Bifosfonato:

implicancias clnicas y
manejo del paciente
Omar Alveal, Gabriela Corts, Ral
Guarda, Nicols Jara, Konstanza
Sandrock
Doctor: Marcelo Guzmn

Valdivia, 31 de Marzo del

Objetivos

Conocer los aspectos bsicos de los bifosfonatos, historia, mecanismo

de accin, vas de administracin, e indicaciones.

Relacionar el uso de bifosfonatos con la atencin y procedimientos

clnicos odontolgicos.

Describir la osteonecrosis, etiologa, caractersticas clnicas y manejo

de esta.

Mostrar la relacin del uso de bifosfonatos con la osteonecrosis en

maxilares.

Describir los protocolos actuales de manejo de paciente con uso de

bifosfonatos

Introduccin
Es importante en el desarrollo de nuestra profesin conocer las posibles
complicaciones que actualmente se presenta en un 10% de los pacientes
que consumen este frmaco; los bifosfonatos, droga inhibidora de los
osteoclastos, produciendo una marcada disminucin de la reabsorcin sea.
Son ampliamente utilizados en el tratamiento de osteoporosis, mieloma
mltiple y metstasis sea de tumores slidos como cncer de mamas. Este
frmaco posee severos efectos secundarios o complicaciones del mismo,
desconocida hasta el ao 2003 donde fue descrito el primer caso de
osteonecrosis de los maxilares (ONM) asociado al uso de bifosfonatos.
En el quehacer diario de nuestra profesin el hueso es una importante
estructura participantes como componente del periodonto de insercin, en
algunos casos intervenimos directamente en este tejido. Debido a esto es
importante y nuestra responsabilidad realizar una buena anamnesis y
conocer si nuestro paciente est bajo algn tratamiento con uso de
bisfosfonatos. Algunas patologas pre existente nos podra hacer pensar su
uso en caso de que los pacientes no se acuerden del nombre del
medicamento o simplemente no quieran hacer mencin de estos.

Bifosfonatos :
Son un grupo de medicamentos utilizados para la prevencin y el
tratamiento de enfermedades con resorcin sea. Son frmacos anlogos
sintticos del pirofosfato que regulan el metabolismo seo del Calcio y del
Fsforo, unindose a la hidroxiapatita de la matriz mineralizada e inhibiendo
su reabsorcin por los osteoclastos. En el pasado, estos componentes fueron
utilizados para mltiples propsitos industriales, como agentes antisedimentacin y para prevenir la formacin de carbonato de calcio. En 1969
fue publicado por primera vez sobre los bifosfonatos en el Sciencie and
Nature. Veinte aos ms tarde estos elementos fueron utilizados en los
frmacos. Los bifosfonatos presentan en su composicin qumica dos
tomos de fosforo unidos a un tomo de carbono. Esta estructura les
confiere una resistencia a la hidrolisis enzimtica y les permite fijarse con
gran avidez a la superficie de los cristales de hidroxiapatita con una rpida y
eficiente unin del frmaco a la superficie mineral sea. La habilidad de los
bifosfonatos para unirse a los cristales y prevenir su disolucin fue
reforzada, cuando el sitio R1 de su estructura qumica fue modificado
introducindole un grupo hidroxilo (Etidronato), o un tomo de halgeno
tales como el cloro (Clodronato). Los de ltima generacin representan los
ms potentes bifosfonatos ya que en su estructura qumica contienen
nitrgeno, como el Alendronato y Risendronato.
Mecanismo de accin:
La patofisiologa es multifactorial, relacionada con la inhibicin de
osteoclastos, disminucin de la vascularidad, toxicidad de los tejidos
blandos, dao en la cicatrizacin de heridas, micro-cracks en el hueso,
inflamacin e infeccin.
Los bifosfonatos ms antiguos y menos potentes, como el etidronato y el
clodronato, son captados por los osteoclastos y acumulados en su interior
para convertidos en anlogos txicos de ATP e inducir de esta manera la
apoptosis.
Los bifosfonatos ms potentes actan inhibiendo la farnesildifosfato sintasa,
una enzima de la va de sntesis del colesterol a partir del mevalonato. Estos
bifosfonatos contienen nitrgeno y suprimen indirectamente el proceso de
geranil-geranilacin de las protenas, lo que a su vez inhibe la actividad
osteoclstica.
1. Inhibicin de la reabsorcin sea osteoclstica
2. Induccin de los osteoblastos a secretar un inhibidor de la secrecin
sea mediada por osteoclastos
3. Induccin de apoptosis en los osteoclastos

