Guia de Estudos Não Clínicos Versão 2

GUIA PARA A CONDUO DE
ESTUDOS NO CLNICOS DE
TOXICOLOGIA E SEGURANA
FARMACOLGICA
NECESSRIOS AO
DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
_____________________________________________________
Gerncia de Avaliao de Segurana e

Eficcia GESEF
Braslia, 31 de janeiro de 2013 Verso 2

Braslia, 01 de maro de 20
www.anvisa.gov.br
Copyright 2013. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.

permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.
Depsito Legal na Biblioteca Nacional, conforme Decreto n. 1.825, de 20 de dezembro de 1907.
Diretor-Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Adjunto de Diretor-Presidente
Luiz Roberto Klassmann
Diretores
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Jos Agenor lvares da Silva
Chefe de Gabinete
Vera Bacelar
Gerncia Geral de Medicamentos
Antnio Csar Silva Mallet
Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia
Laura Gomes Castanheira
Participao direta:
Coordenao de Pesquisas, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos - COPEM
Sumrio
Lista de abreviaturas.............................................................................................................4
1. Introduo.........................................................................................................................5
2. Estudos de toxicidade de dose nica (aguda)..................................................................6
3. Estudos de toxicidade de doses repetidas.......................................................................7
4. Estudos de toxicidade reprodutiva ..................................................................................9
5. Estudos de genotoxicidade.............................................................................................14
6. Estudos de tolerncia local.............................................................................................16
7. Estudos de carcinogenicidade........................................................................................22
8. Estudos de interesse para a avaliao da segurana farmacolgica.............................26
9. Estudos de toxicocintica...............................................................................................31
10. Estudos no clnicos de segurana para o desenvolvimento e registro de ADF
(Associao em Dose Fixa) de medicamentos sintticos e semi-sintticos de uso oral...35
11. Referncias...................................................................................................................41
Lista de Abreviaturas
ADME
Absoro, distribuio, metabolismo e excreo
ANVISA
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
AUC
rea sob a curva de concentrao versus tempo
BPL
Boas Prticas de Laboratrio
DL50
Dose Letal 50%
EMA
FDA
European Medicines Agency (Agncia Europia de Regulao de

Medicamentos))
Food and Drug Administration (Agncia de Regulao de Medicamentos e
Alimentos dos Estados Unidos da Amrica)
GLP
Good Laboratory Practice (Boas Prticas de Laboratrio)
ICH
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Conferncia Internacional
de Harmonizao de Requisitos Tcnicos para o Registro de Frmacos de
Uso Humano)
LOAEL
Menor nvel de dose com observao de efeito adverso
LOEL
Menor nvel de dose com observao de efeito
MTD
Dose Mxima Tolerada
NCI
National Cancer Institute (Instituto Nacional do Cncer dos Estados Unidos)
NOAEL
Nvel de dose sem observao de efeito adverso
NOEL
Nvel de dose sem observao de efeito
OECD
Organisation for Economic Co-operation and Development (Organizao

para Cooperao e Desenvolvimento da Economia)
SPF
Specific Pathogen Free (Livre de Patgenos Especficos)
WHO
World Health Organization (Organizao Mundial de Sade)
1. Introduo
O presente Guia uma orientao para a conduo de estudos no clnicos de
segurana
durante
desenvolvimento
de
medicamentos.
Porm,
caso
pesquisador/instituio consiga comprovar a segurana desses frmacos por outros

estudos cientfica e tecnicamente mais viveis, os dados apresentados podero ser
avaliados pela ANVISA. O uso de mtodos alternativos in vitro em substituio a estudos
in vivo, desde que validados e aceitos internacionalmente so recomendados.
A sua elaborao foi baseada em documentos de agncias reconhecidas pela vigilncia
sanitria de medicamentos (FDA, EMA), e de instituies de interesse na rea (ICH,
OECD, NCI, WHO), visando uma maior harmonizao com a regulamentao
internacional. Alm disso, o guia tambm tem a inteno de racionalizar estudos no
clnicos, evitando duplicidades e utilizao desnecessria de animais sem que isso possa
comprometer a obteno e a confiabilidade de informaes referentes segurana da
substncia a ser testada.
Os estudos no clnicos de segurana propostos nesse documento incluem:
estudos de toxicidade de dose nica (Aguda), toxicidade de doses repetidas, toxicidade
reprodutiva, genotoxicidade, tolerncia local e carcinogenicidade alm de estudos de
interesse na avaliao da segurana farmacolgica e toxicocintica (Administrao,
Distribuio, Metabolismo e Excreo ADME). Outros estudos que avaliam a segurana
da substncia teste podero ser necessrios conforme o caso.
Os estudos propostos devem ser conduzidos de acordo com as Boas Prticas de
Laboratrio (BPL) - OECD Principles of Good Laboratory Practice; HANDBOOK: GOOD
LABORATORY PRACTICE (GLP) /WHO (Quality practices for regulated non-clinical
research and development), quando aplicvel, e os animais a serem utilizados devero
ser saudveis, preferencialmente livres de patgenos (SPF Specific Pathogen Free), e
de origem conhecida, alm de possuir peso e idade adequados ao experimento. Em caso
de frmacos com novo mecanismo de ao, recomendamos que seja previamente
avaliado se a espcie animal indicada para a realizao dos estudos de segurana
considerada a mais apropriada para a extrapolao de dados para humanos. Para novos
excipientes devem ser conduzidos estudos no clnicos de segurana, caso no haja
informaes sobre sua toxicidade.
Ressaltamos que o desvio das orientaes do guia dever sempre ser justificado.
A partir do guia pretende-se que os estudos no clnicos de segurana necessrios
ao desenvolvimento de novos medicamentos sejam realizados de forma harmonizada e
5
cientificamente vlida. Alm disso, espera-se que eles possam fornecer dados confiveis
para dar subsdios s futuras Pesquisas Clnicas.
2. Estudos de Toxicidade de Dose nica (Aguda)

Definio/Objetivo:
Os estudos de toxicidade aguda so aqueles utilizados para avaliar a toxicidade
produzida por uma substncia teste quando esta administrada em uma ou mais doses
durante um perodo no superior a 24 horas, seguido de observao dos animais por 14
dias aps a administrao.
Modelo animal a ser estudado:
Devem ser conduzidos com no mnimo duas espcies de mamferos.
Via de administrao:
Utilizar duas vias de administrao: (1) a pretendida para administrao em humanos e
(2) a parenteral. Se a administrao endovenosa for a pretendida para uso em humanos,
a utilizao de apenas esta via para estudos de toxicidade de dose nica suficiente.
Quando a via pretendida para uso em humanos for a oral, recomendvel a
administrao do produto em animais por gavagem.
Dosagem:
A dose limite a ser testada ser de 1000 mg/kg/dia para roedores e no roedores. Em
situaes, em que essa dose no resulte em uma margem de 10 vezes a exposio
clnica e a dose clnica exceda 1 grama por dia, deve ser considerada a menor dose
disponvel entre 10 vezes a exposio clnica, 2000 mg/kg/dia ou a mxima dose
disponvel.
Perodo de Observao:
Perodo de observao dos animais: no mnimo 14 dias aps a administrao da
substncia teste. No dia da administrao os animais devem ser observados no mnimo
duas vezes. Posteriormente, no mnimo uma vez ao dia.
Observaes:
Estes estudos devem ser realizados anteriormente Fase I da Pesquisa Clnica.
6
Estudos para a determinao de DL50 (dose letal 50% - dose que mata 50% dos animais)
no so necessrios. Podem ser utilizados mtodos alternativos para a estimativa da
dose letal envolvendo um menor nmero de animais, tais como os preconizados nos
guias da OECD.
3. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas

Definio/Objetivo:
Os estudos de toxicidade de doses repetidas tm como objetivo, caracterizar o perfil
toxicolgico da substncia pela administrao repetida. A partir deles possvel a
obteno de informaes sobre os efeitos txicos, identificao de rgos alvos, efeitos
na fisiologia do animal, hematolgicas, bioqumicas, antomo e histopatolgicas, alm de
informaes sobre a indicao do NOEL e NOAEL.

Devem ser conduzidos com no mnimo duas espcies de mamferos, incluindo uma
espcie no roedora. A amostra deve contemplar nmeros iguais de machos e fmeas (a
utilizao de apenas um dos sexos deve ser justificada pela indicao). As espcies
devem ser selecionadas com base em sua relevncia para a extrapolao de dados para
seres humanos, considerando a farmacocintica, farmacodinmica e biodisponibilidade da
substncia teste, incluindo sua biotransformao.
Via de administrao:
Dever ser utilizada a via em que a droga ser administrada em humanos, mas se a
absoro em animais for limitada em relao ao homem, tambm uma via parenteral.
Dosagem:
As doses utilizadas em estudos de administraes repetidas geralmente so
estabelecidas a partir das informaes produzidas em estudos de toxicidade aguda ou
testes piloto para indicao de doses. Geralmente 3 doses so utilizadas, sendo a mais
alta escolhida com a expectativa de produzir efeitos txicos observveis, mas no morte
nem sofrimento intenso e respeitando-se o limite mximo de 1000 mg/kg/dia em roedores
e no-roedores ou as situaes particulares discutidas no item dosagem dos estudos de
toxicidade de dose nica. As demais doses so estabelecidas em seqencia
7
descendente sugerindo-se intervalos de 2 a 4 vezes.
Perodo de Observao
Durao Mnima dos estudos de Toxicidade de Doses Repetidas: Vide quadro abaixo*.
Durao Mnima dos Estudos de Toxicidade de

Perodo de Interveno na Doses Repetidas
Pesquisa Clnica
Roedores
No Roedores
At 2 semanas
2 semanas
2 semanas
Mesma durao da
Mesma durao da
meses
Pesquisa Clnica
Pesquisa Clnica
Acima de 6 meses
6 meses
9 meses
Entre
semanas
*ICH Harmonised Tripartite Guideline: Guidance on nonclinical safety studies for the
conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals M3(R2)junho/2009.
Parmetros a serem avaliados:

