1.

- Mediante figuras, explique el mecanismo de accin y los efectos

metablicos de los frmacos que utilizo la paciente para el tratamiento de
su diabetes.
Glibenclamida
Las sulfonilureas tienden a desarrollar hipoglicemia, aceleran la apoptosis y
el agotamiento de las clulas beta y alteran la funcin endotelial con un
riesgo aumentado para las complicaciones isqumicas Aunque debido a la
heterogenicidad intrnseca de la patognesis de la diabetes tipo 2 las
sulfonilureas permanecen como una opcin teraputica

Las sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina por las clulas beta del
pncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a esta
hormona, siendo tiles en el tratamiento de diabticos tipo 2. Su principal
blanco es el receptor de sulfonilureas, especificamente un componente del
canal de potasio ATP-sensible, inhibiendo la salida de potasio de la clula
beta pancretica lo que conduce a la despolarizacin de la membrana y a la
entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los
grnulos de insulina.
Este canal se encuentra cerrado en condiciones fisiolgicas y se abre
cuando las concentraciones de ATP intracelular caen por debajo de 1mM. Es
corresponsable del acortamiento del potencial de accin y de la salida de
K+ de la clula que ocurre durante la isquemia miocardica. Este canal
presenta rectificacin hacia adentro y puede abrirse con drogas como los
activadores de los canales de potasio (minoxidil) o bloquearse con
antidiabticos orales y antiarritmicos como la quinidina.
Los efectos extra pancreticos de las sulfonilureas han sido reconocidos.
Recientemente estudios usando tcnicas de biologa molecular mostraron
que los SUR estn expresados en una gran variedad de tejidos, incluyendo
otros rganos endocrinos(6), posteriormente estudios demostraron que SUR
ARNm esta presente en adenoma pituitario humano sugiriendo que los SUR
estn expresados en clulas de la adenohipfisis(7). Ms recientemente, se
demostr que los SUR ARNm estn presente en clulas corticotropicas,
sugiriendo los resultados de los estudios realizados que las sulfonilureas
podran influenciar la expresin de Proopiomelanocortina as como la
secrecin de Adrenocorticotropina(8). Sin embargo, es necesaria la
realizacin de otros estudios clnicos acerca del efecto de las sulfonilureas
sobre la sntesis y secrecin de hormonas pituitarias para clarificar el rol
fisiolgico de las sulfonilureas en los tejidos extra pancreticos, incluyendo
la glndula pituitaria anterior.
En el transcurso de los meses iniciales de la teraputica con sulfonilureas
hay un aumento de la concentracin plasmtica de insulina en ayuno, as
como de la respuesta con insulina ante la exposicin de glucosa por va
oral. La insulina liberada por el pncreas entra a la vena porta, y la
hiperinsulinemia portal resultante suprime la tasa basal elevada de
produccin de glucosa heptica. Adems del nivel elevado de insulina
arterial, aumenta la captacin de glucosa por parte del tejido muscular,
llevando esto a una reduccin en los niveles de glucosa en plasma despus
de las comidas. Con la administracin crnica, las cifras circulantes de
insulina declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento.
La paciente respondi desde el inicio del tratamiento con sulfonilureas pero
despus de varios aos presenta una falla de respuesta (fallo secundario)
que puede deberse a que despus de 5 a 7 aos por razones an no
completamente conocidas y parece ser multifactoriales ocurre este evento;
Se postula que puede deberse al agotamiento de la capacidad de la clula
beta para segregar insulina, mal cumplimiento diettico, obesidad o la
aparicin de infecciones o stress. Tambin se sugiere que la disminucin de
la secrecin basal de insulina y no la estimulada, es probablemente uno de

los mayores factores asociados con la resistencia secundaria a sulfonilureas

en Diabticos tipo 2.
Despus de descontinuarla y volver a retomar su uso se sabe que posterior
a una buena respuesta inicial a la terapia con sulfonilureas, la tasa de
fracaso secundario es de aproximadamente 3% a 5% por ao, y despus de
10 aos, la mayora de los pacientes tratados con sulfonilureas requieren un
segundo agente oral. Comnmente se asevera que la tasa alta de fracaso
secundario est relacionada con la incapacidad del pncreas en mantener
su tasa aumentada de secrecin de insulina en respuesta a la estimulacin a
largo plazo de las sulfonilureas. Adems estudios realizados actualmente
encontraron en el tratamiento crnico con glibenclamida un defecto en la
secrecin aguda de insulina inducida por esta, confirmndose estudios
previos que mostraban que la exposicin de los islotes pancreticos a
sulfonilureas causaba disminucin en la sensibilidad para el mismo
estmulo(9-10), se sugiere que esto se debe a que el tratamiento crnico
con sulfonilureas podra causar un defecto en la secrecin de insulina
inducida por sulfonilureas por reduccin del nmero de canales K-ATP
funcionales sobre la superficie celular(
Metformina

