Hematologa (Farmacia) 2014-15

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HEMATOPOYESIS Y CLULAS SANGUNEAS

HEMATOPOYESIS
CONCEPTO
Segn el Diccionario de Trminos Mdicos de la RANM es el proceso que conduce a la
formacin y desarrollo de las clulas y elementos corpusculares de la sangre. Es un proceso muy
activo, ya que las clulas sanguneas son numerosas y su vida media es relativamente corta.

LOCALIZACIN
La hematopoyesis ir cambiando a distintas localizaciones anatmicas, primero durante la
fase embionaria y posteriormente desde el nacimiento a lo largo de la vida. En el embrin la
produccin empieza en el saco vitelino durante las primeras semanas de gestacin. Entre el segundo
y el sptimo mes, el hgado y en menor grado el bazo, los ganglios linfticos y el timo son los lugares
ms importantes de produccin, hasta que tras el 7 mes la mdula sea (MO) se convierte en el
rgano hematopoytico principal. Desde el nacimiento la MO ser el nico foco de hematopoyesis
normal y seguir as hasta la muerte. En el recin nacido, el tejido hematopoytico activo (MO roja)
rellena las cavidades de todos los huesos. Entre los 5 y los 20 aos, los huesos largos van perdiendo
lentamente su capacidad de producir clulas hemticas, sustituyndose el tejido hematopoytico por
grasa (mdula sea amarilla) y, a partir de los 20 aos, el tejido hematopoytico se reduce a las
vrtebras, al esternn, a las costillas y a la pelvis. Es la que se conoce como centralizacin de la
hematopoyesis o ley de Newman. El hgado y el bazo, en ciertas enfermedades recuerdan su
origen hematopoytico y se produce la llamada hematopoyesis extramedular.

MICROAMBIENTE Y CLULAS MADRE

El microambiente hematopoytico de la mdula sea est constituido por un conjunto de
clulas (endoteliales, reticulares adventiciales, macrfagos, linfocitos, adipocitos, osteoblastos),
factores solubles y otras protenas de la matriz extracelular (fibronectina, colgeno, laminina, etc.),
esenciales para el desarrollo normal de las clulas madre. La comunicacin intercelular y con la
matriz extracelular se realiza mediante molculas adhesivas y sus ligandos, as como por factores

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solubles. La integridad biolgica del microambiente es necesaria para el correcto desarrollo celular.
Por lo tanto, debemos recordar que no siempre que una mdula falla es culpa de las clulas madre
hematopoyticas, sino que tambin son importantes los otros elementos del microambiente para que
la hematopoyesis prospere.
En la actualidad, se distinguen tres grupos de clulas madre o stem cells hematopoyticas.
La clula madre totipotencial, que es capaz de producir cualquier clula del cuerpo, incluyendo los
tejidos extraembrionarios. La clula madre pluripotencial, que tiene la capacidad de producir clulas
de cualquiera de las tres capas germinales (endodermo, mesodermo y ectodermo). Puede dar origen
a cualquier clula fetal o adulta, excepto tejido extraembrionario. La clula madre multipotencial
tiene la capacidad de producir clulas especficas de una misma capa germinal (clulas sanguneas,
nerviosas, etc.). Se encuentran en los tejidos corporales y son las encargadas de reemplazar las
clulas destruidas en los mismos. Todas las clulas sanguneas provienen de una nica clula madre
multipotencial, cuya caracterstica principal, adems de ser capaz de diferenciarse de todas las
clulas sanguneas, es su capacidad de autorrenovacin. Representan una pequea proporcin de la
poblacin total de clulas y mantienen la hematopoyesis durante toda la vida. Desde el punto de vista
morfolgico, la clula madre o stem hematopoytica es pequea, mononucleada e irreconocible por
microscopia convencional. Para identificarlas el mtodo ms utilizado es el inmunolgico, pues son
CD34, c-kit y Thy-1.

