DOF - Diario Oficial de La Federación

1/5/2015
DOFDiarioOficialdelaFederacin
DOF:20/09/2013
NORMAOficialMexicanaNOM177SSA12013,Queestablecelaspruebasyprocedimientosparademostrarqueunmedicamentoes
intercambiable.RequisitosaquedebensujetarselosTercerosAutorizadosquerealicenlaspruebasdeintercambiabilidad.Requisitos
pararealizarlosestudiosdebiocomparabilidad.RequisitosaquedebensujetarselosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacino
InstitucionesHospitalariasquerealicenlaspruebasdebiocomparabilidad.
AlmargenunselloconelEscudoNacional,quedice:EstadosUnidosMexicanos.SecretaradeSalud.
MIKELANDONIARRIOLAPEALOSA,ComisionadoFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitariosyPresidentedel
ComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,confundamentoenlosartculos39,dela
LeyOrgnicadelaAdministracinPblicaFederal4,delaLeyFederaldeProcedimientoAdministrativo3o.,fraccionesXXIVy
XXV,17bis,fraccionesIIIyVI,100,102,194,194bis,195,214,221,222,222Bis,257,258,259,260,fraccinI,376,376Bisy
391Bis,delaLeyGeneraldeSalud3o.,fraccinXI,38,fraccinII,40,fraccionesI,V,XIyXII,41,43y47,fraccinIV,delaLey
FederalsobreMetrologayNormalizacin2o.,fraccionesVIIbis2yXIIIbisI,11,72,73,100,122,177Bis1,177Bis2,177Bis
3,177Bis4,177Bis5y211,delReglamentodeInsumosparalaSalud28,delReglamentodelaLeyFederalsobreMetrologa
yNormalizacin2o.,ApartadoC,fraccinX,36y37,delReglamentoInteriordelaSecretaradeSaludy3,fraccionesI,literalb
yII,10,fraccionesIVyVIII,delReglamentodelaComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios,y
CONSIDERANDO
Que en cumplimiento a lo previsto en el artculo 46, fraccin I, de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin, el
Subcomit de Insumos para la Salud present el 10 de abril de 2013 al Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de
RegulacinyFomentoSanitario,elanteproyectodeestaNorma.
Queconfechadel6demayode2013,encumplimientodelacuerdodelComitydeloprevistoenelartculo47,fraccinI,
delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin,sepublicenelDiarioOficialdelaFederacinelproyectodelapresente
Norma, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta das naturales posteriores a dicha publicacin, los interesados
presentarnsuscomentariosalComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario.
Queconfechaprevia,fuepublicadaenelDiarioOficialdelaFederacin,larespuestaaloscomentariosrecibidosporel
mencionadoComit,enlostrminosdelartculo47,fraccinIII,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin.
Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacin del Comit Consultivo Nacional de
NormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,hetenidoabienexpediryordenarlapublicacinenelDiarioOficialdela
Federacindela:
NORMAOFICIALMEXICANANOM177SSA12013,QUEESTABLECELASPRUEBASY
PROCEDIMIENTOSPARADEMOSTRARQUEUNMEDICAMENTOESINTERCAMBIABLE.
REQUISITOSAQUEDEBENSUJETARSELOSTERCEROSAUTORIZADOSQUEREALICENLAS
PRUEBASDEINTERCAMBIABILIDAD.REQUISITOSPARAREALIZARLOSESTUDIOSDE
BIOCOMPARABILIDAD.REQUISITOSAQUEDEBENSUJETARSELOSTERCEROSAUTORIZADOS,
CENTROSDEINVESTIGACINOINSTITUCIONESHOSPITALARIASQUEREALICENLASPRUEBAS
DEBIOCOMPARABILIDAD
PREFACIO
EnlaelaboracindelapresenteNormaparticiparonlassiguientesinstitucionesyorganismos:
SECRETARADESALUD.
COMISINFEDERALPARALAPROTECCINCONTRARIESGOSSANITARIOS.
ComisindeAutorizacinSanitaria.
ComisindeControlAnalticoyAmpliacindeCobertura.
ComisindeOperacinSanitaria.
ComisindeFomentoSanitario.
ComisindeEvidenciayManejodeRiesgos.
CoordinacinGeneralJurdicayConsultiva.
CONSEJODESALUBRIDADGENERAL.
ComisinInterinstitucionaldelCuadroBsicodeInsumosdelSectorSalud.
GrupodeexpertosenpruebasdeIntercambiabilidad.
INSTITUTOMEXICANODELSEGUROSOCIAL.
DivisinInstitucionaldeCuadrosBsicosdeInsumosparalaSalud.
http://www.dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5314833&fecha=20/09/2013&print=true
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INSTITUTOPOLITCNICONACIONAL.
CentrodeInvestigacinydeEstudiosAvanzados.
EscuelaNacionaldeCienciasBiolgicas.
EscuelaSuperiordeMedicina.
INSTITUTODESEGURIDADYSERVICIOSSOCIALESDELOSTRABAJADORESDELESTADO.
DireccinMdica.CuadrosBsicos.
INSTITUTONACIONALDEENFERMEDADESRESPIRATORIASISMAELCOSOVILLEGAS.
UnidaddeInvestigacinenFarmacologa.
UNIVERSIDADNACIONALAUTNOMADEMXICO.
FacultaddeQumica.
FacultaddeMedicina.
COMISINPERMANENTEDELAFARMACOPEADELOSESTADOSUNIDOSMEXICANOS.
CMARANACIONALDELAINDUSTRIAFARMACUTICA.
ACADEMIANACIONALDECIENCIASFARMACUTICAS,A.C.
ASOCIACINFARMACUTICAMEXICANA,A.C.
COLEGIONACIONALDEQUMICOSFARMACUTICOSBILOGOSMXICO,A.C.
PRODUCCINQUMICOFARMACUTICA,A.C.
ASOCIACINMEXICANADELABORATORIOSFARMACUTICOS.
ASOCIACINMEXICANADETERCEROSAUTORIZADOSPARALAINTERCAMBIABILIDADDEMEDICAMENTOS,A.C.
AxisClinicalsLatina,S.A.deC.V.
CentrodeEstudiosdeBioequivalencia,A.C.
ClnicadeEnfermedadesCrnicasydeProcedimientosEspeciales,S.C.
InvestigacinFarmacolgicayBiofarmacutica,S.A.P.I.deC.V.
Ipharma,S.A.deC.V.
LaboratoriosClnicosdePuebladeBioquivalencia,S.A.deC.V.
QuallyCorporacin,S.A.deC.V.
RedFARMED.
NDICE
0.Introduccin
1.Objetivos
2.Campodeaplicacin
3.Referencias
4.Definiciones
5.Smbolosyabreviaturas
6.CriteriosyrequisitosgeneralesdeIntercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)
7. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de intercambiabilidad para formas
farmacuticasdeliberacininmediata
8.Criteriosyrequisitospararealizarpruebasdeintercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)enhumanos
9.Criteriosyrequisitosparaelanlisisdemuestrasbiolgicasdeunestudiodebiodisponibilidadobioequivalencia
10.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizadosquerealicenlosestudiosdeintercambiabilidad.
11.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicen
losestudiosdebiocomparabilidad
12.Concordanciaconnormasinternacionalesymexicanas
13.Bibliografa
14.ObservanciadelaNorma
15.ProcedimientodeEvaluacindelaConformidad
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16.Vigencia
APNDICEANORMATIVO.PROTOCOLOSCLNICOSPARAESTUDIOSDEINTERCAMBIABILIDAD.
APNDICEBNORMATIVO.INFORMEFINALDEUNESTUDIODEINTERCAMBIABILIDAD.
APNDICECNORMATIVO.ANLISISESTADSTICODEESTUDIOSDEBIOEQUIVALENCIA.
APNDICEDNORMATIVO.PROTOCOLOPARAPERFILESDEDISOLUCIN.
APNDICE E NORMATIVO. INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD POR PERFILES DE
DISOLUCIN.
APNDICEFNORMATIVO.CONTENIDODELINFORMEFINALDEASEGURAMIENTODECALIDAD.
APNDICEGNORMATIVO.LISTADEPROCEDIMIENTOSNORMALIZADOSDEOPERACIN.
APNDICEHNORMATIVO.FORMATODEPROTOCOLOCLNICOPARAESTUDIOSDEBIOCOMPARABILIDAD.
APNDICEINORMATIVO.FORMATOSDEPROTOCOLOPRECLNICO.
0.Introduccin
En la actualidad existen medicamentos con categora de genricos los cuales deben de cumplir con pruebas de
intercambiabilidad, as como medicamentos biotecnolgicos biocomparables que deben cumplir con pruebas de
biocomparabilidad.
Losmedicamentosconlacategoradegenricos,sonlasespecialidadesfarmacuticasquecumplenconlaspruebasde
intercambiabilidadsealadasporelConsejodeSalubridadGeneral.
Paraestablecerlaintercambiabilidaddelosmedicamentosgenricosesnecesariorealizar,demaneracientfica,pruebas
quedemuestrenquestossonequivalentesconrespectoalmedicamentodereferenciadentrodeunintervalodefinido.Entre
lasprincipalespruebas,estnlasdebiodisponibilidad,bioequivalencia,ylacomparacindeperfilesdedisolucin,lascuales
estn incluidas en esta Norma. Para asegurar la validez de los estudios, es necesario que stos se realicen de manera
cientfica y tcnica, as como con calidad y en apego a la regulacin, por Terceros Autorizados especficamente para este
propsito,queseancapacesdedemostrarsucompetenciatcnicaycumpliendoconloestablecidoenestaNormayenlas
demsdisposicionesjurdicasaplicables.
Los medicamentos biotecnolgicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnolgicos de prueba que
demuestranserbiocomparablesconunmedicamentobiotecnolgicodereferencia.
Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnolgicos se requieren llevar a cabo pruebas que
demuestrensuseguridad,eficaciaycalidad.Paraefectosdeloanterior,laSecretaraconbaseen la opinin del Comit de
MolculasNuevas,previaconsultaquesterealicealSubcomitdeevaluacindeproductosbiotecnolgicosdeterminarlas
pruebas de biocomparabilidad caso por caso. Para asegurar la validez de las pruebas preclnicas, clnicas y analticas es
necesarioquestasserealicen,demaneracientfica,tcnica,concalidadyapegoalaregulacin,porTercerosAutorizados,
CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasqueseancapacesdedemostrarsucompetenciatcnicaycumpliendo
conloestablecidoenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
1.Objetivos
EstaNormaestableceloscriteriosyespecificacionesquedebenobservarseen:
1.1 La realizacin de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genricos, as como los
requisitosaquedebernsujetarselosTercerosAutorizadosquellevenacabodichaspruebas.
1.2Larealizacindelaspruebasparademostrarlabiocomparabilidaddelosmedicamentosbiotecnolgicos,ascomolos
requisitosaquedebernsujetarselosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquellevena
cabodichaspruebas.
2.Campodeaplicacin
2.1 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los Terceros Autorizados que
realicenlaspruebasparademostrarlaintercambiabilidad.Laspruebasdebernrealizarseenterritorionacionalconpoblacin
mexicana.
2.2EstaNormaesdeobservanciaobligatoria,entodoelterritorionacional,paratodoslosTercerosAutorizados,Centrosde
InvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicenlaspruebasparademostrarlabiocomparabilidad.Laspruebasdebern
realizarseenterritorionacionalconpoblacinmexicana.
3.Referencias
ParalacorrectaaplicacindeestaNormaesnecesarioconsultarlassiguientesnormasoficialesmexicanasolasquelas
sustituyan:
3.1NormaOficialMexicanaNOM004SSA32012,Delexpedienteclnico.
3.2NormaOficialMexicanaNOM007SSA32011,Paralaorganizacinyfuncionamientodeloslaboratoriosclnicos.
3.3NormaOficialMexicanaNOM008SCFI2002,SistemaGeneraldeUnidadesdeMedida.
3.4 Norma Oficial Mexicana NOM012SSA32012, Que establece los criterios para la ejecucin de proyectos de
investigacinparalasaludensereshumanos.
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3.5 Norma Oficial Mexicana NOM016SSA32012, Que establece las caractersticas mnimas de infraestructura y
equipamientodehospitalesyconsultoriosdeatencinmdicaespecializada.
3.6 Norma Oficial Mexicana NOM019STPS2011, Constitucin, integracin, organizacin y funcionamiento de las
comisionesdeseguridadehigiene.
3.7NormaOficialMexicanaNOM026STPS2008,Coloresysealesdeseguridadehigiene,eidentificacinderiesgospor
fluidosconducidosentuberas.
3.8NormaOficialMexicanaNOM036SSA22012,Prevencinycontroldeenfermedades.Aplicacindevacunas,toxoides,
faboterpicos(sueros)einmunoglobulinasenelhumano.
3.9NormaOficialMexicanaNOM051ZOO1995,Tratohumanitarioenlamovilizacindeanimales.
3.10 Norma Oficial Mexicana NOM052SEMARNAT2005, Que establece las caractersticas, el procedimiento de
identificacin,clasificacinyloslistadosdelosresiduospeligrosos.
3.11 Norma Oficial Mexicana NOM054SEMARNAT1993, Que establece el procedimiento para determinar la
incompatibilidad entre dos o ms residuos considerados como peligrosos por la Norma Oficial Mexicana NOM052
SEMARNAT1993.
3.12NormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,Buenasprcticasdefabricacindemedicamentos.
3.13 Norma Oficial Mexicana NOM062ZOO1999, Especificaciones tcnicas para la produccin, cuidado y uso de los
animalesdelaboratorio.
3.14 Norma Oficial Mexicana NOM073SSA12005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica a la NOM073
SSA11993,Estabilidaddemedicamentos,publicadael3deagostode1996).
3.15 Norma Oficial Mexicana NOM087SEMARNATSSA12002, Proteccin ambiental Salud ambiental Residuos
peligrososbiolgicoinfecciososClasificacinyespecificacionesdemanejo.
3.16NormaOficialMexicanaNOM164SSA12013,Buenasprcticasdefabricacinparafrmacos.
3.17NormaOficialMexicanaNOM176SSA11998,Requisitossanitariosquedebencumplirlosfabricantes,distribuidores
yproveedoresdefrmacosutilizadosenlaelaboracindemedicamentosdeusohumano.
3.18Norma Oficial Mexicana NOM206SSA12002, Regulacin de los servicios de salud. Que estableceloscriteriosde
funcionamientoyatencinenlosserviciosdeurgenciasdelosestablecimientosdeatencinmdica.
3.19NormaOficialMexicanaNOM220SSA12012,Instalacinyoperacindelafarmacovigilancia.
4.Definiciones
ParaefectosdeestaNormaseentiendepor:
4.1Aditivo,atodasustanciaqueseincluyaenlaformulacindelosmedicamentosyqueactecomovehculo,conservador
omodificadordealgunadesuscaractersticasparafavorecersueficacia,seguridad,estabilidad,aparienciaoaceptabilidad.
4.2Alternativafarmacutica,a los productos que se administran por la misma va, contienen la mismadosismolardel
frmaco(s)osustancia(s)activa(s)quepuedendiferirenlaformafarmacutica(tabletasocpsulas),enlaformaqumicadel
frmaco o sustancia activa (diferentes sales, diferentes steres) o en ambas y que cumplen con las especificaciones de la
FEUM.(Lacualdebedeserpreviamenteautorizadaporlaautoridadsanitaria).
4.3Aseguramientodecalidad, a un sistema planeado de actividades que provee la certeza de que losproductosylos
servicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos para la mejora continua. Esencialmente, el
aseguramiento de calidad describe los medios para hacer cumplir los estndares del control de calidad y se utiliza para
confirmarqueunsistemaeseficaz.
4.4Biodisponibilidad,alaproporcindefrmacoqueseabsorbealacirculacingeneraldespusdelaadministracinde
unmedicamentoyeltiempoquerequiereparahacerlo.
4.5Biodisponibilidadcomparativa,alarelacinentrebiodisponibilidadesdedosformasfarmacuticasadministradaspor
vaextravascular.
4.6 Bioequivalencia, a la relacin entre dos equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas cuando al ser
administradosbajocondicionessimilaresproducenbiodisponibilidadessemejantes.
4.7 Biofrmaco, a toda substancia que haya sido producida por biotecnologa molecular, que tenga actividad
farmacolgica, que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas y que rena las condiciones para ser
empleadacomoprincipioactivodeunmedicamentobiotecnolgico.
4.Bioterio,alconjuntodeinstalaciones,muebleseinmueblesdestinadosalalojamientoymanutencindeanimales de
laboratorioduranteunaovariasdelasfasesdesuciclovitalestoes,nacimiento,desarrollo,reproduccinymuerte.
4.9 Buenas Prcticas Clnicas, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre s, destinadas a regir los
estudios clnicos de suerte que su diseo, ejecucin y el correspondiente informe sobrelas actividades realizadas ofrezcan
garanta pblica que los datos son confiables y que los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos han sido
debidamenteprotegidos.
4.10BuenasPrcticasdeLaboratorio,alconjuntodereglas,procedimientosoperacionalesyprcticasestablecidaspara
asegurarlacalidadeintegridaddelasactividadesrealizadasenellaboratorioydelosdatosanalticosobtenidosdeensayoso
pruebas.
4.11Calibracin, a la demostracin de que un instrumento particular o dispositivo produce resultadosdentro de lmites
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especificados, en comparacin con los producidos por una referencia o estndar trazablesobre un intervalo de mediciones
establecido.
4.12 Calificacin de la ejecucin o desempeo de los equipos, a la evidencia documentada de que los equipos se
desempeancumpliendoloscriteriosdeaceptacinpreviamenteestablecidos.
4.13 Calificacin operacional de los equipos, a la evidencia documentada que demuestra que los equipos operan
consistentemente,deacuerdoalasespecificacionesdediseoestablecidas.
4.14Calificacindelainstalacindelosequipos,alaevidenciadocumentadadequelosequipossehaninstaladode
acuerdoalasespecificacionesdediseopreviamenteestablecidas.
4.15Cegado,aldesconocimientodepacientesy/oinvestigadoresdesilossujetosestnrecibiendolasintervencionesen
investigacinolasdecontrol(oestndar)enunensayoclnico.
4.16CentrosdeInvestigacin,atodasaquellasinstitucionesquerealiceninvestigacinenelreadelasalud.
4.17 Certificado de anlisis, al resumen de los resultados obtenidos de las determinaciones efectuadas amuestras de
productos,materiasprimas,materialesocualquierotroinsumo,queincluyalasreferenciasdelosmtodos de anlisis o de
prueba utilizados y la determinacin del cumplimiento a especificacionespreviamente establecidas, avalado por la persona
autorizada.
4.18 Certificado de Buenas Prcticas de Fabricacin, al documento emitido por la Autoridad Sanitaria de un pas,
posterioraunavisitadeverificacinsanitariarealizadaaunestablecimiento,paraconfirmarsuestadodecumplimientodelas
BuenasPrcticasdeFabricacinconformealmarcoregulatoriosanitarioaplicable.
4.19ComitdeBioseguridad,alencargadodedeterminarynormaralinteriordelestablecimientoelusoderadiaciones
ionizantesodetcnicasdeingenieragentica,conbaseenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
4.20ComitdeticaenInvestigacin,alresponsabledeevaluarydictaminarlosprotocolosdeinvestigacinenseres
humanos, formulando las recomendaciones de carcter tico que correspondan, ascomo de elaborar lineamientos y guas
ticasinstitucionalesparalainvestigacinensalud,debiendodarseguimientoasusrecomendaciones.
4.21ComitdeInvestigacin,alresponsabledeevaluarydictaminarlosprotocolosdeinvestigacinensereshumanos,
formulandolasrecomendacionesdecarctercientficoquecorrespondan.
4.22 Comit Interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio, al que tiene como funcin el asegurar la
existencia de un mecanismo institucional encargado de revisar que el cuidado y uso de los animales de laboratorio con
propsitosdeinvestigacin,pruebasy/oenseanzaseademaneraapropiadayhumanitaria.
4.23 Comit de Molculas Nuevas, al rgano auxiliar de consulta y opinin previa a las solicitudes de registros de
medicamentosydemsinsumosparalasaludqueseanpresentadosantelaSecretarayquepuedancontenerunamolcula
nuevaentrminosdelReglamentodeInsumosparalaSaludylanormatividadaplicableenlamateria.
4.24Concentracin,alacantidaddelfrmacopresenteenelmedicamentoexpresadacomopeso/peso,peso/volumeno
unidaddedosis/volumen.
4.25Confidencialidad,alagarantadenodivulgarlaidentidaduotrainformacindelossujetosdeinvestigacinsanoso
pacientes,conformealadisposicionesjurdicasaplicables,ascomolaidentidaddelosprofesionalesdelasalud,instituciones
y organismos que formulan las notificaciones de sospecha de las reacciones adversas. As como mantener confidencial la
informacinproporcionadaporelpatrocinador.
4.26 Consentimiento informado, al acuerdo por escrito, mediante el cual el sujeto de investigacin o, en su caso, su
representante legal autoriza su participacin en la investigacin, con pleno conocimiento de la naturaleza de los
procedimientosyriesgosalosquesesometer,conlacapacidaddelibreeleccinysincoaccinalguna.
4.27Contaminante,alasimpurezasindeseablesdenaturalezaqumicaomicrobiolgicaodemateriaextraa,introducidas
a una materia prima, intermedio o frmaco durante la produccin, muestreo, empaque o reempaque, almacenamiento o
transporte.
4.28Controldecalidad,aunsistemadeactividadesoperacionalesrutinariaspuestasenellugardondesedesarrollanlos
procesosparaidentificarycorregirlasdesviacionesdelosrequisitosestablecidos.
4.29Corridaanaltica,alconjuntodemuestrasanalizadasenformacontinua,bajolasmismascondicionesexperimentales.
4.30Cromatogramaoespectrograma,alafiguragrficadelarespuestaanalticaderivadadelaaplicacindelatcnicay
elmtodoanalticocorrespondiente.
4.31Curvadecalibracin,alconjuntodeconcentracionesquedescribenelintervaloenelcualsecuantificaelcompuesto
poranalizar.
4.32 Denominacin Comn Internacional, al nombre que identifica una sustancia farmacutica o principio activo
farmacuticomedianteunnombrenicoqueesreconocidoanivelmundialyesdedominiopblico.
4.33Documentofuente,alosdocumentos,datosyregistrosoriginalesoprimarios.
4.34Efectodeacarreo,alefectogeneradoporlaaparicinoaumentodelasealdelanalitooestndarinternocausado
porlacontaminacindemuestrasanteriores.
4.35Eficacia,algradoenqueunaintervencinotratamientooriginaunresultadoesperadoenciertascondiciones,medido
enelcontextodeunEnsayoClnicooPreclnicoControlado.
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4.36Enmiendaalprotocolo,aladescripcinescritadeunamodificacinoclarificacinformaldeunprotocolo.
4.37 Equivalente farmacutico, a la especialidad farmacutica con el mismo frmaco y forma farmacutica, con igual
concentracinopotencia,queutilizalamismavadeadministracinyquecumpleconespecificacionesfarmacopeicasuotros
estndaresinternacionales.Losaditivospuedenserdiferentesquelosdelmedicamentodereferencia.
4.38 Estabilidad, a la capacidad de un frmaco, biofrmaco o un medicamento de permanecer dentro de las
especificacionesdecalidadestablecidas,enelenvasequelocontienedurantesuperiododevidatil.
4.39 Estabilidad a largo plazo, a la propiedad del compuesto por analizar en una matriz biolgica, de conservar sus
caractersticas, desde el momento del muestreo hasta el anlisis de todas las muestras as como reanlisis (en caso de
realizarseesteltimo).
4.40 Estudio de biocomparabilidad, a las pruebas, ensayos y anlisis que sean indispensables parademostrar que un
medicamentobiotecnolgicodepruebatienelasmismascaractersticasdecalidad,seguridadyeficaciadeunmedicamento
biotecnolgicodereferencia.
4.41Estudiosclnicos,alaspruebasrealizadasensereshumanosparademostrarlacalidad,seguridadyeficaciadelos
medicamentos.
4.42Estudiospreclnicos,alosestudiosinvitrooenanimalesparademostrarlacalidad,seguridadyeficaciadelproducto
ycuyosresultadospudieranserextrapoladosaloshumanos.
4.43Estudiopiloto,alestudioconcarcterexploratorio(descriptivo,comparativooinformativo),cuyoobjetivoesinvestigar
o conocer las caractersticas farmacocinticas y/o seguridad de un frmaco en lapoblacin en estudio, para establecer los
procesos, los tiempos de muestreo, sensibilidad del mtodo analtico, determinacin del nmero de sujetos participantes o
algunaotranecesidadconbasealosobjetivosdelestudio,quequedarndefinidosenunprotocoloclnicofinal.
4.44Exactitud,alaconcordanciaentreelvalorobtenidoexperimentalmenteyelvalordereferencia.
4.45Expedienteclnico,alconjuntonicodeinformacinydatospersonalesdeunpaciente,queseintegradentrodetodo
tipo de establecimiento para la atencin mdica, ya sea pblico, social o privado, el cual, consta de documentos escritos,
grficos,imagenolgicos,electrnicos,magnticos,electromagnticos,pticos,magnetopticosydecualquierotrandole,en
los cuales, el personal de salud deber hacer los registros, anotaciones, en su caso, constancias y certificaciones
correspondientesasuintervencinenlaatencinmdicadelpaciente,conapegoalasdisposicionesjurdicasaplicables.
4.46Formatodereportedecaso,aundocumentoimpreso,pticooelectrnicodiseadopararegistrartodalainformacin
requeridadelsujetodeinvestigacinaserreportadaalpatrocinador.
4.47Gestindecalidad,alasactividadescoordinadasparadirigirycontrolarunaorganizacinenlorelativoalacalidady
queestconformadaporcuatroelementos:planificacin,control,aseguramientoymejoracontinuadelacalidad.
4.48Inactivacinviral,alareduccindelaactividadviral,causadapormodificacinqumicaofsica.
4.49Inmunogenicidad,alacapacidaddeunasustanciadeinducirunarespuestainmune.
4.50Instalacin,alasreas,losequiposylosserviciosdestinadospararealizarunaoperacinoprocesoespecfico.
4.51 Intervalo de trabajo, al intervalo de un mtodo analtico definido por las concentraciones comprendidas entre los
nivelessuperioreinferiordelcompuesto,enelcualsehademostradoqueelmtodoespreciso,exactoylineal.
4.52Justificacin,alinformequecontienelosdatostcnicosylaevaluacindeprofesionalesexpertosquefundamentan
lasdecisionescorrespondientes.
4.53Linealidad,alacapacidaddeunmtodoanaltico,enunintervalodetrabajo,paraobtenerunarespuestaproporcional
alaconcentracindelcompuestoenlamuestra.
4.54LneaCelular,altipodepoblacincelularoriginadaporsubcultivosconsecutivosdeunapoblacincelularquepuede
seralmacenada.
4.55 Lmite inferior de cuantificacin de la curva de calibracin, a la concentracin ms baja del analito que puede
medirsecumpliendoconlaprecisinyexactitud,determinadaenfuncindelasnecesidadesdecuantificacindelestudio.
4.56 Lmite superior de cuantificacin de la curva de calibracin, a la concentracin ms alta del analito que puede
medirseconlaprecisinyexactitud,determinadaenfuncindelasnecesidadesdecuantificacindelestudio.
4.57Lote,alacantidaddeunfrmacoounmedicamento,queseproduceenunciclodefabricacinycuyacaracterstica
esencialessuhomogeneidad.
4.58 Lote de produccin, es la cantidad de unidades producidas en un solo ciclo de fabricacin y destinado para
comercializacin.
4.59Materialdereferencia,almaterialosustancia,enlacualunoomsvaloresdesuspropiedadessonsuficientemente
homogneosybiendefinidos,paraserutilizadosparacalibracindeaparatos,laevaluacindeunmtododemedicinopara
asignarvaloresamateriales.
4.60Matrizbiolgica,almaterialdeorigenbiolgicoenelcualseencuentraelanalitoofrmacodeinters.
4.61 Medicamento biotecnolgico de prueba, al medicamento biotecnolgico proveniente de un lote escalado o de
produccin,quesefabriqueconformealasbuenasprcticasdefabricacin,cuyosprocedimientoshayansidovalidadosyque
cumplanconlosatributosdecalidadestablecidosenlaFarmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, cuando en sta no
aparezcalainformacin,podrrecurrirseaotrasfarmacopeasobibliografasreconocidasinternacionalmente.
