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BIOLOGA MOLECULAR

Una paciente que viene con menos de 3 meses de evolucin con una
tumoracin en regin costal. En la placa radiogrfica pueden ver unas
lesiones en sacabocado. Tiene varias lesiones. Cul sera la primera
posibilidad diagnostica? Mieloma mltiple, ok. Otra posibilidad? En la placa
se ve esta lesin del crneo hacia afuera. Puede ser un linfoma primario o
de medula sea? Podra ser. Podra ser un plasmocitoma solitario. Sele tomo
una tomografa y se observa que las lesiones no son solo esas sino varias, o
sea que ya no es tanto un plasmocitoma, en todo caso sera mltiple. Lo que
llama la atencin es que la seora, al poco tiempo, unas lesiones amplias,
dos ductos enormes. De ayuda para un mieloma seria sacarle un HMG con
Hb baja, VSG alto, protenas totales altas en base a globulinas, la
identificacin sera para identificar a qu tipo de mieloma corresponde.
Se le tom un aspirado frontal es importante que a cualquier tumor que
tengan en partes blandas, mama o ganglio, se le haga un BAAF, biopsia de
aspirado con aguja fina la colore con H-E , Wright, y vamos a ver la
citologa. CD3 (-), CD20 (+), ncleo rechazado hacia un lado, lo que indica
que es una celula plasmtica, esto me indica que esun mieloma multiple. Y
cual es la causa? La idea es que tengan un concepto bsico de lo que es
carcinognesis, qu es un oncogen, un gen supresor de tumores, un gen
activador. Qu es gen de RB, el p53,etc etc. qu factores contribuyen a
fromar un cncer. Sin duda todas las clulas del organismo tienen un ciclo
de crecimiento, reproduccin, mitosis. Todos an en ese sentido y todos
establecen est regulado por favores de crecimiento o protongocogenes.
Que es cncer? Si tu vas esta modificacin atpica anormal, ustedes quieran
tomarlo de que es un carcinoma, un sarcoma, siempre hay un factor
gentico invlucrado y aparte factores externos que tiene que ver con el
cncer. Hay gente que teinene helicobacter pilory y no llega a enfermerse
como otros si.
Hay factores carcinogenticos del cncer en general. Esta seora tena
varias posibilidades, discrasias sanguneas, plasnmocitomas, pero el
comportamiento es muy poco regular. Se le dio qt como para mileoma y
nunca respondio. Mejoro con la terapia, recae con mas fuerza y nos dimos
cuenta de que tenia HIV asociado. Hay toda una cascada para llegar ahacer
mieloma multiple y cada vez se dan mas avanzado en relacin con
resistencia a la terapia . Los conogenes que aparecen son e MYC en
mmieloa multiple, el p53 tambin aparece. Es importante saber que la
lesin ms importante en cncer es del cromosoma 3, es la de peor
pronstico. Inicialmente un mieloma se altera el oncogen myc que es un
oncogen activador, que tambin va a estar en burkitt.
C-Myc, K-RAS, HER2 son activadores de cncer, son protogoncogenes. Van a
estimular la replicacin celular. Los supresores como el p53, el RB, el APC,
son supresores de tumores, van a estimular la apoptosis, evitan que las
celular sigan replicndose hasta en cncer.
El primero oncogen Myc, el problema la delecin del cromosoma 13?

El cncer que esta persona tiene en la pared adbominal, en forma de


colifrol,con diarrea, estreimiento, anemia, qu cncer puede tener? Colon.
Se le hizo una colostoma, qt, recurrio el cncer hacia la pared. Equisten
oncogenes desde la poliposis heredo familiar, 95% de ellos van a hacer
cncer. El noncogen involucrado ah es APC. Hay diferentes tipos de plipos,
vellosos, tubulares, tubulovellosos. Cual va mas a cncer? El epitelio de
colon tiene placas de lieberkhn,placas de peyer, clulas calidicformes.
No olviden esto. Las partes del TGI: el epitelio donde se producen los
carcinomas, las clulas NE, ADUP se llaman carcinomasneuroendrocrino y su
marcador por IHQ es sinaptofisina. Si hay un linfoma,el marcador es elCD45
y el ACL. En musculo liso meioliosarcoma, actina y vimentina. N caso haya
una neoplasia de los plexos a o m se llaman GIST, el marcador es el cd117.

