. A neurossfilis pode se manifestar como meningite,
doena parenquimatosa e uvete ou ser assintomtica, quando h apenas alteraes do
LCR (protena aumentada, pleocitose mononuclear moderada ou Venereal Disease Research Laboratory [VDRL] positivo).
O diagnstico feito atravs de testes sorolgicos treponmicos e no treponmicos.
O teste no treponmico mais usado no Brasil o VDRL, com sensibilidade de 80 a 100%
na sfilis precoce. O VDRL apresenta negativao ou queda expressiva (< 1/8) aps o
tratamento, sendo til como controle de cura e reinfeco. H aumento de resultados
40
Infeces oportunistas
Neurossfilis
Infeces oportunistas
O diagnstico feito pela identificao dos oocistos nas fezes. O tratamento consiste no
incio imediato de TARV para recuperao imunolgica at CD4+ > 100 cel/mm, o que
geralmente resolve a infeco. O uso de nitazoxanida uma opo para o tratamento, mas
tem alta taxa de falha teraputica nesses pacientes. A dose recomendada de 500 mg
VO duas vezes ao dia por 14 dias.
A isosporase transmitida pela ingesto dos oocistos esporulados de I. belli em gua
ou alimentos contaminados. Manifestase com diarreia aquosa, dor abdominal, vmitos e
febre baixa. O diagnstico feito por identificao do oocisto nas fezes, e o tratamento
feito com SMXTMP 800/160 mg 6/6h por 10 dias.
Os microspordios so microrganismos protistas semelhantes aos fungos que podem
causar doena em humanos. A manifestao mais comum a diarreia, mas tambm podem ser responsveis por colangite, hepatite, encefalite, sinusite, miosite, infeco ocular
e infeces disseminadas. O diagnstico feito pelo exame microscpico das fezes; porm,
devido ao pequeno tamanho dos esporos, pode ser necessria realizao de bipsia de
intestino delgado. O tratamento mais efetivo a recuperao imunolgica com uso de
TARV. O albendazol efetivo contra vrias espcies e o frmaco de escolha para o tratamento inicial. O itraconazol pode ser usado nas infeces disseminadas9,11.
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43
Captulo 5
Neoplasias
associadas AIDS
Lauro Ferreira da Silva Pinto Neto, Maria da Conceio Milanez e Anglica Espinosa Miranda
Introduo
O cncer disputa atualmente, com a doena cardaca isqumica, a posio de maior causa
de bitos, devendo, em breve, ocupar o topo da lista de mortalidade global, segundo dados
da Organizao Mundial de Sade. Esse fato devese, em primeiro lugar, ao aumento da
longevidade, que, a par da queda dos mecanismos moleculares naturais de defesa anticrescimento de clulas malignas, expe as populaes a efeitos aditivos de vrios carcingenos.
Com a introduo de esquemas teraputicos de alta potncia (HAART), que permitem que os
pacientes infectados pelo vrus HIV tambm alcancem o patamar dos longevos, bem como
com a revitalizao medicamentosa da vida sexual de idosos, com eventual risco de aquisio
da AIDS, vrias perguntas surgem com relao incidncia de cncer na populao infectada
pelo HIV que atinge idades mais avanadas. Haveria incidncia de cnceres associados progresso da idade semelhante da populao em geral? O tratamento antirretroviral (TARV)
reduziria a incidncia dos cnceres historicamente associados deficincia da resposta
imunitria, como o sarcoma de Kaposi (SK), considerado definidor de AIDS juntamente com
linfomas no Hodgkin e cncer de colo uterino? O TARV teria algum efeito protetor, indutor
ou complicador de neoplasias nas populaes em uso prolongado do mesmo? Fatores
clssicos de risco para cncer, como tabagismo, alcoolismo ou exposio prolongada ao sol
teriam efeitos diferentes em pacientes HIV positivos? A evoluo de tipos particulares de
cncer e a resposta ao tratamento seguiriam os mesmos aspectos nas populaes com ou
sem o vrus HIV? A infeco pelo HIV interferiria com a patognese tumoral ou viceversa?
Aspectos epidemiolgicos
Mudanas no perfil epidemiolgico
Nos ltimos anos, a expressiva melhoria das possibilidades teraputicas fezse acompanhar de queda na incidncia de neoplasias definidoras de AIDS (NDA) e do aumento
45
1991 a 1995
2001 a 2005
21.483
12.778
327
34.587
3.827
5968
530
10.325
875
206
426
87
181
108
3.193
1882
1.564
897
759
503
438
10.059
Alm da HAART, mudanas na epidemiologia do HHV8 tambm explicariam o declnio do SK. O nmero
de casos de carcinoma cervical no caiu, mas a incidncia sim. Maior nmero de NNDA devese ao aumento da
populao americana com HIV, ao nmero dos que ultrapassam 40 anos de idade e exposio a fatores de risco
e imunodeficincia.
Adaptado de Shiels MS, et al.5
OR
IC 95%
Valor de p
1,7
0,763,83
0,200
1,3
0,542,91
0,597
2,2
1,046,24
0,048
3,0
1,197,81
0,021
13,3
4,5738,72
0,000
Os pacientes apresentavam NDA e NNDA em propores semelhantes. Anlises adicionais com incluso somente
dos casos de NNDA passam a mostrar a idade como fator de risco significante.
mostram aumento de incidncia na populao com AIDS, principalmente nos que ultrapassam os 50 anos de idade5. possvel supor que o aumento da longevidade e o aparente domnio do paciente sobre a doena, com HAART, aumentem as possibilidades de
sexo sem proteo, elevando a incidncia de coinfeces. Vale lembrar que os clssicos
tumores definidores de AIDS tambm exibem o papel da coinfeco viral, HHV8, no SK;
EBV, em alguns linfomas no Hodgkin, e HPV, no cncer de colo uterino. A relao da
coinfeco HIVHPV complexa. Embora haja queda progressiva de carcinoma de colo
uterino na populao em geral, o nmero de casos em pacientes com AIDS no mostra
declnio5. Por outro lado, um estudo multicntrico prospectivo no mostrou diferena
significativa na incidncia desde tumor em mulheres com vrus HIV em comparao com
mulheres negativas para o mesmo, mas de risco para cncer de colo uterino12. Leses de
colo uterino tambm mostram diferenas quanto coinfeco do HPV com o subtipo
HIV1 ou HIV2, este ltimo menos universal e tradicionalmente mais encontrado na frica Ocidental, onde representa menos de 5% do total de infeces pelo HIV. Estudos conduzidos no Senegal e na Costa do Marfim mostraram uma associao mais significativa
entre leses de alto grau do colo uterino e do prprio carcinoma, em mulheres infectadas
pelo vrus HIV2 em comparao com o HIV17. A coinfeco viral interfere na epidemiologia de certos tumores a ponto de fazlos parecerem doenas distintas. o que acontece com o linfoma primrio do sistema nervoso central (SNC), um dos linfomas no Hodgkin
definidores de AIDS, que, quando passou a surgir com mais frequncia e em indivduos
mais jovens HIV positivos, tambm passou a mostrar, de forma quase universal, a presena
do vrus de Epstein Barr5. A importncia da coinfeco tambm se v em investigaes que
mostram soroprevalncia de HHV8 em 53 e 56,8% de duas populaes de amerndios brasileiros, que no apresentam SK, levantando a possibilidade de que isso seja determinado
pela forma de transmisso oral em vez de sexual, e ausncia de coinfeco pelo HIV. Tambm
interessante o que ocorre com o carcinoma hepatocelular, no qual a infeco isoladamente pelo HIV aumenta apenas levemente o risco do tumor, em estudo casocontrole
em Uganda7. Entretanto, talvez seja interessante considerar que o hepatocarcinoma j de
48
52
Captulo 6
Alteraes metablicas e
complicaes cardiovasculares
em pacientes infectados
pelo HIV
rika Ferrari Rafael da Silva e Adauto Castelo Filho
Introduo
Antes do advento da terapia antirretroviral altamente potente (TARV), as maiores causas
de bito nas pessoas infectadas pelo HIV eram, primariamente, as infeces oportunistas
que acompanham a imunossupresso grave dessa doena1. Desde a introduo da TARV,
a expectativa de vida desses pacientes aumentou, em mdia, 13 anos ou mais1. Nesse
aspecto, as taxas de mortalidade em pacientes infectados pelo HIV em tratamento a longo
prazo, com recuperao de linfcitos T CD4+ (> 500 cel/mm3), se assemelham da
populao geral2. Em consequncia da efetividade da TARV, a infeco pelo HIV adquiriu
carter crnico e com menor letalidade1. Se, por um lado, a mortalidade por doenas
relacionadas imunodepresso diminuiu, a proporo de bitos no relacionados AIDS,
incluindo os ocorridos por doena cardiovascular (DCV), est aumentando, em parte como
consequncia de eventos adversos relacionados ao tratamento, em parte pela descoberta
dos efeitos inflamatrios do HIV3. Neste captulo, ser discutida a participao do HIV e
da TARV nas complicaes cardiovasculares.
HIV e doena cardiovascular
A inflamao tornouse uma caracterstica marcante da infeco pelo HIV. O estado de
inflamao crnica nesses pacientes pode ser consequncia da ativao de linfcitos e
de clulas dendrticas, de danos barreira mucosa intestinal, de leses em superfcies
endoteliais, de alteraes metablicas e/ou outros fatores relacionados replicao viral3,4.
Alm disso, a infeco pelo HIV, independentemente da TARV, pode alterar o perfil lipdico
e aumentar a atividade trombtica.
Em relao ao perfil lipdico, mesmo antes da exposio TARV, j eram observados
o aumento nos nveis de triglicrides (TG) e a diminuio do colesterol total (CT) na lipoprotena de baixa densidade (LDLC) e na lipoprotena de alta densidade (HDLC)5. Uma
caracterstica importante, nessa situao, a composio das lipoprotenas, que tende a
53
Funo
PCR
DDmero
IL6
Citocina prinflamatria
Fibrinognio
Glicoprotena plasmtica
convertida em fibrina durante
a coagulao
ser mais aterognica, com altas propores de partculas de LDLC pequenas e densas
que atingem mais facilmente a parede do vaso5. Os nveis de HDLC so, aproximadamente, 21 a 26% mais baixos quando comparados a controles no infectados pelo HIV.
O tratamento efetivo da infeco pelo HIV geralmente resulta em alguma melhora nos
nveis de HDLC, independentemente do regime ou medicamento utilizado. Os nveis mais
elevados de HDLC so alcanados com a utilizao dos inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN), principalmente da nevirapina. Entretanto,
mesmo com o uso prolongado da TARV, os nveis de HDLC dificilmente retornam ao
normal6.
O estudo SMART demonstrou correlao positiva entre risco de bito por evento cardiovascular com nveis sistmicos de citocinas prinflamatrias e risco trombtico endovascular3. Esta pesquisa mostrou que nveis elevados de Ddmero e da citocina prinflamatria interleucina6 (IL6) estavam associados com a viremia do HIV e relacionados com
todas as causas de mortalidade, sustentando o mecanismo pelo qual a infeco pelo HIV
contribui para o estado prinflamatrio e prtrombtico. J foi demonstrado que Ddmero, protena C reativa (PCR) de alta sensibilidade e IL6 esto relacionadas com risco
para DCV em indivduos no infectados pelo HIV3. Um resumo dos principais biomarcadores relacionados com bito e DCV encontrase na tabela 1.
A disfuno endotelial presente na infeco pelo HIV no tratada melhora apenas
discretamente aps a introduo da TARV e, a curto prazo, no retorna a valores
normais7. Os mecanismos ainda so desconhecidos, mas envolvem alteraes lipdicas
provocadas pelo HIV, ativao celular endotelial relacionada a protenas virais ou infeco direta do endotlio pelo HIV. A ativao dos macrfagos associada ao HIV pode
predispor disfuno endotelial e formao do ateroma. Alguns estudos documentaram
aumento nos vrios marcadores de trombose e prejuzo na fibrinlise em pacientes
54
Alterao lipdica
Atazanavir
Nenhuma
Atazanavir/ritonavir
Darunavir/ritonavir
Fosamprenavir/ritonavir
Indinavir
CT, LDLC, TG
Lopinavir/ritonavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir/ritonavir
Tipranavir/ritonavir
ITRN
Alterao lipdica
Estavudina
TG
ITRNN
Alterao lipdica
Efavirenz
Nevirapina
Etravirina
Nenhuma
Inibidor da Integrase
Alterao lipdica
Raltegravir
Nenhuma
Inibidor da Fuso
Alterao lipdica
Enfuvirtude
Nenhuma
Alterao lipdica
Maraviroque
Nenhuma
57
58
Captulo 7.1
Coinfeco HCVHIV
Epidemiologia e transmisso
Frequentemente, a coinfeco HCVHIV ocorre pelo fato de que ambos os vrus so
transmitidos pelas mesmas vias (parenteral, sexual e vertical). Estimase que cerca de
240.000 indivduos (30% dos pacientes infectados pelo HIV) estejam infectados pelos dois
vrus nos EUA. Vrios pases europeus tm altas taxas de coinfeco. Na Espanha, cerca
de 50% dos 130.000 pacientes portadores do HIV tambm so portadores do HCV, em
funo da alta incidncia de usurios de drogas. Mais de 90% dos indivduos coinfectados
apresentam HCV RNA detectvel, ou seja, hepatite C crnica. No Brasil, os dados mostram
tendncias semelhantes. A prevalncia da coinfeco HCVHIV no ambulatrio da Disciplina de Infectologia da UNIFESP de 17,5%1. A distribuio por gentipos observada
nesse servio foi a seguinte: gentipo 1 68,4%; gentipo 2 2,7%; gentipo 3 29,2%
e gentipo 4 2,7%.
Como o HCV tem 10 vezes mais infectividade do que o HIV, pode haver contgio
atravs do contato com sangue, hemoderivados e uso de drogas. A probabilidade de
transmisso por acidente ocupacional com agulha contaminada com sangue menos de
2% (0,3% aps a exposio ao sangue contaminado com o HIV).
A transmisso sexual do HCV ocorre significantemente menos do que a do HBV ou
HIV (risco de transmisso via relao heterossexual < 1%). Entretanto, surtos de casos de
hepatite C aguda entre homens homossexuais infectados pelo HIV tm sido observados
em Amsterdam, Berlim, Londres e Paris claramente indicando que o HCV pode ser sexualmente transmitido pelo sexo anal. O risco de transmisso provavelmente depende do
nmero de parceiros e do tipo de prtica sexual, que possam gerar leses mucosas e
sangramento2. No total, cerca de 48% de todos os homens que fazem sexo com homens
infectados pelo HIV tambm so infectados pelo HCV.
A transmisso perinatal da hepatite C rara em indivduos imunocompetentes (< 1%).
A taxa de transmisso aumenta com o aumento da imunossupresso em mes infectadas
pelo HIV, e estimada que seja to alta quanto 20%. Por outro lado, mes infectadas pelo
HIV tratadas efetivamente com antirretrovirais no parecem ter um aumento do risco de
59
HIV
HCV
Coinfeco HCVHIV
Perinatal
750%
17%
120%
Contatos sexuais*
13%
< 1%
4%
0,3%
< 1%
Desconhecido
transmisso vertical do HCV (< 3% em associao ao parto cesreo eletivo3). A causa para
maior risco de transmisso vertical seria a magnitude da carga viral do HCV, mais alta em
coinfectados, em relao aos monoinfectados (Tabela 1).
Evoluo clnica e patognese
Curso da hepatite C em pacientes coinfectados HCVHIV
A melhora nas opes teraputicas contra o HIV tem elevado a probabilidade de que
os pacientes desenvolvam doena heptica crnica, dada sua maior sobrevida. Em alguns
centros, a falncia heptica agora a causa mais frequente de morte em pacientes infectados pelo HIV. No estudo D:A:D, aps cinco anos de seguimento, 15% dos bitos em
pacientes portadores do HIV tinham causas hepticas e, desses, 50% apresentavam controle ideal da carga viral do HIV4.
O curso clnico da hepatite C em pacientes coinfectados pelo HIV determinado pelo
grau de imunossupresso associado ao HIV. Na fase aguda, entre pacientes coinfectados
HCVHIV, h menor chance de resoluo espontnea da infeco pelo HCV, com maior
risco de cronificao, provavelmente, pela resposta insuficiente das clulas T CD45,6. Na
fase crnica, a progresso da imunossupresso acelera o curso da hepatite C. O perodo
de latncia at a falncia heptica ou carcinoma hepatocelular em pacientes coinfectados
estimase ser de 1020 anos, em comparao a 3040 anos em pacientes monoinfectados
pelo HCV. Contrariamente, no h influncia significante da hepatite C no curso da infeco pelo HIV7. Recentemente, foi publicada uma metaanlise que demonstrou essa afirmao8. A influncia da hepatite C se d apenas na mortalidade por causa heptica.
O tratamento antirretroviral (TARV) efetivo pode melhorar o curso desfavorvel da
hepatite C e atrasar o desenvolvimento da falncia heptica. Isso particularmente verdadeiro para pacientes que atingem uma boa recuperao imunolgica e negativao da
carga viral do HIV.
Por outro lado, a hepatite C pode agravar o potencial de hepatotoxicidade de muitos
esquemas antirretrovirais. At 10% dos pacientes tm que descontinuar o tratamento antirretroviral devido hepatotoxicidade grave. O risco est associado, especialmente, ao didanosina (ddI) e estavudina (d4T). Esses agentes devem ser evitados em pacientes coinfectados.
60
Coinfeco HCV-HIV
Nevirapina e tipranavir tambm devem ser usados com cautela. Tambm, a ocorrncia de
esteatose est ligada utilizao de d4T e ddI.
Alguns pacientes coinfectados apresentam temporariamente um aumento de transaminases aps o incio do TARV. Isso representa, mais frequentemente, um aumento da
atividade inflamatria da hepatite C secundria a uma melhora imunolgica. Apesar disso,
um tratamento prolongado com antirretrovirais mostra uma melhora do quadro. Indicaes
de antirretrovirais, de acordo com as diretrizes atuais, devem ser cuidadosamente avaliadas
em pacientes com coinfeco, com a tendncia de incio mais precoce desses frmacos.
Diagnstico
Testes diagnsticos usados em pacientes coinfectados no diferem daqueles usados em
pacientes com monoinfeco HCV. A deteco de anticorpos contra o HCV comprova exposio ao vrus, mas no distingue entre infeco crnica ou resolvida. A hepatite C crnica
diagnosticada pela deteco de viremia pelo HCV RNA. Devese notar que os anticorpos
antiHCV podem ser perdidos, durante o curso da infeco pelo HIV, como resultado de
imunossupresso subjacente, apesar de que, atualmente, esse fenmeno temse tornado
raro devido melhora dos testes diagnsticos. Logo, pode ser til determinar os nveis de
HCV RNA, mesmo se o teste antiHCV for negativo, se houver suspeita clnica ou imunodeficincia avanada (como pode ocorrer em pacientes submetidos quimioterapia ou
portadores de AIDS). De forma semelhante, a confirmao da presena do HCV RNA est
indicada em casos de suspeita de infeco aguda pelo HCV, j que os anticorpos, usualmente, apenas se tornam detectveis entre um e cinco meses aps a infeco.
Pacientes com coinfeco HCVHIV tm nveis significativamente maiores de viremia do HCV,
quando comparados a pacientes monoinfectados pelo HCV (cerca de um log a mais). Baseado
no conhecimento atual, o nvel de viremia do HCV no se relaciona ao risco de progresso de
fibrose e prognstico. Entretanto, dados da coorte Euro SIDA indicam que pode haver uma
correlao entre o nvel de viremia e alguns desfechos, como morte associada s causas hepticas9. No h necessidade de se realizar o teste para deteco do HCV RNA como rotina.
Entretanto, devese notar que alguns pacientes podem perder os anticorpos antiHCV em paralelo progresso da imunossupresso, mas podem tambm experimentar uma exacerbao da
hepatite C com sintomas clnicos aps a reconstituio imune, com o incio do tratamento
antirretroviral10. Consequentemente, testar o HCV RNA em pacientes que iniciam o tratamento antirretroviral pode ser necessrio para esclarecer eventual aumento de enzimas hepticas.
Tratamento da coinfeco HCVHIV
As razes mais importantes para iniciar o tratamento da hepatite C so rpida progresso de fibrose heptica em coinfectado HCVHIV, aumento da expectativa de vida em
pacientes infectados pelo HIV aps a eliminao do HCV, alta mortalidade por causas
hepticas entre esses pacientes e aumento do risco de hepatotoxicidade. Logo, um tratamento bemsucedido da hepatite C se traduz em uma melhor sobrevida.
61
Coinfeco HCV-HIV
com hepatite C tm autoanticorpos, como fator antincleo (FAN), fator reumatoide, anticorpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA), anticardiolipina, antimsculo liso e antiLKM1.
