ANTIDIABTICOS ORAIS

Patients with type 2 diabetes mellitus had a delayed and suppressed insulin response and failed to exhibit
normal postprandial declines in glucagon concentrations despite their marked hyperglycemia. These
abnormalities contribute markedly to hyperglycemia both at the level of body tissues where insulin is not
sufficient to drive glicose uptake and at the level of the liver where increased glucagon and decreased insulin
spur the liver to release glicose into the blood.1

Frmacos
Sensibilizadores da insulina
Biguanidas (Metformina)
Tiazolidinedionas (Glitazonas) (Roiglitazona, PIoglitazona, troglitazona)

Secretagogos
Sulfunilureias (2 Greao: Glizipide, Glicazida, Glibenclamida, 3 G Glimepirida)
Meglitinidas (Repaglinida, Natiglinida)

Inibidores da -glicosidase
Acarbose

Incretinas

________________________
Sensibilizadores da insulina
Biguanidas (Metformina)
frmaco de primeira linha na DMII melhora o metabolismo da glicose e dos lpidos
Diminuio da produo de glucose pelo fgado (especialmente gluconeognese)
Diminuio de absoro de glucose
Aumento da captao de glucose pelo msculo
Efeito hipolipemeante (diminuio e triglicerdeos, AGs livres e lipoprotenas) (diminuio da
expresso de genes de enzimas lipognicas)
Estabilizante do peso - reduz aumento de peso e facilita a perda ponderal
Dose de 500-3000mg
Efeitos laterais
Potncia hipoglicemiante (semelhante s sulfunilureias)
Sintomas GI em 20% (gosto metlico, anorexia ligeira, diarreia, nuseas)
Reduz a absoro de vit B12
Interaco com cimetidina leva a reduo na excresso de Metformina podendo
desencadear hipoglicemia
Acidose lctica (em casos previsveis de IR IH casos em que a toma est contra-indicada!)
Contra-indicao em IR e IHeptica
Cuidados com doentes >80Anos
Aconselha-se suspenso antes 468h da realizao de exames radiolgicos com contraste
Tiazolidinedionas (Glitazonas) (Roiglitazona, PIoglitazona, troglitazona)
Diminui a liplise e os AGs livres, tb diminui o TNF, diminui a leptina mas aumenta a
adiponectina
A rosiglitazona, mas talvez no a pioglitazona, poder estar relacionada com o aumento do
risco de enfarte do miocrdio
No associadas a hipoglicemia
1

Estimulao dos receptores PPAR receptor de proliferao de peroxissomas nos

adipcitos, msculo e fgado diminuio dos nveis de glicemia por aumento da expresso
de GLUT 4 e tambm enzimas do metabolismo dos Hidratos de C e lpidos
Verifica-se
Aumento de peso
Aumento de LDLC
Aumento de HDLC
Aumento de volume plasmtico
Contra-indicao em ICardaca e quando h alteraes da funo hepatica

Secretagogos

Ligam-se aos receptores SUR da superfcie das Clulas levando ao encerramento de canais K+ ATP
dependentes, proporcionando mais rpida despolarizao e entrada de Ca para a clulas. A entrada de
Ca leva a que sejam mobilizadas as vesicular que contm insulina estimulao da secreo de insulin
*no h estmulo biossintese de insulina, s libertao
- no so teis na DMI (no h prod de insulin)
- no so teis na DMII qnd j h comprometimento da sntese de insulina devido a destruio de cl
Os receptores SU tambm esto presentes no msculo liso vascular e no miocrdio, pelo que
fundamental a selectividade pelos SUR-1 pancreticos. A glicazida parece ter elevada selectividade e
resversibilidade. A glimepirida de 3 G tb parece ter maior selectividade.
Sulfunilureias (Glizipide, Glicazida, Glibenclamida, Glimepirida)
Efeitos laterais
Hipoglicemias
Aumento de peso
Os IECAS parecem potenciar o efeito hipoglicemiante
A Glimepirida, tendo semivida de 9-10 h possibilita comodidade posolgica 1x/dia estando
associada a menos hipoglicemias
Meglitinidas (Repaglinida, Nateglinida)
Incio rpido curta durao de aco pico de concentrao plasmtica ao fim de uma hora
com tempo de semivida de 1-8horas
Por exemplo a rapaglinida no detectvel no sangue passadas 4h pelo que no h risco de
hipoglicemia caso o doente salte uma refeio
Apropriada para doentes idosos com DMII pois tem pouco potencial de interaco com
outros frmacos e baixo potencial hipoglicemiante
Menor efeito hipoglicemiante e de aumento de peso que as sulfunilureias