Roedores: Mortalidade, sinais clnicos (incluindo parmetros comportamentais); variaes
no peso corporal e no consumo de rao e gua, patologia clnica (hematologia,
bioqumica); durao e reversibilidade da toxicidade; investigaes antomo e
histopatolgicas.
No Roedores: Mortalidade; sinais clnicos (incluindo parmetros comportamentais);
variaes no peso corporal e no consumo de rao e gua; patologia clnica (hematologia,
bioqumica); oftalmologia; durao e reversibilidade da toxicidade; investigaes antomo
e histopatolgicas.
Observaes:
Os dados de segurana obtidos nesses estudos do suporte s Fases 1, 2 e 3 da
Pesquisa Clnica. As condies ambientais devem ser as preconizadas para a espcie
estudada. Deve-se monitorar a qualidade e composio da dieta e gua durante todo o
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perodo do estudo e recomenda-se registr-las no relatrio. Para avaliao do potencial

de toxicidade de doses repetidas podem ser utilizados os guias da OECD.
4. Estudos de Toxicidade Reprodutiva

Definio/Objetivo:
O objetivo dos estudos de toxicidade reprodutiva revelar algum efeito de uma ou mais
substncias ativas na reproduo de mamferos. Para este propsito, investigaes e
interpretaes dos resultados devem ser relacionadas com outros dados farmacolgicos e
toxicolgicos disponveis, para determinar situaes em que riscos potenciais para a
reproduo humana so maiores, menores ou iguais queles relativos a outras
manifestaes toxicolgicas.
Estudos a serem realizados:

Os estudos de toxicidade reprodutiva devem contemplar principalmente avaliaes nas
seguintes fases:
A.
Fertilidade e desenvolvimento embrionrio inicial,
B.
Desenvolvimento pr e ps-natal, incluindo funo materna,
C.
Desenvolvimento embrio-fetal.
Existe a possibilidade de agrupar as avaliaes com roedores em um ou dois estudos. Na

abordagem de estudo nico, a administrao deve se iniciar antes do acasalamento e
persistir at o nascimento. A abordagem de dois estudos mais simples consiste em
realizar o estudo de fertilidade e associar o estudo de desenvolvimento pr e ps natal
com o estudo de desenvolvimento embrio-fetal. Porm, devem-se realizar os estudos de
embriotoxicidade tambm em uma espcie no roedora.
Para avaliao do potencial de toxicidade reprodutiva podem ser utilizados os guias da
OECD.
A -Fertilidade e desenvolvimento embrionrio inicial

A.1. Modelo animal a ser estudado:
No mnimo uma espcie roedora, preferencialmente ratos. A proporo adequada de
machos e fmeas de 1:1.
A.2. Via de Administrao:

A mesma pretendida para uso humano.
A.3. Dosagem:
A seleo de doses um dos pontos mais crticos nos desenhos dos estudos de
toxicidade reprodutiva. A escolha da dose alta deve ser baseada nos dados de todos os
estudos disponveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/ crnica e toxicocintica).
Uma vez determinado a dose alta, as demais doses devem ser selecionadas na
seqncia descendente e os intervalos entre elas dependem da cintica e de outros
fatores de toxicidade. O perodo de administrao poder ser embasado por dados de
estudos de toxicidade de doses repetidas de, no mnimo, um ms de durao. Caso no
sejam observados efeitos txicos no sistema reprodutor, um intervalo de tratamento pracasalamento de 2 semanas para fmeas e 4 semanas para machos pode ser utilizado. O
tratamento deve ocorrer desde o acasalamento e continuar at a eutansia para os
machos e no mnimo at a fase de implantao para as fmeas.
A.4. Perodo de Observao:

Fmea: Perodo frtil, implantao e desenvolvimento dos estgios embrionrios de primplantao. Macho: Fase adulta para avaliao de efeitos funcionais (por exemplo,
libido, maturao do esperma epididimal) que possam no ter sido detectados em exames
histolgicos do rgo reprodutor.
A.5. Parmetros a serem avaliados:

Avaliaes: maturao de gametas, comportamento no acasalamento, fertilidade, estgio
de pr-implantao embrionria, implantao.
Durante o estudo: sinais clnicos e mortalidade, alterao de peso corpreo, consumo de
rao, esfregaos vaginais diariamente, pelo menos durante o perodo de acasalamento,
observaes relevantes provenientes de outros estudos de toxicidade.
Ao Final do Estudo: Necropsia de todos os adultos, preservar rgos com alteraes
macroscpicas e rgos controle para posterior avaliao; preservar testculos, epiddimo,
ovrios e tero de todos os animais para possvel avaliao histolgica; contagem e
viabilidade de esperma em epiddimo ou testculo; contagem de corpos lteos e
implantaes; fetos vivos e mortos.
10
B -Desenvolvimento pr e ps-natal, incluindo funo materna:

B.1. Modelo animal a ser estudado:
No mnimo uma espcie roedora, preferencialmente ratos.
B.2. Via de Administrao:
A mesma pretendida para uso humano. Fmeas devem ser expostas substncia teste
desde a implantao at o final da lactao.
B.3. Dosagem:
estudos disponveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/crnica e toxicocintica).
Uma vez determinada a dose alta, as demais doses devem ser selecionadas na
fatores de toxicidade.
B.4. Perodo de Observao:

Perodo de prenhez e lactao das fmeas avaliadas.
B.5. Parmetros a serem avaliados:

Avaliaes: Aumento da toxicidade relativa a fmeas no prenhes, mortalidade pr e psnatal dos filhotes, crescimento e desenvolvimento alterados, alteraes funcionais dos
filhotes, incluindo comportamento, maturidade (puberdade) e reproduo.
Durante o estudo: sinais clnicos e mortalidade, alterao de peso corpreo, observaes
relevantes provenientes de outros estudos de toxicidade, durao da prenhez e pario.
Ao Final do Estudo: Necropsia e avaliao macroscpica de todos os adultos,
implantaes, anormalidades. Contagem de fetos vivos e mortos e peso corpreo ao
nascimento, sobrevivncia / crescimento / peso corporal pr e ps-lactao, maturao e
fertilidade, desenvolvimento fsico, funes sensoriais e reflexas, comportamento da
ninhada.
B.6. Observaes:
Um macho e uma fmea por ninhada devem ser selecionados para acasalamento na
11
idade adulta com objetivo de avaliar a sua competncia reprodutiva.
C -Desenvolvimento embrio-fetal:
C.1. Modelo animal a ser estudado:
Usualmente duas espcies: uma roedora, preferencialmente ratos, e uma no roedora,
preferencialmente coelhos. O uso de outras espcies dever ser justificado.
C.2. Via de Administrao:

A mesma pretendida para uso humano.
C.3. Dosagem:
estudos disponveis (farmacologia, estudos de toxicidade aguda/ crnica e toxicocintica).
Uma vez determinada a dose alta, as demais doses devem ser selecionadas na
fatores de toxicidade.
C.4. Perodo de Observao:

Fmeas devem ser submetidas eutansia e examinadas um dia antes da pario.
Todos os fetos devem ser identificados individualmente e examinados quanto
viabilidade e anormalidades no dia da eutansia.
C.5. Parmetros a serem avaliados:

Durante o estudo: sinais clnicos e mortalidade, alterao de peso corpreo, consumo de
rao, observaes relevantes provenientes de outros estudos de toxicidade.
Ao final do estudo: necrpsia com avaliao macroscpica de todos os adultos, contagem
de corpos lteos, nmero de implantaes que resultaram em fetos vivos e mortos, peso
corpreo individual fetal, anormalidades fetais, avaliao da placenta, preservar rgos
com achados macroscpicos para possveis avaliaes histopatolgicas e rgos
correspondentes em quantidade suficiente para comparao (controle).
C.6. Observaes:
Nos estudos necessrio que os animais tenham idade e peso comparveis.
12
Lactao: Em casos de avaliao de riscos para lactentes (cujas mes foram expostas
substncia teste durante a lactao), devero ser considerados dados no clnicos,
farmacocinticos, e s vezes clnicos. As avaliaes no clnicas so compostas de:
transferncia para o leite, desenvolvimento dos filhotes lactentes, caractersticas
fisicoqumicas e farmacocinticas da substncia, quantidade absorvida estimada e
permanncia da substncia no leite.
Consideraes sobre os estudos de toxicidade reprodutiva que devem ser
concludos anteriormente incluso de homens, mulheres sem e com potencial
para engravidar nas fases de Pesquisa Clnica:
Homens: podem ser includos em Pesquisas Clnicas Fase 1 e 2 anteriormente
conduo de estudos de fertilidade em machos desde que uma avaliao dos rgos de
reproduo j tenha sido realizada nos estudos de toxicidade de doses repetidas. Estudos
de fertilidade em animais machos devem ser concludos anteriormente iniciao de
Pesquisas Clnicas Fase 3.
Mulheres sem potencial para engravidar (em menopausa h pelo menos 1 ano, estreis
permanentes): podem ser includas em Pesquisas Clnicas sem estudos de toxicidade
reprodutiva desde que tenha ocorrido a avaliao dos rgos reprodutivos nos estudos de
toxicidade de doses repetidas.
Mulheres com potencial para engravidar, utilizando mtodos contraceptivos podem ser
includas em Estudos Clnicos de fase I e II sem os estudos de toxicidade de
desenvolvimento (por exemplo, embriotoxicidade) desde que se configure uma das
circunstncias citadas abaixo:
1- Administrao da substncia teste em estudo por at duas semanas sob intensivo
controle do risco de gravidez (por meio de: teste de gravidez HCG , mtodos de
controle altamente eficazes e inicializao do estudo aps perodo menstrual
confirmado), ou
2- Predominncia da doena em mulheres e o objetivo do estudo clnico no pode ser
efetivamente conhecido sem a incluso dessa populao e h intensivo controle do
risco de gravidez conforme mtodos apresentados acima, ou
3- Conhecimento do mecanismo de ao da substncia teste, tipo de substncia teste,
extenso da exposio fetal ou dificuldade da conduo de estudos de toxicidade
de desenvolvimento em modelo animal apropriado, ou
4- Existncia de dados preliminares de toxicidade reprodutiva em duas espcies, com
intensivo controle do risco de gravidez conforme mtodos apresentados acima, em
13
estudos de curta durao (at 3 meses) e at 150 sujeitos de pesquisa.

