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Respuesta Celular

Prof. Claudio Ziga Mart

Precursor Linfoide
Comprometido
Mdula Osea

TCR

TIMO

NK 1.1
TCR
Linfocitos NK

TCR

NK 1.1

TCR

Linfocitos T
CD4 NKT

CD8

TCR

Linfocitos T /
Linfocitos T

CD4

CD4

Porcentaje de linfocitos T gamma / delta en distintas especies

70 %
5%
40 %

2%
25 %

15 %

Clula Sana

Linfocitos NK

Lisis de la
clula blanco
Clula infectada o tumoral

Molculas MHC son las molculas presentadoras de antgenos

NKT : NK.1.1 + CD4+ ; NK1.1 + CD4NK.1.1 - CD4+ ; NK1.1 - CD4NK1.1 - CD4TCR

TCR

LA RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR


LINFOCITOS T ES:

1. ESPECFICA
2. DOBLE (LT DEBE RECONOCER TANTO
AL ANTGENO COMO A LA
MOLECULA PRESENTADORA MHC O
CD1)
3. DISCRIMINADORA: RECONOCE LO
PROPIO Y LO DISCRIMINA DE LO NO
PROPIO

Como reconocen epitopos antignicos los


linfocitos T?

Reconocimiento del antgeno presentado por una


molcula MHC y reconocidos ambos por parte del
receptor TCR del Linfocito T
TCR( LT ) ------------------- Ag + MHC (Clula CPAg)
Linfocito T

Clula Presentadora
de Antgenos

RECEPTOR LINFOCITO T ( TCR )


TCR est formado por :
1)

2)

Receptor antignico formado por dos cadenas (alfa) y


(beta) en LT CD4 , CD8 o NKT o cadenas (gamma) y
(delta) en LT en que la regin amino terminal variable de
cada cadena contribuye a formar un Paratopo con un Idiotipo
de reconocimiento en forma semejante a lo que ocurre con las
Igs
Complejo accesorio o Complejo CD3 : Transduccin de
seales de activacin. Cumple la misma funcin que el
complejo accesorio CD79 a/b en las Igs y tambin es la misma
estructura en todos los Linfocitos T

TCR
1) Heterodmero / /
= Reconocimiento Antignico
2) CD3 = responsables de la
activacin del Linfocito T :
Dos cadenas Epsilon ( )
Una cadena Delta ( )
Una cadena Gamma (

Dos cadenas Zeta ( )

CD3

PARATOPO
IDIOTIPO

Cadena Cadena
Cadena Cadena

TCR
Hidratos de
Carbono

Bisagra

CD 79 a/b

Complejo
Accesorio

Complejo
Accesorio

En un individuo adulto pueden haber


potencialmente 1018 LT distintos.

CMO LOGRAR ESA ENORME

DIVERSIDAD DE RECEPTORES TCR?


Los genes para cada TCR se generan en cada
linfocito T a partir de la recombinacin de
segmentos gnicos provenientes de un pool
presente en las clulas precursoras semejante a
lo que ocurre con los Linfocitos B

Las cadenas de reconocimiento del TCR se estructuran


a partir de segmentos gnicos VDJ-C para la cadena
(como en las cadenas pesadas de las Igs) y segmentos
VJ-C en la cadena ( como en las cadenas livianas de
las Igs)
Recombinacin gnica ocurre en forma semejante a lo
que ocurre con las Igs , con las mismas recombinasas
RAG-1 y RAG-2
Primero se reordenan los segmentos de un cromosoma
homlogo con segmentos VDJ , si esto es
exitoso se inhibe el reordenamiento de los segmentos
del otro cromosoma (exclusin allica )

Recombinacin somtica de los segmentos


gnicos para la cadena beta del TCR
V
x52

D1

C1

D2

DNA TcR
Recombinacin D-J

Recombinacin V-DJ

Unin C-VDJ

mRNA TcR Reordenado

C2

TcR gene rearrangement RESCUE PATHWAY

D1

C1

D2

C2

Germline TcR
D-J Joining
V-DJ joining
2nd chance at
V-DJ joining
Deben eliminarse
los segmentos no
productivos

Usa otros (VDJ) y


el C - 2

La cadena recin sintetizada se asocia con una cadena pre-


y
se expresa en la membrana, esto es la seal para comenzar a
reordenar los segmentos gnicos alfa