Inibidores da -glicosidase (enzima que quebra acares complexos em glicose)

Acarbose
Atraso na absoro e digesto de glucose
Reduz hiperglicemia ps-prandial no h risco de hipoglicemia em monoterapia
Efeitos laterais GI em 70% dos casos (fermentao de acares no digeridos pela flora
bacteriana intestinalflatulncia), associado a abandono teraputico
** evitar usar acar nos episdios de hipoglicemia: em casos de hipoglicemia deve
administrar-se Glicose, pois a sacarose (dissacardeo) ser mal absorvida

Incretinas

An oral glicose load results in a greater insulin response than the response caused by an intravenous
glicose load matched to produce a similar glycemic profile. This phenomenon is termed the incretin effect
because
it
is
attributable
to the release of incretin hormones that occurs after oral but not intravenous administration of glicose.1-3
Studies in humans and animal models have shown that the incretin hormones
GLP-1 and GIP are believed to account for almost the entire incretin effect that facilitates disposal of
ingested nutrients.2
A clinical study showed that the incretin effect was diminished in patients with
type 2 diabetes (n=14) compared with metabolically healthy control subjects (n=8).4
As shown on the graphs, glicose profiles were closely mimicked at similar levels after oral versus
intravenous glicose administration.4 This matching of intravenous glicose loads to oral glicose loads after
ingestion was achieved in both control subjects and patients with diabetes.4
Beta-cell secretory responses, reflected by increases in plasma levels of immunoreactive (IR) insulin,
are shown on the bottom graphs in the slide. These graphs show that plasma IR insulin peaks were delayed
and diminished in patients with type 2 diabetes. Although insulin levels were greater after oral glicose
ingestion versus intravenous administration in both groups, the incretin effects were markedly less
pronounced in diabetic patients.4
GLP-1 e GIP
So ambas as hormonas importantes fisiologicamente?
Aps uma refeio, embora a concentrao plasmtica de GIP seja 10 vezes superior concentrao
de GLP-1,este mais potente que o GIP.
Estudos concluram que ambas as hormonas normalmente contribuem para o efeito incretina em
humanos e fazem-no aproximadamente desde o incio da refeio, uma vez que as suas concentraes
plasmticas se elevam 5-10 minutos aps a ingesto de alimentos. Agem de forma aditiva, contribuindo para
o restabelecimento da glicemia nos perodos ps-prandiais.
O estmulo para a produo de ambas as hormonas incretinas consiste na presena de lpidos e
hidratos de carbono o trato digestivo, o que justifica o aumento acentuado da sua concentrao plasmtica
3

aps as refeies. A sua aco insulino-dependente, e termina quando os nveis de glicose so inferiores a
55 mg/dL.
Em pacientes com diabetes os nveis de GIP esto normais ou aumentados, enquanto os nveis
plasmticos, estimulados pela refeio, de GLP-1 esto moderadamente mas significativamente reduzidos.

Because of the documented effects of the incretin hormones on insulin and glucagon release, they
make a rational therapeutic target for improving both short- and long-term aspects of T2DM.1 An incretin-

based therapy that improves - and -cell function (such that glucagon and insulin release is appropriate to
plasma glicose levels) would reduce hyperglycemia in the short term.
In addition, because of a potential impact on -cell proliferation and apoptosis,2 an incretin-targeted
therapy may increase -cell mass, thus preserving islets and preventing disease progression.

Anlogos das Incretinas:

O anlogo exenatide tem sido desenvolvido para o tratamento da diabetes tipo2. A eficcia de
adicionar exenatide s terapias j em prtica em doentes com anti-diabticos orais tem sido investigada.
5