Para as demais situaes, os estudos de embriotoxicidade devem estar concludos antes
da incluso dessa populao em estudos clnicos.
As mulheres com potencial para engravidar podem ser includas nos estudos clnicos
iniciais (Fase 1 e 2) anteriormente conduo de estudos de fertilidade desde que
tenham sido realizados avaliao de rgos reprodutivos em estudos de toxicidade de
doses repetidas.
Os estudos de desenvolvimento pr e ps-natal devero ser finalizados e apresentados
autoridade reguladora no dossi do processo de registro do medicamento.
5. Estudos de Genotoxicidade
Definio/Objetivo:
Os estudos de genotoxicidade so testes in vitro e in vivo desenhados para detectar o
potencial das substncias sob investigao de causar mutaes gnicas e alteraes
cromossmicas.
Opo 1: Bateria de testes:

1- Um teste para mutao gnica em bactria,
2- Um teste citogentico para avaliao de dano cromossmico (teste de aberraes
cromossmicas in vitro ou teste de microncleo in vitro) ou um teste in vitro de
mutao gnica em clulas tk de linfoma de camundongo,
3- Um teste in vivo para genotoxicidade, geralmente um teste de dano cromossmico em
clulas hematopoiticas de roedores, podendo ser microncleos ou aberraes
cromossmicas.
Opo 2: Bateria de testes:

1- Um teste para mutao gnica em bactria,
2- Uma avaliao de genotoxicidade in vivo em dois tecidos, geralmente um teste de
microncleo em clulas hematopoiticas de roedores e um segundo ensaio in vivo.
Modelos Biolgicos a serem Estudados:

Para o teste de mutao gnica recomenda-se a utilizao de linhagens de Salmonella
14
typhimurium para detectar mudanas nos stios de Guanina-Citosina (G-C) como TA1535,
TA1537 (ou TA 97, ou TA97a), TA98 e TA100. Para a deteco de pontos de mutao
nos stios de Adenina-Timina (A-T) deve-se utilizar Salmonella typhimurium TA 102,
Escherichia coli WP2 uvrA ou Escherichia coli WP2 uvrA (pKM101).
Os testes de aberraes cromossmicas em clulas hematopoiticas de roedores podem
detectar um amplo espectro de mudanas na integridade cromossmica.
Os ensaios in vitro devem ser realizados sempre em duas condies: na presena e na
ausncia de ativao metablica.
Para o teste de microncleos in vivo recomenda-se a utilizao de roedores
(camundongos ou ratos), apenas um sexo, de preferncia machos, desde que no haja
dados que indiquem a discrepncia de toxicidade entre os sexos. Quando substncias
sexo especficas esto sendo testadas, o ensaio dever ser realizado no sexo apropriado.
Via de Administrao (quando aplicvel):

Similares quelas preconizadas para uso humano.
Dosagem (quando aplicvel):

Para teste de Ames: Para bactrias, as concentraes mximas recomendveis so de 5
mg/placa, quando no limitado por solubilidade ou citotoxicidade. Compostos com difcil
solubilizao tm sua concentrao mxima de exposio limitada a sua solubilidade em
veiculo compatvel com o sistema testado.
Para clulas de mamferos: As concentraes mximas recomendveis so de 1,0 mM ou

0,5 mg/mL, o que for menor, quando no limitado por solubilidade ou citotoxicidade.
Para testes in vivo:

Protocolos de curta durao: (geralmente 1-2 administraes): a mxima dose
recomendada uma dose limite de 2000 mg / kg se esta tolerada, ou a mxima dose
em que nveis mais altos seria esperado para a produo de letalidade. Doses mais
baixas so geralmente espaadas em aproximadamente dois a trs intervalos de vezes
inferiores a essa dose.
Protocolos de longa durao (Estudos de Administrao Mltipla): Trs nveis de doses
sendo que a dose mxima deve ser: a mxima dose tolerada, 1000 mg/kg para estudos
de 14 dias ou maiores, se esta dose tolerada ou a dose que leva saturao da
15
exposio.

Os testes acima devem ser capazes de revelar resultados claramente positivos ou
negativos, entretanto, alguns dos resultados dos testes acima no podem ser
apresentados na forma de positivo ou negativo sob critrios pr-determinados, portanto
so declarados inconclusivos aps a aplicao de interpretaes estatsticas e
interpretao biolgica adequada. Em casos inconclusivos ou fracamente positivos pode
haver a necessidade da repetio do ensaio, eventualmente com a modificao do
protocolo como, por exemplo, o espaamento dos nveis das concentraes.
Os testes de genotoxicidade devem ser capazes de avaliar os potenciais danos ao DNA
que podem ser observados na forma de mutaes gnicas e alteraes cromossmicas,
que podem ser numricas ou estruturais. Estas podem estar fortemente relacionadas
produo de alteraes hereditrias e em diferentes etapas do desenvolvimento de
malignidades.
Compostos que apresentam resultados positivos nos testes supracitados so
potencialmente agentes carcinognicos e/ou mutagnicos para seres humanos. Apesar
da relao entre exposio a agentes qumicos e carcinognese se encontrar
estabelecida em humanos, tem sido difcil a avaliao da transmisso hereditria de
alteraes provocadas por tais agentes, portanto os testes de genotoxicidade tm sido
utilizados, principalmente, para a previso de potencial carcinognico.
Observaes:
Um ensaio de mutao gnica geralmente considerado suficiente para dar suporte a
todos os estudos clnicos de administrao nica. Estudos com doses mltiplas
necessitaro de suporte de pelo menos um dos dois conjuntos de testes descritos como
opo 1 e opo 2. Os testes de genotoxicidade devem estar concludos anteriormente
realizao das Pesquisas Clnicas fase 2.
Para avaliao do potencial de genotoxicidade podem ser utilizados os guias da OECD.
6. Estudos de Tolerncia Local

Definio/Objetivos:
A avaliao de tolerncia local deve ser realizada em testes de laboratrio antes da
exposio humana ao produto. O objetivo destes estudos saber se as substncias
16
(princpios ativos e excipientes) so toleradas em locais do corpo que podero entrar em

contato com o produto em conseqncia da sua administrao na prtica clnica. Os
testes devero avaliar quaisquer efeitos mecnicos da administrao ou aes
meramente fsico-qumicas do produto que podem ser distinguidas de efeitos
toxicolgicos ou farmacodinmicos.
prefervel avaliar a tolerncia local pela via teraputica pretendida como parte dos
estudos de toxicidade geral; estudos autnomos geralmente no so recomendados.
Modelo animal a ser utilizado:

A escolha da espcie depender do problema a ser investigado e ao modelo considerado
adequado. Normalmente, apenas uma espcie deve ser avaliada para cada tipo de
ensaio. Onde dois ou mais parmetros toxicolgicos esto sendo investigados (por
exemplo, tolerncia ocular e sensibilizao da pele), as espcies adequadas para cada
ensaio devero ser utilizadas.
Dosagem:
Regra geral, a real concentrao de substncia ativa utilizada em seres humanos deve
ser testada. A dose pode, ento, ser ajustada atravs da variao da freqncia de
administrao.
Administrao:
Ensaios de tolerncia local devem ser realizados com a preparao desenvolvida para
utilizao no ser humano, utilizando o veculo e/ou os excipientes no tratamento do grupo
controle. Controles positivos/ substncia referncia pode ser includa, sempre que
necessrio. A freqncia e a durao da administrao aos animais devero ser
determinadas pela proposta de administrao, em condies de uso clnico. Contudo, o
perodo de aplicao no deve ser superior a quatro semanas. Investigao de tolerncia
local aps a administrao acidental pode ser feita por estudos de dose nica.
Via de Administrao:
A via de administrao deve ser selecionada de acordo com o previsto para o ser
humano. A anatomia e fisiologia do local de aplicao devem ser consideradas. Testes
em diferentes vias de administrao no mesmo animal so permitidos, desde que os
testes no influenciem uns aos outros, e na medida em que permite tolerncia sistmica.
Administrao contralateral da preparao controle aceitvel quando a confiabilidade do
17
estudo no for comprometida.

