INTRODUCCIN

Las mitocondrias son unos orgnulos subcelulares que se encuentran en

prcticamente todas las clulas eucariotas.
La presencia de las mitocondrias, con un sistema respiratorio muy
especializado, es adems, una de las caractersticas que diferencian las
clulas eucariotas de las procariotas. La principal funcin de las
mitocondrias es la fosforilacin oxidativa mediante la cual se conserva
en forma de ATP la energa qumica que se libera en la oxidacin de las
molculas orgnicas combustibles. Pero, adems, estos orgnulos
participan tambin en la biosntesis de pirimidinas, aminocidos,
fosfolpidos, nucletidos, cido flico, hemo, urea y una gran variedad e
metabolitos.
La caracterstica ms singular de las mitocondrias, es la de poseer un
sistema gentico propio con toda la maquinaria necesaria para su
expresin, es decir, para replicar, transcribir y traducir la informacin
gentica que contiene en protenas funcionales. Este sistema gentico
codifica un nmero muy limitado de protenas integrantes de las
mitocondrias y es, por lo tanto, indispensable para su biognesis. Sin
embargo, las mitocondrias no son del todo autnomas ya que dependen
en gran medida del sistema gentico nuclear tanto para la formacin del
orgnulo como para la expresin de su sistema gentico. La biognesis
de las mitocondrias representa, pues, un caso muy particular en la clula
porque su formacin depende de la contribucin de los sistemas
gentico nuclear y mitocondrial.
Los primeros indicios de existencia de un sistema gentico en el
citoplasma datan de 1949, al descubrir unos mutantes de levadura con
deficiencias en las funciones respiratorias que se deban a un factor
citoplasmtico, no nuclear, y que era hereditario.
Sin embargo, el ADN mitocondrial no se descubri hasta la dcada de
1960, y ha sido en los ltimos 15 aos cuando se ha obtenido una
imagen detallada de la estructura y funcin del genoma mitocondrial.
Actualmente se conoce la secuencia nucletica completa de muchas
especies de animales vertebrados e invertebrados, aunque el sistema
gentico mejor estudiado es el humano.
La evolucin de los genomas mitocondriales ha dado lugar a una gran
diversidad de estructuras, organizacin gentica y modo de expresin.
Sin embargo, las funciones esenciales del ADN mitocondrial y los genes
que contiene se han conservado mucho.

Los estudios sobre el sistema gentico mitocondrial han dado lugar a

una serie de descubrimientos inesperados como son la utilizacin de un
cdigo gentico alterado, la existencia de una alta velocidad de
mutacin, su transmisin por herencia materna.
Las

mitocondrias

son

orgnulos

limitados

por

Qu es la mitocondria?
membranas localizados en el citoplasma de las clulas
eucariontes. Las mitocondrias se encuentran en
prcticamente todas las clulas eucariontes. Este
orgnulo es generador de ATP, el portador universal de
energa de las clulas.

Cmo se origin la mitocondria?

LA TEORA ENDOSIMBITICA
Los cloroplastos y las mitocondrias son similares a las bacterias en
muchos aspectos. Este parecido no es superficial; en realidad existen
pruebas muy convincentes de que estos orgnulos evolucionaron a
partir de las eubacterias.
La teora endosimbitica postula que las mitocondrias y los cloroplastos
alguna vez fueron bacterias de vida libre que se transformaron es
habitantes

internos

(endosimbiontes)

de

las

clulas

eucariontes

primitivas. Segn esta teora, entre 1000 y 1500 millones de aos atrs
una gran clula eucarionte anaerobia fagocit una eubacteria aerobia
que posea las enzimas ms necesarias para la fosforilacin oxidativa. La
eubacteria proporcion a la clula originalmente anaerobia la capacidad
de fosforilacin oxidativa y le permiti producir ms ATP por cada
molcula orgnica digerida. Con el tiempo los endosimbiontes se

transformaron en un componente integral de la clula husped

eucarionte y sus descendientes evolucionaron hasta convertirse en las
mitocondrias actuales. En algn momento posterior surgi una relacin
similar entre las eubacterias fotosintetizadoras y las clulas eucariontes
que condujo a la evolucin de los cloroplastos.
Muchas evidencias avalan la idea de que las mitocondrias y los
cloroplastos provienen de clulas eubacterianas. En la actualidad
muchos eucariontes unicelulares (protistas) son huspedes de bacterias
endosimbiticas. Las mitocondrias y los cloroplastos tienen un tamao
similar al de las eubacterias actuales y poseen su propio DNA, que tiene
muchas caractersticas en comn con el DNA eubacteriano, las
mitocondrias y los cloroplastos poseen ribosomas, algunos de los cuales
son de tamao y estructura similares al de los ribosomas de las
eubacterias. Finalmente, los antibiticos que inhiben la sntesis de
protenas en las eubacterias pero no afectan la sntesis de protenas en
las clulas eucariontes tambin inhiben la sntesis de protenas en los
orgnulos.
Las pruebas ms contundentes a favor de la teora endosimbitica
provienen del estudio de secuencias de DNA en el DNA de los orgnulos.
Se ha observado que las secuencias de ARN ribosmico y de los genes
codificadores de protenas de las mitocondrias y cloroplastos estn
relacionado ms estrechamente con las secuencias de los genes de las
eubacterias que con las encontradas en el ncleo de los eucariontes. Las
secuencias del DNA mitocondrial son muy similares a las secuencias
encontradas en el grupo de eubacterias llamadas -proteobacterias, lo
que sugiere que los endosimbintes bacterianos originales provinieron
de este grupo.

DNA MITOCONDRIAL
El Genoma mitocondrial, tambin llamado ADN mitocondrial, que consta
de 16,568 nucletidos en la llamada secuencia clsica de Anderson (o
secuencia referencial de Cambridge). Este es el material gentico de las
mitocondrias.
En los animales y en la mayora de los hongos el genoma mitocondrial
consiste en una sola molcula de DNA circular muy enrollada. Los
genomas mitocondriales de las plantas a menudo se encuentran como
una coleccin compleja de mltiples molculas de DNA circulares. Cada
mitocondria contiene numerosas copias del genoma mitocondrial y una
clula puede contener muchas mitocondrias. Por ejemplo, una clula
tpica de hgado de rata tiene de 5 a 10 molculas de mtDNA en cada
una de sus aproximadamente 1000 mitocondrias; por ende cada clula
posee de 5000 a 10000 copias del genoma

mitocondrial y el mtDNA

constituye aproximadamente el 1% del DNA celular total en una clula

de hgado de rata.
Los genomas mitocondriales son pequeos en comparacin con los
genomas

nucleares

organismos.

La

mayor

su

tamao

parte

de

vara

mucho

entre

estas

variaciones

diferentes

de

tamao

corresponden a secuencias no codificadoras, como los intrones y las

regiones intergnicas.
El ADN mitocondrial se reproduce por s mismo semi-autnomamente
cuando la clula eucariota se divide.
El ADN mitocondrial fue descubierto por Margit M. K. Nass y Sylvan Nass.
I.

