qf05 2

P. FISICO-QUIMICAS....
PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICAS

Y ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS
"Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry"
J. N. Delgado y W. E. Remers Eds. 8 Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998).
Universidad de Alcal
Departamento de Qumica Orgnica
HISTORIA
INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES
1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS

H 3C N
ADORMIDERA
OPIO
OH
O
2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES

H3C
OH
OH
H
O
O
Atropina
(midriatico)
Pelletier
Caventou (1817)
OH
H3C
+
N
H3C
Seturner (1817)
Crum-Brown
Fraser (1869)
O
N-metilatropina
(relajante muscular)
3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS

O
H3C
OH
OH
O
fenol
OH
ac. saliclico
O
O
OH
ac. acetilsalicilico
(Aspirina)
F. Hoffman
(1898)
Conceptos bsicos en Qumica Farmacutica
Tiene como objetivo el estudio de los frmacos desde el punto de vista qumico, as como los principios bsicos
utilizados en su diseo. Su rasgo diferencial respecto a otras reas cientficas es su metodologa que se basa en el
establecimiento de la relacin entre Estructura qumica-Actividad biolgica
Frmaco o PA: Es una sustancia pura de composicin qumica definida, extrada de fuentes naturales o
sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biolgica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos
teraputicos
Droga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulacin,
salvo la necesaria para su conservacin.
Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes.
Ha sido aprobado oficialmente para su comercializacin tras superar una serie de controles analticos,
farmacolgicos y toxicolgicos
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS
H3C
ANESTESICOS
Cl
Cl
CH3
F
Cl
F
F
Halotano
Cl
Cloroformo
Dietileter
OH
HO
Br
N 2O
Oxido nitroso
CH3
+
N
CH
CH3 3
H 3C
ANTIMICROBIANOS
CH3
Cloruro de cetiltrimetilamonio
Hexilresorcinol
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS
O O N
S
S
N
H
H2N
N
O
H3C
Sulfatiazol
(antimicrobiano)
N
S
O O
S
NH2
N
H
H
N
O
O
S CH
3
CH3
N
O
Acetazolamida
(diurtico)
OH
Penicilinas
(antimicrobianos)
H
N
O
O
S
R'
N
O
OH
Cefalosporinas
(antimicrobianos)
FARMACO + RECEPTOR
COMP. FARMACO-RECEPTOR
EFECTO FARMACOLOGICO
RECEPTORES DEL NUCLEO
RECEPTORES DE
MEMBRANA
RECEPTORES
INTRACELULARES
RECEPTORES
ENZIMATICOS
Identificacin del farmacforo

CH3
N
CH3
N
CH3
N
O
OR1
OR
R= R1= H Morfina
R= Me R1= H Codeina
R= R1= COCH3 Heroina
OR1
OR
3 4 veces ms angsico
que morfina, pero con las
mismas propiedades adictivas
OEt
OR
Meperidina
10-15% analgesia de morfina
Propiedades QF implicadas en la interaccin F-R
Interacciones no enlazantes:
Inicas
Dipolo-dipolo
Puente de Hidrgeno
Van der Waals
Hidrfobas
Complejos de transferencia de
carga
Distribucin de cargas
Solubilidad y Coeficiente de reparto:
Factores estricos:
pKa
Log P
Geomtricos
Opticos
Conformacionales
ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971)
Tipo de Enlace
En. de Interaccin
(kcal/mol)
Covalente
- (40-110)
Inico reforzado
- 10
Ejemplos
CH3-OH
H
+ R
N
H H
O
R
O
Inico
-5
R4N+
In-Dipolo
- (1-7)
R4N+
NR3
Dipolo-Dipolo
- (1-7)
O=C< NR3
P. de Hidrgeno
- (1-7)
-O-H
Trans. de Carga
- (1-7)
Inter. Hidrfoba
-1
O=C
R1
O H
R
R4
R2
R3
R
R
Inter. Van der Waals
- (0,5-1)
R
R
R
R
R
R
pKa, forma simplificada de medir distribucin de cargas
OH
O
+
C
BH+
Ka = [B]
B + H+
[H+]
[BH+]
pKa = -Log Ka
pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach)
% F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)
OH
UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO
Cetona
Neutro
Ac. carboxilico
O
O
Acido
OH
Halgeno
Neutro
Aminas
Base
H
O
F
OH
N
N
H H
Estomago (pH 1,0-3,5)
Enamina
Neutro
N
H
O
F
OH
N
N
H H
Duodeno (pH = 4)
O
O
PROPIEDADES ACIDO/BASE
Modelo Henderson-Hasselbach
Henderson-Hasselbach
AH
_
A + H+
[AH]
Acido pKa = pH + log
_
Ka = [A ] [H+] / [AH]
[ A-]
[BH+]
Base
BH+
pKa = pH + log
[ B]
B + H+
Ka = [B] [H+] / [BH+]