Reversibilidade:
Avaliaes de reversibilidade das leses locais devero ser includas quando relevantes.
Bem-estar animal:
Em caso de forte irritabilidade em testes com modelos menos sensveis, o progresso a
modelos mais sensveis deve ser cuidadosamente considerado. Cuidados tambm devem
ser tomados para minimizar a exposio dos animais a irritaes dolorosas, encerrando
os experimentos no momento apropriado, ou seja, no ponto onde so vistas reaes
adversas graves e no esperar a continuao para fornecer resultados essenciais para a
avaliao dos riscos.
Estudos Realizados:
A. Testes de Tolerncia no Local de Administrao
B. Teste de Toxicidade Sistmica
C. Testes de Tolerncia para Vias Especficas de Administrao
D. Potencial de Sensibilidade
A. Testes de Tolerncia no Local de Administrao
Os testes de Tolerncia Local devem ser realizados nos locais que entraro em contato
com a substncia como resultado do mtodo de administrao e tambm em locais que
podero entrar em contato acidentalmente ou devido exposio inevitvel ao produto. O
local de administrao pode ser o mesmo rgo ou tecido, que se destina a ser o alvo
teraputico (por exemplo, a pele para produtos dermatolgicos, o olho para
medicamentos oftalmolgicos), ou o local de administrao afastados do alvo teraputico
(Por
exemplo,
sistemas
transdrmicos,
medicamentos
administrados
por
via
endovenosa). No planejamento de ensaios de tolerncia local, as seguintes informaes

devem consideradas:
As propriedades fsico-qumicas do produto. Por exemplo, para evitar sofrimentos
desnecessrios, produtos que so corrosivos pelo seu pH devem ser excludos de
estudos em animais vivos.
A farmacodinmica, dados toxicolgicos e farmacocinticos para a substncia ativa,
ou a combinao de substncias ativa, bem como dos excipientes. Avaliao global dos
resultados dever incluir a discusso sobre a adequao do teste de tolerncia local e
sobre o significado dos resultados para a utilizao clnica do produto.
18
O teste de tolerncia local pode ser parte de outros estudos sobre toxicidade desde que o
medicamento seja administrado sob condies adequadas.
B. Teste de Toxicidade Sistmica
Nos casos em que o medicamento no foi testado anteriormente, estudos de avaliao de
toxicidade devero ser conduzidos. Estes estudos devem empregar uma via de
administrao adequada, que resulta na exposio sistmica. O ensaio deve incluir as
investigaes necessrias para revelar sinais de toxicidade em rgos alvo. Geralmente,
estudos para a avaliao da toxicidade sistmica no sero exigidos nos casos em que:
Absoro do produto to baixa que a possibilidade de efeitos sistmicos pode ser
excluda;
O produto absorvido, mas a sua toxicidade sistmica foi previamente investigada.
C. Testes de Tolerncia para Vias Especficas de Administrao

Via drmica:
A seleo das espcies deve ser justificada, geralmente so utilizados coelhos.
Parmetros a serem Avaliados:
Em relao aos testes de tolerncia drmica, devem ser considerados, no mnimo: testes
de dose nica, doses repetidas e avaliao do potencial de sensibilidade.
-Para testes de dose nica:1-Testes relacionados corroso da pele podero ser
realizados in vitro.2-Testes de irritao podero ser realizados em coelhos. A pele
examinada para avaliar o grau de eritema, edema, descamao, formao de cicatriz e
outras leses. A durao do estudo depender das mudanas observadas em 24, 48 e 72
horas depois da administrao. Caso as mudanas persistam, podero ser necessrias
observaes por perodo maior que oito dias aps a administrao.
-Para testes de doses repetidas: 1-Devero ser conduzidos em coelhos (outras espcies
animais podem ser utilizadas se adequadamente validadas). 2-A pele dever ser avaliada
durante o mesmo perodo citado para os testes de dose nica. 3-Exames histolgicos
devem ser considerados caso a caso.
-Potencial de Sensibilidade: Sistemas de testes recomendados: Ensaio em cobaia, Ensaio
de Linfonodo Local.
Via Parenteral:
19
A seleo das espcies deve ser justificada.

-Freqncia de administrao: nica. Em alguns casos, administraes repetidas (sete
dias) podem ser importantes.
-Para nica administrao, observaes repetidas dos animais e dos stios de injeo
devem ser realizadas durante 48-96 horas depois da administrao. Depois disso, um
cuidadoso exame macroscpico dos stios de injeo e tecidos circundantes deve ser
realizado. Caso seja necessrio para diagnstico, um exame histolgico poder ser
tambm realizado.
-Para administraes repetidas, observaes dos stios de injeo e de animais devem
ser realizadas. Depois da ltima administrao, os procedimentos devem ser os mesmos
recomendados para administrao nica.
Via ocular:
A seleo das espcies deve ser justificada, geralmente so utilizados coelhos.
O tipo de ensaio de tolerncia ocular ser determinado pela magnitude da exposio ao
produto (por exemplo, produtos que se destinem a ser administrados repetidamente no
olho, obviamente requerem estudos mais extensos do que produtos sujeitos a exposio
acidental). A avaliao da tolerncia para os medicamentos destinados a administrao
ocular exige: Um teste de tolerncia ocular de dose nica (normalmente realizado em
coelhos). Neste teste, um olho serve como alvo de tratamento e o outro como controle. As
reas em torno dos olhos, incluindo as plpebras, conjuntiva, crnea e ris, tambm
devero ser examinadas durante o ensaio. Os olhos devem ser examinados por, pelo
menos, 72 horas aps a administrao. O investigador deve concluir o teste com uma
avaliao adequada das reaes observadas. O tipo e extenso das investigaes
realizadas devem ser feitas de forma individual caso a caso.
Um teste de tolerncia ocular dose repetida (normalmente realizado em coelhos com
administrao diria durante quatro semanas). O desenho deste teste deve considerar os
resultados da tolerncia ocular dose nica. O exame histolgico dever ser considerado
caso a caso.
Em ambos os experimentos, avaliaes de diferentes tecidos em contato com o produto,
bem como o corpo vtreo e do fundo ocular devem ser includos. A avaliao da
tolerncia ocular tambm necessria para os produtos que no se destinam a serem
20
administrados aos olhos, mas que se possa razoavelmente esperar que resultem em
exposio no decurso da sua utilizao clnica normal (por exemplo, loes ou gel
utilizados para o tratamento da pele da face, xampu medicinal, etc.). Nestes casos, um
teste de tolerncia ocular usando uma nica administrao dever ser executado.
Via Retal:
A seleo das espcies deve ser justificada, geralmente so utilizados coelhos ou ces.
Dosagem:
O volume de aplicao baseado na dose teraputica humana da formulao galnica ou
no volume mximo aplicvel espcie animal.
Administrao:
Normalmente uma ou duas vezes por dia, durante pelo menos 7 dias, de acordo com a
utilizao clnica.
Observao da regio anal e esfncter anal, os sinais clnicos (por exemplo, sinais de dor)
e fezes (por exemplo, sangue, muco). Eutansia dos animais aps a administrao,
necropsia e exame macroscpico da mucosa retal. Realizao de exame histolgico para
diagnstico, se necessrio. Como nos medicamentos administrados sobre a pele,
potencial de sensibilidade deve ser avaliado por meio de testes validados, geralmente
realizados em cobaias.
Via Vaginal:
A seleo das espcies deve ser justificada, geralmente so utilizados coelhos, ces ou
ratos.
Dosagem:
O volume de aplicao baseado na dose teraputica humana da formulao galnica ou
no volume mximo aplicvel espcie animal.
Administrao:
Normalmente uma ou duas vezes por dia, durante pelo menos 7 dias, de acordo com a
utilizao clnica.
Observao da regio vaginal, sinais clnicos (por exemplo, sinais de dor) e secreo
vaginal (por exemplo, sangue, muco). Se os animais forem submetidos eutansia aps
21
administrao, realizar necropsia e exame macroscpico da mucosa vaginal e do sistema

reprodutor. Realizao de exame histolgico para diagnstico. Investigaes adicionais
(isto , efeitos no muco cervical, ao espermicida) devero ser consideradas caso a
caso. Como nos medicamentos administrados sobre a pele, potencial de sensibilidade
deve ser avaliado por meio de testes validados, geralmente realizados em cobaias.
D. Potencial de Sensibilidade
Sistemas
de
testes
recomendados:
Ensaio em cobaia: de acordo com o guia OECD para testes qumicos n406.
Ensaio de Linfonodo Local: descrito na publicao: The Murine Local Lymph node assay:
A
test
method
for
assessing
the
allergic
contact
dermatitis
potential
of
chemicals/compounds (NIHPublication N: 99-4494).

Observaes:
A avaliao da Tolerncia Local deve ser realizada antes de se iniciar a Fase 1 da
Pesquisa Clnica e poder ser parte de outros estudos de toxicidade.
7. Estudos de Carcinogenicidade
Definio/Objetivo:
Identificar substncias que possam causar o desenvolvimento potencial de tumores em
algum local por algum mecanismo, observando testes animais para o desenvolvimento de
leses como conseqncia da exposio, durante um tempo considervel de sua vida,
por vrias doses da substncia teste e por uma via de administrao apropriada.

O esquema padro de carcinogenicidade compreende um estudo em roedor de longo
prazo e:
1- Um estudo de curto e mdio prazo em roedores in vivo que podem incluir modelos de
iniciao/promoo em roedores, ou modelos de carcinogenicidade usando transgnicos
ou roedores neonatais.
Ou
2- Estudo a longo prazo de carcinogenicidade em uma segunda espcie roedora.
22

As
espcies
selecionadas
devem
ser
apropriadas,
baseadas
nas
seguintes
consideraes:
a- Farmacologia
b- Toxicidade em doses repetidas
c- Metabolismo
d- Toxicocintica
e- Via de administrao
Na ausncia de evidncias claras favorecendo uma espcie, recomendado o uso do
rato.
Via de Administrao:
Os estudos devem ser conduzidos com administrao pela mesma via de administrao
pretendida na clnica, quando possvel. Caso haja demonstrao de metabolismo e
exposio sistmica similares por outras vias de administrao, ento, os ensaios de
carcinogenicidade podem ser conduzidos por uma nica via, garantindo que rgos
importantes na via clnica sejam expostos adequadamente. A demonstrao de exposio
de tais rgos pode ser evidenciada por dados farmacocinticos.
Dosagem:
Alguns aspectos a serem considerados na escolha de doses so descritos a seguir, mas
no limitados a:
a) Toxicidade
b) Farmacocintica
c) Comparao da rea Sob a Curva em animais e seres humanos
d) Saturao da absoro
e) Farmacodinmica
f) Dose Mxima Possvel
g) Dose Limite
h) Dose teraputica humana
i) Resposta Farmacodinmica em humanos.
Perodo de Observao:
Para os estudos de longo prazo: 24 meses em ratos e, no mnimo, 18 meses em
23
camundongos e hamsters.