NM Neuroendocrina

Linfoma
ACL. CD45 +

Leiomiosarcoma

GIST CD 117+

Las mucosas benignas tienen toda una cascada de factores de crecimiento


que llevan a la proliferacin, un leiomioma, un condiloma, un osteoma de
huesos; la diferencia con una neoplasia maligna, por ejemplo con un
osteosarcoma, es el comportamiento biolgico maligno. Aqu vemos dentro
del vaso sanguneo un mbolo tumoral, o sea ya pas la membrana basal.
Hay toda una produccin de enzimas aqu encargadas de corroer el tejido,
evadir el sistema inmune e infiltra. Y eso solo lo hace la neoplasia maligna,
el cncer.
Es importante tanto la expresin de oncogenes en mama como de
supresores. Desde 1914 viene el paradigma de que la mutacin de las
clulas somticas causa la proliferacin celular, o sea cncer. Cuando la
tecnologa ha ido a aumentand hemos podido avanzar mucho en el studio

de los tumores. Hoy en dia se habla hasta del estudio gentico de los
cnceres una que es la translocacin del cromosoma 22 que forma la
alteracin gentica de abrl, de un complejo tirosinkinasa de membrana y
que es responsable de una leucemia mieloide crnica, la LMC. Se conoce
mucho de ella hoy por hoy.

Aqu tenemos la relacin genotipo fenotipo. Si el fenotipo fuera un cnce de


mama va a estar ligado a sus factores genticos. Hay todo un contexto
orgnico. De pronto hay un alelo,un gen alterado hacia cncer, pero tiene
que haber otro somticamente para que haya cncer.
Se sabe que hay tambin los factores hereditarios. En ca de mama por
ejemplo, el porcentaje hereditario es 5% a 10%, son pocos, nvolucra los
genes BRCA1 Y 2. Habrn facrtores externos? S, fsicos, qumicos,
hidrocarburos El cncer pide eso,que haya un factor gentico y un fctor
externo, como en las leucemias. Hay virus involucrados con cncer, por
ejemplo el sarcoma de Kaposi est involucrado el virus Herpes Simple 8. En
el hepatocarcinoma, estn involucrados los virus de la hepatitis. Los
linfomas de Burkitt, se vinculan con el virus Ebstein Barr, y la lesion ms
importante en este es la de C-Myc, recuerden eso. Carcinoma de cuello
uterino, se sabe que el virus involucrado en el PVH nmeros 16 y 18, ataca
las protenas E5, E7, y los bloquean los genes p53 y RB. El linfoma de
clulas T involucra al virus HTVL-1. El Helicobacter pylori produce cncer o
no? con cncer est relacionado? Con el linfoma de MALT
Este punto de factores externos puede llevar a neoplasias, primero
alterando la parte de oncogenes promotores y de genes supresores
desregula la apoptosis y expresar productos alterados. Mas de 50 a 100 mil
genes del adn, de esto muchos son oncogenes o supresores.
Lamentablemente familiar con cncer van a tner este genoma.
Lo que conocen, las partes del cromosoma, telomelo, centrmero y el
mateial gentico en exones, intrones, en laparte de transmisin se va al

ARNm se va a citoplasmadonde los ribosomas van a producirse las protenas


sobreexpresadas en clulas cancergenas.
Cncer de mama! De cada 4, 1 presenta el gen erbB y esta expresin
involucra una protena de membrana que va a ser importante al momento
del tratamiento como blanco de este cncer.
Puede ser la lnea somtica donde no tiene nada que ver la herencia, eso es
en el 90 a 95% de los casos, y existen el resto de casos que son de tipo
germinal o hereditario.
En cuanto a anomalas numricas habr monas, disomas, hay neoplasias
que tienen monosomas, como en ciertos desrdenes mieloides hay
monosomias del 7.hay diploidias de 6cromosomas que pueden serhaploides
o diploises.
Estructural, cambios en el adn, mutaciones. Se cambia el orden normal,
amplificacin como sucede con gen myc en linfoma de Burkitt, el erbB en el
cncer de mama, el acl1 del linfoma del manto. Una mutacion puntual, si
falta
un
geny
translocaciones
crmosomicas,
que
pueden
ser
reciprodcas,parte deuno para a otro lado y forma una codificacin
totalmente distinta de protenas. Esto sucede en la translocacin (4, 18),
elsarcoma de ewing, el mas conocido por uds es el cromosoma philadelphia,
es deposible tto dirigido con imatimib. Otro posible mutacion son
deleciones, duplicaciones, inversiones como del cromosoma 3 en LMA.
Los telmeros son los ltimos, tienen que ver con la parte final de los
cromosomas y en una parte encajona a que las clulas se repliquen
normalmente. Por eso los tumores tienen problemas de telomerasas.
Los tumores son clonales
Cuando tengas un dx de una leucemia con una sola clula alterada, eso
quiere decir que son clonales. Todas son clonales
Aqu hay multiples plipos en colon, hay tubulares, tubulovellosos,
vellosos cual tiene ms para cncer? El velloso, tira mas a
adenocarcinoma es de reseccin quirrgica. Hay toda uan progresin de
oncognesis. En adenoma pequeo habr una mutacin de K-Ras y va en
rogresion como se ve.