GENERALIDADES

El DNA mitocondrial (mtDNA) es un material gentico circular cerrado de

doble cadena que se localiza en el interior de las mitocondrias celulares.
Este genoma, de aproximadamente 16500 pares de bases (p.b.), codifica
una pequea fraccin de las protenas mitocondriales. Las protenas
restantes del mtDNA son codificadas por el DNA nuclear (nDNA).
Las dos cadenas del mtDNA reciben el nombre de cadena L (ligera o
light) y cadena H (pesada o heavy) atendiendo a su coeficiente de
sedimentacin. La mayor parte de las secuencias codificantes (28
genes) se encuentran en la cadena H. Estas secuencias se distribuyen
en esta cadena de forma muy compactada, llegando incluso a solaparse.
El mtDNA contiene informacin de 37 genes:
2rRNA (12S y 16S)
22tRNA
13

genes

subunidades

estructurales,
de

los

los

complejos

cuales

codifican

enzimticos

fosforilacin oxidativa:
- Tres subunidades de la citocromo c-oxidasa.

del

diferentes
sistema

de

- Una subunidad de la citocromo.

- Siete subunidades del complejo NADH deshidrogenasa.
- 2 subunidades del complejo ATP sintetasa.
La regin mayor no codificante, conocida como regin control o D-Loop,
ocupa 1122 pares de bases y se sita entre el gen que codifica para el
RNA de transferencia de la prolina y el de la fenilalanina. En la regin
control se localizan el origen de replicacin de la cadena H, los
promotores para la transcripcin de las dos hebras (PL

y PH), dos

lugares de union de factores de transcripcin (Tfam), tres bloques de

secuencias conservados asociados con el inicio de la replicacin (CSBI, II
y III) y las secuencias asociadas a la terminacin de cadenas.

II.

CARACTERISTICAS DEL ADN MITOCONDRIAL:

El ADN mitocondrial presenta ciertas caractersticas que lo hacen

especialmente til

para estudios de evolucin molecular, como la

completa caracterizacin de su genoma, el alto nmero de copias que

posee el cada individuo, etc.

Poliplasmia.

Se designa as el elevado nmero de copias de mtDNA que existe en

cada mitocondria y, por extensin, en la clula. En el interior de la
mitocondria el DNA mitocondrial se encuentra unido a ciertas protenas
(binding proteins), formando un complejo denominado nucleoide. Una
mitocondria puede contener entre 2 y 10 de esas estructuras, por lo que
el nmero de copias de mtDNA por clula oscila entre 1000 y 10000.

Tal particularidad hace muy recomendable el estudio de mtDNA en los

casos en los que el material gentico de partida es muy escaso o est
muy degradado, como acostumbra a suceder en los restos antiguos.

Transmisin por lnea materna.

El DNA mitocondrial se transmite de forma no mendeliana por lnea

materna.
Aunque hombres y mujeres lo tienen, son nicamente las mujeres
quienes lo transmiten a la descendencia. Esto se debe a que el
citoplasma celular del zigoto, donde se localizan las mitocondrias,
procede del vulo. Los espermatozoides contienen un gran nmero de
mitocondrias en la cola, pero raramente sobreviven a la primera divisin
celular. De ah se ha postulado que en el propio oocito hay un
mecanismo que reconoce y elimina las mitocondrias de origen paterno.
Otra explicacin pudiera ser la diferencia en el nmero de molculas de
mtDNA de origen materno y paterno: mientras que un vulo maduro
puede llegar a contener entre 100000 y 200000 copias de mtDNA, un
espermatozoide slo contiene unas 50. Por lo tanto, aun suponiendo que
todas estas molculas penetraran en el oocito, su proporcin respecto al
mtDNA de origen materno sera nfima.

Representa la herencia materna del

ADNmt; se observa como una abuela
trasmite
(hermanos

su

ADNmt
que

tendrn

sus

hijos

idntico

ADNmt) y la hija de esta a su vez a sus

hijos.

 Tasa de mutacin
A pesar del importante papel que desempea el genoma mitocondrial en
la produccin de energa celular, su tasa de evolucin es mucho ms
rpida hasta 10 veces que la del genoma nuclear.
Ello se ha relacionado con las caractersticas de este material gentico y
con el entorno que lo rodea. El mtDNA no est protegido por protenas
tipo histonas como el nDNA y se ve continuamente expuesto a la accin
de los radicales libres generados por el metabolismo oxidativo. Adems,
se ha demostrado que los sistemas genticos de reparacin del mtDNA
son menos eficientes que los nucleares. Los tres factores bastaran, en
principio, para explicar la elevada tasa de mutacin del mtDNA, pero hay
que aadirles, adems, la elevada susceptibilidad de este material
gentico a los efectos de la deriva gentica, mecanismo mediante el
cual las mutaciones que experimenta tienen elevada probabilidad de
fijacin.

Homoplasma y Heteroplasma

El concepto de heteroplasmia hace referencia a la presencia de tipos

diferentes de DNA mitocondrial en la misma mitocondria, clula o
individuo. En contraposicin, se denomina homoplasmia a la presencia
de un nico tipo de mtDNA.
La heteroplasmia en el mtDNA puede producirse por errores en su
replicacin o por el dao causado por radicales libres resultantes del
metabolismo oxidativo. Cuando la heteroplasmia afecta a las molculas
de mtDNA del oocito puede transmitirse a la descendencia, la cual

habitualmente manifiesta niveles variados de la misma debido a la

segregacin aleatoria de las mitocondrias durante la oognesis.
En humanos la heteroplasmia del mtDNA suele estar relacionada con
enfermedades mitocondriales y el porcentaje de heteroplasmia suele
guardar una relacin directa con la severidad de la enfermedad en el
individuo (penetrancia).

Inserciones de fragmentos de mtDNA en el genoma nuclear

Algunos fragmentos del mtDNA pueden integrarse en el genoma

nuclear, donde evolucionan como pseudogenes nucleares a un ritmo
ms lento que sus homlogos mitocondriales. Estas integraciones
denominadas comnmente numtDNA (Nuclear mitochondrial DNA-like
sequences)

han sido descritas en diversos organismos, incluida la

especie humana . Se desconocen tanto el mecanismo mediante el cual

se producen estas inserciones como las consecuencias de las mismas.
Anlisis filogenticos realizados con numtDNA humanas indican que,
mientras que algunas de estas inserciones se realizaron antes de la
formacin del hombre moderno hay otras mucho ms recientes.
La forma en que el mtDNA es transportado dentro del ncleo, no est
clara, pero segn Nomiyama y colaboradores se ha observado que a
veces las mitocondrias se encuentran en el ncleo de clulas humanas y
de otros mamferos, lo que podra dar una explicacin al respecto. En su
opinin, estas mitocondrias intranucleares podran ser degradadas
dentro del ncleo, liberando su DNA que sera integrado en el DNA
nuclear por mecanismos similares a los que intervienen en la integracin
del DNA viral en el DNA nuclear de la clula husped. De acuerdo a sus
datos, no hay indicios de que los fragmentos de mtDNA se integren en
sitos especficos del DNA nuclear.

