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ProtenaCreactivayellupuseritematososistmicoGaitonde2008ArthritisCare&ResearchWileyOnlineLibrary
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Iralavistaviejoartculo

ArthritisCare&Research
Volumen59,Nmero12
15dediciembre2008
Pginas18141820

ArtculoDeRevisin

ProtenaCreactivayellupuseritematososistmico
ShilpaGaitonde, DavidSamols, IrvingKushner
Publicadoporprimeravez:
26denoviembre2008 Lahistoriacompletaporpublicacin
DOI:
10.1002/art.24316
Citadopor:
25artculos

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Introduccin
AunquelosnivelessricosdelaprotenadefaseagudareactivoCreactiva(CRP)actividaddelaenfermedadporlogeneralparaleloenestadosinflamatorios,en
generalsecreequeellupuseritematososistmico(LES)esunaexcepcin.DurantemuchotiemposehaobservadoquemuchospacientesconSLE
pantallaactiva

slomodestamenteelevadosoinclusolosnivelesnormalesdePCRdurantelosperodosdeactividaddelaenfermedadintensa( 13 ),enparticularencomparacin
conlospacientesconartritisreumatoide(RA)( 4 ).Dehecho,estaobservacinhallevadoalasugerenciadequemarcadaelevacindelaPCRenunpacientecon
SLE
indicainfeccin( 3 , 5 , 6 ).LaexplicacindelosnivelesrelativamentebajosdeCRPenmuchospacientesconLEShaquedadoclaroapesardemuchos

aosdeestudio.Enestarevisin,sereevaluarcrticamenteestacreenciayserevisanlosposiblesmecanismosquepodrancausarunarespuestaCRPsilenciado.
Adems,repasamosbrevementelaevidenciarecientequeplantealaposibilidaddequelosnivelesbajosdeCRPpuedenpredisponeroagravarlaLES.

ElevacindelaPCRModestescomnenelLES
ExisteunaconsiderableincertidumbreencuantoaloquedebeconsiderarsecomounniveldePCRnormal.Losestudiosdepoblacinhandemostradounadistribucin
sesgadaynohanidentificadounvalorquepodraserconsideradocomounpuntodecorteclaraentrelosnivelesnormalesyelevadosdePCR.Enestosestudios,el
7590%delasmuestrastenannivelesdePCR<3mg/litro( 7 , 8 ).TalesestudioshanllevadoalaconclusindequelosnivelesdePCRverdaderamente
normalesson<3.2mg/litro.Sinembargo,lasconcentracionesdehasta10mg/litrosontanfrecuentes( 9 , 10 ),queengeneralseaceptaquelosvaloresdeben
ser>10mg/litroaserconsideradocomounreflejodelainflamacinclnicamentesignificativa( 1113 ).
Dehecho,endosestudios,lasexacerbacionesSLEfueronacompaadosporlosnivelesdePCR>10mg/litroen~60%delospacientes( 3 , 5 ).Enestudiosms
recientes,seencontrqueunaproporcinmuyaltadelospacientesconlupusnoinfectadostenerelevacionesdePCRclnicamentesignificativos,queno,sin
embargo,secorrelacionanconlaactividaddelaenfermedad( 14 , 15 ).Finalmente,~10%delospacientesconlupusinactivoysininfeccinseencontrquetena
losnivelesdePCR>10mg/litro( 16 ).Porlotanto,lospacientesdelupusconfrecuenciamuestranlosnivelesdePCRclnicamentesignificativos.
AunquelosnivelesdePCRsonraramenterealmentenormalenpacientesconlupus,larespuestaCRPesgeneralmentemodesta.Lacomparacinconlospacientes
conAResinformativo.LamedianadelosnivelesdeCRPenpacientesconARactivasoncomnmenteenelrangode2040mg/litro( 17 , 18 ).Encontraste,
BeckeretalyterBorgetalencontraronquelosnivelespromediodePCRduranteSLEexacerbacinseanslo~15mg/litro( 3 , 5 ).Marcadoresdelaboratoriode
laactividaddellupuscomoanticuerposcontraelADNyhipocomplementemiamenudonovanacompaadosdeniveleselevadosdePCR( 19 ).Enconjunto,estos
resultadoshanllevadoalaconclusindequelarespuestadelaPCRenellupusesmenosdeloesperadoesdecir,silenciado.