Os parmetros devero ser avaliados conforme orientao do Guia OECD 451.
Todos os animais devem ser avaliados para morbidade ou mortalidade, geralmente no
incio e final de cada dia. Ateno especial deve ser dada ao desenvolvimento de
tumores: o incio, localizao, dimenses, aparncia, progresso de cada tumor
macroscopicamente visvel ou palpvel. Devem ser verificados periodicamente sinais
especficos de importncia toxicolgica alm de peso corporal e consumo de rao/gua.
Hematologia: Esfregaos sanguneos so realizados a critrio do patologista.
Necropsia: Os animais devero ser submetidos necropsia completa e detalhada, que
inclui: um exame cuidadoso da superfcie externa do corpo, dos orifcios e das cavidades
craniana, torcica, abdominal e seus contedos. O peso dos rgos no normalmente
parte de um estudo de carcinognese.
Os seguintes tecidos devem ser preservados em meio de fixao mais adequado para o
tipo de tecido avaliado bem como para o exame histopatolgico: todas as leses
macroscpicas, glndula adrenal, aorta, crebro (incluindo sees do crebro, cerebelo, e
medula / ponte), ceco, colo do tero, glndula de coagulao, clon, duodeno, epiddimo,
olho (incluindo retina), a vescula biliar (para outras espcies que no rato), glndula
Harderiana, corao, leo, jejuno, rins, glndula lacrimal (exorbital), fgado, pulmo,
linfonodos (superficial e profunda), glndula mamria feminina, esfago, pncreas, ovrio,
glndula paratireide, nervo perifrico, hipfise, prstata, glndula salivar, vescula
seminal, msculo esqueltico, pele, medula espinhal (em trs nveis: cervical, mdiotorcico e lombar), bao, estmago, testculos, timo, glndula tireide, traquia, bexiga,
tero (incluindo colo do tero), vagina, e uma seco de medula ssea e / ou aspirado de
medula ssea). Alguns achados podem sugerir a necessidade de examinar outros
tecidos. Alm disso, rgos-alvo com base nas propriedades conhecidas da substncia
teste devem ser avaliados.
Observaes:
Necessidade da Realizao de Ensaios de Carcinogenicidade
- Casos de eventual necessidade de avaliao de potencial carcinognico:
(1) Estudos de carcinogenicidade devem ser realizados para quaisquer frmacos
pretendidos para uso clnico contnuo de pelo menos 6 meses. Espera-se que muitos
24
frmacos indicados para tratamento inferiores a 6 meses sejam utilizados de maneira

contnua e intermitente. Em tais casos, como por exemplo, em terapias para rinite,
depresso e ansiedade, h uma preocupao quanto ao potencial carcinognico de tais
frmacos.
(2) Produtos da mesma classe de um frmaco cujo potencial carcinognico foi
demonstrado anteriormente.
(3) Relao estrutura-atividade sugerindo potencial carcinognico.
(4) Evidncia de leses pr-neoplsicas em estudos de toxicidade em doses repetidas.
(5) Reteno do composto ou seus metablitos nos tecidos resultando em reaes locais
ou outras alteraes patofisiolgicas.
(6) Quando houver preocupao com o potencial fotocarcinognico, ensaios com
aplicao drmica (geralmente em camundongos) podem ser necessrios.
Casos onde ensaios de carcinogenicidade podem no ser necessrios:

(1) Quando a expectativa de vida da populao-alvo for curta (menor que 2 a 3 anos).
(2) Substncias utilizadas topicamente (ex. via drmica ou ocular) podem necessitar de
ensaios de carcinogenicidade. Entretanto, frmacos que demonstrem pouca exposio
sistmica proveniente de uso tpico (drmica ou ocular) em humanos podem no
necessitar de ensaios orais para avaliar o potencial carcinognico a rgos internos.
(3) Compostos comprovadamente genotxicos, na ausncia de outros dados, so
presumidamente carcingenos a seres humanos e no necessitam de estudos de longo
prazo de carcinogenicidade. Entretanto, se o uso pretendido de tal frmaco for para
terapias crnicas, um ensaio de toxicidade crnica (de at 1 ano) pode ser necessrio
para detectar leses tumorais iniciais.
(4) Substncias endgenas administradas essencialmente como terapias repositrias (isto
, nveis fisiolgicos) particularmente se houver experincia clnica com produtos similares
(por exemplo, insulinas animais, hormnio do crescimento derivado da pituitria e
calcitonina).
(5) Substncias utilizadas por um perodo curto de exposio ou de maneira infreqente
(exemplo, anestsicos ou contrastes e agentes diagnsticos radio-marcados).
Casos especiais devem ser considerados:

(1) Peptdeos endgenos ou protenas e seus anlogos produzidos por sntese qumica,
por extrao/purificao de uma fonte animal/humana ou por mtodos biotecnolgicos
25
como tecnologia de DNA recombinante podem requerer considerao especial. A

conduo de ensaios de carcinogenicidade pode ser importante nos casos de:
a) produtos que demonstrem diferenas significativas nos efeitos biolgicos quando
comparados aos efeitos dos compostos naturais;
b) produtos com modificaes estruturais importantes;
c) produtos cuja administrao produza um aumento significativo em sua
disponibilidade local ou sistmica quando comparados aos produtos naturais em seres
humanos.
(2) Para diferentes sais, cidos ou bases partes do mesmo grupo qumico funcional, onde
haja ensaios anteriores de carcinogenicidade, devem-se demonstrar evidncias de que
no haja diferenas significativas na farmacodinmica, farmacocintica ou toxicidade.
Entretanto quando houver diferenas nos nveis de exposio e conseqente toxicidade,
ento ensaios adicionais podem ser realizados para se determinar a necessidade ou no
da realizao de ensaios adicionais de carcinogenicidade.
(3) Estudos de mecanismo de ao so teis para avaliar a relevncia dos achados
tumorais nos animais, para a segurana humana. Testes adicionais podem ser
necessrios, quando houver necessidade da confirmao da presena ou ausncia de
potencial carcinognico a seres humanos, investigando-se os mecanismos de ao.
Momento de Submisso de estudos de carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade so recomendados em casos especficos. Caso tais
estudos sejam necessrios, estes devero ser apresentados no momento do registro do
produto para comercializao. Apenas em circunstncias em que haja uma causa de
preocupao de risco de carcinogenicidade, os resultados de tais estudos devem ser
submetidos para suporte aos ensaios clnicos. Medicamentos desenvolvidos para tratar
doenas graves podem ter seus estudos de carcinogenicidade concludos aps
aprovao do registro.
8. Estudos de Interesse para a Avaliao da Segurana

Farmacolgica
Definio/Objetivo
Os estudos de interesse para a avaliao da segurana farmacolgica so aqueles que
pesquisam os potenciais efeitos farmacodinmicos indesejveis da substncia teste nas
funes fisiolgicas dos diversos sistemas orgnicos em relao ao nvel de exposio.
26
A partir desses estudos so avaliadas funes vitais desenvolvidas pelos sistemas:

nervoso central, cardiovascular e respiratrio. Quando necessrio, deve-se tambm
avaliar o sistema urinrio, nervoso autnomo, digestrio, endcrino, imune e muscular
esqueltico.
Via de Administrao
A mesma via a ser administrada em humanos, quando possvel.
Dosagem:
So geralmente realizados com administrao nica.
A durao deve ser baseada em critrios racionalmente elaborados:
quando efeitos farmacodinmicos ocorrem somente depois de certo perodo de
tratamento, ou
quando resultam de estudos no clnicos de doses-repetidas, ou
quando resultados da utilizao em humanos levam ao aumento de interesse sobre
os efeitos na segurana farmacolgica.
Metablitos:
A avaliao dos metablitos maiores frequentemente obtida nos estudos em animais do
composto principal. Se um ou mais metablitos importantes para humanos estiverem
ausentes ou forem produzidos em quantidades reduzidas nos animais, estudos
especficos de segurana farmacolgica para esse(s) metablito(s) devem ser
considerados.
Estudos Realizados:
A. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema Nervoso
Central
B. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema
Respiratrio
C. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema
Cardiovascular
A. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia teste no Sistema

Nervoso Central:
27
A.1. Modelo animal a ser utilizado:

A escolha da espcie para a conduo de estudos de segurana farmacolgica do SNC
deve ser justificada com base na suscetibilidade, sensibilidade, reprodutibilidade,
disponibilidade de dados comparativos histricos, ou seja, de sua relevncia para a
obteno de dados e a extrapolao das concluses para seres humanos.
A.2. Parmetros a serem avaliados:

Efeitos da substncia no sistema nervoso central devem ser avaliados apropriadamente.
Observar: atividade motora, modificaes comportamentais, coordenao, respostas
reflexas sensrio-motoras e temperatura corporal. Por exemplo, a bateria de observao
funcional (FOB), o teste de Irwin modificado ou outro protocolo experimental apropriado
podem ser utilizados.
B. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia no Sistema

Respiratrio:
B.1. Parmetros a serem avaliados:

O sistema respiratrio deve ser avaliado com base na freqncia respiratria e outras
medidas de funo respiratrias (como volume corrente ou saturao da hemoglobina).
Para avaliao do sistema respiratrio, observaes clnicas no so geralmente
adequadas, mas sim a quantificao dos parmetros supracitados por metodologia
adequada.
C. Estudos para avaliar a segurana farmacolgica da substncia teste no Sistema

Cardiovascular:
Para avaliao do sistema cardiovascular devem ser estimadas: presso sangunea,
freqncia cardaca e eletrocardiograma. Avaliaes in vivo, in vitro e/ou ex vivo,
incluindo mtodos para deteco de anormalidades de repolarizao e conduo
devem tambm ser consideradas. Para avaliao do prolongamento da repolarizao
ventricular pode-se utilizar o ensaio IKR in vitro e o ensaio QT in vivo.
C.1. Estudos eletrofisiolgicos in vitro:

28
Empregam-se preparao de clulas nicas (por exemplo: sistema de expresso

heterloga, cardiomicitos desagregados) ou de mltiplas clulas (por exemplo: Fibras de
Purkinje, msculos papilares, corao intacto). Preparaes celulares e de tecidos para
ensaios in vitro so obtidos de diferentes espcies animais incluindo: coelho, furo,
cobaia, co, suno e ocasionalmente humano. O mecanismo inico de repolarizao em
ratos e camundongos adultos difere de grande nmero de espcies, incluindo o homem.
Portanto, a utilizao de tecidos dessas espcies no considerada adequada.
C.2. Estudos eletrofisiolgicos, in vivo:

Co, macaco, furo, suno, coelho, cobaia. O mecanismo inico de repolarizao em
ratos e camundongos adultos difere de grande nmero de espcies, incluindo o homem.
Portanto, a utilizao dessas espcies tambm no considerada adequada nos testes in
vivo.