4.62MedicamentoBiotecnolgicodereferencia,almedicamentobiotecnolgicoinnovadorqueseutilice de referencia
paraelregistrodemedicamentosbiotecnolgicosbiocomparablesyqueseareconocidocomotalporlaSecretaradeSalud.
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CuandoelmedicamentoBiotecnolgicoinnovadornoseencuentreregistradoenMxico,sepodrreconocercomotalaun
medicamentobiotecnolgicobiocomparablepreviamenteregistradoantelaSecretaradeSalud.
4.63Medicamentodeprueba,almedicamentoprovenientedeunlotedeproduccinodeuntamaonomenoral10%del
mismo cuando ste sea mayor a 100 000 unidades, manteniendo el equipo y el proceso de manufactura, que se fabrique
conformealaNormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,(vasepunto3.5,delcaptulodereferencias)yquecumplacon
losestndaresdecalidadoficialesestablecidosenlaFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.
4.64Medicamentodereferencia,almedicamentoindicadoporlaSecretaracomotal,quecuentaconelregistrodedicha
dependencia, que se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a los criterios establecidos en las
Normas.
4.65Mejoradelacalidad,aincrementarlacapacidaddecumplirconlosrequisitosestablecidos.
4.66Muestrablanco,alamatrizbiolgicasinlaadicindelanalitoosustanciadeintersysinelestndarinterno.
4.67Muestracero,alamatrizbiolgicaconlaadicindelestndarinterno.
4.68Muestrascontrol,alasmuestrasdematrizadicionadaconelanalitoenconcentracinespecficausadaparavalidary
monitoreareldesempeodeunmtodoanaltico.
4.69Muestracontrolbaja,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinequivalentehasta3vecesel
lmiteinferiordecuantificacin.
4.70Muestracontrolmedia,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinintermediaentre muestra
controlbajaylamuestracontrolalta.
4.71 Muestra control alta, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentracin entre el 7585% de la
concentracindellmitesuperiordecuantificacin.
4.72Muestracontroldiluida,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinmayorallmitesuperiorde
cuantificacindelacurvadecalibracin,quesediluyeconmatrizexentadelanalitoaunaconcentracindentrodelintervalode
lacurvadecalibracin.
4.73Patrocinador,alapersonafsicaomoralqueaceptaresponsabilidadesqueseexpresanporescrito,paraparticipary
financiartotaloparcialmenteunproyectooprotocolodeinvestigacin.
4.74Placebo,alamuestraquecontienetodosloscomponentesdeunproductoaexcepcindelfrmaco.
4.75Plandemanejoderiesgos,aldocumentoquedescribelasactividadeseintervencionesdesignadasparacaracterizar
yprevenirlospotencialesriesgospreviamenteidentificados,relacionadosconlosmedicamentos,incluyendolamedicindela
efectividad de dichas intervenciones. Se llevan a cabo en las fases preclnica, clnica y de comercializacin. Deben tener
objetivosprcticos,especficosymediblesparapoderalcanzarlametayestodependerdeltipo,frecuenciayseveridaddel
riesgo.Constadetrespartes:1)especificacin sobre la seguridad del producto y caractersticas epidemiolgicas a tratar, 2)
plan de farmacovigilancia y 3) actividades de minimizacin de riesgos (acciones propuestas de cmo minimizar las
preocupacionesrelacionadasaasuntosdeseguridad).
4.76 Perfil de disolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a diferentes tiempos, en
condicionesexperimentalescontroladas,apartirdelaformafarmacutica.
4.77Polifrmaco,aaquelmedicamentoqueensuformulacincontienedosomsfrmacos.
4.78 Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento se aplica
repetidamenteadiferentesporcionesdeunamuestrahomogneaseevalacomorepetibilidadyreproducibilidad.
4.79Productosbioequivalentes,alosequivalentesfarmacuticosenloscualesnoseobservadiferenciasignificativaenla
velocidadycantidadabsorbidadelfrmaco,cuandosonadministradosyaseaendosisnicaodosismltiplebajocondiciones
experimentalessimilares.
4.80Productointermedio,almaterialobtenidoduranteetapasdelaproduccindeunfrmaco,quesufreotroscambios
molecularesopurificacinantesdeconvertirseenunfrmaco.Puedeonoestaraislado.
4.81Proporcionalidaddefrmulas,alarelacinconstanteentreelfrmacoylosexcipientesdentrodeunaformulacin
condistintasdosisymismaformafarmacutica.
4.82Protocolo,aldocumentoquedescribeelobjetivo(s),justificacin,diseo,metodologa,consideracionesestadsticas,
organizacin de un estudio, la forma en que se cumplir con los requerimientosregulatorios y, en su caso, las enmiendas
correspondientes.
4.83 Protocolo de validacin, al documento donde se definen y describen las pruebas, criterios y procedimientos para
realizarydemostrarqueunmtodoanalticocumpleconloestablecido.
4.84 Pruebas Toxicolgicas, a los ensayos que evalan las relaciones nocivas entre la cantidad de un medicamento
administradoyelefectotxicoqueproduce.
4.85Reaccinadversa,acualquierefectoperjudicialynodeseadoquesepresentaalasdosisempleadasenelhombre
paralaprofilaxis,eldiagnstico,lateraputicaolamodificacindelafuncinfisiolgica.
4.86Repetibilidad,alaprecisinbajolasmismascondicionesdeoperacinenunintervalocortodetiempo.
4.87 Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisin bajo las variaciones que comnmente pueden ocurrir dentro del
laboratorio:diferentesdas,diferentesanalistas,diferentesequipos.
4.88Requisito,alanecesidadoexpectativageneralmenteimplcitauobligatoria.
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4.89Seguridad,alavaloracindelbeneficioqueproduceunmedicamentofrenteasusposiblesriesgosenunmomento
dado.
4.90 Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para diferenciar y cuantificar el compuesto a analizar, en
presenciadeotroscompuestosenlamuestra.
4.91 Sistema de gestin, a la estructura aprobada para la gestin y mejora continua de las polticas, procedimientos y
procesosdelaorganizacin.
4.92SistemadeGestindeCalidad,alconjuntodeactividadescoordinadasparadirigirycontrolarunaorganizacincon
respectoalacalidad.
4.93 Sistema vectorhospedero, al elemento gentico capaz de introducir cido desoxirribonucleico y causar su
replicacinyexpresinenunaclulahospedera.
4.94 Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos, al Subcomit del Comit de Molculas Nuevas
responsable de la evaluacin de la informacin cientfica presentada para el proceso de solicitud de registro sanitario de
medicamentosbiotecnolgicosinnovadoresybiotecnolgicosbiocomparables,conformealartculo177Bis2,delReglamento
deInsumosparalaSalud.
4.95 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobaciones
analticas,fsicas,qumicasomicrobiolgicaseneltranscursodelascualessuspropiedadessecomparanconlassustancias
enevaluacin.
4.96Sujetodeinvestigacin,alsujetosanoopacientedeinvestigacinquehayaexpresadolibrementeyporescritosu
consentimientoinformadoparaparticiparenelestudio.
4.97TerceroAutorizado,alapersonaautorizadaporlaSecretaradeSaludpararealizarconprobidad,imparcialidadyde
maneracalificadaactividadesenapoyoalcontrolsanitario,ascomolaevaluacintcnicadeactividades,establecimientos,
procedimientos y servicios en el territorio nacional o en el extranjero, ascomo proporcionar informacin y realizar estudios
respecto del cumplimiento de requisitos establecidos por la propia Secretara de Salud o en las disposiciones jurdicas
aplicables,cuyosinformestcnicospodrnauxiliaralaautoridadsanitaria.
4.98 Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar, por la cual sta puede
relacionarse por un material de referencia reconocido a travs de una cadena ininterrumpida de comparaciones, teniendo
todaslasincertidumbresdeterminadas.Susrequisitosdebenespecificarseparaunciertoperiodoodesdeunciertomomento
delapartida.
4.99UnidadesAnalticas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesoanalticodeacuerdoala
presenteNorma.
4.100UnidadesClnicas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesoclnicodeacuerdoala
presenteNorma.
4.101UnidadesPreclnicas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesopreclnicodeacuerdoa
lapresenteNorma.
4.102 Verificacin, a la constatacin ocular o comprobacin mediante muestreo, medicin, pruebas de laboratorio, o
examendedocumentosqueserealizanparaevaluarlaconformidadenunmomentodeterminado.
4.103VerificacindelSistema,alaverificacindequeelsistemaanalticooperaconbaseencriteriospreestablecidos,
quepermitanasegurarsudesempeoptimo.
5.Smbolosyabreviaturas.
CuandoenestaNormasehagareferenciaalassiguientesabreviaturas,seentender:
5.1GradoCelsius.
5.2+Ms,menos.
5.3%Porciento.
5.4<Menorque.
5.5<Menoroigualque.
5.6>Mayorque.
5.7>Mayoroigualque.
5.8mMicrmetro.
5.9%desv.Porcientodeladesviacinrelativa.
5.10AgsVHBAntgenodesuperficiedelVirusdelaHepatitisB.
5.11ABCreabajolacurva.
5.12 ABC0 reabajolacurvadeconcentracinplasmticaextrapoladaainfinito.
5.13 ABC0t reabajolacurvadeconcentracinplasmticadesdelaadministracinhasta
eltiempot.
ABC0taureabajolacurvadelaconcentracinsrica,plasmticaoensangretotal
5.14
duranteunintervalodedosificacinenestadoestacionario.
ABC072reaBajolaCurvade0a72horasdemuestreoenestudiostruncados.
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5.16AddonEstudiosecuencialendosetapas.
5.17AetExcrecinurinariaacumuladadelfrmacoinalteradodesdelaadministracin
altiempot.
5.18AeExcrecinurinariaacumuladadelfrmacoinalteradoextrapoladaainfinito.
5.19Aex/tTasa(velocidad)deexcrecinurinaria,expresadacomoelcambiodela
cantidadexcretadaconrespectoaltiempo.
5.20ANADEVAAnlisisdevarianza.
5.21BPCBuenasPrcticasClnicas(ICHGCPE6)
5.22CONBIOTICAComisinNacionaldeBiotica.
5.23BPLBuenasPrcticasdeLaboratorio.
CaveeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalpromedioalestado
5.24
estacionario.
5.25CCAYACComisindeControlAnalticoyAmpliacindeCobertura.
CmxeeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmximaenestado
5.26
estacionario.
CmneeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmnimaenestado
5.27
estacionario.
5.28ClDepuracinoaclaramiento.
5.29CMECuadradoMediodelError.
5.30CNFVCentroNacionaldeFarmacovigilancia.
CmxConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmxima.
5.32 Cmn Concentracinsrica,plasmticaoensangretotalmnima.
5.33COFEPRISComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.
5.34CV%Coeficientedevariacin.
5.35DCIDenominacinComnInternacional.
5.36dLDecilitro.
5.37EIEstndarinterno.
5.38f2Factordesimilitud.
5.39FEUMFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.
5.40FMNFactorMatrizNormalizado.
5.41 FTM Fluctuacionesatravsdelmximo(CmxeeCmnee)/Cavee.
5.42hHora.
5.43HPLCCromatografaLquidadeAltaResolucin.
5.31
5.44ICIntervalodeconfianza.
5.45ICHInternationalConferenceonHarmonisation.
5.46IPPInformacinparaprescribir.
5.47KeConstantedeeliminacin.
5.48kg/m2Kilogramopormetrocuadrado.
5.49LCMSCromatografadelquidosacopladaaunespectrmetrodemasas.
5.50LCMSMSCromatografadelquidosacopladaaunespectrmetrodemasas/masas.
5.51LICLmiteinferiordecuantificacindelaCurvadeCalibracin.
5.52LSCLmitesuperiordecuantificacindelaCurvadeCalibracin.
5.53LogterminalFaseterminalparaobtenerlaconstantedevelocidaddeeliminacin.
5.54m/sMetrosobresegundo.
5.55m3Metrocbico.
5.56M.B.Medicamentobiotecnolgico.
5.57M.B.B.Medicamentobiotecnolgicobiocomparable.
5.58MCMuestracontrol.
5.59MCAMuestracontrolalta.
5.60MCBMuestracontrolbaja.
5.61MCDMuestracontroldiluida.
5.62MCMMuestracontrolmedia.
5.63mgMiligramo.
5.64mLMililitro.
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5.65mmMilmetro.
5.66NNormalidad.
5.67NOMNormaOficialMexicana.
5.68OGMOrganismoGenticamenteModificado.
5.69OMSOrganizacinMundialdelaSalud.
5.70pHPotencialdehidrgeno.
5.71PK/PDFarmacocintica/farmacodinamia.
5.72PNOProcedimientonormalizadodeoperacin.
5.73rCoeficientedecorrelacin.
5.74r2Coeficientededeterminacin.
RmxProporcinmximadeexcrecinurinaria.
5.75
5.76RpmRevolucionesporminuto.
5.77SSegundo.
5.78SecretaraSecretaradeSalud.
5.79 t Vidamediadeeliminacin.
tmxTiempoenelquesealcanzalaconcentracinplasmticamximadesdela
5.80
administracindelmedicamento.
Tmx,eeTiempoenalcanzarlaconcentracinplasmticamximaenestado
5.81
estacionario.
5.82TMRTiempomedioderesidencia.
5.83UVUltravioleta.
5.84VdVolumenaparentededistribucin.
5.85VDRLPruebadeutilidadeneldiagnsticodesfilis.
5.86VHCVirusdelaHepatitisC.
5.87VIHVirusdelaInmunodeficienciaHumana.
6.CriteriosyrequisitosgeneralesdeIntercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)
6.1PruebasdeIntercambiabilidad.
6.1.1ParaelcumplimientodeestaNorma,lostiposdepruebaquepuedenpracticarseestnbasadosenelAcuerdoque
determinaeltipodepruebaparademostrarlaintercambiabilidaddemedicamentosgenricosysusactualizaciones.
6.1.2LaspruebasdeintercambiabilidaddebernrealizarseporTercerosAutorizadosenterritorionacionalconpoblacin
mexicana.
6.2Medicamentos.
6.2.1Laspruebasdeintercambiabilidadsedebenrealizarconunlotedeproduccin,elaboradodeacuerdoconlaNOM
059SSA12013(vasepunto3.12,delcaptulodereferencias),yquecuenteconuncertificado de anlisis de acuerdo a la
FEUMcuandoenstanoaparezcalainformacin,puederecurrirseafarmacopeasdeotrospasesoutilizarmtodosanalticos
validados.
6.2.2Elmedicamentodereferenciaserelindicadoporlaautoridadsanitariacompetenteydeberseradquiridoporel
patrocinadoroporelTerceroAutorizado,contenidoensuenvaseoriginalyconcopiadelafacturadecompra.Lasguasde
criteriosparaladeterminacindelosmedicamentosquesernconsideradoscomoMedicamentosdereferencia,seencuentran
disponiblesenhttp://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/RegistroSanitarioMedicamentos.aspx.
6.2.2.1Encasodequenosecomercialiceelmedicamentodereferencia,sepodrutilizarotromedicamentodereferencia
asreconocidoanivelinternacional,siempreycuandosteseencuentreenelprotocoloautorizadoporlaCOFEPRIS.
6.2.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco de efecto sistmico, realizar la prueba de
intercambiabilidadparacadaunodeellos,deacuerdoaestaNorma.
6.2.4Elmedicamentodepruebaydereferenciadebentenerunafechadecaducidadvigentealmomentodeserutilizados
en el estudio clnico, de tal manera que su vigencia abarque toda la duracin del estudio, asmismo para el medicamento
empleadoenelestudiodeperfildedisolucin.
6.2.5LosmedicamentosdepruebaydereferenciadebenproporcionarsealTerceroAutorizadoencantidadsuficientepara
realizarunavezelestudioyquemantengaenresguardootrotanto.
6.2.6Losmedicamentosdepruebaydereferenciadebencontarconuncertificadodeanlisisenelquesesealenlas
pruebasdecontroldecalidadrealizadas,yaseaproporcionadoporelpatrocinadoroporunlaboratorio de prueba, Tercero
Autorizado.
6.2.7 Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de prueba y de referencia, entre las que se incluyen
valoracinyuniformidaddedosisexpresadacomouniformidaddecontenidoysiaplica,disolucindebenrealizarsesiguiendo
losmtodosdescritosenlaFEUM,enfarmacopeasreconocidasinternacionalmenteomtodosanalticosvalidados.
6.2.8El porcentaje de valoracin del medicamento de prueba debe estar dentro de los lmitesfarmacopeicos y no debe
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diferirenmsdel5%delmedicamentodereferencia.
6.2.9Lasconclusionesdelapruebadeintercambiabilidadslosonvlidasparaloslotessubsecuentesdelmedicamento
de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM059SSA12013 (vase punto 3.12, del captulo de referencias), que
incluyanlavalidacindelprocesodeproduccinynopresentencambiosenlaformulacinoenelprocesodeproduccindel
medicamentoquepuedanmodificarlafarmacocinticadelmedicamento.
6.3Pruebadebioequivalenciaparaotrasconcentraciones.
6.3.1Encasodequenosecomercialicelaconcentracinacomparardelmedicamentodereferencia,sepodrutilizaruna
concentracin proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando est definido como referencia y previa consulta a la
COFEPRIS.
6.3.2 Para salvaguardar la integridad de los sujetos de investigacin participantes en un estudio, la prueba de
bioequivalencia se podr realizar a una dosis diferente a la mxima, cuando se establezca que el uso de la dosis mxima
provocareaccionesadversasconocidas,quepodranponerenriesgolaintegridaddelossujetosdeinvestigacin.Estodebe
establecerseclaramenteenelprotocolo.
6.4Exencindelapruebadebioequivalenciaparaotrasconcentraciones.
6.4.1Para aquellos medicamentos que se presentan en ms de una concentracin, en la misma formafarmacutica, se
puede realizar el estudio de bioequivalencia con una de las concentraciones, siempre y cuando estn consideradas en el
medicamento de referencia. Los resultados pueden ser extrapolables para las otras concentraciones, cumpliendo con los
siguientesrequisitos:
6.4.1.1Existeproporcionalidadenelcontenidodel(os)frmaco(s)yaditivo(s)enlafrmulacualicuantitativaconrespecto
almedicamentoquefuedeclaradobioequivalente.Laproporcionalidadsedeterminabajolossiguientescriterios:
6.4.1.1.1Elolosfrmaco(s)yelolosaditivo(s)seencuentranenlamismaproporcinentrelasdiferentesconcentraciones.
6.4.1.1.2Elolosfrmaco(s)yelolosaditivo(s)noseencuentranexactamenteenlamismaproporcinentrelasdiferentes
dosis,perolarelacindeingredientesactivosconrespectoalpesototaldelaformadedosificacinpuedevariarhastaun10%
sinqueexistaimpactoenlavelocidaddedisolucindelfrmaco.
6.4.1.1.3Parafrmacosdealtapotencia,endondelacantidaddestosdentrodelaformadedosificacinesmuybaja
(menoresa10mg),yelpesototaldelaformadedosificacinesigualentodaslasdosis,existeproporcionalidad,sistasno
varanenmsdel10%delpesototaldelaformadedosificacin.
6.4.1.1.4Enelcasodeformulacionesdeliberacininmediata,loscomponentesdelarecubierta,colorantes,saborizantesy
cubiertadelacpsulanodebenserconsideradosenlosclculosparaestablecerlaproporcionalidaddelasfrmulas.
6.4.1.2 El perfil de disolucin es similar entre el medicamento bioequivalente y el medicamento con la concentracin a
exentar,mismoquedeberserrealizadoporunTerceroAutorizado.
6.4.1.3 Deber presentar la evidencia cientfica suficiente, para demostrar que el medicamento presenta una
farmacocinticalinealenelintervalodelasconcentracionessolicitadas.
6.4.1.4Losprocesosdefabricacinestnvalidados.
7.Criteriosyrequisitosparalaevaluacindeperfilesdedisolucincomopruebadeintercambiabilidadparaformas
farmacuticasdeliberacininmediata
7.1Verificacinycalibracindelequipodedisolucin.
7.1.1Elequipoylarealizacindelapruebadedisolucindebecumplirconlasespecificacionesdescritasenlosmtodos
generalesdeanlisisMGA0291oMGA0521delaedicinvigentedelaFEUMysussuplementos.
7.2Perfildedisolucincomopruebadeintercambiabilidad.
7.2.1Todoslosmtodosanalticosempleadosparalacuantificacindemuestrasprovenientesdeunperfildedisolucin,
debenservalidadosporelTerceroAutorizado,enelsitiodeanlisis.
7.2.2LascondicionesparalapruebadeperfilesdedisolucindebenserlasestablecidasenlaFEUMysussuplementos
vigentes.Cuandoenstosnoaparezcalainformacin,podrrecurrirseafarmacopeasdeotrospasescuyosprocedimientos
de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismosespecializados y, en ltima instancia, a otra bibliografa
cientficareconocidainternacionalmente.
7.2.3Elestudiodelperfildedisolucinsedeberegistrarenunprotocoloantesdesurealizacin.Elprotocolodebecontener
loindicadoenelApndiceDNormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,se actualizar en el sitio oficial de la
COFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
7.2.4 En los casos donde se especifiquen estudios de perfiles de disolucin en tres medios se llevarn a cabo con el
aparatoI(canasta)a100rpmoelaparatoII(paletas)a50rpmempleando900mLdelosmediosdedisolucinsiguientes:
7.2.4.1Solucin0.1NdecidoclorhdricopH1.2ofluidogstricosimuladosinenzima.
7.2.4.2SolucinreguladorapH4.5.
7.2.4.3SolucinreguladorapH6.8ofluidointestinalsimuladosinenzima.
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7.2.5Enelcasodequesejustifique,sepuedeutilizarfluidogstricoointestinalsimuladoconenzima.
7.2.6Realizarlosperfilesdedisolucincon12unidades,tantodelmedicamentodepruebacomoeldereferencia,encada
unodelosmediosdedisolucin.
7.2.7 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo, que permitan
caracterizarapropiadamentelacurvaascendenteylafasedemeseta.nicamentedospuntosestarnenlamesetadelacurva
ylosotrostresdistribuidosentrelafaseascendenteydeinflexin.
7.2.8 En los medios de disolucin en los que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se
disuelvaenmsdel85%en15minutosomenos,noesnecesarioemplearelf2yporlotantonoesnecesariocaracterizarla
curvaascendente.
7.2.9Encadaunodelosmediosdedisolucinutilizarunacurvadecalibracindelestndardereferenciaparacalcularpor
interpolacinlaconcentracindelfrmacodisuelto.
7.2.10Elvolumenextradopuedeonoreemplazarsecuandonosereemplaceelvolumen,nosedebeextraermsdel10%
delmediodedisolucin.Encualquiercasoparaelclculodeporcentajedisueltosedebeconsiderarelvolumendelaalcuota
tomadaencadamuestreo.
7.3Perfildedisolucinparaexencin.
7.3.1Elmedicamentodepruebacuyaconcentracinsebuscaexentardebecumplirconlosealadoenelpunto6.2,de
estaNorma,enlosrequerimientosqueaplique.
7.3.2 El perfil de disolucin se debe realizar entre la concentracin del medicamento de prueba que demostr
bioequivalenciaylaconcentracindelmedicamentodepruebaquesesolicitaexentar.
7.3.3LascondicionesparalapruebadeperfilesdedisolucindebenserlasestablecidasenlaFEUMysussuplementos
vigentes.Cuandoenstanoaparezcalainformacin,podrrecurrirseafarmacopeasdeotrospasescuyosprocedimientosde
anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografa cientfica reconocida
internacionalmente.
7.3.4 El informe de perfil de disolucin para exencin debe contener lo sealado en el Apndice E Normativo. La
informacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
7.4Validacindelmtodoanalticoparacuantificarel(los)frmaco(s)disuelto(s).
7.4.1LosmtodosdeanlisisparalacuantificacindelfrmacodeintersdebenvalidarseporelTerceroAutorizadode
acuerdoaestaNorma.
7.4.2. La validacin del mtodo debe estar descrita en un protocolo, aprobado por el responsable del reaanaltica, el
mtodoanalticoparacuantificarmuestrasdeperfilesdedisolucin,debecumpliralmenosconlossiguientesparmetrosde
desempeo:
7.4.3Parmetrosdevalidacinconelfrmaco.
7.4.3.1Linealidad.Prepararunacurva,porduplicado,almenoscon5puntosdeconcentracin,sinincluirelpuntocero.
7.4.3.1.1r>0.99.
7.4.3.1.2Errorrelativodebidoalaregresinnomayorqueel2%.
7.4.3.2Precisin.ConlosdatosdelinealidaddelsistemacalcularelCV%delfactorderespuesta.
7.4.3.2.1CV%delfactorderespuestamenoroigualal2%.
7.4.3.3Estabilidaddelamuestra.Determinarlascondicionesdetemperaturaytiempoentreotros,enlasqueelcompuesto
permanezcaestable.
7.4.3.3.1Ladiferenciaabsolutadelpromediodelporcentajecuantificadoenelanlisisinicialyfinaldebesermenoroigual
a3%.
7.4.3.4Influenciadelfiltro.Determinarquenoexistaadherenciadelfrmacoalfiltro.
7.4.3.4.1Ladiferenciaabsolutaentreelpromediodelosdatosdeporlomenos6muestrasdesolucinfiltradaysinfiltrar
debeserigualomenoral2%.
7.4.4Parmetrosdevalidacinconelmedicamento.
Validarelmtodo,tantoparaelmedicamentodepruebacomoparaelmedicamentodereferencia.
7.4.4.1 Linealidad. El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos (que incluya los puntos extremos
exceptoelcero)portriplicado,conuncoeficientederegresinmayoroigualque0.99yunerrorrelativodebidoalaregresin
nomayorqueel3%.
7.4.4.2Exactitud.Calcularelpromediodelporcentajedelarecuperacindelosdatosdelinealidad,elcualnodebevariar
enmsdel3%conrespectoalacantidadnominalencadapunto.
7.4.4.3Precisin.
7.4.4.3.1Repetibilidad.Conlosdatosdeexactituddelmtodo,calcularelCV%delporcentajecuantificado.
7.4.4.3.1.1ElCV%delporcentajecuantificadodebesermenoroigualal3%.
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7.4.4.3.2Reproducibilidad.Encasodequeparticipendosomsanalistasevaluarsuefectoenlaprecisindel mtodo.
Para cada condicin de inters analizar, como indica el mtodo propuesto, una muestra homognea de la disolucin del
producto,portriplicadoycalcularelporcentajecuantificado.
7.4.4.3.2.1ElCV%global,delporcentajecuantificado,debesermenoroigualal3%.
7.4.4.4Selectividad.Sedebedemostrarlaselectividaddelmtodoparaelfrmacoanteotroscomponentesdelamuestra,
cualquierinterferencianodebeproducirunerrormayoralaceptadoenprecisinyexactitud.
7.5Evaluacindeperfilesdedisolucin.
7.5.1Elporcentajedisueltodebecalcularseconrespectoaladosisnominaldelfrmaco.
7.5.2Sedebenreportarlosporcentajesdisueltosacadatiempodemuestreoencadaunidaddedosificacin,ascomolos
porcentajesdisueltospromedio,loscoeficientesdevariacinylosvaloresmximoymnimo en cada uno de los medios de
disolucin.
7.5.3Sedebengraficarlosporcentajesdisueltospromedioencadaunodelosmediosdedisolucin.
7.5.4SielCV%delporcentajedisueltoesmenoroigualqueel20%paraelprimertiempodemuestreoymenoroigualque
el10%paralostiempossubsecuentes,secomparanlosperfilesdedisolucinusandoelf2definidoenlasiguienteecuacin:
Donde:
t=nmerodetiemposdemuestreo.
Ri=Promediodelporcentajedisueltodelmedicamentodereferenciaenelisimotiempodemuestreo.
Pi=Promediodelporcentajedisueltodelmedicamentodepruebaenelisimotiempodemuestreo.
7.5.5Calcular el valor de f2 en cada uno de los medios de disolucin, comparar los valores promediodesde el primer
tiempodemuestreohastamximountiempodemuestreodespusdequeelmedicamentodereferenciahaalcanzadoel85%
delfrmacodisueltoconunmnimode3puntos,sielvalordef2esmayoro igual a 50, en el medio o en los 3 medios de
disolucin,segnapliquelosperfilesdedisolucinsonsimilares.