[cido].100
pKa = -Log Ka
% cido =
(AH BH+)
[cido]+[base]
FASE FARMACOCINTICA
Ecuacin de Henderson-Hasselbach
[HF]
[HF]
[F]
[F]
[F-]
[F-]
[HF+]
[HF+]
LIPOFILO
HIDROFILO
[F-]
(Frmacos cidos)
pH = pKa + log
[HF]
[F]
(Frmacos bsicos)
pH = pKa + log
[HF+]
CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA
A pH = 7,4 cual es el porcentaje de ionizacin del amobarbital?
H3C
O
HN
H3C
CH3
CH3
O
CH3
CH3
NH
HN
O
cido pKa 8,0
CH3
CH3
O
H3C
HN
N
O
O
base conjugada
Amobarbital
[cido]
Acido 8,0 = 7,4 + log
cido = AH, Base = A-
[ base ]
[cido]
log
[cido]
= 0,6
[ base ]
1
= 10
0,6
= 3,98 =
[A-]
[ base ]
[A-]
1 . 100
% cido =
= 80%
Luego estar ionizado en el 20% restante
1,25
IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS
MEMBRANAS LIPOFILAS
= 0,25
FASE FARMACOCINETICA
H
N
H 3C
O
N
.
FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH
pH
ESTOMAGO
DUODENO
DUODENO-COLON
pH
1-3
5-7
7-8
% [HF]
% [F-]
2.0
100
6.0
96.17
3.83
7.0
72.53
28.47
8.0
20.07
79.93
10.0
0.25
99.75
FASE FARMACOCINETICA
pH 2
pH 7
MEMBRANA
[A-]
0.001
[HA]
1
[HA]
1
[A-]
100
[BH+]
100
[B]
1
[B]
1
[BH+]
0.001
(% ABSORBIDO)
pKa
pH 1
pH 8
Ac. 5-nitrosalicilico
2.3
52
16
Ac. Saliclico
3.0
61
13
Tiopental
7.6
46
34
Fenol
9.9
40
40
Anilina
4.6
56
p.Toluidina
5.3
47
Quinina
8.4
18
ACIDOS
ABSORCION GASTRICA
EN RATA
Tomado de W. O. Foye
BASES
A pH = 7,4 cual es el porcentaje de ionizacin de la fenilpropanolamina?
OH
OH
NH2
CH3
CH3
cido conjugado
pKa 9,4
base
Fenilpropanolamina
[cido]
[cido]
Base
log
9,4 = 7,4 + log

[ base ]
100.100
% cido =
= 99%
NH3
[cido]
= 2,0
[ base ]
100
= 10
[ base ]
Luego estar ionizada en el 99%
101
IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS
MEMBRANAS LIPOFILAS
=
1
SEMIVIDAS
DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS.
O O N N
S
S
N
H
EXCRECION URINARIA
DE SULFAETIDOL
H2N
% NO IONIZADO
SEMIVIDA (h)
CH3
pH URINARIO
5
76
11.4
0.3
4.2
DISTRIBUCIN DE CARGAS
H3C
CH3
O
QUMICA COMPUTACIONAL
Permite calcular la densidad
electrnica en una molcula, y esto puede
correlacionarse con la actividad biolgica.
Acetona
densidad electrnica
SOLUBILIDAD EN AGUA
Depende de dos factores:
Formacin de enlaces puente de hidrgeno

Ionizacin de grupos funcionales
- H +
+ H O
H
N
H
O H
H
O H
FORMACION DE PUENTES DE H
H
H O
Grupos Funcionales
O
R
H O
H
Enlace puente de H
H
+
N
H
H
H
O H
OH
H
O
2
R'
NH2
NH
R'
N
R'
R''
Enlace in-dipolo
R
R
N de puentes de H
R'
SOLUBILIDAD EN AGUA
Depende de dos factores:
Formacin de enlaces puente de hidrgeno

