NOVA MEDICAL SCHOOL - UNL

FISIOPATOLOGIA E ALVOS TERAPUTICOS II

ANTI-AGREGANTES PLAQUETRIOS ALVOS TERAPUTICOS

No decorrer do presente caso homem com 55 anos com EAM reincidente - surgiu
a necessidade de estudar os diferentes tipos de Anti-Agregantes Plaquetios, bem como
os seus mecanismos e alvos teraputicos. Os Anti-agregantes Plaquetrios so frmacos
que atuam no sentido de inibir a Hemstase Primria, que consiste na agregao de
plaquetas. Embora este mecanismo seja fisiolgico e benfico, pode ser ativado em
condies patolgicas, conduzindo formao de trombos (e mbolos), que podem ocluir
vasos, levando a patologias como o EAM e o AVC.
A Hemostase Primria consiste na agregao das plaquetas, formando, entre si,
uma rede de ligaes. Para que ocorra Agregao, as plaquetas tm que aderir ao local
de leso, e ser ativadas, por interao dos seus receptores com certas substncias, como
o colagnio, o ADP e a Epinefrina. Uma vez ativadas as plaquetas sofrem alteraes
morfolgicas (tornam-se esfricas com pseudpodes) e vo desgranular, libertando
mediadores de ativao plaquetria: ADP, TxA2, Serotonina, Fator Ativador de Plaquetas,
etc. A libertao de estas substncias vai permitir o recrutamento e ativao de mais
plaquetas circulantes. A ligao das Plaquetas entre si efetuada por uma protena
Membranar: GPIIb/IIIa. Esta protena liga-se ao fibrinognio, que por sua vez se liga a
uma protena GPIIb/IIIa de outra plaqueta (funcionando como intermedirio na ligao).
O TxA2 (tromboxano) uma prostaglandina sintetizada pela COX-1 das plaquetas,
que atua nos receptores de TxA2 (acoplados a Protenas Gq), levando ao aumento de
Ca2+ citoslico e ativao da Protena GPIIb/IIIa. O aumento de Ca2+ citoslico conduz
s alteraes morfolgicas e desgranulao das plaquetas, e tambm ativao da
Protena GPIIb/IIIa (por uma via diferente da diretamente relacionada com o TxA2).
O ADP atua em 2 tipos de receptores: P2Y1 e P2Y(ADP). O receptor P2Y1 um
receptor acoplado a uma protena Gq e conduz, quando estimulado, ao aumento do Ca2+
citoslico. O receptor P2Y(ADP) , por sua vez, um receptor ligado a uma protena Gi,
que, quando ativada, inibe a enzima Adenilciclase (converte ATP em cAMP), levando a
uma diminuio do cAMP intracelular, o que conduz quer a um aumento de Ca2+ citoslico,
quer inativao da Protena Cinase A. A Inativao desta Protena leva ativao da
GPIIb/IIIa, e portanto agregao plaquetria.
Outra enzima que diminui o cAMP a Fosfodiesterase, que consome o cAMP,
transformando-o em AMP.
Os frmacos Anti-Agregantes Plaquetrios so essencialmente de 4 tipos (de
acordo com o alvo teraputico): Inibidores das COX, Inibidores da Fosfodiesterase,
Inibidores da Via do Receptor de ADP e Antagonistas da GPIIb/IIIa.
Os inibidores da Cox inativam esta enzima, impedindo a produo de
prostaglandinas. A aspirina o nico inibidor da Cox cuja ligao enzima irreversvel,
ou seja a inibio da enzima permanente. Uma vez que as plaquetas so clulas
anucleadas, estas so incapazes de produzir nocas molculas de Cox, e no podem,
assim, produzir prostaglandinas durante o resto da sua vida. Este efeito especialmente
importante, pois as plaquetas deixam de ser capazes de produzir TxA2 que como j
referido, importante para a ativao e agregao das plaquetas. Uma vez que ocorre
uma diminuio do TxA2 ocorre tambm uma inibio da desgranulao e agregao das
plaquetas. Em doses baixas (75 mg a 325 mg) a aspirina inibe a sntese de TxA2 pelas
ANDR FERREIRA | N 2013128 | TURMA 3