PROCESO DINMICO DE LA HEMATOPOYESIS

Podemos distinguir varios escalones de diferenciacin:

El primero es el de las clulas madres hematopoyticas (multipotencial). Las denominaciones

viene de cuando se inici el conocimiento de la hematopoyesis gracias a los cultivos

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celulares de ah el trmino CFU (colony-forming unit) o en espaol UFC (unidad formadora

de colonias). En este primero escaln sera la CFU-LM, ya que estos progenitores pueden
diferenciarse tanto a serie mieloide, como linfoide.
#
Luego sigue un escaln de progenitores hematopoyticos con capacidad de diferenciacin
polivalente y limitada de la capacidad de autorrenovacin, pero slo dentro de la lnea
mieloide (CFU-GEMM) o linfoide (CFU-L). Estas clulas tienen capacidad de
autorrenovacin muy limitada.
#
Clulas progenitoras comprometidas a cada lnea celular (BFU-E), granulomonoctica
(CFU-GM) o megacarioctica (CFU-Meg).
#
Clulas precursoras: que corresponden a las clulas morfolgicamente reconocibles con
microscopio (mieloblastos, promonocitos, eritroblastos, megacariocitos, etc.).
#
Clulas maduras: las cuales no tienen capacidad de divisin y son
funcionalmente activas (leucocitos, hemates y plaquetas).

FACTORES DE CRECIMIENTO
Gracias al avance de la tecnologa farmacolgica y biolgica podemos actuar sobre los factores de
crecimiento. Esto no pasaba hace 60 aos, actualmente tenemos los siguientes factores:
Factor de crecimiento
Clula sobre la que acta
Stem cell factor e
CFU-ML (Son factores de
Interleuquina 3*
crecimiento de etapa precoz)
EPO
BFU-E y CFU-E
GM-CSF y el G-CSF

Usos
Anemia de la IRC y otras

CFU-GM

Superar granulopenias,
neutropenias de tratamientos
oncolgicos.
El GM-CSF ya no se usa, se ha
sustituido por el G-CSF.
G-CSF
CFU-G
Superar granulopenias,
neutropenias de tratamientos
oncolgicos.
TPO y agonistas R-TPO**
CFU-MK
Tratar la trombocitopenia
** La trombopoyetina no existe como factor farmacolgico, lo que se usan como factores
farmacolgicos son agonistas de los receptores de la trombopoyetina R-TRO.

CLULAS DE LA SANGRE Y MDULA SEA

SERIE ERITROBLSTICA
El proeritroblasto es la clula ms inmadura de la serie roja que puede identificarse
pticamente. De gran tamao (20-25 ), posee un ncleo redondo central tambin grande que
ocupa la mayor parte de la clula. La cromatina muestra una estructura finamente reticulada y
posee uno o dos nuclolos mal delimitados. El citoplasma, intensamente basfilo se reduce a una