7.5.6 A otros valores de pH, en caso de no existir disolucin suficiente para aplicar el modelo de f2, podrn utilizarse
modelosalternativossoportadoscondiferenciasdenomsdel10%yensucasojustificarlarelevanciadelpHenlaabsorcin
uotrosfactoresquepudieranafectarcomoladescomposicinqumicalostiemposdemuestreodebernserlosmismosdela
muestradealtadisolucin.
7.5.7Enelcasoquetantoelmedicamentodepruebacomoelmedicamentodereferenciasedisuelvan85%omsen15
minutosomenostiempo,enelmediodedisolucin,noesnecesarioemplearelf2ylosproductosseclasificancomodemuy
rpidadisolucin.
7.5.8SielCV%delporcentajedisueltoesmayoralestablecidoenelpunto7.5.4,deestaNorma,realizarlacomparacin
utilizandounprocedimientoderegindecertezamultivariadoindependientedemodelo,unenfoquedependientedemodeloo
modelodeseriesdetiempo.
7.6InformedelEstudiodeperfildedisolucin.
7.6.1ElinformedebecontenerloindicadoenelApndiceENormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,se
actualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
8.Criteriosyrequisitospararealizarpruebasdeintercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)enhumanos.
8.1 Estos criterios y requisitos aplican para los medicamentos con prueba "C" de intercambiabilidad sealados en el
Acuerdoquedeterminaeltipodepruebaparademostrarintercambiabilidaddemedicamentosgenricos.
8.2 Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la Ley General de Salud, en el Reglamento de la Ley
General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas (vase captulo de
referencias),enlodispuestoporlaCONBIOTICA,enlasBPC,enlasBuenasPrcticasde Documentacin y en las dems
disposicionesjurdicasaplicables.
8.3LaspruebasdeintercambiabilidaddeterminadasporelConsejodeSalubridadGeneral,queserealicenenhumanos,
se podrn llevar a cabo en sujetos de investigacin, sanos o en pacientes, acorde a las caractersticas de los frmacos a
evaluaryalasrecomendacionesdelaSecretara.
8.4Diseoexperimental.
8.4.1 El diseo del estudio debe estar basado en el anlisis del frmaco inalterado, a menos que no sea posible su
cuantificacinporlimitacionesanalticas,debidoaunabiotransformacinrpidaonecesidadesespecficasdelestudio,encuyo
caso,sedebeincluirunajustificacincientficaapropiadaenelprotocoloclnicocorrespondiente,parael(los)analito(s)que
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ser(n)evaluado(s).
8.4.2Eldiseodelestudiodebeserrealizadodetalmaneraqueelefectodelaformulacinpuedaserdistinguidodeotros
efectosydebeestarpreviamenteestablecidoyjustificadocientficamenteenelprotocolo.
8.4.3Elprocedimientoestadsticoutilizadodebeevitarlaposibilidaddeaceptarerrneamenteunabioequivalenciaqueno
existeylimitarelriesgodenegarunaequivalenciareal,esdecirunniveldesignificancia=0.05yunapotencia(1)mayoro
iguala0.8paraelclculodeltamaodemuestra.
8.4.4 Se podr realizar un estudio piloto antes de proceder con un estudio completo de bioequivalencia, el tamao de
muestraestardefinidoconbaseenelobjetivodelestudioynopodrsermenorde8sujetosdeinvestigacin.
8.4.5Enelcasodenoexistirreferenciabibliogrficasobrelavariabilidadintrasujeto,eldiseodelestudiopilotodeberser
undiseoreplicadocualquierotrodiseoempleadodeberserjustificadocientficamente.
8.4.6Unestudiopilotonopuedeemplearseparadictaminarlabioequivalencia.
8.4.7 Los estudios podrn realizarse mediante un diseo cruzado, cuando esto no sea posible pueden elegirse otros
diseoscuyoempleodebejustificarseenelprotocolo.
8.4.8Sepuedenaplicardiseosalternativos,como:
8.4.8.1Losdiseoscruzadosoparalelosconmuestreotruncadoaunmnimode72hparafrmacosconvidamedialarga.
8.4.8.2Losdiseosreplicadosparafrmacosdealtavariabilidad(CV%intrasujetomayoroigualal30%).
8.4.8.3DiseosdeWilliamparacompararmsdedosformulaciones.
8.4.8.4Diseospararealizarelestudiodebioequivalenciaenmsdeunaetapa.
8.4.8.5Diseosadosismltiplehastaalcanzarelestadoestacionario.
8.4.9Cuandoporrazonescientficamentejustificadasysustentadasenelprotocolo,nosepuedallevaracaboelestudiode
bioequivalenciamedianteelanlisisdevariablesfarmacocinticas,podrnseradmitidosestudiosfarmacodinmicosyclnicos
comparativos.VerpuntosC.7yC.8,delApndiceCNormativo.
8.4.10Laasignacindesujetosdeinvestigacinalasecuenciadetratamientooalproductodeinvestigacin,debehacerse
deacuerdoconunatabladealeatorizacinomedianteotromtododealeatorizacindocumentadoenunPNO.
8.4.11Laadministracindelosmedicamentosdebeserdeacuerdoaloindicadoenelprotocolo.
8.4.12Enunestudiocruzadodedosisnicalaadministracindelosmedicamentosdebeestarseparadaporunperiodode
lavado,paragarantizarlaeliminacindeladosispreviadelfrmacoresidualantesdeadministrarlasiguienteelperiodode
lavadodebeserporlomenosdesietevidasmediasdelfrmacobajoestudio.
8.4.13Engeneralessuficientellevaracaboestudiosdedosisnica.
8.4.13.1Cuandonoesfactiblediferenciarconcentracionesbasalesaunadosisconvencional,elincrementodeunadosis
nicaparafinesdecuantificacinpodrseraceptadoencasosexcepcionales,siempreycuandoestadosisnosobrepasela
dosismximatoleradaporda,locualdebeestarpreviamentejustificadoenelprotocoloclnicoyautorizadoporlaCOFEPRIS.
8.4.14Enestudioscondosismltiplesparaasegurarqueelestadoestacionariosehaalcanzado,acadasujetodeinvestigacin,seledebentomarcomomnimotresmuestrasenCmnantesdel
intervalodetiempoenelcualsevaaestudiarlabioequivalencia.
8.4.14.1Las tres muestras deben tomarse en intervalos de tiempo iguales, para que los resultados de laestimacin del
clculodelapendienteseanconfiablesentreestostrespuntossedebecorrerunaregresinlinealycalcularelestimadorde
intervaloal95%delapendiente,enesteintervalodeberestarincluidoelcero.
8.4.14.2Lafaltadesensibilidaddelmtodoanalticoporssola,nojustificaunestudioendosismltiples.
8.4.14.3EnelcasodeestudiosdedosismltipleelparmetroparadeterminarlacantidadabsorbidaserelABC0tau,aquellossujetosdeinvestigacinquenoalcancenelestadoestacionariosern
excluidosdelanlisisestadstico.
8.4.15Paramedicamentosdeliberacininmediataconvidamediadeeliminacinlarga(>24h)sepodrnrealizarestudios
truncadosdeABC,obteniendomuestrasporunmnimode72h.
8.4.16Ladietadelossujetosdeinvestigacinduranteelestudiodebeserlamismaenlosdosperiodosycongruenteconel
diseodelmismoylascaractersticasdelfrmacoenestudio.
8.4.16.1 Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de liberacin inmediata deben ser realizados bajo
condiciones de ayuno a excepcin de aquellos casos en donde el esquema de dosificacin establecido en la IPP del
medicamentodereferenciarecomiendeunaadministracindespusdelaingestadealimentos.
8.4.16.2 La administracin de los medicamentos debe efectuarse a los 30 minutos de haber iniciado la ingesta de los
alimentos.
8.4.16.3Paramedicamentosdeliberacinmodificada,elestudiodebioequivalenciasellevaracaboconformealaGua
denominada Disposiciones para los estudios de bioequivalencia que se encuentra disponible en
(http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Ensayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/MarcoJur%C3%ADdico.aspx).
8.4.17Sielsujetodeinvestigacinpresentavmitoenunperiododetiempocomprendidoentre0y2veceseltmx,medianadelvalorobtenidoenelperododeltratamientoodelsujetoenelperiododel
tratamiento,deberserretiradodelestudioyeliminadodelanlisisestadstico.
8.4.18Enelcasodemedicamentosdeliberacinmodificadasielvmitosepresentadentrodelintervalodedosificacin
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teraputico,elsujetodeinvestigacindebeserretiradodelestudioyeliminadodelanlisisestadstico.
8.5Tamaodelamuestra.
8.5.1Elnmerodesujetosdeinvestigacinaincluirenunestudioconvencionaldebioequivalencia(enparalelo,cruzado,replicado,Williamosecuencial)debeestarbasadoenunclculoapropiadodel
tamaodemuestra,elcualdebeobtenerseapartirdelCV%intrasujetodelparmetrofarmacocintico(Cmx ,ABC0t oABC0)conmayorvariabilidad,elcualasuvezdebeobtenersedelCMEobtenido
enelANADEVAestainformacinsepodrobtenerdeunestudiopilotooenlabibliografacientficareconocidainternacionalmente.
8.5.1.1Eltamaodelamuestradebesatisfacerloscriteriosacumplirconrespectoalniveldesignificanciadeseadooerror
tipo I (), el error tipo II () y una diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad promedio entre el
medicamentodepruebayelmedicamentodereferencia,lapotenciaestadsticanodebesermenoral80%,elerrortipoIdebe
sermenoroigualal5%.
8.5.2Elnmerodesujetosdeinvestigacinevaluablesnodebesermenora12ysedebeespecificarpreviamenteenel
protocoloyenelinforme.
8.5.3Enloscasosenloscualesnosedictaminebioequivalenciaylapotenciaseamenoral80%sepodrcorrerunestudio
(addon),elnmerodesujetosdeinvestigacinaagregarenesteestudiodebesercalculadoapartirdelCV%intrasujeto.
8.5.4En el caso de estudios de interaccin farmacocintica, estudios con un carcter descriptivo, estudiosen pacientes,
estudiosclnicosdefarmacodinamia,estudiosdenoinferioridadoalgnotro,elclculodeltamaodemuestradeberealizarse
con tcnicas estadsticas apropiadas y debe justificarse previamente en el protocolo, indicando los errores tipo I y tipo II
esperadosenelestudio.
8.5.5Todoslossujetosdeinvestigacintratadosdebenserincluidosenelanlisisestadstico,sinembargo,lossujetosde
investigacin que en un diseo cruzado no proporcionen datos evaluables, tanto del medicamento de prueba como del
medicamentodereferencia,oquenopresentandatosevaluablesenelnicoperiododeundiseoenparalelo,nodebenser
incluidosenelanlisisestadsticodeacuerdoaloestablecidoenelApndiceCNormativo.
8.5.6Nosepermitelasustitucinoreemplazodesujetosdeinvestigacin.
8.6ProtocoloClnicoparalasPruebasdeBioequivalencia.
8.6.1. Cada protocolo de un estudio clnico, debe ser previamente evaluado y dictaminado por el Comit de tica en
InvestigacinyporelComitdeInvestigacin,ascomoautorizadoporlaCOFEPRIS.
8.6.2ElprotocolodebecumplirconlosealadoenlaLeyGeneraldeSalud,enelReglamentodelaLeyGeneraldeSalud
enMateriadeInvestigacinparalaSalud,enlasNormasOficialesMexicanas(vasecaptulodereferencias),enlasBPC,en
lasBuenasPrcticasdeDocumentacinyenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
8.6.3LosprotocolosdebensersupervisadosporelInvestigadorPrincipalyautorizadosporelResponsableSanitario.
8.6.4ElprotocolodebecontenerloindicadoenelApndiceANormativoycumplirconlosealadoporlasBPCyenlas
GuasqueseencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(http://www.cofepris.gob.mx).
8.6.5Todalainformacinydatosgeneradoseneldesarrollodelestudioclnicodebenregistrarseeneldocumentofuente
entiempoyformaestosdatosserntrasladadosalosformatosdereportedecaso.
8.7Seleccindesujetosdeinvestigacin.
8.7.1LossujetosdeinvestigacindebenserregistradosenelprogramadesujetosdeinvestigacindelaCOFEPRISantes
deiniciarelprimerperiododelestudio.
8.7.2Nodeberexistirrelacindesubordinacinentrelossujetosdeinvestigacinylosinvestigadores.
8.7.3Paraobtenerelconsentimientoinformadodelossujetosdeinvestigacin,sedebeinformardemaneraclarayobjetiva
los riesgos, beneficios y todos los aspectos relevantes de participar en el estudio y firmar el formato del consentimiento
informado.Lossujetosdeinvestigacinmujeresdebenfirmarademsunacartacompromisodenoembarazo.
8.7.4Todoslosdocumentosenlosquelossujetosdeinvestigacinautoricenlarealizacindelaspruebasdeben estar
previamentedictaminadosporelComitdeticaenInvestigacinyelComitdeInvestigacin.
8.7.5Lossujetosdeinvestigacindebenserremuneradosenfuncindelriesgoytiempoempleadoenelestudio.
8.7.6Laseleccindeunsolognerodesujetosdeinvestigacinparaparticiparenunestudiodebeestarjustificadaenel
protocolo(diferenciasfarmacocinticas,aspectosticos,etc.).
8.7.7Loscriteriosdeinclusin,exclusinyeliminacindebenestablecerseenelprotocolocorrespondientedeacuerdoal
perfildelmedicamentoaestudiar.
8.7.8Antesdeparticiparenelestudiosedebecontarconunadescripcindetalladadelascaractersticasantropomtricasy
exploracinfsicadelossujetosdeinvestigacin,ascomounahistoriaclnicacompleta,conformealasdisposicionesjurdicas
aplicables.
8.7.9Elsujetodeinvestigacinslopodrparticiparenunestudiocada3meses.
8.7.10 Los sujetos de investigacin deben ser personas clnicamente sanas y sin antecedentes de hipersensibilidad o
alergiasalfrmacobajoestudio.
8.7.11Lossujetosdeinvestigacindebentenerunaedadentre18y55aos,conunndicedemasacorporalentre18.0a
27.0 kg/m2. El estado de salud de los sujetos de investigacin se determina por medio de historia clnica, pruebas de
laboratorioygabinete.
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8.7.12Laspruebasclnicasdelaboratoriodebensercomomnimo:
8.7.12.1Examengeneraldeorina
8.7.12.2Qumicasanguneaqueevalelafuncinheptica,larenal,lpidosyglucosaenayunas
8.7.12.3Biometrahemticacompletaconcuentadiferencial,y
8.7.12.4LosestudiosparadescartarlapresenciadehepatitisByC,VIHyVDRL.
8.7.12.5Lavigenciadeestaspruebassercomomximode3mesessiemprequenoexistandatosclnicosqueindiquen
algncambioenelestadodesaluddelossujetosdeinvestigacin.
8.7.13Laspruebasdegabinetedebenincluir:electrocardiogramaconvigenciade3meses,amenosquehayapatologa
reportadaeneseperiodo.
8.7.14Laspruebascualitativasdeabusodedrogasydeembarazosedebenrealizarduranteelprocesodeselecciny
previoalingresoencadaperiododelestudio.
8.7.15Estaspruebasdebenrealizarseenlaboratoriosclnicosydegabinetequecumplanconlasdisposicionesjurdicas
aplicables previamente auditado por el Tercero Autorizado y que cuenten con su Licencia Sanitaria y permisos
correspondientes.
8.7.16 Los sujetos de investigacin no deben tener antecedentes de abuso y dependencia de alcohol, sustancias
psicoactivasousocrnicodemedicamentos.
8.7.16.1Nodebenhaberconsumidocaf,tabacoobebidasquecontenganxantinascomocafena,teobromina, teofilina,
entreotros,queafectenlafarmacocinticadelfrmacoenevaluacin,almenos10hantesdeliniciodelestudio.
8.7.16.2 Los protocolos deben prever y justificar las modificaciones de la temporalidad, de acuerdo a la naturaleza del
medicamento.
8.7.17Encasoderequerirpruebasespecialesdebidoalascaractersticasdelfrmacooparademostrarelestadodesalud
delossujetosdeinvestigacin,antes,duranteodespusdelestudio,stasdebenestarclaramentejustificadasenelprotocolo.
8.7.18CuandolanaturalezadelfrmacoaslodetermineydeacuerdoalasrecomendacionesdelaSecretara,elestudio
deberealizarseenpacientessujetosdeinvestigacin.
8.8Administracindelmedicamento.
8.8.1Losmedicamentosqueseadministrenporvaoraldebeningerirsecon250mLdeaguaatemperaturaambiente.
8.8.1.1Encasoderequerirseunvolumendiferenteuotrolquido,debejustificarsecientficamenteenelprotocolo,ascomo
lostiemposdeingestadeaguaantesydespusdelaadministracin.
8.8.1.2Lascondicionesdeayunodebenserporlomenos10hantesdelaadministracindelmedicamentoypor2hcomo
mnimodespusdelaadministracin.
8.8.1.3 El ayuno previo al estudio debe asegurarse mediante internamiento de los sujetos de investigacin una noche
previaaliniciodelestudio.
8.9Tomademuestras.
8.9.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el proceso deben
establecerseenelprotocolo.
8.9.2Lostiemposparalatomadelasmuestrasdebendisearsedetalmaneraquesepuedancaracterizarlosparmetrosfarmacocinticos,particularmenteABCyCmx,definiendoeltiempode
toleranciaenelprotocolo.
8.9.3 Cualquier desviacin debe ser documentada y reportada a la unidad analtica, ser considerada en el anlisis
estadsticoeincluirseenelreportefinal.
8.9.4Debeserrecolectadounnmerosuficientedemuestrasparadescribirelperfildeconcentracinplasmticarespecto
altiempo.
8.9.5ElhorariodemuestreodebeincluirmuestreosfrecuentesalrededordelvalordetmxesperadoparaproporcionarunestimadoconfiabledelCmxydebeserplaneadoparaevitarqueelprimer
tiempodemuestreocorrespondaalCmx,detalmanera,quepermitacaracterizarel80%delABC(mnimo4t1/2deeliminacin,conalmenoscuatromuestrasdurantelafaselogterminalparaobtenerla
constantedevelocidaddeeliminacin)aexcepcindeestudiostruncados.
8.10Manejodemuestras.
8.10.1 Las muestras deben manejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad respectiva, que
aseguren su correcta separacin (preproceso), identificacin, almacenamiento, trazabilidad, manejo, conservacin e
integridad,ascomotrasladoydisposicinfinaldelasmismas.
8.11Estudioclnico.
8.11.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
InvestigacinparalaSalud,lasNormasOficialesMexicanas(vasecaptulodereferencias),lasBPCydemsdisposiciones
jurdicasaplicables.
8.11.2Enlosestudiosdebenregistrarsetodosloseventosadversosquesepresenten.
8.11.2.1ElregistrodebehacerseenlasformasdereportedecasoqueempleelaunidadclnicayenapegoconlaNOM
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220SSA12012(vasepunto3.19,delcaptulodereferencias).
8.11.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua debe existir un PNO en donde se
establezcanconclaridadlasmedidasaseguirencasodeunacontingenciamdica,deacuerdoconloqueseestablezcaenel
protocoloyconlascaractersticasdelmedicamentoenestudio.
8.11.4Todaslasmaniobrasrealizadasencasodeunacontingenciamdicadebenserregistradasyreportadasdeacuerdo
aloqueestablezcaelolosPNOsparaesteefecto.
8.11.5Sedebecontarconunmdicocompetenteparaatendercualquiereventualidadquepongaenpeligrolaseguridado
laintegridadfsicadelossujetosdeinvestigacin,debecontarasimismoconunequipocompletoderesucitacinytransportea
uncentrohospitalariooaunserviciodeurgenciasconquiensetengafirmadouncontratodeservicios.
8.11.6ElpatrocinadordelestudioesresponsabledeasegurarsedequeelTerceroAutorizadorealizaelestudiodeacuerdo
alasBPC,aestaNormayalprotocoloautorizado.
8.11.7Elpatrocinadordeberealizarelmonitoreoclnicodelestudio,apropiadoparacadadiseo,cuyoreportedebeser
parteanexadelinformefinaldelestudiodeintercambiabilidad.
8.11.8LosTercerosAutorizadosquerealicenlafaseclnicadelosestudiosdebioequivalenciadebencontarconlosPNOs,
personal, instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar el bienestar y la seguridad de los sujetos de
investigacinparticipantes.
8.11.9LosTercerosAutorizadosdebenllevaracaboelestudiodeacuerdoalprotocolocontarconlosmecanismosque
asegurenlaconfidencialidaddelosdatosdelossujetosdeinvestigacin,delosestudiosyeladecuadoresguardoymanejode
losmedicamentosylasmuestras.
8.11.10Alconcluirelestudioclnico,sedebeemitiruninformeclnico.ElinformedebecontenerloindicadoenelApndice
BNormativoelcualseintegrarcomopartedelinformefinal.
8.12Estudiodeexcrecinurinaria.
8.12.1 Para llevar a cabo estudios de excrecin urinaria, el frmaco se debe eliminar por va renal enproporcin de al
menos50%enformainalterada.
8.12.2Sedebeadministrarunacantidaddeaguatalqueprovoquediuresisyobtenerunnmerosuficientedemuestrasde
orina durante las primeras horas se recomienda una administracin de 400 mL de agua en ayuno 1 h antes de iniciar el
estudioy250mLdeaguaconelmedicamento,seguidode200mLcadahdurantelassiguientes4h.
8.12.3Elesquemadeadministracindelquidosadoptadodebesersiempreelmismoenlasdiferentesfasesdelestudio.
8.12.4Hayquevaciarlavejigaantesdelaadministracindelmedicamentoyguardarunamuestradeorinaqueservir
comoblancoparaelanlisis.
8.12.5Paracadatiempodemuestreo,esnecesarioanotarelvolumendeorinaexcretado.
8.12.6 Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los datos
provenientesdelsujetodeinvestigacin.
8.12.7Laorinadebecolectarseporalmenos7tdeeliminacinohastaunmximode72h.
8.12.8Siserequiereconocerlafarmacocinticadelosmetabolitoseliminadosporvarenal,sedebecumplircontodoslos
requisitosanterioresenrelacinalosmetabolitos,paraobtenerdatosadecuadosyconfiables.
8.13Parmetrosfarmacocinticosadeterminar.
8.13.1Despusdelaadministracindeunasoladosisdelmedicamento,sedebencalcularlossiguientesparmetrosfarmacocinticos:ABC0t,ABC0,Cmx,tmx,Keylat estimadaenlafase
terminal.
8.13.2EnestudiosconperiodosdemuestreotruncadoseobviarelclculodeABC0,Keyt .
8.13.3Encasodeliberacinmodificada,tambindebereportarseelTMR.
8.13.4Enlosestudiosdebioequivalenciarealizadosenestadoestacionario,unavezalcanzadoste,debencalcularselosparmetrosfarmacocinticosapartir
delacurvadeconcentracincaracterizadaenelltimointervalodedosificacinyreportarselosparmetrosABC0tau,Cmxee,Cmnee,tmxee.
8.13.5EnestudioscondatosdeexcrecinurinariasedebendeterminarelAetyRmx.
8.13.6Enestudiosfarmacocinticossedebenusarmtodosnocompartimentalesparaladeterminacindelosparmetros
farmacocinticos,elusodemtodoscompartimentalesnoseraceptable.
8.14Parmetrosfarmacodinmicosadeterminar.
8.14.1 En los casos justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia la magnitud de los efectos
farmacodinmicos,lasmedicionesdebentenerunaevolucintemporaldetalladaylosvaloresbasalesdebensersimilares.El
mtodoestadsticoempleadoparaelclculodelasconstantesfarmacodinmicasdebequedarasentadoenelprotocolo.
8.14.2 Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que demuestren especificidad, precisin y reproducibilidad
mediantelavalidacindeestasdeterminaciones,entodosloscasosdebernserdeterminacionesparamtricas.
8.14.3 Los protocolos especficos para la conduccin de estudios farmacodinmicos sern revisados y, en su caso,
autorizadosporlaCOFEPRIS.
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9.Criteriosyrequisitosparaelanlisisdemuestrasbiolgicasdeunestudiodebiodisponibilidadobioequivalencia
9.1Validacindemtodosanalticos(caractersticasdedesempeo).
9.1.1 Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de inters deben cumplir con las caractersticas de
desempeosealadasenestaNorma.
9.1.2Lascaractersticasdeldesempeodelmtodopodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el
avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas caractersticas se prevea en la bibliografa cientfica reconocida
internacionalmente.
9.1.3Antesdeiniciarlavalidacin,debeelaborarseunprotocolodevalidacin,queincluya:
9.1.3.1Ladescripcindetalladadelmtodoanaltico
9.1.3.2Lascaractersticasdedesempeoaevaluarenlavalidacin,y
9.1.3.3Loscriteriosdeaceptacinyrechazo.
9.1.4Todoslosmtodosanalticosempleadosparalacuantificacindemuestrasbiolgicasdebenservalidadosenelsitio
deanlisisyalcanzarelpropsitoparaelquehansidodesarrollados,independientementesisonmetodologasdesarrolladas
porlaunidadanalticaoseadquierencomercialmente,comoeselcasodelosmtodosbasadosentcnicasinmunolgicasu
otras.
9.1.5Lascurvasdecalibracinylasmuestrasdecontroldecalidadsedebenprepararenlamismamatrizbiolgicaquelas
muestrasaanalizar.
9.1.6Lasmuestrascontroldebenserdiferentesalasdelacurvadecalibracinydebenestarincluidasenelintervalode
trabajo.
9.1.7Alprepararlassolucionespatrndelfrmacoenlamatrizbiolgica,elporcentajedeldisolventeutilizadonodebeser
mayoral5%delvolumenfinalpreparadocualquierdesviacinaestecriteriodebesustentarsecientficamente.
9.1.8Sedebeanalizarelfrmacoinalteradoexceptoenloscasosmencionadosenelpunto8.4.1,deestaNorma.
9.1.9Unavezestablecidaslascondicionesanalticaslavalidacindelmtododebeincluircomomnimo:
9.1.9.1Selectividad.
9.1.9.1.1Demostrarlanointerferenciadecompuestosendgenosdelamatrizbiolgica,mediantelaevaluacinindividual
de al menos 6 unidades de sta. Analizar la matriz biolgica normal, la lipmica y la hemolizada. Considerar posibles
interferenciasdefrmacosdeusocomn,metabolitos,anticoagulantesuotrassustanciasquepuedanestarpresentesenla
matrizbiolgica.
9.1.9.1.2Larespuestaanalticadelasinterferenciasprximasaltiempoderetencindebesermenoral20%paraellmite
inferiordecuantificacindelanalitoydel5%paraelEI.
9.1.9.1.3Enelcasodemtodosdondeelfrmacodeintersseaunaentidadendgena,laevaluacindelaselectividadse
centra en que el mtodo sea capaz de diferenciar la cuantificacin del frmaco de inters adicionado intencionalmente del
endgeno,presenteenlamatrizbiolgicaquepuedainterferirenlacuantificacin.
9.1.9.2Efectodematrizparamtodosporespectrometrademasas.
9.1.9.2.1 Analizar individualmente, al menos 6 unidades de matriz blanco, adicionalmente considerar al menos matriz
biolgicalipmicayhemolizada.
9.1.9.2.2Extraer cada muestra blanco de matriz, posteriormente adicionar el analito y el EI en solucinpara obtener la
respuestaanalticacorrespondiente.CompararlasrespuestasanalticasobtenidasrespectoalasrespuestasdelanalitoyelEI
ensolucin.ParacadaunidadsedebeobtenerunFMNporelEI,conformealasiguientefrmula:
FMN
=[Respuestadelanalitoenlamatriz/Respuestadelestndarinternoenlamatriz]
[Respuestadelanalitoensolucin/Respuestadelestndarinternoensolucin]
9.1.9.2.3ElCV%delFMNcalculadodelas6unidadesdelamatriznodebesermayorqueel15%.Estadeterminacindebe
serrealizadaconlaMCByMCA.
9.1.9.3Efectodeacarreoparamtodosporespectrometrademasas.
9.1.9.3.1 Realizar un mnimo de 3 inyecciones de la misma muestra blanco siendo una antes y dos despus de una
inyeccindellmitesuperiordecuantificacin.Losresultadosdebensercomparadosrespectoalarespuestadellmiteinferior
decuantificacin.
9.1.9.3.2Larespuestaanalticadelasinterferenciasprximasaltiempoderetencindebesermenoral20%paraellmite
inferiordecuantificacindelanalitoydel5%paraelEI.