Frequentemente, no h relevncia clnica. Se os ttulos desses autoanticorpos aumentam
ou aparecem pela primeira vez durante o tratamento com interferon, esse no deve ser
descontinuado, usualmente. Logo, a solicitao rotineira de testes, no prtratamento,
questionvel. A determinao desses autoanticorpos, quando se suspeita de hepatite autoimune, deve ser feita antes do tratamento com interferon, para excluir esta hiptese.
Pacientes com resultados positivos devem ser monitorizados intensivamente em relao
funo heptica e, caso haja atividade da hepatite autoimune, o interferon deve ser descontinuado. A necessidade de uso de imunossupressores deve ser decidida caso a caso.
Antes do tratamento com interferon, os nveis de TSH devem ser sempre mensurados, com
o intuito de se excluir hipotireoidismo. Se o TSH est normal, podese monitorlo a cada trs
meses. Em casos de hipotireoidismo, a reposio de levotiroxina recomendada e, da mesma
forma, o tratamento do hipertireoidismo recomendado antes do uso de interferon. Aps o
tratamento adequado, o interferon deve ser utilizado com monitorao intensiva do TSH
(mensalmente at sua estabilizao em nveis normais). Aproximadamente, 5% dos pacientes desenvolvem disfuno tireoidiana durante o tratamento com interferon. Essa se
manifesta, geralmente, at o primeiro trimestre de tratamento. Se ocorrer hipotireoidismo,
usualmente o interferon poder ser mantido, juntamente com a reposio de levotiroxina.
A primeira manifestao do hipertireoidismo uma causa suficiente para a maioria dos
autores indicarem a suspenso do tratamento; entretanto, mesmo assim, possvel manter o interferon em alguns casos. Na maioria dos casos, a disfuno tireoidiana se resolve
aps o trmino do tratamento. Em muitos casos h a persistncia da disfuno e a necessidade de acompanhamento endocrinolgico.
At 12% dos pacientes com hepatite C tm anticorpos antitireoide antes do tratamento com interferon (antiperoxidase = antiTPO, antitireoglobulina, antirreceptor de TSH).
Nesses pacientes, o risco de deteriorao da funo tireoidiana, durante o tratamento com
interferon, significantemente mais alto do que em pacientes sem anticorpos. Se possvel,
esses anticorpos devem ser determinados em todos os pacientes antes do tratamento com
interferon, mas, principalmente, em pacientes com alterao do TSH, com o objetivo de
se intensificar a monitorao em relao ao basal.
possvel prever a resposta ao tratamento a partir no nvel de viremia do HCV: se a
concentrao de HCV RNA est abaixo de 400.000500.000 UI/ml. Quando se considera
o tratamento da hepatite C, necessrio realizar a genotipagem antes de inicilo. So
conhecidos seis gentipos, com vrios subgentipos, os quais apresentam uma distribuio
geogrfica: gentipos 1 e 3 so predominantemente encontrados na Europa, EUA e Brasil;
4 e 5, na frica e o 6, na sia. Os gentipos 2 e 3 esto associados a uma melhor resposta ao tratamento com o interferon, ao contrrio dos gentipos 1 e 4. possvel a
ocorrncia de coinfeco com mltiplos gentipos.
A avaliao da fibrose heptica muito importante como critrio de indicao do
tratamento e de chance de resposta a esse. Entre vrios mtodos no invasivos de interesse, a elastografia transitria heptica pelo FIBROSCAN merece ateno. Esse equipamento mede a rigidez heptica, que est diretamente relacionada ao grau de fibrose. Esse teste
se mostrou extremamente til e acurado para a determinao de ausncia de fibrose (F0),
63
Coinfeco HCV-HIV
HCC, sem cirrose preexistente. Rastreamento em intervalos regulares de seis meses deve
ser considerado em pacientes com fibrose menos avanada.
Os seguintes fatores esto correlacionados a uma melhor resposta ao tratamento:
HCV RNA < 400.000500.000 UI/ml, inclusive para o gentipo 1.
Gentipos 2 e 3.
Idade menor que 50 anos.
Grau de fibrose mais baixo, pela bipsia.
GT normal.
Infeco pelo HIV controlada.
Avaliao da eficcia do tratamento
A avaliao da eficcia do tratamento deve ser feita pela avaliao do HCV RNA nas
semanas 4, 12, 24, ao final do tratamento e 24 semanas aps o final do tratamento.
A resposta virorolgica rpida (RVR) conceituada como HCV RNA indetectvel na semana 4 e tem alto valor preditivo positivo para RVS (cerca de 90%). Por outro lado, se no h
queda de, pelo menos um log, na semana 4, as chances de RVS so menores que 5%16,17.
A resposta virolgica precoce (RVP) conceituada pela queda de, pelo menos, dois log
do HCV RNA, na semana 12, quando comparado com o prtratamento (parcial) ou HCV
RNA indetectvel na semana 12 (completa). Os pacientes que no atingem RVP tm chances mnimas de chegar RVS (alto valor preditivo negativo). Pacientes portadores do gentipo 1, com RVP parcial e HCV RNA indetectvel na semana 24 (respondedores lentos)
devem ser tratados por 72 semanas, conforme a tolerncia.
O objetivo do tratamento da hepatite C atingir a RVS, o que significa ausncia de viremia
HCV permanente. Essa situao pode ser definida como HCV RNA indetectvel seis meses
aps o trmino do tratamento. O HCV RNA indetectvel ao final do tratamento descrito
como resposta ao final do tratamento. Se as transaminases se normalizarem, isso poder ser
referido como resposta bioqumica. No entanto, essa ltima no se correlaciona ao futuro
curso clnico da hepatite C; logo, no mais utilizada na atualidade. Falha de resposta ao
tratamento conceituada como no resposta, quando no h queda significante de carga
viral do hcv ao longo do uso de interferon peguilado e ribavirina. Classificase como escape o
tratamento em que houve a negativao do HCV RNA e ainda, durante o curso teraputico,
a viremia HCV reaparece. considerado recidivante o paciente que tem seu HCV RNA indetectvel at o fim do tratamento e, aps a suspenso da medicao, ocorre reaparecimento
da viremia. A chance de sucesso de um retratamento maior em pacientes que apresentaram
recidiva em relao aos que evoluram com escape ou aos no respondedores.
Apenas a RVS tem sido claramente associada regresso da fibrose heptica e resoluo das manifestaes extrahepticas, assim como preveno de transmisso futura da enfermidade. A probabilidade de recidiva maior nos primeiros meses aps o trmino do tratamento e decresce ao longo do tempo. Consequentemente, o sucesso do
tratamento usualmente determinado e avaliado seis meses aps o trmino da medicao.
Em casos individuais, a recidiva pode ocorrer tardiamente, algumas vezes anos depois. A monitorao regular das transaminases e do HCV RNA, mesmo aps a RVS, recomendada.
65
Coinfeco HCV-HIV
N pacientes
66
289
194
52
389
182
PEGINF
2a
2a
2b
2b
2a
2a 2b
62%
80%
75%
90%
75%
Cirrose
11%
15%
39%
(F3F4)
19%
28(F3F4)
29(F3F4)
Gentipo 1,4
77%
67%
61%
63%
61%
63%
ALT normal
34%
0%
16%
0%
0%
25%
CD4 mdio
495
520
477
570
546
597
TARV
85%
83%
83%
94%
74%
73%
Descontinuao
por EA
12%
25%
17%
17%
9%
10%
Descontinuao
por outras
razes
31%
39%
23%
7%
8%
RFT (IT)
41%
49%
35%
52%
67%
80% (2a)
69% (2b)
RVS (IT)
27%
40%
27%
44%
50%
45% (2a)
41% (2b)
Uso de drogas IV
Se possvel, o paciente deve ser tratado antes para o HCV em relao ao HIV. A razo para
isso a maior chance de hepatotoxicidade com o TARV em portadores do HCV, melhora
da adeso pelo menor nmero de plulas e menor interao medicamentosa, com menos
efeitos adversos. O tratamento da hepatite C pode ser iniciado, em virgens de TARV se o
CD4 > 500/l. Novas diretrizes13 indicam que o TARV deve ser iniciado, em coinfectados
HCVHIV, com CD4 baixo de 500 l/ml. Em pacientes que j esto em uso de TARV e mantm um quadro estvel devese iniciar o tratamento para hepatite C quando o CD4 estiver
acima de 200 l/ml, dado que abaixo desse limite, a resposta com sucesso muito rara.
Medicamentos utilizados para o tratamento
e sua durao
A combinao de interferon peguilado com ribavirina por um perodo de 48 semanas
recomendado como tratamento padro, da mesma forma que em pacientes monoinfectados
67
S1
S2
Gentipo 2/3
S4
S7
24 semanas
HCV RNA
Gentipo 1/4
Gentipo 2/3
48 semanas
HCV RNA
Gentipo 1/4
HCV RNA
Cada < 2 log
72 semanas
Stop
Stop
pelo HCV. Dois interferons peguilados so disponveis atualmente: 2a e 2b. O interferon peguilado 2b administrado via subcutnea, e a dose baseada no peso corporal (1,5 g/kg/semana). O interferon peguilado 2a tambm utilizado por via subcutnea em uma dose fixa de 180 g/semana. Ambos devem ser mantidos sob refrigerao.
Estudo randomizado recente20 no mostrou diferena entre a eficcia do interferon peguilado 2a e 2b, em coinfectados HCVHIV.
A dosagem de ribavirina deve ser adaptada ao peso corporal: 15 mg/kg/dia, divididas
em duas tomadas (12/12h). A administrao uma vez ao dia est sendo investigada em
estudos clnicos.
A durao do tratamento necessita ser adequada de acordo com o gentipo e a dinmica de resposta viral durante o tratamento21,22 (Fig.1).
Indicaes e contraindicaes
Como a coinfeco com o HIV acelera o curso da hepatite C e aumenta o risco de
hepatotoxicidade aps o incio do tratamento antirretroviral, devese indicar tratamento
para todos os pacientes portadores do HCVHIV.
Particularmente, o tratamento deve ser discutido para os casos com diagnstico confirmado por bipsia de fibrose F2F4. Manifestaes extrahepticas da hepatite C tambm so
uma indicao para o tratamento (vasculites, glomerulonefrite, crioglobulinemia sistmica).
Algumas contraindicaes devem ser avaliadas. As mais importantes so:
Cirrose heptica descompensada ou histria de descompensao (exceto se Child A
no momento).
Leucopenia (< 1.500 l).
Trombocitopenia (< 50.000 l).
Anemia (< 10 g/dl).
Disfuno tireoidiana grave, no tratada.
68
Coinfeco HCV-HIV
CD4 < 200/l (contraindicao relativa).
Doena psiquitrica grave e/ou uso ativo de drogas ou lcool.
Doena cardaca sintomtica.
Infeces oportunistas ativas.
Tratamento antirretroviral com ddI (AZT e d4T tambm devem ser evitados).
A substituio por metadona no ser uma contraindicao se houver uma boa monitorao psiquitrica durante o tratamento. Entretanto, pacientes com uso ativo de drogas
ou abuso de lcool devem ser tratados em programas de desintoxicao antes do incio
do tratamento com interferon e ribavirina.
Estratgia de tratamento
Todos os pacientes devem estar sob monitorao clnica regular. No primeiro ms, a
cada 15 dias; no primeiro trimestre, a cada ms e, a partir da, a cada seis semanas, se
no houver necessidade de avaliao mais frequente por efeitos adversos. A monitorao
por exames complementares tambm deve ser regular, com a mesma frequncia.
Hemograma completo e transaminases a cada 24 semanas.
CD4 e carga viral do HIV a cada dois meses.
Nveis de lactato se houver suspeita de acidose ltica.
HCV RNA, que o parmetro mais importante para avaliar a resposta teraputica,
durante o tratamento. Deve ser determinado nas semanas 4, 12, 24 e ao final do
tratamento para definir o tempo de medicao.
Conduta frente aos eventos adversos
A conduta frente aos possveis efeitos adversos um fator decisivo para o sucesso do
tratamento. A alta taxa de descontinuao nos estudos clnicos iniciais (cerca de 30%)
pode ser creditada falta de experincia com o tratamento combinado de interferon e
ribavirina. O manejo adequado dos efeitos adversos, provavelmente, resultou em um aumento significativo das taxas de sucesso teraputico (cerca de 15 %).
No estudo de efetividade, realizado no Brasil, ocorreu interrupo temporria em 25%
dos casos por anemia (47%), neutropenia (35%), doenas psiquitricas (7%), plaquetopenia (5%), abandono (4%), uso incorreto da medicao (3%) e outros (3%). Observouse
interrupo definitiva em 22% dos pacientes por no resposta virolgica na semana 12
ou 24 (26%), anemia (20%), neutropenia (18%), abandono (17%), doenas psiquitricas
(15%), plaquetopenia (15%), uso de drogas ou lcool (4%), doena oportunista (3%),
descompensao heptica (2%), doenas tireoidianas (2%) e outras (5%)12.
Os pacientes devem ser aconselhados, detalhadamente, a respeitos dos efeitos adversos
do tratamento antes do incio das medicaes. importante explicitar que os efeitos adversos so reversveis ao trmino das medicaes. Alguns aspectos devem ser salientados:
Quase todos os pacientes experimentam sintomas influenzalike ou malestar ao
iniciarem o tratamento. Como a intensidade desses sintomas no pode ser prevista
69
Coinfeco HCV-HIV
do interferon, e, em caso de valores abaixo de 25.000 l, interromperse o tratamento. O
uso de eltrombopag est sendo investigado em estudos clnicos, com o objetivo de reverter a plaquetopenia.
A avaliao dos efeitos adversos psicolgicos deve ser feita em todas as visitas clnicas.
Observaes realizadas por familiares e outras pessoas que convivem com o paciente tambm
podem ser teis. Depresso leve pode surgir com o uso de interferon e pode ser tratada com
antidepressivos (como paroxetina 20 mg ao dia). Em alguns casos, a administrao profiltica de antidepressivos pode ser considerada. O tratamento deve ser suspenso, imediatamente, em casos de depresso grave ou com o aparecimento de ideao suicida.
A frequente ocorrncia de perda ponderal pode ser minimizada com um adequado aconselhamento nutricional. importante assegurar uma dieta regular adequada ao gosto do
paciente, particularmente em usurios de drogas. Inibidores de transcriptase reversa com
baixo risco de lipoatrofia devem ser escolhidos (exemplo, tenofovir e lamivudina). Sabese
que, em pacientes coinfectados, a reduo de peso com o uso de interferon peguilado e
ribavirina significativamente maior que em monoinfectados HCV, na mesma situao24.
A descontinuao do tratamento no necessria sempre que h disfuno tireoidiana. Na maior parte dos casos, primeiro ocorre hipertireoidismo, que poder ento evoluir
para hipotireoidismo se o tratamento com interferon for mantido. Manifestaes de hipotireoidismo no so suficientes para interromper o tratamento. Na maioria dos casos, essa
alterao se resolve com a descontinuao do interferon, ao final do tratamento. No entanto, se o tratamento mantido, hipotireoidismo irreversvel pode ocorrer, necessitando
reposio hormonal contnua e monitorao clnica e laboratorial cuidadosa.
Recomendaes para o tratamento da hepatite C esto em constante evoluo. Consequentemente, centros de referncia devem ser sempre contatados para a soluo de dvidas.
Conduta em no respondedores e recidivantes
Opes de tratamento para pacientes no respondedores ou recidivantes permanecem
inadequadas. Em pacientes tratados previamente com interferon em monoterapia, devese
fazer uma tentativa de retratamento com interferon peguilado e ribavirina. No h, no momento, nenhuma recomendao para o retratamento de pacientes que falharam previamente com interferon peguilado. No entanto, o retratamento com interferon peguilado e ribavirina pode ser indicado para pacientes com adeso inadequada por efeitos adversos durante
o primeiro curso de tratamento ou pelo uso de subdoses (tratamento prvio subtimo).
A teraputica de manuteno com interferon peguilado em baixas doses no se mostrou eficaz em trs grandes estudos realizados em moninfectados HCV (COPILOT, EPIC3,
HALTC) e em coinfectados HCVHIV (SLAMC).
Inibidores da polimerase e da protease do HCV esto sendo avaliados em estudos
clnicos na populao de coinfectados HCVHIV. H a expectativa de que os primeiros
frmacos (boceprevir e telaprevir) sejam licenciados em 2010 ou 2011 para pacientes
monoinfectados pelo HCV e adicionaro opes de tratamento tambm para os coinfectados, futuramente. Porm, h muitos desafios para o uso dessas novas medicaes em
coinfectados, como as interaes farmacolgicas com o TARV, o nmero de plulas que os
71
Coinfeco HCV-HIV
Comedicao
Boceprevir
Comedicao
TDF
30%
8%
8%
EFV
26% (t.i.d.)
7% (t.i.d.)
19%
20%
ATV/r
20%
17%
DRV/r
35%
40%
FPV/r
32%
47%
LPV/r
54%
6%
24%
19%
Rmethadone
19%
Midazolam
9fold
5fold
Escitalopram
35%
Esomeprazole
Contraceptivos
(estrgenos e
progestgenos)
28%/11%
24%/99%
Atorvastatin
8%fold
Ketoconazole
62%
46%
23fold
Sem 0
Sem 12
Sem 48
TVR 750 mg
8/8h +
PEG-IFN/RBV
(n = 7)
PEG-IFN/RBV
(n = 7)
Placebo +
PEG-IFN/RBV
(n =6)
PEG-IFN/RBV
(n = 6)
TVR 750 mg
8/8h +
PEG-IFN/RBV
(n =31)
PEG-IFN/RBV
(n = 31)
Placebo +
PEG-IFN/RBV
(n =16)
PEG-IFN/RBV
(n = 16)
Sem 60
(RVS12)
Sem 72
(RVS24)
Seguimento
Seguimento
*EFV/TDF/FTC ou ATV/RTV + TDF + (FTC ou 3TC). TVR dose dobrada para 1.125 mg 8/8h com EFV.
PEG-IFN 180 g/sem; RBV 800 mg/dia ou conforme o peso na Frana e Alemanha
(1.000 mg/dia se peso < 75 kg; 1.200 mg/dia se peso 75 kg). Sem tratamento guiado pela resposta.
cirrticos tinham que apresentar doena compensada. O esquema do estudo pode ser
visto na figura 2.
Para o grupo A (virgens de tratamento antirretroviral) os pacientes tinham que apresentar nmero de CD4 > 500 cel/mm3 e HIV1 RNA < 100.000 cpias/ml. Para o grupo B
(com tratamento antirretroviral estvel), os pacientes tinham que utilizar efavirenz, tenofovir, emtricitabina ou atazanavir/ritonavir, tenofovir e emtricitabina ou lamivudina. Nesse
grupo, o nmero de CD4 deveria ser > 300 cel/mm3 e HIV1 RNA < 50 cpias/ml.
Foram includos 59 pacientes, sendo 13 no grupo A e 47 no B. Nesse ltimo, 24 pacientes receberam efavirenz e 23 atazanavir/ritonavir. As caractersticas basais so mostradas na tabela 4.
A taxa de RVS 12 semanas aps o trmino das medicaes mostrada na figura 3 e na
tabela 5. A recidiva foi menor com telaprevir, se comparado com placebo (3 vs 15%).
O nmero de CD4 caiu em todos os grupos; porm, o percentual se manteve estvel.
Prurido, cefaleia, nusea, rash, febre, dor abdominal e depresso foram mais comuns com
telaprevir. Insnia e perda de peso foram mais frequentes com placebo. Rash leve ou
moderado ocorreu mais no grupo telaprevir (34%) vs placebo (23%) e no ocorreu rash
grave. O grupo telaprevir apresentou mais anemia grau 3 (29 vs 23%), uso de eritropoetina (8 vs 5%) e transfuses (11 vs 5%), em relao ao placebo (Tabela 6).