O intervalo QT do Eletrocardiograma o desfecho mais comumente utilizado para avaliar
a substncia teste em relao repolarizao ventricular. Outros parmetros de interesse
a serem avaliados podem incluir: presso sangunea, batimentos cardacos, Intervalo PR,
Durao QRS e arritmias.
Observaes:
Quando a ocorrncia de eventos adversos durante ensaios clnicos, suscitar preocupao
para a segurana humana, informaes adicionais devero ser obtidas da literatura e/ou
de novos estudos experimentais in vitro ou in vivo tais como os mencionados abaixo:
Estudos Complementares:
Sistema Nervoso Central: avaliaes de farmacologia comportamental, aprendizado e
memria, estudos de binding para ligantes especficos, neuroqumica, exames visuais,
auditivos e/ou eletrofisiolgicos.
Sistema Cardiovascular: avaliaes de dbito cardaco, contratilidade ventricular,

resistncia vascular, efeitos de substncias endgenas e/ou exgenas sobre as
respostas cardiovasculares.
29
Sistema Respiratrio: avaliaes de resistncia e complacncia das vias areas, presso

arterial pulmonar, pH sanguneo, gasometria.
Sistema Urinrio: avaliaes de volume urinrio, gravidade especfica, osmolalidade, pH,

fluidos/balano eletroltico, protenas, citologia, hemcias, bem como determinaes
qumicas de uria, creatinina, protenas plasmticas.
Sistema Nervoso Autnomo: avaliaes de ligao a receptores relevantes para o sistema

nervoso autnomo, respostas funcionais para agonistas ou antagonistas in vivo ou in vitro,
estimulao direta dos nervos autnomos e medio das respostas cardiovasculares e
variabilidade do ritmo cardaco.
Sistema Digestrio: avaliaes de secreo gstrica, potencial de leso gastrointestinal,

secreo biliar, tempo de trnsito in vivo, contrao ileal in vitro, pH gstrico.
Outros Sistemas: avaliaes de musculatura esqueltica, funes imunes e endcrinas.
Condies em que estudos de segurana farmacolgica no so necessrios:

Testes de substncias de uso tpico (por exemplo, cutnea ou ocular), onde a
farmacologia da substncia testada est bem caracterizada, e onde a exposio sistmica
ou a distribuio para outros rgos ou tecidos seja baixa.
Em casos de agentes citotxicos administrados em pacientes vtimas de cncer em
estgio terminal onde o benefcio se sobressaia ao risco induzido pela substncia teste,
pode ser avaliado, pela Anvisa, a inicializao de pesquisas em seres humanos sem a
devida concluso desses estudos. Estudos adicionais de interesse para a avaliao da
segurana farmacolgica podem ser realizados durante a Pesquisa Clnica para
esclarecer eventos adversos suspeitos ou observados durante os estudos no clnicos ou
clnicos. No entanto, para agentes citotxicos com novo mecanismo de ao, pode haver
necessidade da conduo de estudos de segurana farmacolgica.
Testes de produtos biotecnolgicos que so altamente especficos para seu receptor alvo,
muitas vezes suficiente avaliar a segurana farmacolgica como parte dos parmetros
de toxicidade e/ou estudos farmacodinmicos; portanto, estudos de segurana
farmacolgica podem ser reduzidos ou suprimidos para estes produtos. Entretanto, para
os produtos biotecnolgicos que representam uma nova classe teraputica e/ou os
30
produtos no receptor-especficos, uma avaliao mais extensa da segurana

farmacolgica deve ser considerada.
Pode haver outras condies para as quais os estudos de segurana farmacolgica sejam
dispensveis,
por
exemplo,
novos
sais
com
similaridades
farmacocinticas
farmacodinmicas.
9. Estudos de Toxicocintica
Definio/Objetivo:
Toxicocintica definida como a gerao de dados farmacocinticos tanto como um
componente integral na conduo de estudos de toxicidade no clnica como em estudos
de suporte especificamente desenhados para avaliar a exposio sistmica.
Os dados obtidos desses estudos podem ser utilizados na interpretao de achados
toxicolgicos e na avaliao de sua relevncia para a segurana clnica. A toxicocintica
tem como objetivo primrio a descrio da exposio sistmica obtida em animais e a sua
relao com o nvel de dose e o tempo. Como objetivos secundrios podem-se
considerar: relato da exposio obtida em estudos de toxicidade para achados
toxicolgicos/contribuio para a avaliao da relevncia desses achados para a
segurana clnica, suporte escolha de espcies e regimes de tratamento em estudos de
toxicidade no clnica e o fornecimento de informaes que em conjunto com achados
toxicolgicos contribuam para o desenho de estudos no clnicos de toxicidade
subseqentes.
Ensaios de metabolismo in vitro e dados de ligao s protenas plasmticas em animais
e humanos, alm de dados de exposio sistmica nas espcies utilizadas em ensaios de
toxicidade de doses repetidas, devem ser, em geral, avaliados antes do incio dos ensaios
clnicos. Informaes sobre farmacocintica (ex. absoro, distribuio, metabolismo e
excreo), nas espcies testadas e informaes bioqumicas in vitro relevantes s
interaes potenciais da substncia teste devem estar disponveis antes da exposio a
grande nmero de seres humanos ou tratamentos de longa durao (normalmente, antes
da Fase III).
A caracterizao no clnica de metablito(s) humano(s) deve(m) ser fornecida(s)
somente quando tal(is) metablito(s) for(em) observado(s) em exposio maior que 10%
em relao ao total de exposio substncia e em nveis em humanos
significativamente maiores que a mxima exposio observada nos estudos de
toxicidade.
31
Tais estudos devem ser conduzidos antes da Fase III. Alguns metablitos no so
toxicologicamente relevantes e sua caracterizao no requerida. A caracterizao no
clnica de metablitos identificados como causa de preocupao toxicolgica deve ser
considerada caso a caso.

Deve-se utilizar o modelo animal especificado para os estudos no clnicos de toxicidade
e segurana correspondentes. O nmero de animais a ser utilizado deve ser o mnimo
consistente com a produo adequada de dados de toxicocintica. Quando machos e
fmeas so utilizados no estudo, normalmente estimada a exposio em animais de
ambos os sexos, a menos que haja justificativa para no faz-lo.
Estudos de toxicocintica podem ser realizados tanto em todos como em uma parte
representativa dos animais utilizados no estudo principal ou em grupos satlite. Em
estudos com animais de grande porte as amostras para toxicocintica podem ser
coletadas dos animais do estudo principal. Grupos satlite podem ser necessrios para as
espcies
menores
(roedores).
O nmero de animais a ser utilizado deve ser o mnimo necessrio para a gerao
adequada de dados toxicocinticos. Dados toxicocinticos no so necessrios para
estudos de diferentes duraes, caso a posologia permanea inalterada.
Via de Administrao:
Similares quelas preconizadas para uso humano, quando possvel.
Dosagem:
O estabelecimento de nveis de dose nos ensaios de toxicidade largamente direcionado
por achados de toxicidade alm das respostas farmacodinmicas nas espcies testadas.
Entretanto,
os
seguintes
princpios
toxicocinticos
podem
contribuir
para
estabelecimento de nveis de dose:

Baixa: Nvel de dose sem efeito txico.
Mdia: Mltiplo apropriado da exposio de menor dose ou frao da maior dose.
Alta: Normalmente determinada por consideraes toxicolgicas.
Os tempos da coleta de amostra de fluidos corpreos devem ser to freqentes quanto
necessrio, sem interferir com a conduo normal do estudo ou causar estresse
fisiolgico desnecessrio aos animais. Em cada estudo, o nmero de vezes da realizao
32
da coleta de amostras deve ser justificado demonstrando ser adequado para que se
estime a exposio. A justificativa deve ser baseada nos dados cinticos obtidos em
estudos de toxicidade anteriores, estudos pilotos, estudos distintos de mesmo modelo
animal, ou em outros modelos que possibilitem a extrapolao.
Perodo de Observao:
O perodo suficiente para avaliar a toxicocintica da substncia, no modelo animal
estudado.

