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n ARTIGO
DE REVISO
211
Mestre, assistente da Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
3
Resumo
Abstract
Introduo
O ser humano sempre lutou pela sobrevivncia,
procurando garantir para si prprio e para sua
famlia o sustento necessrio para se manter vivo. A
manuteno do equilbrio energtico um determinante maior da sobrevida de organismos superiores, incluindo-se o homem. Nesse contexto de
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equilbrio energtico, contam-se as calorias ingeridas versus as calorias gastas nos vrios processos
metablicos necessrios homeostase.
Nosso homem primitivo, a cada dia, lutava para
conseguir alimento e, uma vez que no dispunha de
utenslios de armazenamento, guardava os excessos
alimentares eventuais em seu prprio corpo, na
forma de gordura, para mobiliz-los em poca de
falta de alimento. Ao lado disso, os alimentos de
que dispunha exigiam um grande esforo digestivo,
j que os ingeria crus (carnes de animais caados,
razes, frutas, etc). Isto criou um sistema digestivo
adaptado a grandes digestes e, como vantagem
de sobrevivncia, os que conseguiam guardar no
seu corpo mais nutrientes estariam mais aptos a
enfrentar perodos de escassez alimentar. Desenvolve-se o fentipo poupador, comandado por
genes poupadores, que tendem a fazer com que
o balano energtico penda para o lado positivo,
o que significa armazenamento energtico para as
necessidades dirias.
A vida moderna traz consigo uma verdadeira
exploso de obesidade, acometendo praticamente
todas as regies do mundo e todas as classes sociais.
Com a obesidade, que muitas vezes j se inicia na
infncia, vem uma srie de consequncias metablicas deletrias para o organismo, reduzindo
a qualidade de vida e a longevidade. A mudana
ambiental e do estilo de vida, associada a padres
de respostas fisiolgicas que so trazidas desse
fentipo poupador acabam por ser a resposta
mais provvel para essa verdadeira exploso na
prevalncia de obesidade1,2. Os genes no causam
diretamente a obesidade, mas predispem o indivduo a se tornar obeso. Assim, podemos dizer que
uma frao da populao geneticamente predisposta aos estmulos ambientais para a obesidade,
enquanto outra frao resistente3.
Podemos dizer que a obesidade exgena
ocorre quando a predisposio individual para
lidar com um ambiente restritivo, marcada pela
gentica, epigentica e/ou experincias do incio
da vida, confrontada com um ambiente de
plenitude e abundncia alimentar. Dessa forma,
a aumentada adiposidade em indivduos predispostos deve ser vista como uma resposta fisiolgica normal a um ambiente modificado e no uma
doena do sistema regulador4.
Os sinalizadores intestinais
Sinais de Sada
Hipotlamo
rgos
do
Sentido
Stria Terminalis
Ncleos Laterais
Tlamo e
Tronco
Hormnios
Nutrientes
Crtex
Lmbico
POMC
CART
NPY
AgRP
Insula e
Hipocampo
Ncleo Arqueado
Aferncias
Vagas
Ncleos
Paraventriculares
Ncleos
da Base
Respostas
Endcrinas
SNA
Tronco
Figura 1 Sistema simplificado de recepo de sinal (input) proveniente dos vrios sensores perifricos,
integrao do sinal, analisando as aes adequadas quele input e comando para alguma ao frente
aos sinais recebidos. SNA sistema nervoso autnomo.