III.

EL

mtDNA

MITOCONDRIAL

SE

DIFERENCIA

DEL

nADN

NUCLEAR POR:

Tamao

GENOMA NUCLEAR

G. MITOCONDRIAL

3.000 Mb

16.6 hb

N de
molculas de

23 (en XX) 24 (en XY), todos

ADN

lineales

1 de ADN circular

diferentes
Total de

23 en las clulas haploides

molculas de

Varios miles

ADN/clula

46 en las clulas diploides

Protenas

Varias clases de protenas

asociadas

histonas y no histnicas

N de genes

50.000 a 100.00

37

Amplias fracciones

Muy poco

La mayora de los genes se

Trascripcin continua de

transcriben individualmente

multiplicidad de genes

Repeticin de

ADN

Trascripcin

Libre de protenas

Intrones
% de ADN
codificante

En la mayora de los genes

Ausentes

2a3%

Aproximadamente 95 %

Al menos una vez por cada par de

Recombinaci

homlogos en la meiosis

Ninguna

Mendeliana, en las secuencias en

Herencia

X y en autosomas; paterna, en

Exclusivamente materna

las secuencias en Y

IV.

ESTRUCTURA GENTICA Y ORGANIZACIN DEL mtDNA

Se ha determinado la secuencia de nucletidos del genoma mitocondrial

de una variedad de organismos diferentes, como protistas, hongos,
plantas y animales. Los genes de muchas de las protenas y enzimas
estructurales que se encuentran en las mitocondrias realmente son
codificados por el DNA nuclear, son traducidos en los ribosomas del
citoplasma y luego son transportados a las mitocondrias; el genoma
mitocondrial solo codifica algunas molculas de rRNA y tRNA necesarias
para la sntesis de protenas mitocondriales. La organizacin de estos
genes mitocondriales y cmo la forma en que se expresan son
sumamente diversas entre diferentes organismos.
Genomas mitocondriales ancestrales y derivados. Los genomas
mitocondriales pueden dividirse en dos tipos bsicos:

 Genomas ancestrales:
Los

genomas mitocondriales

plantas

protistas

ancestrales

conservan

se encuentran en algunas

muchas

caractersticas

de

sus

antepasados eubacterianos. Estos genomas mitocondriales contienen

ms genes que los genomas derivados, tienen genes de rDNA que
codifican ribosomas similares a los de las eubacterias y poseen un juego
completo o casi completo de genes de tRNA. Presentan pocos intrones y
poco DNA no codificante entre los genes generalmente usan codones
universales y tienen sus genes organizados en racimos similares a los
que se encuentran en las eubacterias.
Genomas derivados:
Por su parte, los genomas mitocondriales derivados por lo general son
ms pequeos que los genomas ancestrales y contienen menos genes.
Sus genes de rRNA y sus ribosomas difieren

SUStancialmente

de los de

las eubacterias tpicas. Las secuencias de DNA que se encuentran en los

genomas mitocondriales derivados difieren ms de las secuencias de las
eubacterias tpicas que los genomas ancestrales y contienen codones
no universales. La mayor parte de los genomas mitocondriales de los
animales y los hongos pertenecen a esta categora.
a. EL mtDNA HUMANO
Las mitocondrias son organelos intracelulares presentes en todas las
clulas humanas (excepto los glbulos rojos maduros). El mtDNA
humano est Constituido por un solo cromosoma, que es una molcula
circular de DNA de un tamao de 16569 pares de bases (8000 veces

menor que el cromosoma medio).que codifican 2 ARNr, 22ARNt

y 13

proteinas. Este tamao de 16569 bp corresponde al primer DNA que se

secuenci y es el DNA "secuencia Cambridge". Otras variantes tienen
distinto tamao; as el DNA mitocondrial "secuencia africana" tiene
16559, mientras la "secuencia sueca" tiene 16570 bp.
En cuanto a su nmero, hay que precisar que la mayora de las clulas
tienen varios cientos de mitocondrias. Adems cada mitocondria tiene
varias molculas de DNA, con lo que el nmero de copias del
cromosoma circular en cada clula es de varios miles.
En el siguiente dibujo podemos ver el Mitomapa; es decir, el mapa
gentico del DNA mitocondrial humano. Observamos que tiene 37
genes, que podemos agrupar por sus productos:

Genoma mitocondrial
rRNA 12s y rRA 16s: genes que
codifican el ARN ribosomal
genes que codifican el complejo I de
NADH deshidrogenasa
genes que codifican el complejo IV de
citocromo oxidasa

genes que codifican el complejo I de

NADH deshidrogenasa
genes que codifican el complejo V
(ATP-sintasa)
genes que codifican el complejo III
(ubiquinona-citocromo b oxidoreductas)

- 13 genes que codifican para (RNAs mensajeros), y por lo tanto para 13

protenas.
- 22 genes que codifican para los 22 tRNAs (RNAs de transferencia, que
se representan simblicamente como hojas de trbol, por denominarse
la estructura secundaria de " hoja de trbol ).
- 2 genes que codifican para los dos rRNAs mitocondriales (RNAs
ribosmicos)
Las dos cadenas de nucletidos de la molcula difieren en su
composicin de bases: la cadena cadena H o pesada (heavy) tiene ms

nucletidos de guanina, en tanto que la cadena cadena L o ligera (light)

tiene ms nucletidos de citosina.
En la molcula de DNA circular de mitocondria las dos cadenas
complementarias tienen una proporcin de C y G muy dispar, y por ello
tienen un peso molecular muy distinto. Para distinguirlas hablamos de
cadena H o pesada (heavy) y cadena L o ligera (light).
El origen de replicacin de la cadena H est dentro de una regin
conocida como bucle D que tambin contiene promotores para las
cadenas H y L. El mtDNA humano es muy econmico en su organizacin:
hay pocos nucletidos no codificantes entre los genes; casi todos los
mRNA se traducen (no hay ninguna regin 5' y 3' que no se traduzca) y
no hay ningn intrn. Cada cadena tiene un solo promotor de modo que
la transcripcin produce dos precursores de RNA muy grandes que luego
son fragmentados en molculas de RNA individuales. Muchos de los
genes que codifican polipptidos carecen incluso de un codn de
terminacin completo y terminan en U o en UA; el agregado de una cola
de poli(A) al extremo 3' del mRNA proporciona un codn de terminacin
UAA que detiene la traduccin. El mtDNA humano tambin contiene muy
poco DNA repetitivo. La nica regin del mtDNA humano que contiene
algunos nucletidos no codificantes es el bucle D.
La secuencia completa del mtDNA humano perteneciente a un
individuo de origen europeo, se public por primera vez en 1981. Desde
entonces se emplea como la secuencia consenso

con la que se

comparan las diferencias encontradas en otros tipos mitocondriales. Un

anlisis reciente de esta secuencia ha revelado la existencia de 4 errores
y de 7 polimorfismos poco comunes en la publicacin original.
b. EL mtDNA DE LAS PLANTAS CON FLORES.