9.1.9.4Lmiteinferiordecuantificacin.
9.1.9.4.1Sedebedeterminarconbaseenel5%delCmxreportadoparaelanalitodeinters,amenosquelosobjetivosdelestudioespecifiquenotracosa,por
ejemplounmuestreotruncado,unadistribucinrpidaoaltavariabilidadfarmacocintica.
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9.1.9.5Curvadecalibracin.
9.1.9.5.1Establecerelintervalodelacurvadecalibracinenfuncinalasconcentracionesesperadasdel(os)analito(s)a
cuantificarduranteelanlisisdelasmuestras.
9.1.9.5.2Caracterizarporlomenosseisconcentracionesdistintassinincluirlasmuestrasblanco.
9.1.9.5.3Definirunmodelomatemticoquedescribaadecuadamentelarelacinentrelaconcentracinylarespuesta,la
cualdebesercontinuayreproducibleenelintervalodetrabajodelacurvadecalibracin.
9.1.9.5.4Cada curva de calibracin debe incluir una muestra de blanco de matriz (muestra procesada sinlaadicindel
analitoydelEI)ymuestracero(muestraprocesadaconlaadicindelEI).
9.1.9.5.5Debenserevaluadasunmnimode3curvasdecalibracineincluirlosresultadosdelaconcentracinrecuperada
yelporcientodedesviacin.
9.1.9.5.6Losdatosdeconcentracinrecuperadadelacurvadecalibracindebenestardentrodel15%delaconcentracin
nominalencadaniveldeconcentracin,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,yaquepuedesermenoroigualqueel
20%.Almenosel75%delasconcentracionesdelacurvadecalibracinconunmnimode6puntosdebencumplirconeste
criterio.
9.1.9.5.7Cuandounpuntodelacurvadecalibracinnocumplaconelcriteriodeaceptacin,debeserrechazadoylacurva
decalibracindebeserrecalculadasinmodificarelmodelomatemtico.
9.1.9.5.8Deltotaldelascurvasevaluadas,almenosel50%decadaniveldeconcentracindebecumplirconelcriteriodel
15%delaconcentracinnominaly20%paraellmiteinferiordecuantificacin.
9.1.9.5.9Paramtodosinmunolgicoslacurvadecalibracinseconsideravlidasielvalorabsolutodel%deladesviacin
relativasonmenoresoigualesqueel20%,encadaniveldeconcentracin,exceptoparaelnivelmsbajo,yaqueparaeste
puntoelvalorpuedesermenoroigualqueel25%.
9.1.9.6Precisin.
9.1.9.6.1Repetibilidad.
9.1.9.6.1.1AnalizarenunmismodaalmenosporquintuplicadolassiguientesmuestrascontrolLIC,MCB,MCM,MCAy
MCD.Calcularlaconcentracinobtenidaparacadanivelinterpolandosurespuestaanalticaenlacurvadecalibracin.
9.1.9.6.1.2LaMCDdebeserrealizadaparacadafactordedilucinqueseraplicadoalasmuestrasduranteelestudio.La
dilucindebeserrealizadaconlamatrizbiolgicaexentadelfrmaco.
9.1.9.6.1.3ElCV%delvalorpromedionodebesermayorqueel15%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,el
cualdebesermenoroigualque20%paramtodoscromatogrficosyparamtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel
20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.
9.1.9.6.2Reproducibilidad.
9.1.9.6.2.1 Analizar al menos por quintuplicado en tres corridas analticas diferentes y en al menos 2 das,las muestras
controlLIC,MCB,MCMyMCA.
9.1.9.6.2.2 Para cada MC calcular la concentracin recuperada interpolando la respuesta analtica en la curva de
calibracin.Laadicindeotroanalistaoelusodeotroequipo,debecumplirconloscriteriosdereproducibilidad.
9.1.9.6.2.3ElCV%delvalorpromedionodebesermayorqueel15%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,el
cualdebesermenoroigualque20%paramtodoscromatogrficosyparamtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel
20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.
9.1.9.7Exactitud.
9.1.9.7.1Delosdatosderepetibilidadyreproducibilidadcalcularladesviacindelaconcentracinobtenidarespectoal
valornominal(%dedesviacin)empleandolasiguienteecuacin.
%desviacin=100x
ConcentracinadicionadaConcentracinobtenida
Concentracinadicionada
9.1.9.7.2 El valor promedio del % de desviacin no debe ser mayor que el 15%, excepto para el lmite inferior de
cuantificacin,elcualdebesermenoroigualque20%.Paramtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,excepto
paraellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.
9.1.9.8Estabilidaddelamuestra.
9.1.9.8.1Determinarlascondicionesdetemperaturaytiempoentreotros,enlasqueelfrmacopermanezcaestableenla
matrizbiolgica,durantesumanejo,tomademuestra,almacenamientoyprocesamientoanaltico.
9.1.9.8.2EvaluarportriplicadolarespuestadelanalitoalasconcentracionesdelasMCByMCA,lascualessonanalizadas
inmediatamentedespusdesupreparacinydespusdesersometidasalascondicionesdelensayoevaluadas.
9.1.9.8.3 Las muestras control son interpoladas en una curva de calibracin recin preparada y las concentraciones
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obtenidassoncomparadascontralaconcentracinnominal.Laconcentracinpromediodecadaniveldebeestardentrodel
15%delaconcentracinnominal.
9.1.9.9Estabilidadacortoplazo.
9.1.9.9.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgicaalatemperaturaytiempodeprocesamientodela
muestra.
9.1.9.10Estabilidadalargoplazo.
9.1.9.10.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgica,bajolascondicionesdealmacenamientoenlas
quesemantendrnlasmuestras,porunperiododetiempoporlomenosequivalentealquetranscurredesdelaobtencindela
muestrahastasuanlisis.
9.1.9.11Estabilidaddelamuestraprocesada.
9.1.9.11.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamuestraprocesadaatemperaturaambienteobajolascondiciones
dealmacenamientoaserusadasduranteelestudio.
9.1.9.12Estabilidadenelautomuestreador.
9.1.9.12.1 Evaluar la estabilidad del (os) analito(s) en la muestra procesada a la temperatura del inyector o
automuestreador.
9.1.9.13Estabilidadciclosdecongelacindescongelacin.
9.1.9.13.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgica,almacenadasalatemperaturadecongelacinen
queestarnlasmuestrasrealesporalmenos12h,descongelarlascompletamenteatemperaturaambienteyvolveracongelar
poralmenos12hbajolasmismascondiciones.Elnmerodeciclosdecongelacindescongelacindebeseralmenosde3
ciclos.
9.1.9.14Estabilidadensolucin.
9.1.9.14.1 En caso de no utilizar una solucin de referencia de manera inmediata, demostrar la estabilidad del (os)
analito(s)yEI(siaplica),enalmenosunamuestrainyectadaportriplicadodeunasolucindereferenciaprincipal(demayor
concentracin)ydeunasolucindetrabajo(demenorconcentracin)portriplicadoporuntiempoigualomayoralperiodode
usooalmacenamientoqueserutilizadoduranteelanlisisdelasmuestras.
9.1.9.14.2 Las estabilidades de la solucin de referencia principal y de trabajo deben ser evaluadas con una dilucin
apropiada,teniendoenconsideracinlalinealidadydetectordemedicinutilizado.
9.1.9.14.3Elvalorpromediodelarespuestaanalticadelolassolucionesenestudiodebensercomparadasconrespectoal
valorpromedioobtenidoporelanlisisportriplicadodeunasolucinrecinpreparada.
9.1.9.14.4 En el caso de que sea empleado un isotopo estable como EI en espectrometra de masas, no es necesario
realizarunestudiodeestabilidadensolucin,siempreycuandosecompruebelaausenciadereaccionesdeintercambiode
isotoposalasmismascondicionesdeestabilidadquefuerondemostradasparaelanalitodeinters.
9.1.9.14.5Lassolucionessernconsideradasestablessiladesviacindelarespuestaanalticapromedioconrespectoala
obtenidaconmuestrasrecinpreparadas,noesmayorque10%.
9.1.9.14.6Todaslasrespuestasanalticasobtenidasdebenserincluidasenelclculodelvalorpromedioyslosepueden
eliminaraquellasquepresentaronproblemasporalgunacausaasignable,exclusivamentealsistemaanaltico.
9.1.10Lasespecificacionesestablecidasanteriormentepodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el
avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas especificaciones se prevea en la bibliografa cientfica reconocida
internacionalmente.
9.1.11Informedelavalidacindelmtodoanaltico.
9.1.11.1Elaboraruninformedelavalidacindelmtodoanaltico.Elinformedebepresentarlosparmetrossealadosen
estaNorma,evaluadosensutotalidadycontenerlosindicadosenelApndiceBNormativo.Lainformacincontenidaendicho
Apndice,seactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
9.2Validacinparcial.
9.2.1Ensituacionesendondeserealizancambiosmenoresaunmtodoanalticovalidado,sedeberealizarunavalidacin
parcialylascaractersticasdedesempeoaevaluardependerndelamagnituddeloscambiosrealizados,como:
9.2.1.1Cambioenelintervalodeconcentracin.
9.2.1.2Procesamientodemuestras.
9.2.1.3Cambiodeequipo.
9.2.1.4Volumenlimitadodemuestra.
9.2.1.5Presenciadeinterferenciaspormedicacinconcomitanteometabolitos(cuandoaplique).
9.2.2Informedelavalidacinparcialdelmtodoanaltico.
9.2.2.1 Elaborar un informe de la validacin parcial del mtodo analtico. El informe debe presentar los parmetros
sealados en esta Norma, evaluados en su totalidad y contener lo indicado en el Apndice B Normativo. La informacin
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contenidaendichoApndiceseactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
9.3Anlisisdelasmuestrasbiolgicas.
9.3.1Antesdeiniciarelanlisisdelasmuestrassedebecontarconlavalidacincompletadelmtodoencadaunodelos
parmetrossealadosenestaNorma.
9.3.2 El anlisis de las muestras debe cumplir con los requerimientos sealados, en esta Norma, mismos que estarn
sujetosaactualizacindeacuerdoaltipodetcnica,alavancetecnolgicoyalaactualizacinquededichosrequerimientos
serealiceconformealabibliografacientficareconocidainternacionalmente.
9.3.3Lasmuestrasbiolgicasrecibidasdelaunidadclnica,debenestaridentificadasconuncdigoqueevitealanalista
relacionarlasconlaidentidaddelosmedicamentosenestudio.
9.3.4Realizarantesdelanlisisdemuestrasbiolgicasunplandetrabajodondeseindique:
9.3.4.1Elresponsabledelanlisis
9.3.4.2Lasactividadesasignadasacadapersona
9.3.4.3Elordendeanlisisdelasmuestras,y
9.3.4.4Loscriteriosdeaceptacin,rechazodelacorridaanalticayreanlisis.
9.3.5Realizarelanlisisdelasmuestrasbiolgicas,muestrascontrolycurvadecalibracinenlasmismascondiciones
analticasestablecidasenlavalidacindelmtodoanaltico.
9.3.6Lasmuestrascontrolsirvencomocriteriodeaceptacinorechazodeunacorridaanaltica.
9.3.7 Cada corrida analtica consiste de una muestra blanco, muestra cero, curva de calibracin (mnimo 6 niveles de
concentracin)yalmenos3nivelesdeconcentracindemuestrascontrol(MCB,MCMyMCA)porduplicado(oalmenosel5%
delnmerodelasmuestrasdelestudio,loqueresultemsalto)ylasmuestrasaanalizar.
9.3.8Lasmuestrascontroldebenserdistribuidasdemanerahomogneaalolargodelacorridaanalticadetalmaneraque
laprecisinyexactitudseaasegurada.
9.3.9Enelcasodecorridasanalticasdereanlisisconmuestrasdiluidas,sedebeincluirlasMCD.
9.3.10Todaslasmuestrasdeunsujetodeinvestigacinymuestrascontrol(MCB,MCMyMCA)debenserprocesadasde
forma subsecuente, bajo condiciones homogneas y analizadas bajo la misma curva de calibracin, en la misma corrida
analtica,enelmismoequipoyconlosanalistasquehayandemostradosureproducibilidad.Aexcepcindelimitacionesporla
estabilidadacortoplazo,encuyocasosedebejustificarporgrupospequeosdemuestras,cadagrupodemuestrasdesujetos
deinvestigacindebeincluirMCB,MCMyMCA.
9.3.11Sedebecontarconcriteriosdeaceptacinorechazodeunacorridaanalticacompletayenelcasodecontarcon
corridasanalticasconvariosgruposdemuestras,considerarcriteriosparacorridacompletaygruposindividuales.
9.3.12Larespuestadeinterferenciademuestrasblancoymuestraceronodebesermayoral20%delLICparaelanalitoy
5%paraelEIcuandosteseaempleado.
9.3.13 La concentracin obtenida de cada punto de la curva de calibracin debe cumplir con el criterio de 15% para
mtodos cromatogrficos (20% para mtodos inmunolgicos) de la concentracin nominal, excepto el LIC que debe estar
dentrodel20%(25%paramtodosinmunolgicos).Almenosel75%delosestndaresdelacurvadecalibracinconun
mnimode6puntosdebecumplirconestecriterio.
9.3.14LacurvadecalibracindebecubrirlasMCB,MCMyMCA.
9.3.15LasMCparamtodoscromatogrficosdebencumplirconlaexactituddel15%(paramtodosinmunolgicos20%)
respectoalaconcentracinnominal.Almenosel67%delasMCyel50%decadaniveldeconcentracindebencumplircon
estecriterio.
9.3.16Duranteelanlisisdelasmuestras,almenosdosMCsedebenencontrardentrodelintervalodeconcentracionesde
lasmuestrasdelestudio.
9.3.17Lasespecificacionesestablecidasanteriormentepodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el
avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas especificaciones se prevea en la bibliografa cientfica reconocida
internacionalmente.
9.4Reanlisisdemuestrasbiolgicas.
9.4.1 Establecer en un procedimiento los casos y el criterio a aplicar en los que se podr considerar el reanlisis de
muestrasbiolgicas.
9.4.2Sepuedeconsiderarelreanlisisenlossiguientescasos:
9.4.2.1CuandolaconcentracincuantificadaseamayoralLSC.
9.4.2.2Cuandoserechaceunacorridaanalticapornocumplirconloscriteriosestablecidosparalamisma.
9.4.2.3Cuandoelreanlisisdeunciertonmerodemuestras,seconsiderecomopartedelcontroldelmtodoanaltico.
9.4.2.4MuestraspredosisconrespuestaporarribadelLIC.
9.4.2.5SilarespuestadelEI,cuandosteseautilizado,difieresignificativamentedelarespuestadelosestndaresdela
curvadecalibracinylasmuestrascontrol.
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9.4.2.6Falladelequipo,inyeccininadecuadadelamuestraopobresealcromatogrfica.
9.4.2.7La concentracin obtenida est por arriba del LIC o LSC en corridas analticas donde fue necesarioeliminar los
estndaresoriginalesdelacurvadecalibracin.
9.4.2.8Lareinyeccindelasmuestrasencasodefalladelequipoesvlidasilareproducibilidaddelareinyeccinola
estabilidadenelautomuestradorhasidodemostrada.
9.4.3Enestudiosdebiodisponibilidadcomparativaodebioequivalencia,nosedeberealizarreanlisisdemuestras por
motivosfarmacocinticos.
9.4.4 En cualquier caso, los criterios de reanlisis deben justificarse ampliamente y la documentacin de las muestras
reanalizadasdebeincluir:
9.4.4.1Resultadoinicialyreanlisis
9.4.4.2Identificacindelacorridaanaltica,y
9.4.4.3Autorizacindelresponsabledeaseguramientodecalidadparallevaracaboelreanlisis.
9.5Informeanalticodelanlisisdelasmuestras.
9.5.1Elaboraruninformequeincluyalosresultadosdelseguimientodelmtododuranteelanlisisyreanlisisdemuestras
biolgicas,curvasdecalibracindecadadadeanlisis,ascomolosresultadosdelasMC.Elinformedeanlisisdemuestras
debecontenerloindicadoenelApndiceBNormativo.LainformacincontenidaendichoApndiceseactualizarenelsitio
oficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
9.6AnlisisdedatosyestadsticadeBioequivalencia.
9.6.1Losparmetrosaevaluarparaestablecerlaconclusinacercadelaposiblebioequivalenciadelosproductos,sernCmx(Cmxeeenelcasodeestudiosalestadoestacionario)comoindicativo
develocidaddeabsorcinyABC(ABC0t,ABC0tau,ABC0 72)comoindicativodelacantidadabsorbida,segncorrespondaaldiseo.
9.6.2Enloscasosenquelosdatosurinariosseanempleados,utilizarAetcomoparmetroparaestablecerlaconclusindel
estudio.
9.6.3Para estudios que no son de bioequivalencia, en el protocolo deben estar previa y cientficamentejustificados los
errorestipoIytipoIIesperadosenelestudio.
9.6.4Elcriterioparadictaminarbioequivalenciaenestudiosfarmacocinticosentrelosmedicamentosdepruebaydereferencia,sonlosintervalosdeconfianzaal90%delasmediasgeomtricasde
loscocientes(prueba/referencia)delosparmetrosCmxyABCdeacuerdoaldiseo,loscualessedebenencontrarentre80y125%.
9.6.5Parafrmacosconaltavariabilidadintrasujetodemostradayquenopresentenunrangoteraputicoestrecho,elrangodeaceptacinparaelICal90%delasmediasgeomtricasdelcociente
prueba/referenciaparaCmxpodrampliarsepreviajustificacincientficadelavariabilidadintrasujetoenelprotocolo.
9.6.5.1 En el caso de los frmacos de alta variabilidad demostrada o estrecho margen de seguridad, los criterios de
aceptacinsedeterminarndeconformidadconlasGuasqueseencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS
(www.cofepris.gob.mx).
9.6.6ParalosmedicamentosconestrechomargenteraputicolosintervalosdeconfianzaparalasABCsedebenencontrar
entre90y111.11%.
9.6.6.1Enlosfrmacosdondeesdeparticularimportancialaseguridad,laeficaciaoelniveldemonitorizacindelosmismos,tambinsedebeconsiderarlareduccindelintervalodeaceptacinpara
Cmx.
9.6.6.2LosfrmacosycriteriosdeaceptacindentrodeestamodalidadsedeterminarndeconformidadconlasGuasque
seencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
9.6.7Sedebereportarlapotencia,lacualserslodecarcterinformativocuandolaconclusinseadebioequivalenciade
losmedicamentosevaluados.
9.6.8Sloenloscasosenloscualeslaconclusinnoseaafavordelabioequivalenciaylapotenciaseamenoral80%,
debe analizarse la posibilidad de considerar un estudio de dos etapas (add on), la justificacin debe estar cientficamente
sustentadamedianteherramientasdeprediccinestadstica.
9.6.8.1ElestudioaddonquedarsujetoalaaprobacindelaCOFEPRISenelprotocoloinicial.
9.6.8.2Lamuestraadicionalincluirelnmerodesujetosdeinvestigacinfaltantesparaobtenerunapotenciadealmenos
el80%ydebesercalculadaapartirdelCV%intrasujetodemostrado,segnloscriteriosexpuestosenelapartadodetamao
demuestra.
9.7Informefinal.
9.7.1Lasconclusionesdelanlisisestadsticoseregistrarnenuninformefinaloglobal,acompaadosdelinformeclnicoy
delinformeanaltico,elcualdebecontenerlospuntosqueseindicanenelApndiceCNormativoycumplirconlasGuasque
seencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
10.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizadosquerealicenlosestudiosdeintercambiabilidad.
10.1Disposicionesgenerales.
10.1.1 Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos, deben cumplir los
requisitosqueseestablezcanenlaLeyGeneraldeSalud,enelReglamentodeInsumosparalaSalud,enelReglamentodela
Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en esta Norma, en la Convocatoria dirigida a Terceros
Autorizados, en las Guas que se encuentran disponibles en elsitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx) y en las
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10.1.2 Contar con las instalaciones, personal con competencia tcnica, equipo, instrumentos, materiales, servicios
auxiliaresnecesariosparaqueserealicencorrectamentelosestudios.
10.1.3EncasodeemplearinstalacionesexternasdeotrasInstituciones(Hospitalarias,Institutos,Universidades,etc.)previa
autorizacin de la COFEPRIS, para la realizacin de estudios con pacientes, los Terceros Autorizados, deben celebrar los
instrumentosconsensualescorrespondientesyasegurarqueelSistemadeGestindeCalidadcubrelasactividadesrealizadas
fueradelasinstalacionesautorizadas.
10.1.4Facilitarlasupervisindelasautoridadessanitarias,ascomodelpersonaldelpatrocinadorsolicitantedelestudio.
10.1.5InformarconformelosolicitelaSecretarasobrelosestudiosrealizadosysusresultados.
10.1.6Informarentiempoyformaalaautoridaddeloscambiosquemodifiquenlascondicionesbajolascualesseleotorg
laautorizacin.
10.1.7CuandolosestudiosserealicenenconjuntoporvariosTercerosAutorizadosdebenasegurarlacoordinacindesus
actividades,entreellosincluidoelaseguramientodelacalidad,ascomolaconfiabilidadytrazabilidaddetodoslosregistros
generadosdeltrabajoglobal.
10.1.8LosdocumentosyregistrosderivadosdelestudiodebenresguardarseporelTerceroAutorizadodurante5aosa
partirdelaconclusindelinformefinaldelestudio,evitandosualteracinodeterioro.
10.2Figurasdelprocesoclnico.
10.2.1ComitdeticaenInvestigacin.
10.2.1.1 Debe estar dado de alta ante la CONBIOTICA, autorizado por la COFEPRIS y estar registrado conforme a lo
previstoenelAcuerdoporelqueseemitenlasDisposicionesGeneralesparalaIntegracinyFuncionamientodelosComits
de tica en Investigacin y se establecen las unidades hospitalarias que deben contar con ellos, de conformidad con los
criterios establecidos por la Comisin Nacional de Biotica, mediante la gua que este Acuerdo seala, misma que est
disponible en el sitio oficial de la CONBIOTICA (http://www.conbioeticamexico.salud.gob.mx/) y de la COFEPRIS
10.2.1.2Debesercapazdedemostrarlacapacitacinyexperienciaquelepermitaasumirsuresponsabilidaddentrodelas
actividadesadesarrollar.
10.2.1.3 Es el responsable de evaluar y emitir una resolucin para el protocolo del estudio, consentimientoinformado y
dems documentos relacionados al estudio, adems genera la evidencia documental de dicha evaluacin y del personal
participante.
10.2.2ComitdeInvestigacin.
10.2.2.1DebeestarregistradoantelaCOFEPRIS,conformealasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.2.2.3 Es el responsable de evaluar y emitir una resolucin para el protocolo del estudio, consentimientoinformado y
dems documentos relacionados al estudio, adems genera la evidencia documental de dicha evaluacin y del personal
participante.
10.2.3InvestigadorPrincipal.
10.2.3.1Debeserunmdicotituladooprofesionalenelreadelasaludconlacapacitacinyexperienciademostrableque
lepermitaasumirlaresponsabilidaddelarealizacindelestudioyqueserresponsablededirigireldesarrollodelestudio
conforme
a
las
BPC,
que
se
encuentran
disponibles
en
(http://www.conbioetica
mexico.salud.gob.mx/interior/normatividad/normainter.html),queincluyaalmenoslassiguientesactividades:
10.2.3.1.1Elaboraroensucaso,revisarelprotocolodelestudioclnicoyasegurarlafactibilidaddelmismo,tomandoen
cuentalasinstalacionesyelpersonaldisponible.
10.2.3.1.2SometerelprotocoloparasuautorizacinantelaCOFEPRIS.
10.2.3.1.3Someterelprotocolo,formatodereportedecaso,consentimientoinformadoydemsdocumentosrelacionadosal
estudioparasuevaluacinporelComitdeInvestigacinyComitdeticaenInvestigacin.
10.2.3.1.4Informarelalcance,naturalezayriesgosdelestudioencuestinalsujetodeinvestigacin,ascomoobtenersu
consentimientoinformado.
10.2.3.1.5Informaralossujetosdeinvestigacinquenopuedenparticiparenmsde4estudiosalao,llevarregistrode
steenelprogramadesujetosdeinvestigacindelaCOFEPRISynopermitirlaparticipacindeunsujetodeinvestigacin
rechazado.
10.2.3.1.6Establecer al personal que participe en el estudio sus responsabilidades en la realizacin delprotocolo y su
apegoalasBPC.
10.2.3.1.7Verificarquelossujetosdeinvestigacincumplanconloscriteriosdeinclusinyquenoestncomprometidosen
algncriteriodeexclusin.
10.2.3.1.8Verificar el registro oportuno y la fidelidad de la transcripcin de los datos en el formato dereporte de caso y
demsdocumentosrelacionadosalestudio.
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10.2.3.1.9 Contar con los recursos humanos e infraestructura necesaria para hacer frente a una contingencia mdica
duranteeldesarrollodeunestudio.
10.2.3.1.10RegistraryreportarloseventosadversosdeacuerdoconloqueestablecelaLey,susreglamentos,normasy
10.2.3.1.11InformardeinmediatoalCNFV,alComitdeticaenInvestigacin,alComitdeInvestigacin,alResponsable
Sanitario y al patrocinador sobre cualquier evento adverso serio no esperado o suceso que ponga en riesgo la salud y
bienestar de los sujetos de investigacin, de conformidad con la NOM220SSA12012 (vase punto 3.19, del captulo de
referencias).
10.2.3.1.12Revisarenformacompletayoportunalasactividadesymedicionesdurantelarealizacindelestudio.
10.2.3.1.13Vigilarelestadofsicodelossujetosdeinvestigacinduranteydespusdelestudioyrealizarunseguimiento
posteriorencasonecesario.
10.2.3.1.14 Revisar que el expediente clnico del sujeto de investigacin presente su historia clnica, resultados de
laboratorioygabineteycumplirconlosealadoenlaNOM004SSA32012(vasepunto3.1delcaptulodereferencias).
10.2.3.1.15Verificarlaadministracindelmedicamento.
10.2.3.1.16Vigilarquelaobtencindemuestrasserealiceeneltiempoestablecidoenelprotocolo.
10.2.3.1.17Participarenlaelaboracindelinformeclnicodelestudio.
10.2.3.4Otrasquesealenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.3Figurasdelprocesoanaltico.
10.3.1Responsabledelestudioanaltico.
10.3.1.1Debeserunprofesionaltituladodelreaqumicobiolgicaoqumicofarmacuticaconcapacitacinyexperiencia
eneldesarrolloyvalidacindemtodosanalticosybioanalticosquelepermitaasumirlaresponsabilidaddelarealizacinde
losestudiosde:biodisponibilidad,bioequivalenciaoperfilesdedisolucinyllevaracabolassiguientesfunciones:
10.3.1.2Eselresponsabledeelaboraro,ensucaso,revisarelprotocolodelestudio,elprotocolodevalidacin,ascomo
informedelavalidacineinformeanalticodelestudio.
10.3.1.3Debeasegurarlafactibilidaddelestudiotomandoencuentalasinstalacionesyelpersonaldisponible.
10.3.1.4Debe coordinar las actividades y el desarrollo del estudio, conforme a las BPL, que incluyan, deacuerdo a su
rubro,almenoslassiguientes:
10.3.1.4.1Mantenerelcontrolsobreelmanejodelasmuestrasbiolgicas.
10.3.1.4.2Revisarelplandetrabajodeanlisisdeparmetrosparalavalidacindelmtodo,sucumplimientoentiempoy
forma,ascomodelosresultados.
10.3.1.4.3Revisarelplandetrabajodeanlisisdelasmuestrasbiolgicas,adecuabilidaddelsistema,blancos,secuencia
deinyeccin,corridaanaltica,ascomolosresultadosdelospuntoscontrol,curvasdecalibracinyreanlisis.
10.3.1.4.4 Verificar los registros tcnicos que se generen durante la realizacin de los estudios de biodisponibilidad,
bioequivalenciaoperfilesdedisolucin.
10.3.1.4.5Elaborarelinformedelavalidacindelmtodoanaltico.
10.3.1.4.6Elaboraruninformequeincluyalosresultadosdelseguimientodelmtododuranteelanlisisyreanlisis.
10.3.1.4.7Elaborarelinformefinaldelestudioanaltico.
10.3.1.4.8Supervisareltrabajooperativo.
10.3.1.4.9Constatarlaejecucindelperfildedisolucin,condicionesyanlisisconblancos,curvadecalibracin,ascomo
lacomparacindeperfilesusandoelf2.