En la paciente, despus de un tiempo prolongado con glibenclamida y

debido a que dej de ser efectiva se reemplaz por Metformina.
Principalmente la metformina ocasiona:
a. Disminucin de la produccin heptica de glucosa ya que inhibe la
gluconeognesis y la glucgenolisis.
b. Elevacin de la sensibilidad a la insulina en el msculo mejorando la
captacin de la glucosa perifrica y su utilizacin.
c. Retrasa la absorcin intestinal de la glucosa.
Su mecanismo de accin diferente a la de la glibenclamida le permiti
controlar adecuadamente los niveles de glucosa, pero uno de los problemas

que puede presentar, principalmente en presencia de insuficiencia renal es

la acidosis lctica que puede conllevar a la muerte.
La metformina es una molcula hidroflica bsica, cuya difusin pasiva a
travs de la membrana celular es muy limitada. Su absorcin ocurre
principalmente por el intestino delgado a travs de los receptores de
monoaminas de la membrana plasmtica y se excreta sin cambios en la
orina.
La activacin de la proteincinasa activada por AMP (AMPK) esta asociada
estrechamente con los efectos pleiotrpicos de la metformina. La AMPK es
una protena vista como un medidor del estado de energa celular y
sistmica y desempea un papel decisivo en la proteccin de las funciones
celulares en condiciones de bajo valor energtico. Es activada por el
incremento en la proporcin AMP-ATP, que cambia cuando hay desequilibrio
en la produccin y el consumo de ATP. Cuando el AMP se une a una de las
subunidades de la AMPK se genera un cambio conformacional molecular que
inhibe la desfos-foliracin de Thr en el bucle de activacin de la subunidad
de esta molcula. Esta AMPK activada cambia a las clulas de un estado
anablico a uno catablico, cerrando las vas de consumo de ATP y
restaurando el equilibrio energtico. Como resultado de esta activacin, la
AMPK es capaz de regular las sntesis de glucosa, lpidos y protenas, as
como el crecimiento celular, mientras que se estimula la oxidacin de cidos
grasos y el consumo de glucosa.
A pesar de la lgica de este mecanismo, existe evidencia de que la
activacin de la AMPK por la metformina es secundaria a su efecto en la
mitocondria, que constituye el sitio donde se lleva a cabo
predominantemente la funcin de la metformina. El mecanismo exacto por
el que la metformina funciona an no se ha descubierto; sin embargo, se
sabe que su efecto ocurre por la inhibicin en la cadena respiratoria de la
mitocondria de manera especfica en el complejo I, sin afectar a los dems
complejos. Esto induce la disminucin en la oxidacin del NADH, del paso de
los protones a travs de la membrana interna de la mitocondria y del ndice
de con-sumo de oxgeno, todo esto lleva a la reduccin del gradiente de
protones y, por ltimo, a la regulacin a la baja de la sntesis de ATP a partir
de ADP y Pi.
Existe evidencia de que la administracin de metformina disminuye la
progresin de prediabetes a diabetes y, a pesar de ser menos efectiva como
monoterapia que los cambios en el estilo de vida, el buen perfil de
bioseguridad y el bajo costo hacen de este frmaco el de eleccin en el
tratamiento conjunto.
La metformina, al mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir sus
concentraciones, reduce la produccin de andrgenos y aumenta el
estradiol en el sndrome de ovario poliqustico.
El tratamiento con metformina en pacientes con lipodistrofia VIH+
incrementa las concentraciones de HDL3-c, disminuye la presin sangunea,
el peso, la circunferencia de cintura y la grasa subcutnea, por lo que este
frmaco es una opcin teraputica para prevenir enfermedades
cardiovasculares en esta poblacin.