Todos los genes supresonres o activadores ersan en el cilo celularpor ende


conocen todo el ciclo, m, g1

Tienes un gen normal y unaprimera mtacion oncogenetica que va a replicar


ms clulas. Se activa otro y pierde el freno. Estos dos contextos nos lleva
cncer la mx es otro oncogen y la resistencia a la qt y rt son otros.
Hay tambin virus oncogeneticos, la accin se va en el nucleo donde se
replicar se alteran las estructuras celulares, hay desorden.
Todos tenemos oncogenes y todos tenemos genes supresores, los
protoncgentes son pasajeros pueden estar en retrovirus, en animales y
tomar el nombre de ellos: v fes, vsis fessis
Los protooncogenes, oncogenes activadores y supresores de cncer.

Oncogenes
activadores

Oncogenes
supresores

K. Ras
C.Myc
Cer.b.neu2
(mama)

P53
Rb
APC(colon)

(Dibujo loco de vas que no tienen nada que ver con eso pero el dr las usa
para esquematizar) la ideas es entender que la clua neoplsica tiene
material gentico, cromsoma alterado, receptores de crecimiento
epidrmico, entonces los receptores myc y kras son intracelulares y los
erb2 son superficiales. En una celula todo tiee que estar regulado si hay un
receptor hay un factor en lo que respecta a brads,luego vemos como se
producen los segundos mensajeros. Cuando hay un enoplasia se producen
mas lgando y se avanza el crecimiento. En mama esto esta
sobreexpresado,el cromosoma 17 est alterado, amplifcando aun ms
recres de membrana.
5 10% en ca de mama tienen que ver con herencia brac1 y 2, adems que
puede haber un cncer ductal o lobulillar, son importantes 3 cosas, los
receptores de estrgenos, de progesterona y erb2. El dia de hoy hay 500
genes del perfil enetico y eso es extremadamente til para tratamiento
especifico en canceres con alto nivel de recidiva. Es muy importnate.
El erb2b alterdao produce focos, sobreexpresado. La pregunta es un
carcinoma dcutal en una mujer joven,la operas, luego que haces para que
no vuelva? Habr un anticuerpo monoclonal selctivo?claro que hay el
traztuzumab o ermectin, medicamento que debe tomar por un ao para
evitar queesto regrese.
Todo el contexcto que estamos hanaldo en aplicacin clnica que van a usar.
Es importante todo esto. Kras en queporcio de brazo corto,en que
cromosoma
Los tipos de noeplasia asociados a cada tipo de ocongen, con el botn de
crecimiento epidrmico muchas neoplasias, todas las epiteliales, esta hasta

en el cerebro, en el feocromocitoma, tambin en muchos otros lugares. Hay


terapias dirigidas con antivuerpos monoclonales par aeso.
CLASE

PROT
ONCO

MECANISMO

TUMOR HUMANO ASOCIADO

FACTORES
DE
CRECIMIENTO
Cadena B*-PDGF
Factores de crecimiento
fibroblstico

sis
hst-1
Int-2

Expresin
excesiva
Expresin
excesiva

Astrocitoma
Osteosarcoma
Ca. De estmago,
mama, Melanoma.

RECEPTORES
DE
FACTORES
DE
CRECIMIENTO
Familia del receptor del
EGF
Receptores de CSF-1
PROTENAS IMPLICADAS
EN LA TRANSDUCCIN DE
SEALES
Unin de GTP
Tirosina
quinasa
no
receptora
PROTEINAS
REGULADORAS
NUCLEARES
Activadores
de
la
trascripcin

Erb-B1
Erb-B2
Erb-B3
fms

Expresin
excesiva
Amplificacin
Expresin
excesiva
Mutacin puntual
Mutaciones
puntuales
translocacin

Carcinoma
epidermoide
pulmonar
Ca. mama, ovario, pulmn y
estmago
Ca. mama
leucemia
Ca. Pulmn, colon, pncreas,
leucemias
Leucemia
mieloide
crnica,
leucemia aguda linfoblstica.