74
Coinfeco HCV-HIV
Sem tratamento
antirretroviral
Com efavirenz
Com atazanavir
Telaprevir
(n = 7)
Placebo
(n = 6)
Telaprevir
(n = 16)
Placebo
(n = 8)
Telaprevir
(n = 15)
Placebo
(n = 8)
Masculinos, %
86
67
100
88
87
88
Idade mediana
(anos)
39
48
48
47
52
39
Negros, %
57
50
19
38
13
12
Subgentipo
HCV, %
1a
1b
43
57
50
33
75
25
75
12
80
20
62
38
F3F4, %
14
12
12
12
1.495
267
25
25
25
25
604
672
533
514
514
535
HIV1 RNA
mediano,
cpias/ml
Mediana de
CD4+ cel/mm3
100
80
71
80
69
Sem TARV
TARV com EFV
TARV com ATV
60
40
20
n/N = 0
50
50
2/6 4/8
4/8
33
11/16
5/7
12/15
Telaprevir +
PEG-IFN/RBV
Placebo +
PEG-IFN/RBV
Telaprevir
(n = 38)
Placebo
(n = 22)
RVS12
28/38 (74)
10/22 (45)
3/38 (8)
8/22 (36)
5/37* (14)
9/22 (41)
1/32 (3)
2/13 (15)
Telaprevir (n = 38)
Placebo (n = 22)
Fadiga
42
41
Prurido
39
Cefaleia
37
27
Nusea
34
23
Rash
34
23
Diarreia
24
18
Tontura
21
14
Febre
21
Depresso
21
Neutropenia
24
23
Anemia
18
18
Vmitos
18
Mialgia
16
23
Calafrios
16
18
Insnia
13
23
Reduo do apetite
11
18
Perda de peso
13
23
76
Coinfeco HCV-HIV
Randomizado 2:1;
estratificado por cirroses/fibrose
e HCV RNA (< vs 800.000 UI/ml)
Coinfectados HIV-HCV
gentipo 1virgens para
tratamento do HCV,
recebendo tratamento
antirretroviral
(n = 100)
Sem 4
PEG-IFN/RBV*
lead-in
(n = 64)
Sem 48
Sem 60 Sem 72
(RVS12) (RVS24)
PEG-IFN/RBV*
lead-in
(n = 34)
Placebo +
PEG-INF/RBV*
(n = 34)
*PEG-IFN 1,5 g/kg/sem; RBV 600-1.400 mg/dia, de acordo com o peso, de 12/12h. Pacientes no brao
placebo com HCV RNA limite mnimo de quantificao na sem 24 elegveis para receber open-label
BOC mais PEG-IFN/RBV
Figura 4. Avaliao do uso de boceprevir em coinfectados HCVHIV (Sulkowski MS, et al. CROI
2012. Abstract 47).
Boceprevir
Em coinfeco HCVHIV, o boceprevir foi avaliado em um estudo de fase II, multicntrico, internacional, randomizado e duplo cego38. O desenho do estudo pode ser visto na
figura 4.
Foram includos pacientes coinfectados HCVHIV gentipo 1, com 1865 anos de idade,
em tratamento antirretroviral, com HIV1 RNA < 50 cpias/ml, nmero de CD4 > 200 cel/mm3,
virgens de tratamento do HCV e bipsia nos dois anos anteriores. Foram excludos cirrticos descompensados, coinfeco com HBV, tratamento concomitante com zidovudina,
didanosina, estavudina, efavirenz, etravirina e nevirapina, hemoglobina < 11 g/dl na mulher
ou < 12 g/dl em homens, nmero de neutrfilos < 1.500 cel/mm3 em no negros ou <
1200 cel/mm3 em negros e nmero de plaquetas < 100.000 cel/mm3. As caractersticas
basais dos pacientes podem ser vistas na tabela 7.
O boceprevir e o interferon peguilado/RBV aumentaram as taxas de RVS em todos os
pontos, a partir da semana 4 versus placebo (RVS 12 = 60,7 vs. 26,5%, respectivamente)
(Fig. 5).
A RVS na semana 12 variou conforme o esquema antirretroviral utilizado, apesar de
que alguns subgrupos tiveram muito poucos pacientes (Tabela 8).
Ocorreram escapes virais do HIV em sete pacientes, trs com boceprevir e inibidores
de protease e quatro com placebo (Tabela 9).
Em geral, eventos adversos graves foram semelhantes entre os braos. Descontinuao
por eventos adversos foi maior no grupo com boceprevir (20 vs. 8%). A necessidade de
mudana de doses foi semelhante nos grupos (28 vs. 24%) (Tabela 10).
77
Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)
Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)
Masculinos, %
72
65
43 (8,3)
45 (9,8)
No branco
19
18
Branco
81
82
Cirrose, %
Gentipo HCV, %
1a
1b
66
23
65
29
88
88
97
97
577 (2301539)
586 (1871258)
PEG-IFN/RBV (n = 34)
Boceprevir + PEG-IFN/RBV(n = 64)*
100
80
73.4
65.6
59.4
60
42.2
40
32.4
23.5
20
n/N= 0
8.8
4.7
3/34 3/64
4
29.4
26.5
14.7
5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/61
8
12
24
Semana do tratamento
*Inclui dados de 61 pacientes recebendo boceprevir
78
60.7
Final de
tratamento
RVS12
Coinfeco HCV-HIV
Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 61)
Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)
Atazanavir/ritonavir
12/18 (67)
8/13 (62)
Lopinavir/ritonavir
10/15 (67)
0/10 (0)
Darunavir/ritonavir
8/12 (67)
0/5 (0)
4/7 (57)
0/3 (0)
Raltegravir
3/7 (43)
1/3 (33)
0/2 (0)
Outro
*Saquinavir,fosamprenavir,tipranavir.
Maraviroc ou efavirenz.
Paciente 1
(atazanavir/
ritonavir)
Paciente 2
(lopinavir/
ritonavir)
Paciente 3
(atazanavir
/ritonavir)
Basal
< 50
< 50
< 50
Sem. 4
< 50
< 50
< 50
Sem. 12
< 50
< 50
Sem. 24
659
55
< 50
Sem. 36
59
243
53
67
2.990
68
7.870
Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)
Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)
98
100
17
21
95
100
79
Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)
Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)
Anemia
41
26
Febre
36
21
Astenia
34
24
Reduo do apetite
34
18
Diarreia
28
18
Disgeusia
28
15
Vmito
28
15
Sintomas gripais
25
38
Neutropenia
19
Boceprevir +
PEGIFN/RBV
(n = 64)
Placebo +
PEGIFN/RBV
(n = 34)
Anemia
Evento adverso grave
Evento adverso resultando em descontinuao
Grau pela OMS
14 (< 11 g/dl)
34 (< 8.0 g/dl)
Uso de eritropoetina
Transfuses
3
2
6
3
63
5
38
6
53
3
21
6
86
27
74
12
Os eventos adversos mais comuns associados ao boceprevir foram anemia, febre, astenia, reduo de apetite, diarreia, disgeusia, vmitos (Tabelas 11 e 12)39.
80
Coinfeco HCV-HIV
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81
82
Captulo 7.2
Coinfeco HBV-HIV
Epidemiologia
Mundialmente, a hepatite crnica, causada pelo vrus B (HBV), definida pela persistncia de deteco do antgeno de superfcie da hepatite B (HBsAg) por mais de seis
meses aps a infeco. Essa doena afeta, aproximadamente, 7 a 15% dos pacientes
infectados pelo HIV1. No Brasil, conforme dados do Boletim Epidemiolgico do Ministrio da Sade, obtidos de estudo de soroprevalncia do HBsAg nas capitais estaduais,
cerca de 0,37% dos indivduos tem hepatite B crnica. Dentre os 51.364 portadores de
HBsAg positivo notificados de 2007 a 2010, cerca de 6% dos pacientes eram coinfectados pelo HIV2. Entre 967 pacientes portadores do HIV, atendidos no ambulatrio de
infectologia da UNIFESP, 3,6% apresentavam HBsAg positivo (dados no publicados).
Ambas doenas compartilham vias de transmisso semelhantes. A infeco pelo HIV
modifica a histria natural da infeco pelo HBV, a qual pode resultar em taxas mais elevadas de persistncia e recidiva do HBsAg, hepatitis B e antigen (HBeAg) e HBV DNA3-5.
Entre os pacientes com infeco persistente pelo HBV, a gravidade da doena e o risco
de mortalidade relacionada s hepatopatias esto substancialmente elevados nos pacientes coinfectados pelo HIV. Ao longo do tempo, conforme dados do Multicenter AIDS
Cohort Study (n = 5.293), a mortalidade relacionada s hepatopatias foi significantemente maior em homens com infeco pelo HIV-1 e HBsAg reagente (14,2/1.000), em
relao queles apenas infectados pelo HIV-1 (1,7/1.000; p < 0,001) ou apenas infectados pelo HBV (0,8/1.000; p < 0,001)6. Em indivduos coinfectados, a mortalidade relacionada hepatopatia foi mais elevada em indivduos com nmero de clulas CD4+
nadir mais baixos e duas vezes mais elevada aps 1996, quando o tratamento antirretroviral de alta potncia (TARV) foi introduzido. Reconstituio imune relacionada ao
TARV tem sido associada recuperao espontnea da infeco pelo HBV, mas alguns
estudos relatam subsequente exacerbao da infeco pelo HBV. Os efeitos da infeco
pelo HBV na histria natural da infeco pelo HIV so menos aparentes, mas podem
incluir uma maior incidncia de elevao de enzimas hepticas com o TARV8.
83
Transmisso
vertical
Transmisso
entre pessoas
Eliminao do HBsAg
0,5% ao ano
A maloria com anti-HBs
Fase de
imunotolerncia
Fase
imuno-ativa
Portador
crnico inativo
Cirrose
Carcinoma
hepotocelular
Coinfeco HBV-HIV
HBsAg
Hepatite B
aguda
+
(pode
desaparecer)
Anti-HBs
Hepatite B crnica
HBeAg
positivo
HBeAg
negativo
Anti-HBc IgM
Anti-HBc IgG
HBeAg
Anti-HBe
Resoluo
espontnea
da hepatite B
Vacinao
contra
hepatite B
+
+
HBV, o HBsAg e o HBeAg se tornam indetectveis no soro, mas o HBV DNA ainda pode
ser detectado em baixos nveis, com ensaios sensveis11. Com a resoluo da infeco,
anti-HBs, anti-HBe e anti-HBc se tornam detectveis (Tabela 1). Como a vacina contra
hepatite B elaborada com HBsAg recombinante, a boa resposta imune resulta na produo isolada de anti-HBs, no soro.
Anti-HBc pode ser detectado em alguns pacientes, sem a presena de HBsAg, HBeAg
ou anticorpos contra esses antgenos. O padro sorolgico de anti-HBc isolado ocorre,
frequentemente, em usurios de drogas ilcitas (que, geralmente, so tambm portadores
de hepatite C), em portadores do HIV ou em no portadores do HIV12. A possibilidade de
que um resultado com anti-HBc isolado represente infeco pelo HBV (versus uma reao
falso-positiva) est realcionada prevalncia da infeco pelo HBV na populao do indivduo avaliado e aos ttulos de anti-HBc12,13. Em se tratando de pacientes portadores do
HIV, com anti-HBc isolado, recomenda-se a vacinao contra a hepatite B14 e a pesquisa
do HBV DNA quantitativo no soro15,16.
Vacinao contra hepatite B
A vacinao e a observncia de precaues padro de preveno de infeco representam as principais medidas de sade pblica para previnir a infeco pelo HBV em
adultos17 e em crianas, incluindo os adolescentes18. A vacinao contra o HBV tambm
est indicada para todas as crianas e adultos que tenham risco elevado de contrarem
hepatite B, incluindo pacientes portadores do HIV, indivduos com mltiplos parceiros sexuais, homens que fazem sexo com homens e usurios de drogas ilcitas.
A vacina mais comumente utilizada consiste na composta de HBsAg recombinante
expresso em leveduras. Quando utilizada conforme recomendado (trs doses administradas
85
Coinfeco HBV-HIV
Dose e durao*
Atividade
contra o HIV
Interferon
convencional
No
Interferon peguilado
a-2a
Sim
Adefovir
10 mg/dia VO
No
Entecavir
Sim
Lamivudina
Sim
Telbivudina
No
Tenofovir
Sim
Coinfeco HBV-HIV
resistncia cruzada com lamivudina e emtricitabina30,51. Essa medicao tambm no foi
incorporada pelo SUS no Brasil. Assim, a utilizao desse frmaco torna-se muito pouco
adequada em coinfectados HBV-HIV.
Tenofovir
O tenofovir um anlogo de nucleotdeos, estruturalmente relacionado ao adefovir,
diferindo-se apenas por um grupo metil. Apresenta ao contra ambos os vrus, HBV e
HIV. Em pacientes coinfectados HBV-HIV, nos quais havia resistncia do HBV lamivudina, a atividade do tenofovir contra o HBV no foi inferior do adefovir. O ACTG5127
foi um estudo randomizado controlado com placebo que envolveu 52 pacientes coinfectados HBV-HIV, a maioria (74 a 80%) havia previamente utilizado lamivudina e recebeu tanto tenofovir quanto adefovir24. Em relao queda de HBV DNA, na semana 48,
no houve inferioridade entre os dois braos do estudo. Em meta-anlise recente, o
tenofovir foi considerado mais efetivo que o entecavir, o adefovir ou a lamivudina, aps
um ano de tratamento, em HBsAg positivos, previamente virgens de tratamento52. Outra reviso de estudos mostrou o mesmo resultado53. O desenvolvimento de resistncia
do HBV ao tenofovir no foi observado; nenhum dos 34 pacientes do estudo de fase III
com HBV DNA detectvel, aps acompanhamento por 144 semanas de monoterapia com
tenofovir apresentou mutaes de resistncia na polimerase54.
Indicaes para tratamento da coinfeco HBV-HIV
Pacientes que necessitam de tratamento antirretroviral de alta
potncia mas no de tratamento para a hepatite B
A combinao de tenofovir e lamivudina deve ser usada como base para o TARV, o
qual ser ativo contra ambos os vrus. Para evitar o aparecimento de mutantes de resistncia do HBV, nenhum desses agentes deve ser usado isoladamente. importante considerar que esse TARV no deve ser descontinuado sem a cuidadosa considerao da
possibilidade de exacerbao da hepatite B. No estudo SMART, alguns pacientes coinfectados HBV-HIV foram alocados no brao do estudo em que foi realizada a descontinuao
do tratamento de acordo com o nmero de CD4+55. Elevao maior que 1 log no HBV
DNA foi observada em um tero dos pacientes nesse grupo, e 12 pacientes apresentaram
recidiva maior que 3 log10.
Pacientes que necessitam de tratamento da hepatite B mas
no de tratamento antirretroviral de alta potncia
As diretrizes do US Department of Health and Human Services (DHHS) recomendam o
incio do TARV, independentemente do nmero de clulas CD4+ em coinfectados HBV-HIV,
89
ALT normal
ALT elevada
Bipsia heptica
Monitorar a cada
6-12 meses
Tratar
*Infeco crnica pelo HBV definida como HBSAg ou HBv DNA positivo > 6 meses.
considerada ALT normal <19 UI/l para mulheres e <31 UI/l para homens
Pacientes com replicao do HBV e enzimas hepticas normais podem ter fibrose heptica clinicamente
significante. Consequentemente, considere a avaliao de fibrose heptica. Isto pode ser feito pela bipsia
ou testes no invasivos, incluindo marcadores sricos (biomarcadores) ou elastografia heptica transitria.
Os mtodos no invasivos no esto completamente validados em portadores de heptite B, especialmente
naqueles com transaminases normais. Os pontos de corte propostos so diferentes dos da hepatite C.
Apesar de a bipsia heptica fornece dados adicionais como a atividade inflamatria, esteatose,
os testes no invasivos tema vantagem de poderem ser repetidos periodicamente.
Coinfeco HBV-HIV
Coinfeco HIV/HBV
Tratamento do
HBV indicado
Tratamento do HBV
no indicado
Experimentado
com 3TC
TARV precoce
incluindo TDF +
FTC ou 3TC
PEG-IFN se
gentipo A
ALT elevada
HBV DNA baixo
Monitorar
intensivamente
Adicionar ou
substituir
ITRN com TDF
como parte do TARV
Virgem de
3TC
TARV incluindo
FTC ou 3TC
e TDF
no TARV
O racional para essa recomendao que o controle da infeco pelo HIV representa
um importante passo na preveno da hepatopatia relacionada ao HBV. Para pacientes
com infeco crnica pelo HBV, para os quais ainda no haja indicao para o TARV ou
esse no seja desejvel (por exemplo, por toxicidade ou intolerncia ao tenofovir), mas
que necessitam de tratamento da hepatite B, as diretrizes internacionais recomendam
evitar as medicaes com ao antirretroviral (emtricitabina, lamivudina, entecavir e tenofovir) e preferir as restantes (interferons, adefovir e telbivudina).
Pacientes que necessitam de tratamento para a hepatite B crnica e
de tratamento antirretroviral de alta potncia
O tratamento da hepatite B em pacientes que tambm tm indicao de tratamento
da infeco pelo HIV menos controverso: a diretriz do DHHS recomenda tratamento
antirretroviral totalmente supressivo que inclui o uso de dois medicamentos ativos contra
ambos os vrus (tenofovir e lamivudina), associadas a um inibidor de protease ou ao efavirenz. Se o tenofovir no puder ser usado, outro agente com ao contra o HBV dever
ser associado lamivudina (Fig. 3)14. O uso de lamivudina e tenofovir como nico agente
ativo contra o HBV deve ser evitado pelo risco de resistncia ao HBV. O tratamento do HIV
deve ser continuado com uma combinao para possibilitar a mxima supresso.
91
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cross-resistance to other nucleoside analogues. Antivir Chem Chemother 1998;9:65-72.
50. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576-88.
51. Dakin H, Fidler C, Harper C. Mixed treatment comparison meta-analysis evaluating the relative efficacy of nucleos(t)ides for
treatment of nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B. Value Health. 2010;13:934-45.
52. Zhao SS, Tang LH, Dai XH, et al. Comparison of the efficacy of tenofovir and adefovir in the treatment of chronic hepatitis B: a
systematic review. Virol J. 2011;8:111.
53. Snow-Lampart A, Chappell B, Curtis M, et al. No resistance to tenofovir disoproxil fumarate detected after up to 144 weeks of
therapy in patients monoinfected with chronic hepatitis B virus. Hepatology. 2011;53:763-73.
54. Dore GJ, Soriano V, Rockstroh J, et al. Frequent hepatitis B virus rebound among HIV-hepatitis B virus-coinfected patients following antiretroviral therapy interruption. AIDS. 2010;24:857-65.
93
Captulo 7.3
Infeces por outros vrus
de hepatite: A, D e E
Hepatite A
O vrus da hepatite A (HAV) foi identificado em 19731. A infeco por HVA apresenta
uma distribuio mundial (Fig. 1), causando hepatite aguda e sendo responsvel por considervel morbidade e mortalidade ocasional, especialmente quando a infeco adquirida na vida adulta.
Virologia
O HAV um vrus de RNA de 27 nm de dimetro, noenvelopado, icosadrico, de
cadeia positiva, classificado no gnero Heparnavirus da famlia Picornaviridae. O genoma HAV compreende 7.474 nucletidos, que so divididos em trs regies: um 5
fragmento no traduzido (742 nucletidos); um quadro de leitura nica longa aberta
(ORF) que codifica um aminocido polipptido 2.227 (6.681 nucletidos) e uma 3
regio no codificante (63 nucletidos). O polipptido codificado pelo ORF cotraducionalmente processado por uma protease viral, resultando em quatro protenas estruturais e sete no estruturais. H quatro gentipos, sem grandes diferenas biolgicas
entre eles2.
O ciclo de infeco das clulas comea quando o vrus se liga a um receptor encontrado na superfcie dos hepatcitos. Aps a infeco, o RNA viral no citoplasma de hepatcitos sofre replicao usando uma RNA polimerase dependente de RNA codificada pelo
prprio vrus Quando um nmero suficiente de RNA viral e protenas de viries produzido, a montagem viral comea, formando viries maduros. O ciclo de replicao todo
dura de 5 a 10h. Ao contrrio de outros picornavrus, o HAV no causa citlise ao sair da
clula. Assim, a citopatologia na hepatite A principalmente devido a respostas imunes
celulares induzidas pelo HAV.
95
Figura 1. reas com risco aumentado para a infeco por Hepatite A. (Fonte: Organizao Mundial
de Sade. http://gamapserver.who.int).
Epidemiologia
O VHA se espalha pela via fecaloral e mais prevalente em reas com menos condies
socioeconmicas, onde a falta de higiene e de saneamento adequado facilitam o contgio.
A exposio ao HAV pode ocorrer espordica ou epidemicamente, com uma tendncia para
surtos peridicos em todo o mundo. Cerca de 1,5 milho de pessoas so infectadas pelo
VHA a cada ano. Em alguns pases em desenvolvimento, o risco permanente de infeco
pelo VHA maior que 90%, ocorrendo, a maioria dos episdios, na primeira infncia. Surtos
epidmicos no so frequentes nos pases em desenvolvimento, na medida em que adolescentes e adultos j esto imunizados. Em contraste, nas regies em desenvolvimento com
melhores condies sanitrias, a infeco pelo HAV incomun na infncia, e a hepatite A
aguda ocorre principalmente em adultos, causando surtos ocasionais, com considerveis
consequncias socioeconmicas. Nos pases desenvolvidos, onde as condies de higiene so
boas, a infeco pelo HAV rara, sendo mais frequente em adolescentes e pessoas com
comportamentos de alto risco, tais como usurios de drogas injetveis e no injetveis, homens que fazem sexo com homens e pessoas que viajam para reas endmicas do HAV.