La metformina es una biguanida que reduce la glucosa de ayuno al

disminuir la produccin heptica de glucosa, y disminuye el nivel de insulina
mediante la sensibilizacin de los tejidos perifricos. Se ha demostrado que
favorece la reduccin de peso y de los niveles plasmticos de glicemia e
insulina10-12, as como tambin prevencin en el desarrollo de DM2El
Inhibidores de la lfa-glucosidasa intestinal
Acarbosa

Al encontrar insuficiencia renal, se asocia a la glibenclamida la acarbosa que

presenta el siguiente mecanismo de accin:

Inhibicin competitiva de Alfa amilasa pancretica, alfa glucosidasa,

glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y sacarasa en intestino superior
Disminucin postprandial de la absorcin de carbohidratos

Tiene una estructura semejante a oligosacridos, se une reversiblemente

a las enzimas mencionadas, Es degradada por bacterias en ileon distal.
Retarda la absorcin de glucosa derivada de carbohidratos complejos.

La administracin inmediatamente preprandial y con el primer bocado

disminuye la hiperglicemia postprandial y HbA1c en ayunas, no produce
hipoglicemia siendo ms un adyuvante que monoterapia.
Como ya se ha mencionado, despus de un tiempo prolongado con
Glebenclamida (7 a 10 aos) hay una disminucin de la respuesta a este
medicamento y es necesario agregar otro antidiabtico.

2.- Qu relacin existe entre la

Metablico?. Esquematice y explique.

diabetes

el

Sndrome

El sndrome metablico se produce por mltiples factores que incluyen la

resistencia a la insulina, alteracin de la tolerancia a la glucosa que se
presenta de manera similar en la diabetes mellitus tipo II. Adems hay otros
factores que pueden compartir como la obesidad, en determinados grupos
dislipidemias e hipertensin arterial. Generalmente son concomitantes y el
riesgo cardiovascular es alto para ambas patologas.
El sndrome metablico (SM) se reconoce en la actualidad como una entidad
patolgica con personalidad propia esencialmente por 3 aspectos:
- Los factores de riesgo que componen el sndrome incurren con frecuencia
en determinada poblacin de forma simultnea.
- Estos factores de riesgo contribuyen de manera individual al riesgo
cardiovascular. Su asociacin lo incrementa ms que de forma meramente
adictiva.
- Diversos autores defienden un mecanismo subyacente y causal comn
para los diferentes componentes del sndrome.
La poblacin actual se caracteriza por un gran ahorro energtico (falta de
actividad fsica) y una abundante reserva grasa en un ambiente de exceso
de ingesta y mnimo consumo de reservas. Este ambiente txico es un
medio de cultivo excelente para el desarrollo de alteraciones del
metabolismo de grasas y glcidos, implicadas en el desarrollo de obesidad,
diabetes e hipertensin, todas ellas relacionadas con el SM.

En el desarrollo de SM hay factores genticos predisponentes que se ven

potenciados por factores adquiridos, como el exceso de grasa corporal y la
escasez de actividad fsica.

La gentica del sndrome metablico es compleja. En una revisin reciente

se recogieron 44 loci asociados con la obesidad en estudios genmicos y de
ligamiento. Las regiones 3p, 15p y 18q estn relacionadas con la obesidad y
la diabetes. Tambin la regin 7q, donde se localiza el gen de la leptina,
parece asociarse con la hiperinsulinemia, la hipertensin y la obesidad.
El SM se caracteriza, por tanto, por la convergencia de varios factores de
riesgo cardiovascular en un solo sujeto, con un marcado carcter de
alteracin metablica subyacente.
LA RESISTENCIA INSULNICA EN EL SNDROME METABLICO
Tradicionalmente, se ha considerado como hiptesis fisiopatolgica
subyacente al SM la RI, que se define como un defecto en la accin de la
insulina que provoca aumento de la insulina basal para mantener la
glucemia en un rango normal.
El principal contribuyente al desarrollo de RI es el exceso de cidos grasos
libres (AGL) circulantes, que se derivan bien de las reservas de triglicridos
(TG) del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente de monofosfato de
adenosina cclico (cAMP) o bien de la liplisis de lipoprotenas ricas en TG en
los tejidos por la lipoproteinlipasa.
Al desarrollarse la RI, aumenta la liberacin de AGL en el tejido adiposo que,
a su vez, inhiben los efectos antilipolticos en la insulina.
Por otro lado, los AGL suponen un exceso de sustrato para los tejidos
sensibles a la insulina y provocan alteraciones del sistema de seales que
regulan el metabolismo de la glucosa. En el msculo modifican la accin de
las proteincinasas. En el hgado, en experimentacin animal se ha
comprobado que provocan defectos en los receptores estimulados por
insulina. Los AGL aumentan la produccin heptica de glucosa y disminuyen
en los tejidos perifricos la inhibicin de la produccin de glucosa mediada
por insulina. Mientras tanto, contina la gnesis de lipoprotenas hepticas,
relacionada con el efecto estimulante de dichos AGL y de la insulina.
En el msculo, en pacientes resistentes a la insulina, obesos y con diabetes
mellitus (DM) tipo 2 se han encontrado defectos intracelulares en la
fosforilacin oxidativa de las mitocondrias que se relacionan con la
ocupacin de las vas metablicas por los lpidos, llegando incluso a su
acumulacin en forma de TG.
INTOLERANCIA A LA GLUCOSA EN EL SNDROME METABLICO
Los defectos de la accin de la insulina provocan incapacidad de la hormona
para suprimir la produccin de glucosa por el hgado y el rin, adems de
alteraciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la
insulina.
En las clulas pancreticas, la RI es secundaria a la modificacin de las
seales de secrecin de insulina por los cidos grasos. Aunque los AGL
pueden estimular la secrecin de insulina, si su concentracin es excesiva
pueden provocar disminucin de la secrecin de insulina por diversos
mecanismos lipotxicos y favorecer la diabetes.