Ionizacin de grupos funcionales
HO
HO
O
Cl
H
O
O
OH
OH
OH
O
N
Cl
Cl
Hydroxicina pamoato
(1g/1000mL)
H3C
Hydroxicina HCl
(1g/mL)
H
N
O
O
H
N
CH3
CH3
O Na+
O
Penicilina G sdica
(1g/40mL)
H3C
O
H3C N
H
CH3
_
1/2 SO2
O
Fisostigmina sulfato
(1g/4mL)
CH3
H3C
O
H3C N
H
CH3
O
O
Penicilina G procaina
(1g/250mL)
N CH
3
H
CH3
NH2
N CH
3
H
CH3
O
Fisostigmina salicilato
(1g/75mL)
O
HO
PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA
MODELO DE PREDICCIN DE LEMKE
Grupo funcional
M. monofuncional
Alcohol
Fenol
Eter
Aldehido
Cetona
Amina
Acido carboxlico
Ester
Amida
Urea, carbonato, carbamato
M. polifuncional
5-6 carbonos
6-7 carbonos
4-5 carbonos
4-5 carbonos
5-6 carbonos
6-7 carbonos
5-6 carbonos
6 carbonos
6 carbonos
3-4 carbonos
3-4 carbonos
2 carbonos
2 carbonos
2 carbonos
3 carbonos
3 carbonos
3 carbonos
2-3 carbonos
2 carbonos
Carga -positiva o negativa-
20-30 carbonos
La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad
Anileridina
(anestsico)
H2N
H Cl
+
N
O
O
CH3
H2N
sol. agua <0,01%

(insoluble)
sol. agua 20%

(soluble)
_
O
O
CH3
SOLUBILIDAD EN AGUA:
COEFICIENTE DE REPARTO
[F]agua
[F]lpidos
[F]lpidos
P=
[F]agua
Log P
Como lpido standard de utiliza:

1-Octanol
Log P se determina por:
1) por equilibrado en bifase
2) por HPLC
Enlace hidrofbico
SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO
VALORES HIDRFILOS-LIPFILOS (V)

PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOS
Fragmento
Valor
C (aliftico)
Fenilo
Cl
O2NO
IMHB
S
O=C-O (carboxilo)
O=C-N (amida)
O (hidroxilo, fenol, eter)
N (amina)
O2N (aliftico)
O2N (aromtico)
Clog P = V
+0,5
+2,0
+0,5
+0,2
+0,65
0,0
-0,7
-0,7
-1,0
-1,0
-0,85
-0,28
N
H2N
sol. agua <0,01%
(insoluble)
O
O
CH3
Anileridina
(anestsico)
Fragmentos
2 aminas
9 carbonos alif.
2 fenilos
1 ester
-2,0
+4,5
+4,0
-0,7
Clog P
+5,8
USP def. soluble en agua ~3,3%

equivalente a log P = 0,5
FASE FARMACOCINTICA
ABSORCION DE BARBITRICOS
Log P cloroformo/agua
HEXETAL
100
R
N
O
N
R'
R''
CICLOBARBITAL
BUTETAL
10
AC. ALILBARBITURICO
APROBARBITAL
Log P
SECOBARBITAL
PENTOBARBITAL
FENOBARBITAL
1
0
Absorcin de barbitricos
a partir de colon de rata.
Tomado de W. O. Foye
10
BARBITAL
20
30
40
50
0,1
% ABSORCION
CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPFILAS

ES FUNCION DE LA LIPOFILIA
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL
ISOMERIA OPTICA
Acidos tartricos
Gliceraldehido
H
OH
OH
OH
OH
H
H
OH
OH
HO
H
HO
OH
H
HO
H
H
OH
OH
HO
HO
OH
D(+)
Enantimeros
L(-)
L(-)
Meso
R,R
S,S
R,S S,R
Diasteremeros
Representacin de Fischer
R4
R1
R2 equivale R4
R3
D(+)
Enantimeros
R1
HO
R2
R3
S
Reglas de Cahn, Ingold
y Prelog
ISOMERIA OPTICA
HO H
H
N
H3C H
HO H
CH3
Enantimeros
H3C H
Diasteremeros
Diasteremeros
H
N
H3C H
CH3
(+)Efedrina
(-)Efedrina
HO H
H
N
Diasteremeros
HO H
CH3
(-)Pseudoefedrina
Enantimeros
H
N
H3C H
CH3
(+)Pseudoefedrina
ISOMERIA GEOMETRICA
CH3
H3C
CH3
A A
B
H3C
BH2
H3C
H3C
BH2
A
B
2-Buteno
Los ismeros geomtricos son diasteremeros:
Diferentes propiedades fisico-qumicas
Diferencias de reactividad, absorcin, transporte y
excrecin.
OH
CH3
CH3
HO
HO
Solo el ismero cis interacciona con