Las plantas con flores (angiospermas) tienen el genoma mitocondrial

ms grande y ms complejo que se conoce; sus genomas mitocondriales
varan en tamao de 186 000 pb en la mostaza blanca a 2 400 000 pb
en el meln. Incluso hay especies de plantas estrechamente relacionadas que pueden diferir mucho en cuanto al tamao de sus mtDNA.
Parte de las amplias variaciones de tamao del mtDNA de las plantas
con flores puede explicarse por la presencia de grandes repeticiones
directas, que constituyen gran parte del genoma mitocondrial. El
entrecruzamiento entre estas repeticiones puede generar cromosomas
circulares mltiples de tamaos diferentes. El genoma mitocondrial del
nabo, por ejemplo, consiste en un "crculo maestro" compuesto por 218
000 pb que tiene repeticiones directas. La recombinacin homologa
entre las repeticiones puede generar dos crculos ms pequeos (de 135
000 bp y 83 000 pb). Otras especies contienen varias repeticiones
directas,

lo

que

aumenta

la

probabilidad

de

sucesos

de

entrecruzamiento complejos que pueden aumentar o disminuir el

nmero y al tamao de los crculos.
V.

EVOLUCIN DEL ADNmt

Las comparaciones de las secuencias de ADN mitocondrial con las

secuencias homologas en las bacterias avalan un origen eubacteriano
comn de todos los ADNmt. No obstante, los patrones de evolucin
observados en ADNmt varan mucho entre los diferentes grupos de
organismos.
Las secuencias de ADNmt de los vertebrados muestran una tasa de
cambio

acelerada:

por

ejemplo,

en

los

mamferos

evoluciona

tpicamente de 5 a 10 veces ms rpido que el ADN nuclear. Sin

embargo, el contenido de genes y la organizacin de los genomas
mitocondriales de los vertebrados son relativamente constantes. En

contraste, las secuencias de ADNmt de las plantas evolucionan

lentamente, a una tasa de solo una decima parte de la del genoma
nuclear, pero su contenido y la organizacin de sus genes cambian
rpidamente. La razn de estas diferencias bsicas en las tasas de
evolucin todava no se conoce.
Una posible explicacin de la acelerada tasa de evolucin observada en
el ADNmt de los vertebrados es una alta tasa de mutacin en el ADNmt,
que permitira que las secuencias de ADN cambiaran rpidamente. El
aumento de los errores asociados con la replicacin, la ausencia de las
funciones de reparacin del ADN y la frecuente replicacin del ADNmt
pueden aumentar el numero de mutaciones. La gran magnitud del
tambaleo en la traduccin mitocondrial tambin puede permitir que las
mutaciones se acumulen con el tiempo, como se explic antes.
VI.

HEREDABILIDAD

Tradicionalmente se ha considerado que el ADN mitocondrial humano se

hereda slo por va materna. Segn esta concepcin, cuando un
espermatozoide fecunda un vulo penetra el ncleo con su ADN pero
deja afuera su cola y citoplasma, donde estn las mitocondrias. Por lo
tanto, en el desarrollo del cigoto slo intervendran las mitocondrias
contenidas en el vulo. Sin embargo, se ha demostrado que las
mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al vulo. Segn
algunos autores el ADN mitocondrial del padre puede perdurar en
algunos tejidos, como los msculos. Segn otros, no llega a heredarse al
ser marcado por ubiquitinacin y degradado.
En otras palabras, todos los seres humanos reciben ADN mitocondrial
exclusivamente de su madre biolgica. Y esta caracterstica tan especial
es usada por nosotros para determinar si un individuo desciende de
alguna mujer determinada. Todas las personas que tengan el mismo
linaje materno deben forzosamente tener el mismo ADN mitocondrial.

El

anlisis

de

ADN

mitocondrial

es

realizado

en

Biogenmica

secuenciando especficamente (es decir, determinando la secuencia

exacta

de

nucletidos)

una

regin

altamente

variable

del

ADN

mitocondrial. Debido a que este proceso es mucho ms elaborado que el

anlisis clsico de ADN por STR, ste toma ms tiempo y es ms
costoso.
Sin embargo, es importante notar que este anlisis lo podemos realizar
en cabello, dientes y huesos (inclusive huesos muy viejos) y nos d la
posibilidad de excluir algn parentesco materno directo si los individuos
tienen secuencias de ADN mitocondrial significativamente diferentes.
El ADN mitocondrial tiene aplicaciones muy especficas, en contraste con
el anlisis clsico del ADN nuclear. Esto se debe a que el ADN
mitocondrial es heredado estricta y exclusivamente por lnea materna.
Este patrn tan especial de herencia molecular permite comparar un
vasto tipo de relaciones familiares maternales: hermanas, abuelas,
primas, sobrinas, tas e hijas.
En una clula de hgado (hepatocito), por ejemplo, hay solo un ncleo
pero alrededor de mil mitocondrias. Y cada mitocondria contiene hasta 5
copias del ADN mitocondrial. Esto significa que si algn ADN se ha de
daar, lo ms probable es que lo sea el ADN nuclear pues hay solo una
copia por clula y esta es muy larga. En contraste, es menos probable
que se daen las 4 5 mil copias del ADN mitocondrial que hay en una
sola clula y alguna 'sobreviva'.
En consecuencia, el ADN mitocondrial es una fuente resistente de ADN y
se usa precisamente en casos en que el ADN nuclear puede ya haberse
daado y sea inutilizable en muestras de tipo forense degradadas
ambientalmente como dientes, pelos, cabellos, huesos, etc.

Para esto se utiliza un par de regiones del ADN mitocondrial de unos 600
nucletidos de largo que no codifican ninguna protena o enzima sino
que se caracterizan por ser hipervariables. Estas regiones exhiben una
gran variabilidad entre individuos no emparentados y de linajes
maternos diferentes. Toda comparacin se hace contra el 'patrn ideal
de' ADN Mitocondrial que consta de 16,568 nucletidos en la llamada
secuencia clsica de Anderson (o secuencia referencial de Cambridge).
Para esto en realidad se establece la secuencia exacta de los nuclotidos
en las regiones hipervariables de muestras de ADN extraido de las
mitocondrias de dos personas diferentes. Si las muestras no difieren en
su secuencia de nucletidos, entonces se infiere que las dos muestras
provienen del mismo linaje materno. Para esto se utiliza una frmula
algortmica publicada en Internet por la organizacin llamada MitoMap.
Esta frmula algortmica se usa para establecer matemticamente la
'fuerza' de la relacin de parentesco.

VII.

ENFERMEDADES GENTICAS DEL DNA MITOCONDRIAL

Las enfermedades originadas por daos en el genoma mitocondrial

tienen en comn el estar producidas por una deficiencia en la biosntesis
de ATP, ya que toda la informacin que contiene este DNA est dirigida a
la

sntesis

de

protenas

componentes

del

sistema

Oxphos.