RespuestaCRPMarcadoensubgruposdepacientesconLES
Lavariacinentrelospacientesenlaafectacinderganos,pronsticos,losmecanismospatognicos,perfilesdecitoquinas,ymarcadoresgenticossugiere
fuertementequeloquellamamosSLEconsisteenungrupoheterogneodeentidadespatolgicasquecompartenalgunascaractersticascomunes.Pareceprobable
queelLESnoesunasolaenfermedad.LarespuestadelaPCRenellupusesconsistenteconestaopinin.
AunquelamayoradelospacientesconlupusactivovisualizacinnivelesdePCRclnicamentesignificativos,relativamentepocoshanmarcadoelevacin,quese
definecomovalores>50a60mg/litro.UnnmerodeestudioshanobservadounamarcadaelevacinenalgunossubconjuntosdepacientesconSLE
activo.Serositis

Lupusesunejemplo( 20 ).Enunaseriedepacientesconlupussininfeccin,elniveldeCRPmedianafuede76mg/litroenpacientesconserositisyslo16mg/
litroenaquellosconysinexacerbacionesserositis( 5 ).Aexcepcindelospacientesconserositis,lainfeccinestabapresenteentodoslospacientesconnivelesde
PCR>60mg/litro,elapoyoalautilidadclnicadelarelacinconlaelevacindePCRmarcadocomomuysugestivodeinfeccin.Lospacientesconsinovitiscrnica

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tambinsehannotificadoatenerconfrecuencialosnivelesdePCR>50mg/litro( 21 ),ylosnivelesdePCRmoderadamenteelevadosparecenserfrecuentesen
lospacientesconartropatadeJaccoud( 16 ).Estasobservacionestambinindicanquelacapacidadfundamentaldelospacientesconlupusparamontaruna
respuestaCRPnoseveperjudicadasiseencuentraunestmuloapropiado.
LaevidenciaindicaheterogeneidadenlaspoblacionesconLESsesugirienunresumenreciente.SeidentificarondossubpoblacionesdepacientesconLES,unaen
laquelarelacinentrelaPCRylavelocidaddesedimentacindeeritrocitos(ESR)fuesimilaralaobservadaenlospacientesconAR,yunasegundaenlaquela
respuestaCRPfuemnimoencomparacinconelESR( 22 ).Noseinformaronlascaractersticasclnicasdeestospacientes.Apoyandolaposibilidaddequehay
distintassubpoblacionesdepacientesconLESquedifierenensucitoquinas(porlotantoCRP)respuestaseselinformedequehaydossubconjuntosdepacientescon
LEScuyosmonocitosdiferirensurespuestaalaestimulacin( 23 ).Ungrupocitoquinasproducidassobrelaestimulacinconlipopolisacrido(LPS),peronolos
complejosinmunes,mientrasquelasegundacitoquinasproducidasenlaestimulacinconcomplejosinmunes,peronoLPS.Prestarmsapoyoalaideadeque
existendistintassubpoblacionesdepacientesconLESeselinformequeunsubgrupodepacientesconlupusmuestraunperfildecitocinasensuerodiferentedelresto
delgrupo( 24 ).

RespuestaCRPyotrosreactivosdefaseaguda
Larespuestadefaseagudanoesunarespuestacoordinadaglobal.Msbien,losdiversosreactantesdefaseagudasonreguladosdeformaindependiente.Estudios
recienteshanconfirmadoquelaotramedidacomnmenteempleadodelarespuestadefaseaguda,laESR,secorrelacionaconlaactividaddelaenfermedadenel
lupusypuedeserbastanteelevada( 25 ).UnadiscrepanciaentreelniveldelaPCRylaVSGhaobservadodelargo( 4 ).Sinembargo,elcomportamientodefase
agudamodestaenellupusnoesnicaparalaPCR.Losnivelessricosdeotroreactantedefaseagudahumanaimportante,elsueroamiloideA,tambinson
relativamentebajosenpacientesconSLE
encomparacinconlospacientesconAR( 26 , 27 ).Estaobservacinargumentacontralahiptesissediscutems