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delgada franja perinuclear en la que se aprecia una zona ms clara, de forma semilunar, que
corresponde al centrosoma de la clula. En ocasiones presenta unas protusiones citoplasmticas a
modo de casquetes bastante caractersticos de este estadio madurativo.
El eritroblasto basfilo es de menor tamao (16 a 18 ) y posee un ncleo central de
cromatina algo ms madura, con condensaciones cromatnicas que ocultan el nuclolo a nivel
ptico. El citoplasma tiene un color basfilo intenso. La relacin ncleo-citoplasma disminuye
progresivamente debido a la reduccin de tamao nuclear.
El eritroblasto policromtico o policromatfilo tiene un tamao inferior (8-12 ) y un
ncleo redondo y central, cuya cromatina est fuertemente condensada. El citoplasma, en el que
se ha iniciado poco a poco la sntesis hemoglobnica, va perdiendo basofilia y adquiere una
tonalidad gris rosada, acidfila, propia de la hemoglobina. Es la ltima clula de la serie
eritroblstica con capacidad mittica.
El eritroblasto ortocromtico es de pequeo tamao (7-10 ), y presenta un ncleo
intensamente picntico y una cromatina extremadamente condensada y de aspecto homogneo.
El citoplasma va aumentando su contenido hemoglobnico hasta adquirir la tonalidad propia del
hemate maduro. El ncleo, una vez finalizada su maduracin, es expulsado de la clula por un
mecanismo no del todo conocido y posteriormente es fagocitado por las clulas del sistema
mononuclear fagoctico de la mdula sea.
Con la prdida del ncleo el eritroblasto ortocromtico se transforma en reticulocito.
Posee una cierta capacidad de sntesis de ARN, protenas y hemoglobina gracias a la persistencia
de algunas mitocondrias, ribosomas y restos de retculo endoplasmtico. Su tamao es algo
mayor al del hemate adulto y conserva cierto grado de basofilia (policromatofilia). Tras la
tincin vital con azul de metileno o azul de toluidina se objetiva en su interior una sustancia
reticulada granulofilamentosa que no es ms que la precipitacin del colorante sobre los restos de
ribosomas, ARN mensajero y otras organelas celulares. El reticulocito permanece algunos das en
la mdula sea y pasa luego a la sangre perifrica, donde persiste unas 24 horas y finaliza su
maduracin transformndose en un hemate maduro.
En condiciones normales, la serie eritroblstica representa del 30 a 35% de los elementos
nucleados de la mdula sea. La secuencia madurativa de esta serie, que se inicia con el
proeritroblasto y finaliza con el eritroblasto ortocromtico, se caracteriza por una notable
disminucin del tamao nuclear de los eritroblastos, con condensacin progresiva de la
cromatina y desaparicin de los nuclolos. En su evolucin, el citoplasma pierde la intensa
basofilia propia de los estadios ms jvenes y adquiere la acidofilia tpica, que le proporciona la

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hemoglobina en los estadios ms maduros. Por ltimo se pierde el ncleo y las organelas. Un
dato morfolgico til en ocasiones en el diagnstico diferencial de algunas formas inmaduras es
que lo elementos de la serie roja estn desprovistos de granulacin. En condiciones normales en
sangre perifrica slo hay hemates y reticulocitos (pocos).
L La serie eritroide no tiene granulacin

SERIE GRANULOPOYTICA
El mieloblasto es la primera clula reconocible de la granulopoyesis. Su tamao es de
15-20 , de forma redondeada u oval y de contorno liso. El ncleo, de gran tamao en relacin
con el dimetro celular, es redondo y est provisto de una cromatina finamente reticulada, con 2
o 3 nuclolos bien visibles. El citoplasma, de color basfilo dbil, es escaso y, pticamente, est
desprovisto de granulacin. Algunos autores admiten que pueda poseer un nmero escaso de
grnulos. (Conviene mencionar ahora que en el diagnstico de las leucemia agudas y
mielodisplasias se habla de dos tipos de blastos: el tipo I que sera agranular y el tipo II con
escasa granulacin, este concepto se refiere al "blasto" neoplsico no al mieloblasto normal)
El promielocito es ligeramente mayor que su precursor (16-25 ) y es la clula de mayor
tamao de la granulopoyesis normal. Su forma es redondeada u oval. El ncleo, tambin de
aspecto redondeado, se sita en posicin algo excntrica. La cromatina, levemente ms densa,
presenta todava un nuclolo visible a nivel ptico. El citoplasma es amplio y basfilo y contiene
bastantes grnulos primarios o azurfilos, que se disponen alrededor del ncleo dejando una zona
ms clara, agranular, que corresponde al centrosoma. (En casos patolgicos, generalmente
mielodisplasias, pueden aparecer promielocitos atpicos con escasa granulacin que pueden ser
indistinguibles de los blastos tipo II).
El promielocito se transforma en mielocito, clula redondeada cuyo tamao es de 12 a 18
. El ncleo es redondeado, con una cromatina condensada en acmulos de color violeta oscuro y
sin nuclolos visibles. El citoplasma, que ha perdido toda su basofilia, contiene numerosos
grnulos. El mielocito es el ltimo elemento con capacidad mittica.
El metamielocito tiene un tamao algo menor, entre 10-15 , y posee las mismas
caractersticas morfolgicas que su precursor, a excepcin de la forma del ncleo, el cual indica
la indentacin adoptando un aspecto reniforme.
Al progresar en su maduracin, el metamielocito va estrechando su ncleo hasta quedar
transformado en una estrecha franja o banda, nombre con el que se denomina al estadio evolutivo
posterior (o cayado). La mayora se ubican en la mdula sea, donde constituyen el