Las

manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden

afectar a todos los rganos y tejidos, ya que la sntesis de ATP se produce
en todos ellos y a cualquier edad. Estas pueden presentar una serie de

aspectos clnicos, morfolgicos y bioqumicos muy concretos que dan

lugar a sndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los
casos, principalmente en edad peditrica, los sntomas son muy poco
informativos y es slo la presencia de anormalidades neurolgicas, a
veces acompaadas de aumento de cido lctico y de otros sntomas
clnicos secundarios que afectan a diversos rganos, lo que da alguna
orientacin en el diagnstico de una enfermedad mitocondrial. Entre las
manifestaciones clnicas ms comunes se encuentran una o varias de las
siguientes:

desrdenes

motores,

accidentes

cerebrovasculares,

convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejia,

retinopata pigmentaria, atrofia ptica, ceguera, sordera, cardiomiopata,
disfunciones hepticas y pancreticas, diabetes, defectos de crecimiento,
anemia

sideroblstica,

pseudo

obstruccin

intestinal,

nefropatas,

acidosis metablica y otras ms secundarias.

La presencia de uno o ms de estos sntomas requiere a continuacin de
un estudio morfolgico, histoqumico y bioqumico para asegurar la
naturaleza de estas enfermedades. As, con mucha frecuencia se
encuentran:

fibras

rojo-rasgadas

(acumulacin

de

mitocondrias

anormales en tamao y nmero) en biopsias musculares teidas con

tricromo de Gomori y fibras no reactivas a la tincin histoqumica de la
citocromo c oxidasa; defectos en uno o varios complejos de la cadena
respiratoria; y desarreglos metablicos con elevacin de lactato, piruvato
o una aminoaciduria generalizada causados por una disfuncin de la
cadena respiratoria que conlleva un aumento de equivalentes reductores
en la mitocondria y citoplasma, y una alteracin del funcionamiento del
ciclo de Krebs debido al exceso de NADH, lo que provoca una
acumulacin de piruvato y su posterior conversin a lactato que difunde
a la sangre. Sin embargo, la ausencia de algunos de estos caracteres no
debe descartar la posibilidad de enfermedad mitocondrial, especialmente
en pacientes en edad peditrica. Adems, los estudios familiares pueden

ser decisivos si se comprueba la existencia de herencia materna de la

enfermedad. El estudio gentico del paciente y familiares relacionados
por va materna pueden asegurar finalmente que nos encontramos ante
este tipo de trastornos. De hecho, hoy en da, el desarrollo y rapidez de
las tcnicas de gentica molecular permiten, en ocasiones, una
confirmacin de la enfermedad antes de haber realizado muchas de las
pruebas anteriormente citadas. La complejidad del diagnstico de estas
enfermedades hace preciso que los pacientes tengan que acudir a
centros muy especializados donde se pueda llevar a cabo evaluaciones
clnicas, metablicas, patolgicas, bioqumicas y genticas, y a que en su
diagnstico estn implicados especialistas de muy diverso origen.
Desde que en 1988 se describieran las primeras enfermedades causadas
por daos en el mtDNA, se han encontrado ms de 150 mutaciones (ms
100

delecciones

enfermedades

unas

humanas.

50
El

mutaciones
inters

por

puntuales)
su

estudio

asociadas
ha

crecido

enormemente debido al gran aumento de pacientes diagnosticados con

estos trastornos y a que se presentan desde en recin nacidos hasta en
adultos de todas las edades. Adems, muchas de estas mutaciones se
trasmiten por lnea materna, como se ha indicado anteriormente, lo que
hace que el diagnstico en un individuo pueda tener implicaciones en
muchas generaciones de una familia.
A pesar de la importancia que las enfermedades mitocondriales tienen
ltimamente y de ser responsables de una considerable morbilidad, hasta
ahora no se han realizado estudios exhaustivos sobre su prevalencia en
la poblacin general. Las razones son mltiples: complejidad de las
manifestaciones clnicas, necesidad de biopsias musculares para su
diagnstico (no siempre se pueden detectar las mutaciones en muestras
de sangre); necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial para
poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora, problemas ticos

para realizar anlisis genticos presintomticos en nios, diagnstico

errneo

de

muchos

especializados,

pacientes

etctera.

Sin

al

no

embargo,

ser
a

atendidos
pesar

de

en
todas

centros
estas

dificultades, el grupo del doctor Turnbull, en Newcastle, Reino Unido, ha

publicado muy recientemente los primeros datos epidemiolgicos de las
enfermedades del mtDNA, centrados en la poblacin blanca de Europa
del Norte residente en el noreste de Inglaterra. As, ha mostrado que los
defectos en el mtDNA son la causa de enfermedad en 6.57 de cada 100
000 individuos de la poblacin adulta trabajadora y que 7.59 por cada
100 000 adultos y nios no afectados corren el riesgo de desarrollar una
de estas enfermedades. En total, 12.48 por 100 000 individuos (1 de
cada 8 000) tienen o presentan un riesgo de padecer una enfermedad
causada por daos en el mtDNA. Estos datos representan un mnimo de
prevalencia porque, muy probablemente, el nmero de pacientes que
han quedado sin diagnosticar es elevado por haber sido atendidos por
mdicos de asistencia primaria, y no en clnicas neurolgicas, y que
hayan podido pasar desapercibidos por presentar solamente algunos de
los sntomas acompaantes de estas enfermedades como diabetes o
ptosis.
Los datos obtenidos por el grupo de Newcastle han permitido comprobar
que la prevalencia de las enfermedades debidas a daos en el mtDNA,
consideradas en su conjunto, es equivalente a la de otras enfermedades
neurolgicas como la enfermedad de Huntington y la esclerosis
amiotrfica

lateral

respectivamente),

(6.4
y

6.2

superior

por
a

la

cada
de

100
otras

000

individuos,

enfermedades

neuromusculares hereditarias como la distrofia de Duchenne (3.2 por

cada 100 000 individuos).
La experiencia de nuestro servicio de diagnstico en la Universidad de
Zaragoza es que un 16% de los pacientes remitidos para el estudio

gentico presentan una delecin o mutacin puntual.No hemos realizado

ningn estudio de lo que este nmero representa entre la poblacin
general espaola; pero, seguro que tanto en el estudio realizado en
Inglaterra como en nuestro laboratorio, el nmero de pacientes ser muy
superior cuando se secuencie el mtDNA de todos los posibles implicados
y se detecten nuevas mutaciones. Estos nmeros, junto al hecho de que
no exista una terapia eficaz, y que, aunque algunas de estas
enfermedades puedan mejorar o estabilizarse a lo largo de su curso,
ilustran la importancia que tienen en relacin con la salud pblica,
particularmente en cuanto a su atencin y consejo gentico, pues la
mayora tiene un desenlace fatal.
La heterogeneidad de las manifestaciones clnicas, morfolgicas y
bioqumicas de las enfermedades del mtDNA, hace que su clasificacin se
base muy frecuentemente en las caractersticas genticas de las
mutaciones, a pesar de que, en algunos casos, una misma mutacin
pueda dar lugar a fenotipos clnicos muy diversos. As, las enfermedades
del mtDNA se pueden dividir en tres grandes grupos segn estn
asociadas a mutaciones puntuales, a reorganizaciones o a disminucin de
nmero de copias del mtDNA. En la severidad de la manifestacin de la
enfermedad intervienen varios factores: la naturaleza de la mutacin, el
grado de heteroplasmia, los requerimientos energticos del tejido y la
capacidad del tejido para compensar el dao celular.
A continuacin se presenta un resumen de las enfermedades ms
comunes asociadas a estos tipos de mutaciones.
Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el
mtDNA:
Dado el alto ndice de mutacin del mtDNA, como se ha indicado
anteriormente, es posible encontrar un gran nmero de mutaciones

puntuales. Sin embargo, la mayora son mutaciones silenciosas que no

causan ningn tipo de defecto. Las mutaciones patolgicas se pueden
encontrar tanto en los genes de tRNA, de rRNA, como en los codificantes
de protenas, y responden siempre a un tipo de herencia materna.

