QUIMICA MEDICINAL

ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
MSc. Gloria Mara Herrera
Mayo 2013

Page 1

DOLOR
Experiencia sensorial y emocional
desagradable asociada a un dao
actual o potencial de los tejidos,
o descrita en trminos de ese dao.
(International Association for the Study of Pain, 1986)

Page 2

Umbral del
dolor
Conducta
dolorosa
Sufrimiento
Percepcin

Nocicepcin

Page 3

Mediadores que pueden causar dolor despus del

dao tisular
Evento Nocivo

Dao en tejido

Liberacin de:
H+ (pH < 6)
K+ (< 20 mmol/L)
Acetilcolina
Serotonina
Histamina

Dolor Inicial

Formacin de Quininas
(Bradiquininas)

Prostaglandinas

Estmulo receptor
Dolor Crnico
Page 4

Duracin

Patogenia

Localizacin

Agudo
Crnico

Neuroptico
Nociceptivo
Psicgeno

Somtico
Visceral

La inflamacin es una
respuesta de carcter
protector

Cuyo objetivo final es liberar al

organismo de la causa inicial de la
lesin celular y de sus consecuencias

Page 5

La respuesta
inflamatoria est
muy relacionada

Con el proceso de
reparacin

Cadena
de
eventos

Curan y
reconstruyen el
tejido lesionado

Destruir

La
inflamacin
es til

Atenuar

Mantener
localizado
el agente
patgeno
Page 6

Agresin Tisular

Emigracin
Linfocitarias

Dao Tisular

Proliferacin
Celular

Liberacin de Mediadores

Disfuncin
Vascular local

Exudacin

Estimulo receptores
- Dolor

Sudoracin
Enrojecimiento

Disfuncin

Dolor

Hipotermia
Page 7

Reaccin en cadena de la termorregulacin

Pirgeno Exgeno
Fagocitos

Interleucina - 1

Centro Regulatorio
Prostaglandina
AMPc
Produccin de Calor

Liberacin de Calor
Fiebre
Page 8

Page 9

ANALGSICOS

COADYUVANTES

AINES

CLASIFICACION

OPIOACEOS

Page 10

I. Derivados Fenantrnico
(grupo de la morfina)
II. Derivados
Bencilisoquinolnicos
III. Grupo de la Mepiridina
IV. Grupo de la Metadona

Morfina, Codena, Tebana, Herona,

Diacetilmorfina (derivado sinttico de la
morfina
Pavaverina, Noscapina
Meperidina, (Demerol), Fentanilo,
Difenoxilato, Loperamida

V. Grupo de los Agonistas

Antagonistas

Metadona, Dextropropoxifeno,
Dextrometorfano
Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol,
Buprenorfina, Tramadol, Levalorfan

VI. Antagonistas de los opiceos

Nalorfina, Naloxona, Naltrexona.

VII. Agonistas

Morfina, codena, metadona, oxicodona,

meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil
Page 11

Page 12

Principales estructuras de los analgsicos opioides

N CH2 CH CH2

N CH3
HO

HO

O
(-) Morfina

OH

HO

O
Naloxona

CH3 CH3

HO

C C CH3
OH CH3
OCH3

Buprenorfina

Page 13

El prototipo de los analgsicos opioides es la Morfina,

principal alcaloide obtenido de la amapola del opio
(Papaver somniferum). La Morfina se aisl como
alcaloide puro por un farmacutico alemn en 1803. El
ismero Levorotatorio de la morfina es el que presenta
actividad, el ismero dextrorotatorio es inactivo
17

H3C

10

N
1

O
(+) Morfina

OH

HO

N CH3

B 14

HO

11

C
5

OH

(-) Morfina

Page 14

17
10

11

HO

B 14

N CH3
7

C
5

O
(-) Morfina

OH

La estructura de la Morfina es
un pentaciclco rgido, que
consta de un anillo de benceno
(A); dos anillos de ciclohexano
parcialmente insaturado (B Y
C); un anillo piperidina (D); y
un anillo dihidrofurano (E).
Posee dos grupos funcionales
OH; un OH fenlico en el C3
(pKa 9.9) y un OH allico en el
C6

Page 15

17
10

11

HO

B 14

CH3

7
4

C
5

O
(-) Morfina

OH

Un enlace ter entre el C4 y el C5

Una insaturacin entre el C7 y C8
Una funcin bsica de una amina
terciaria en la posicin 17
Posee 5 centros quirales
(C5, C6, C9, C13 y C14),
exhibiendo la Morfina un alto
grado de estreo selectividad
en la accin analgsica. Solamente
la (-) Morfina, es activa

Page 16

Nitrogeno, Amina terciaria

17
10 9

11

HO

B 14

N CH3

Enlace insaturado aliciclico

7

C
5

O
(-) Morfina

Grupo Hidroxilo, alcoholico

OH

Puente eter
Grupo Hidroxilo, fenlico

Page 17

Relacin estructura - actividad analgesica de la Morfina

Saturacin

Grupo
Voluminoso
Desmetilacin

Aumenta la
potencia
N

OH

Oxidacin
Eterificacin

Antagonosta
Disminuye
la potencia

Aumento de
la potencia

OH

Eterificacin

Disminuye
la potencia

Page 18

AINES
Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias
no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de
estructura qumica diferenteque tienen como efecto
primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a
travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa.
Estas drogas comparten Acciones Farmacolgicas y
efectos indeseables semejantes.
Page 19

La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga

con la cual los distintos agentes son comparados.
Debido a esto tambin son llamadas drogas tipo
aspirina; otra denominacin comn para este
grupo de agentes es el de AINEs o drogas
anticicloxigenasa debido a que inhiben esta
enzima, responsable de la sntesis de
prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la
produccin de fiebre, dolor e inflamacin.