Pre -TCR
Cadena
Cadena pre -

TCR /
Cadena Cadena

Sindrome de Inmunodeficiencia
Combinada Severa

Ausencia de Inmunoglobulinas

Recombinacin somtica de segmentos


gnicos para la cadena alfa del TCR
V1 V2 Vn

DNA regiones

Rearranged TcR
1transcript

mRNA TcR reordenado

Proceso similar a lo que ocurre con los segmentos


gnicos para las cadenas livianas de las Igs

El reordenamiento de los segmentos VJ-C en uno


de los cromosomas con segmentos , si es exitoso
inhibe el reordenamiento del cromosoma homlogo
(exclusin allica )
La cadena recin sintetizada se asocia con una
cadena y forman un receptor TCR maduro que se
expresar en la membrana
En los LT / tambin existe la exclusin allica
y la exclusin allica .
El hecho que un LT tenga receptores solo / o /
se denomina exclusin isotpica

SEGMENTOS GENICOS QUE


CODIFICAN PARA UN TCR
GENES CADENA

GENES CADENA

TCR

Mecanismos de diversidad en LT
1.- Diferentes recombinaciones VDJ en cadenas beta de los TCR y
diferentes recombinaciones VJ en cadenas alfa de los TCR
2.- Diferentes combinaciones de distintas cadenas alfa con cualquier
beta

3.- Corte impreciso de las recombinasas RAG en las regiones de los


segmentos de las cadenas alfa o beta de los TCR

4.- Enzima TdT ( Transferasa terminal desoxinucleotidasa)


Une nucletidos por su cuenta a los segmentos
reordenados VDJ por lo tanto resulta una secuencia de
DNA nueva con mRNA distinto y una protena distinta.
Acta en Linfocitos B y T

5.- Edicin del Receptor :


Un Linfocito Linfocito T / autoreactivo puede
reactivar sus genes RAG y generar un nuevo TCR
que no reconoce lo propio con alta afinidad y por
lo tanto salvarse de la seleccin negativa y adems
generar un linfocito T nuevo, por lo tanto es un
mecanismo de generacin de diversidad
No hay Hipermutacin ni Switch Isotpico

La ausencia de Hipermutacin en la formacin


del TCR ayuda a prevenir la Autoinmunidad
T cell help

Y
B

Ocasionalmente la
Hipermutacin de los LB
origina clulas mutantes
autoreactivas

No T cell help

LT que no han mutado


no pueden tener funcin
helper sobre los LB
mutantes autoreactivos

LT mutantes podran
estimular a los LB
mutantes autoreactivos

Secrecin de Autoanticuerpos : Enfermedad


Autoinmune

LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS T


SE PRODUCE EN EL TIMO EN UN
PROCESO DENOMINADO EDUCACIN
TIMICA, YA QUE APRENDEN A
RECONOCER MOLECULAS PROPIAS
PRESENTADAS POR LAS CELULAS
ESTROMALES DEL TIMO , EN EL
CONTEXTO DE LAS MOLECULAS
PRESENTADORAS MHC CLASE I y
CLASE II, TAMBIEN PROPIAS

SE GENERAN TCR CON CADENAS


INHIBIDO

: V-J
: V-D-J
: V-J
: V-D-J

ACTIVADO

APAGADO

TIMO

Ultraestructura de una clula nodriza


tmica and internalized lymphocytes).
Note that this thymic nurse cell has 2
nuclei and approximately 25 internalized
lymphocytes.

DN : Dobles negativos.
No expresan ni CD4 ni
CD8
DP : Dobles Positivos.
Expresan CD4 y CD8

Muerte por
negligencia

Seleccin
Negativa

Alta afinidad
por lo propio

Seleccin
Positiva

Baja afinidad
por lo propio

Seleccin
Negativa

Alta afinidad
por lo propio

Muerte por Negligencia : No recibe seales de supervivencia

SE SALVAN LOS LINFOCITOS T QUE


RECONOCEN LO PROPIO, TANTO MHC
PROPIO COMO ANTGENOS PROPIOS
Y SON DOBLES POSITIVOS O SEA
TIENEN EXPRESADAS LAS PROTEINAS
CD4 Y CD8

Edicin del
Receptor

LT reconoce lo propio con


baja afinidad , sufre seleccin
positiva y sale a periferia

LT Autoreactivo cambia su
TCR y si el nuevo reconoce
lo propio con baja afinidad se
salva y sale a la periferia como
un nuevo LT