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Leptina
Adiponectina
IL-1
-TNF
Tecido
Adiposo
Pncreas
Insulina
Glucagon
Amilina
PP
rgos
do
Sentido
V1-4
A1-2
S1-2
Crtex
Lmbico
p
a
Vi com
Re
Hipotlamo
Fgado
Protena
Glicose
Outros (?)
sa
en
Hormnios
Nutrientes
NPY
AgRP
GABA
AMPK
Crtex
Orbitofrontal
POMC
CART
mTOR
Insula e
Hipocampo
Vias Autonmicas
Veia Porta
GLP1R
Ncleos
res
so
en
ss
co
Gli
Via Vagal
Tlamo e
Tronco
Medulares
GHS-R
Grelina
Boca
JAK-STAT
CCK1R
Leptina
Estmago
CCK
5HT3R
Glicose
Y2R
PYY3-36
GLP1R
GLP-1
Figura 2 Mecanismos conhecidos de sinalizao alimentar. Note que os ncleos hipotalmicos tambm
esto interconectados: AMPK tem funo orexgena (estimuladora do ncleo NPY/AgRP), sendo inibido
pela ao da insulina, glicose e leptina. J o mTOR constitui-se num sensor do estado metablico do
organismo, sendo um estimulador anorexgeno (estimuladores do ncleo POMC/CART). AMPK quinase
ativada por AMP cclico; NPY neuropeptdeo Y; AgRP protena relacionada ao Agouti; POMC pr pio
melanocortina; CART transcritos relacionados a cocana e anfetamina.
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NTS
Complexo
Amigdalide
NPB
Sistema
Lmbico
Ncleo
Lateral
Orexina
MCH
NPY
Y1/Y5
VTA
Insula
MC3R
MC4R
Ncleo Paraventricular
CART
-MSH
-Endorfina
NPY
AgRP
GABA
AMPK
rgos do
Sentido
Accumbens
JAK-STAT
AgRP
Ncleo
Arqueado
Hipocampo
Projees ACh,
Dopaminrgicas,
5HT e NA
Neurotensina
CART
Crtex
Orbitofrontal
mTOR
CRH
NPY
AgRP
POMC
CART
Nutrientes
TRH
CART
ADH
OXT
-MSH
Neurohipfise
SNA / Tronco
Hormnios
Respostas
Endcrinas
Figura 3 Integrao das regies corticais superiores: sistema de recompensa O crebro cognitivo no
apetite. NTS ncleo do trato solitrio; NPB ncleo parabraquial; VTA rea tegumentar ventral; CART
transcritos relacionados a cocana e anfetamina; MCH hormnio concentrador de melancitos; CRH
hormnio liberador de corticotrofina; TRH hormnio liberador de tireotrofina; ADH hormnio antidiurtico; OXT ocitocina; NPY- neuropeptdeo Y; AgRP peptdeo relacionado ao Agouti; MC3R receptor
de melanocortina 3; MC4R receptor de melanocortina 4; Ach acetilcolina; NA noradrenalina; 5HT
serotonina; MSH hormnio melanotrfico; GABA cido gama amino butrico; AMPK quinase ativada por
AMP cclico; mTOR alvo da rapamicina em mamferos.
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A pandemia de obesidade
Quando temos a juno de um fentipo
poupador, reflexo de genes poupadores, herdados
de nossa necessidade ancestral de se manter vivo,
diante de perodos frequentes de escassez alimentar,
com a abundncia e a tecnologia para empurrar
alimentos para serem consumidos e um grau importante de sedentarismo, temos a a frmula que
conduz obesidade. Claro que h os resistentes!
Indivduos que, apesar de ingerir uma grande
quantidade calrica, tm a capacidade de um alto
gasto energtico e so poupados da pandemia de
obesidade. As presses ambientais para aumentada
ingesto alimentar so enormes, incluindo-se a
todo um trabalho de divulgao onde o aspecto e a
apresentao do produto falam mais alto que o seu
prprio sabor22.
Diante de um sistema que responde assimetricamente, no qual ocorreu uma presso de evoluo para
defender o ser humano da fome, mas no defendlo da obesidade, podemos dizer que as presses
ambientais podem sobrepujar a fraca capacidade dos
mecanismos homeostticos de defender os limites
superiores do peso corpreo e da adiposidade.