Page 20

COX 1
Ulcera gstrica
Sangrado
Insuficiencia
renal aguda

COX 2
Reduce
inflamacin
Reduce el dolor
Reduce la Fiebre

AINES: ANTIPLAQUETARIOS. Disminuye la capacidad de coagulacin de la

sangre
Page 21

Page 22

Page 23

Page 24

CLASIFICACIN

Page 25

CLASIFICACION DE LOS AINEs

Pueden dividirse en 8 grupos en base a su grupo qumico:
1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs ms
txicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona
(metamizol).
2. Fenamatos (derivados del cido antranlico): cido
mefenmico y meclofenamato, cido flufenmico,
Niflmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato,
Floctafenina, Glafenina, cido tolfenmico, cido
meclofenmico, Tolfenmico (Flocur)
3. Derivados del cido actico:
a) Indolactico: indometacina, sulindaco y etodolaco.
b) Arilactico: tolmetn, diclofenaco y ketorolaco.

Page 26

4. Derivados del cido arilpropinico: ibuprofeno, naproxeno,

indoprofeno, procetofeno, piroprofeno, ketoprofeno.
5. Derivados del cido enlico (Oxicames): piroxicam,
meloxicam. etc.
6. Derivados del cido salicilco (Salicilatos): Aspirina,
salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato,
Diflunisal, Acido salicil saliclico, Sulfasalazina, Olsalazina.
7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol
(acetaminofn), analgsico y antipirtico, pero con poca
actividad antiinflamatoria
8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs
(Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib).
Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son
analgsicos-antipirticos pero no antiinflamatorios.
Page 27

Grupo Farmacolgico
ACIDOS

Saliclico
Enlicos

Actico

Frmaco prototipo
cido acetilsaliclico

Pirazolonas

Metamizol

Pirazolidindionas

Fenilbutazona

Oxicams

Piroxicam y meloxicam

Indolactico

Indometacina

Pirrolactico

Ketorolaco

Fenilactico

Diclofenaco

Piranoindolactico Etodolaco

NO ACIDOS

Propinico

Naproxeno

Antranlico

cido mefenmico

Nicotnico

Clonixina

Sulfoanilidas

Nimesulida

Alcalonas

Nabumetona

Paraaminofenoles

Paracetamol
Page 28

RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

COOH

Necesario para la act. antiinflamatoria

Parte activa de la molcula que se une al
COX

OCOCH 3

Aspirina
COOH
OH

Parte activa de la molcula

Aumenta la t 1/2

Diflunisal
Page 29

CO

Cl
CH3

H3CO

CH3COOH

En la indometacina, el carboxilo es necesario

para la actividad antiinflamatoria. Es uno de
los aines de mayor potencia.
El grupo arilacilo es clave para el incremento
de su actividad, y es mucho mayor con la
presencia del cloro en posicin para.

COOH

NH
Cl

Cl

En el acido meclofenmico, el Nitrgeno

potencia la actividad antiinflamatoria, y as
mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor
actividad general a la molcula

CH3

CH3
(CH)3CHCH2

CHCOOH

El Ibuprofeno, adems del grupo carboxilo presenta

un metilo en posicin alfa, lo cual eleva
considerablemente su potencia antiinflamatoria

Page 30

CH3
CHCOOH

En el Naproxeno, el grupo metoxi incrementa su

actividad antiinflamatoria y el tiempo de vida media

H3CO

OH

No es considerado AINEs propiamente dichos, porque

su accin antiinflamatoria es mnima o nula, Solo
presentan accin analgsica y antipirtica.
El Paracetamol, el grupo acetilo es el sitio de accin
farmacolgica y el oxhidrilo es importante para la
solubilidad.