Neuropata ptica hereditaria de Leber.

La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) se caracteriza por la
prdida bilateral de la visin central, originada por atrofia del nervio
ptico. Aparece en la segunda o tercera dcada de la vida y afecta a ms
hombres que a mujeres. Aunque normalmente slo la visin est
afectada, hay casos en los que tambin aparecen trastornos en la
conduccin cardiaca, neuropata perifrica y ataxia cerebelar.
Esta fue la primera enfermedad humana de herencia materna que se
asoci a una mutacin en el mtDNA. Despus se lleg a asociar hasta con
16 mutaciones puntuales, localizadas todas ellas en genes codificantes
de protenas, y que se clasificaron en primarias, secundarias o
intermedias segn su relacin con la aparicin de la enfermedad. Sin
embargo, ltimamente slo tres, G3 460A, G11 778A y T14 484C, estn
consideradas como primarias o patognicas verdaderas, siendo la G11
778A la responsable en 50% de los casos y la que provoca la forma ms
severa de la enfermedad. Las tres se encuentran en genes que codifican
algn polipptido del complejo I del sistema Oxphos. La deteccin de
estas mutaciones se suele hacer en clulas sanguneas donde se
encuentran tanto en forma homo como heteroplsmica. El resto de las
mutaciones se consideran como secundarias, suelen acompaar a las
anteriores en forma homoplsmica y se desconoce su relacin directa con
la enfermedad. Entre estas ltimas vale la pena mencionar que la
mutacin G15257A, considerada como intermedia por algunos autores,

se ha encontrado en varias familias analizadas en nuestro laboratorio por

lo que pensamos que puede contribuir de forma decisiva a la aparicin
de la enfermedad.
La prevalencia de la enfermedad en hombres ha sugerido la influencia de
un gen nuclear, y aunque se ha descrito un ligamiento de la enfermedad
con el locus (DXS7) situado en el cromosoma X en familias finlandesas,
no se ha podido confirmar en familias de otro origen.

Sndrome de neuropata, ataxia y retinopata pigmentaria.

Este sndrome est caracterizado por debilidad muscular neurognica,
ataxia y retinitis pigmentosa. Suele ir acompaado de demencia,
convulsiones y neuropata sensorial axonal, presenta una herencia
materna y se ha asociado a una mutacin puntual, T8993G, en el gen de
la subunidad 6 de la ATPasa. La mutacin aparece normalmente en forma
heteroplsmica y en todos los tejidos estudiados: leucocitos, fibroblastos,
msculo, rin y cerebro. Existe una alta correlacin entre la proporcin
del DNA mutado y la severidad de la enfermedad.
Sndrome de Leigh de herencia materna.
El sndrome de Leigh de herencia materna (MILS) es una enfermedad
muy heterognea que se puede presentar asociada a diferentes tipos de
herencia, autosmica recesiva, ligada al cromosoma X o materna
(mitocondrial) segn el gen que est daado. Es una enfermedad
devastadora

que

se

caracteriza

por

trastornos

degenerativos

multisistmicos que aparecen en el primer ao de vida, disfunciones del

tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinizacin, regresin
psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropata
perifrica. El diagnstico se confirma por la presencia de lesiones

necrticas cerebrales focales en el tlamo, tallo cerebral y ncleo

dentado. La forma de la enfermedad, que se hereda por va materna,
est producida por la mutacin en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa,
T8993G, la misma que produce el sndrome de neuropata, ataxia y
retinopata pigmentaria, pero con un porcentaje de la mutacin superior
a 90%.
Sndrome

de

epilepsia

mioclnica

con

fibras

rojo-rasgadas

(MERRF).
Este sndrome de herencia materna, est caracterizado por epilepsia
mioclnica, convulsiones generalizadas y miopata con presencia de
fibras rojorasgadas. Otros sntomas clnicos que pueden acompaar a los
anteriores son demencia, sordera, neuropata, atrofia ptica, fallo
respiratorio y cardiomiopata. Aparece tanto en la infancia como en edad
adulta y es de curso progresivo. Est asociado a la presencia de
mutaciones en el gen del mtDNA para el tRNALys. En la mayora de los
casos (80%-90%) se debe a una mutacin A8344G, pero tambin se han
encontrado

otras

minoritarias

como

T8356C,

todas

en

forma

heteroplsmica. El porcentaje de heteroplasmia necesario para la

afectacin vara entre individuos jvenes (95%) e individuos por encima
de los 60-70 aos (60%) del DNA mutado.13 La presencia de estas
mutaciones en tRNA daa la sntesis de protenas.
Sndrome de encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y
episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).
Se trata de una encefalomiopata mitocondrial, de herencia materna,
caracterizada por accidentes cerebrovasculares producidos a edad
temprana que provocan una disfuncin cerebral sub aguda y cambios en
la estructura cerebral, y por acidosis lctica. Estos caracteres suelen ir

acompaados de convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera,

demencia y, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas.
Esta enfermedad ha sido asociada fundamentalmente con mutaciones en
el gen del tRNALeu(UUR) del mtDNA. La mayor parte de los casos (80%)
est asociada a la mutacin A3.243G, pero tambin se han encontrado
otras con menor incidencia y alguna en genes codificantes de protenas,
todas en forma heteroplsmica. Al igual que en la epilepsia mioclnica,
las mutaciones en el tRNA daan la sntesis de protenas mitocondriales.
Diabetes de herencia materna con sordera.
Adems de los dos tipos clsicos de diabetes dependiente y no
dependiente de insulina (tipo 1 y 2, respectivamente), se ha descrito
recientemente un nuevo tipo de diabetes asociada a sordera, que no
encuadra dentro de la clasificacin de la Organizacin Mundial de la
Salud. Esta diabetes, de herencia materna, est producida por la
mutacin A3.243G en el gen del tRNALeu(UUR), la misma descrita para el
sndrome

de

(MELAS).