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ANTI-AGREGANTES PLAQUETRIOS ALVOS TERAPUTICOS

plaquetas, mas no interfere com a sntese de PGI2 pelas clulas endoteliais (que podem
re-sintetizar as enzimas). A Prostaciclina estimula no s a vasodilatao, mas tambm
atua nas plaquetas (por receptores acoplados a protenas Gs), inibindo a agregao e
ativao plaquetria ao aumentar o cAMP.
Os inibidores da Fosfodiesterase, como o Dipiridamol e o Cilostazol (faz ainda
vasodilatao), vo bloquear a enzima Fosfodiesterase nas plaquetas, impedindo a
converso de cAMP em AMP, ou seja, a concentrao de cAMP no citosol das plaquetas
mantida em nveis elevados. Por sua vez, o cAMP inibe a activao e agregao das
plaquetas. O efeito Anti-Agregador Plaquetrio do Dipirimadol fraco e este
normalmente combinado com outros frmacos como a aspirina ou a Varfarina.
Os Inibidores da Via do Receptor de ADP, como o Clopidogrel, Ticlopidina e o
Prasugrel, so inibidores irreversveis do receptor P2Y(ADP) (por modificao covalente),
levando portanto a que a Adenilciclase no seja to inibida e que possa portanto converter
mais ATP em cAMP. Como j referimos, o cAMP provoca uma diminuio do Ca2+ e activa
Protena Cinase A, levando consequentemente inibe a ativao e agregao das
plaquetas.
A Ticlopidina um pr-frmaco, que requer metabolizao heptica para a sua
ativao. Este frmaco menos seguro que o Clopidogrel, pois apresenta
mielotoxicidade, podendo provocar diminuio do nmero de plaquetas e neutrfilos.
O Clopidogrel tambm um pr-frmaco muito utilizado em conjunto com a
aspirina para maximizar a inibio da agregao plaquetria. administrado por via oral,
e rapidamente absorvido a nvel intestinal, e viaja ligado a protenas plasmticas no
sangue. Sendo um pr-frmaco, o Clopidogrel necessita de ser metabolizado no fgado,
pelo citocromo P450 (principalmente pelas enzimas 3A4 e 2C19). Esta metabolizao tem
dois passos, com criao de um metabolito intermdio. Apenas cerca de 15% do frmaco
se torna ativo, sendo o restante (85%) convertido num derivado do A. Carboxlico, por
Esterases. Devido ativao heptica, indivduos com polimorfismos das enzimas
envolvidas na ativao do Clopidogrel, que no metabolizem o pr-frmaco taxa normal,
podero no ter o efeito teraputico desejado. Por outro lado, esta metabolizao
possibilita interaes medicamentosas com outros frmacos que sejam igualmente
metabolizados pelas enzimas 3A4 ou 2C19, como as Estatinas e o Omeprazole. O
frmaco e os seus metabolitos so eliminados por via renal e fecal.
Os Antagonistas da Protena GPIIb/IIIa, que como j discutido fundamental na
agregao plaquetria, vo impedir a ligao desta protena ao fibrinognio, e portanto
impedir a agregao plaquetria. Existem diferentes frmacos Antagonistas GPIIb/IIIa:
Eptifidatide, Abciximab e tirofiban. O Eptifidatide um pptido sinttico com alta afinidade
para a protena GPIIb/IIIa, fazendo uma inibio revesvel com grande eficcia. O tirofiban
um anlogo da tirosina no peptdico que tambm antagoniza irreversivelmente a
ligao do fibirinognio GPIIb/IIIa. J o Abciximab um anticorpo monoclonal contra a
protena membranar GPIIb/IIIa, que faz uma inibio irreversvel. Dado a serem antiagregantes plaquetrios muito potentes, estes frmacos esto ligados a maior
possibilidade de hemorragias.
Bibliografia:
GOLAN, David; TASHJIAN, Armen; ARMSTRONG, Ehrin; ARMSTRONG, April. Princpios de Farmacologia A base
ANDR
FERREIRA
| N 2013128
| TURMA 3
Fisiopatolgica da farmacoterapia. 2 Edio,
Guanabara
Koogan:
2009
WHALEN, Karen. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology. 6th Edition, Wolters Kluwer: 2015
SANGKUHL, Katrin; KLEIN, Teri E.; ALTMAN, Russ B. Clopidogrel pathway. Pharmacogenetics and genomics, 2010, 20.7: 463.