NHCOCH3

H3C

H
N
N

H3C

CH2
SO3Na

C
O

En el Metamizol, se postula que el tomo de Nitrgeno

terciario que est unido al fenil, es el lugar de accin
farmacolgica.
Por ser insoluble, se asocia a sales como el sodio a
travs del grupo sulfato, para aumentar la solubilidad y
de esta manera ser utilizado por va parenteral

Page 31

Page 32

SALICILATOS:

Page 33

ASPIRINA:
SINTESIS
COOH

COOH

(CH 3 CO) 2 O
-CH 3 COOH

OH

OCOCH 3

Anhidrido actico

Acido Saliclico

Aspirina

SALSALATE:
SINTESIS
COOH

OH

COOH
OH HOOC

SOCl2

O
O

OH

Cloruro de tionilo
Acido Saliclico
2 moles

-H2O

Salsalate

Page 34

SALICILATO DE SODIO:
SINTESIS
COOH

2
OH
Acido Salicilico

COONa
Na2CO3

H2O

CO2

OH
Salicilato de Sodio

Page 35

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN):

SINTESIS
OH

OH

OH
(CH 3 CO) 2 O
R educcin

A nhidrido actico

+CH 3 COOH
NO 2
p-N itrofenol

NH2
p-am inofenol

A cido actico glacial

NHCOCH

P aracetam ol

Page 36

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

INDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINA
NH2

N
NaNO

2 /HCl

0 - 5

H 3 CO

N.Cl
Na 2 SO

NHNH

H 3 CO

p -m eto xi-fen il-h id ra cin a

p -m eto xi-fen il-clo ru ro d e d ia zo n o

NH
NH2
NH2
H 3 CO

C
H 3 CO

CH2

S in tes is In d o l-F ish er

A H id ra zo n a

COOH

H
N

C ic la ci n

CH3

CH2
CH2

A E xa m in a

COOCH

M etil lev u lin a to

R eo rg a n iza r

CH3

-NH

S u lfito d e S o d io
(R ed u cc i n )

H 3 CO
p -a n isid in a

CH3

(i) H id ro lisis
(ii) E sterific a ci n p a ra el ester t-b u til
(iii) A cicla ci n c o n c lo ru ro d e b en zo ilo

H 3 CO

CH 3 COOH

p -c lo ru ro s d eriv a d o s

(iv) D esb u tila ci n

CO
N

H 3 CO

Cl
CH3

CH 3 COOH

In d o m e ta cin a

Page 37

ARILACETICO:

O
NaOC CH2

Cl
H3C

NH

CH3

O
CH2COOH

N
COOH

Cl
Tolmetin

Ketorolac

Diclofenac Sodico

Page 38

Sintesis del Diclofenac Sdico

O
H
Cl

COCOCl

ClCOCOCl

N
Cl

Et3N, CH2Cl2

Cl

AlCl3

Cl 1, 2 - dicloroetano

Cl

Cl

1) NH2NH2/KOH
Etilenglicol /

O
NaOH

2) H3O

CH2COO Na

Cl

Diclofenac Sdico

N
Cl

H2O /

Cl

Cl

Page 39

Sintesis del Diclofenac Sdico

NHAc

NH2
Cl

Cl

Cl

Cl
Ac 2 O

Bromobenceno
Ac

K2CO3 /
SNRAr, Cu

H
Cl

Cl

ClCH2COCl

Et3N, CH2Cl

Cl

Cl

CH 2 COO Na

NaOH

H2O /

Cl

COCH 2 Cl

AlCl3

Cl

160 C 2h

N
Cl

Cl

NaOH
H

H2O /

N
Cl

Diclofenac Sdico
Cl

Page 40

DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO

CH3
CHCOOH

CH3
(CH)
3CHCH
2

CHCOOH

CH3

CH3O

CHCOOH
Naproxeno

Ibuprofeno

Fenoprofeno

O
C

CH3

CH2CH2COOH

H3C

CHCOOH
N

Ketoprofeno
Oxaprozina

CH COOH

Flurbiprofeno

Page 41

SINTESIS DEL NAPROXENO

O
C

CH3

(CH3CO)2O
(i) Reaccin Kindler Wilgerodt
H3CO

Acilacin

H3CO

(ii) Esterificacin

2-Acetil-6-metoxi-naftaleno
6-Metoxinaftaleno

(iii) Alquilacin
(iv) Hidrolisis
CH3
CHCOOH

H3CO
(+-)-Naproxeno

Page 42

Sintesis del Ibuprofeno

COOEt
CH 3

CH 2 COOH
CH 3

EtOH

EtO; EtOH
H 3C

EtO- , EtOH

CH 3
H 3C

COOEt

COOEt

H 3C

COOEt
CH 3

Ibufenac

Metil

CH 3

COO3Et2

H2SO4

H 3C

CH 2 COOEt

COOH
CH 3

H3 O+ /
- CO2

CH 3

H 3C

Ibuprofeno

Page 43

PIRAZOLONAS:
SINTESIS DIPIRONA

N
N

CH3

Bisulfito de Sodio
y formaldehido

H2N

CH3

N
N

HOCH2SO2Na

CH3
(CH3)2SO4
Dimetilsulfato

NaSO2CH2NH

CH3
Melubrin

N
N

H3C
N

NaSO2CH2

CH3

CH3

Dipirona

Page 44

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANLICO:

CO2H

CO2H

NH

NH

CH3

CH3

CF3

CH3
Acido Mefenmico

Acido Flufenmico

Page 45

SINTESIS DEL ACIDO MEFENMICO

COOK
COOH

Cl

Condensacin

H2N

K2CO3
H3C

o-cloro-acido benzoico

NH

CH3

H3C

-HCl

CH3

Sal potsica del cido mefenmico

2,3-Xyledina

COOH

HCl

NH

H3C

CH3

Acido Mefenmico

Page 46