4. Inhibicin de la apoptosis de osteocitos y clulas de la lnea

osteoblstica
5. Efecto antiangiognico que reduce el EGF (factor de crecimiento
endotelial)
6. Presentan propiedades antitumorales: inhibicin de la proliferacin e
invasin de las clulas tumorales e inhibicin de la adhesin de las
clulas tumorales al tejido seo
7. Induccin de apoptosis en varias lneas celulares malignas e
inhibicin de la actividad proteoltica de las metaloproteinasas de la
matriz
La vida media de los bifosfonatos en el torrente sanguneo es corta y oscila
entre 30 minutos 2 horas pero cuando son absorbidos por el tejido seo,
pueden persistir por ms de 10 aos en los tejidos seos. Hay 3 tipos de
vidas medias

Vida media rpida, medido en horas o das, representa la

concentracin del frmaco que se expone a los tejidos blandos. En
dosificacin y cortas duraciones, el frmaco se elimina rpidamente
por los osteoclastos y rpida excrecin renal.
Vida media intermedia, medida en la escala de das a semanas,
representa el frmaco unido a la hidroxiapatita de la superficie, que
es responsable de los efectos teraputicos de la droga, de la
enfermedad relacionado con el estado del esqueleto. Los
osteoclastos, desacelerados por la inhibicin de bifosfonatos, son
responsable de la eliminacin.
Vida media lenta, la droga pueden unirse a las superficies seas de
reposo cuando se expone a concentraciones ms altas, se mide en
aos, y no se libera hasta una remodelacin sea o reseccin.
Expone las concentraciones subyacentes a la vasculatura sistmica.

Tipos de bifosfonatos:
SEGN VA DE ADMINISTRACIN
Los bifosfonatos orales se usan principalmente para el tratamiento de la
osteoporosis post menopusica. Son menos potentes que los IV, la
incidencia de complicaciones es menor (riesgo de osteonecrosis 0,04 0,07
%), el tiempo de latencia hasta la aparicin de efectos adversos es mayor (3
aos) y el curso evolutivo de las lesiones es menos agresivo.
Los bifosfonatos endovenosos son usados en la enfermedad de Paget, la
hipercalcemia de origen tumoral y las metstasis osteolticas de tumores
slidos o del mieloma mltiple. Son mucho ms potentes, la incidencia de
complicaciones es mayor (riesgo de osteonecrosis 0,8 12%), las lesiones
aparecen tempranamente (6 meses) y son mas agresivas y complicadas de
resolver.

Etidronato: Fue el primer bifosfonato comercializado para el

tratamiento de la osteoporosis. Induce un aumento de la densidad
mineral sea, tanto en la columna como en la cadera. Se administra

en una dosis nica de 400 mg/da, en ciclos de 2 semanas, que se

repiten cada 3 meses. (VO)

Alendronato: Es el bifosfonato ms estudiado en el tratamiento de la

osteoporosis post-menopusica. Incrementa la densidad mineral sea
en la columna y en la cadera, y reduce la incidencia de fracturas
vertebrales y perifricas en torno a un 40-50%. Se administra de
manera continua, bien en una dosis diaria de 10 mg, o bien en una
dosis semanal nica de 70 mg. (VO)

Risedronato: Al igual que el alendronato, incrementa la densidad

mineral sea y ha demostrado reducir las fracturas vertebrales y de
cadera. El risedronato se puede administrar en una dosis diaria de 5
mg. La administracin del risedronato se asocia con menores efectos
secundarios digestivos que el alendronato (VO)

Efectos adversos:
En el caso de los bifosfonatos orales, los efectos secundarios ms frecuentes
son: erosiones orales, lceras gstricas, esofagitis y estenosis esofgica.
En el caso de los bifosfonatos intravenosos, si su infusin es rpida, se
produce insuficiencia renal.
Especial relevancia ha adquirido en el ltimo tiempo la aparicin de
numerosos casos de osteonecrosis de la mandbula relacionada con
medicamentos(MRONJ) en pacientes en tratamiento con bifosfonato. Para
diferenciar la MRONJ de otra condicin de cicatrizacin retardada, la AAOMS
(American association of oral and maxilofacial surgeons), considera que los
pacientes deben presentar las tres siguientes caractersticas:

tratamiento actual o previo con medicamentos antiresortivos o

antiangiognicos
hueso expuesto necrtico en la regin maxilofacial que ha persistido
por ms de 8 semanas
sin historia previa de radiacin en los maxilares

Osteonecrosis:
La osteonecrosis es una enfermedad causada por la disminucin de flujo
sanguneo en los huesos. La falta de sangre deteriora y destruye el hueso.
La disminucin de flujo sanguneo en los huesos causa osteonecrosis. Sin
embargo, no siempre se sabe por qu ocurre esto. Algunas causas
conocidas de la osteonecrosis son:

Medicamentos esteroideos
Consumo de alcohol
Lesiones
Aumento de la presin dentro del hueso.
Consumo de medicamentos como bisfosfonatos.