A quantificao da exposio pode ser representada por concentrao plasmtica (soro
ou sangue) ou pela rea sob a curva concentrao da substncia X tempo (AUC).
Outras medidas, como por exemplo, excrees urinrias podem ser mais apropriadas
para certas substncias. Alguns parmetros derivados, por exemplo, biodisponibilidade,
meia-vida, volume de distribuio da substncia teste, podem ser importantes na
interpretao dos dados de toxicocintica. Portanto, a seleo dos parmetros e tempo de
coleta deve ser feita, caso a caso, considerando-se os princpios observados neste Guia.
Observaes:
O desenvolvimento de um medicamento um processo dinmico que envolve intercmbio
de informaes obtidas em estudos clnicos e no clnicos. Por isso, no se recomenda a
adoo de procedimentos rgidos e pormenorizados para a submisso de estudos
toxicocinticos. A coleta de dados toxicocinticos pode no ser necessria em todos os
estudos e o julgamento cientfico ir indicar os casos em que esses dados podem ser
teis. A necessidade de obter dados toxicocinticos e de avaliar a exposio em cada
estudo individual de toxicidade deve ser baseada em uma abordagem flexvel e
estabelecida de forma individualizada, garantindo-se a produo de informaes
suficientes para avaliar os riscos e a segurana da exposio de seres humanos.
1- Seguem abaixo consideraes sobre a anlise toxicocintica a ser aplicada nos

diversos estudos toxicolgicos:
Estudos de Toxicidade de Dose nica:

Estudos toxicocinticos, se necessrios, podem ser realizados aps a finalizao dos
33
estudos de toxicidade de dose nica para responder questes especficas que surgiram
durante o estudo. Resultados dos estudos cinticos de dose nica podem auxiliar na
escolha da formulao e na predio da medida e durao da exposio durante o
intervalo de dose. Isto poder auxiliar na seleo apropriada dos nveis de doses a serem
utilizados em estudos posteriores.
Esses estudos muitas vezes so realizados em uma fase muito inicial de
desenvolvimento, antes que um mtodo bioanaltico tenha sido desenvolvido, portanto o
monitoramento toxicocintico desses estudos, normalmente no possvel.
As amostras de plasma em tais estudos podem ser colhidas e armazenadas para anlise
posterior, se necessrio. Os dados adequados da estabilidade do analito na matriz
amostrada
seriam
ento
necessrios.
Alternativamente, estudos toxicocinticos adicionais podem ser realizados aps a

concluso de um estudo de toxicidade de dose nica, a fim de responder a perguntas
especficas que podem surgir.
Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas:

Para esses estudos, o regime de tratamento e as espcies a serem utilizadas devem ser
selecionados considerando-se os princpios da farmacocintica e da farmacodinmica.
Isso pode no ser possvel nos estudos iniciais quando dados farmacocinticos
provenientes de animais ou de seres humanos ainda no esto disponveis.
A toxicocintica deve ser incorporada apropriadamente no desenho desses estudos.
Estudos de Genotoxicidade: Em casos de resultados negativos de estudos de

genotoxicidade in vivo, pode ser necessria a demonstrao da exposio sistmica na
espcie utilizada ou a caracterizao da exposio em tecido indicado.
Estudos de Carcinogenicidade:
necessria a estimativa da exposio sistmica para que haja a confirmao de que
seja possvel extrapolar dados do modelo animal para o modelo humano. O regime de
tratamento e a espcie a ser selecionada devem, tanto quanto possvel, ser determinados
considerando as informaes farmacocinticas e toxicocinticas disponveis.
Estudos de Toxicidade Reprodutiva:

prefervel ter algumas informaes da farmacocintica antes de se iniciar os estudos de
34
toxicidade reprodutiva, uma vez que, essas podem sugerir a necessidade de ajustes na
escolha da espcie, no desenho do estudo e na dose determinada.
Para estudos com fmeas prenhes e lactantes, o regime de tratamento durante a
exposio deve ser selecionado com base em achados toxicolgicos, princpios
farmacocinticos e toxicocinticos. Deve-se considerar o fato de que a cintica poder
diferir entre fmeas prenhes e no prenhes. As avaliaes toxicocinticas podem envolver
exposies de embries, fetos ou recm-nascidos. A secreo da substncia no leite
pode ser avaliada para definir o papel da exposio em recm nascidos. Em algumas
situaes, estudos adicionais podem ser necessrios ou apropriados para avaliar a
transferncia embrio/fetal e a secreo da substncia no leite.
2-Para anlise toxicocintica devem-se considerar fatores como: ligao s protenas,

propriedades receptoras e perfil metablico.
3-Em alguns casos pode ser necessria a avaliao de metablitos como, por exemplo:
-Quando a substncia uma pr-substncia teste,
-Quando a metabolizao da substncia resulta em um ou mais metablitos
toxicologicamente ou farmacologicamente ativos,
-Quando a substncia extensamente metabolizada.
4-Parmetros cinticos, como por exemplo, nveis de pico plasmtico, AUC (rea sob a
curva concentrao da substncia X tempo), e informaes sobre a Mxima Dose
Tolerada (MTD) em animais utilizados para estudos pr-clnicos, auxiliam na definio de
doses a serem administradas durante a Fase 1 da Pesquisa Clnica.
10. Estudos no clnicos de segurana para o

desenvolvimento e registro de ADF (Associao em
Dose Fixa) de medicamentos sintticos e semisintticos de uso oral.
Durante o desenvolvimento de uma associao, os estudos no clnicos possuem o
objetivo de caracterizar o efeito do uso combinado dos ativos do ponto de vista
farmacolgico, farmacocintico e toxicolgico, identificando efeitos aditivos, sinrgicos ou
35
antagnicos da associao. A necessidade e a extenso de estudos no clnicos com a

associao devem ser definidas com base nas caractersticas individuais dos princpios
ativos, no potencial de interaes entre esses ativos, nos estudos no clnicos e clnicos
j existentes tanto para associao quanto para as monodrogas e no objetivo teraputico
dessa associao. Uma avaliao desse conjunto de fatores necessria para o
delineamento do desenvolvimento no clnico do produto ou para se concluir que a
realizao de estudos no clnicos com a associao no necessria.
Independente da avaliao, a realizao de estudos no clnicos de segurana
necessria quando a formulao possuir um ou mais excipientes cuja segurana no
esteja bem estabelecida ou quando o perfil de impurezas da associao
significativamente diferente dos produtos contendo as monodrogas.
10.1. NOVAS ASSOCIAES CONTENDO MONODROGAS J REGISTRADAS
10.1.1. Consideraes gerais
As consideraes que sero feitas neste item partem do pressuposto que cada princpio
ativo separadamente apresenta sua eficcia e segurana bem estabelecida. Se houverem
preocupaes especficas com relao segurana das monodrogas ou lacunas com
relao aos estudos no clnicos das mesmas, estudos adicionais podero ser
necessrios.
necessrio que se faa uma avaliao dos medicamentos que esto registrados frente
associao em desenvolvimento, verificando se os dados clnicos e no clnicos j
disponveis so suficientes para subsidiar a indicao, dose teraputica, posologia,
durao do tratamento e populao alvo, propostos para a associao. Por exemplo,
medicamentos registrados para uso agudo podem no possuir estudos no clnicos para
subsidiar uma indicao de uso crnico. Quando os dados existentes para as
monodrogas no forem condizentes com as caractersticas da associao proposta,
poder ser necessria a realizao de estudos no clnicos alm dos aqui descritos.
Para associaes constitudas de princpios ativos j registrados para os quais j existam
evidncias suficientes para comprovao da eficcia e segurana da associao, estudos
de segurana com a combinao em animais geralmente no so necessrios. Para as
demais associaes as consideraes sobre os estudos no clnicos sero discutidas nos
itens seguintes.
10.1.2. Avaliao da segurana da associao
36
Se os dados existentes para cada monodroga separadamente forem condizentes com a

indicao, dose teraputica, posologia, durao do tratamento e populao alvo
pleiteados para associao, sugere-se que alguns fatores relevantes para a avaliao da
segurana sejam considerados para identificar se so necessrios estudos no clnicos
adicionais para a associao e quais estudos no clnicos precisaro ser conduzidos. A
avaliao com base nesses itens permite identificar possveis preocupaes clnicas com
relao segurana da associao que suscitem a necessidade de estudos no clnicos
adicionais.
a) Informaes disponveis sobre o uso da associao em humanos: Estes dados

podem ser suficientes para a avaliao da segurana da associao ou apontar
pontos que podem ser motivo de preocupao clnica e precisem ser mais bem
estudados.
b) Possibilidade de interaes farmacodinmicas: As monodrogas podem ter afinidade

pelos
mesmos
receptores
biolgicos
ou
produzirem
efeitos
fisiolgicos
semelhantes, relacionados ou no ao seu mecanismo de ao.
c) Possibilidade de interaes farmacocinticas: Uma monodroga pode alterar a

absoro ou excreo da outra, mudar sua distribuio em um ou mais tecidos, ou
alterar sua taxa de metabolizao. As monodrogas podem competir entre si pela
ligao s protenas plasmticas, aumentando assim a frao livre no plasma de
uma delas e sua distribuio para os tecidos.
d) Possibilidade de interaes toxicolgicas: Por exemplo, princpios ativos que

possuem toxicidade no mesmo rgo alvo. Nesses casos, a toxicidade da
associao no rgo alvo pode ser mais severa, e as doses estabelecidas como
no txicas para as monodrogas podem no se aplicar para o uso combinado.
e) Margem de segurana para cada monodroga da associao: Se um ou mais
princpios ativos possurem faixa teraputica estreita, a possibilidade de interaes
farmacocinticas possui especial importncia na avaliao da segurana da
associao, principalmente se o efeito txico dos ativos for irreversvel ou no
puder ser monitorado clinicamente.
37
f) Possibilidade competio entre as monodrogas, alterao na atividade ou nveis

plasmticos de uma mesma enzima ou outras molculas intracelulares.
g) Possibilidade de interaes qumicas: Uma molcula pode modificar quimicamente
outra (atravs de oxidao, metilao, etc) levando ao surgimento de uma nova
entidade molecular.
h) Possibilidade de um frmaco comprometer a efetividade do outro, principalmente

em indicaes para doenas graves com risco de morte.
10.1.3. Estudos de Toxicidade Geral