adelantequelosnivelesbajosdeCRPpuedecontribuiralapatognesisdelLESenlugardeserelresultadodelamisma.
ElcomportamientodelaspocasotrasprotenasdefaseagudasehaestudiadosistemticamenteenpacientesconLES. 1 seencontraronnivelesdeglicoprotena
cidoaserelevadoscrnicamenteenellupus,peronosecorrelacionanconlaactividaddelaenfermedadointerleucina6(IL6)niveles( 28 ).Losnivelesde
fibringenoaumentaronconeltiempoenpacientesconlupus,independientementedelaactividaddelaenfermedad( 29 ).Estudiosdeotraprotenadefaseaguda,
laferritina,enellupussoncontradictorios.Enunestudio,losnivelesdeferritinacorrelacionadosconactividaddelaenfermedad( 30 ),mientrasqueenotro,se
correlacionanconningunaactividaddelaenfermedadnilosnivelesdePCR( 31 ).Otrosacompaamientosdeinflamacintalescomoelrecuentodeclulasblancas
delasangreylosnivelesdeplaquetas,albmina,yelcomplementosemodificanamenudoporellupussmismoynopuedenserutilizadosdeformafiablecomo
medidasdeunarespuestadefaseagudaenellupus.

LiquidacindeCRPenelLES
ElaumentodeladepuracinplasmticadelaPCR,enlugardesntesisreducida,darcuentadelosnivelesdePCRmodestosenellupus?Variosinvestigadoreshan
encontradoautoanticuerposaCRPenelLES( 3236 ),queplantealaposibilidaddequeestosanticuerpospodranconduciralarpidaeliminacindelaPCRdela
sangre.Sinembargo,losbajosnivelesdeCRPnosecorrelacionconlapresenciadeanticuerposantiCRPenlamayoradeestosestudios.Demanerasimilar,el
hallazgodequelaPCRsepuedeencontrarenloscomplejosinmunes( 37 , 38 )hasugeridoquelaPCRpuedeserrpidamenteaclaradodelplasmacomolos
complejosinmunesseborran.Estashiptesispuedenserdesechados,porqueaclaramientoplasmticodeCRPsehaencontradoparaserelmismoenlospacientes
conlupusactivoydelosindividuosnormales( 39 ).