La

frecuencia

de

diabetes

sordera

es

aproximadamente de un 1.5% de la poblacin diabtica total. Por otra

parte, la diabetes es una de las enfermedades que se han descrito
asociadas a otros sndromes mitocondriales como la encefalomiopata
mitocondrial, oftalmoplejia progresiva externa crnica, Kearns-Sayre,
Pearson y diabetes inspida, diabetes mellitus, atrofia ptica y sordera
(DIDMOAD).
Otras enfermedades del mtDNA asociadas a mutaciones
puntuales.
Adems de las enfermedades descritas anteriormente, hay otras muchas
que se han asociado a otras mutaciones puntuales. Entre ellas, se
pueden citar las cardiomiopatas de herencia materna relacionadas

fundamentalmente con mutaciones en el tRNAIle: la sordera inducida por

aminoglicsidos que est producida por una mutacin en el rRNA 12S
(A1555G), y otros tipos de sordera sindrmica o no sindrmica de
herencia materna; LHON y distona; miopatas de herencia materna
unidas

mutaciones

oftalmoplejia

progresiva

en

tRNALeu,

externa

tRNAPro,

crnica;

tRNAAsn,

anemia

tRNATyr;

sideroblstica;

deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil; lipomatosis si mtrica

mltiple asociada a la mutacin A8.344G del gen del tRNALys (descrita
en

nuestro

laboratorio)

y,

recientemente,

se

ha

relacionado

la

intolerancia al ejercicio, como entidad propia, a mutaciones puntuales en

el gen del citocromo b. As, se han descrito mutaciones en este gen que
crean un codn de terminacin, que cambian un aminocido o, incluso,
una delecin de 24 pares de bases. En el se citan stos y otros sndromes
que se han asociado a mutaciones puntuales y, sin ninguna duda, el
espectro de fenotipos relacionados con mutaciones en el mtDNA
aumentar ms en un futuro. Asimismo, cabe mencionar que alguna de
las mutaciones, como la A3.243G, puede estar relacionada con muy
diversos fenotipos clnicos como sindromes de encefalopata mitocondrial
con acidosis lctica y episodios de accidentes cerebrovasculares de
epilepsia

mioclnica

con

fibras

rojo-rasgadas

solapados,

cardiomiopatas, etctera. Actualmente, se estudia la posible implicacin

del mtDNA en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y
Alzheimer.
Enfermedades asociadas a reorganizaciones en el DNA
mitocondrial.
Adems de las mutaciones puntuales, el mtDNA puede sufrir otro tipo de
daos como son la prdida de parte del mismo (delecciones) o la adicin
de un nuevo fragmento del DNA (duplicaciones), que, como en los casos
anteriores, afectan a la biognesis del sistema Oxphos y, por tanto, a la

sntesis de ATP. En la actualidad hay descritos ms de 100 tipos de

delecciones y slo unos cuantos casos de inserciones. Este tipo de
mutaciones suelen ser espontneas, probablemente causadas por daos
en genes nucleares que controlan la replicacin del mtDNA, aunque hay
descritos casos de herencia materna. Se presentan siempre en forma
heteroplsmica, ya que la homoplasmia sera incompatible con la vida, y
se sabe que la gravedad de los casos aumenta con la edad debido a la
ventaja replicativa de estas molculas de DNA ms pequeas en relacin
con la de tamao normal.
Los tres tipos de sndromes ms comunes en los que se presentan
delecciones son los de Pearson, oftalmoplejia progresiva externa crnica
y Kearns-Sayre.
Sndrome de mdula sea-pncreas de Pearson.
Es una enfermedad que aparece en los primeros aos de vida y que
afecta a la hematopoyesis y a la funcin pancretica exocrina. Las
caractersticas clnicas ms comunes son anemia sideroblstica con
vacuolizacin de precursores de la mdula sea que se manifiesta con
una anemia macroctica, trombocitopenia y neutropenia. Los nios
afectados suelen morir antes de los tres aos de edad y los que
sobreviven suelen desarrollar posteriormente el fenotipo de KearnsSayre, que veremos ms adelante. Estos pacientes presentan delecciones
grandes nicas del mtDNA, en general son espordicas aunque se ha
descrito algn caso de herencia materna.

Oftalmoplejia progresiva externa crnica.

Esta enfermedad est caracterizada por oftalmoplejia, ptosis bilateral de
los prpados y miopata. Suele ir acompaada tambin de intolerancia al

ejercicio y debilidad muscular. En el msculo se encuentran fibras rojorasgadas COX negativas. En general, es una enfermedad benigna que
suele aparecer en la adolescencia o en adultos jvenes. Aparece de
forma espordica sin historia familiar. Se ha asociado fundamentalmente
a delecciones grandes y nicas en el mtDNA (ver ms adelante).
Asimismo, se han encontrado otras formas de CPEO con mutaciones
puntuales de herencia materna o con delecciones mltiples de herencia
autosmica recesiva o dominante.
Sndrome de Kearns-Sayre.
Este sndrome es, por otra parte, una enfermedad multisistmica
progresiva caracterizada clnicamente por CPEO, retinopata pigmentaria
atpica, ataxia, miopata mitocondrial, bloqueo de la conduccin cardiaca,
elevados niveles de protena CSF (fluido cerebro espinal, por sus siglas en
ingls), sordera y demencia. Aparece antes de los 20 aos de edad.
Estas tres enfermedades estn causadas por delecciones (de 2 a 9 kb) en
el mtDNA que suelen aparecer de forma espontnea. En general, la
deleccin es nica, pero tambin se han descrito casos de delecciones
mltiples. La gravedad de la enfermedad depende del porcentaje de DNA
mutado en el individuo. En general estn localizadas en el arco grande
comprendido entre los orgenes de replicacin del DNA y mantienen
siempre las secuencias requeridas para la replicacin del DNA y los
promotores de la transcripcin. Entre todas las delecciones conocidas,
hay una que aparece con ms frecuencia (hasta en 50%), la llamada
deleccin comn, que elimina un tramo de DNA de 4 977 pares de bases
(entre los nucletidos 8 483 a 13 460), que comprende los genes
localizados entre la subunidad 8 de la ATPasa y ND5. No existe una clara
relacin entre el fenotipo y el tipo, tamao o porcentaje del DNA
deleccionado ya que la misma deleccin puede dar lugar a varios
fenotipos diferentes. La mayor parte de las delecciones encontradas

estn flanqueadas por repeticiones directas de longitud variable (3-13

nt). Este hecho sugiere que la deleccin se produce por errores sucedidos
en el proceso de replicacin dependientes de la presencia de estas
repeticiones. La prdida de genes, especialmente la de los tRNA, hace
que estos genomas no se puedan traducir y, por tanto, que sean
dependientes de complementacin con molculas de mtDNA normales en
la misma mitocondria. El umbral se suele alcanzar cuando el porcentaje
de molculas deleccionadas supera 60%. Existen otras enfermedades
como una diabetes con sordera y atrofia ptica; miopatas en general; el
sndrome de encefalomiopata mitocondrial neurogastrointestinal; el de
diabetes mellitus, diabetes inspida, atrofia ptica y sordera, etctera,
que estn asociadas a la presencia de delecciones en el mtDNA. Como se
ha mencionado anteriormente, entre las reorganizaciones del mtDNA se
pueden encontrar duplicaciones en pacientes con defectos en el sistema
Oxphos. Estas pueden ser tambin espordicas o de herencia materna.
Se han encontrado en pacientes de Kearns-Sayre, Pearson, diabetes
mellitus, tubulopata renal y miopata mitocondrial e incluso en individuos
normales. El mecanismo por el cual pueden causar la patogenicidad no
est nada claro todava.