Translocacin
Amplificacin
amplificacin

Linfoma de burkitt
Neuroblastoma
Carcinoma microctico pulmonar

ras
abl

Myc
(C
myc)
N-myc
L-myc

Caso clnico: hermanos. l tena diagnstico de LNH folicular, Ann Harbor 4,


recibi QT, estable. Tto sdfbgeb. Su hermana con tomografa con lesin en
pncres y ganglios tomadaos. Que sospecharan? Qu marcadores pedirian
en sangre para orientarse? DHL y 2 microglobulina son para detectar
libnfoma, y para ca de pncreas epitelial sepude ca19.9. Traten de revisar
el manual de oncologa de Harrison (jojo). Ambos le salen normales pero era
lo mismo queel hermano, ambos tuvieron LNH folicular. Se ve entonces la
base gentica hereditaria que puede tener, se sabe que la alteracin
gentica aqu es de BCL2. En el manto es:
Mantle cell lymphoma and BCL1/cyclin D1
Follicular lymphoma and BCL2
Burkitts lymphoma and MYC
Diffuse Large BCL and BCL6
MALT lymphoma and API2-MALT1, BCL10, MALT1 (Helicpbacter pillory)
Este paciente tiene trnaslocacion de BCL6, o sea tiene linfoma NO Hodgkin
de celulas grandes B difuso. 80%se expresa e este tipo. Expresa CD20

vejiga,

+para el cual hay un anticuerpo monoclonal de nombre Retuzimab. Conocer


esto es muy importante, para tratar el paciente y sacarlo adlante y no
decirle que el cncer es queya seva a morir.si sabes el patrn celular le vas
a dar una opcin de tratamiento a esta persona :D
LMC, ya se mencion que tiene relacin con la translocacin del cromosoma
Philadelphia. Hay una protena kinasa que se puede bloquear con una
pastilla GLEEVEC, el imatinib que es parte del tto. Ya saben ustedes los
marcadores a inmunohistoqumica. Ya saben ustedes como atacar el GIST,
con Imatinib porque comparten el mismo Ckit.
Hay factores de crecimiento epidrmico que se localizan tambin en el
cerebro. Este es un astrocitoma que expresa tambin EGF, hay astrocitomas
que tiene que ver con la mutacion de dofnoerib y si expresan eso no son
candidatos al tratamiento con tilozolamida.
Esta es una nia que tena 8 aitos con un tumor en FOSA POSTERIOR. De
qu sospecharan? De un MEDULOBLASTOMA o de un EPENDIMOMA, y para
este igual aparte que busque operarla hay terapia blanco, aparte de la
quimioterapia. Qu marcadores genticos tiene, si tiene:

La ganancia 1q25 .
la sobreexpresin de EGFR ( at 7p11.2)
la expresin de hTERT
las concentraciones altas de nucleolina
la activacin de la va Notch o Tenascina C

La gran cantidad de neoplasias van apresenrar el EGF, la via RAS, la via


Notch. O sea que se estn sacando anticuerpos monoclonales que pueda
atacar estas vas y aparte de eso, en conologia, tiene que ver la
angiognesis. Se sabe ahora que a la par con la proliferacin hay una via
paraendotelial que estara muy activa para hacia afuera formar ms
endoletios, espor eso que tambin se presta atencin a la terapia
antiangiognica.un grupo de frmacos afecta al factor de crecimiento, con
anticuerpos monoclonales. En cncer de colon se usa el Erbitux (cetuximab)
que son muy caros. Algunos son focalizados, otros lo son menos.
Los ms conocidos son: El xetuximab, el panitumumab, y el Nimotuzumab.
Dirigisos para neoplasias epiteliales.hay toda una cascada para la
angiognesis y se puede bloquear con inmunomoduladores como la
talidomida (se acuerdan de la droga maldita productora de focomelia, hoy
tiene una funcin antiangiognica importante.bloquea todo lo que muestrala
imagen. Lo puedes usar en mielomas y en sarcomas.

La famiia de receptores HER, lass terpias que son dirigidas busca bloquear
la seal tirosinkinasa en estas vas:

Blah blah sobre que seamos onclogos en el futuro.

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