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compartimiento de reserva granuloctica medular. En condiciones normales, del 2 al 5% pasan a

la sangre perifrica.
Los granulocitos segmentados se originan, por segmentacin nuclear, a partir de las
bandas. Segn la granulacin especfica que posean sern segmentados neutrfilos, eosinfilos o
basfilos. En los granulocitos segmentados neutrfilos el ncleo est segmentado en 2-5 lbulos
unidos por finos puentes cromatnicos. El citoplasma contiene numerosos grnulos neutrfilos,
que se tien de una tonalidad marrn con las coloraciones habituales. Los granulocitos
segmentados eosinfilos se caracterizan morfolgicamente por la presencia de granulacin
eosinfila en su citoplasma, cuyos grnulos ocupan todo el citoplasma de la clula. Adoptan una
tonalidad anaranjada. Dichos grnulos no se sitan encima del ncleo, a diferencia de lo que
ocurre en los segmentados basfilos. Existe una pregranulacin eosinfila de caractersticas
tintoriales algo diferentes, que adopta una tonalidad semejante a la basfila (rojiza intensa).
Dicha granulacin puede observarse en los mielocitos eosinfilos. Los eosinfilos poseen
habitualmente slo dos segmentos nucleares unidos entre s por un fino puente cromatnico. Los
granulocitos segmentados basfilos o basfilos hemticos tienen un ncleo de cromatina densa y
posee 2 o 3 lbulos unidos por puentes cromatnicos, en ocasiones difciles de visualizar debido a
la presencia de numerosos grnulos basfilos que pueden disponerse encima del ncleo. La
granulacin basfila es de gran tamao y adquiere una tonalidad rojo violcea con la tincin
panptica. La principal caracterstica del grnulo basfilo es su metacromasia con los colorantes
azules. El mastocito o clula cebada parte de una clula germinal hematopoytica que sera la
misma que la del basfilo. Al parecer, el timo desempeara una papel en la diferenciacin de
estas clulas a mastocito. En la mdula se suelen observar en la zonas del grumo medular.
Las clulas de la granulopoyesis constituyen el 60-65% de los componentes citolgicos
medulares. Los cambios morfolgicos se resumen en la reduccin de la relacin
ncleo-citoplasma, desaparicin de los nuclolos, maduracin de la cromatina nuclear,
desaparicin de la basofilia citoplasmtica, aparicin de la granulacin primaria o azurfila a
partir del promielocito y aparicin de la granulacin secundaria o especfica (neutrfila,
eosinfila, basfila) a partir del mielocito. Se ha demostrado que los eosinfilos derivan de un
precursor granulocitario propio (CFU-Eo), al igual que los basfilos (CFU-Bas). Por ltimo, se
produce la indentacin y la segmentacin nuclear. En condiciones normales en sangre perifrica
slo hay segmentados y algn cayado.

SERIE MONOCTICA
Los monoblastos son difcilmente identificables en la mdula sea. El tamao de los
monoblastos (15-25 ) es superior al de los mieloblastos. Son clulas redondeadas con un gran
ncleo, tambin redondo, provisto de una cromatina muy laxa con numerosos nuclolos

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(generalmente ms de cinco). Su citoplasma, ms abundante que el del mieloblasto, es