10.3.1.4.10CorroborarquelosanalistassiguenlasactividadesenapegoalosprotocolosyPNOs.
10.3.1.4.11Otrasquesealenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.3.2Responsabledelanlisisestadstico.
10.3.2.1Debeserunprofesionaltituladoconcapacitacinyexperienciademostradaenelusoyconocimientodediferentes
pruebasestadsticas,bioestadsticas,estadsticadebioequivalenciayfarmacocintica.
10.3.2.2Debemanejarelsoftwarenecesarioquelepermitarealizarunanlisisconfiabledelainformacin.
10.3.2.3Debeasumirlaresponsabilidaddelarealizacindelcorrectoanlisisdelosdatosdelestudio,ascomorealizar
lassiguientesfunciones:
10.3.2.3.1 Colaborar en la revisin del diseo del estudio, tamao de muestra y apartado de estadstica del protocolo
clnico.
10.3.2.3.2Asegurarqueelanlisisestadsticoescongruenteconeldiseodelestudioestablecidoenelprotocolo.
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10.3.2.3.3Realizarelanlisisfarmacocinticoyestadsticodelosdatos.
10.3.2.3.4.Elaborarunplandeanlisisestadsticodeacuerdoconeldiseoexperimentalycontrolarlasbasesdedatos
farmacocinticos.
10.3.2.3.5Respaldarelectrnicamenteelreporteestadstico.
10.3.2.3.6 Asegurar la correcta transferencia, captura de datos y manejo de la informacin a fin de evitar prdida o
confusin.
10.3.2.3.7Realizarelclculodelosparmetrosfarmacocinticos,empleandolostiemposrealesdetomademuestraquela
unidadclnicaentregue.
10.3.2.3.8Identificaryanalizarvaloresextremos.
10.3.2.3.9Elaborarelinformedelanlisisfarmacocinticoyestadstico.
10.4FigurasdelagestindelacalidadparaTercerosAutorizados,unidadesclnicas,analticasydeperfilesdedisolucin.
10.4.1Losresponsablesdelagestindelacalidaddebenserindependientesdelosprocesosdelaoperacinclnicay
analtica.
10.4.2Deben estar conformados por aseguramiento de calidad y control de calidad, los cuales deben serprofesionales
tituladosdelreaqumicobiolgicaodelasalud,conlacapacitacinyexperienciapararealizarporlomenoslassiguientes
funciones:
10.4.2.1Elaseguramientodelacalidaddebe:
10.4.2.1.1Realizarelseguimientoyverificacindelosestudiosparaasegurarlacalidaddelosprocesosclnicos,analticos,
estadsticosydeperfilesdedisolucin,deacuerdoasusPNOs.
10.4.2.1.2ElaborarPNOs,programasyplanesdelsistemadecalidad.
10.4.2.1.3Revisaryaprobarlosdocumentosinherentesalestudiocomoprotocoloseinformesfinales.
10.4.2.1.4Verificarlasetapas(antes,duranteydespusdelestudio),ascomolospuntoscrticosdelosprocesos,adems
deregistrosydocumentos,loscualesdebendecumplirconlosrequisitosdecalidadestablecidosenlaISO9001:2008(vase
punto13.7,delcaptulodebibliografa)olaquelasustituyayelpunto10.4.2.1,deestaNorma.
10.4.2.1.5 Realizar la identificacin de productos o servicios no conformes, su anlisis de causa raz, as como el
seguimientodelaimplementacindelasaccionescorrectivasypreventivasparasubsanarlasdesviacionesdetectadasyevitar
sureincidencias.
10.4.2.1.6Elaborarentiempoyformauninformedeaseguramientodecalidaddelestudiodeintercambiabilidad,elcual
debeincluirlasactividadesverificadas,lasdesviacionesdetectadas,ascomolasaccionesrecomendadasyejecutadaspara
resolverlas(vaseApndiceFNormativo).
10.4.2.1.7EntregarelinformedeaseguramientodecalidadalaDireccindelTerceroAutorizadoparaqueenconjuntose
establezcanlasaccionesquefavorezcanlamejoracontinua.
10.4.2.1.8 Asegurar el resguardo de la documentacin del sistema, as como del expediente o archivo maestro de los
estudios.
10.4.2.1.9Informaroportunamentedecualquierdesviacinquecomprometalaconfiabilidadyveracidaddelosresultados
obtenidos.
10.4.2.1.10EvaluaralComitdeticaenInvestigacinyalComitdeInvestigacinparaconstatarquecumplenconlos
estndaresdecalidadcomoproveedoresdeunservicio.
10.4.2.1.11Supervisarlasactividadesdecontroldecalidad.
10.4.2.2Elcontroldelacalidadparaelestudioclnicodebeverificarque:
10.4.2.2.1SecumpleconlasBPC.
10.4.2.2.2Secuentaconlaevidenciadelacomunicacin,envoydictaminacindelprotocolo,consentimientoinformadoy
dems documentos del estudio clnico, as como sus enmiendas, por el Comit de tica en Investigacin y el Comit de
Investigacin.
10.4.2.2.3Elprotocolohayasidodebidamenteautorizadoporlasinstanciascompetentes.
10.4.2.2.4Laseleccindelossujetosdeinvestigacinserealizdeacuerdoaloscriteriosdeinclusindelprotocolo.
10.4.2.2.5Seobtuvoelconsentimientoinformadodelossujetosdeinvestigacinqueparticipenenelestudio.
10.4.2.2.6SeregistralossujetosdeinvestigacinenelprogramadesujetosdeinvestigacindelaCOFEPRISantesde
iniciarelprimerperiododelestudio.
10.4.2.2.7Elinvestigadorprincipaldelestudio,realicesusactividadesdeacuerdoconelprotocolo.
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10.4.2.2.8Losequiposeinstrumentosautilizarse,tenganvigentessucalibracinyverificacin.
10.4.2.2.9Larecepcin,almacenamientoybalancedemedicamentosdepruebaydereferenciaserealizaconapegoalos
criteriosestablecidosyalosPNOs.
10.4.2.2.10 Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y se llevan los
registrosdecontabilidadcorrespondientes.
10.4.2.2.11Laadministracindelosmedicamentosdepruebayreferencia,tomademuestrayevaluacindelossujetosde
investigacin,sellevaacabodeacuerdoalatabladealeatorizacin,enlostiemposestablecidosenelprotocoloyencasode
existirdesviaciones,stassedocumentan.
10.4.2.2.12Losdatosseregistrenoportunamenteenlosformatosdereportedecasoydemsregistros,loscualesdeben
corresponderaldocumentofuente.
10.4.2.2.13ElprocesamientodemuestrasserealizadeacuerdoaloindicadoenelPNOyenlascondicionessealadasen
elprotocolo.
10.4.2.2.14 La toma de muestra se efectu dentro de la tolerancia establecida y, en su caso, se documentaron las
desviaciones.
10.4.2.2.15Latomadesignosvitalesserealizadeacuerdoalprotocolo.
10.4.2.2.16Ladietadelossujetosdeinvestigacineshomogneaenambosperiodos.
10.4.2.2.17Lasmuestrasbiolgicasseencuentrancompletas,codificadasyalmacenadasbajocondicionescontroladas.
10.4.2.2.18Elenvo,entrega,manejo,transporteyalmacenamientodelasmuestrasbiolgicasserealizadeacuerdocon
losPNOsestablecidos.
10.4.2.2.19Loseventosadversossedocumentenenlosformatosdereportedecasoyqueseinformenoportunamentede
acuerdoalaNOM220SSA12012(vaseelpunto3.19,delcaptulodereferencias).
10.4.2.2.20Lossujetosdeinvestigacinenelestudioseanvigiladosadecuadamenteparaasegurarsubienestarduranteel
transcursodelmismo.
10.4.2.2.21Sedocumenteelretirodelossujetosdeinvestigacinyseanexelajustificacin.
10.4.2.2.22 Los datos tcnicos se registren en forma oportuna, precisa, veraz, completa y trazable manteniendo su
confidencialidadatravsdelaintegracinenarchivosyresguardosdelexpedientemaestrodecadaunodelosestudios.
10.4.2.2.23 Los documentos y registros que se generen durante el estudio cumplan con las Buenas Prcticas de
Documentacin.
10.4.2.2.24Sedocumentanyresuelvenlasdesviacionesenelproceso.
10.4.2.2.25Sedisponedelasinstalaciones,equipo,personal,materiales,procedimientosydocumentacinrequeridapara
elestudio.
10.4.2.2.26ElestudioserealizaenapegoaestaNorma,alosprotocolosyalosPNOs.
10.4.2.3Elcontroldelacalidadparaelestudioanaltico,debeverificarque:
10.4.2.3.1SecumpleconlasBPL.
10.4.2.3.2Larecepcindelasmuestrasbiolgicascumplenconloscriteriosdeaceptacin,queconservansuintegridad,
seguridadyrastreabilidad.
10.4.2.3.3ElmanejoyalmacenamientodemuestrasserealizadeacuerdoconlosPNOsestablecidos.
10.4.2.3.4Secuentaconlosprotocolosparalasactividadesanalticas.
10.4.2.3.5SeempleanmtodosvalidadosdeacuerdoaestaNorma.
10.4.2.3.6Lavalidacin,revalidacindelacorridaanaltica,lasmuestrascontrolycurvasdecalibracincumplenconlos
criteriosdeaceptacinestablecidos.
10.4.2.3.7Elanlisisdemuestrasserealizbajolasmismascondicionesestablecidasenlavalidacindelmtodo.
10.4.2.3.8Elreanlisisdemuestrasserealizabajolasmismascondicionesestablecidasenlavalidacindelmtodo,en
formajustificadaybajoautorizacindelresponsableanalticoyaseguramientodecalidadconformealosPNOs.
10.4.2.3.9Seempleanformasdeclculovalidadas.
10.4.2.3.10Losdatostcnicosseregistrenoportunamenteenelmediocorrespondienteysonrastreablesalosdocumentos
fuente.
10.4.2.3.11Losequiposeinstrumentosautilizartenganvigentesucalificacin,calibracinyverificacin.
10.4.2.3.12Selleveregistro,controlybalancedelassustanciasdereferencialascuales,debenestarvigentes,contarcon
uncertificadoyalmacenadasbajocondicionescontroladaseindicadasdeacuerdoasusespecificaciones.
10.4.2.3.13Secuentaconregistro,controleinventariodelosreactivosysemantienenlascondicionesdeseguridadpara
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sumanejoyalmacenamiento.
10.4.2.3.14 Los documentos y registros que se generen durante el estudio cumplen con las Buenas Prcticas de
Documentacin.
10.4.2.3.15Sedocumentenysedseguimientoalasdesviacionesenelproceso.
elestudio.
10.4.2.3.17ElestudioserealizaenapegoaestaNorma,alosprotocolosyalosPNOs.
10.4.2.4Elcontroldelacalidadparalaparteestadstica,debeverificarque:
10.4.2.4.1 El responsable del anlisis estadstico lleve a cabo el registro y la captura oportuna, correcta y veraz de la
informacinparaelanlisis.
10.4.2.4.2 El software para el anlisis estadstico, farmacocintico o farmacodinmico, est validado y verificado,
garantizandolaconfiabilidaddelosresultadosyeldictamenemitido.
10.4.2.4.3Latransferenciadedatosdeconcentracindelanalitoenlamuestrabiolgicaalsoftware,escompleta,correcta,
trazableyquenoseomitieronoalterarondatosversuslosdocumentosfuente.
10.4.2.4.4Serealizelanlisisdevaloresextremosidentificandovaloresaberrantesydeinfluencia.
10.4.2.4.5Serealizelclculodelosparmetrosfarmacocinticosutilizandolostiemposrealesdetomademuestra.
10.4.2.5Elcontroldelacalidadparaperfilesdedisolucin,debeverificarque:
10.4.2.5.1SecumpleconlasBPL.
10.4.2.5.2Se cuenta con la documentacin que avala que el medicamento de prueba y de referencia cumplen con los
requisitosestablecidosenestaNorma.
10.4.2.5.3Elregistrodelarecepcin,almacenamientoybalancedemedicamentosdepruebaydereferenciaserealizade
acuerdoaloscriteriosyprocedimientosestablecidosenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
10.4.2.5.4LosmedicamentosdepruebaydereferenciasealmacenanbajolascondicionesindicadasenestaNormayen
lasdemsdisposicionesjurdicasaplicables,llevandolosregistrosdecontabilidadcorrespondientes.
10.4.2.5.5Secuentaconlosprotocolosparalasactividadesanalticas.
10.4.2.5.6SeempleanmtodosvalidadosdeacuerdoaestaNorma.
10.4.2.5.7Elanlisisdemuestrasserealizbajolasmismascondicionesestablecidasenlavalidacindelmtodo.
10.4.2.5.8Severificanloscontrolesdecalidadparalascondicionesdelmtodo.
10.4.2.5.9Seempleanformasdeclculovalidadas.
10.4.2.5.10Severificanlosclculosde%disueltoyf2.
10.4.2.5.11Losdatostcnicosseregistrenoportunamenteenelmediocorrespondienteysonrastreablesalosdocumentos
fuenteyestnrevisadosporelresponsableanaltico.
10.4.2.5.12Losequiposeinstrumentosautilizarsetenganvigentesucalificacin,calibracinyverificacin.
10.4.2.5.13Seempleamaterialvolumtricocalibrado.
10.4.2.5.14Sellevaregistro,controlybalancedelassustanciasdereferencialascualesdebenestarvigentes y que se
almacenanbajolascondicionesindicadasenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
10.4.2.5.15Secuentaconregistro,controleinventariodelosreactivosyquesemantienenlascondicionesdeseguridad
parasumanejoyalmacenamiento.
10.4.2.5.16 Los documentos y registros que se generen durante el estudio cumplan con las Buenas Prcticas de
Documentacin.
10.4.2.5.17Sedocumentanyresuelvenlasdesviacionesenelproceso.
elestudio.
10.4.2.5.19ElestudioserealizaconapegoaestaNorma,alosprotocolosyalosPNOs.
10.4.2.6 Los Terceros Autorizados como: unidades clnicas, analticas y perfiles de disolucin, deben contar con un
responsablesanitario,elcualdebeserunprofesionaltituladodelreaqumicobiolgicaodelasalud,conlacapacitaciny
experienciaparacubrirlosrequisitosycumplirconlasobligacionesquesealanlaLeyGeneraldeSalud,elReglamentode
InsumosparalaSaludyverificarquesecumplanlasBPC,BPLydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
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10.5Infraestructura.
10.5.1UnidadClnicadeIntercambiabilidad.
10.5.1.1Dormitorioconelnmerodecamasnecesariodeacuerdoalossujetosdeinvestigacinparticipantesenelestudio.
10.5.1.2Encasoderealizarsedentrodeunainstalacinhospitalaria,lascamasdebenestarenunreaseparadadelresto
delainstitucin,sobretodoenelcasodelossujetosdeinvestigacinsanos,paraevitarcontagiosentrminosdelodispuesto
porlasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.5.1.3Losdormitoriosdebencontarconsuficienteespacio,iluminacinyventilacin,ascomoconlascomodidades y
factibilidaddecontrolyvigilanciainmediata.
10.5.1.4Baos(regaderasysanitarios)encantidadsuficienteparaelnmerodecamasconlasquesecuentayquesean
exclusivosparaelusodelossujetosdeinvestigacinparticipantesenelestudio.
10.5.1.5readecomedorcondisponibilidaddeespacioconventilacin,iluminacinascomolacantidaddesillasymesas
para cubrir el nmero de sujetos de investigacin que ingresen al estudio y con los serviciosrequeridos como: alimentos y
limpieza.
10.5.1.6 rea de recreo con disponibilidad de espacio para descanso y servicios de recreo para los sujetos de
investigacin.
10.5.1.7reaparamantenerbajoresguardolaspertenenciasdelossujetosdeinvestigacin.
10.5.1.8reaparaelalmacndeinsumosparalossujetosdeinvestigacincomoropadecama,cobijas,sabanas,ascomo
dematerialesauxiliares.
10.5.1.9readetomademuestrasexclusivaconcondicionesdeventilacineiluminacinyfuncionalidad,quepermitael
libre trnsito de los sujetos de investigacin y del personal involucrado (mdicos y enfermeras)en el desarrollo del estudio
clnico,stadebecontarconrelojessincronizados.
10.5.1.10 rea de preparacin de muestras exclusiva y separada para preparar las muestras, con espacio para la
manipulacindelasmuestrasysudisposicin,concentrfugaydemsinsumosnecesarios.
10.5.1.11 Consultorios equipados con: mesa de exploracin, estuche diagnstico, esfigmomanmetro, estetoscopio y
bsculaclnica,ascomolavabo.
10.5.1.12 rea de enfermera con botiqun de primeros auxilios y disponibilidad de espacio para la ejecucin de sus
actividadesyparaelresguardodelosinstrumentos.
10.5.1.13rea de emergencia mdica con disponibilidad de varias camas para emergencia, que debercontar con los
recursossuficientesparalareanimacincardiopulmonardeunsujetodeinvestigacin,pacienteconsoportedeoxgeno,carro
rojo, electrocardigrafo y desfibrilador, la presencia de un mdico especialista en urgencias mdicas o de un mdico con
certificacin en Reanimacin CardioPulmonar Avanzada, independientemente de contar con el apoyo de un servicio de
urgenciasdebidamenteacreditado,yaseaenlasinmediacionesdelaunidadodentrodelamismaTerceroAutorizado,Centros
deInvestigacinoInstitucionesHospitalarias,ascomouncontratoconambulanciaparatransporte.
10.5.1.14 rea de archivo para el almacenamiento de expedientes clnicos y estudios, que cuente con las medidas de
seguridadnecesariasparagarantizarlaintegridadyconfidencialidaddelosmismos.
10.5.1.15readealmacenamientodemedicamentosconaccesorestringido,condicionescontroladasdeluz,temperaturay
humedad.
10.5.1.16readealmacenamientodemuestrasbiolgicascondisponibilidaddeespacioparaelultracongelador.
10.5.1.17reademdicodeguardiaquepermitamonitorearalossujetosdeinvestigacindurantesuinternamiento.
10.5.2UnidadAnalticadeIntercambiabilidad.
10.5.2.1 rea que permita realizar las pruebas y anlisis bajo condiciones ambientales controladas de acuerdo a las
caractersticasdelfrmaco(termolbil/fotosensible)cuandoasserequiera.
10.5.2.2reaparaelalmacenamientodemedicamentos(siaplica).
10.5.2.3reaparaelalmacenamientodereactivosydisolventeslacualdebeestarequipadaconunsistemadeextraccin,
alarmadedeteccindehumoyestantesconbandasdeproteccin.
10.5.2.4reaparalarecepcindemuestrasbiolgicas.
10.5.2.5readelavadodematerialequipadacontarjas,escurridores,hornoparaelsecadodematerialyequipoparala
obtencindeaguadealtapureza.
10.5.2.6readepesadoquecuenteconbalanzasanalticascolocadassobresuperficiesdiseadasparaevitarvibraciones,
delimitadaysincorrientesdeaire.
10.5.2.7reasdeinstrumentacinyequipo.
10.5.2.8readepreparacinyanlisisdemuestras.
10.5.2.9readearchivo.
10.6SistemadeGestindeCalidad.EstudiosdeIntercambiabilidad.
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10.6.1Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos debencontar con un
SistemadeGestindeCalidad.
10.6.1.1ElSistemadeGestindeCalidaddebe:
10.6.1.1.1Establecerse,documentarse,implementarse,mantenerse,evaluarseymejorarse,encasodemodificacionesque
afectensudiseo,sedebedemostrarquelasmismasnoafectansuintegridad.
10.6.1.1.2Contener elementos de documentacin relativos a las polticas o lineamientos, manuales,programas, planes,

procedimientos,instructivos,formatos,registrosybitcoras.
10.6.1.1.3Contarconpolticasyprocedimientosparaprotegerlainformacinconfidencialyparaprotegerlosdatosenlos
archivos(papelyelectrnico).
10.6.1.1.4Asegurarqueladocumentacinseacomunicada,comprendida,disponibleyaplicadacorrectamente.
10.6.1.1.5 Asegurar la correcta transferencia de datos, a fin de evitar su prdida, modificacin, alteracin, omisin y
falsificacin.
10.6.1.1.6 Contar con un manual de calidad que establezca las polticas y los objetivos de calidad, stos deben ser
establecidos,revisadosyaprobadosporladireccin.Ascomocontenerohacerreferenciaalosprocesos,procedimientosy
describirlaestructuradeladocumentacinutilizadaenelsistemadegestin.
10.6.1.1.7Contarconunmanualdeorganizacinconladescripcinactualizadadelosperfilesdepuestos,ascomolas
funcionesyresponsabilidadesparacadaunodeellos.
10.6.1.1.8 Contener todos los procedimientos necesarios para asegurar el desarrollo correcto del estudio. Cualquier
desviacindelaejecucindelasactividadesestablecidasenlosprotocolosyprocedimientosdebedocumentarseyjustificarse.
10.6.1.1.9Controlarquetodoslosproductosfinalesdelosprocesosseanliberadosporaseguramientodecalidad.
10.6.2Controldedocumentos.
10.6.2.1ElSistemadeGestindelaCalidaddebeasegurarlacorrectaemisin,revisin,aprobacin,difusin,distribucin,
controlyactualizacindelosPNOs.
10.6.2.1.1LosPNOseinstructivosdebenasegurar,demaneraclara,completa,precisaydescriptivalacorrectaejecucin
desusactividadesconformealasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.6.2.1.2Losdocumentosdelsistemadebentenerrastreabilidad.
10.6.2.2.2 Deben establecer una lista maestra para el control de la documentacin, identificando el estado de revisin
vigente,clavedeidentificacinascomosudistribucin,lacualdebeserfcilmenteaccesibleconel fin de evitar el uso de
documentosnovlidosuobsoletos.
10.6.2.3Losdocumentosobsoletos,retenidospormotivoslegalesodepreservacindebenseridentificados.
10.6.2.4Debendecontarconuncontroldecambiosquepermitaidentificareltextomodificadoonuevoeneldocumento.
10.6.3Controlderegistros.
10.6.3.1El Sistema de Gestin de Calidad debe asegurar la generacin de registros identificables, legibles, completos,
correctosytrazablesaldocumentofuente.
10.6.3.2Debenestablecerymantenerprocedimientosparalaidentificacin,larecopilacin,lacodificacin,elacceso,el
archivo,elalmacenamiento,elmantenimientoyladisposicindelosregistros.
10.6.3.3 Todos los registros deben ser legibles y se deben almacenar y conservar de modo que sean fcilmente
recuperablesenunsitioseguroyenconfidencialidad.
10.6.3.4Debentenerprocedimientosparaprotegerysalvaguardarlosregistrosalmacenadoselectrnicamente,prevenirel
accesonoautorizado,lamodificacindedichosregistrosyevitarprdidaocambiodelosdatosoriginales.
10.6.3.5Sedebenconservarporunperiodode5aoslosregistrosdelasobservacionesoriginales,delosdatosderivados
ydelainformacingeneradaduranteelestudio.
10.6.3.6DebentenerprocedimientosparaaplicarlasBuenasPrcticasdeDocumentacin.
10.6.4Revisindelassolicitudesycontratos.
10.6.4.1Debenestablecerymantenerprocedimientosparalaelaboracinyrevisindelassolicitudesycontratos.
10.6.4.1.1Elcontratoparalarealizacindeunestudiodebeserporescrito,conlasfirmasdelosinteresadosylasfechas.
10.6.4.2 Cualquier diferencia entre la solicitud y el contrato, debe ser resuelta antes de iniciar cualquier trabajo, cada
contratodebeseraceptadoporambaspartes.
10.6.4.3Siuncontratonecesitasermodificadodespusdehabercomenzadoeltrabajo,sedeberepetirelmismoproceso
derevisindecontratoysedebencomunicarloscambiosatodoelpersonalafectado.
10.6.5Compras,serviciosysuministros.
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10.6.5.1Debensolicitarlosserviciosysuministrosdeproveedoresquecumplanconlosrequisitosdecalidadestablecidos
ensusistemadecalidadydebenmantenerregistrosdelasevaluacionesrealizadasastos.
10.6.5.2Debentenerunapolticayprocedimientosparalaseleccin,comprayverificacindelosserviciosysuministros
queutilizayqueafectanalacalidaddelosestudios.
10.6.5.3 Deben existir procedimientos para la compra, la recepcin y el almacenamiento de los reactivos y materiales
consumiblesquesenecesitenparalosestudios.
10.6.6Quejas:
10.6.6.1Debentenerunapolticayunprocedimientoparalaretroalimentacinyresolucindelasquejasrecibidasdelos
patrocinadoresodelpersonalinvolucradoenelestudio.
10.6.6.2Sedebenmantenerlosregistrosdetodaslasquejas,ascomodelasinvestigacionesydelasaccionescorrectivas
llevadasacaboparamejorarelSistemadeGestindeCalidadylasactividadesinherentesalproceso.
10.6.7Controldetrabajosnoconformes:
10.6.7.1 Deben tener una poltica y procedimientos implementados para la identificacin, evaluacin y seguimiento del
trabajonoconforme.
10.6.7.2Debendefinirlaresponsabilidadparaautorizarlareanudacindelestudio.
10.6.8Auditorasinternas:
10.6.8.1Debenefectuarseauditorasinternasdeacuerdoaunprocedimientoyprogramaenelcualseconsiderentodoslos
elementosdelSistemadeGestindeCalidad,incluidaslasactividadesoperativasparala realizacin de los estudios, tales
auditoriasdebenserefectuadasporpersonalcompetente,quienserindependientedelaactividadaserauditada.
10.6.8.2 La auditora de seguimiento debe verificar y registrar la implementacin y eficacia de las acciones correctivas
tomadas.
10.6.9Accionescorrectivas:
10.6.9.1Debenestablecerunapolticayunprocedimientoparalaimplementacindeaccionescorrectivascuandosehaya
identificadountrabajonoconformeodesvosdelaspolticasyprocedimientosdelSistemade Gestin de Calidad o de las
operacionestcnicasydebendesignarpersonasautorizadasparaimplementarlas.
10.6.9.2Elprocedimientodeaccionescorrectivasdebecomenzarconunainvestigacinparadeterminarlaolascausas
razdelproblema.
10.6.9.3 Deben realizar el seguimiento de los resultados para asegurarse de la eficacia de las acciones correctivas
implementadas.
10.6.10Accionespreventivas:
10.6.10.1Sedebenidentificarlasmejorasnecesariasylaspotencialesfuentesdenoconformidades,yaseantcnicaso
relativasalSistemadeGestindeCalidad.
10.6.10.2Cuandoseidentifiquenoportunidadesdemejoraosiserequiereunaaccinpreventiva,sedeben desarrollar,
implementar y realizar el seguimiento de planes de accin, a fin de reducir la probabilidad de ocurrencia de dichas no
conformidadesyaprovecharlasoportunidadesdemejora.
10.6.10.3Losprocedimientosparalasaccionespreventivasdebenincluirelseguimientodelosresultadosparaasegurarse
delaeficaciadelasaccionespreventivasimplementadas.
10.6.11Mejora:
10.6.11.1DebenmejorarcontinuamentelaeficaciadesuSistemadeGestindeCalidad,medianteelusodelapolticade
la calidad, los objetivos de la calidad, los resultados de las auditoras, el anlisis de los datos, las acciones correctivas y
preventivasylarevisinporladireccin.
10.6.12Organizacin:
10.6.12.1Tenerpersonalidadjurdicapropia,encasodequeseencuentrenestablecidosdentrodealgnhospitaluotro
establecimiento, adems de comprobar dicha personalidad, deben acreditar que han sidodesignados para funcionar como
TerceroAutorizadodentrodelasinstalacionesdelhospitaloestablecimientodequesetraten.
10.6.12.2Contar con una estructura organizacional que establezca claramente las lneas de comunicaciny los niveles
jerrquicospermitiendoquecadapersonaestenterada,delalcancedelreaysusfunciones.
10.6.12.3Laestructuraorganizacionaldebeasegurarlaconfiabilidadyseguridaddelosdatoseinformacin generados
duranteelcursodelosestudios.
10.6.12.4 Debe existir la descripcin actualizada de puestos, as como la evidencia documentada de la preparacin y
capacitacin,conocimientostcnicosyexperienciaparadesempearsatisfactoriamentelasfuncionesasignadas.