EfectodelosmoduladoresdecitoquinasenlarespuestaCRP
Lainduccindelasntesisdeprotenasdefaseagudaenloshepatocitosestreguladaporunacombinacindecitoquinasasociadosconlainflamacin,moduladores
decitoquinasyotrasmolculasdetransmisinsanguneaendiferentescombinaciones,secuenciasdeaccinyconcentraciones( 40 ).Enestudiosinvitrode
hepatocitoshumanosadultosindicanquelaIL6eslacitocinaprincipalresponsabledelainduccindeCRP( 41 ).Losestudiosenunavariedaddeenfermedades
handemostradoconsistentementeunacorrelacinentresricosdeIL6ynivelesdePCR( 4244 ).PCReIL6seasocianconeltabaquismo,lahipertensinyla
dislipidemia,yambospredicenlaenfermedadcoronaria( 45 ).
Dehecho,sehademostradorepetidamentequelaIL6nivelesestnelevadosenpacientesconSLE,yquesecorrelacionanconlaactividaddelaenfermedadlupus
enlamayoradeestudios( 4648 ).Sinembargo,aunquelosnivelessricosdePCReIL6secorrelacionanentresenlamayoradelasenfermedades,seest
diciendoquelosnivelesdePCRnosecorrelacionanconlaIL6enlamayoradelosestudiossobreellupus( 15 , 28 , 4951 ).Porlotanto,apesardelpapel
centraldelaIL6enlainduccindelaPCRenlamayoradelascircunstancias,unadeficienciadeIL6noexplicaunarespuestaCRPsilenciadoenelLES.La
explicacinestenotraparte.
Enalgunaslneascelularesdehepatoma,IL1tambinsehademostradoqueinfluyenenlainduccindeCRP( 52 ).SehaencontradoquelosnivelesdeIL1aser
elevadosenalgunosestudiosdelupus( 53 ),peronoenotros( 54 ),ylaIL1hasidoimplicadoenlapatognesisdeSLE( 55 , 56 ).LosnivelesdeIL1
antagonistadelosreceptores,unreactantedefaseagudareconocido( 57 )yelmoduladordecitoquinas,tambinsonelevadosenSLEsuconcentracin,sin
embargo,secorrelacionaconlosnivelesdePCR( 58 , 59 ).Portanto,espocoprobablequelaalteracindeIL1funcinexplicaunarespuestaCRPsilenciado.La
posibilidaddequefactordenecrosistumoralalteradoslosniveles(TNF)contribuyenaunarespuestaCRPsilenciadodebeserdescartado,porquenohaypruebas
convincentesdequeTNFestimulalainduccinCRP( 52 ).
IL10,cuyosueronivelesestnaumentadosenpacientesconLES( 48 , 60 ),puederegularalabajalaproduccindeIL6yIL1( 61 ).Sinembargo,noseha
encontradounarelacinentrelosnivelesdereactantesdefaseagudaIL10y( 51 ).LosnivelesdeIL4,encontraronparainhibirlainduccindealgunasprotenas
defaseaguda( 62 ),noestnelevadosenelLES( 63 ).Transformacindedelfactordecrecimiento(TGF)hasidoreportadaparainhibirlainduccindeCRP
porlaIL6yIL1aunnivelpostranscripcional( 64 ).DadoquelaproduccindeTGFporloslinfocitossedisminuyeenellupus( 65 ),espocoprobablequeeste
mecanismoexplicalosbajosnivelesdeCRP.Porltimo,unaseriedeotrasmolculascirculantestalescomoloscorticosteroides,lainsulina,ylahistaminainfluyenen
larespuestadelasprotenasdefaseaguda( 40 ).SuposibleefectoenlaproduccindeCRPenelLESnosehainvestigado.Estosdatostomadosenconjuntono
sugierenquelarespuestaCRPsilenciadoenlamayoradelospacientesconlupusesfcilmenteatribuibleanivelesaberrantesdeestascitoquinasymoduladores.
Debidoaquelascitoquinasinfluyenenlaexpresindegenesatravsdefactoresdetranscripcin,esposiblequeunaalteracinenlosfactoresdetranscripcinse
producenenelLESpuedecontribuiraladisminucindelainduccinCRP.ElclsicocomplejoNFkappaBhasidoimplicadoenlainduccindelaPCRporcitoquinas(
66 , 67 ),ascomoelfactordetranscripcincFos( 68 ).TantotranslocacindisminuidonucleardeNFkappaB( 69 )yladisminucindetranscripcincFos(

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70 )hansidoreportadosenpacientesconLES.EsconcebiblequeestasanormalidadespuedencontribuiralaexpresindelaPCRsilenciado.

LosnivelesbajosdeCRPcontribuyenallupus?
TreslneasdeinvestigacinhanplanteadolaposibilidaddequelosbajosnivelesplasmticosdePCRpuedenestarrelacionadosconlapatognesisdeSLE:1)una
asociacinentreSLEyvariospolimorfismosgenticosdePCR,almenosunodeloscualesestasociadoconbajosnivelesdeCRP,2)laposibilidaddequelosbajos
nivelesdeCRPpuedencontribuiraladefectuosaliquidacindeautoantgenosdurantelaapoptosis,y3)laeficaciateraputicadelaPCRenmodelosderatndeLES.
EstudiosdeligamientodelgenomacompletohanidentificadounlocusasociadoconLESenelcromosoma1q23( 71 , 72 ).CRPesunodelosgenesquehansido
asignadosaestelocus( 73 ),yunpolimorfismodelgenCRP,asociadoconbajosnivelesdeCRPbasales,sehaencontradoquepredisponeralupus,laproduccin
deanticuerposantinucleares,ylanefritislpica( 74 , 75 ).Msrecientemente,sehanencontradovariospolimorfismosenlaregin5'delpromotordelgendela
CRPqueseasociaconSLE
envariaspoblaciones.Sinembargo,noseobservunaasociacinconlosnivelesdePCR( 76 ).