Manifestaes clnicas
A infeco por HAV geralmente resulta em uma doena aguda, autolimitada e raramente leva falncia heptica fulminante3. Indivduos com doena heptica subjacente,
96
Taiwan
Ilhas do Pacfico
HDV prevalncia
Alta
Intermdia
Baixa
Muito baixa
Sem dados
Amrica do Norte e norte da frica. O gentipo 2 predomina na sia Oriental, e o gentipo 3 visto na parte norte da Amrica do Sul. Os gentipos de 4 a 8, na sua maioria,
foram identificados em pacientes africanos29.
Caractersticas clnicas
As sequelas clnicas da infeco pelo VHD abrangem um espectro de manifestaes
que vo de insuficincia heptica fulminante ao estado de portador assintomtico. As
caractersticas clnicas variam, dependendo da cronificao da infeco pelo HDV. A coinfeco aguda por HBV e HDV leva a concluir a limpeza viral em mais de 90% dos casos,
mas pode causar hepatite aguda grave com potencial para um curso fulminante da doena. Em contraste, apenas uma minoria dos portadores crnicos de HBsAg com superinfeco por HDV alcana a eliminao espontnea do vrus23.
A hepatite delta aguda ocorre aps um tempo de incubao de trs a sete semanas.
A fase prictrica caracterizada clinicamente por sintomas no especficos, tais como
fadiga, anorexia ou nuseas, juntamente com elevado nveis sricos de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). A fase ictrica, que no est sempre
presente, caracterizada por elevaes de bilirrubina. A hepatite viral fulminante D deve
ser sempre excluda em pacientes de hepatite aguda B.A necrose hepatocelular macia
100
Contextos
clnicos
Tratamento
Resultado
Yurdaydin,
et al48
15
CHD
FCV
Niro, et al49
31
CHD
LAM vs placebo
Yurdaydin,
et al50
39
CHD
LAM vs LAM +
IFN vs somente
IFN
Sheldon,
et al58
16
HDV/HIV
coinfeco
HAART com
tenofovir
Castelnau,
et al95
14
CHD
PegIFN
SVR em 43%
Niro, et al52
38
CHD
PegIFN vs
PegIFN + RBV
Yurdaydin,
et al69
90
CHD
PegIFN vs PegIFN
+ adefovir vs
adefovir
Tratamento
O principal objetivo da terapia para hepatite D atingir, a longo prazo, a supresso de
ambos os vrus, HDV e HBV. O objetivo primrio a supresso da replicao do HDV, que
geralmente acompanhada pela normalizao das enzimas hepticas e pela melhora na
atividade necroinflamatria histolgica. A supresso da replicao do HDV documentada
por perda de RNA de HDV detectvel no soro e da soroconverso de HDAg no fgado. O
objetivo secundrio a eliminao da infeco pelo VHB, com HBsAg para soroconverso
antiHBs. Na ltima situao, o desenvolvimento de antiHBs ir proteger o indivduo da
reinfeco com HBV, bem como com HDV. Pacientes que tenham eliminado o HDV, mas
permanecem HBsAg positivo, ainda correm o risco de reinfeco com HDV. Embora esse
fenmeno s tenha sido observado em modelos animais, a reexposio ao HDV parece
causar apenas uma hepatite leve e autolimitada.
No h nenhum tratamento bem estabelecido para a infeco por HDV. Vrias estratgias teraputicas tm sido propostas (Tabela 1). Dados os diferentes padres de dominncia viral entre o HDV e outros vrus existentes, os diferentes resultados clnicos correspondentes podem exigir diferentes abordagens teraputicas. Dada a flutuao dos padres
virais dominantes ao longo do tempo, as consideraes de tratamento devem ser atualizadas periodicamente.
103
109
110
111
112
Captulo 8
Classificao
dos antirretrovirais
Sandra Wagner Cardoso, Thiago Silva Torres, Marilia Santini de Oliveira e Beatriz Grinsztejn
Introduo
Os medicamentos para tratamento da infeco pelo HIV so denominados antirretrovirais (ARV) e so classificados de acordo com seu mecanismo de ao. Atualmente, esto
aprovados para uso clnico medicamentos pertencentes a seis diferentes classes de ARV
que tm como alvo o bloqueio da maioria dos passos do ciclo replicativo do HIV. Os
primeiros ARVs disponibilizados, a partir de 1987, pertencem classe dos inibidores da
transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos (ITRN). Em 1995, foram aprovados os
primeiros representantes de duas outras classes de ARV, os inibidores da protease (IP) e
os inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN). Ao final de
2004, foi aprovada, para uso clnico a enfuvirtida, da classe dos inibidores de fuso (IF) e,
mais recentemente, medicamentos de duas novas classes de ARV, a dos antagonistas de
receptores da quimiocina CCR5 e a dos inibidores da integrase (INI).
Neste captulo, descrevemos as principais caractersticas dos ARVs disponveis comercialmente agrupados por classe teraputica, estando representado esquematicamente na
figura 1 o ciclo de replicao do HIV e como cada classe atua nas etapas desse ciclo.
Informaes adicionais esto compiladas nas tabelas 1 (nome comercial e genrico, fabricante e ano de aprovao nos EUA, de acordo com a classe teraputica), 2 (doses
recomendadas de cada ARV, incluindo recomendaes para uso em insuficincia renal),
3 (interaes medicamentosas) e 4 (ARV em desenvolvimento).
O tratamento antirretroviral (TARV) eficaz deve ser feito com uma combinao de
medicamentos de diferentes classes, escolhidos de acordo com o histrico de uso de ARV,
existncia de comorbidades, hbitos e estilo de vida de cada paciente.
Em funo do constante aumento de conhecimentos no campo dos ARVs, sugerimos
reviso peridica das informaes e, para tal, recomendamos os seguintes sites:
www.anvisa.gov.br/medicamentos/banco_med.htm
www.hivdruginteractions.org
www.aids.gov.br
www.kydney.org
113
Inibidores de protease
APV, ATV, DRV, IDV,
LPV, NFV, SQV, TPV
Inibidor de fuso
ENF
Envelope
proteico
Fuso
Maturao
CD4
Inibidores de TR
NRTI: 3TC, ABC,
AZT, d4T, DDI,
FTC, TDF
NNRTI: EFV, NVP,
ETR, RPV
Receptor de
quimiocina
Clivagem
proteoltica
Transcrio
reversa
Antagonista de receptor de
quimiocina - MVC
Complexo
Pr-integrao
Traduo
Inibidores de integrase
RAL, ELV
Transcrio
Integrao
DNA hospedeiro
DNA viral
Figura 1. Ciclo replicativo do HIV, com destaque dos locais de ao das classes de
antirretrovirais disponveis.
Tabela 1. Nome comercial e genrico, fabricante e data de aprovao de uso nos EUA dos
ARVs aprovados para comercializao at maro de 2012, de acordo com a classe
Nome
comercial
Nome genrico
Fabricante
Data da
aprovao
Zidovudina, azidotimidina
GlaxoSmithKline
19-Mar-87
Videx
Didanosina, dideoxinosina
Bristol Myers-Squibb
09-Out-91
Hivid
Zalcitabina, dideoxicitidina*
Hoffmann-La Roche
19-Jun-92
Zeritavir
Estavudina
Bristol Myers-Squibb
24-Jun-94
Epivir
Lamivudina
GlaxoSmithKline
17-Nov-95
Ziagen
Sulfato de abacavir
GlaxoSmithKline
17-Dez-98
Videx EC
Didanosina de
revestimento entrico
Bristol Myers-Squibb
31-Out-00
Viread
Tenofovir disoproxil
fumarato
Gilead Sciences
26-Out-01
Emtriva
Entricitabina
Gilead Sciences
02-Jul-03
Nevirapina
Boehringer Ingelheim
21-Jun-96
Rescriptor
Delavirdina
Pfizer
04-Abr-97
Stocrin/
Sustiva
Efavirenz
Bristol Myers-Squibb
17-Set-98
Intelence
Etravirina
Tibotec Therapeutics
18-Jan-08
Edurant
Rilpivirine
Tibotec Therapeutics
20-Mai-11
Mesilato de saquinavir
Hoffmann-La Roche
06-Dez-95
Norvir
Ritonavir
Abbott Laboratories
01-Mar-96
Crixivan
Indinavir
13-Mar-96
Agouron Pharmaceuticals
14-Mar-97
Hoffmann-La Roche
07-Nov-97
GlaxoSmithKline
15-Abr-99
Viracept
Mesilato de
Fortovase
Saquinavir
nelfinavir
Agenerase
Amprenavir
Kaletra
Lopinavir e ritonavir
Abbott Laboratories
15-Set-00
Reyataz
Sulfato de atazanavir
Bristol-Myers Squibb
20-Jun-03
Lexiva
Fosamprenavir
GlaxoSmithKline
20-Out-03
Tabela continua
115
Tabela 1. Nome comercial e genrico, fabricante e data de aprovao de uso nos EUA dos
ARVs aprovados para comercializao at maro de 2012, de acordo com a classe (continuao)
Nome
comercial
Nome genrico
Fabricante
Data da
aprovao
Aptivus
Tipranavir
Boehringer Ingelheim
22-Jun-05
Prezista
Darunavir
Tibotec Therapeutics
23-Jun-06
Inibidores de fuso
Fuzeon
Enfuvirtida
13-Mar-03
Inibidores de CCR5
Selzentry
Maraviroc
Pfizer
06-Ago-07
Inibidores de Integrase
Isentress
Raltegravir
12-Out-07
Combinaes de antirretrovirais
Combivir/
Biovir
Lamivudina e zidovudina
GlaxoSmithKline
27-Set-97
Trizivir
Abacavir, zidovudina, e
lamivudina
GlaxoSmithKline
14-Nov-00
Epzicom
Abacavir e lamivudina
GlaxoSmithKline
02-Ago-04
Truvada
Tenofovir disoproxil
fumarato e entricitabina
Gilead Sciences
02-Ago-04
Atripla
Efavirenz, entricitabina e
tenofovir disoproxil
fumarato
12-Jul-06
Complera
Entricitabine, rilpivirina e
tenofovir disoproxil
fumarato
Gilead Sciences
10-Ago-11
*No mais comercializado devido ao perfil de toxicidade (principalmente neuropatia perifrica), alm de menor
comodidade posolgica (necessidade de uso a cada 8h).
Atualmente no mais recomendado pelo Ministrio da Sade do Brasil, devido ao perfil de toxicidade.
No mais comercializado devido curta meia-vida, grande nmero de comprimidos por dose e baixa barreira
gentica.
No mais comercializado nesta formulao.
Adaptado de http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm
adversos (EA) por toxicidade mitocondrial, mais frequentemente relacionados aos medicamentos mais antigos da classe, como ZDV, d4T e ddI, incluindo anemia, granulocitopenia, miopatia (fraqueza muscular, fadiga, mialgia e elevao dos nveis da CPK no sangue), neuropatia perifrica, pancreatite, acidose ltica e esteatose heptica. FTC, 3TC e TDF apresentam
baixa afinidade pela DNA polimerase e, portanto, menor grau de toxicidade mitocrondrial.
116
118
Dose diria
300 mg comprimido
100 mg cpsula
10 mg/ml VI soluo
10 mg/ml soluo oral
15, 20, 30 e 40 mg
cpsula
1 mg/ml soluo oral
(200 ml)
Estavudina
Lamivudina
Tabela continua
Adultos: 30 mg (2x/dia)
Neonatos (< 13 dias de vida): 0,5 mg/kg a cada 12h
Peditrico (14 dias at peso 30 kg): 1 mg/kg a cada 12h
Alimentos: administrar com ou sem alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose
Apresentao
Zidovudina
Nome genrico
Apresentao
300 mg comprimido
20 mg/ml soluo oral
200 mg cpsula
10 mg/ml soluo oral
(170 ml)
Nome genrico
Abacavir
Didanosina EC
Entricitabina
Tabela continua
Dose diria
119
120
Tenofor
vidisoproxil
fumarato
Dose diria
200 mg comprimido
50 mg/ml soluo oral
(240 ml)
50 e 200 mg cpsula
600 mg comprimido
25 mg comprimido
Nevirapina
Efavirenz
Etravirina
Rilpivirina
Adultos: 25 mg 1x/dia
Peditrico: ainda no aprovado pelo FDA
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose
Tabela continua
Apresentao
Nome genrico
Apresentao
100 mg comprimido
100 mg cpsula soft-gel
100/25mg e 200/50 mg
comprimido
80/20 mg/ml soluo oral
Nome genrico
Indinavir
Nelfinavir
Saquinavir
Ritonavir
Lopinavir/
ritonavir
Atazanavir
Tabela continua
Adultos: 400 mg 1x/dia (pacientes virgem de TARV); ATV/r: 300/100 mg 1x/dia; ATV/r +
EFV: 400/100 mg 1x/dia
Peditrico (6 a 18 anos): 15-19 kg = 150 mg; 20-39 kg = 200 mg; > 40 kg = 300 mg (1x/dia)
Alimentos: administrar com alimentos
Insuficincia renal: sem necessidade de ajuste de dose
Dose diria
121
122
Apresentao
700 mg comprimido
250 mg cpsula
100 mg/ml soluo oral
108 mg em p liofilizado
(suficiente para dose
de 90 mg) para ser
reconstitudo em 1,1ml
de gua destilada
150 e 300 mg
comprimido
Nome genrico
Fosamprenavir
Tipranavir
Darunavir
Enfuvirtida
Maraviroc
Tabela continua
Adultos: com potentes inibidores CYP3A (com ou sem indutores CYP3A) incluindo IP
(exceto TPV/r) = 150 mg 2x/dia; com ITRNN, TPV/r, NVP, RAL e outros medicamentos
que no so potentes indutores ou inibidores CYP3A = 300 mg 2x/dia; com potentes
indutores CYP3A incluindo EFV (sem um potente indutor CYP3A) = 600 mg 2x/dia
Inibidores de CCR5
Inibidores de fuso
Dose diria
Apresentao
400 mg comprimido
25 e 40 mg comprimido
mastigvel
150/300 mg comprimido
300/300/150 mg
comprimido
600/300 mg comprimido
Nome genrico
Raltegravir
Lamivudina e
zidovudina
(Combivir)
Abacavir,
zidovudina, e
lamivudina
(Trizivir)
Abacavir e
lamivudina
1 comprimido 1x/dia
1 comprimido 2x/dia
1 comprimido 2x/dia
Combinaes
Tabela continua
Inibidores de integrase
Dose diria
123
124
300/200 mg cpsula
600/200/300 mg
comprimido
200/25/300 mg
comprimido
Tenofovir
disoproxil
fumarato e
entricitabina
(Truvada)
Efavirenz,
entricitabina e
tenofovir
disoproxil
fumarato
(Atripla)
Entricitabina,
rilpivirina e
tenofovir
disoproxil
fumarato
(Complera)
1 comprimido 1x/dia
1 comprimido noite
Alimentos: administrar com estmago vazio de preferncia
1 cpsula 1x/dia
Insuficincia renal:
Clearence de creatinina 50 ml/min: sem ajuste de dose
Clearence de creatinina 30-49 ml/min: 1 cpsula a cada 48h
Clearence de creatinina < 30 ml/min: desconhecido; no usar esta combinao
Dose diria
Adaptado de Bartlett, J.G.; et al. Medical Management of HIV infection 2009-2010. 15th edition, Johns Hopkins University School of Medicine.
Bulas mais recentes de cada medicamento, consultadas em 03 de junho de 2012.
Guidelines for the Management of Chronic Kidney Disease in HIV-Infected Patients: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America;
Samir K. Gupta, Joseph A. Eustace, Jonathan A. Winston, Ivy I. Boydstun, Tejinder S. Ahuja, Rudolph A. Rodriguez, Karen T. Tashima, Michelle Roland, Nora Franceschini, Frank
J. Palella, Jeffrey L. Lennox, Paul E. Klotman, Sharon A. Nachman, Stephen D. Hall, Lynda A. Szczech; Guidelines for Management of Chronic Kidney Disease in HIV/AIDS. CID
2005:40,1559-85.
Apresentao
Nome genrico
ARVs contraindicados
Medicamentos contraindicados
ABC
N/A
ATV
IDV
ETV
NVP
Evitar com EFV
TPV (no recomendado)
Astemizol
Bepridil
Bosentana (ATV sem booster)
Diidroergotamina
Ergotamina
Esomeprazol
Flecainida
Irinotecam
Lansoprazol
Lumefantrina
Omeprazol
Pantoprazol
Propafenona
Quinidina
Rabeprazol
Rifampicina
Terfenadina
Sildenafil (hipertenso arterial
pulmonar)
DRV
LPV/r
SQV
Amiodarona
Bepridil
Ecstasy (MDMA)
Fenobarbital
Fenitona
Fluticasona inalada
Lidocaina sistmica
Metanfetamina
Quinidina
Rifampicina
Sertindol
Sildenafil (hipertenso arterial
pulmonar)
ddI
d4T
TDF
Alupurinol
Hidroxiurea
Ribavirina
EFV
ETV
SQV sem RTV
Amodiaquina
Astemizol
Bepridil
Cisaprida
Diidroergotamina
Ergotamina
Ergometrina
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Midazolam (oral e parenteral)
Tabela continua
126
ARVs contraindicados
Medicamentos contraindicados
Pimozida
Terfenadina
Triazolam
Voriconazol (ajustar dose)
FTC
3TC
N/A
d4T
ZDV
ddI
ETV
NNRTI
IP sem RTV
TPV + RTV
f-AMP + RTV
ATV + RTV
Astemizol
Carbamazepina
Diidroergotamina
Ergotamina
Ergometrina
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Fenitona
Fenobarbital
Rifampicina
Rifapentina
Terfenadina
f-AMP
ETV
LPV/r
TPV
Amiodarona
Bepridil
Flecainida
Propafenona
Qunidina
Rifampicina
IP medicamentos
no
recomendados
em associao
a todos os
ARVs desta
classe
N/A
Astemizol
Cisaprida
Colchicina (caso de insuficincia
renal ou heptica)
Dabigatran
Diidroergotamina
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Ergotamina
Ergometrina
Halofantrina
Lecarnidipina
Lovastatina
Midazolam (oral)
Pimozida
Rivaroxaban
Sinvastatina
Triazolam
3TC
FTC
127
ARVs contraindicados
Medicamentos contraindicados
LOP
DRV
f-AMP
TPV
Amiodarona
Ecstasy (MDMA)
Flecainida
Metanfetamina
Rifampicina
Sildenafil (Hipertenso Arterial
Pulmonar)
MVC
NVP
ATV
ETV
Cetoconazol
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Itraconazol
Rifampicina
RAL
N/A
N/A
RPV
N/A
Carbamazepina
Dexametasona
Erva de So Joo (Hypericum
perforatum)
Esomeprazol
Fenitona
Fenobarbital
Lansoprazol
Omeprazol
Oxcarbazepina
Pantoprazol
Rabeprazol
Rifabutina
Rifampicina
Rifapentina
RTV
N/A
Amiodarona
Alfuzosin
Bepridil
Disulfiram (com RTV CAP)
Extasy (MDMA)
Flecainida
Metanfetamina
Metronidazol (com RTV CAP)
Piroxicam
Propafenona
Quinidina
Sildenafil (Hipertenso Arterial
Pulmonar)
Voriconazol (quando RTV 400mg
2x/dia)
SQV
DRV
TPV
Alfuzosin
Alho (suplemento)
Tabela continua
128
ARVs contraindicados
Medicamentos contraindicados
Amiodarona
Bepridil
Flecainida
Propafenona
Quinidina
Rifampicina
TDF
Adefovir
TPV
ETV
F-AMP
LPV/r
SQV
Amiodarona
Bepridil
Ecstasy (MDMA)
Flecainida
Fluticasona inalada
Lumefantrina
Metanfetamina
Metoprolol
Propafenona
Quinidina
Rifampicina
Sildenafil (Hipertenso Arterial
Pulmonar)
ZDV
d4T
Precauo com uso de TPV
por diminuir os nveis
sricos da ZDV
Ribavirina
Interferon--2a
Adaptado de Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida. Documento de consenso Gesilda/ Plan Nacional
sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la immunodeficiencia humana
(actualizacin enero 2011). Enferm Infecc Microbiol Clin 2011;29(3): 209.e1-209.e103.
Bartlett, J.G.; et al. Medical Management of HIV infection 2009-2010. 15th edition, Johns Hopkins University School of
medicine.
http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=md-rr-24, acessado em 28 de maio de 2012.
http://www.hiv-druginteractions.org/Interactions.aspx, acessado em 28 de maio de 2012.
Os IPs apresentam diferentes graus e tipos de interferncia nas CYP hepticas e intestinais, e sua depurao feita principalmente por metabolismo oxidativo heptico.