10.6.12.5 Para pruebas de intercambiabilidad, contar con las figuras de representante legal, responsable sanitario,
investigadorprincipal,responsabledelestudioanaltico,responsabledelanlisisestadstico,responsabledeaseguramiento
decalidadycontroldecalidad.
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10.6.12.6Debeexistirunregistrodelpersonaldelaorganizacinconrespectoasupuestoydereconocimientodefirmao
rbrica.
10.6.13Personal:
10.6.13.1 Debe existir una poltica y procedimientos para la capacitacin y deteccin de necesidades de formacin del
personal.
10.6.13.2Elpersonaldebeestarbajocontratoconlaorganizacin.
10.6.13.3 El personal debe estar calificado para su puesto sobre la base de una formacin acadmica, experiencia y
habilidadesdemostradasenelcampodelasactividadesquevaadesarrollar.
10.6.13.4 El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un periodo de induccin al puesto y ser capacitado para el
desempeodesusfuncionesynodebeejecutarningunaactividadparalaquenofuepreviamentecapacitado.
10.6.13.5 El personal debe estar capacitado para las funciones que desempea mediante programas continuos de
capacitacininternayexternadeloscualessedebenconservarlasconstanciasrespectivasyregistrosdeevaluacin.
10.6.13.5.1Elprogramadecapacitacindebeserpertinentealasactividadesadesarrollarynecesidadesdetectadas.
10.6.13.6Debe existir el nmero suficiente de personal para realizar apropiadamente cada prueba oanlisis, as como
personalcompetentequepuedasustituirloencasonecesario.
10.6.13.7Elpersonaldebeguardarconfidencialidadsobretodalainformacinobtenidaeneldesempeodesustareas,sin
perjuicio de las facultades de las autoridades competentes para solicitar informacin para ello, se deben establecer las
medidas de seguridad necesarias, para proteger los derechos intelectuales y demarca, as como la confidencialidad de la
informacin.
10.6.13.8Elpersonaldebeestarlibredecualquierpresinoinfluenciainternaoexterna,comercial,financieraodeotrotipo
deconflictodeintersquepuedaafectarelresultadodelosestudios.
10.6.14Instalacionesycondicionesambientales.
10.6.14.1Sedebecontarconunplanodelainstalacindelosespaciosdestinadosalaspruebas.
10.6.14.2Los espacios deben ser adecuados para las funciones que en ellos se desempeen y se debenencontrar en
buenestadodeconservacin.
10.6.14.3Elaccesodepersonasalasreasoperativasdebeestarcontrolado.
10.6.14.4Lasinstalacionesycondicionesambientalesdebendeasegurarelbienestar,laproteccinylaseguridaddelos
sujetosdeinvestigacin.
10.6.14.5 Las instalaciones y condiciones ambientales deben asegurar lo establecido en los protocolos de prueba con
animalesenlosestudiospreclnicos.
10.6.14.6Lasdimensionesdelasreasdebenserfuncionalesypermitirlarealizacindelosprocesossindificultadyestar
identificadas.
10.6.14.7Lasreasdebenestarordenadasylimpias,coniluminacinadecuada,ventilacindeacuerdoaltipodetrabajo
queserealizayconlasinstalacioneselctricasyserviciosnecesariosconlascondicionesdeseguridadestablecidas,enbuen
estadoeidentificadasconcdigodecolor,deacuerdoalanormaoficialmexicanacorrespondiente.
10.6.14.8 Deben contar con una fuente de energa elctrica de emergencia, en operacin y con registros de su
mantenimiento.
10.6.14.9Debenasegurarquesuscondicionesambientalesnoinvalidenlosresultadosdelosestudiosoafectenlacalidad
requeridadestos.
10.6.14.10Debenasegurarmedianteunprogramaelmantenimientoylalimpiezadesusinstalaciones.
10.6.14.11Debencontarconunreadetrnsitoconfinadayrestringida,pararesiduosqumicosybiolgicosinfecciosos,de
acuerdoalasdisposicionesjurdicasaplicables.
10.6.14.12Debentenerunreaspticaparaelcontroldematerialesdelimpieza.
10.6.14.13Debencontarconserviciosdeapoyonecesariospropiosocontratados(ambulancia,alimentosparalossujetos
deinvestigacin,camilladetraslado,laboratorioclnicoyparaestudiosdegabinete)yequiposauxiliaresparacumplirconlos
propsitosdelosestudios.
10.6.14.14Debencontarconunreaparaelalmacenamientodelosmedicamentosdepruebaydereferencia,cuyoacceso
seaexclusivoalpersonalautorizadoyquecuenteconcondicionescontroladasdetemperatura,humedadyluz.
10.6.14.15 Deben contar con ultracongelador el cual cuente con servicio de calificacin para almacenar las muestras
biolgicascuyomanejoseaexclusivoalpersonalautorizadoyquegaranticenlaestabilidaddelamuestra,ascomoelcontroly
registrocontinuodetemperaturaysistemasdesoporteycontingencia.
10.6.14.16Nosepuedenemplearinstalacionesdeotrasunidadesoinstitucionesnoautorizadas.Enelcasodeestudios
compartidoslaunidadquerealicelavalidacindelmtododeberllevaracabotambinelanlisis de las muestras en sus
mismasinstalaciones.
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10.6.14.17Encasodeemplearinstalacionesexternasdeotrasinstituciones(Hospitalarias,Institutos,Universidades,etc.)
paralaejecucindeprotocolosclnicosconpacientessedebesolicitarpreviaautorizacindelaCOFEPRIS,ascomocelebrar
los instrumentos consensuales correspondientes y asegurar que el Sistema de Gestin de Calidad cubre las actividades
realizadasfueradelasinstalacionesautorizadas.
10.6.15Seguridad.
10.6.15.1ContarconunaComisindeHigieneySeguridad,ascomoconlosPNOsoManualesrespectivos.
10.6.15.2 Contar con rutas de evacuacin sealizadas y salidas de emergencia, claramente identificadas y zona de
seguridad.
10.6.15.3Darmantenimientoalosequiposdeseguridaddeacuerdoaunprograma.
10.6.15.4Contarconunprogramadeadiestramientoenprimerosauxilios,manejoyusodeextinguidores.
10.6.15.5Elpersonaldebedisponerdelosmaterialesyelequipodeseguridadnecesariopararealizarsutrabajo(bata,
zapatoscerradosconsueladegoma,lentes,mascarilla,mandilesyguantes).
10.6.15.6Elpersonaldebedisponerdelosprocedimientos,materialesyelequipodeseguridadapropiadosparaprevenir
lacontaminacinduranteelmanejo,transporteydesechodemuestrasbiolgicas.
10.6.15.7Disponerdelosdispositivosinherentesalosriesgosdeincendio,explosin,derramesdereactivosyotrosque
puedanoriginarse(extintoresidentificadosyconcargavigente,regaderasdeemergencia,campanasdeextraccin,lavaojos,
botiqundeprimerosauxilios,etc.).
10.6.15.8Contarconelequipo,materialesyprocedimientosapropiadosparapreveniraccidentesdelpersonalduranteel
manejo,transporteydesechoderesiduosqumicosybiolgicos.
10.6.15.9Contarconlosdispositivosinherentesacontingenciasmdicas.
10.6.15.10Sedebecontarconunprogramadeseguridadqueincluyasimulacrosdeevacuacinengeneralysimulacros
deevacuacinenemergenciaconsujetosdeinvestigacinloscualesdebenserimpartidosporpersonalcompetente.
10.6.15.11 En caso de manejar fuentes radioactivas durante el estudio y anlisis, se deben implementar y vigilar las
medidas de seguridad radiolgica y fsica establecidas en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
InvestigacinparalaSaludydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
10.6.15.12ElmanejoderesiduosqumicossedeberealizarconformealasNormasOficialesMexicanascorrespondientes.
10.6.15.13Sedebecontarconlosserviciosdeempresasautorizadasparaeldesechofinaldelosresiduosqumicos.
10.6.16Medicamentosdepruebaydereferencia.
10.6.16.1LosmedicamentosdepruebaydereferenciadebenalmacenarsebajocondicionescontroladasporelTercero
Autorizado donde se realice el estudio, de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta, desde su recepcin hasta un ao
posterioralaconclusindelestudiooalvencimientodelafechadecaducidad.
10.6.16.2 Despus de esta fecha, los medicamentos pueden ser devueltos al patrocinador del estudio o puestos a
disposicin final para su destruccin por una empresa autorizada para este servicio, de conformidad con las disposiciones
jurdicasaplicables.
10.6.17Muestrasbiolgicas.
10.6.17.1 Todas las muestras de fluidos biolgicos deben considerarse potencialmente peligrosas o infecciosas y
manejarsedeconformidadconlasdisposicionesjurdicasaplicablesyalPNO.
10.6.17.2TodoslosprocesosdemanejodelasmuestrasbiolgicasdebernestarespecificadosenlosPNOsrespectivos.
10.6.17.3Todo el personal involucrado en el manejo de muestras debe conocer las propiedades de losmateriales bajo
estudio para que se manejen, almacenen, transporten y desechen apropiadamente, se debecontar con PNOs establecidos
paraello.
10.6.17.4Sedeberllevarunregistrodemanejodelasmuestrasbiolgicas,desdeelmomentoenquesonobtenidashasta
suanlisis.
10.6.18Transportedemuestrasbiolgicas.
10.6.18.1Eltrasladodelasmuestrasbiolgicasrealizadoporlaunidadclnicadebellevarseacabodeacuerdoconun
PNOqueconsidereeltipodecontenedor,losregistroscontinuosdelascondicionesdetransporte(temperaturaytiempo),la
correctaidentificacin,elestadodelamuestraylasaccionesencasodecontingenciasedebeespecificarlaresponsabilidad
decadaentidadparticipante,enlacadenadecustodia.
10.6.19Recepcindemuestrasbiolgicasenlaunidadanaltica:
10.6.19.1LarecepcindemuestrasbiolgicasdebehacersedeacuerdoconunPNO,dondeseindiquenlosaspectosque
sedebenrevisarcomo:
10.6.19.1.1Nmerodemuestras
10.6.19.1.2Integridaddecontenedores
10.6.19.1.3Identificacin
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10.6.19.1.4Condicionesdetemperatura,y
10.6.19.1.5Estadofsicodelamuestra,porejemplo:congelada,descongelada,hemolizada,lipmica.
10.6.19.2Sedebeverificarquelasmuestrascumplanconlascondicionesacordadasconjuntamenteconlaunidadclnica.
10.6.20Almacenamientodemuestrasbiolgicas.
10.6.20.1 Se debe contar con ultracongelador que sea apropiado para la cantidad de muestras y condiciones de
almacenamiento.
10.6.20.2Sedebecontarconmecanismosparaelregistropermanenteycontinuodelcontroldelatemperaturaduranteel
periododealmacenamientodelasmuestras.
10.6.20.3Lasmuestrassedebenalmacenarencondicionesqueasegurensuidentidadeintegridad,durantesuperiodode
estabilidad.
10.6.20.4Encasodemantenimientoocontingencias(porejemplo:fallaselctricas,serviciosdelimpieza),debeexistirun
PNOqueconsiderelasaccionesaseguirparaelmanejoyalmacenamientodelasmuestrasbiolgicas.
10.6.21Manejoydesechodemuestrasbiolgicas.
10.6.21.1LasmuestrasbiolgicasdebenmanejarsedeacuerdoconloestablecidoenelReglamentodelaLeyGeneralde
SaludenMateriadeInvestigacinparalaSalud,enloreferentealabioseguridaddelasinvestigacionesydeacuerdoalas
10.6.21.2Sedebecontarconlosserviciosdeempresasautorizadasparaeldesechofinaldelosresiduosbiolgicos.
10.6.22Equipoeinstrumentos.
10.6.22.1Contarconlosequipos,instrumentosyconsumiblessuficientesparaqueserealicencorrectamentelosestudios.
10.6.22.2Losequiposdebenestarcalificadosylosinstrumentosdemedicincalibradospororganismosacreditadospara
esteefecto.
10.6.22.3Elserviciodecalibracindebeasegurarlatrazabilidaddelamedicin.
10.6.22.4 La calibracin o calificacin de los equipos mayores como disolutor, HPLC y LCMSMS u otros equipos
empleados para cuantificacin del frmaco, podrn realizarse con proveedores especializados que demuestren su
competencia.
10.6.22.5 Los equipos e instrumentos que se utilicen deben estar localizados de manera que se facilite su operacin,
inspeccin,limpiezaymantenimiento.
10.6.22.6Debenestarinstaladosdeacuerdoalasespecificacionesdelfabricanteycondocumentacindesucalificacin
de operacin y desempeo. En caso de sistemas hbridos se deber contar con un protocolode calificacin que evale el
acopledecadaunodelosequiposqueformanpartedelsistema,ascomodelSoftwarequelosintegra.
10.6.22.7Sedebecontarconunsistemadecontroldeequiposeinstrumentosqueaseguresuidentificacinyserviciosde
limpieza,verificacin,calibracinycalificacinascomounmantenimientopreventivoycorrectivodeacuerdoconunprograma
establecido.
10.6.22.8Tenerinstructivosoprocedimientos,manualesdeoperacinyserviciodelequipoeinstrumentos,accesiblesal
personal.
10.6.22.9Manteneruninventarioactualizadodelosequiposeinstrumentos.
10.6.22.10Conservarenformadehistoriallosregistrosde:mantenimientopreventivoycorrectivo,inspecciones,limpieza,
verificacin,calibracinycalificacin.
10.6.22.11Contarconprocedimientosparaelmanejodecontingenciasporfallasenelequipo.
10.6.22.12Esresponsabilidaddelaunidadanalticaydelaunidadclnicaemplearlosequiposeinstrumentosdesupropia
unidadautorizada.
10.6.23Materiales,reactivosyconsumibles.
10.6.23.1Elmaterialvolumtricodebeestarcalibrado.
10.6.23.2Losmateriales,reactivosyconsumiblesdebensersolicitadosaproveedoresquecumplanconlosrequisitosde
calidadestablecidos.
10.6.23.3Losreactivosydisolventesdebenestaralmacenadosdeacuerdoasuscaractersticasfsicasyqumicas.
10.6.23.4Sedebellevaruncontroldeinventariodemateriales,reactivosyconsumibles.
10.6.23.5Lassolucionesdereactivosyestndarespreparadosdebenindicarensuetiqueta:
10.6.23.5.1Nombredelreactivooestndar
10.6.23.5.2Fechadepreparacin
10.6.23.5.3Personaqueloprepar
10.6.23.5.4Fechadevencimiento,y
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10.6.23.5.5Condicionesdeconservacinyconcentracin.
10.6.24Sustanciasdereferencia.
10.6.24.1Losmaterialesdereferenciaempleadosdebencontarconuncertificadodecalibracinytrazabilidad.
10.6.24.2Debenemplearsesustanciasdereferenciaprimariasosustanciasdereferenciasecundariascontrazabilidada
unaprimaria.
10.6.24.3Lassustanciasdereferenciaempleadasdebencontarconuncertificadodeanlisis,trazabilidad,balance,estar
vigentesyalmacenadasbajocondicionesindicadasycontroladas.
10.6.24.4En el caso de no existir una fuente oficial o comercial para proveer una determinada sustanciade referencia,
comoenlosmetabolitos,podremplearseunasustanciadereferenciaconpurezaconocida,preparadayestandarizadaporun
laboratorioanalticooporelproveedordelfrmaco.
10.6.24.5Entodosloscasosdeberpresentarseelnmerodelote,vigenciaycertificadodeanlisisdelasustancia de
referencia.
10.6.24.6 Para aquellas sustancias de referencia cuyo proveedor oficial farmacopeico no proporciona un certificado de
anlisis, el Tercero Autorizado deber consultar los listados emitidos por ste y registrar la actualizacin respectiva a la
vigenciadellotededichasustancia.
11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o InstitucionesHospitalarias que
realicenlosestudiosdebiocomparabilidad
11.1Disposicionesgenerales.
11.1.1Losestudiosylaspruebasdebiocomparabilidadpreclnicas,clnicasyanalticasdebenrealizarseporlosTerceros
Autorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasenterritorionacionalyexcepcionalmenteenelextranjero,
cuandoaslodeterminelaSecretara,conbaseenlaopinindelComitdeMolculasNuevas,previaconsultaquesterealice
alSubcomitdeEvaluacindeProductosBiotecnolgicos.
11.1.2ElpatrocinadordebegarantizaryasegurarqueelSistemadeGestindeCalidad,cubrelasactividadesrealizadas,
tomandoencuentaloestablecidoenestaNormayenlasrecomendacionesdelasGuasdeICH(verpuntos13.30a13.33,del
captulodebibliografaydisponiblesenlapginadeInternetwww.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm073128.pdf.
EnelcasodelosTercerosAutorizados,adems,debernsujetarsealoestablecidoenlaconvocatoriacorrespondiente.
11.2SeleccindeM.B.paralaspruebasdebiocomparabilidad.
11.2.1LaspruebasdebiocomparabilidadsedebenrealizarconlotesdelM.B.depruebaquecuentenconuncertificadode
anlisis conforme a la FEUM vigente en cuanto a calidad, pureza, identidad y potencia cuando en sta no aparezca la
informacin,puederecurrirseafarmacopeasdeotrospasesoutilizarmtodosanalticosvalidados.
11.2.2ElM.B.dereferencia,puedeserentregadoporelpatrocinadoroadquiridoporlosTercerosAutorizados,Centrosde
InvestigacinoInstitucionesHospitalariasydebenpresentarseensuenvaseoriginalyconcopiadelafacturadecompra.
11.2.3 Los M.B. de prueba y de referencia deben estar vigentes al momento de administrarse, adems de presentar
evidencia documental que demuestre su integridad desde su traslado hasta el momento de su recepcin por los Terceros
Autorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicenelestudio.
11.2.4Debenllevarseregistrosderecepcin,uso,destinoybalancedelosM.B.depruebaydereferencia.
11.2.5LosM.B.depruebaydereferenciadebenalmacenarsebajocondicionescontroladasporlosTercerosAutorizados,
Centros de Investigacin o Instituciones Hospitalarias donde se realice el estudio, de acuerdo con las indicaciones de la
etiqueta,desdesurecepcin,hastaunaoposterioralaconclusindelestudioohastaelvencimientodesucaducidad,loque
ocurraprimero.
11.2.6LosM.B.depruebaydereferenciadebenalmacenarseencantidadsuficienteparadesarrollartodaslasfasesdel
estudio.Ascomocontarconmuestrasderetencinencantidadquepermitaunanlisiscompleto,cuandoresulteprocedente.
11.2.7DespusdelaconclusindelestudioohastaelvencimientodelacaducidaddelosM.B.depruebaydereferencia,
losmedicamentospuedenserdevueltosalpatrocinadordelestudioopuestosadisposicinfinalparasudestruccinporuna
empresaautorizadaparaesteservicio.
11.2.8Antesdeiniciarlosestudios,losTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasdeben
asegurarsequelosmedicamentosdereferenciaydepruebacuentancontodaslaspruebasdecalidad,pureza,identidady
potencia.
11.2.9 La caracterizacin fisicoqumica y estructural del M.B. de prueba y de referencia, deben demostrar la identidad,
heterogeneidad,homogeneidadypurezadestos,empleandoequipoymetodologaparaestefin.Lacualdebeserrealizada
porelfabricantedelM.B.depruebayproporcionadaparasustentarlaspruebasclnicasdeste.
11.3Realizacindelaspruebas.
11.3.1Toda la informacin generada durante la realizacin del estudio incluyendo los eventos noesperados deben ser
registrados,almacenadosyreportadosalaCOFEPRIS.
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11.3.2Losregistrosdebenresguardarseparaevitarsualteracinodeteriorodurante5aosapartirdelaconclusindel
informefinaldelestudio.
11.3.3ElM.B.depruebadebepresentarlamismaformafarmacutica,dosisypotencia,queelM.B.dereferencia.
11.3.4Las conclusiones de las pruebas de biocomparabilidad slo son vlidas para los lotes subsecuentesdel M.B. de
prueba que se elabore de acuerdo con las consideraciones aplicables de la NOM059SSA12013 (vase punto 3.12, del
captulo de referencias), que incluyan la validacin del proceso de produccin y nopresenten cambios en las propiedades
fsicas,qumicasybiolgicas.
11.3.5En caso de que existan cambios en el proceso de produccin que modifiquen las propiedadesfsicas, qumicas,
estructuralesobiolgicasdelM.B.deprueba,sedebenrealizarlaspruebasquedeterminelaSecretara,atravsdelComitde
MolculasNuevaspreviaconsultaqueesterealicealSubcomitdeEvaluacindeProductosBiotecnolgicos,deconformidad
conlasdisposicionesjurdicasaplicables.
11.3.6Losequiposdebenestarcalificadosylosinstrumentosdemedicincalibradospororganismosacreditadosparaeste
efecto.
11.4Personaldelprocesopreclnico.
11.4.1LasUnidadesPreclnicasTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalarias,debencontar
con:
11.4.1.1 Investigador Principal, profesional en ciencias qumico biolgicas o ciencias de la salud con la experiencia
comprobabledeacuerdoalcampodeaplicacin,debeserexpertoenlalneadeinvestigacincientfica,esresponsablede:
11.4.1.1.1Elaboraryrevisarelprotocolodepruebaspreclnicasydeasegurarsucorrectaejecucin.
11.4.1.1.2Coordinarlarealizacindelaspruebasyderevisarsusresultados.
11.4.1.1.3SometerelprotocoloalComitinternoparaelcuidadoyusodelosanimalesdelaboratorioencasodequestos
seanempleados.
11.4.1.1.4Elaborarelinformefinaldeestudiospreclnicosefectuadosydebeasegurar:
11.4.1.1.4.1Quesetrabajeconprotocolosaprobados.
11.4.1.1.4.2Queelpersonaltcnicoinvolucradoenlaspruebascuentaconlacapacitacinyexperienciaenlaejecucinde
lasmismas.
11.4.1.1.4.3Queelpersonaltcnicorequeridoconoceyseapegaalprotocolodepruebaspreclnicas.
11.4.1.1.4.4Quetodoslosdatosexperimentalesseanregistradosadecuadamenteyestnverificados.
11.4.1.1.4.5QueseapliquenlasBPL.
11.4.1.1.4.6Quetodoslosdatoscrudos,documentacin,protocolosyreportesfinalesestnidentificadosyseanarchivados
alconcluirelestudio.
11.4.1.1.4.7Queseempleeninstrumentoscalibradosyequiposcalificados.
11.4.1.2Deben contar con un Comit interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio, el personal que lo
constituyedebe:
11.4.1.2.1 Tener la capacitacin y experiencia que le permita asumir su responsabilidad dentro de las actividades a
desarrollar.
11.4.1.2.2 Evaluar y aprobar el protocolo del estudio, el uso de animales, as como contar con la evidencia de dicha
evaluacinydarleseguimiento.
11.4.1.2.3CumplirconloestablecidoenestaNormaydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
11.5 Personal del proceso clnico, deber cumplir con lo establecido en la NOM012SSA32012 (vase punto 3.4, del
captulo de referencias), en las Guas para las BPC de ICH, disponibles en la pgina de Internet
www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm073128.pdfydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
11.5.1InvestigadorPrincipal,elcualdebeserunmdicotituladooprofesionaldelasaludconlacapacitacinyexperiencia
comprobableeneldesarrollodeprotocolosdeinvestigacinclnica,quelepermitaasumirlaresponsabilidaddelarealizacin
delestudio,conformacinycapacitacindeseableenmetodologadelainvestigacin,farmacologaclnica,bioestadsticay
regulacinsanitariaoespecialistaenelreaclnicaeselresponsablede:
11.5.1.1 Elaborar y revisar el protocolo del estudio clnico y asegurar la factibilidad del mismo tomando en cuenta la
capacidadinstaladayelpersonaldisponible,enconjuntoconelequipodeinvestigacin(Coordinadorclnico,subinvestigador
clnico,personalmdico,paramdicoyenfermeras).
11.5.1.2RealizarelenvodelprotocoloclnicoalaCOFEPRISparasuautorizacin.
11.5.1.3SerelenlaceconelComitdeticaenInvestigacinyelComitdeInvestigacin.
11.5.1.4DefinirloslineamientosparaeldesarrollodelestudiobajolasBPCydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
11.5.1.5 Asegurar que el protocolo, el formato de reporte de caso, las enmiendas a los protocolos, el consentimiento
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informadoylosdemsdocumentosinherentesalestudio,estndictaminadosporelComitdeticaenInvestigacinyporel
ComitdeInvestigacinyautorizadosporlaCOFEPRIS.
11.5.1.6Aprobarelreporteclnicodelestudio,ascomodereportarsusdesviaciones.
11.5.1.7Reportar los eventos adversos de acuerdo a lo establecido en la NOM220SSA12012 (vase punto 3.19, del
captulodereferencias).
11.5.1.8InformardeinmediatoalResponsableSanitario,alComitdeticaenInvestigacin,alComitdeInvestigacin,al
CNFVyalpatrocinadordelestudio,acercadecualquiereventoadversoserionoesperadoocualquiersucesoquepongaen
riesgolasaludybienestardelossujetosdeinvestigacin.
11.5.1.9Informaralossujetosdeinvestigacinelalcance,lanaturalezaylosriesgosdelestudioencuestinyobtenersu
consentimientoinformado.
11.5.1.10 Informar a los sujetos de investigacin del estudio que no pueden participar en ms de 4 estudios
farmacocinticosporaoenelcasodesujetosdeinvestigacinsanos,considerandoqueentreestudioyestudioelperiodo
mnimoseadealmenosde3mesesyensucasodeterminarlaconvenienciadeparticiparenmsdeunestudioenelcasode
pacientessujetosdeinvestigacinsuparticipacindependerdelosbeneficiosclnicosydeloestablecidoenlasBPC.
11.5.1.11 Asegurar que el personal que forma parte del estudio conozca con anterioridad sus responsabilidades y
actividadesconcretasenlarealizacindelestudioyseapeguenaloestablecidoenelprotocolo.
11.5.1.12Verificarqueelpersonalqueformepartedelestudio(mdicos,enfermeras,qumicos,etc.),quemanejenmuestras
delaboratorio,cuentenconestudiosdebioseguridad(Ags,VHB,VHC,VDRLyVIH).
11.5.1.13Garantizar que los sujetos de investigacin del estudio cumplan con los criterios de inclusin y que no estn
comprometidosenalgncriteriodeexclusin.
11.5.1.14Verificarelregistrooportunoeneldocumentofuenteylafidelidaddelatrascripcindelosdatosenlosreportes
decasoydemsdocumentosinherentesalestudio.
11.5.1.15 Asegurar que se cuente con los recursos humanos y la infraestructura necesaria para hacer frente a una
contingenciamdicaduranteeldesarrollodeunestudio.
11.5.1.16Verificarqueseregistreporelpersonalasucargoenformacompletayoportunalasactividadesymediciones
queserealicendurantelaejecucindelestudio.
11.5.1.17Vigilarelestadofsicodelossujetosdeinvestigacinduranteydespusdelestudioyrealizarunseguimiento
posteriorencasonecesario.
11.5.1.18 Verificar que el expediente clnico del sujeto de investigacin presente su historia clnica, resultados de
laboratorioygabinetedeacuerdoalodescritoenelprotocoloycumplirconlosealadoenlaNOM004SSA32012 (vase
punto3.1,delcaptulodereferencias).
11.5.1.19Verificarquelaobtencindemuestrasserealiceeneltiempoestablecidoenelprotocolo.
11.5.1.20Colaborarenlaelaboracindelreporteclnicodelestudio.
11.5.1.21Cuidarquelosderechosyelbienestardelossujetosdeinvestigacindelestudioestnprotegidos.
11.5.1.22Ensucaso,asegurarlapresenciadelSubinvestigadorclnicoespecialistaparalacorrectaejecucindelprotocolo
adesarrollar.
11.5.1.23Mantenerunalistaactualizadadelosintegrantesdelequipodeinvestigacinclnicaylasfuncionesdelegadasa
cada uno de ellos, en apego a lo recomendado en las Guas de ICH que se encuentran disponibles en
www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm073128.pdf
11.5.2Monitorclnicodelpatrocinador:
11.5.2.1EselresponsabledevigilarelcumplimientodelasBPCdurantelaejecucindelestudioclnico.
11.5.3Elpatrocinador,esresponsable:
11.5.3.1Delcontratoconlasorganizacionesdeinvestigacin.
11.5.3.2Delaexperienciamdicaparalaconduccindelestudio.
11.5.3.3Delaconduccindelestudio,manejoyarchivodelainformacin.