La hiperglucemia es la causante de las complicaciones microvasculares de

la diabetes a travs de los productos finales de glucosilacin, que provocan
formacin de radicales libres de oxgeno cuando reaccionan con el oxgeno
molecular. Tambin estos productos podran favorecer la arteriosclerosis
(complicacin macrovascular), aunque no hay las mismas evidencias
fisiopatolgicas ni epidemiolgicas.
3.- Defina y explique utilizando grficos, el mecanismo bioqumico
de los signos y sntomas del caso que considere relevantes.
Acidosis Lctica,
Acidosis metablica (pH < 7,35) con hiato aninico elevado y cifras de
lactato > 5 mmol/l (> 45,45 mg/dl).
El mecanismo por el cual se produce la acidosis lctica no est del todo
claro. Se sabe que la metformina reduce el transporte mitocondrial de los
agentes de oxidacin-reduccin, aumenta el metabolismo anaerobio y
disminuye la actividad de la piruvato deshidrogenasa, por lo que se
acumulan precursores del ciclo de Krebs y aumenta el paso de piruvato a
lactato. Adems produce inhibicin de la gluconeognesis heptica a partir
de lactato. De este modo cualquier situacin que implique hipoxia tisular
favorece la aparicin de acidosis lctica. Produce una acidosis lctica tipo b2

La metformina tiene un riesgo mucho menor, al presentar una frecuencia de

3 a 9 casos en 100,000 usuarios, y prcticamente todos en concomitancia
con insuficiencia renal
guda
o
crnica,
insuficiencia heptica,
padecimientos
que
disminuyan
la
perfusin tisular como
la
insuficiencia
cardiaca y la EPOC, y/o
estados
de
deshidratacin como
los
producidos
en
hiperglucemias
severas
agudas
(estado hiperosmolar,
cetoacidosis

diabtica).
La fisiopatologa va en relacin al mecanismo de accin de las biguanidas: la
elevacin del mecanismo oxidativo a nivel heptico, sin disminuir la
liberacin del lactato desde el msculo. Todo ello ocurre a nivel de la
gluconeognesis. As, la cantidad de lactato que el msculo libera en
situaciones de estrs como las enfermedades que te seal, no alcanza a
verse compensado por el catabolismo anaerobio cuyo producto final, el
bicarbonato, alcanza a tamponar la produccin de hidrogeniones en
circunstancias normales.
Se ha demostrado que la metformina reduce la sntesis de ATP mitocondrial
en las clulas beta pancreticas, resultando una respuesta alterada a la
glucosa, inhibicin de la liberacin de insulina y posiblemente apoptosis.
Insuficiencia renal leve
Producida por accin de la diabetes mellitus

Flatulencia y diarrea
La acarbosa impide la
degradacin
de
los
hidratos
de
carbono
complejos en glucosa,
algunos
hidratos
de
carbono se mantendr en
el intestino llegando al
colon. En el colon, las
bacterias
digieren
los
carbohidratos complejos
hay
aumento
de
fermentacin de carbohidratos en el