Exenatide indicado como um adjuvante na terapia para melhorar o controlo da glicemia em

doentes com diabetes tipo 2 que j se encontram sobre a prescrio de metformina, sulfonilureias,
tiazolidinediona ou uma combinao de metformina com sulfonilureia ou tiazolidinediona.
O exenetide contudo efectivo como monoterapia apesar de no ser uma opo imediatamente
atractiva devido ao tipo de administrao (injeco subcutnea). Doses apropriadas derivaram de certos
estudos34 [28] apontando-as para valores de 5 ou 10 ug de exenatide atravs de duas injeces subcutneas
por dia mostrarando redues nos nveis de glucose em jejum e ps prandial bem como alguma perda de
peso. Administrado cronicamente, o exenatide, aumenta a sensibilidade heptica insulina bem como a
captao esplnica de glucose [29].35
Exenatide reduz a hemoglobina glicosilada, HbA1c, em 0.8-1.0%36 [30] por um longo perodo de
tempo com preveno do ganho de peso ou mesmo induo de uma modesta perda de peso, 1.5-3 kg, que
pode ser maior (4-5kg) aps 80 semanas [31].37 A reduo de peso observada pode ter benefcios indirectos
no risco cardiovascular, incluindo na presso arterial, nos nveis de colesterol, nos marcadores inflamatrios
e na resistncia insulina. Uma referncia clnica do uso de exenatide sugere um modesto benefcio em
certos factores de risco cardiovascular, como nas HDL e a diminuio da presso arterial diastlica[32].38
Tm sido demonstrados receptores GLP-1 nos cardiomicitos e em zonas cerebrais que regulam a funo
autnoma [33].39
Nusea o efeito adverso mais comum do exenatide. Outros efeitos adversos so diarreia e vmito.
A etiologia da nusea no esta completamente compreendida mas pode ser parcialmente relacionada com o
adiamento do esvaziamento gstrico.
Eventos hipoglicmicos so principalmente observados quando so usadas combinaes: em 20-30%
dos doentes quando tratados juntamente com sulfonilureia e em 13% dos doentes tratados com uma
combinao de tiazolidinedionas. Hipoglicemias no foram observadas quando foi dada uma terapia de
exenatide em combinao com metformina.
Em 2006 foi reportado o primeiro caso de pancreatite aguda num doente que tinha sido tratado com
exenatide. Recentemente a US Food and Drug Administration reviu 30 casos reportados de pancreatite
aguda em doentes, procurando uma relao entre o exenatide a as pancreatites agudas. 33 [39]. A
associao no se encontra provada, podendo tratar-se de uma associao casual uma vez que os doentes
diabticos apresentam j por si alguns factores de risco para a pancreatite aguda.
As contraindicaes so a cetoacidose e falncia renal. O exenatide no deve ser usado com
precauo na diabetes tipo 1 devido perda de peso observada.

Inibidores da DPP4:

Sitagliptina Comprimidos de 100 mg

Vildagliptina Comp de 50 mg
Saxagliptina - Comp de 5 mg
Vildagliptina: Farmacocintica

As caractersticas farmacocinticas da vildagliptina foram avaliadas em vrios estudos. Os dados

deste slide referem-se a um estudo de 14 semanas envolvendo 13 doentes com DMT2 que foram
aleatorizados para receber 10, 25 ou 100 mg de vildagliptina 2x dia ou placebo.1

A vildagliptina foi rapidamente absorvida (Cmax 12 horas) , com um pico de concentrao e

exposio proporcional dose, com mais de 90% de inibio de DPP-4 alcanada em todas as doses.1

A ingesto de alimentos no teve efeitos na farmacocintica da vildagliptina; os valores de Tmax

mdio e de concentrao mxima mdia foram quase idnticos aps ingesto de alimentos e em
jejum em indivduos saudveis.2 A biodisponibilidade oral absoluta da vildagliptina em indivduos
saudveis foi de 85% .3

A vildagliptina eliminada principalmente por hidrlise no fgado, intestinos, rins e outros rgos,
produzindo um metabolito farmacologicamente inactivo, LAY 151.34. A vildagliptina no
metabolizada de forma significativa pela famlia de enzimas do CYP450.2

A excreo da vildagliptina ocorre sobretudo pela urina (85%), com uma excreo de 15% nas fezes.3

Estudos em que a vildagliptina foi co-administrada com frmacos frequentemente usados tais como
a varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartan e amlodipina mostraram que no h
interaces farmacolgicas significativas.4
OBJECTIVOS NA TERAPEUTICA DA DMII
Glicemia de jejum <110 mg / dl
HbA1c < 7% ou 6,5%
Triglicridos < 150mg/dl
LDL.C < 100mg/dl
TA < 130 / 80 mm Hg

As teraputicas orais actuais no so dirigidas disfuno dos ilhus pancreticos

Os marcadores fisiopatolgicos da DMT2 so a resistncia insulina, disfuno dos ilhus

pancreticos, (clulas e ), e produo heptica excessiva de glicose.1 Os ADOs actualmente
disponveis actuam em vrios aspectos destas disfunes, focalizando-se mais intensamente na
resistncia insulina e no controlo da glicemia.2

Existem lacunas por preencher no armamentrio teraputico da DMT2, em particular no que se

refere disfuno dos ilhus pancreticos.