Enfermedades asociadas a depleciones de DNA mitocondrial

El tercer tipo de daos en el genoma mitocondrial que puede causar

enfermedades no se debe a mutaciones propiamente dichas sino a una
disminucin de los niveles del mtDNA. El espectro clnico que produce la
deplecin es muy variado. Los casos descritos hasta ahora afectan
fundamentalmente a nios con combinaciones variables de miopata,
nefropata o hepatopata, miopata infantil fatal por fallo respiratorio y
algn otro con implicacin multisistmica. La deplecin puede estar
producida por mutaciones en genes nucleares que controlan el nmero
de copias del mtDNA. Es, por tanto, un trastorno de herencia mendeliana

que afecta a la coordinacin ncleo-mitocondria, y que parece ser

autosmico recesivo.

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APLICACIONES y USOS DEL ADNmt

El ADN mitocondrial puede ser usado para identificar individuos junto
con otra evidencia. Tambin es usado por laboratorios forenses para
identificar viejas muestras de esqueleto humano. Distinto que el ADN
nuclear, el ADN mitocondrial no sirve para identificar individuos, pero si
para identificar grupos de individuos, es usado entonces para aceptar o
rechazar

comparaciones

entre

personas

perdidas

restos

no

identificados.
ADNmt para determinar parentescos
Debido a que la herencia del genoma mitocondrial es exclusivamente a
travs de va materna y que hay un fragmento en este genoma de
400pb (pares de bases) que son altamente polimorfico, podemos
considerar que este ADN permanece inalterable por esta va durante
muchsimos aos. Este ADN se puede obtener de muestras de cualquier
tejido, incluso de la sangre y del tejido seo. Si se puede obtener de
huesos; podramos obtener este genoma de individuos ya muertos
desde hace muchos aos. El anlisis de ste se usa para estudiar las
relaciones filogenticas; y no slo en humanos sino, tambin en muchos
otros organismos; por lo que se podra utilizar para determinar
variabilidad en poblaciones naturales (para ver si hay o no endogamia),
utilizndose tambin en conservacin de especies en peligro de
extincin.

Hay

estudios

de

investigacin

que

utilizan

genes

mitocondriales que pueden ocasionar algun tipo de enfermedad. Algunos

investigadores espaoles defienden que la obesidad es posible que se
herede por genes mitocondriales de va materna. Este descubrimiento
supone una va de actuacin contra este problema si se consiguiera
regular

el

ADN

mitocondrial

con

ciertos

frmacos.

El

genoma

mitocondrial posee infinidad de ventajas para estudiar relaciones

evolutivas. El estudio del ADNmt es ms fcil, ya que el tamao de la

molcula es ms pequea que el nuclear; adems se puede aislar

muchas porque cada clula tiene varias mitocondrias. Tambin se sabe
que el ADNmt evoluciona mas rpido, por lo que es ms fcil an saber
las relaciones entre organismos muy parecidos; como no, tambin se
sabe que no se produce recombinacin puesto que solo se hereda por
va materna y se mantiene intacto de una generacin a otra, solo les
afecta las mutaciones
Identificacin humana:
A pesar de la mayor informacin que puede aportar el estudio del ADN
nuclear, en ocasiones su estudio es imposible cuando la muestra de la que se
dispone es insuficiente o tiene excesiva degradacin. Es en estos casos cuando
el ADNmt puede desplegar todo su potencial.
Por tanto las muestras ms idneas para aplicar el anlisis por ADNmt son
aquellas que estn en cantidades mnimas y/o degradadas, destacando:

Pelos sin bulbo: un vestigio bastante comn en pericia forense y

que de hecho es posible obtener resultados a partir de una
muestra tan pequea como 1-2 cm de pelo carente de raz.
Muestras muy degradadas como por ejemplo restos seos
antiguos. La estructura circular de la molcula de ADNmt hace que
sea menos susceptible a la degradacin por exonucleasas.
Anlisis de restos de personas desaparecidas. Donde familiares
relacionados
descendientes

por

va

separados

materna
por

(incluso

alguna

ascendientes

generacin)

pueden

suministrar muestras de referencia que puedan compararse y

verificar la identidad de los restos analizados. En este sentido el
Programa FNIX de identificacin de personas desaparecidas viene
desarrollando esta labor desde 1998 y ha sido fruto de la

colaboracin entre el Departamento de Medicina Legal de la

Universidad de Granada (Espaa) y el Departamento de Anlisis de
la Direccin General de la Guardia Civil (Espaa).

Estudios poblacionales y de diversidad humana:

Muchas de las caractersticas que sirven de base en identificacin
humana, pueden aplicarse aqu tambin. La regin control del ADNmt es
usada para estudios de evolucin humana, origen de poblaciones,
estudios filogenticos.
Identificacin de especies no humanas:
El anlisis de ADNmt puede tambin ser usado para anlisis de
identificacin de especies estudiando zonas como el extremo 5 del gen
del Citocromo b.
IX.

CONCLUSIONES

El ADN est presente dentro del ncleo de cada clula de nuestro

cuerpo. Pero es el ADN de las mitocondrias de la clula el que ha
sido usado ms comnmente para construir rboles evolutivos.

Las mitocondrias tienen su propio genoma de alrededor de 16,500

bases, el cual existe fuera del ncleo de las clulas. Cada genoma
contiene 13 genes que codifican protenas, 22 tARN y 2 rARN.

Grandes cantidades de mitocondrias estn presentes en cada

clula, lo cual requiere un menor nmero de muestras para su
respectivo anlisis.

Tienen una tasa de substitucin (mutaciones donde un nucletido

es reemplazado por otro) ms alta que el ADN nuclear, lo cual
hace ms fcil la resolucin de diferencias entre individuos
cercanamente emparentados.

Ellas se heredan solo de la madre, lo cual permite trazar lneas

genticas directas.

Ellas no se recombinan. El proceso de recombinacin en el ADN

nuclear (con la excepcin del cromosoma Y) mezcla secciones de
ADN de la madre y del padre, creando as una historia gentica
mezclada e ilegible.

X.

BIBLIOGRAFIA
o Gardner/Simmons/Snustad.Principios de Gentica.Editorial Limusa
Wiley, Mxico 1998.Cuarta Edicin.
o Pierce A. Benjamn. Gentica un Enfoque Conceptual.Editorial,
Mdica Panamericana Espaa 2006 Segunda Edicin.
o Tamarn H. Robert. Principios de Gentica, Editorial Revert,
Barcelona 1996 Cuarta Edicin.

linkografia
o http://perso.wanadoo.es/mcs955/adn_en_este_proyecto.htm
o http://www.scielosp.org/scielo.php?pid=S003636342001000200010&script=sci_arttext
o http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol8_n1_04/san08104.htm

o http://asbestopluma.wordpress.com/2009/02/08/adn-mitocondrial/
o http://html.rincondelvago.com/herencia-extranuclear.html