A classe tem grande potencial de interaes medicamentosas e de causar alteraes
metablicas (dislipidemias, lipodistrofia e diabetes). Diferentes distrbios cardacos (prolongamento dos intervalos PR e QT at bloqueio cardaco completo) e casos de anemia hemoltica podem ocorrer especialmente quando outras drogas que atuam no CYP so associadas aos IP. Sintomas gastrintestinais (GI) como nuseas, vmitos, desconforto
abdominal, flatulncia e diarria so comuns a praticamente todos os IP e regridem geralmente em at 4 semanas aps seu incio. Toxicidade heptica ocorre com maior freqncia entre pacientes apresentando co-infeco com hepatites virais. O metabolismo
envolvendo CYP hepticos importante tambm para interaes entre substncias fitoterpicas, como a erva de So Joo (Hypericum perforatum) usada para depresso, que
reduz substancialmente os nveis de IP. No sentido oposto, os Inibidores da HMG-CoA
129
130
Fabricante
Bristol
Tobira
Chimerix
Gilead
GSK
ViiV/
Shionogi
Gilead
BMS
Gilead
GSK
Potencial
Frmaco
BMS-663068
Cenicriviroc
(TBR-652)
CMX-157
Cobicistat
(GS 9350)
CTP-518
Dolutegravir
(GSK-1349572)
Elvitegravir
Festinavir
(OBP-601)
GS-7340
GSK2248761
(IDX-12899)
ITRNN
Pro-farmaco do TDF
INI
INI
IP
Indutor farmacocintico
Inibidor de CCR5
Inibidor de adeso
Classe de AR
Fase II
Fase II
Fase II
Fase III
Fase II
Fase I
Fase III
Fase II
Fase II
Fase II
Status
Tabela continua
IP baseado no deuterium
Comentrio
TaiMed
bilogicals
ViiV
MSD
MSD
Pfizer/ViiV
Sequoia
Tibotec
Tibotec
Ibalizumab
(TMB-355, antigo
TNX-355)
Lersivirina
(UK-453061)
MK-4965
MK-6186
PF-3716539
SPI-251
TMC-310911
TMC-558445
Indutor Farmacocinetico
IP
Indutor Farmacocinetico
Indutor Farmacocinetico
ITRNN
ITRNN
ITRNN
Anticorpo monoclonal
humanizado IgG4
especifico para CD4
Classe de AR
Fase I
Fase I
Fase II
Fase I
In vitro
In vitro
Fase II
Fase IIb
Status
Comentrio
Adaptado de http://i-base.info/htb/13395
Gomez R, Jolly S, Williams T, Tucker T, Tynebor R, Vacca J, McGaughey G, Lai MT, Felock P, Munshi V, DeStefano D, Touch S, Miller M, Yan Y, Sanchez R, Liang Y, Paton B,
Wan BL, Anthony N. Design and synthesis of pyridone inhibitors of non-nucleoside reverse transcriptase. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Dec 15;21(24):7344-50.
Fabricante
Potencial
Frmaco
131
136
Captulo 9
Tratamento
antirretroviral inicial
10
5
Geral
AIDS
Fgado
Doena cardiovascular
Neoplasia no
relacionado a AIDS
1
0.5
0.1
CD4
< 2,6
Por incremento
de 100 clulas
> 2,6
<4
4-5
>5
Carga viral
(log c/ml)
Figura 1. Risco de morte de acordo com os nveis de CD4 e carga viral (adaptado de C. Smith4).
por AIDS, doena heptica e cardiovascular (Fig. 1)4. Apesar de no ser identificada como
causa de mortalidade, doena renal tambm se encontra associada a baixos nveis de CD4
e/ou viremia5. As neoplasias no relacionadas AIDS que acometem os indivduos com
baixos nveis de CD4 so as pulmonares6 e as ginecolgicas7.
H que se destacar que alguns indivduos no recuperam os nveis normais de CD4, a
despeito do tratamento virologicamente eficaz. A dificuldade na recuperao dos nveis
de CD4, por ocasio do tratamento, dependente de dois fatores: o nadir de CD4 ao
incio da terapia e a idade, como visto nas figuras 2 e 38,9. Desta forma, quanto mais
1.000
800
500
600
350-500
200-350
400
50-200
<50
200
0
48
96
144
192
240
288
336
Figura 2. Probabilidade de obteno de nveis normais de CD4 dependendo dos nveis de CD4
no incio do tratamento. Resultados do ATHENA National Cohort (adaptado de Grass, et al. 2007).
138
Mdia do CD4
1.100
1.000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
500
350-500
200-350
50-200
< 50
baixo o nadir, menores os nveis finais de CD4 aps o tratamento. De forma geral, pode-se especular que as pessoas que atingem CD4 muito baixo, aps longo perodo de infeco e replicao viral contnua, tm maior fibrose de linfonodos e reservatrios celulares,
propiciando uma exausto definitiva deste contingente linfocitrio. As pessoas que apresentam queda de CD4 mais rpida teriam hipoteticamente a condio de recuperao dos
nveis normais ou prximos do normal mais rapidamente, com consequente risco de sndrome de reconstituio imune.
Aparentemente, as pessoas com mais de 50 anos apresentam tambm maior dificuldade para o incremento do CD4, quando comparadas aos indivduos mais jovens9, risco
este tambm evidenciado na maior chance de ocorrncia de eventos relacionados AIDS
e maior mortalidade, a despeito do tratamento efetivo10.
Infelizmente, o tratamento efetivo da infeco pelo HIV no elimina riscos mais elevados de mortalidade ou processos degenerativos, quando comparados populao no
infectada pelo HIV. Assim sendo, pessoas tratadas que apresentam carga viral inferior
aos nveis de deteco continuam apresentando maior incidncia de doena cardiovascular11, neoplasias no relacionadas AIDS, osteopenia e fraturas sseas12,13, insuficincia heptica14, insuficincia renal, declnio cognitivo15 ou lassido16. De fato, apesar de
a ativao celular diminuir entre indivduos infectados pelo HIV sob tratamento antirretroviral (TARV) que propicie carga viral indetectvel, esta ativao celular continua ainda
sendo, em mdia, mais elevada do que a ativao celular encontrada em pessoas no
infectadas pelo HIV (Fig. 4)17.
A expectativa de vida das pessoas infectadas pelo HIV vai depender do nvel de CD4
por ocasio do incio do TARV. Se um indivduo com 20 anos de idade iniciar o TARV com
nveis de CD4 inferiores a 100, sua expectativa de vida ser de 32 anos18. Se o incio
do tratamento se der com nveis de CD4 entre 100 e 200, esta expectativa aumentar
para 42 anos. J com nveis de CD4 superiores a 200 na ocasio do incio de tratamento, a expectativa de vida se eleva para 50 anos. possvel que o incio do tratamento em
139
% CD38+ HLA-DR+CD8
75
p < 0,001
p < 0,001
50
25
HIV+
No tratado
n = 13
HIV+
No tratado
n = 99
HIV
n=6
Figura 4. Ativao imune e infeco pelo HIV, conforme mensurado pela % de CD38, HLA-DR+
em clulas CD8. Comparao entre os infectados pelo HIV sem antirretrovirais, infectados
tratados com carga viral indetectvel e os no infectados pelo HIV (adaptado de Hunt, et al.17).
pacientes que apresentam nveis de CD4 realmente elevados possa levar a uma sobrevida
bastante semelhante a dos indivduos no infetados pelo HIV. Como demonstrado na
observao da coorte AQUITAINE, a mortalidade entre pessoas que iniciam tratamento
com nveis de CD4 superiores a 500 semelhante ao da populao geral no infectada
at o sexto ano de TARV19.
Desta forma, a partir dos resultados aqui apresentados, as diretrizes sobre quando
iniciar o tratamento tm-se alterado em todo o mundo, com a evidente tendncia em
recomendar o incio de tratamento mais precocemente, ou seja, com nveis de CD4 mais
elevados (Tabelas 1 e 2). Entre os fatores que mais influenciam a deciso de mdicos e
pacientes para que o tratamento no seja iniciado precocemente esto, obviamente, o
fato da necessidade de uso de medicao diariamente, por perodo de tempo que hoje
considerado como sendo pela vida toda. Alm disso, a toxicidade, o risco de emergncia
de variantes do HIV-1 com resistncia aos antirretrovirais e, para alguns gestores ou em
algumas situaes, o custo financeiro do tratamento.
Aparentemente, o peso do tratamento est diminuindo atualmente. Isto se deve ao
fato de que as opes de medicamentos usados atualmente no tratamento inicial apresentam combinaes que so mais potentes, durveis e seguras em relao aos efeitos
adversos e menos complexas. Em alguns locais do mundo, o tratamento inicial pode ser
institudo com uma nica plula diria, contendo a associao de tenofovir (TDF), emtricitabina (FTC) e efavirenz (EFV), medicamento este denominado Atripla. Outras caractersticas dos tratamentos iniciais atuais so a menor chance de emergncia de vrus resistentes
e maior nmero de opes subsequentes. A anlise de mais de 30.000 pacientes em
tratamento a partir do estudo NA-ACCORD revela uma tremenda queda na proporo de
pacientes experimentando mais do que duas falhas virolgicas, como visto na figura 520.
Isso se deve especialmente ao fenmeno do uso de inibidores de protease (IPs), com o
incremento proporcionado pelo ritonavir (RTV), posto que, nestes casos, no costuma
140
Consenso Brasileiro
2012*
EACS 2011
Condies
Clnicas e/ou CD4
Recomendaes
Sintomticos ou
CD4<350
Tratamento recomendado
CD4 350-500
Tratamento recomendado
CD4>500
Recomendar/considerar/oferecer o
tratamento em algumas situaes clnicas
CD4<350
Tratamento recomendado
CD4 350-500
Tratamento recomendado
Tratamento deve ser considerado
DHHS 2012
CD4>500
CD4<350 ou aids
Tratamento recomendado
Gravidez
Tratamento recomendado
Nefropatia do HIV
Tratamento recomendado
HBV necessitando
de tratamento
Tratamento recomendado
CD4 350-500
Tratamento recomendado
CD4 >500
Tratamento recomendado
*http://www.aids.gov.br/publicacao/2012/consenso-adulto-2012
www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/EACSGuidelines-v6.0-English.pdf
www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
Infecoes por HCV ou HBV, nefropatia relacionada ao HIV ou outras deficincias orgnicas.
CV > 100.000, declnio de CD4 >50 cel/ano, idade >50 anos, gravidez, risco cardiovascular elevado, neoplasias.
ocorrer resistncia aos IPs, por ocasio da falha, e a incidncia de resistncia aos anlogos
aos nucleosdeos tambm se reduz21. Outros fatores a favor de incio do tratamento mais
precocemente esto o acmulo de conhecimento sobre os fatores deletrios relacionados
viremia do HIV e a diminuio do risco de transmisso do HIV entre os pacientes tratados, este ltimo especialmente interessante na abordagem de casais discordantes. Hipoteticamente, com a carga viral indetectvel, os riscos de transmisso do HIV estariam
muito prximos a zero22. Mais recentemente, resultados de modelagem matemtica sugeriram que, se testada toda a populao e prontamente institudo o tratamento aos infectados,
poderia abolir-se a transmisso do vrus e, desta forma, erradicar a epidemia pelo HIV23. Esta
abordagem tem sido conhecida como testar e tratar e vem sendo implementada como
pesquisa em comunidades fechadas pequenas.
Arbitrariamente, mas com grande aplicabilidade clnica, podemos dividir os pacientes
infectados pelo HIV em trs grupos:
Sintomticos, independentemente do valor de CD4+, e assintomticos com CD4+
< 350 cl/mm3;
141
Recomendao
Sintomticos
Independentemente da contagem de CD4
Iniciar TARV
Assintomticos
Contagem CD4 500 cels/mm3
Contagem CD4 > 500 cel/mm3
Coinfeco pela hepatite B e com indicao de
tratamento da hepatite
Pacientes com risco elevado ou doena cardiovascular
Pacientes com neoplasias que necessitam de
tratamento imunossupressor
Sem contagem de CD4 disponvel
Iniciar TARV
Iniciar TARV
Considerar incio de TARV
Considerar incio de TARV
No iniciar TARV
Gestantes
Independente da contagem de CD4
Iniciar TARV
120
113,8
80
70,7
60
41,5
17,9
30
15,1
0
1996-97
1998-99
2000-01
2002-03
2004-05
Ano
142
100
80
83,4 85,3
89,0 89,8
ATV/RTV
EFV
60
40
20
0
ABC/3TC
TDF/FTC
Figura 6. ACTG 5202: falha virolgica aos antirretrovirais aps 96 semanas de tratamento nos
grupos tratados com EFV ou ATV/RTV em comparao a grupos que utilizam ABV/3TC ou TDF/FTC.
TDF + 3TC
(TDF 300 mg 1 cp ao dia)
(3TC 150 mg 1cp de
12/12h OU 2 cp 1/dia)
EFV OU NVP
(EFV 600 mg - 1cp/noite)
(NVP 200 mg - 1cp de
12/12h)
LPV-r OU ATV-r
(LPV-r 200/50 mg
coformulado - 2 cp de
12/12h ou 4 cp 1/dia)
(ATV-r 300 mg 1 cp +
1 cp de 100 mg de RTV
1/dia)
AZT/3TC
(300/150 mg coformulado
1 cp de 12/12h)
EFV OU NVP
(doses descritas no quadro
acima)
LPV-r OU ATV-r
(doses descritas no quadro
acima)
ABC + 3TC
(ABC 300 mg 1 cp de
12/12h OU 2 cp 1/dia)
(3TC 150 mg 1 cp de
12/12h OU 2 cp ao dia)
EFV OU NVP
(doses descritas no quadro
acima)
LPV-r OU ATV-r
(doses descritas no quadro
acima)
ddI + 3TC
(ddI 250 mg e 400 mg
1 cp 1/dia, em jejum)
(3TC 150 mg 1 cp de
12/12h OU 2 cp 1/dia)
EFV OU NVP
(doses descritas no quadro
acima)
LPV-r OU ATV-r
(doses descritas no quadro
acima)
Porcentagem de pacientes
com CD4 < 350
ITRN
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
R5
X4
10
20
30
40 50 60
Semanas
70
80
90 100
Figura 7. Progresso da doena entre indivduos brasileiros com infeco recente pelo HIV.
Avaliao da proporo de pacientes que evolui para queda de CD4 em nveis inferiores a 350 a
partir de nveis normais (superiores a 500). Doze de 72 indivduos apresentavam variante X4.
146
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147
148
Captulo 10
Terapia de resgate
Terapia de resgate
por determinado IP que podem ou no causar resistncia cruzada com os demais: D30N
(nelfinavir [NFV]); I47A e L76V (lopinavir [LPV]); G48V (saquinavir [SQV]); I50L (atazanavir [ATV])
ou I50V (fosamprenavir [FPV] e darunavir [DRV]).
A terapia de resgate com dois inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos
(ITRN) e IP/r tem sido indicada aps a primeira falha, quando foram usados apenas ITRN
ou ITRN + ITRNN, mas, a fim de evitar nova falha, importante avaliar cuidadosamente
o grau de resistncia para definir se h indicao de associar outra classe.
Para escolher o IP/r, devem ser considerados vrios aspectos, como quais e quantas
mutaes para IP esto presentes, qual a CV, o grau de imunodeficincia e todos os fatores relacionados resposta teraputica, incluindo quais IP j foram usados e quais razes
levaram mudana (mesmo se por intolerncia para evitar repetir o medicamento).
O estudo STAR, que avaliou pacientes virgens de IP com falha virolgica ao primeiro
esquema antirretroviral, contendo dois ITRN e um ITRNN (86% NVP, 14% EFV), mostrou,
na semana 48, ndices de CV abaixo de 50 cpias/ml, sendo 61,2% no brao que usou
lopinavir potencializado com ritonavir (LPV/r) em monoterapia e 82,5% no brao que
associou dois ITRN. Portanto, LPV/r em monoterapia no deve ser a melhor escolha para
resgate aps a falha do primeiro esquema mesmo para virgens de IP.
O estudo CONTEXT comparou eficcia de fosamprenavir potencializado com ritonavir
(FPV/r) e LPV/r, associados a dois ITRN, em pacientes previamente tratados com um ou dois
IP. Os resultados mostraram que FPV/r (1.400/100 mg) uma vez ao dia foi inferior a LPV/r
no resgate; porm, no foi inferior quando usado na dose de 700/100 mg duas vezes ao
dia. O FPV/r no escolha para resgates avanados.
O estudo AI424 045 apresentava trs braos: atazanavir associado a ritonavir (ATV/r);
ATV com SQV e LPV/r. Na incluso do estudo, deveriam ter sido tomados, ao menos, dois
esquemas prvios e j haver experincia com algum medicamento das trs classes (ITRN,
ITRNN e IP). Todos receberam tenofovir e outro anlogo de nucleosdeo. Na semana 24,
foi demonstrada eficcia inferior de ATV/SQV em relao a LPV/r, e os pacientes tiveram
a terapia modificada. Nas semanas 24 e 48, o ATV/r no foi inferior a LPV/r; porm, a
proporo de pacientes com CV abaixo de 50 cpias/ml foi de 38% para o ATV/r e 45%
para o LPV/r. Na semana 96, as eficcias de ATV/r e LPV/r foram semelhantes. A proporo
de indivduos com CV indetectvel foi semelhante em ambos os braos. Quando havia
mais de cinco mutaes, nenhum paciente (0/9) do grupo do ATV/r e cinco de dezoito
(28%) do grupo de LPV/r alcanaram CV indetectvel. O ATV no escolha para resgate
quando a resistncia alta.
O estudo TITAN avaliou pacientes que j haviam apresentado falha, mas sem resistncia avanada. Na semana 48, 77% dos tratados com darunavir associado a ritonavir (DRV/r)
e 67% do grupo com (LPV/r) atingiram CV abaixo de 400 cpias/ml. Quando foi considerada a CV abaixo de 50, o DRV/r preencheu os critrios para superioridade ao LPV/r (71
vs 60%), tambm sendo superior quando o CD4 basal estava mais baixo, a CV estava
acima de 100.000 cpias/ml e quando havia uma ou mais mutaes para IP ou fold change
para DRV menor do que 10. A falha virolgica foi de 10% com DRV/r e 22% com LPV/r.
Na anlise de mutaes de resistncia, 21% (6/28) daqueles com DRV/r desenvolveram
mutaes adicionais na protease comparados a 36% (20/56) no grupo do LPV/r. As mutaes dos ITRN foram menos frequentes no grupo do DRV/r (14 vs 27%).
151
Terapia de resgate
39% daqueles tratados com DRV/r e 9% do grupo comparador persistiam com CV abaixo
de 50. O POWER 3 confirmou os resultados dos estudos POWER 1 e 2. Na semana 144,
37 e 9% dos pacientes, respectivamente, persistiam com a CV abaixo de 50 cpias/ml.
Foram identificadas onze mutaes na protease (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P,
L76V, I84V, L89V) associadas perda de sensibilidade ao DRV. A resposta virolgica reduzida de acordo com o nmero de mutaes. As taxas de resposta (CV < 50 cpias/ml na
semana 48) com 0, 1, 2 e 3 mutaes foram de 72, 53, 37 e 29%, respectivamente.
Vale ressaltar, que h interao de darunavir/ritonavir com efavirenz, com maior risco
de falha por reduo de nveis sricos de darunavir e maior toxicidade de efavirenz. Em
relao associao com nevirapina, no foi demonstrada interao, mas h poucos dados
e pouca experincia.
Os ensaios clnicos DUET analisaram a eficcia e a segurana da ETR nos casos em que
j havia uma ou mais mutaes para ITRNN e trs ou mais mutaes para IP. Todos receberam DRV/r e ITRN, conforme a terapia otimizada escolhida. O uso de ENF era opcional.
Os resultados em relao CV abaixo de 50 cpias/ml foram 56 e 62% no grupo tratado
com ETR (DUET-1 e DUET-2) contra 39 e 44% no grupo com placebo, respectivamente.
Entre os pacientes que receberam ETR e ENF que estavam no grupo otimizado, 60 e 73%
alcanaram CV < 50 cpias/ml, em comparao a 56 e 68% no grupo com placebo. Os
resultados combinados dos dois estudos aps 48 semanas confirmaram os dados anteriores, e, na semana 96, a anlise combinada de ambos os estudos apontou que a eficcia da
terapia com ETR foi superior ao grupo comparador: 57 e 36%, respectivamente (p < 0,001).
Foram identificadas 17 mutaes em sua pontuao ponderada com menor taxa de resposta: V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S e
M230L. Entre todas as mutaes, as Y181I/V/C, L100I, K101P e M230L so as que geram
maior resistncia. A Monogram desenvolveu um escore de pontuao para atribuir um
valor para cada mutao (valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G, V179E,
G190Q, M230L, K238N; valor 2: K101E, V106A/I, E138K, V179L, Y188L, G190S; e valor
1: V90I, A98G, K101H, K103R, V106M, E138Q, V179D/F/I/M/T, Y181F, Y189I, G190A/E/T,
H221Y, P225H, K238T). A pontuao obtida com a soma dos pontos de cada mutao
correlacionada ao fentipo. Se o resultado for abaixo de 4, a ETR ter 90% de chance de
ser eficaz (fold change < 2,9). Cabe salientar que, mesmo quando a nica mutao preexistente a K103N, podem existir populaes minoritrias que apresentam outras mutaes e at 45% dos casos podem ter mutaes especficas para ETR no visualizadas.