Procedimientos dentales que causen infeccin, y no logra recuperarse

hasta el punto de la ONM
Ideoptico

La inhibicin de osteoclastos es fundamental para el turn over del hueso,

ya que impide la reabsorcin sea, lo que hace que se acumulen osteocitos
desvitalizados y que se produzcan micro facturas de la matriz mineral que
no son reparadas y por tanto provocan necrosis sea.
Se da en gran porcentaje en los maxilares debido a que se producen
traumas continuos por la masticacin y por ejemplo en exodoncias, y queda
el hueso expuesto al medio bucal.
Estadios clnicos

- Estadio 0: pacientes que no tienen evidencia clnica de hueso

necrtico pero que presentan sntomas o hallazgos clnicos o
radiogrficos

- Estadio 1: exposicin sea con hueso asintomtico, no hay

evidencia clnica de infeccin

- Estadio 2: exposicin sea con hueso necrtico dolor e infeccin.

- Estadio 3: exposicin sea. Hueso necrtico. Dolor, infeccin y uno

o ms de estos signos: fractura patolgica, fstula extraoral u
osteolisis que se extiende al borde inferior.

Clnica:
Puede simular un absceso dentario o una osteomielitis y las radiografas
generalmente muestran reas con un patrn moteado y formacin de
secuestros seos.
Tras el tratamiento con bifosfonatos, la osteonecrosis puede ser unilateral o
bilateral, y puede afectar

Solo a la mandbula (63-68%)

A la mandbula y al maxilar (7-8%)
Solo al maxilar (24-28%)
Fuera de la mandbula es rara; en la literatura solo hay algn
caso descrito en el canal auditivo.

La presentacin clnica caracterstica es la siguiente:

Tras una extraccin dentaria persiste el dolor y hay

exposicin de hueso.
A veces se acompaa de tumefaccin local, parestesias,
salida de material purulento, formacin de una fstula
oroantral y secuestro seo; por lo tanto, puede ser similar a
una osteomielitis o un absceso.
Clnicamente las lesiones a nivel intraoral se presentan
como reas nicas o mltiples de exposicin de hueso
necrtico a la cavidad oral. Se presenta con dolor y
movilidad dental.

En un 80% de los casos el factor desencadenante es una

extraccin dentaria; en el 20% restante no se identifica la
causa precipitante.

As en pacientes sin clnica de ONM pero con alteraciones radiolgicas

compatibles no se debe tomar biopsia porque podra ser sta la
desencadenante para desarrollar una ONM.
Manifestaciones radiolgicas
La mayora proponen el diagnstico cuando observan: lisis, secuestro y
aumento de partes blandas.
Dependiendo del estadio:

En los estadios iniciales, podemos ver ortopantomografias normales o

sutiles radiolucidez en el rea afectada.
La osteolisis combinada con o sin osteosclerosis se observa en los
casos avanzados.

Cuando el proceso afecta a extensas reas, aparecen fstulas oroantrales y

fracturas patolgicas
Los hallazgos radiolgicos ms frecuentemente encontrados fueron:

Esclerosis sea del margen alveolar y engrosamiento de la lmina

dura.
Los cambios eran ms difusos que localizados en el rea afectada.
Lesiones lticas solitarias o mltiples en sacabocados y
ocasionalmente con septos.
Estenosis del canal mandibular.

Los hallazgos menos frecuentes fueron:

Osteolisis.
Inflamacin de partes blandas.
Reaccin peristica.
Radiolucidez periapicales.
Fstula oroantral y secuestro seo, cambios similares a osteomielitis.

Temporal correlation between bisphosphonate termination and

symptom resolution in osteonecrosis of the jaw: a pooled case
report analysis
El paper relata que se escogieron 57 artculos, con 84 pacientes entre los 18
73 aos en el caso de los hombres y entre 26 y 91 aos en el caso de las
mujeres. 17 pacientes recibieron administracin oral y 66 parenteral,
intramuscular o subcutnea. 82 pacientes recibieron BPS, 8 recibieron
frmacos antiangiognicos y 1 paciente recibi un inhibidor de RANK-L. 21
pacientes discontinuarion el BPS antes del tratamiento, 38 lo discontinuaron
en el inicio del tratamiento y 25 pacientes, ms tarde en el ciclo del
tratamiento. 51 pacientes tuvieron una neoplasia primaria (cncer de
mama 16,7%, cncer de prstata 9,5%, carcinoma de clulas renales 8,3%,
mieloma mltiple 21,4%, otros 4,8%). Los 33 pacientes restantes informaron