SehapropuestoquelosdesechosdelasclulasapoptticasnoseborrademaneraeficienteporlosfagocitosenpacientesconLES,resultandoenunamayor
inmunogenicidaddelosantgenosenestosfragmentosdeclulas( 7780 ).DebidoaquelaPCR,entreotrasmolculas,contribuyealaliquidacineficientedelas
clulasapoptticas( 81 , 82 ),menorque(indefinidos)losnivelesdePCRptimasbasalespodracontribuiradefectuosaliquidacindematerialdeapoptosis( 83
).EsteescenarioseraatribuiralmenosunapartedelainmunogenicidaddelosantgenosespecficosenelLESaladeficienciadeCRPrelativa.
LosestudiossobremodelosderatndeLESsugierenquelaPCRpuedemejorarlaLES,comorecientementerevisado( 84 ).EnMRL/ lpr ratones,la
administracindeCRPretrasoenlaaparicinyprogresindelanefropata,lasupervivenciaprolongada,yreduccindelosnivelesdeautoanticuerposenelADN.Este
efectoseconsiderestarmediadaporlasclulasTreguladoras.Enesteestudio,ladeposicindecomplejosinmunesnofueinhibida,argumentandoencontradela
hiptesisdelaapoptosisdefectuosoenestesistema( 85 ).Delmismomodo,laadministracindeCRPtenaefectosdemejoraenotromodelodeSLE:NZBxNZW
ratones( 86 ).Enestacepaderatones,laexpresindeltransgnCRPllevaretrasoeneliniciodelaglomerulonefritisymayorsupervivencia( 87 , 88 ).Los
mismosinvestigadoreshaninformadodeunefectoprotectordeCRPenotromodeloautoinmune,laencefalomielitisalrgicaexperimental( 89 ).

PosiblesupresindelarespuestaCRPporinterferndetipoI
ElreconocimientorecientequeSLEsecaracterizaporelaumentodelaexpresindeinterfern(IFN)genesregulatedhallevadoalaconclusindequelaproduccin
deIFNdetipoI(IFNa/)esunmecanismopatognicocentralenestaenfermedad( 9092 ).EstehallazgopuedearrojaralgodeluzsobrelarespuestaCRP
silenciadoamenudovistoenelLES.Comoellupus,dermatomiositis( 93 )yelsndromedeSjgrenprimario( 94 )tambinmuestranlaexpresindegenesfirma
IFNytambinseasocianconlosnivelesdePCRrelativamentebajas( 95 , 96 ).
LosestudiosinvivosugierenqueIFNa,oproductosdegenesinducidosporl,puedeninhibirlainduccinCRP.AdministracinIFNainduceIL6enpacientescon
hepatitisCsinunarespuestadeacompaamientoCRP( 97 , 98 ),yladerogacindelosefectosdeIFNaporuninhibidordeserinaproteasaesseguidoporun
aumentoenelniveldeCRP( 97 ).IFNaadministracinapacientesconmelanomaesseguidoporunadisminucinmarcadaenlosnivelesdeCRP,encontrastecon
losnivelesdeferritina(otroreactantedefaseaguda),queaumentan( 99 ).Delmismomodo,laadministracinIFNa,unestmuloinflamatoriodeotrasmaneras(
100 ),noprovocaunarespuestaCRPenvoluntarioshumanos( 101 ).
LosestudiossobrelosefectosdeIFNtipoIenelapoyodetransduccindesealesdelaposibilidaddequetipoIIFNinhibelainduccinCRP.Induccindeprotenas
defaseagudadependedelaactivacindeunnmerodefactoresdetranscripcinquedifierenalgoparadiferentesprotenasdefaseaguda.ParalaPCR,laprotena
deunin/potenciadorCCAAT(c/EBP)ysoncrticosparalainduccin( 102 ),ylafosforilacindeSTAT3juegaunpapelimportantetambin( 103 ).
HayevidenciadequeIFNdetipoIpuedeinhibirlosefectostantodec/EBPbySTAT3(Figura1).Elgenquecodificalaprotena/EBPbcpuedeproducirmltiples
productosdeprotenadelamismaARNmensajero,quedependendelusodesitiosdeiniciacindelatraduccininternaalternativos( 104 ).Losproductosms
grandes(longitudtotal,elhgadoactivacindelaprotena[LAP])contienendosdominiosdeunin/dimerizacinytransactivacindeADN.Esteltimoserequierepara
laestimulacindelatranscripcin.Encontraste,elproductomspequeo(protenainhibidorahgado)carecedeldominiodetransactivacinypuedeinhibirelefecto
detransactivacindelargaduracinyLAPc/EBPbporheterodimerizacin( 104 ).IFNdetipoIsehademostradoqueinducelacinhibidor/EBPbisoformaenlos
macrfagos( 105 ).