At data, nenhum ADO actua ao nvel da disfuno da clula e a supresso inadequada de

glucagon que da resulta, o que leva ao aumento da produo heptica de glicose.

Enquanto os frmacos secretagogos de insulina so utilizados para tratar a secreo insuficiente de

insulina (disfuno da clula ), no houve at agora frmacos orais que actuassem ao nvel do
declnio progressivo da clula .

Algoritmo para o Tratamento da DMT2 - alternativo

(de acordo com Guidelines para a Glicemia Ps-prandial da IDF)

Insulina
Anlogos rpidos
- Insulina Lispro (inverso de lisina e prolina): esta inverso de aa resultou na diminuio da
formao de dmeros e hexmeros, passando a formar-se mais monmeros
-Insulina aspart prolina substituida por cido asprtico
Anlogos rpidos demoram metade do tempo a atingir a concentrao mxima havendo
maior comodidade, por diminuir o lag time (intervalo entre administrao e aco) (assim o
diabtico pode injectar insulina rpida quase imediatamente antes da refeio)
Tambm so de curta aco no ocorrendo hipoglicemias tardias passadas 2-3h da
administrao

Anlogos lentos
- Insulina glargina Lantus (substituio de aspargina por glicina e juno de duas argininas): insulina
basal, com lenta dissociao em complexos de hexmeros explica a absoro atrasada. Incio de
aco em 2-4h e durao de aco de 22-24h, cintica sem picos nem vales o que ajuda a prevenir
hipoglicemia, em particular as de predomnio nocturno
-Insulina detemir Levenir: insulina basal de longa aco porque se liga albumina e se associa a
outras molcula no local da injeco. Farmacocintica dose dependente. A actividade mantm-se
por 20-24 h com pico de aco s 8-9horas para doses de 0,38U/KgDMI e 0,77U/Kg em DMII.
Condiciona um menor ganho ponderal.
Pr-misturas
No podem ser usadas por DMI, apenas podem ser usadas quando h reserva pancretica
Insulinotrapia na DMI
Insulinoterapia intensiva (~4 injeces dirias):
Blus pr-prandiais: anlogos rpidos (lispro ou aspart) controlo de glicemia ps-prandial
Insulinoterapia basal: insulina NPH ou anlogo de aco lenta
* mais favorvel a utilizao de anlogos mesmo para a manuteno basal
Insulinoterapia na DMII
- quando iniciar? Quando HbA1c >7 e a utilizao de outro ADO no surte efeito
* emagrecimento inexplicado sinal de carncia de insulina
Tratamento combinado de insulina com ADO: injeco de insulina aco lenta ao deitar para
controlo de glicemia do jejum + ADO antes das refeies para controlo da glicemia ps-prandial
*a glicemia em jejum no DMII +e muito importante para a glicemia durante o dia, a glicemia
do jejum reflecte a produo de glicose pelo fgado, nas primeiras horas d madrugada,
havendo grande sensibilidade presena de insulina
Quando os ADO no esto a surtir efeito glicemias elevadas:
Insulinoterapia convencional: 2 injeces dirias de mistura (anlogo rpido + NPH) antes
do peq almoo e antes do jantar + Metformina para reduzir insulinoresistncia e facilitar controlo
glicmico
Insulinoterapia intensiva: basal bolus administrao de anlogo rpido antes das refeies e
anlogo de aco lenta ou NPH 1 2 x /dia

Notas prticas
- o ritmo circadiano de produo de hormonas aumenta as necessidades de administrao de inslina
durante a noite
- no contexto de urgncia, com a administrao de insulina IV os vrios tipos de insulinas no se
distinguem (pois a sua diferena reside na forma como se dissociam no tecido subcutneo
hexmeros, dmeros ou monmeros) pelo que se deve escolher a mais barata!
- Agulhas 5 mm vs 8mm. S de 5mm podem ser reservadas para grvidas e crianas, para se evitar o
risco da injeco ser IM e no subcutnea, a IM condicionaria absoro mais rpida
- O pptido C deve ser escolhido para o doseamento d insulina uma vez que produzido em
quantidades equimolares e no captado pelo fgado (como ocorre com a insulina)
- Evitar injeco de insulina na regio periumbilical, uma vez sendo regio de cicatrizao ter pior
absoro

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