un uso adecuado de BP para la enfermedad benigna. Se pueden presentar

eventos precipitantes, por ejemplo, procedimiento dentoalveolar, extraccin
dental, procedimiento de implante, enfermedad periodontal.
Presentacin y hallazgos clnicos
Se reportaron 58 casos en el maxilar inferior y 25 casos en el maxilar
superior. 17 personas presentaron estadio 0, 9 personas estadio 1, 35
personas estadio 2 y 23 estadio 3. El dolor fue el sntoma comn en 63
casos. Otros sntomas incluyen lesiones en la piel, inflamacin de la mucosa,
exudado purulento, eritema, parestesia, formacin de tracto sinusal, fistula
intraoral, sntomas de sinusitis paranasales, fractura patolgica y fstula
oroantral.
Los hallazgos histolgicos ms comunes consistieron en hueso necrtico,
infiltrado inflamatorio, colonizacin bacteriana y bacterias filamentosas.
Los hallazgos radiogrficos ms comunes fueron destruccin del hueso
alveolar, remodelado trabecular, osteoesclerosis, engrosamiento del
ligamento periodontal y osteolsis que se extiende hasta el borde inferior de
la mandbula o en el piso del seno.
Discusin
El efecto de la suspensin de los medicamentos BP antes y despus de
procedimientos dentales es controvertido.
Damm y Jones informaron que si el 50% de la PA srica sufre excrecin
renal, el principal reservorio de BP son los osteoclastos, cuya vida media es
de 2 semanas. Por lo tanto, la mayora de BP libre en el suero debe ser
extremadamente baja 2 meses despus de la ltima dosis va oral Bps, lo
que sugiere que un periodo libre de frmaco de 2 a 3 meses antes y
despus de una ciruga dental invasiva puede ser suficiente.
Otros han sugerido que por lo menos 6 meses pueden ser necesario,
dependiendo del tipo de frmacos y vas de administracin, duracin de la
exposicin anterior, situacin de riesgo y otros factores de riesgo
relevantes, como el uso de esteroides, exposicin a la quimioterapia,
diabetes, etc
En el ltimo seguimiento, no hubo diferencia entre la etapa final de la
enfermedad, exposicin sea, y la sintomatologa de la enfermedad. Sin
embargo, la velocidad a la que se produjo la recuperacin sintomtica fue
considerablemente diferentes entre los grupos de TLP. El tiempo de
resolucin de los sntomas de los pacientes que suspendieron el BP antes y
al inicio del tratamiento fue de 3 y 6 meses, respectivamente.
Por el contrario, los que continuaron con su terapia de BP hicieron la
resolucin hasta 1 ao despus del inicio de tratamiento.
Diagnstico diferencial:
Osteomielitis crnica con esclerosis (reaccin peristica, esclerosis,
expansin sea y secuestro)
Osteoradionecrosis (antecedentes de radioterapia, destruccin sea
pobremente definida).
Metstasis (es infrecuente y suele estar en los ngulos posteriores de
la mandbula)
Enfermedad de Paget (expansin sea y trabculas groseras)
Neuralgia inducida por necrosis: pierden dientes por disolucin del
hueso medular. Presenta radiolucencia pobremente definida no
expansible del alveolo afectado. A menudo, quedan remanentes
verticales de lmina dura, asociado a zonas antiguas de extraccin
dental.

Factores de riesgo de la osteonecrosis de los maxilares relacionada

con el tratamiento con bifosfonato
a) Relativos al tipo de bifosfonatos

potencia del bifosfonato

va de administracin

dosis acumulada

duracin de la terapia

b) Factores de riesgo local

Ciruga dentoalveolar: extracciones, implantes, ciruga periapical y
periodontal.
Anatoma local: torus mandibulares y palatinos, as como la lnea
milohiodea, por la delgada enca que los recubre.
Enfermedades orales concomitantes: enfermedad periodontal ,
abscesos, etc.

c) Factores sistmicos y demogrficos:

Edad: cada dcada que pasa aumenta el riesgo en un 9%.
Raza: la caucsica presenta mayor riesgo.
Cncer: mayor riesgo en mieloma mltiple, le sigue el de pulmn y
a continuacin el resto.
Osteopenia y osteoporosis.

d) Otros factores de riesgo: corticoides, hbito tabaquito y alcohlico,

quimioterapia y pobre higiene oral.