Os estudos TORO avaliaram a atividade da ENF em combinao com esquema otimizado em pacientes com mltiplas falhas. A CV basal era maior que 100.000 cpias/ml e CD4
abaixo de 100 cel/l. Na semana 24, a diminuio da CV foi maior no grupo tratado com
ENF. No brao com ENF houve decrscimo de 0,93 log10 da CV no TORO I e 0,78 log10
no TORO II. Na semana 48, a anlise combinada dos dois estudos, demonstrou reduo
da CV de 1,48 log10 cpias/ml (ENF) e de 0.63 log10 cpias/ml no tratamento otimizado comparador (p < 0,0001). A probabilidade de alcanar resposta foi mais do que o
dobro no grupo com ENF (reduo CV > 1 log10: 37 vs 17%; CV < 400 cpias/ml: 30 vs
12%; CV < 50: 18 vs 8% [p < 0,0001]). O tempo at a falha no grupo com ENF triplicou,
comparado ao grupo controle (32 e 11 semanas, p < 0,0001). Foram identificadas mutaes na regio HR1 da gp41 do vrus que reduzem a sensibilidade ENF (G36D/S, I37V,
153
Terapia de resgate
deveriam existir trs ou mais mutaes de resistncia para IP, trs ou mais mutaes para
ITRN, pelo menos trs mutaes para DRV e pelo menos trs mutaes para ITRNN. Os 103
pacientes receberam ITRN (83%) e ENF (12%). Na semana 24, 93 pacientes (90% dos pacientes, IC 95%, 85-96%) e na semana 48, 89 pacientes (86% dos pacientes, IC 95%,
80-93%) alcanaram CV abaixo de 50 cpias/ml. A reduo mdia da CV do incio do
estudo at 48 semanas foi de 2,4 log (IQR: 2,9 a 1,9). O aumento mdio nas clulas
CD4 foi de 108 (IQR: 58-169).
Concluso
Com os medicamentos atualmente disponveis, a supresso viral mxima e duradoura
(< 50 cpias/ml) deve ser o objetivo da terapia de resgate na grande maioria dos casos de
falha virolgica.
Os esquemas devem ser escolhidos, preferencialmente, com base nos resultados dos
testes de resistncia e devem considerar, alm dos tratamentos prvios, todos os fatores
conhecidamente relacionados eficcia da terapia de resgate. importante, tambm,
avaliar a tolerncia e a toxicidade dos medicamentos, pois podem interferir na adeso e,
portanto, na eficcia.
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155
Captulo 11
A interpretao da
resistncia aos
antirretrovirais
Simone de Barros Tenore, Vicente Soriano e Ricardo Sobhie Diaz
Resumo
O Brasil tem a caracterstica peculiar de ser um pas em desenvolvimento com acesso
universal sem custo para o paciente a quase todos os antirretrovirais (ARVs) licenciados em
pases desenvolvidos. A terapia sequencial em pacientes sendo tratados por longos perodos
propiciou resistncia e resistncia cruzada do HIV a um grande nmero de ARVs. Mais
recentemente, a resistncia transmitida tambm surge como obstculo que ameaa o
desempenho do tratamento inicial. O entendimento do perfil de resistncia em diversas
situaes, especialmente do perfil de resistncia a medicamentos novos e de novas classes
torna-se fundamental na boa prtica do mdico ao tratar a infeco pelo HIV.
Introduo
Como parte da evoluo do tratamento antirretroviral (TARV) inicial atual temos a
possibilidade de usar esquemas mais potentes com medicamentos mais tolerveis e
menor possibilidade de emergncia de variantes resistentes do HIV. Para quem inicia o
tratamento hoje, a resistncia no dever ser um problema srio. O que se espera em termos
virolgicos do TARV iniciado hoje que ele seja eficaz para sempre. Normalmente, a escolha recai na associao de dois inibidores da transcriptase reversa anlogos aos nucleosdeos (ITRN) e um inibidor da transcriptase reversa no anlogo aos nucleosdeos (ITRNN).
Eventualmente, e principalmente relacionada interrupo mais prolongada dos esquemas
contendo dois ITRN e um ITRNN, pode ocorrer a resistncia. Nesses casos, a resistncia
ocorrer ao ITRNN e eventualmente (cerca de metade dos casos com resistncia aos ITRNN)
resistncia lamivudina (3TC) ou entricitabina (FTC) pela emergncia da mutao M184V 1,2.
Nesse caso, o prximo passo ser o resgate cujo esquema deve conter inibidores da protease incrementados pelo ritonavir (IP-r). Nesse caso, como explorado a seguir, espera-se
que, mesmo na falha virolgica, a classe dos inibidores da protease (IPs) esteja preservada.
Na Amrica do Norte, esses benefcios levaram diminuio dramtica no nmero de
157
Cdons principais
Cdons acessrios
Indinavir
Ritonavir
V82A/F/I/S/T, I84V/A/C
Saquinavir
G48V, L90M
Nelfinavir
D30N, L90M
(Fos)amprenavir
I50V, I84V/A/C
Lopinavir
Atazanavir
Tipranavir
(Darunavir)
TMC 114
163
Cdons principais
Cdons acessrios
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
Tabela 2. Perfil mutacional provvel aps a primeira falha com duplas diferentes de ITRN
Dupla de ITRN
ZDV/3TC
ABV/3TC
TDF/3TC
ddI/3TC
Mutaes provveis
M184V
TAM (?)
M184V
M184V
K65R (?)
M184V + K65R,
ou L74V/I ,ou
T69A/D/N
Resgate possvel
TDF/3TC
ZDV(d4T)/3TC
ou TDF/3TC
ZDV/3TCT
ZDV (d4T)/3TC
Medicamentos que no
devem ser usados
ddI, ABV
ddI
ddI, ABV
164
Mdia
Alta
Lamivudina (3TC)
ZDV ou AZT
Didanosina (ddI)
Abacavir
Estavudina (d4T)
Nevirapina (NVP)
Tenofovir (TDF)
Efavirenz (EFV)
descritas anteriormente como relacionadas nevirapina levariam a maior possibilidade de resistncia cruzada ao ITRNN de segunda gerao, a etravirina. A etravirina um novo ITRNN que
quebra vrios paradigmas construdos baseados nos ITRNNs de primeira gerao, pois
apresenta barreira gentica maior, atividade residual e menor resistncia cruzada dentro da
classe. De fato, a etravirina foi concebida com a vocao principal de resgate a falha com
resistncia dos ITRNNs de primeira gerao39. A hipottica resistncia cruzada etravirina,
portanto, ocorreria com menor frequncia quando o frmaco usado fosse o efavirenz.
Por se tratar de molcula mais flexvel, a etravirina pode ligar-se em posies distintas
prximas do stio ativo da transcriptase reversa. Dessa forma, tal medicamento quebra o
paradigma prprio da classe dos ITRNNs, que a ausncia de atividade residual e resistncia cruzada ampla. A emergncia de novas mutaes de resistncia ocorrer, aproximadamente, na metade dos pacientes que apresentam falha a esquemas contendo esse
medicamento no resgate, sendo que as mutaes mais frequentemente selecionadas com
repercusso fenotpica sero as V179F, V179I e Y181C, embora as mutaes nos cdons
K101 e E138 tambm apaream com uma certa frequncia39. A falha aos esquemas iniciais
(primeiro esquema ARV) contendo ITRNN deveria ento conter um IP-r. Em pacientes virgens de IP ou que nunca tenham falhado ao IP sem ritonavir, a chance de que se obtenha
uma tima eficcia com esquema contendo IP-r muito grande. O que corrobora isso
o fato de que pacientes que falham a IP-r como seu primeiro IP no desenvolvem resistncia na protease, sendo que esse fato j foi comprovado na falha ao lopinavir-r40, atazanavir-r41, fosamprenavir-r1 e saquinavir-r12, mesmo nos casos em que a monoterapia com
IP-r foi utilizada, como visto em estudos de monoterapia com lopinavir-r17 e atazanavir-r18.
Outro fator corroborador deve-se ao fato de que estudos de monoterapia com IP-r mostram que aproximadamente 90% ou mais dos pacientes mantm a carga viral indetectvel
por perodos de 48 semanas17,18.
Falha a esquemas iniciais contendo inibidores
da protease
Como discutido anteriormente, se a escolha para tratamento inicial for esquema contendo IP-r, no se espera, na falha, a presena de mutaes de resistncia na protease.
165
AZT
T215F/Y
3TC
M184V/I, P157S
E44A/D, V118I
d4T
I50T, V75M/S/A/T
ddI
K65R,
T69A/D/S/N/G,
L74V/I
ddC
K65R,
T69A/D/S/N/G,
L74V/I, M184V/I
ABV
Y115F
TDF
K65R
MDR
Medicamento
Cdons
Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz
Etravirina
170
171
172
Captulo 12
AIDS peditrica
Aspectos epidemiolgicos
No obstante a comunicao comunidade cientfica de que uma nova epidemia
havia iniciado em 1981, gerando rpido esforo e investimentos para estudar o agente
causal (HIV), as formas de transio, o diagnstico e o tratamento, tal epidemia, a AIDS,
continua acometendo de forma substancial os povos.
Mais de 7.000 novos casos por dia (2009).
Mais de 97% em pases de baixo e mdio recursos.
Cerca de 1.000 em crianas menores de 15 anos.
A maioria por transmisso vertical.
Cerca de 6.000 casos em indivduos maiores de 15 anos de idade.
Porcentual de 51% entre as mulheres.
Porcentual de 41% entre os jovens (1524 anos).
A incidncia entre crianas vem diminuindo de modo global devido ao aumento dos
programas de profilaxia da transmisso materno fetal (PTMF).
A diferena na incidncia entre os povos se deve especialmente s grandes diferenas
socioculturais entre eles. Hoje a epidemia se concentra principalmente em pases com baixos
recursos. Podemos dizer, em relao s crianas, que existem duas epidemias do HIV (Fig. 1).
Embora o Brasil faa parte do grupo de pases em desenvolvimento, muito cedo se deu
conta de que, pelas caractersticas do pas, a epidemia de HIV/AIDS teria todas as condies
para se tornar devastadora e montou programas de preveno, diagnstico e tratamento,
sendo considerado internacionalmente um modelo no enfrentamento da epidemia.
A transmisso do HIV a maior causa da infeco em crianas no nosso pas ainda
hoje, apesar de normas para o controle dessa via de transmisso estarem sendo implementadas em todo territrio nacional pelo Ministrio da Sade e pelos rgos regionais
de sade. Mas, assim como as diferenas entre os pases interferem nos resultados na luta
contra a epidemia, o Brasil, por ser um pas de dimenses continentais e com diferenas
socioculturais entre seus estados, tem diferentes taxas de transmisso vertical em suas
regies (Tabelas 1 e 2).
173
Pases em desenvolvimento
Alta incidncia de casos novos, progresso
rpida da doena, infeco perinatal em curso,
acesso limitado a ARTV.
Prioridades: melhorar diagnstico, acesso
universal medicao, monitoramento,
eliminar transmisso materno fetal.
Pases desenvolvidos
Crianas mais velhas, poucos
casos novos. Alta especificidade e
individualizao do tratamento.
Prioridades: uso de novos
frmacos e simplificao de
esquema antirretroviral.
Mesmo em uma mesma regio do Brasil, h diferenas entre os estados que a compe.
Na regio sudeste, a mais industrializada e com maior concentrao populacional, o estado
de So Paulo tem taxa de transmisso diferente das taxas da regio. A taxa de transmisso
vertical do estado de So Paulo est entre as menores do pas (Fig. 2).
Essas diferenas de incidncia s nos confirmam o que j se sabe h algum tempo: o
resultado do enfrentamento da epidemia deve levar em conta todas as diferenas que
existem entre as populaes.
Tabela 1. Cobertura (%) referida de teste de HIV no prnatal segundo regio. Brasil, 2006
Norte
Nordeste
Sudeste
Sul
C-Oeste
Brasil
8,4
5,4
3,5
2,6
2,0
4,1
42,4
45,4
11,0
5,7
7,5
21,0
1,1
8,8
2,1
0,6
0,6
3,4
12,9
9,1
7,4
12,7
6,2
9,0
35,3
31,3
76,0
78,3
83,7
62,5
No fez prnatal
Prnatal, no houve
pedido de teste
Prnatal, pedido de teste,
recusa da gestante
174
AIDS peditrica
TV (%)
Norte
13,40
Nordeste
7,7
Centrooeste
4,3
Sudeste
7,6
4,9
Brasil
6,8
Sul
3,00
2,50
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
Coorte francesa Reino Unido
1997-2004
e Irlanda
2000-2006
Estudo
colaborativo
Europeu
2001-2003
Coorte
americana
2001-2005
So Paulo, Brasil
2002
Figura 2. Baixas taxas de transmisso vertical da Europa, Estados Unidos e Brasil (adaptado de
Warszawski, AIDS 2008; Townsend, AIDS 2008; European Collaborative Study, CID 2005; Katz, JAIDS
2010; Matilda; AIDS 2005).
Patognese
Estudos recentes mostram que h um importante paradoxo na patognese da infeco
pelo HIV: de um lado, o grande marcador da infeco pelo HIV, a perda de clulas CD4,
que leva a uma imunodeficincia e a condies relacionadas AIDS (infeces oportunistas);
por outro lado, a hiperatividade imunolgica (inflamao), que a maior responsvel pelo
direcionamento da patognese do HIV, inclusive a perda de clulas CD4.
Alguns fatores parecem contribuir para a disfuno imune e a ativao do processo
inflamatrio.
Efeito direto e indireto do vrus e produtos virais.
Resposta do hospedeiro infeco pelo HIV.
Leses intestinais produzidas pelo HIV levam translocao microbiana.
175
AIDS peditrica
cido nucleico (NAAT). Os NAATs que detectam o RNA viral ou o DNA prviral representam,
atualmente, o padro ouro para o diagnstico da infeco pelo HIV1 nessa populao.
A tcnica de amplificao do DNA pr-viral detecta a presena do material gentico
do vrus em clulas sanguneas mononucleares perifricas (PBMC) quiescentes ou que
estejam ativamente replicando o HIV e apresenta sensibilidade e especificidade superior a
90% em crianas com 30 dias de idade expostas transmisso vertical e no submetidas
ao aleitamento materno. Resultados falsopositivos so raros e supostamente decorrentes
de contaminao laboratorial.
Diversas tcnicas de amplificao do RNA viral no plasma so atualmente licenciadas,
fornecendo resultados quantitativos expressos em nmero de cpias do HIV1 por mililitro
de sangue (cpias/ml). A sensibilidade dessas tcnicas varia de 25 a 50% quando as
amostras so coletadas em recmnascidos de poucos dias de vida, at 100% nas amostras coletadas em crianas com idade superior a seis semanas. Sua especificidade comparvel tcnica de amplificao do DNA prviral. Resultados com valores inferiores a
10.000 cpias/ml sugerem resultado falsopositivo, uma vez que crianas infectadas pelo
HIV1 e no submetidas terapia antirretroviral frequentemente apresentam valores superiores a 100.000 cpias/ml.
Alguns fatores podem prejudicar a anlise dos resultados dos testes de amplificao
do cido nucleico viral:
O momento da infeco: crianas infectadas durante o parto podem apresentar
testes negativos nos primeiros dias ou semanas de vida. A sensibilidade desses testes
aumenta com a idade da criana. A despeito do alto custo desses testes, recomendase que sejam coletadas trs amostras: aos 14 dias de vida, entre um e dois meses
e entre trs e seis meses de idade.
Exposio aos antirretrovirais: a maioria dos estudos relata que a administrao de
antirretrovirais para a me e/ou a criana, como profilaxia da transmisso vertical,
no altera significativamente os resultados do NAAT viral realizado durante os primeiros seis meses de vida. Entretanto, a atual variedade de esquemas profilticos
com antirretrovirais sugere que novos estudos sejam realizados para aferio da
sensibilidade e da especificidade desses testes nessa populao.
Aleitamento materno: o aleitamento materno, contraindicado quando a me infectada pelo HIV, constitui em constante fonte de infeco pelo vrus aps o nascimento. Quando a criana foi submetida ao aleitamento materno, a cronologia das
coletas dos testes deve obedecer ao trmino do perodo de aleitamento e no ao
nascimento da criana.
Caractersticas do vrus: o HIV1 pode ser classificado em trs grupos: M (responsvel
por mais de 90% das infeces no mundo), O e N. As cepas do grupo M apresentam
subtipos A, B, C, D, E, F, G, K e O. Mais de 50% das infeces pelo HIV no mundo
so causadas pelo subtipo C, predominante na frica subsaariana e na ndia. Nas
Amricas e Europa predominam as infeces pelo subtipo B. Alm dessas classificaes,
existem ainda as cepas recombinantes e o HIV2. As diversas tcnicas de amplificao
de cido nucleico podem no detectar todas as diferentes cepas virais, ainda que
novos kits comerciais, capazes de identificar diferentes cepas, estejam em desenvolvimento, especialmente os de amplificao do RNA viral.
177
AIDS peditrica
AIDS peditrica
minimizar os distrbios neurolgicos. Os nmeros significativos de pacientes acompanhados
no nosso ambulatrio apresentam alguns tipos de distrbio neurolgico, essas alteraes dificultam a insero do paciente na escola, na sociedade e, muitas vezes, na prpria famlia.
Com o crescimento das crianas, os nmeros de adolescentes aumentaram nos ltimos anos,
com isso, tambm aumentaram algumas preocupaes no acompanhamento desses pacientes.
A adolescncia um perodo de transio, caracterizada por insegurana, conflitos e
prepotncia, alm da mudana fsica, psicolgica e sexual. Esse perodo mais conturbado
para adolescentes portadores de HIV, que, muitas vezes, so rfos, ou moram em instituies. A grande dificuldade frente a esses pacientes a revelao do diagnstico, pois
seu desconhecimento contribui para a no aderncia ao tratamento. O trabalho conjunto
com os profissionais multidisciplinares fundamental. Outro ponto crucial a sexualidade
e a preveno. Muitas vezes, com a liberdade conquistada pela adolescncia ou emancipao antecipada, os adolescentes iniciam a atividade sexual precocemente e, assim, adquirem outras doenas sexualmente transmissveis e gravidez. Algumas gestaes so
desejadas; porm, muitas no so, mas o ponto comum entre todas a falta de condies
socioeconmicas adequadas para cuidar do filho. Felizmente, a transmisso vertical do HIV
entre as adolescentes portadoras de HIV quase zero. Sem dvida, o acompanhamento
regular e especializado durante a gestao muito importante.
O acompanhamento das crianas e dos adolescentes com infeco pelo HIV vai muito
alm do exame clnico e da prescrio mdica, o apoio emocional e a insero social e
profissional so muitos importantes junto aos antirretrovirais.
Tratamento antirretroviral
Apesar de termos um grande arsenal de antirretrovirais disponveis para adultos, o
nmero de medicamentos disponveis para crianas infinitamente menor. Esse fato se
deve necessidade de estudos em crianas somente aps o conhecimento da ao do
medicamento em adultos, pois a biodisponibilidade de um frmaco diferente em crianas
devido, principalmente, s diferenas no seu metabolismo.
As diferenas metablicas nessa faixa etria necessitam do estabelecimento de
posologias diferenciadas, e os objetivos do tratamento so:
Alcanar e sustentar a completa supresso de carga viral de HIV-RNA.
Minimizar a curto e longo prazo a toxicidade do antirretroviral.
Minimizar a farmacorresistncia viral.
Normalizar a funo imunolgica na progresso da doena.
Impedir infeces oportunistas.
Reduzir o aumento da mortalidade.
Atingir o potencial de desenvolvimento como adultos.
Maximizar a qualidade de vida.
Quando introduzido o tratamento antirretroviral em crianas, devemse ter muito claro
os seguintes dados:
Crianas no so pequenos adultos.
A resposta de ART difere em adultos e crianas.