Diaforesis taquicardia, somnolencia y temblor post ingesta de

hipoglucemiantes en ayunas
Los sntomas de hipoglucemia son debidos tanto a la falta de glucosa
(azcar de la sangre) en el cerebro (comnmente denominado
neuroglucopenia), como a la respuesta del sistema neurovegetativo
respecto a la cada severa de glucosa en sangre. Es una respuesta
adrenrgica
HIPOGLICEMIA
Colinrgi

Respuesta

Adrenrgic

Talla: 162; peso: 87 kg

Sindrome Metablico

IMC= 33.15
Permetro abdominal: 103
PA: media de 3 tomas 158/92
Glucemia basal 148 mg./dl
Urea 46 mg./dl
Normal 7 a 20
Creatinina: 1.02
Normal 0,5 a 1,5
cido rico: 7.9
Normal 3.5 a 7.2 mg/dl
Colesterol total: 276
Hasta 200
HDL 42
Menos de 40
LDL: 197
Menos de 100
Triglicridos 383
Normal hasta 150

La paciente cumple los criterios para clasificarla con Sndrome metablico.

4.- Proponga medidas de tratamiento con base bioqumica para

este paciente.

La paciente cumple con cuatro de los criterios arriba mencionados catalogndose como
paciente con Sndrome Metablico.

Se debe instaurar un tratamiento integral:

HIPERTENSIN ARTERIAL
Objetivos

Disminuir la morbimortalidad CV y Renal

Alcanzar valores de PA <140/90 mmHg o <130/80 mmHg en pacientes
con DM, IRC o RCV alto (IAM, Ictus)
Alcanzar PAS <140 especialmente en personas con edades >50 aos

Intervenciones no farmacolgicas
Disminucin en la ingesta de sodio (A)
Ejercicio fsico aerbico regular (A)
Reduccin del peso corporal (A)
Limitacin en el consumo de alcohol (A)
Incremento en el consumo de frutas y verduras frescas con alto contenido
en potasio (A)
Reduccin en la ingesta de grasa total y saturada (A)
Con estas medidas se espera obtener lo siguiente:

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del

receptor AT1 de la angiotensina II (ARA) deben considerarse las drogas de eleccin
para el tratamiento de la HA en el SM
DISLIPIDEMIA
Factor de riesgo:
Colesterol total >240 mg/dL
LDLc >160 mg/dL
Colesterol no HDL >190 mg/dL
HDLc <40 mg/dL
Hipercolesterolemia:

Limite: 200-239 mg/dL

Definida >240 mg/dL
Intervencin teraputica inicial: modificar estilos de vida (A)
Intervenciones no farmacolgicas que han demostrado eficacia en el
tratamiento de las dislipemias:
Dieta tipo mediterrneo
Reduccin del peso corporal.
Realizacin de ejercicio fsico aerbico regular (B)
Deben mantenerse y reforzarse en todo paciente con dislipemia,
independiente de la utilizacin de frmacos hipolipemiantes
Lovastatina
Objetivo teraputico cLDL <100 mg/dL

<100 mg/dL: indicar o reforzar intervenciones no farmacolgicas (algunas

recomendaciones recientes: <70-80 mg/dL)
100-129 mg/dL: Tratamiento no farmacolgico intensivo por 3 meses y
valorar e intervenir segn resultados obtenidos
130 mg/dL: Tratamiento farmacolgico
ESTATINAS
Las estatinas han demostrado que son tiles en la prevencin de la
enfermedad cardiovascular.

Son los frmacos de eleccin para el tratamiento de la dislipemia y la

reduccin del cLDL es el efecto fundamental que ejercen sobre el perfil
lipdico
Hipertrigliceridemia: los Fibratos son los medicamentos de eleccin.
Diabetes Mellitus tipo 2
Dieta con abundante fibra y pocas grasas
Limitar los alimentos con alto ndice glucmico
La disminucin de peso mejora la sensibilidad a la insulina
Una reduccin del 4% del ndice de masa corporal mejora las cifras de
presin arterial y la resistencia a la insulina
El ejercicio debe ser mnimo por 30 minutos.
Hipoglucemia

Para el cuadro agudo de hipoglicemia si un paciente con acarbosa sufre de

un ataque de hipoglucemia, el paciente debe comer algo que contenga
monosacridos, tales como jugo de frutas o tabletas de glucosa.
Hipoglucemias secundarias a sulfonilureas de vida media larga
(clorpropamida, glibenclamida), que pueden ser graves, sobre todo en
pacientes mayores. requieren observacin de 48-72 h, con perfusin
continua de glucosa al 5-10 %.