LT reconoce lo propio con alta


afinidad , sufre seleccin
negativa y muere por Deleccin

Ninguna afinidad= Linfocitos T que no se unen ni a un MHC o a un peptido,


porque no tienen TCR o el TCR no reconoce nada propio (T cell 1)
Alta afinidad= LT que se unen fuertemente a MHC y pptidos propios (T cell 2)
Dbil o Moderada afinidad = LT que se unen moderadamente slo al MHC o
slo al pptido (T cell 3 and 4)

A MEDIDA QUE
LOS LINFOCITOS
MIGRAN DESDE
LA CORTEZA A LA
MEDULA
APARECEN Y
DESAPARECEN
MARCADORES
DE MEMBRANA
Linfocitos que interactuaron
principalmente con clulas
epiteliales (nodrizas y corticales)
saldran como CD8 ?
Los que lo hicieron con Clulas
Dendrticas y Macrfagos saldran
como CD4 ?

CD127-

CD127 = Receptor de IL-7


CD127+

LB

LT

CD127+

CD127+

DN 1

CD127+

CD127+

DN 2

CD127-

DN 3

CD127-

DN 4

CD127-

SP

CD127-

DP

CD127+
CD127CD127CD127-

CD127+

SP

LT

LB

LINFOCITOS T
Pueden ser CD4+ o CD8+
18
Potencialmente un individuo puede tener 10
clones diferentes de estos linfocitos
Reconocen antgenos proteicos presentados por
las molculas MHC
Reconocen antgenos no proteicos presentados
por las molculas CD1
Se ubican preferentemente en los Organos
Linfoides Secundarios

LINFOCITOS T
Son habitualmente dobles negativos CD4CD8Cada individuo posee un N menor de clones
distintos comparado con los
Pueden reconocer antgenos en el contexto de
molculas MHC y CD1
Se ubican preferentemente en epitelios

LINFOCITOS T NKT
Segn fenotipo pueden ser CD4 + o CD4 Cada individuo posee un N menor de clones
distintos comparado con los LT
Pueden reconocer antgenos en el contexto de
molculas MHC
Reconoce habitualmente antgenos lipdicos en
el contexto de molculas CD1
Se ubican preferentemente en epitelios
No se sabe si ocurre seleccin negativa

NODULO
LINFATICO

LT tiles

LT Peligrosos

el 100%
LT intiles

Garantiza el no reconocimiento
de autoantgenos ubicuos
Ocurre en los rganos linfoides
primarios

Garantiza el no reconocimienrto de
Autoantgenos especficos de tejidos
Ocurre en los rganos linfoides
secundarios y en los tejidos

Al igual que lo que ocurre con los Linfocitos B, en


los Linfocitos T la expresin de un determinado
TCR es independiente de la exposicin al antgeno
Pero en este caso tanto en los LT vrgenes como de
memoria
Cada Linfocito T solo expresa un receptor TCR
clonotpico y al activarse y proliferar generar un
clon de millones de Linfocitos T todos con igual
receptor ( Amplificacin Clonal )

CUANDO ESTN EN LA PERIFERIA EL ANTGENO


SELECCIONA AL LINFOCITO T ESPECFICO PARA L
BACTERIA

BACTERIA
CPAg

ACTIVACION DE LINFOCITO T

Activacin
en linfocitos T

Activacin
Sinapsis
inmunolgica:
Varios TCR- Varios
MHC+Ag
Varias Molculas de
Coestimulacin
Varias Molculas de
adhesin
Receptores factores
quimiotcticos

Clula Presentadora de Antgenos

Linfocito T

CD152
Seal de
Inhibicin

Activacin del linfocito: Seales


1.- Contacto del TCR con MHC-Antgeno enva primera seal
de activacin a travs de CD3
2.- Contacto de molculas de coestimulacin CD 28, con sus
ligandos CD 80/86 enva la segunda seal de activacin
3.- Ambas seales inducen al linfocito a expresar IL-2R y a
secretar IL-2 la cual da la tercera seal que es de
proliferacin
4.- Reconocimiento CD8 o CD4 de la molcula MHC I o II
5.- Adems se necesitan molculas de Adhesin para
mantener la interaccin entre LT y CPA

La mayora de las linfocitos T efectores tiene un programa de muerte


programada (Apoptosis) que los elimina en aproximadamente 15 das
aunque la infeccin no haya sido controlada

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