181
AIDS peditrica
Critrios
Recomendao
< 12 meses
Independentemente de manifestaes
clnicas CD4 e carga viral
Tratar
12 e < 36 meses
Tratar
Tratar
Tratar
36 e < 60 meses
> 5 anos
Tratar
Considerar tratamento
Tratar
Considerar tratamento
Tratar
Considerar tratamento
*Exceto LIP, plaquetopenia, tuberculose pulmonar, febre persistente e episdio nico de pneumonia
Crianas
virgens de
tratamento
R
a
n
d
o
m
i
z
a
1. linha
Critrios de troca
2. linha
alterao da carga
de antirretroviral
viral aps sem. 24 fortemente indicados
CDC-C
IP+ 2
ITRN
Troca com
CV > 1.000 c/ml
ITRNN + 2
novos ITRN
IP + 2
ITRN
Troca com
CV > 30.000 c/ml
ITRNN + 2
novos ITRN
ITRNN + 2
ITRN
Troca com
CV > 1.000 c/ml
IP + 2
novos ITRN
ITRNN + 2
ITRN
Troca com
CV > 30.000 c/ml
IP + 2
novos ITRN
Segmento mnimo
de 4 anos
Objetivo
primrio
Mudana da carga
viral aps 4 anos
histria de exposio a uma nica dose de nevirapina ou cujas mes usaram inibidor de
transcriptase reversa no nucleosdeos para preveno da transmisso maternofetal, o regime
inicial para a criana deve conter inibidor de protease, caso no seja possvel usar nevirapina.
Na tentativa de estabelecer qual seria o esquema mais potente e o melhor momento de
troca de terapia frente falha, um protocolo multicntrico, denominado PENPACT1, que
183
Esquema preferencial
2 ITRN
+
1 ITRNN
NVP: crianas < 3 anos
EFV: crianas > 3 anos e adolescentes
Esquema alternativo
2 ITRN
+
1 IP/r
IP preferencial: LPV/r
IP alternativos: ATV/r*, FPV, FPV/r*, NFV
Uso em situaes especiais
2 ITRN + SQV/r em adolescentes em estgio Tanner 45
AZT + 3TC + ABC como tratamento inicial na coinfeco HIV/tuberculose
*Para maiores de 6 anos de idade.
Para maiores de 2 anos de idade.
envolveu o grupo europeu PENTA e o grupo americano PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials),
seguiu um grupo de pacientes por 4 anos. Seu esquema est demonstrado na figura 5.
No houve diferena estatisticamente significante entre os grupos quanto ao esquema
teraputico inicial e o valor da carga viral para a troca de terapia antirretroviral.
O Consenso Brasileiro indica o esquema teraputico da figura 6 para o incio da
terapia.
Bibliografia
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184
Captulo 13
Manuseio de gestantes
infectadas pelo HIV
Introduo
A Organizao Mundial da Sade (OMS) estima que aproximadamente 34 milhes de
pessoas viviam com HIV/AIDS no mundo at dezembro de 2010, com 2,7 milhes de novas
infeces ao ano, sendo 390.000 em crianas com menos de 15 anos, a grande maioria
por transmisso vertical. As mulheres j representam metade do total de pessoas vivendo
com o vrus HIV e seu percentual crescente em vrios pases1.
No Brasil, at junho de 2011 haviam sido notificados 608.230 casos de AIDS, e a relao sexual foi a principal forma de transmisso. A taxa de incidncia de AIDS no Brasil
foi de 17,9 casos por 100 mil habitantes. Nas mulheres acima de 13 anos, a infeco pelo
HIV ocorreu pela via heterossexual em 87,6% dos casos. A proporo entre homens e
mulheres notificados com AIDS vem diminuindo com o passar dos anos, sendo que hoje
ela praticamente de 1,5 homem para uma mulher. Quando analisamos somente as
faixas etrias de 13 a 19 e de 20 a 24 anos, observamos que essa relao j se inverteu,
ou seja, esto sendo infectadas mais mulheres jovens do que homens. Esses dados demonstram que as mulheres formam o grupo que mais se infectou nos ltimos anos, com
predomnio das mulheres mais jovens em idade reprodutiva2.
Embora tenha sido notificado o nmero de 6.104 grvidas infectadas pelo HIV no ano
de 2010, o Programa Nacional de DST/AIDS (PN-DST/AIDS) do Ministrio da Sade estima
que o nmero real de infectadas anualmente no Brasil seja de 17,2 mil.
Transmisso materno-fetal do HIV
Sem tratamento, as gestantes infectadas pelo HIV transmitiro a infeco para seus
filhos em 25 a 50% dos casos. A transmisso ocorre em 75% no perodo periparto e em
25% no intrauterino, tendo seu risco acrescido de 14 a 29% pela amamentao3,4.
A primeira tentativa de se interferir na transmisso materno-fetal do HIV pelo tratamento antirretroviral (TARV) foi feita pelo Pediatric AIDS Clinical Trial Group protocolo 076
185
tipranavir
No apresentam estudos em gestantes que permitam indicao teraputica com segurana, somente alguns relatos em mulheres grvidas multirresistentes31-34.
Inibidores de fuso
Enfuvirtide
O enfuvirtide (T-20) classificado pelo FDA como categoria B. No existem evidncias
de danos fetais nos estudos realizados em animais expostos a doses altas deste medicamento28. Relatos de casos de uso de T-20 no final da gestao, em mulheres com mltiplas
resistncias, com a finalidade de reduzir a carga viral do HIV (HIV-RNA) a nveis no detectveis para o parto, no demonstraram alteraes no binmio me-filho35-38. Alguns
estudos sugerem que o T-20 no passa placenta e, provavelmente, apresenta baixa
concentrao em secreo vaginal, o que obriga a realizao de parto cesrea eletiva,
mesmo quando a carga viral srica est indetectvel para 50 cpias/ml, a fim de reduzir
o risco de transmisso materno-fetal do HIV39-41.
Inibidores de CCR5
Estudo realizado em macacas Rhesus grvidas que utilizaram dose nica dessa medicao antes do parto mostrou reduzida passagem placentria do maraviroc e rpida eliminao do sangue dos RNs42. classificado pelo FDA como categoria B, pois no apresentou alteraes fetais em animais28.
No existem estudos em gestantes que permitam seu uso em humanos.
Inibidores da integrase
Raltegravir
Em uma srie de trs mulheres que usaram o raltegravir no final da gestao, foram
medidas a passagem placentria e a concentrao no RN at 3h aps o parto. O estudo observou excelente passagem placentria e concentraes 7 a 9,5 vezes maior nos
192
194
195
Captulo 14
Abordagens biomdicas
para preveno da
transmisso do HIV
Ricardo Sobhie Diaz
Introduo
A forma mais racional de preveno da transmisso sexual do HIV deveria estar relacionada implementao de atitudes comportamentais e ao uso de preservativos de
barreira. No tem funcionado. A interferncia em mecanismos relacionados a comportamento sexual parece ser lgica, mas muito difcil a mudana de atitudes relacionadas a
comportamento sexual, mesmo que isto passe pelo mero uso de preservativos de barreira.
Alm disto, existem tambm as situaes de exposio parenteral ao HIV. A principal interveno que poderia ser considerada uma abordagem biomdica de grande impacto
seria o desenvolvimento de vacina protetora contra a aquisio do vrus. Aparentemente,
isto tambm no acontecer em curto prazo, dada as barreiras para que se encontre uma
vacina que estimule ao mesmo tempo a imunidade celular e a presena de anticorpos
neutralizantes. O prprio hospedeiro no se torna naturalmente imune infeco pelo
HIV, e, desta forma, a imunidade adquirida de uma forma artificial pelo uso de vacinas
parece ser um desafio formidvel. Entretanto, outras abordagens tm surgido e se mostrado eficazes, como descrito a seguir.
Circunciso
A histria da circunciso como interveno biomdica para preveno de transmisso
muito interessante. As primeiras evidncias de que a circunciso pudesse de fato diminuir
a aquisio e transmisso do HIV vieram de estudos observacionais na frica. Por um
motivo religioso, assume-se que em determinadas populaes africanas, metade das pessoas circuncidada1. Foi ento realizada uma metanlise que foi publicada em 2005 incluindo resultados de 19 anlises de corte seccional (cross sectional) onde se avaliam os
resultados da soropositividade para o HIV em um nico ponto. Foram includos tambm
5 estudos com a metodologia caso controle, 3 estudos de coorte e um estudo com parceiros. A metanlise concluiu o que a maioria destes estudos j haviam definido: a circunciso
197
Corpo do pnis
Prepcio
Glande peniana
Meato uretral
Figura 1. Locais indicando a probabilidade de aquisio do HIV aps exposio do pnis a fluidos
contendo HIV. A aquisio do HIV no ocorreria via corpo peniano ou glande e raramente atravs
do meato uretral e uretra. A rea mais vulnervel estaria relacionada regio do prepcio peniano.
que a circunciso diminui em cerca de 75% a chance do homem adquirir o HPV e 50%
na chance de transmitir o vrus. O mais interessante que ns sabemos disso h milhares
de anos. No sabamos que sabamos, mas na verdade sabamos. H milhares de anos a
circunciso praticada por motivos religiosos. De longa data, sabe-se que as parceiras sexuais dos judeus que so circuncidados tm menor incidncia de cncer de colo de tero.
Hoje sabemos que o causador e grande vilo para o cncer de colo de tero o HPV, que
ser menos incidente entre homens circuncidados e parceiras de homens circuncidados.
Ainda no foi possvel provar que a circunciso masculina possa ter algum efeito na
preveno da transmisso pelo HIV em homens que fazem sexo com homens em estudos
prospectivos16, apesar de certa proteo ter sido confirmada em estudos observacionais17,18. Alm disto, a circunciso, quando realizada em adultos, no totalmente isenta
de riscos. Em crianas nos EUA, as complicaes destes procedimentos cirrgicos variam
entre 0,2 e 2%19-21, sendo normalmente complicaes leves, enquanto que, em estudos
na frica, estas complicaes variaram entre 2 a 8%22,23.
De qualquer forma, a circunciso potencialmente pode proteger a parcela da populao
mais vulnervel infeco pelo HIV nos dias atuais, que a populao feminina, em que
a incidncia explosiva especialmente nos pases subdesenvolvidos.
Profilaxia ps-exposio ao vrus do papiloma humano
Ns temos evidncias claras de que o uso de medicamentos antirretrovirais pode impedir a transmisso do HIV. A mais trivial destas evidncias vem da transmisso vertical.
Sabe-se que eficaz o uso de medicamentos antirretrovirais pela me durante a gravidez
e pelo recm-nascido por um perodo relativamente curto imediatamente aps o nascimento24. Este conceito vem, portanto, sendo transferido a outras reas onde h exposio
de forma acidental ao HIV, exposies estas pelas vias parenterais ou sexuais, seja a fonte da
exposio sabidamente soropositiva ou com status desconhecido. Assim sendo, um dos
grandes avanos mdicos tem sido a preconizao do uso de medicamentos para pessoas
que se expem por material biolgico, como sangue entre os profissionais de sade ou
atravs da exposio sexual. Neste ltimo caso, a fonte pode ser sabidamente infectada,
199
Figura 2. A primeira evidncia documentada sobre circunciso do Egito, a partir dos desenhos
na tumba da sexta dinastia (2345-2181 AC), mostrando o rito realizado entre homens adultos
(perodo Ankh Mahor). Na verso bblica (Genesis 17:11), o rito entre judeus teve origem em
Abrao, que viveu aproximadamente em 2000 AC.
o que ocorre em acidentes entre casais discordantes. Por vezes, como em caso de estupro ou mesmo relacionamentos casuais, no possvel que se obtenha a informao
precisa sobre a presena da infeco pelo HIV na pessoa que foi fonte da exposio, e
uma das tendncias das diretrizes internacionais e mesmo nacional que se flexibilize o
uso dos medicamentos para a preveno nestes casos. O mesmo ocorreria com uma pessoa que trabalha em ambiente hospitalar e se acidenta com material contaminado de
procedncia desconhecida, como uma agulha no lixo, por exemplo.
A efetividade da preveno com uso de antirretrovirais foi inicialmente estabelecida em
modelos animais, mostrando que a infeco pode ser abortada com o uso de medicamentos iniciados o mais precocemente possvel e preferencialmente com o uso por quatro
semanas. Os estudos, na verdade, so escassos, testam um pequeno nmero de animais.
Desta forma, como exemplo 4 entre 4 macacos ficaram protegidos quando a profilaxia
era iniciada aps 24 horas da exposio e mantida por 28 dias,3 em 4 ficaram protegidos
quando a mesma era iniciada aps 48 horas e mantida por 28 dias, enquanto os 4 macacos nas mesmas condies se infectaram quando iniciada a terapia em 72 horas da
exposio (os 4 macacos do grupo controle tambm se infectaram)1. A manuteno de
somente 10 dias de tratamento deixou de proteger dois macacos em quatro quando a
profilaxia foi iniciada em 24 horas aps a exposio e no protegeu nenhum dos 4 quando
200
Infeco celular
definitivamente estabelicida
Entrada
RNA
Transcriptase
reversa
RNA-ase H
RT
vif
RNA
RNA
Proteinas
gag
protease
RNA
DNA
DNA
Integrase
DNA
Provirus
RNA pol II
205
206
Captulo 15
Vacinas preventivas
Anti-HIV/AIDS
Introduo
Poucos anos aps a descrio dos primeiros casos da nova doena, posteriormente
denominada de Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (SIDA/AIDS), esforos para o
desenvolvimento de uma vacina preventiva foram iniciados pela comunidade cientfica
mundial. A rpida produo de testes diagnsticos e a descrio do agente etiolgico
nos anos seguintes criaram uma expectativa otimista com relao capacidade de rpida obteno de uma vacina preventiva segura e eficaz. Mais de 30 anos se passaram e
apenas uma combinao de produtos candidatos vacina preventiva antivrus da imunodeficincia humana HIV/AIDS demonstrou algum efeito protetor, embora pequeno,
em estudo clnico de eficcia. A UNAIDS estimava que 33 milhes de indivduos vivessem
com HIV/AIDS ao final de 2009. As estimativas eram de que aproximadamente 2,6 milhes
de pessoas foram infectadas pelo HIV e que 1,8 milho morreu por complicaes desta
infeco neste mesmo ano1.
Os ltimos anos criaram uma perspectiva otimista com relao ao controle da epidemia
de HIV/AIDS. A primeira demonstrao de provvel cura da infeco por HIV, atravs de
procedimentos teraputicos complexos que envolveram um transplante de medula ssea,
foi apresentada ao mundo2. Adicionalmente, diferentes modalidades de preveno da
infeco se mostraram efetivas em ensaios clnicos. A demonstrao da eficcia do uso
de antirretrovirais para a reduo da transmisso sexual do vrus3, o emprego da circunciso masculina, a adeso a mudanas comportamentais, em especial atravs do uso de
preservativos e mudanas nos hbitos de uso de drogas ilcitas, compem, junto com
outras modalidades, o promissor conjunto de estratgias para a preveno da transmisso do HIV. Algumas destas propostas preventivas, embora adequadas no contexto de
investigao cientfica e aplicveis em determinadas reas e contextos do mundo, exigem
uma complexidade logstica e emprego contnuo de altos volumes de recursos financeiros para um real impacto no controle da epidemia nas comunidades mais atingidas. Algumas delas exigem mudanas comportamentais contnuas e de difcil adeso s prescries mdicas. Consequentemente, uma soluo global para a grande ameaa sade
207
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214
Captulo 16
O HIV-2 e sua biologia
e patognese
Introduo
Aps a descoberta do HIV, em 1986, amostras de dois pacientes do oeste da frica
com caractersticas de imunossupresso, foram enviadas ao Instituto Pasteur por mdicos
portugueses. Essas amostras apresentavam testes sorolgicos com resultados repetidamente
negativos para o HIV que havia sido isolado na Frana e nos EUA em 1984. Aps analise
genmica, essa nova variante tinha uma diferena de at 50% na composio do seu
genoma quando comparado com a da cepa LAI do HIV-11. Esse novo vrus foi denominado
vrus da imunodeficincia humana do tipo 2 ou HIV-2, enquanto seu antecessor recebeu
o nome de vrus da imunodeficincia do tipo 1 ou HIV-1. O HIV-2 um lentivrus intimamente relacionado com o vrus da imunodeficincia smia (SIV) e mais distante, do ponto
de vista evolutivo, do HIV-1. Tal como o HIV-1, o HIV-2 pode causar AIDS em seres humanos.
No entanto, a progresso da doena ocorre muito mais lentamente no HIV-2, com baixas
taxas de perda de clulas CD4+ anualmente.
A infeco pelo HIV-2 encontra-se predominantemente em pases da frica Ocidental,
como Guin-Bissau, Gmbia, Senegal, Cabo Verde, Costa do Marfim, Mali, Serra Leoa e
Nigria. Na dcada de 1980, cada um desses pases tinha uma prevalncia relatada de > 1%.
Estima-se que 1 a 2 milhes de pessoas na frica Ocidental esto infectadas com o HIV-2.
No entanto, nos ltimos anos, a prevalncia do HIV-2 vem diminuindo em vrios pases
do Oeste Africano, particularmente entre os indivduos mais jovens2. Em estudo realizado
em uma rea rural do noroeste da Guin-Bissau, a prevalncia do HIV-2 caiu de 8,3% em
1990 para 4,7% em 2000, durante o mesmo perodo, a prevalncia do HIV-1 cresceu de
0,3 para 3,6%3. Na verdade, essa tendncia vem se consolidando e hoje temos uma proporo igual de HIV-1 e HIV-2 na Guin-Bissau com aproximadamente 1,5% de coinfeces
HIV-1 HIV-2. Esse fenmeno pode estar relacionado baixa eficincia de transmisso do
HIV-2 quando comparado com o HIV-1. Por outro lado, a infeco HIV-2 tambm foi relatada em pases com laos histricos e scio-econmicos com a frica Ocidental. O HIV-2
pode ter se espalhado a partir da Guin-Bissau para Portugal durante a guerra da independncia. Alm de Portugal, a presena do HIV-2 tambm tem sido relatada em pases
215
A
HIV-1
gag
vif
nev
vpu
env
vpr
5LTR
B
tat
rev
pol
3LTR
HIV-2
gag
5LTR
pol
vif
vpx vpr
tat
rev
nef
env
3LTR
Figura 1. Representao esquemtica do vrus HIV-1 (A) e do HIV-2 (B) integrado na clula
hospedeira (DNA provral) (adaptado de Woude SV, Apetrei C, 200610).
verdes fuligentos tinham o genoma muito mais prximo ao HIV-2 dos subtipos D e E,
sugerindo diferentes passagens zoonticas macaco homem para explicar cada grupo do
HIV-2. Como no HIV-1, o genoma do HIV-2 constitudo de duas molculas de RNA,
polaridade positiva e com cerca de aproximadamente 9.200 pares de bases (pb), e possui
as trs regies principais presentes em todos os retrovrus gag, pol e env. O HIV-2 difere
do HIV-1 por apresentar um gene extra, que codifica a protena Vpx, e por no carregar
em seu genoma o gene que codifica a protena Vpu. O gene vpx parece ter evoludo a
partir de uma duplicao do gene vpre codifica para a protena Vpx. Esta protena favorece a libertao de virons da clula infectada. As funes da Vpu do HIV-1 so desempenhadas em HIV-2 por vpre vpx (sendo sua principal funo promover a importao do
DNA viral para o ncleo). A funo do gene vpu desempenhada em HIV-2 pelo vpx,
permitindo que a glicoprotena do invlucro desse vrus aumente a capacidade de produo de partculas virais de uma forma idntica a vpu em HIV-1. No entanto, foram tambm
descritos efeitos desta protena ao nvel da transcrio reversa e no acmulo de DNA viral
antes da sua importao nuclear.
A homologia entre os tipos de HIV-1 e 2 em relao aos nucleotdeos de cerca de
60% para as regies mais conservadas dos genes pol e gag, mas apenas de 30 a 40%
para os outros genes, incluindo o gene env (Fig. 1).
O ciclo replicativo dos HIV-2 segue as mesmas etapas do HIV-1 e pode ser dividido,
arbitrariamente, em duas fases distintas: inicial e tardia. As fases iniciais se referem s
primeiras etapas da infeco desde a fuso do vrus clula at o fenmeno de integrao
do cDNA viral ao genoma celular. J a fase tardia do ciclo replicativo comea com a expresso dos genes virais e continua at a liberao e a maturao das prognies virais
infecciosas (Fig. 2)10.