11.5.3.4Depresentarunplandemonitoreoclnicoyentregarlosreportesdelmonitoreoincluyendoelinicioycierredel
estudio.
11.5.3.5DelaseleccindelInvestigadorPrincipal.
11.5.3.6Deladefinicindelasresponsabilidadesparalaconduccindelestudio.
11.5.3.7Delacompensacindelossujetosdeinvestigacin,encasodedaoporsuparticipacinenelestudiooporla
administracindelmedicamentoeninvestigacin.
11.5.3.8 Del financiamiento del sometimiento a la autoridad regulatoria de la confirmacin de la revisin por parte del
ComitdeticaenInvestigacinyComitdeInvestigacin.
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11.5.3.9Delainformacindelproductoeninvestigacin.
11.5.3.10Delamanufactura,envasado,etiquetadoyacondicionadodelproductoeninvestigacin.
11.5.3.11Delabastoyproveeduradelproductoomedicamentoeninvestigacin.
11.5.3.12DeasegurarelaccesoalosregistrosdelestudioalaautoridadyComitsdeticaenInvestigacinyComitde
Investigacin.
11.5.3.13Delainformacindeseguridadydelreportedeloseventosadversosamedicamentos.
11.5.3.14Delmonitoreoydelasauditoras.
11.5.3.15Delreportedenocumplimientoenlaconduccindelestudio.
11.5.3.16DelanotificacindelacancelacinprematuraosuspensindelosestudiosclnicosalaCOFEPRIS.
11.5.3.17Delreportedelestudioclnico.
11.5.3.18Delacoordinacindelosestudiosmulticntricos.
11.5.3.19 Lo anterior de acuerdo a lo establecido en las Guas de BPC
www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm073128.pdfydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
disponibles
en
11.5.6ComitdeticaenInvestigacin:
11.5.6.1 Debe estar dado de alta ante la CONBIOTICA, autorizado por la COFEPRIS y estar registrado conforme a lo
previstoenelAcuerdoporelqueseemitenlasDisposicionesGeneralesparalaIntegracinyFuncionamientodelosComits
de tica en Investigacin y se establecen las unidades hospitalarias que deben contar con ellos, de conformidad con los
criterios establecidos por la Comisin Nacional de Biotica, mediante la gua que este Acuerdo seala, misma que est
disponible en el sitio oficial de la CONBIOTICA (http://www.conbioeticamexico.salud.gob.mx/) y de la COFEPRIS
11.5.6.3Eselresponsabledeevaluarydictaminar(sieselcaso)elprotocolodelestudio,consentimientoinformadoyde
generarlaevidenciadocumentaldedichaevaluacin,ascomodelaparticipacindelosmiembrosdelComit.
11.5.7ComitdeInvestigacin:
11.5.7.1DebeestaraprobadoporlaCOFEPRISconformealoprevistoenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
11.5.7.3Eselresponsabledeevaluaryaprobarelprotocoloydegenerarlaevidenciadocumentaldedichaevaluacin.
11.6Personaldelprocesoanaltico.
11.6.1Responsabledelprocesoanaltico,debeserunprofesionaltituladodelreaqumicobiolgicaconlacapacitaciny
experienciaquelepermitaasumirlaresponsabilidaddelarealizacindelaspruebastienelassiguientesfunciones:
11.6.1.1Dirigirtcnicamentelaspruebas,ascomoelprocesamientodedatosymuestras,lainterpretacin,documentacin
einformederesultados.
11.6.1.2Avalarelprotocolodevalidacinyverificarsuapegoycumplimiento.
11.6.1.3Elaborarelplandetrabajo.
11.6.1.4Elaborarelinformefinaldelaspruebasrealizadas.
11.7PersonaldeGestindeCalidadparaelprocesopreclnicoyanaltico.
11.7.1Responsabledeaseguramientodecalidad,elcualdebeserunprofesionaltitulado,delreaqumicabiolgicaode
lasalud,conelentrenamientoyexperienciaqueasegureneldesempeoapropiadodesusactividadesensistemasdegestin
de la calidad, regulacin sanitaria y en la realizacin de las pruebasindependientemente de la operacin del estudio, sus
funcionessonlassiguientes:
11.7.1.1Avalarlosprotocoloseinformesfinales.
11.7.1.2 Elaborar en tiempo y forma un informe de aseguramiento de calidad del estudio, el cual debe presentar las
desviacionesalmismo,ascomolasaccionesrecomendadasyejecutadaspararesolverelproblema.
11.7.1.3Verificarquesecumpleentiempoyformaconelprogramademantenimiento,verificacinycalibracindeequipos
einstrumentos,segncorresponda.
11.7.1.4 Asegurar el resguardo de la documentacin del sistema, as como del expediente o archivo maestro de los
estudios.
11.7.1.5Supervisardemanerasistemticalaoperacindelestudio.
11.7.1.6 Verificar los procesos, registros, documentos y actividades, los cuales deben de cumplir con los requisitos de
calidadestablecidosyestaNorma.
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11.7.1.7VerificarquesecumpleconlasBPL.
11.7.2ResponsabledeGestindeCalidad,elcualdebetenerdefinidalaresponsabilidadylaautoridadparaasegurarse
dequeelsistemadegestinrelativoalacalidadserdocumentadoeimplementado.
11.7.3ResponsableSanitarioelcualdebecumplirlasobligacionesquesealanlaLeyGeneraldeSalud,susreglamentos
ydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
11.8UnidadesPreclnicasTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalarias.
11.8.1DisposicionesGenerales.
11.8.1.1LasUnidadesPreclnicasTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicen
losestudiospreclnicos,debendecontarconinstalaciones,equipoymetodologaanaltica,farmacolgicaytoxicolgicaque
permitallevaracabolaspruebasbiolgicasydeseguridadenmodelosanimalesymodelosdelaboratoriocapacesdemostrar
laidentidadbiolgicadelosmedicamentosenestudio.
11.8.1.2El Comit de Molculas Nuevas, previa consulta con el Subcomit de Evaluacin de ProductosBiotecnolgicos
podrsolicitarlaextensindepruebasdecaracterizacinfisicoqumicaybiolgicacuandoasloconsiderepertinente.
11.8.2Instalaciones.
11.8.2.1Lasinstalacionesendondeserealicenlaspruebasdebenpresentarespaciosuficiente,distribuidoeidentificado
deacuerdoalosrequisitosespecficos,debenserfuncionalesypermitirqueeltrabajoserealicesindificultad.
11.8.2.2Elreadelaboratoriodebedeestarequipadaensutotalidad(equipos,insumos,reactivos)yacondicionadapara
realizareltipodepruebaqueseespecifique,ascomocumplirconlosrequisitosdebioseguridadinherentes.
11.8.2.3Serequierecontarconunreadealmacenamientoparainsumosyreactivos.
11.8.2.4SerequiereunreaparaalmacenamientocontroladodeM.B.queevitesudegradacin,contaminacinomezclas.
11.8.2.5 Para los ensayos en animales deben contar con las instalaciones respectivas de acuerdo a las disposiciones
jurdicasaplicables.
11.8.3Criteriosyrequisitosparaeldiseoydesarrollodepruebaspreclnicas.
11.8.3.1 El Comit de Molculas Nuevas previa consulta al Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos
evaluarlosprotocolospreclnicos(casoporcaso)ypodrsolicitarlaextensindepruebaspreclnicascuandoasloconsidere
pertinenteparaproductosnacionales.
11.8.3.2EnelcasodeproductosbiotecnolgicosinnovadoresobiocomparablesdeprocedenciaextranjeraelComitde
Molculas Nuevas previa consulta al Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos evaluar si la informacin
preclnicaessuficienteypodrsolicitarlaextensindepruebaspreclnicascuandoasloconsiderepertinente.
11.8.3.3 Mientras ms caracterizado est el biofrmaco y mejor se demuestre su comparabilidad fisicoqumica, menor
evidenciapreclnicaserequerir.
11.8.3.3.1 El M.B. a usar en los estudios de farmacologa y toxicologa debe ser comparable analticamente al M.B.
innovador.
11.8.3.4Losmtodosytcnicasanalticasempleadasdebenvalidarseconlosparmetrosdevalidacinquedemuestren
quecumplenconelpropsitoparaelcualfuerondiseados.
11.8.3.5 Los estudios fisicoqumicos y biolgicos deben permitir distinguir atributos con respecto de la composicin,
estructuraprimariayestructuradeordensuperiordelosbiofrmacos.
11.8.3.6Elanlisisdelaestructuradeordensuperiordeberealizarseempleandomtodosanalticosquepermitanconocer
la estructura tridimensional e integridad qumica, a saber: plegamiento, estabilidad termodinmica, tamao, modificaciones
postraduccionales,isoformasyvariantesdecarga(oxidaciones,deamidaciones,isomerizaciones,entreotras),masaabsoluta
ytodasaquellasqueaporteninformacinsobrelaidentidad,heterogeneidadypurezadelbiofrmaco.
11.8.3.7 Cada protocolo de estudio preclnico debe ser elaborado y revisado por el Investigador Titular, avalado por el
Responsabledeaseguramientodecalidad,ResponsableSanitario,Patrocinadoryenelcasodequeelestudioimpliqueeluso
deanimales,porelComitInternoparaelcuidadoyusodelosanimalesdelaboratorio.
11.8.3.8Elprotocolodebeseracordealtipodeproductoaevaluar,deacuerdoalosealadoenelApndiceINormativo.
11.8.3.9LaspruebasrequeridasdebencumplirconloestablecidoenelReglamentodeInsumosparalaSaludyconlas
BPL.
11.8.3.10Eldiseoylaaplicacindelosmodelosdeprueba,dependerdelanaturalezadelM.B.dereferencia.
11.8.3.11Enlosensayosdondeserequieraelusodeanimalesdelaboratoriostosdebencontarconcertificadodesalud,
genticoymicrobiolgico.
11.8.3.12Laspruebaspreclnicassepuedenclasificarcomopruebasdeseguridadypruebasdeactividadbiolgica.
11.8.3.12.1 Pruebas de seguridad. Se realizarn para definir los efectos toxicolgicos y farmacolgicos previos a los
estudios en humanos a travs del desarrollo del estudio clnico. Tanto estudios invitrocomoin vivo, pueden contribuir a la
caracterizacindelmedicamentobiocomparable.ElM.B.queseaestructuralyfarmacolgicamentecomparablealinnovadory
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del cual existe amplia experiencia en la prctica clnicanecesitar estudios toxicolgicos menos extensos. Los estudios de
seguridadpreclnicadebenconsiderar:
11.8.3.12.1.1Laeleccindeespeciesrelevantes:aqullaenlacualelmaterialdepruebaesfarmacolgicamenteactivo,ya
sea por la expresin de un receptor, de un eptope (en el caso de anticuerpos monoclonales) o un efecto biolgico
determinado.Unavariedaddetcnicas(pruebasinmunoqumicasodefuncionalidad) pueden ser usadas para identificar la
especie relevante. El conocimiento de la distribucin delreceptor/eptope puede proveer mayor entendimiento del potencial
txicoinvivo.
11.8.3.12.1.2Elusodedosespeciesrelevantessinembargo,enciertoscasosjustificados,elusodeunaespeciepuede
sersuficiente(cuandoslopuedaseridentificadaunaespecierelevanteocuandolaactividadbiolgicadelbiotecnolgicoest
bienentendida).
11.8.3.12.1.3 Animales transgnicos que expresen el receptor humano o el uso de protenas homlogas podrn ser
empleadoscuandonoexistanespeciesrelevantesysejustifiquesuuso.
11.8.3.12.1.4 Cuando no sea posible el uso de modelos animales transgnicos o de protenas homlogas, se deben
evaluaralgunosaspectosdelatoxicidadpotencialenunaevaluacindetoxicidadlimitadaaunasolaespecie.
11.8.3.12.1.5Sloencasosespecficos,losestudiosefectuadosenmodelosanimalesdeenfermedadpuedenserusados
comounaalternativaalosestudiosdetoxicidadenanimalesnormales,noobstantedebeproveerseunajustificacincientfica
delusodeestosmodelosanimalesdeenfermedadcomosoportedeestudiosdeseguridad.
11.8.3.12.1.6Elnmerodeanimalesusadopordosis,debetenerunarelacindirectaparadeterminartoxicidad.
11.8.3.12.1.7Larutayfrecuenciadedosisyadministracindebeserlomscercanaposiblealapropuestaparausoclnico
debenhacerseconsideracionesdelosefectosdelvolumen,concentracin,formulacionesysitiodeadministracinelusode
vas de administracin diferentes a las usadas clnicamente pueden ser aceptadas si la va de administracin presenta
limitacionesdebiodisponibilidad,debidasalavaoaltamaoyfisiologadelaespecieanimal.
11.8.3.12.1.8 El intervalo de dosis debe seleccionarse para proveer informacin sobre la relacin dosisrespuesta,
incluyendodosistxicaydedosistolerada(sineventosadversosobservables).
11.8.3.12.1.9Para productos con baja toxicidad puede ser difcil definir una dosis mxima especfica enestos casos, el
protocoloempleadodebejustificarcientficamenteelrazonamientoparalaseleccindedosisqueincluyaconsideracionesde
losefectosfisiolgicosyfarmacolgicosesperadosydelusopretendidoenelensayo.
11.8.3.12.1.10Losestudiosdeseguridaddebendeestardiseadosconsiderandoalmenos:laedad,elestadofisiolgicoy
elsexodelasespeciesrelevantes.
11.8.3.12.1.11TodoslosestudiosdetoxicidaddebenserefectuadosencumplimientoalasBPL.
11.8.3.12.2 Pruebas para evaluar actividad biolgica y farmacodinmica: La actividad biolgica debe ser evaluada
medianteensayosinvitro,exvivooinvivoquepuedandemostrarefectosdelproductorelacionadosconlaactividadbiolgica
descrita,stosdebenconsiderar:
11.8.3.12.2.1La seleccin de biomarcadores de acuerdo a su relevancia, a fin de demostrar la eficacia teraputica del
productotantoeneldiseocomoeneldesarrollodelestudiopreclnico.
11.8.3.12.2.2Elempleodelneascelulares,derivadasdemamferos,parapredeciraspectosespecficosdelaactividadin
vivodelosbiotecnolgicosyparaobtenercuantitativamentelasensibilidadrelativadevariasespecies(incluyendoelhumano)
tales estudios deben ser diseados para determinar entre otros,laocupacin del receptor, la afinidad por el receptor y los
efectos farmacolgicos, as como para ayudar en la seleccin de una especie animal apropiada para ms estudios
farmacolgicosytoxicolgicosinvivo.
11.8.3.12.2.3Elempleodelneascelularesocultivosprimariosparaexaminarlosefectosdirectossobreelfenotipocelular,
laproliferacin,activacincelularylauninamolculasblanco.Enelcasodeemplearselneascelularesdebenobtenersea
partirdeespeciesrelevantesparalaspruebasdeactividadbiolgica.
11.8.3.12.2.4 En el caso de anticuerpos monoclonales, el diseo y desarrollo del estudio preclnico debe evaluar las
propiedades inmunolgicas de la unin especfica a la molcula blanco, antigenicidad especfica, enlace complemento,
citotoxicidadmediadaporanticuerpoycualquierotrareactividadocitotoxicidadhaciatejidoshumanosdiferentesdelblancode
intencin.
11.8.3.12.2.5Lainmunogenicidadenanimalesserealizarsloenestudiosdetoxicidadadosisrepetidasconlafinalidad
deayudaralainterpretacindeestosestudiosyslocuandosedemuestrelarelevanciadelaespecie.
11.8.3.12.2.6 En el caso de emplear modelos animales transgnicos para la evaluacin de la actividad biolgica, los
anticuerposderespuestadebensercaracterizadosysuaparicindebesercorrelacionadaconcualquiercambiotoxicolgicoo
farmacolgico.
11.8.3.12.2.7Todoslosestudiosdeactividadbiolgicaofarmacodinmicadebenserefectuadosencumplimientodelas
BPL.
11.8.3.12.2.8 Los modelos empleados para evaluar la actividad del biocomparable deben establecer y justificar una
potenciaestadsticaeintervalosdeconfianzaadecuadosafindedemostrarbiocomparabilidadentrelosproductosdeestudio
dichosparmetrosdebenestablecersedesdeeldiseodelprotocolo.
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11.8.3.13 Los estudios de dosis nica pueden generar datos tiles para describir la relacin de dosis para toxicidad
sistmicaylocal.
11.8.3.14Cuandoseaposible,losestudiosdedosisnicadebenincluirtoxicocintica.Parabiotecnolgicosqueinducen
efectosfarmacolgicosytoxicolgicosprolongados,ungrupodeanimalesdebesermonitoreadohastaquesedemuestrela
reversibilidad.
11.8.3.15Laduracindelosestudiosdedosisrepetidadebebasarseenladuracindelaexposicinclnicapretendidayla
indicacinparalaenfermedad.
11.8.3.16 La duracin reportada de los estudios debe estar tcnicamente justificada para permitir la deteccin de
diferenciasrelevantesenlatoxicidadyrespuestasinmunesentreelM.B.B.yelM.B.dereferencia.
11.8.3.17Silosresultadosdelosestudiosmencionadosnosonsuficientes,sedebenincluirobservacionesrelevantesenel
mismoestudiotoxicolgicodedosisrepetida,incluyendo,tolerabilidadlocal.
11.8.3.18 Slo se requerirn reportes de otros estudios toxicolgicos como seguridad farmacolgica, toxicologa
reproductiva,mutagnesisycarcinognesisparalaevaluacindeM.B.B.,silosresultadosdelosestudiosdedosisrepetidaas
lorequieren.
11.8.3.19 Si los estudios preclnicos emplean OGM deben efectuarse en concordancia con las disposiciones jurdicas
aplicables.
11.9UnidadesClnicasTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalarias.
11.9.1Disposicionesgenerales.
11.9.1.1LosestudiosclnicossedebenderealizardeconformidadconlaLeyGeneraldeSalud,elReglamentodelaLey
GeneraldeSaludenMateriadeInvestigacinparalaSalud,elReglamentodeInsumosparalaSalud,lasNormasOficiales
Mexicanas(vasecaptulodereferencias),lasBPCydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
11.9.1.2LasUnidadesClnicasTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalarias,debentenerlo
necesariopararealizaralgunodelossiguientesestudiosparaestablecerlabiocomparabilidaddelosM.B.deprueba:estudios
defarmacocintica,farmacodinamia,eficaciaclnicayseguridad(inmunogenicidad),cuandoaplique,segneltipodeproducto
biotecnolgicobiocomparabledelquesetrate.
11.9.1.3La farmacovigilancia, debe cubrir los requisitos establecidos en la Ley General de Salud, en elReglamento de
InsumosparalaSaludyenlaNOM220SSA12012(vasepunto3.19,delcaptulodereferencias).
11.9.1.4 Considerar que la informacin sobre la seguridad del medicamento biocomparable, debe ser cientficamente
slida,deformatalquepermitaobtenerconclusionesvlidassobrelaintensidad,frecuenciaycausalidaddelasreacciones
adversasobservadas.
11.9.2Criteriosyrequisitospararealizarestudiosdebiocomparabilidadenhumanos.
11.9.2.1 Para la correcta ejecucin de los estudios, los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones
Hospitalarias deben solicitar al patrocinador toda la informacin con respecto a la caracterizacin fisicoqumica, estudios
preclnicos de los productos bajo estudio y dems documentos, as como la informacin necesaria para la elaboracin del
protocoloclnico.
11.9.2.2Cadaprotocolodeunestudioclnico,debecumplirconlosealadoenlaLeyGeneraldeSalud,enelReglamento
delaLeyGeneraldeSaludenMateriadeInvestigacinparalaSaludydebeseracordealtipodeproductoaevaluarypruebas
requeridasdeacuerdoalosealadoenelReglamentodeInsumosparalaSalud,cumpliendoconlasBPC,lasBPLydems
11.9.2.3ElprotocolodebeteneralmenosloselementossealadosenelApndiceHNormativo,deestaNorma.
11.9.2.4Eldiseoylaaplicacindelosestudios,dependendelanaturalezadelM.B.dereferencia.
11.9.2.4.1Mientras ms caracterizado est el biofrmaco y mejor se demuestre su comparabilidad fisicoqumica, menor
evidenciaclnicaserequerir.
11.9.2.4.2 El M.B. a usar en los estudios de farmacologa y toxicologa debe ser comparable analticamente al M.B.
innovador.
11.9.2.5El Protocolo debe ser dictaminado por el Comit de tica en Investigacin y por el Comit de Investigacin, y
autorizadoporlaSecretara.
11.9.2.6ElComitdeticaenInvestigacinyelComitdeInvestigacindebenestarregistradosantelaCOFEPRIS.
11.9.2.7ElComitdeMolculasNuevaspreviaconsultaalSubcomitdeEvaluacindeProductosBiotecnolgicos,evala
losprotocolosclnicosdebiocomparabilidad(casoporcaso)ypodrsolicitarlaextensindepruebasclnicascuandoaslo
considerepertinente.
11.9.2.8 Los estudios clnicos deben tener adems de lo que indique la Secretara, si aplica, estudios de eficacia,
inmunogenicidad,reportesdeeventosadversos,reportecomparativodefarmacocintica,toxicologaytolerabilidad.
11.9.2.9Para la elaboracin del protocolo se debe incluir la participacin de personal estadstico (clculodetamaode
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muestra,pruebasestadsticasdebiocomparabilidad,etc.)
11.9.2.10 La seleccin de los sujetos de investigacin, sanos o pacientes debe realizarse de acuerdo a los objetivos
establecidosenelprotocolo,loscriteriosdeinclusinyexclusin.
11.9.2.11El diseo experimental, depender de la naturaleza del biotecnolgico (vase Apndice H Normativo), segn
aplique.Encasoderequerirseundiseodiferenteastos,sedebejustificarcientficamente.
11.9.2.12Laadministracindelosmedicamentosylatomademuestrasdebedeajustarsealprotocolo.
11.9.2.13 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica, de acuerdo con lo que se establezca en el
protocoloylascaractersticasdelbiotecnolgicoenestudio,ascomounPlandeManejodeContingenciasdeacuerdoala
normaoficialmexicanacorrespondiente.
11.9.2.14Lasmuestrasbiolgicasdebenserentregadasbajounprocedimientodetransporteyentregaquegaranticela
integridaddestas.Losresponsablesdeaseguramientodecalidaddeambasunidadesdebenverificardichaactividad.
11.9.3Instalaciones.
11.9.3.1 Debern contar con la infraestructura adecuada y requerida de acuerdo al protocolo a desarrollar, siendo
responsabilidaddelpatrocinadorverificarquesecumplaconesterequisito.
11.10UnidadesAnalticasTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalarias.
11.10.1Disposicionesgenerales.
11.10.1.1Validacindemtodosanalticosparademostrarbiocomparabilidad.
11.10.1.1.1Antesdeiniciarlavalidacin,debeelaborarseunprotocolodevalidacin,queincluya:ladescripcindetallada
delmtodoanaltico,losparmetrosaevaluaryloscriteriosdeaceptacinorechazo.
11.10.1.1.2Losmtodosanalticosparalacuantificacindemuestrasbiolgicasdebencumplirconlascaractersticasde
desempeo indicadas por la Secretara de Salud en esta Norma o cuando por avances tecnolgicos no est contemplado
dentro del marco normativo, se podr recurrir a lo descrito por organismos especializados u otra bibliografa cientfica
reconocidainternacionalmente.
11.10.1.1.3Los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras biolgicas deben servalidados total o
parcialmente en el sitio de anlisis para el propsito para el cual fue diseado, independientemente si son metodologas
desarrolladas o se adquieren comercialmente, como es el caso delos mtodos basados en tcnicas inmunolgicas u otras
conformealasdisposicionesjurdicasaplicables
11.10.1.1.4ValidarelmtodoanalticodeacuerdoalM.B.enestudio.
11.10.1.1.5Criteriosyrequisitosdelavalidacin.
11.10.1.1.5.1Loscriteriosdeaceptacindelosparmetrosdevalidacindebenjustificarsecientficamentedeacuerdoal
casoparticulardelproductobiotecnolgicoenestudio.
11.10.1.1.5.2Elmtodoanalticodebeproporcionarresultadosconfiablesydemostrarcasoporcasoqueesadecuadopara
elpropsitointencionado,evaluandolosparmetrosestablecidosyjustificadosenelprotocolorespectivo.
11.10.1.1.5.3Lavalidacindelmtodopodrsercompleta,parcialocruzada.
11.10.1.1.5.4 La validacin completa se llevar a cabo contemplando los parmetros sealados en el protocolo y de
acuerdoalatecnologaempleada.
11.10.1.1.5.5Lavalidacinparcialsellevaacabocuandoexistencambiosmenoresenmtodosanalticosqueyahayan
sidopreviamentevalidadoslascaractersticasdedesempeoaevaluar,dependerndelamagnituddeloscambiosquese
haganalmtodoanalticoydebernestarjustificados.
11.10.1.1.6Informedelavalidacindelmtodoanaltico.
11.10.1.1.6.1Elaboraruninformedelavalidacindelmtodoanalticoqueincluyalosparmetrosevaluados,elcualdebe
estaraprobadoporelResponsabledeaseguramientodecalidad.
11.10.2Anlisisdemuestrasbiolgicas.
11.10.2.1Lasmuestrasbiolgicasrecibidas,debenestaridentificadasconuncdigoqueevitealanalistarelacionarlascon
laidentidaddelosproductosenestudio,deacuerdoasuprocedimiento.
11.10.2.2 Realizar antes del anlisis de muestras biolgicas un plan de trabajo donde se indique: el responsable del
anlisis,lasactividadesasignadasacadapersona,elordendeanlisisdelasmuestras,loscriteriosdeaceptacin,rechazoy
reanlisis.
11.10.2.3 Realizar el anlisis de las muestras en las mismas condiciones analticas establecidas en la validacin del
mtodoanaltico.
11.10.2.4Sedebeasegurarquenoexistaninterferenciasenlamatrizbiolgicausadacomoblancodereferencia.
11.10.2.5Sedebeasegurarquenoexistainterferenciaconlacuantificacindelcompuestoporanalizarenlasmuestras
predosis, para cada periodo del estudio y en el caso de que se trate de un compuesto endgeno, determinar los valores
iniciales.
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11.10.2.6CadadaseprocesarnporlomenosporduplicadolasMC,lascualessedistribuirnalolargodelacorrida
analtica.
11.10.2.7 Analizar las MC bajo el mismo procedimiento y al mismo tiempo que las muestras problema, las MC deben
cumplirconloscriteriosdeespecificidady/oprecisinyexactitudestablecidosdurantelavalidacindelmtodo.
11.10.2.8LasMCsirvencomocriteriodeaceptacinorechazodeunacorridaanaltica.
11.10.2.9Paracadadadeanlisissedebeprocesarunacurvadecalibracindemaneraidnticaaloestablecidoenla
validacin y debe cumplir con los criterios establecidos durante la validacin, previa evaluacin de la adecuabilidad del
sistema.
11.10.2.10Silaestabilidaddelanalitolopermite,lasmuestrasbiolgicasprovenientesdeunsujetodeinvestigacinensus
diferentes periodos (cuando se trate de estudios cruzados), se analizarn bajo la mismacurva de calibracin, en la misma
corridaanalticayenelmismoinstrumentocuandoestonoseaposible,sesustentarcientficamente.
11.10.2.11Cuandoseobtenganconcentracionesporencimadelpuntomximodelacurvadecalibracinenelreanlisis,
lamuestradebediluirseconelmismotipodematrizbiolgica(siestoesposible)ydocumentarlo.
11.10.2.12 Registrar las condiciones instrumentales empleadas durante el anlisis de las muestras biolgicas, los
resultadosdebensertrazables.
11.10.2.13Reanlisisdemuestrasbiolgicas.Establecerenunprocedimientoloscasosenlosquesepodrconsiderarel
reanlisisdemuestrasbiolgicasdelestudiodebiocomparabilidad.
11.10.3Informeanalticodelanlisisdelasmuestras.
11.10.3.1Elaboraruninformequeincluyalosresultadosdelseguimientodelmtododecadadadeanlisis,ascomolos
resultadosdelospuntoscontrol.
11.11EstudiosFarmacocinticos.
11.11.1Sepodrnrealizarestudiosdeunasoladosisodedosismltiple.
11.11.2 Los intervalos de aceptacin para cualquier parmetro farmacocintico se deben basar en el criterio clnico,
tomandoencuentatodalainformacindisponibledeeficaciayseguridadenlosproductosdereferenciaydeprueba.