intensamente basfilo y adquiere una tonalidad azul plomiza con la tincin panptica. El dato
ms fidedigno para la filiacin del monoblasto es la intensa positividad estersica inespecfica
fluoruro-sensible, de hecho no se puede asegurar la estirpe solamente con la morfologa, siendo
preciso utilizar esta tcnica citoqumica o bien mediante un Ac. monoclonal especfico de esta
serie.
Los promonocitos, claramente identificables en la mdula sea pese a su escaso nmero,
poseen un tamao de 15 a 20 y una elevada relacin ncleo-citoplasma. El ncleo, de aspecto
morfolgico irregular, con pliegues e indentaciones, posee una cromatina algo ms condensada
que la de su precursor, a pesar de lo cual pueden ser visibles 1 o 2 nuclolos. El citoplasma es
intensamente basfilo. Puede contener un nmero variables, aunque generalmente escaso, de
granulaciones azurfilas.
Los monocitos son las clulas ms grandes de la sangre perifrica. Su tamao oscila entre
15 y 30 de dimetro, y su forma es irregular, cuadrangular u oval. El ncleo, situado en
posicin central es voluminoso y adopta formas muy abigarradas en herradura, indentado o
doblado; la cromatina es densa y parece que estuviera peinada en finas franjas cromatnicas. El
citoplasma es amplio, con ocasionales mamelones perifricos y un nmero variable de grnulos
azurfilos.
Los histiocitos y los macrfagos constituyen el ltimo estadio evolutivo de las clulas del
sistema mononuclear fagoctico. Originados a partir de los monocitos sanguneos, los histiocitos
adoptan un aspecto morfolgico caracterstico y diferencial dependiendo del tejido u rgano
donde finalmente se ubiquen. Los macrfagos son histiocitos que contiene en su citoplasma
restos de material fagocitado, aunque en la prctica ambos nombres son sinnimos. En sangre
perifrica slo debe haber monocitos.

SERIE MEGACARIOCTICA-PLAQUETARIA
Morfolgicamente se distinguen tres estadios evolutivos: el megacarioblasto, elemento
ms inmaduro a nivel ptico, el promegacariocito y el megacariocito. Un cuarto estadio, ms
inmaduro que estos, se puede identificar con tcnicas especiales: el promegacarioblasto.
A diferencia de lo que sucede en el resto de las clulas hematopoyticas, en la serie
megacarioctica las divisiones nucleares no van seguidas de las correspondientes divisiones
citoplasmticas, lo que determina clulas poliploides de gran tamao con numerosos ncleos.

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El promegacarioblasto es pues la primera clula de esta lnea hematopoytica. Su

identificacin es exclusivamente ultraestructural (peroxidasa plaquetaria) o inmunofenotpica.
El megacarioblasto es una clula ya identificable a nivel ptico. Su observacin en la
mdula sea normal es escasa. Su tamao oscila entre 10 y 25 . El ncleo es nico, grande,
ovalado o bilobulado con cromatina laxa y numerosos nuclolos. El citoplasma es intensamente
basfilo, agranular, sin vestigios de granulognesis y puede presentar algunas prolongaciones a
modo de seudpodos muy caractersticos.
El promegacariocito inicia ya la granulognesis en distintas reas de su citoplasma. Su
tamao oscila entre 30 y 50 . Es una clula fcilmente identificable en la mdula sea por su
gran tamao y por el aspecto caracterstico de su citoplasma que posee bordes mal limitados y
emite numerosas prolongaciones. El ncleo es multilobulado, con cromatina densa y sin
nuclolos. En el citoplasma persiste una tonalidad basfila, cubierta zonalmente por
granulaciones azurfilas.
El megacariocito se caracteriza por su gran tamao (80 o ms) y su elevada ploida. Su
extenso citoplasma ha perdido todo resto de basofilia. El ncleo, multilobulado o segmentado,
posee una cromatina condensada, sin nuclolos. Los grnulos azurfilos se disponen
especialmente en la periferia, en pequeos agregados rodeados por una zona hialina
citoplasmtica correspondiente a las membranas de demarcacin, que irn delimitando las futuras
plaquetas.
Las plaquetas, desprendidas del citoplasma de los megacariocitos adultos, pasan a la
sangre perifrica.

OTRAS CLULAS
En la mdula sea nos encontramos otras clulas hematopoyticas, como los linfocitos y
las clulas plasmtica, ambos provinientes de un progenitor linfoide comn y distinto del
mieloide que da todas las series vistas hasta hora.
En condiciones normales podemos identificar otras clulas no hematopoyticas y que
forman el microambiente, como son los osteoclastos (tpicamente de gran tamao y
multinucleados), osteoblastos, endoteliales, fibroblastos y adipocitos.