Para associaes constitudas de princpios ativos registrados para os quais j exista
adequada experincia clnica do uso combinado em humanos, os estudos de toxicidade
geralmente no so necessrios para subsidiar os estudos clnicos que sero conduzidos
com a associao ou o registro do medicamento, desde que no haja nenhuma
preocupao com relao toxicidade da associao mediante avaliao de acordo com
o item 10.1.2 (por exemplo, toxicidade sob o mesmo rgo alvo) ou outro motivo que
represente grave preocupao clnica (por exemplo, um dos componentes da formulao
pertencer a uma classe teraputica que esteja associada a um tipo especfico de
toxicidade).
A margem de segurana das monodrogas e a capacidade de se monitorar os eventos
adversos relacionados toxicidade em humanos devem ser consideradas na deciso
sobre a conduo ou no dos estudos. Quando conduzidos para avaliar efeitos
toxicolgicos especficos, os estudos no clnicos devem ser feitos antes do incio dos
estudos clnicos com a associao.
Para associaes de duas ou mais molculas j registradas para as quais no haja
adequada experincia clnica do uso combinado necessria realizao de estudos no
clnicos de toxicidade com a associao, tais estudos so necessrios para subsidiar os
estudos clnicos de larga escala e longa durao assim como o registro. Para avaliao
da toxicidade da associao, um estudo ponte pode ser apropriado desde que tenha
durao suficiente para esclarecer a preocupao com relao toxicidade da
associao. Para subsidiar os estudos clnicos com a associao, os estudos de
toxicidade devem ter durao equivalente pretendida para os estudos clnicos, tendo
um limite mximo de 90 dias. Para o registro, estudos com 90 dias de durao podem ser
38
considerados para indicao de uso crnico. A necessidade de estudos com maior

durao ir depender dos efeitos observados no estudo da combinao de frmacos
quando comparados aos induzidos pelas monodrogas. Dependendo do tempo de
tratamento que ser proposto para a associao, estudos com tempo de durao menor
podero ser suficientes para subsidiar o registro.
Geralmente, os estudos ponte podem ser realizados em apenas uma espcie animal
relevante. A escolha do modelo mais relevante deve ser cientificamente justificada com
base em aspectos farmacodinmicos, farmacocinticos, de metabolismo, rgos alvos e
sensibilidade toxicolgica. Testes adicionais em outras espcies podem ser necessrios
caso um efeito txico no esperado seja identificado. O desenho dos estudos no clnicos
com a associao ir depender das caractersticas farmacolgicas, toxicolgicas e
farmacocinticas das monodrogas individualmente e das indicaes pleiteadas,
populao alvo pretendida e outros dados disponveis para a associao. Devem ser
delineados de maneira que se possa fazer uma comparao dos dados obtidos para a
associao com os dados das monodrogas. A incluso de braos comparadores com
altas doses das monodrogas pode ser considerada.
10.1.4. Estudos de Genotoxicidade
Os estudos de genotoxicidade para a associao geralmente no so necessrios se os
componentes individuais da formulao tiverem sido adequadamente testados com
relao a esse aspecto.
Quando algum dos princpios ativos da associao possui potencial genotxico, estudos
adicionais para avaliar a possibilidade de potencializao desse efeito podem ser
necessrios. Uma avaliao caso a caso com base nas informaes disponveis para
cada monodroga deve ser feita para avaliar como a possibilidade de aumento da
genotixicidade pode influenciar no balano risco/benefcio do uso da associao para a
indicao pleiteada.
10.1.5. Estudos de Carcinogenicidade
Os estudos de carcinogenicidade para a associao geralmente no so necessrios se
os componentes individuais da formulao tiverem sido adequadamente testados com
relao a esse aspecto. O potencial de carcinogenicidade da associao pode ser
avaliado com base nas informaes disponveis para as monodrogas.
Quando algum dos princpios ativos da associao possuir potencial carcinognico,
39
estudos adicionais para avaliar a possibilidade de potencializao desse efeito podem ser
necessrios. Uma abordagem pode ser a incluso nos estudos de toxicidade repetida de
desfechos relevantes para a avaliao de carcinogenicidade, para que se possa avaliar
qualquer preocupao clnica com relao a esse ponto. Os estudos de carcinogenicidade
so recomendados para associaes de indicao para uso crnico quando nos achados
no clnicos for observada incidncia estatisticamente significativa de leses prneoplsicas em rgos ou tecidos.
10.1.6. Estudos de Toxicidade Reprodutiva

Os estudos de toxicidade reprodutiva para a associao geralmente no so necessrios
se os componentes individuais da formulao tiverem sido adequadamente testados com
relao a esse aspecto. A deciso pela necessidade ou no de estudos de toxicidade
reprodutiva ir depender das propriedades de cada ativo e do potencial de interao entre
eles.
Nos casos em que a populao alvo da associao incluir mulheres em idade frtil e os
estudos com as monodrogas j tiverem apontado risco embrio-fetal, estudos com a
associao no sero necessrios apenas se o risco para o desenvolvimento humano j
tiver sido identificado. Se os estudos de desenvolvimento embrio-fetal das monodrogas
no tiverem demonstrado nenhum risco ao desenvolvimento humano para nenhum dos
frmacos individuais, os estudos no clnicos com a associao somente precisam ser
feitos se houver alguma suspeita com base nas propriedades de cada frmaco de que h
um risco do uso da combinao para humanos. Quando necessrio, o estudo pode ser
conduzido na espcie mais apropriada, baseando-se no conhecimento prvio que se tem
dos frmacos. Caso um risco significativo seja identificado somente em um trimestre da
gravidez os estudos devem avaliar os efeitos da associao nos outros trimestres da
gravidez tambm.
10.1.7. Estudos de Segurana Farmacolgica

Os estudos de segurana farmacolgica para a associao geralmente no so
necessrios se os componentes individuais da formulao tiverem sido adequadamente
testados com relao a esse aspecto. A necessidade de conduo de estudos de
segurana farmacolgica com a associao ir depender dos tipos de interaes que
podem ocorrer entre os princpios ativos. Os estudos podem ser necessrios quando os
princpios ativos que constituiro a associao possuem toxicidade no mesmo rgo alvo
40
ou sistema (por exemplo: cardaco, respiratrio, SNC, etc), quando um ou mais ativos
pertencem a classes teraputicas associadas com algum tipo especfico de toxicidade
(por exemplo: prolongamento do intervalo QT), quando a indicao inclui populao com
algum tipo de comprometimento (por exemplo: pacientes com insuficincia renal) ou
quando qualquer outra preocupao clnica for identificada.
10.2 Novas associaes contendo uma ou mais molculas novas no pas

Nos casos em que um ou mais princpios ativos da associao forem novas molculas no
pas, os estudos no clnicos devem seguir as mesmas diretrizes de desenvolvimento e
registro de um novo medicamento.
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48

Guia de Estudos Não Clínicos Versão 2

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Gerncia de Avaliao de Segurana e

Braslia, 31 de janeiro de 2013 Verso 2

Copyright 2013. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.

Absoro, distribuio, metabolismo e excreo

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

rea sob a curva de concentrao versus tempo

Boas Prticas de Laboratrio

Dose Letal 50%

European Medicines Agency (Agncia Europia de Regulao de

Good Laboratory Practice (Boas Prticas de Laboratrio)

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for

Menor nvel de dose com observao de efeito adverso

Menor nvel de dose com observao de efeito

Dose Mxima Tolerada

National Cancer Institute (Instituto Nacional do Cncer dos Estados Unidos)

Nvel de dose sem observao de efeito adverso

Nvel de dose sem observao de efeito

Organisation for Economic Co-operation and Development (Organizao

Specific Pathogen Free (Livre de Patgenos Especficos)

World Health Organization (Organizao Mundial de Sade)

pesquisador/instituio consiga comprovar a segurana desses frmacos por outros

2. Estudos de Toxicidade de Dose nica (Aguda)

3. Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas

Modelo animal a ser estudado:

descendente sugerindo-se intervalos de 2 a 4 vezes.

Durao Mnima dos Estudos de Toxicidade de

Parmetros a serem avaliados:

perodo do estudo e recomenda-se registr-las no relatrio. Para avaliao do potencial

4. Estudos de Toxicidade Reprodutiva

Estudos a serem realizados:

Fertilidade e desenvolvimento embrionrio inicial,

Desenvolvimento pr e ps-natal, incluindo funo materna,

Existe a possibilidade de agrupar as avaliaes com roedores em um ou dois estudos. Na

A -Fertilidade e desenvolvimento embrionrio inicial

A.2. Via de Administrao:

A.4. Perodo de Observao:

A.5. Parmetros a serem avaliados:

B -Desenvolvimento pr e ps-natal, incluindo funo materna:

B.4. Perodo de Observao:

B.5. Parmetros a serem avaliados:

idade adulta com objetivo de avaliar a sua competncia reprodutiva.

C.2. Via de Administrao:

C.4. Perodo de Observao:

C.5. Parmetros a serem avaliados:

estudos de curta durao (at 3 meses) e at 150 sujeitos de pesquisa.

Estudos a serem realizados:

Opo 1: Bateria de testes:

Opo 2: Bateria de testes:

Modelos Biolgicos a serem Estudados:

Via de Administrao (quando aplicvel):

Dosagem (quando aplicvel):

Para clulas de mamferos: As concentraes mximas recomendveis so de 1,0 mM ou

Para testes in vivo:

Parmetros a serem avaliados:

6. Estudos de Tolerncia Local

(princpios ativos e excipientes) so toleradas em locais do corpo que podero entrar em

Modelo animal a ser utilizado:

estudo no for comprometida.

endovenosa). No planejamento de ensaios de tolerncia local, as seguintes informaes

C. Testes de Tolerncia para Vias Especficas de Administrao

A seleo das espcies deve ser justificada.

administrao, realizar necropsia e exame macroscpico da mucosa vaginal e do sistema