Figura1.
FiguraAbierta
EsquemticahipotticadeunhepatocitoquemuestracmointerferndetipoI(IFN)podrainhibirlainduccindelaprotenaCreactiva(CRP)porla
interleucina6(IL6),laprincipalcitoquinaresponsabledelainduccindelaPCR.A,losefectosdeIL6enelgendelaCRPsonmediadosengranmedida
porlosfactoresdetranscripcindeuninalaprotena(c/EBPb)ySTAT3.CCAAT/potenciadorB,dosposiblesmecanismosporelcualelIFNdetipoI
podraninhibirlatransduccindelasealdeIL6ydisminuirlaproduccindeCRP.Lainduccindelaformadelhgadoinhibidorinhibidordeprotenas(LIP)
dec/EBPbporIFNtipoIinhibiraelhgadoestimulanteformadeprotena(LAP)activar.ElaumentodelaactividaddeSTAT1enrespuestaaIFNdetipoI
serareducirelefectodeSTAT3.
UnefectoinhibidordeIFNaenlainduccinCRPtambinpodraserejercidaatravsdesusefectossobrelaactivacindeSTAT.RespuestasSTAT1ySTAT3unidad
esencialmenteopuestosbiolgicos( 106 ).TipoIIFNactivaSTAT1ysealesatravsdeSTAT1:STAT2:elinterfernfactorregulador9heterotrmeros.Se
encontrAdministracindeIFN2bdedosisaltaalospacientesdemelanomaqueupregulateSTAT1fosforiladoperoregularalabajatantofosforiladaSTAT3yel
totaldelosnivelesenclulasdemelanomayenlinfocitos,conaumentodelaSTAT1fosforilado/STAT33STATratio( 107 ).SepodraesperarTalesalteraciones
parainhibirelefectoestimuladordeSTAT3enlainduccinCRP.Enconjunto,estosresultadosindicanqueexistenmecanismosplausiblesporeltipoIIFNpodra
inhibirlaproduccindeCRP.Estaposibilidadmerecemsestudio.
Enresumen,unarespuestaCRPsilenciadoseveenlamayoradelospacientesconSLEactivonivelesalcanzadossongeneralmentemsbajosquelosobservados
enlospacientesconARactiva.AlgunossubgruposdepacientesconLES,especialmenteaquellosconserositis,muestranunarespuestaCRPmarcada,quizs
reflejandolaprobabilidaddequeelLESnoesunasolaenfermedad.Enausenciadeserositis,losnivelesdePCRmarcadamenteelevadoslevantanlasospechade

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infeccin.LarespuestaCRPsilenciadoesunaconsecuenciadelaproduccindeCRPmodestaenlugardeunamayoraclaramientodeCRP,ynopuedeanser
atribuidoadeficienciasenlascitocinasconocidasparaparticiparenlainduccindeCRP.Porelcontrario,larespuestaCRPsilenciadoenelLEShallevadoala
hiptesisdequenivelesrelativamentebajosdePCRcontribuyenalapatognesisdeestaenfermedad.EstudiosrecientesplanteanlaposibilidaddequelosIFNtipoI,
altamenteexpresadoenelLES,inhibelaexpresindelaPCR.

CONTRIBUCIONESDELOSAUTORES
Dr.Kushnertuvoplenoaccesoatodoslosdatosenelestudioyseresponsabilizadelaintegridaddelosdatosylaexactituddelanlisisdedatos.
Diseodelestudio.Gaitonde,Kushner.
Adquisicindedatos.Gaitonde,Kushner.
Anlisiseinterpretacindedatos.Gaitonde,Kushner.
Preparacindelmanuscrito.Gaitonde,Samols,Kushner.

Agradecimientos
EstamosmuyagradecidosporlastilessugerenciasdelDr.StanleyP.Ballou.

Artculoinformacin
Referencias
LiteraturaCitando

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