Histria natural
A Infeco causada pelo HIV-2 apresenta uma fase assintomtica mais longa e uma progresso mais lenta para AIDS quando comparada ao HIV-111. Em uma coorte de mulheres
217
gp105
gp36
CD4
Receptor de
CCR5 quimiocina
Microcbulos
Fuso
Brotamento e
maturao
Env
RT
cDNA
flap
Rev
Tat
vif
Vpu
Transporte e
Nef montagem das
Vpr pin virais
RI
MA
Vpr
Transcrio reversa
Gag Pol
ssRNA
AAA
AAA
RNA genmico
Rev
PIC
cDNA
5LTR 3LTR
Pol
Nef
Protease
Traduo
Integrase
Gag
splicing
Rev
Tat
Transcrio
Figura 2. Ciclo Replicativo do HIV-2. Entrada do HIV nas clulas hospedeiras. A ligao da
gp105 ao receptor CD4 promove uma mudana conformacional, o que permite a interao com o
correceptor de quimiocina (CCR5 ou CXCR4). A interao gp105-CD4 promove uma segunda
mudana conformacional, ocasionando a liberao do peptdeo de fuso na gp36, proporcionando
a fuso entre membranas celulares e envelope viral, que permite a entrada do nucleocapsdeo no
citoplasma. As etapas seguintes so retrotranscrio (RNA-cDNA), integrao, transcrio dos
RNAm virais (processamentos alternativos), transporte dos RNAm para o citoplasma para posterior
traduo destes RNAs nas protenas virais, montagem, brotamento e maturao da partcula viral
(GAG e GAGPOL) (adaptado de Peterlin BM, Trono D, 2003).
senegalesas profissionais do sexo, a probabilidade de sobrevida livre de AIDS aps cinco anos
da soroconverso foi de 100% nas mulheres infectadas pelo HIV-2 em comparao com
apenas 67% para a contraparte infectadas com HIV-1. Alm disso, a taxa de progresso
para AIDS em pacientes infectados com HIV-2 altamente varivel, e somente alguns pacientes desenvolvem complicaes avanadas de imunodeficincia relacionadas com a AIDS.
Em termos clnicos, importante distinguir pacientes que tendem a evoluir mais rapidamente para dar incio ao tratamento antirretroviral mais precocemente12.
Outro aspecto interessante da infeco pelo HIV-2 so as contagens quase normais de
clulas CD4 e nveis mais baixos de RNA viral do que os observados em infeco pelo HIV-1.
As cargas virais so em mdia 28 vezes mais baixas que as do HIV-1 em indivduos com soroconverso recente. No entanto, uma vez chegando ao estado de imunodeficincia avanada,
os doentes infectados com o HIV-2 apresentam uma alta taxa de mortalidade semelhante
do HIV-1. Em um estudo feito na Gmbia, os doentes infectados com HIV-1 e HIV-2 pareados com a contagem de clulas CD4 < 200/mm3 tinham uma mortalidade semelhante13.
218
HIV-2
Evoluo da doena
Contagem de CD4+
Transmisso vertical
Ativao imune
Proliferao das
clulas T
No conhecido
Apoptose
Aumentada
Atualmente, os testes de ELISA aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA)
dos EUA so capazes de detectar infeco tanto por HIV-1 como por HIV-2. Embora esses
imunoensaios detectem tanto o HIV-1 como o HIV-2 com boa sensibilidade, eles no so
capazes de discriminar entre os dois tipos de infeco por HIV. Alguns testes rpidos podem
diferenciar sorologicamente a infeco do HIV-1 e HIV-2, como o Multispot HIV-1/HIV-2 (BioRad) e teste rpido da alka tecnologia (Fig. 3) atravs de peptdeos sintticos ou antgenos
recombinantes especficos dos dois vrus como a gp36 e gp41 do envelope dos dois vrus17.
Os testes ELISA que utilizam peptdeos imunodominantes da gp41\gp36 com sequncias
vindas do HIV-1 e do HIV-2 podem diferenciar a infeco pelos dois vrus. Mesmo assim,
temos alguns problemas de reao cruzada entre o HIV-1 e o HIV-2 que podem dificultar
o poder discriminatrio desses ensaios no caso de coinfeco HIV-1 e HIV-2. Um resultado
sorolgico reativo para HIV-2 deve ser confirmado com um teste de anticorpos suplementar,
tais como um western blotting contendo antgenos virais especficos de HIV-2 Blot, verso
1.2 (Biomedicals MP, LLC) ou alguns imunoblots com mltiplas protenas recombinantes
na tira de reao, como o INNO-LIA do HIV I/II (Innogenetics NV). Contudo, o diagnstico
de certeza deve ser feito com a utilizao de testes moleculares, nos quais identificado
o material gentico do HIV-2. Neste tocante, deve-se utilizar o DNA pr-viral como material
de teste porque as cargas virais do HIV-2 sendo muito baixas, nos casos de coinfeces
HIV-1/HIV-2, podem dar resultados falso negativos quando pesquisadas por RT-PCR (reao
em cadeia da polimerase com transcriptase inversa).
A quantificao da carga viral em pacientes infectados com o HIV-2 um problema
srio, visto que no existem testes aprovados pelo FDA para tal finalidade. Os testes
220
Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0
Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0
Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0
C
2
I
C
2
I
C
2
I
C
T
C
T
C
T
Primeira
resposta
a HIV
Teste de
carto 1-2.0
C
2
I
C
T
Negativo
Positivo
HIV 1
Positivo
HIV 2
Positivo
HIV 1&2
Figura 3. Teste rpido para deteco de anticorpos anti-HIV no soro, plasma ou sangue total:
Negativo, a banda colorida aparecer s na rea de controle, o que indica um resultado negativo.
Positivo para HIV-1: duas faixas aparecero, uma na rea de controle (C) e uma na rea de ensaio
(1). Positivo para HIV 2: duas faixas aparecero, uma na rea de controle (C) e uma na rea de
ensaio (2). Positivo para HIV 1 e 2:trs faixas aparecero, na rea de ensaio 1 e na rea de ensaio
2. Ocorrer o aparecimento de uma faixa na rea controle (C). Invlido: se a faixa de cor no
visvel dentro da rea de controle aps a realizao do teste, o resultado considerado invlido.
corriqueiros como o AMPLICOR Roche HIV-1 Monitor e Nuclisens EasyQ (verso 1.1)
podem, por vezes, detectar o RNA do HIV-2 em algumas amostras, mas com uma carga
muito menor que a real, ou seja, no serve como um teste quantitativo. Por causa da
falta de um teste comercialmente disponvel, os nveis de RNA do HIV-2, ou seja, a carga
viral, no podem geralmente ser monitorizados em doentes que so iniciados em tratamento antirretroviral (TARV). O desenvolvimento de um teste de carga viral para o HIV-2
necessrio para melhorar o monitoramento dos pacientes infectados pelo HIV-2 na
frica e nos pases desenvolvidos onde esse vrus encontrado.
Tratamento da infeco
Devido ao escasso nmero de estudos sobre a infeco pelo HIV-2, evidente a carncia
de meios e de conhecimentos enfrentada pelos profissionais de sade para seguir estes
doentes, recorrendo extrapolao dos conhecimentos adquiridos para a infeco pelo
HIV-1 e/ou sua experincia clnica. Contudo, est mais do que provado que a infeco
pelo HIV-2 significativamente diferente da infeco pelo HIV-1.
A falta de estudos de acompanhamento longitudinal observacionais de indivduos
infectados com HIV-2 torna difcil determinar qual o melhor TARV a ser iniciado nesses
pacientes. Dada a lenta perda de clulas CD4 na fase assintomtica e a lenta recuperao
221
A
Protease
B
Transcriptase reversa
Figura 4. Diferenas entre a protease (A) e o domnio de DNA polimerase da TR (B) de HIV-1
(HXB2) e HIV-2 (ROD) em aminocidos. Rachurados, os polimorfismos encontrado no HIV-2 que
so posies envolvidas com resistncia aos IPs e aos ITRN/ ITRNN descritos em HIV-1. Os
pontos significam homologia (adaptado de Ntemgwa ML, et al. 2009).
226
Captulo 17
Coinfeco HIV/HTLV
e suas consequncias
Introduo
O HIV-1 e os vrus da leucemia-linfoma de clulas T do adulto (HTLV-1/2) apresentam
caractersticas biolgicas distintas, apesar de compartilharem vias de transmisso e o tropismo para as mesmas clulas (HIV-1 e HTLV-1). Alm disso, enquanto o HIV-1 tem estimativa de seu surgimento h aproximadamente 100 anos, os vrus HTLV tm idade estimada em torno de 30.000 anos. As tabelas 1 e 2 sumarizam as principais semelhanas e
diferenas entre esses retrovrus humanos1.
A infeco pelo HIV-1 tem distribuio mundial, e sua prevalncia se sobrepe em
algumas reas geogrficas infeco pelo HTLV-1/2. Essa ocorrncia simultnea em algumas regies, somada ao fato de que esses vrus compartilham as mesmas vias de infeco
(sexual, parenteral, vertical) torna a coinfeco um achado frequente, sobretudo em regies da frica, do Caribe e da Amrica do Sul. Enquanto no hemisfrio norte a coinfeco
associada ao HTLV-2 (devido principalmente transmisso por via parenteral, atravs
do compartilhamento de seringas entre usurios de drogas injetveis), nas demais reas
citadas ela predominantemente associada ao HTLV-1. A prevalncia da coinfeco
bastante varivel, sendo quase inexistente em locais como Londres (0,6%), mas atingindo
nveis de 11% em Accra (Gana) e at 23% em pacientes internados em Salvador (Brasil).
A Bahia o estado brasileiro com a maior taxa de prevalncia para o HTLV-1 na populao geral (1,8%), com predomnio para indivduos do sexo feminino (2%) em comparao ao masculino (1,2%)2. Em 1997 detectamos a coinfeco pelo HTLV-1/2 em 16%
de 895 pacientes com AIDS em Salvador, cidade que registra a maior populao de afrodescendentes do pas. A prevalncia da coinfeco era maior entre indivduos do sexo
feminino (19,6%) em relao ao sexo masculino (11%)3. Dados mais recentes sugerem
que, na populao geral de infectados pelo HIV, em Salvador, a prevalncia de coinfeco
chega a 12%. Essas taxas fazem da coinfeco HIV/HTLV-1/2 um problema de grande
relevncia no nosso estado.
Contrariando o que observado no hemisfrio norte, em regies da Amrica Latina
existe uma clara associao entre coinfeco e uso de drogas injetveis, sugerindo ser essa
227
HIV-1
Replicao clonal
Replicao ativa
Depleo linfocitria
HTLV-1
~27.000 anos
Infecciosidade: elevada
Baixa
Baixa
Recombinao: sim
No
Replicao: elevada
Baixa
Apoptose: elevada
Baixa
IL-2: baixa
IL-2: alta
a principal via de infeco simultnea por ambos os agentes. Outros dados mostram que
a utilizao prvia de sangue fator significativo.
Recentemente, foram identificados os HTLV-3 e HTLV-4, mas at o presente os poucos
relatos sobre esses novos retrovrus humanos so restritos a populaes de algumas regies da frica Central, no havendo registro de coinfeco com o HIV.
Quais as consequncias da coinfeco HIV/HTLV?
O real impacto da coinfeco por esses agentes ainda motivo de controvrsia, mas
alguns pontos parecem mais bem definidos. Sabemos que o HTLV-2 aparentemente no
propicia qualquer impacto significativo sobre a evoluo da infeco pelo HIV-1, mas esse
pode aumentar as chances de ocorrncia de doena neurolgica causada pelo HTLV.
A tabela 3 sumariza os estudos existentes sobre a coinfeco pelo HIV-1 e pelo HTLV-2,
mostrando claramente que o impacto observado sobre o HIV nulo, ou mesmo protetor1.
No que diz respeito coinfeco HIV/HTLV-1, por outro lado, o quadro bem mais
complexo, com estudos demonstrando impacto significativo do HTLV-1 sobre o curso da
infeco pelo HIV, enquanto outros negam essa associao. Os efeitos da coinfeco sobre
228
Ano
Tipo estudo
Turcci M
2006
Longitudinal
96
Proteo
Bassani S
2007
Lab.Imunol
Proteo
Beilke M
2004
Longitudinal
141
Proteo
Bonovolenta R
2002
Lab -STAT1
STAT1
Willy RJ
1999
Relato caso
Proteo
Guenthner PC
2001
Lab tropismo
17
Nenhum
Montefiori DC
1997
Lab
Nenhum
Visconti A
1993
Longitudinal
22
Nenhum
Beilke M
1994
Clin/Lab
Nenhum
Hershou RC
1996
Longitudinal
61
Nenhum
Giacomo M
1995
Transversal
Nenhum
Bessinger R
1997
Transversal
Goedert JJ
2001
Caso-controle
25
Nenhum
120
Nenhum
a infeco pelo HTLV-1 parecem mais consistentes ao sugerirem que os pacientes coinfectados tm maiores probabilidades de desenvolvimento de doena neurolgica, acelerando
a evoluo para paraparesia espstica, causada pelo HTLV-14,5.
Um ponto de concordncia entre todos os estudos de que a coinfeco (pelo HTLV-1
ou HTLV-2) promove uma elevao significativa do nmero de linfcitos T CD4+, embora
esse incremento no parea trazer qualquer benefcio imunolgico para o paciente, servindo
mais para confundir o clnico sobre o exato estado imunolgico do paciente coinfectado.
Tal fato pode ocasionar retardo na introduo da terapia antirretroviral (TARV), elevando o risco
de morbimortalidade, fato antecipado por Schechter no relato inicial sobre esse fenmeno6.
O que dizem os estudos sobre o impacto da
coinfeco HIV/HTLV-1 na histria natural da AIDS?
Impacto da coinfeco sobre a histria natural de cada doena
Uma carta ao editor, publicada no incio da dcada de 1990, relacionava a coinfeco
em homossexuais masculinos em Trinidad e Tobago com maior risco de AIDS7. O trabalho
era um corte transversal, e poucas inferncias sobre causa e efeito podiam ser retiradas
de suas concluses. Um trabalho publicado por Schechter em 1994 mostrava que pacientes coinfectados tinham uma maior contagem mdia de clulas CD4+ do que os monoinfectados, sendo aventada a possibilidade de que esse fato poderia dificultar a escolha do
momento ideal para o incio da TARV e/ou da profilaxia para infeces oportunistas6.
229
Sobrevivncia cumulativa
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Caso
HIV apenas
HIV + HTLV
4.000
Em 1997, avaliamos aproximadamente 900 pacientes infectados pelo HIV-1, em Salvador, Bahia, observando que 16% deles estavam coinfectados pelo HTLV. Nessa populao,
os maiores riscos encontrados para coinfeco eram uso de drogas injetveis e transfuso
de sangue, havendo mais risco para o sexo feminino. Alm disso, foi observada uma maior
probabilidade de AIDS entre as mulheres coinfectadas, quando comparadas s monoinfectadas pelo HIV-13. Outro estudo na mesma coorte, em 2004, revelou que coinfectados
tinham maior risco para estrongiloidase (odds ratio [OR] = 8,5) e uma probabilidade significativamente menor de receberem TARV, independentemente do quadro clnico, confirmando as previses de Schechter8.
Um ponto importante na coinfeco diz respeito ao possvel impacto sobre a mortalidade
desses pacientes: em 2001, um estudo caso-controle que conduzimos em Salvador mostrou
que pacientes coinfectados apresentavam risco significativamente maior de morte (38 vs 19%,
p = 0,004) do que os monoinfectados pelo HIV-19. A sobrevida para coinfectados era, em
mdia, de 1.849 dias, comparada a 2.430 dias para monoinfectados (p = 0,001). A figura 1
mostra a curva de sobrevida para esses pacientes, de acordo com o status sorolgico para
o HTLV-1. Dados semelhantes foram encontrados por Sobesky, na Guiana Francesa, mas
um outro estudo realizado por Beilke, em Nova Orleans, EUA, com maior volume de pacientes mostrou resultados divergentes, com nenhum impacto detectado sobre a evoluo
clnica dos pacientes10. Entretanto, algumas questes metodolgicas, como a utilizao de
resumos epidemiolgicos sem avaliao direta dos pacientes e a utilizao da contagem
de clulas CD4+ como parmetro de avaliao foram potenciais vises neste trabalho.
Outro estudo publicado em 2002 mostrou que a coinfeco HIV/HTLV-1 estava fortemente associada sarna Norueguesa e que 100% dos pacientes com esse quadro eram
infectados pelo HTLV-111.
O impacto da coinfeco sobre a replicao viral de ambos os agentes foi objeto de vrios
estudos, mas a maioria deles falhou em demonstrar qualquer impacto significativo sobre a carga
viral plasmtica (HIV-1) ou carga pr-viral (HTLV-1). Entretanto, em laboratrio, um trabalho
(Beilke, 1998) mostrou maior expresso de HTLV-1/2 em pacientes coinfectados. Na mesma linha,
Moriuchi M, et al. (1998) demonstrou que a coinfeco poderia ter um efeito sobre a replicao
desses vrus, na dependncia da secreo de determinados fatores pelas clulas em cultura
ou, como mostrado em outro trabalho, do tipo de clulas utilizadas (Szab J, et al. 1999).
230
Funes de sobrevida
Grupo
Co-infectados
Controle (HIV)
Co-infectados-censored
Controle (HIV)-censored
Curva de sobrevida
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10 15 20
Tempo de vida
25
Figura 2. Curva de sobrevida de uma coorte de crianas e adolescentes com infeco pelo HIV e
HTLV pareadas por ano do diagnstico, idade e sexo com pacientes infectados apenas pelo HIV
em Salvador, Bahia, Brasil, entre 1988 e 2008.
HIV
(n = 39)
HIV/HTLV
(n = 35)
OR
95% IC
Masculino
18 (46,2%)
17 (46,6%)
1,1
(0,4-2,7)
1,0
Amamentao
24 (75,0%)
24 (68,6%)
0,7
(0,2-2,1)
0,75
Sintomas
17 (35,4%)
31 (64,6%)
9,6
(2,8-32,5)
< 0,001
3 (7,7%)
12 (34,3%)
6,3
(1,6-24,6)
0,01
1429 608
928 768
Mortalidade
CD4
0,003
UDEV e est associada infeco pelo HCV, assim como a soropositividade para o HTLV-1
e 2 est associada coinfeco HIV/HCV.
Estudo recentemente publicado sobre as caractersticas clnicas de uma populao
triplamente infectada no demonstrou uma pior evoluo do dano heptico, nem dos
desfechos imunolgicos e virolgicos da infeco pelo HIV, comparados a uma populao
coinfectada pelos HIV/HCV. Conforme o estudo, 75% dos pacientes tri-infectados tinham
histria de uso de drogas injetveis ou inalatrias, comparados com 45,8% entre os coinfectados (HIV/HCV). A infeco pelo HTLV-1 no demonstrou nenhum impacto negativo
na populao estudada. Na amostra avaliada, uma grande proporo de pacientes com
imunossupresso avanada (T CD4+ < 200 cel/mm3) apresentava fibrose heptica moderada a severa de acordo com a classificao Metavir.
Alguns estudos mostram que pacientes coinfectados HIV/HCV e triplamente infectados
HIV/HCV/HTLV-1 e 2, podem apresentar nveis normais de aminotransferases, mesmo com
fibrose heptica avanada. Em contraste, Hisada, et al. descreveu que pacientes infectados
pelos HIV, HCV e HTLV-2 apresentam nveis de HCV RNA mais elevados quando comparados com coinfectados HIV/HCV. Em trabalho recentemente publicado, demonstramos que,
nos pacientes triplamente infectados, a fibrose tinha correlao inversa contagem de
clulas CD4+ e que havia uma maior elevao na mdia dos valores das aminotransferases
entre duplamente infectados (HIV/HCV) do que entre os triplamente infectados18. A tabela 5 resume os achados desse trabalho.
Um dado intrigante derivado de outro estudo sugere que pacientes triplamente infectados apresentam maior probabilidade de clearance espontneo da infeco pelo HCV
(23,8%) do que aqueles infectados apenas pelos HIV e HCV (7,8%, p = 0,001). Esse fato,
caso confirmado por outros estudos, pode ser decorrente da maior produo de IFN-g por
pacientes coinfectados, uma vez que se sabe que esta citocina tem papel fundamental no
controle da infeco pelo HCV, e sua elevada produo pelos pacientes triplamente infectados propiciaria maior chance de controle desse processo. Entretanto, os dados disponveis ainda so limitados, de modo que necessitamos maiores e melhores estudos para
entender os fenmenos fisiopatolgicos associados tripla infeco.
234
Grupo 2 HIV/HCV/HTLV
(n = 39)
N.o
4,6 (3,9-5,2)
5,0 (4,1-5,6)
0,15*
324 (162-504)
339 (142-665)
0,38*
27
29,0
14
38,9
201-349 cel/mm3
27
29,0
11,1
39
41,9
18
50,0
0,10
1,7 (1,7-1,7)
1,7 (1,7-2,4)
0,26*
540 (338-737)
512 (329-779)
0,73*
17
32,1
23,5
850,000 ou maior
36
67,9
13
76,5
64
79
20
80
0,50
Gentipo do HCV
1
2
3,7
14
17,3
16
0,43
71 (39-107)
48 (33-90)
0,05*
60 (35-92)
50 (37-82)
0,81*
19
31,7
38,5
Fibrose 2-4
41
68,3
61,5
0,64
13
31,7
44,4
0,47
*Teste Kruskal-Wallis.
Teste exato de Fisher.
2 (Pearson).
Concluso
A coinfeco pelos HTLV-1 e 2 em pacientes infectados pelo HIV-1 um achado frequente, devido s vias de transmisso comuns a esses agentes e sua prevalncia nas
235
236