todos los sitios del receptor,
desencadenando la respuesta biolgica
HO
OH
H3C
H3C
Estradiol
CH3
Dietilestilbestrol
N
N
(Z)-Triprolidina
inactivo
H3C O
OH
H3C O
(E)-Triprolidina
(antihistamnico H1)
activo
ISOMERIA CONFORMACIONAL
H3C
CH3
N OAc
HH3C +
H
H
H3C +
H3C N H OAc
H3C
H
H
H3C H
H3C
N
H
H3C +
HH
DH
OAc
B
D
60
120
180
240
Degrees of Rotation
300
AcO
H3C +
H
H3C N
H
A
C
OAc
H
H3C
H3CH N +
H3C
360
H3C
H
H
ISOMERIA CONFORMACIONAL
H3C
CH3
CH
CH3 3
O
Acetilcolina
AcO
Parcialmente alternada
cisoide
Receptor nicotnico
Aumento de tono del
musculo esqueltico
AcO
N(CH3)3+
Totalmente alternada
transoide
Receptor muscarnico
H
HH
HH
N(CH3)3+
Vasodilatacin perifrica
Aumento de salivacin
Aumento del peristaltismo
OAc
OAc
N(CH3)3+
H
N(CH3)3+
Anlogos rgidos
OAc
H
OAc
N(CH3)3+
H
N(CH3)3+
VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
ANALISIS EUDISMICO
(Lehmann, 1976)
EUTOMERO
(Ismero + activo)
DISTOMERO
(Ismero - activo)
Ileum
Cobaya(*)
ER
(+)/(-)
Ism.
(Relacin eudsmica)
___________________________________________________________________
ER = Act. Eutmero / Act. Distmero
ER
O
H3C
CH3 CH3
+
N CH3
CH3
H3C
O
H
CH3
O
H + CH
3
N
CH3
H 3C
O
CH3
O
1.0
CH3
+
N CH3
CH3
(+)
1.0
(-)
240.0
(+)
28.0
240
8
(-)
230.0
____________________________________________________________________
(*) Dsis (g/ml) equipotentes con acetilcolina
VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA.
RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976)
EUTOMERO:
DISTOMERO:
ISOMERO MAS ACTIVO

ISOMERO MENOS ACTIVO
ER = Actividad Eutmero/Actividad Distmero
CH3
H H
N
O
CH3
CH3
CH3
N
H
NH2
HO
CH3
N
H
R (-)
hidrlisis rpida
CH3
H H
N
PRILOCAINA
(anestsico local)
H
O
Oxidacin
S (+)
hidrlisis lenta
CH3
N
H
CH3
Metahemoglobina
CH3
POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?
FARMACO
SELECTIVIDAD
MEMBRANA
SELECTIVIDAD
METABOLISMO
SEL. UNION A RECEPTORES

INESPECIFICOS
SELECTIVIDAD
RECEPTOR
TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
EFECTO
TERAPEUTICO
1) Resolucin de racmicos
2) Sntesis enantiocontrolada
RESOLUCION ENZIMTICA
O
O
HO
ENANTIOMEROS
O
CH3
H3C
OH
CH3
O
H N
H
LIPASA
O
HO
O
O
O
HO
ESTER R
55% rend.
(99% ee)
Materia prima para
Cilazaprilo
CILAZAPRILO
(ACE ANTAGONISTA)
HO
CH3
OH
ACIDO S
Resolucin por formacin de diasteremeros
O
HO
H
N
CH3
H OH H
N
H2, Pd/C HO
HO
HO
CH3
H OH H
N
HO
HO
H
HO
CH3
HO
S
Enantimeros
Cristalizan juntos
OH
H
OH
Acido L-Tartrico (+)
(R, R)
Acido tartrico R,R
HO
H OH H
+H
N
CH3
HO
HO
HO
(R,R) S
Base
H OH H
+H
N
CH3
Cristaliza preferentemente
(R,R) R
Diasteremeros
diferente solubilidad
S
Base

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P. FISICO-QUIMICAS....

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICAS

INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES

1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS

2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES

3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS

RECEPTORES DEL NUCLEO

Identificacin del farmacforo

Propiedades QF implicadas en la interaccin F-R

Inter. Van der Waals

Estomago (pH 1,0-3,5)

Ka = [B] [H+] / [BH+]

CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA

Luego estar ionizado en el 20% restante

9,4 = 7,4 + log

Luego estar ionizada en el 99%

DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS.

Formacin de enlaces puente de hidrgeno

Formacin de enlaces puente de hidrgeno

Carga -positiva o negativa-

La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad

sol. agua <0,01%

sol. agua 20%

Como lpido standard de utiliza:

VALORES HIDRFILOS-LIPFILOS (V)

USP def. soluble en agua ~3,3%

CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPFILAS

Solo el ismero cis interacciona con

ISOMERO MAS ACTIVO

ER = Actividad Eutmero/Actividad Distmero

SEL. UNION A RECEPTORES

Acido tartrico R,R

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