A palatabilidade outro fator que determina a
ingesto alimentar. Temos, atualmente, a chamada
dieta da cafeteria, que um poderoso estmulo
para se alimentar. Quantas vezes, j saciados, no
resistimos a uma apetitosa sobremesa? o fenmeno da sobremesa...
Por outro lado, a vida moderna trouxe um alto
grau de estresse. Pouco se conhece sobre os mecanismos pelos quais o estresse tanto pode aumentar
quanto bloquear o apetite. Como todos ns temos
um alto grau de estresse, os afortunados que deixam
de comer ou comem menos sob estresse tero alta
probabilidade de serem magros, enquanto os que
no param de comer quando estressados, vo ganhar
peso e podem se tornar obesos. O estresse crnico
altera o processamento emocional na amdala e
Concluso
A ingesto alimentar claramente controlada por
um conjunto de fatores cognitivos, emocionais e de
recompensa, envolvendo a mesma via neuronal que
o vcio a uma determinada substncia exerce, com
todo seu impacto hednico. Esses processos eminentemente corticais (crebro cognitivo: consciente e
inconsciente) podem ser mais forte que os processos
metablicos de regulao da ingesto alimentar,
centrados principalmente nos ncleos hipotalmicos.
Esses mecanismos subconscientes passam por cima
da saciedade e levam o indivduo a comer alm de
suas necessidades. Indivduos com a sndrome de
Prader-Willi, por exemplo, revelaram nos exames de
imagem funcional uma excitao patolgica cortical
quando visualizam carboidratos, no possuindo
circuitaria neuronal (pr-frontal ventromedial) suficientemente eficaz para inibir o impulso dado pelo
Tabela 1 - Principais sinalizadores do apetite, seu local principal de produo e sua caracterstica:
anorexgena ou orexgena.
Sinalizador
Produzido Principalmente
Ao
Ghrelina
Estmago e Hipotlamo
Orexgena
Insulina
Pncreas
Anorexgena
Intestinal e Cerebral
Orexgena
Adipcitos e Estmago
Anorexgena
Intestino
Anorexgena
leo e Clon
Anorexgena
Orexgena
NPY
Hipotlamo
Orexgena
AgRP
Hipotlamo
Orexgena
CART
Hipotlamo
Anorexgena
POMC
Hipotlamo
Anorexgena
Hipfise
Anorexgena
Anorexgena
Anorexgena
leo e Clon
Orexgena
Glicossensores Portais
Veia Porta
Anorexgena
Amilina
Pncreas
Anorexgena
Adiponectina
Adipcito
Anorexgena
Orexgena
Enterostatina
Intestino
Anorexgena
Bombesina e GIP
Estmago
Anorexgena
Glucagon
Pncreas
Anorexgena
Polipeptdeo P (PP)
Pncreas
Anorexgena
mTOR
Hipotlamo
Anorexgena
AMPK
Hipotlamo
Orexgena
Anandamida e 2AG
Leptina
CCK
PYY (3-36)
Opioides (Endorfina)
MSH
GLP-1
Oxintomodulina
PYY (1-36)
Resistina
complexo amigdaloide. Muito ao contrrio do esperado, seu crtex pr-frontal ventromedial apresenta
uma desorganizao estrutural, sendo superexcitado,
resultando em hiperfagia e obesidade. A longo prazo,
a menos que mecanismos compensatrios entrem em
cena para limitar a assimilao alimentar, a obesidade
vai ocorrer.
Como afirma Berthoud, esses processos, que
no tm sido estudados com tanta profundidade
como os mecanismos sacietgenos, so to fisiolgicos quanto os estudos de regulao hipotalmica (neurofisiologia no possui menor impacto
nessa regulao quando comparada fisiologia
heptica ou adipocitria) e podem aportar subsdios para se que obtenham armas para combater
com mais efetividade essa verdadeira pandemia de
obesidade que presenciamos no mundo todo.
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Trabalho realizado no Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo, So Paulo, SP, Brasil.
Submisso: 9/8/2010
Aceito para publicao: 6/9/2010