Tratamiento
El tratamiento incluye antibiticos sistmicos (b - lactmicos, b - lactmicos
con inhibidores, quinolonas, metronidazol, clindamicina, doxiciclina,

macrlidos y fluconazol). Las terapias alternativas se utilizan en menor

proporcin, por ejemplo, oxgeno hiperbrico, protena relacionada con el
plasma, bajo nivel de exposicin a lser.
Protocolo: segn The American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons:
a) En primer lugar que la boca del paciente debe estar en perfecto
estado , mantener una buena higiene y exodonciar piezas en mal
estado
b) Dado que el mayor riesgo ocurre cuando la duracin del tratamiento
con B orales excede los 3 aos, se propone la suspensin del mismo
cuando las condiciones sistmicas del paciente lo permitan, durante
un perodo de 3 meses previo a la ejecucin de cualquier
procedimiento quirrgico oral.
c) En el caso de los B intravenosos, antes de iniciar el tratamiento debe
existir una buena salud bucodental, exodonciar dientes en mal estado
esperando hasta das de cicatrizacin antes de iniciar el tratamiento
con B, hacer una buena profilaxis dental y control de la caries con
revisiones peridicas, para un correcto mantenimiento.
Protocolo Marx:
Uso de Bisfosfonatos sobre tres aos (peor pronostico en uso E.V.
asociado a corticoterapia)
Bisfosfonatos menor a tres aos con uno o mas factores de riesgo
(mieloma, CA metastasico de prostata o mamas, comorbilidades orales,
etc.) y CTx menor a 150 Pg/ml
Si CTX < 100 pg/ml = riesgo alto
Si CTX entre 100 y 150 pg/ml = riesgo moderado
Si CTX > 150 pg/ml = riesgo bajo

Posponer cirugia 3 meses y solicitar mediante I.C. a tratante

suspension de bisfosfonatos
Medir niveles de beta CTx serico cada tres meses hasta que se
encuentre sobre 150 pg/ml
Consentimiento informado exaustivo acerca del riesgo de BON
Usar una alternativa a los bisfosfonatos

Tratamiento segn estadio clnico

En cualquiera de los estadios los segmentos mviles de los secuestros seos
deben retirarse sin exponer el hueso no involucrado. Las piezas dentales
sintomticas, sin hueso necrtico expuesto, deberan extraerse, pues es
improbable que su extraccin exacerbe el proceso necrtico establecido.

Estadio 1: enjuagues con antispticos (por ejemplo clorhexidina

0,12%), seguimiento clnico trimestral, educacin del paciente
para un adecuado cuidado bucal, revisin de la indicacin de
bifosfonatos.
Estadio 2: tratamiento sintomtico con antibiticos de amplio
espectro (penicilina, cefalexina, clindamicina o la primera
generacin de fluoroquinolonas), enjuagues antispticos, control
del dolor y slo desbridamiento superficial para aliviar la irritacin
de los tejidos blandos.
Estadio 3: como en el estadio previo, pero con un desbridamiento
o reseccin para conseguir un mayor control de la infeccin y el
dolor.

Conclusin:

Es de suma importancia para nuestra practica profesional, conocer

los aspectos bsicos del uso de bifosfonatos, mecanismo de accin,
efectos adversos etc. Y la diferencia entre el uso entre va oral y
venosa, el tiempo de administracin, y otra serie de factores que
puedan desencadenar una osteonecrosis inducida por medicamentos.

Como podemos ver por el presente

relacionado el uso de bifosfonatos
osteonecrosis maxilar. Y es nuestra
medidas preventivas para evitar a
inconvenientes.

trabajo esta ntimamente

con la aparicin de la
responsabilidad tomar las
toda costa este tipo de

Bibliografa:
Bifosfonatos y osteonecrosis de los maxilares. Consideraciones sobre su
tratamiento. Jaimes,M; Chaves Netto, HDM; Olate, S; Chaves, M.M.G.A. &
Barbosa, A.J.R., 2008
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E. Someso, A.M. lvarez, J. Faria, T. lvarez. 2012
Consideraciones en el tratamiento odontolgico de pacientes en terapia con
bifosfonatos. Od. Cristina Capote M, Od. Mara Gabriela Mogensen A., Od.
Mara Carolina Snchez, C. Prof. Jos Adolfo Cedeo. 2010
Osteonecrosis de los maxilares relacionada con el tratamiento con
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Atanes-Sandoval. 2013
Temporal Correlation Between Bisphosphonate Termination and Symptom
Resolution in Osteonecrosis of the Jaw: A Pooled Case Report Analysis
Andrew M. Hinson, BS,* Eric R. Siegel, MS,y and Brendan C. Stack Jr, MDz