11.12EstudiosFarmacodinmicos.
11.12.1Losbiomarcadoresfarmacodinmicosdebenseleccionarseconbaseenlarelevanciaquetenganparademostrar
laeficaciateraputicadelproducto.
11.12.2 La duracin y el diseo de los estudios deben de ser justificados, los estudios combinados de
farmacocintica/farmacodinamiapuedendarinformacintilsobrelarelacinentrelaexposicinyelefecto.
12.Concordanciaconnormasinternacionalesymexicanas
EstaNormaesparcialmenteequivalentealossiguientesdocumentos:
12.1NMXEC17025IMNC2006,Requisitosgeneralesparalacompetenciadeloslaboratoriosdecalibracinypruebas
(ensayos).
13.Bibliografa
13.1LeyGeneraldeSalud.
13.2ReglamentodeInsumosparalaSalud.
13.3ReglamentodelaLeyGeneraldeSaludenMateriadeInvestigacinparalaSalud.
13.4ReglamentodelaComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.
13.5DeclaracindeHelsinkidelaAsociacinMdicaMundial.Principiosticosparalasinvestigacionesmdicasenseres
humanos.2000,consusenmiendasen2002,2004y2008.
13.6ISOGUIA30,Termsanddefinitionsusedinconnectionwithreferencematerials.
13.7ISO9001:2008.QualitymanagementsystemsRequirements.
13.8Shrikant,D.PharmaceuticalResearch,19929(4).
13.9Karnes,H.T.,Shiu,G.yShah,V.P.BioanalyticalMethodValidation.PharmaceuticalResearch,1991:9:421426.
13.10Shah V,. Midha K, Findlay J, Hill H, Hulse J, I McGilveray I, et.al Bioanalytical Method ValidationA Revisit with a
DecadeofProgress.PharmaceuticalResearch.2000:17:15511557.
13.11 Shaik Mastan, Thirunagari Bhavya Latha, Sathe Ajay The basic regulatory considerations and prospects for
conductingbioavailability/bioequivalence(BA/BE)studiesanoverviewComparativeEffectivenessResearch2011:1:125.
13.12 Shah, V.P. The History of Bioanalytical Method Validation and Regulation: Evolution of a Guidance Document on
BioanalyticalMethodsValidationTheAAPSJournal2007:9(1),E43E47.
13.13 Yacobi, T.L., Viswanathan, C.T., Cook, C.E., McDowall, R.D., Pittman, K.A. y Spector, S. Pharmaceutical research,
19929:588592.
42/64
1/5/2015
13.14Brescolle,F.,BrometPetrit,M.yAudran,M.Validationofliquidchromatographicandgaschromatographicmethods.
ApplicationstopharmacokineticsJournalofChromatographyB.,1996686:310.
13.15Braggio,S.,Grossi,R.J.yCugola,M.Astrategyforvalidationofbioanalyticalmethods.JournalofPharmaceuticaland
BiomedicalAnalysis,199614:375388.
13.16Causon, R. J Validation of chromatographic methods in biomedical analysis. Viewpoint anddiscussion. Journal of
ChromatographyB.,1997689:175180.
13.17Multisource(generic)pharmaceuticalproducts:guidelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability.
In: Fortieth report of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Geneva, World Health
Organization.WHOTechnicalReportSeries,No.937,2006,Annex7.
13.18Interchangeablemultisourcepharmaceuticalproducts.WHOdraftguidelineonmarketingauthorizationrequirements.
December1993.
13.19 Hauck, W.W., Anderson, S. A new statistical procedures for testing equivalence in twogroup comparative
bioavailabilitytrials.J.Pharmacokin.Biopharm,198412:8391.
13.20Sokal,R.R.,Rohlf,F.J.Biometry:Theprinciplesandpracticeofstatisticsinbiologicalresearch.4thed.NewYork:W.H.
FreemanandCo.,2011.
13.21FDA,Guidance.StatisticalApproachestoEstablishingBioequivalence.Jan2011.
13.22 Schuirman, D. J. A comparison of the two onesided tests procedure and the power approach for assessing the
equivalenceofaveragebioavailability.J.Pharmacokin.Biopharm,1987715:657680.Pj.
13.23Westlake,W.J.ResponsetoKikwood,TBL.:bioequivalencetestinganeedtorethink.Biometrics198137:589594.
13.24Schuirmann,D.J.Treatmentofbioequivalencedata:logtransformation.In:ProceedingsofBioInternational'89issues
intheevaluationofbioavailabilitydata,Toronto,Canada,October14,1989159161.
13.25Westlake,W.J.Thedesignandanalysisofcomparativebloodleveltrial.In:SwarbickJ.Ed.Currentconceptsinthe
pharmaceuticalsciences,dosageformdesignandbioavailability,Philadelphia:LeaandFebiger,1973149179.
13.26 Westlake, W. J. Bioavailability and bioequivalence of pharmaceutical formulations. In. Peace KE. Ed.
Biopharmaceuticalstatisticsfordrugdevelopment.NewYork:MarcelDekker,Inc.,1988329352.
13.27 Locke, C. S. An exact, confidence interval from untransformed data for the ratio of two formulation means. J.
Pharmacokin.Biopharm,198412:649655.
13.28Lund,R.E.Tablesforanapproximatetestforoutliersinlinearmodels.Technometrics.1975,17:473476.
13.29Chow,S.C.&Liu,J.P.DesignandAnalysisofBioavailabilityandBioequivalenceStudies.ChapmanandHall/CRC
3a.edition.,2008
13.30ICHE3HarmonisedTripartiteGuidelineStructureandContentofClinicalStudyReports.
13.31ICHE6(R1)GoodClinicalPractice:ConsolidatedGuidance.
13.32ICHE8HarmonisedTripartiteGuidelineGeneralConsiderationsforClinicalTrials.
13.33ICHE9HarmonisedTripartiteGuidelineStatisticalPrinciplesforClinicalTrials.
13.34NormatcnicaNo.313.ParalapresentacindeproyectoseinformestcnicosdeinvestigacinenlasInstitucionesde
Salud.
13.35NormatcnicaNo.314.ParaelregistroyseguimientoenmateriadeinvestigacinparalaSalud.
13.36NormatcnicaNo.315.ParaelfuncionamientodeComisionesdeinvestigacinenlasInstitucionesdeatencinala
Salud.
13.37ColegioNacionaldeQumicosFarmacuticosBilogosMxicoA.C.Guadevalidacindemtodosanalticos.2002.
13.38European Medicines Agency. Science Medicines Health. Guideline on the investigation ofbioequivalence. 20 Jan
2010.
13.39HealthCanada.GuidanceDocument.ConductandAnalysisofComparativeBioavailabilityStudies.08Feb2012.
13.41EuropeanMedicinesAgency.ScienceMedicinesHealth.Guidelineonbioanalyticalmethodvalidation.21Jul2011.
13.42 Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria. Resolucao DRC No. 27 Dispoe sobre os requisitos mnimos para a
validacaodemtodosbioanalticosempregnadosemestudoscomfnsderegistroepsregistro de medicamentos. 27 Maio
2012.
13.43AcuerdoporelqueseemitenlasDisposicionesGeneralesparalaIntegracinyFuncionamientodelosComitsde
ticaenInvestigacinyseestablecenlasunidadeshospitalariasquedebencontarconellos,deconformidadconloscriterios
establecidosporlaComisinNacionaldeBiotica.
14.ObservanciadelaNorma
14.1LavigilanciadelcumplimientodeestaNormacorrespondealaSecretara,atravsdelaCOFEPRISyalosgobiernos
delasEntidadesFederativasenelmbitodesusrespectivascompetencias.
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1/5/2015
15.ProcedimientodeEvaluacindelaConformidad
15.1Laevaluacindelaconformidadpodrsersolicitadaporelrepresentantelegalolapersonaquetengafacultadespara
ello,antelaautoridadcompetenteolaspersonasacreditadasyaprobadasparatalesefectos.
16.Vigencia
La presente Norma entrar en vigor a los 60 das naturales posteriores a su publicacin en el Diario Oficial de la
Federacin,aexcepcindelpunto11,sussubpuntosyelApndiceHNormativo,loscualesentrarnenvigoraldasiguiente
desupublicacin.
SufragioEfectivo.NoReeleccin.
Mxico, D.F., a 10 de septiembre de 2013. El Comisionado Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios y
Presidente del Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, Mikel Andoni Arriola
Pealosa.Rbrica.
APNDICEANORMATIVO
PROTOCOLOSCLNICOSPARAESTUDIOSDEINTERCAMBIABILIDAD
A.1Informacingeneral
A.1.1Portadacon:
A.1.1.1Ttuloynmerodeidentificacindelprotocolo.
A.1.1.2Denominacingenricadelfrmacoenestudio,y
A.1.1.3FechadeelaboracinyVersin.
A.1.1.4Nombreyfirmadel:
A.1.1.4.1InvestigadorPrincipal
A.1.1.4.2ResponsableSanitariodelaunidadclnica
A.1.1.4.3Responsabledeaseguramientodecalidaddelaunidadclnica
A.1.1.4.4ResponsableSanitariodelaunidadanaltica
A.1.1.4.5Responsabledelestudiounidadanaltica
A.1.1.4.6Responsabledeaseguramientodecalidaddelaunidadanaltica,responsabledeestadstica,y
A.1.1.4.7Patrocinadorosurepresentante.
A.1.2Nombre,domicilioytelfonodondeserealizarelestudio,unidadclnicayanalticauotrasInstitucionesdondese
realizarelestudiocuandoaplique.
A.1.3Nombre,domicilioytelfonodeloslaboratoriosclnicosuotrasinstitucionesqueparticipenenelestudio.
A.1.4NombredelComitdeticaenInvestigacinyComitdeInvestigacin.
A.2ndice
A.3Introduccin
A.3.1Declaracindequeelestudioserconducidoencumplimientoalprotocolo,alasBPCyacualquierotro requisito
establecidoenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
A.4Antecedentes
A.4.1Debeincluirunadescripcindelfrmacoymedicamento,informacinfarmacodinmicayfarmacocintica,entreotra
informacinquesearelevanteparaelestudio.
A.5Justificacindelestudio
A.6Objetivo(s)
A.6.1Sedebesealarel(los)objetivo(s)delestudio.Generalesyespecficos,deacuerdoaltipodeestudio.
A.7Hiptesisestadstica
A.8Diseoexperimental
A.8.1Encasodequeeldiseoexperimentalseadiferentealclsico2x2,debedocumentarseyjustificarselaracionalidad
deldiseopropuesto.
A.8.2 Descripcin del diseo del estudio a conducirse y un diagrama esquemtico de los procedimientos y etapas del
estudio, de acuerdo a aspectos farmacocinticos, de variabilidad intrasujeto y aspectos de seguridad de los sujetos de
investigacin.
A.9Clculodeltamaodemuestra
A.9.1 Presentar la justificacin y clculo del tamao de muestra, basado en consideraciones estadsticas ycon capacidad de proveer un indicador confiable de los parmetros farmacocinticos
relevantes(Cmx ,ABC0t yABC0)ysuvariabilidadCV%intrasujeto,quesatisfagalosrequerimientosrespectodelerrordetipoI()de0.05,errortipoII()de0.20yunadiferenciamnimaadetectar,con
relacinalabiodisponibilidadpromedioentreelmedicamentodepruebayelmedicamentodereferencia(),incluyendolaconsideracindelapotencia(p)delestudioincluirreferenciasyfrmula.
A.9.2Descripcindelasmedidasatomarparaminimizaroevitarelsesgo,incluyendo:
A.10AleatorizacinyCegamiento
A.11Poblacin.
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1/5/2015
A.11.1Caracterizacinclnicaydemogrfica(sujetosdeinvestigacinsanosopacientes)gneroyedad.
A.12Duracindeltratamiento
Incluireltiempodeduracindelaparticipacindelossujetosdeinvestigacinenelestudioydescripcindelasecuenciay
duracindetodoslosperiodosdelestudio,ascomolavadoencadadosificacin.
A.13Medicamentodepruebaydereferencia
A.13.1Descripcindelosmedicamentosdelestudio:
A.13.1.1Fabricante
A.13.1.2Formafarmacutica
A.13.1.3Denominacingenrica
A.13.1.4Denominacindistintiva
A.13.1.5Fechadecaducidad(paraelmedicamentodereferenciaincluirsunmeroderegistro),y
A.13.1.6La dosis y el rgimen de dosificacin en el estudio, especificar dosis nica o dosis mltiple con lajustificacin
respectiva.
A.14Administracindelmedicamento
A.14.1 Debe realizarse una descripcin de la manera en que los medicamentos se administran a los sujetos de
investigacin(tipodelquido,volumen)ycondicionesdeayunooalimentos(dietaestandarizada).
A.15Manejodelmedicamento,debeindicarse
A.15.1Suformademanejobajocdigos
A.15.2Etiquetado
A.15.3Surecepcin(criteriosdeaceptacinyrechazo)
A.15.4Balance
A.15.5Almacenamiento
A.15.6Retencin
A.15.7Resguardo,y
A.15.8Disposicinfinalparaestudiosdebiodisponibilidadybioequivalencia.
A.16Estudiosdelaboratorioygabinete
A.16.1Descripcindelaspruebasarealizar,encasoderequerirpruebasespecialesparademostrarelestadodesalud,
antes,duranteodespusdelestudiodeberndescribirloyjustificarlo.
A.17Tipodefluidobiolgicoaobtener,sedebeespecificar
A.17.1Lamatrizbiolgicaqueseobtendr
A.17.2Losprocedimientosderecoleccin
A.17.3Nmeroytiemposdemuestreo(frecuenciademuestreo)
A.17.4Tolerancia
A.17.5Anticoagulante
A.17.6Volumendelasmuestras,y
A.17.7Volumentotaldelmuestreo.
A.18Muestrasbiolgicas
A.18.1Deberealizarseladescripcindelmanejodelasmuestras:
A.18.1.1Procesamiento
A.18.1.2Identificacin
A.18.1.3Manejo
A.18.1.4Almacenamientoyresguardoporlaunidadclnica,y
A.18.1.5Transporteyentregaalaunidadanaltica.
A.19Recepcindelasmuestrasporlaunidadanaltica
A.19.1 Describir la forma de recepcin (criterios de aceptacin y rechazo) de las muestras biolgicas, su manejo,
almacenamientoydesecho.
A.20Frecuenciadetomadesignosvitalesyalimentos
A.20.1Especificarmediantetablaocronograma.
A.21Desarrollodelestudio
A.21.1Establecerelprogramadetodoslosprocedimientosarealizarse,ascomolosposiblesriesgosqueimplican.
A.22Seleccindelossujetosdeinvestigacin
A.22.1 Se deben describir los listados completos de los criterios de inclusin, exclusin y eliminacin, ascomo, de los
procedimientos de seleccin de los sujetos de investigacin, sanos o pacientes, si aplica, revisin fsica y estudios de
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1/5/2015
laboratorioygabinetecompletos.
A.23Variablesdeseguridad
A.23.1Describirlosprocedimientosdeseguridadparalossujetosdeinvestigacin
A.23.2Monitoreodesuestado
A.23.3Vigilanciaensuinternamiento
A.23.4Indicacionesyrestricciones
A.23.5Procedimientosespecialesyseguimientoalconcluirelestudio(silohubiera),y
A.23.6Contratoconambulanciayserviciodehospitalencasodeemergencia.
A.24Eventosadversos
A.24.1 Deben describirse los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversosde cualquier tipo y
severidaddeacuerdoalaNOM220SSA12012(vasepunto3.19,delcaptulodereferencias).
A.25Retirodesujetosdeinvestigacin
A.25.1Debeincluirseunadescripcindelascondicionesenlascualeslossujetosdeinvestigacinpuedenretirarseoser
retiradosdelestudioy,ensucaso,debenincluirsetambinlosprocedimientos.
A.26Suspensindelestudio
A.26.1Debeincluirseunadescripcindelascondicionesenlascualespuedesuspenderseunestudio,suspensinparcial
ocompleta,ascomoladescripcindelasaccionesquepuedenseguiraestasituacin.
A.27AnlisisEstadstico
A.27.1Debeespecificar:
A.27.1.1Eltipodedatosporanalizar
A.27.1.2 Los parmetros que se obtendrn y los mtodos estadsticos y pruebas que se emplearn para el anlisis y
establecimientodeintercambiabilidad
A.27.1.3Criteriosdeaceptacindeintercambiabilidadespecficosyclarosdentrodelrango80a125%
A.27.1.4ElusodeotrorangodeaceptacinparaelICdeberserfundamentadoconunarevisincientficaexhaustivayla
resolucin final ser evaluada conforme a las Guas que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la COFEPRIS
(www.cofepris.gob.mx)
A.27.1.5ANADEVA.
A.27.2Plandeanlisisestadstico
A.27.2.1Establecerclaramenteculessujetosdeinvestigacinsernincluidosenelanlisisestadsticoyloscriteriosde
eliminacindesujetosdeinvestigacinenelanlisisestadsticodelestudio.
A.27.2.1.1Cuandoapliqueunanlisisdistintodebidoalaeleccindeldiseo,debejustificarsesuempleocientficamentey
establecerloscriteriosdeaceptacin.
A.27.2.1.2Procedimientosparareportarcualquierdesviacindelplanestadstico.
A.28MetodologaAnaltica
A.28.1Definirelfrmaco(s)ometabolito(s)conel(os)cual(es)seva(n)aestablecerlaintercambiabilidad.
A.28.1.1Describirlametodologaparasucuantificacin.
A.28.1.2Condicionesdeanlisis,reanlisis,aceptacinyrechazo.
A.29Aseguramientodecalidaddelprocesoclnico.
A.29.1Resumendelasactividadesarealizarparaasegurarlacalidaddelaejecucindelestudioclnicoyelcumplimiento
delasBPC,ascomosusresponsables.
A.29.1.1 Procedimientos para reportar cualquier desviacin del protocolo autorizado, incluyendo el plan estadstico
(cualquierdesviacindelprotocoloydelplanestadstico,debeserdescritayjustificadaenelinformefinal).
A.30Manejodelaconfidencialidaddelainformacindelestudio
A.30.1Consideracionesdecumplimientoticasyregulatoriasy,ensucaso,lasenmiendascorrespondientes.
A.31Documentacinanexaalprotocolo.AnexarcartaBPF
A.31.1 Carta bajo propuesta de decir verdad, del cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del
medicamentodeprueba,firmadaporelResponsableSanitario.
A.31.2Formatodereportedecasoseinstruccionesparasullenado.
A.31.3Consentimientoinformado,deacuerdoconlodispuestoenlaLeyGeneraldeSalud,enelReglamentodelaLey
General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en las BPC y dems disposiciones jurdicas aplicables
conteniendoalmenos:
A.31.2.1Losdatosdeidentificacindelestudio
A.31.2.2Elpropsito
A.31.2.3Laposibilidadderetirarseencualquiermomento
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A.31.2.4Informacinsobreelmedicamento
A.31.2.5Indicaciones
A.31.2.6Restricciones
A.31.2.7Responsabilidades
A.31.2.8Todoslosprocedimientosquesellevarnacabo
A.31.2.9Riesgosesperadosyasociadosalestudioalmedicamentoduracinyperiodosdeinternamiento
A.31.2.10Laseguridadderecibirinformacinactualyoportunasobreelestudio
A.31.2.11Confidencialidaddelainformacin
A.31.2.12Consideracionessobreelembarazo
A.31.2.13Compensacinpordaos,retiroocancelacindelestudio
A.31.2.14Gratificacin
A.31.2.15DatosdelInvestigadorPrincipal,delComitdeticaenInvestigacinydelComitdeInvestigacin
A.31.2.16Responsables
A.31.2.17Direcciones
A.31.2.18Mediosdecontactos,y
A.31.2.19Testigos.
A.31.3 Cartas de aprobacin de los Comits correspondientes, indicando fechas y versiones de todos los documentos
aprobados.
A.31.4Flujograma,descripcingrficadelosprocedimientosytiemposparalarealizacindelestudio.
A.31.5Monografadelproductoquecontengaalmenos:
A.31.5.1Informacinpreviamenteobtenidadelmedicamentodeestudioquejustifiquesuuso
A.31.5.2Dosis
A.31.5.3Formafarmacutica
A.31.5.4Vadeadministracin
A.31.5.5Velocidaddeadministracin
A.31.5.6Indicacinteraputica
A.31.5.7Poblacindeestudio
A.31.5.8Reaccionesadversas
A.31.5.9Interacciones
A.31.5.10Genotoxicidad
A.31.5.11Carcinogenicidad
A.31.5.12Teratognesis
A.31.5.13Precaucionesgenerales
A.31.5.14Manejodesobredosis,y
A.31.5.15Demsinformacinrelevanteparaelestudio.
A.32Referenciasybibliografa.
A.32.1Completa,congruenteyactualizada,ascomootrasfuentesdeinformacin.
APNDICEBNORMATIVO
INFORMEFINALDEUNESTUDIODEINTERCAMBIABILIDAD
B.1Informacingeneral
B.1.1Portada:
B.1.1.1Ttulodelestudio
B.1.1.2Nombredelaunidadclnicayanaltica
B.1.1.3NombreyfirmadelInvestigadorPrincipal,responsableanalticoyestadstico
B.1.1.4Nombreyfirmadelresponsabledeaseguramientodecalidaddelestudioclnicoyanaltico
B.1.1.5Nombreyfirmadelpatrocinador,y
B.1.1.6Fechadeemisin.
B.2ndice
B.3Objetivo
B.4Alcance
B.5Resumen
B.6Medicamentosevaluados
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B.6.1Medicamentodereferencia.
B.6.1.1Descripcin:
B.6.1.1.1DCI
B.6.1.1.2Denominacingenrica
B.6.1.1.3Denominacindistintiva
B.6.1.1.4Formafarmacutica
B.6.1.1.5Dosis
B.6.1.1.6Nmerodelote
B.6.1.1.7Fabricante
B.6.1.1.8Nmeroderegistrosanitario,y
B.6.1.1.9Fechadecaducidad.
B.6.2Medicamentodeprueba.
B.6.2.1Descripcin:
B.6.2.1.1DCI
B.6.2.1.2Denominacingenrica
B.6.2.1.3Denominacindistintiva(siaplica)
B.6.2.1.4Formafarmacutica
B.6.2.1.5Dosis
B.6.2.1.6Nmerodelote
B.6.2.1.7Fabricante,y
B.6.2.1.8Fechadecaducidad.
B.6.3 Resultados de valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido del medicamento de
pruebayreferenciascomoladiferenciadevaloracinentreelmedicamentodepruebayelmedicamentodereferencia.
B.6.4Anexos:1,2,3y4.(VasepuntosB.10.1,B.10.2,B.10.3yB.10.4,deesteApndiceNormativo).
B.7InformeClnico
B.7.1Portada:
B.7.1.1Ttulo
B.7.1.2Cdigo,nmerodeprotocoloynmerodeloficiodeautorizacin
B.7.1.3Nombreyfirmadel:
B.7.1.3.1InvestigadorPrincipal
B.7.1.3.2Responsabledeaseguramientodecalidad,y
B.7.1.3.3Responsablesanitario.
B.7.1.4Unidadclnicadondeserealizelestudio
B.7.1.5Fechadeemisin,y
B.7.1.6Fechadeejecucindecadaperiodo.
B.7.2Introduccin.
B.7.3Objetivo.
B.7.4Hiptesisestadstica.
B.7.5Diseoexperimental.
B.7.6Tamaodemuestra.
B.7.7Poblacin.
B.7.8Resultadosdelaboratorio.
B.7.8.1Estudiosdelaboratorioygabinete,y
B.7.8.2Listadoyvaloresdereferencia.
B.7.9Administracindemedicamentos(tabladealeatorizacin).
B.7.10Muestrasrecolectadas(nmeroporsujetodeinvestigacinencadaperiodoportiempodemuestreoydesviaciones
enlostiemposdetolerancia).
B.7.11Tomadesignosvitales(frecuencia).
B.7.12Dieta(consumoydesviaciones).
B.7.13Balancedemedicamentos.
B.7.14Eventosadversospresentados,manejoyreporte.
B.7.15Retirodesujetosdeinvestigacindeacuerdoaloscriteriosestablecidosenelprotocolo.
B.7.16Medicamentosconcomitantes.
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B.7.17Variablesdemogrficasdelapoblacin.
B.7.18Conclusiones.
B.7.19Informedeaseguramientodecalidad.
B.7.21Referenciasybibliografa.
B.7.22Anexos:5,6,7y8(vasepuntosB.10.5,B.10.6,B.10.7yB.10.8,deesteApndiceNormativo).
B.8InformeAnaltico
B.8.1Portada.
B.8.1.1Ttulo.
B.8.1.2Cdigo.
B.8.1.3Nombreyfirmadel:
B.8.1.3.1Responsabledelestudio
B.8.1.3.2Responsabledeaseguramientodecalidad,y
B.8.1.3.3Responsableestadstico.
B.8.1.4Unidadanalticadondeserealizelestudio.
B.8.1.6Fechasdeejecucindecadaetapaanaltica:
B.8.1.6.1Validacin
B.8.1.6.2Anlisisdemuestras,y
B.8.1.6.3Anlisisestadstico.
B.8.2Introduccin.
B.8.3Descripcindelamuestrabiolgica.
B.8.4Descripcindelmtodoanaltico.
B.8.5Resumendelavalidacindelmtodo,incluircriteriosdeaceptacin.
B.8.6Informedeanlisisdelasmuestras,seguimiento:
B.8.6.1Curvasdecalibracindecadadadeanlisis
B.8.6.2Parmetrosdelascurvasdecalibracin
B.8.6.3Puntoscontroldecadadadeanlisis
B.8.6.4Criteriosdeaceptacindelacorridaanaltica,y
B.8.6.5Resultados.
B.8.7Informedereanlisisdemuestras.
B.8.8Resultadosindividualesdelasconcentracionesplasmticasdel(los)analito(s)delproductodereferenciaydeprueba.
B.8.9Conclusiones.
B.8.12Anexos9,10,11,12y13(vasepuntosB.10.9,B.10.10,B.10.11,B.10.12yB.10.13,deesteApndiceNormativo).
B.9InformeFarmacocinticoEstadstico
B.9.1Portada.
B.9.1.1Ttulo.
B.9.1.2Cdigo.
B.9.1.3Nombreyfirmadelresponsableestadstico.
B.9.1.4NombredelaUnidadAnaltica.
B.9.2Introduccin.
B.9.3Descripcindelostratamientos.
B.9.4Estadsticadescriptivadelosdatosdelasvariablesdemogrficas.
B.9.5 Datos individuales y promedio de concentracin en el fluido biolgico en funcin del tiempo de muestreo y
formulacin(escalaaritmtica).
B.9.6Grficos de concentracin en el fluido biolgico individual y promedio con respecto al tiempo (escala aritmtica y
logartmica).
B.9.7Estadsticadescriptivadelosdatosdeconcentracinenelfluidobiolgicoconrespectoaltiempo(mediaaritmtica,
mediana,mnimo,mximo,desviacinestndaryCV%).
B.9.8Parmetrosfarmacocinticosestablecidosenelapartadocorrespondienteydeacuerdoaldiseodeestudio, para
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cadasujetodeinvestigacin,periodo,secuenciaytratamiento.
B.9.9Paralosparmetrosfarmacocinticos:
B.9.9.1Mediageomtrica
B.9.9.2Mediaaritmtica
B.9.9.3Mediana
B.9.9.4Mnimo
B.9.9.5Mximodesviacinestndar,y
B.9.9.6CV%muestral.
B.9.10Cociente(prueba/referencia)ylogaritmodelcocienteparalosparmetrosfarmacocinticosconloscualessedefine
labioequivalencia.
B.9.11ANADEVAylosintervalosdeconfianzaal90%,loscualesdebencalcularsepreviatransformacinlogartmicadelos
parmetrosfarmacocinticos.
B.9.12Variabilidadintersujeto,intrasujetoototaloambas,deacuerdoaldiseoexperimental.
B.9.13Identificacinyanlisisdevaloresextremosparalosparmetrosfarmacocinticosutilizadosdeacuerdoaldiseo,
calculadosenelmodeloestadsticoestablecidoenelprotocolo.
B.9.14MtodoparadeterminarlabioequivalenciadeacuerdoaestaNormayaloestablecidoenelprotocolo,cualquier
otroanlisisestadsticodebeserjustificado.
B.9.15Informededesviacionesalplanestadstico.
B.9.16Conclusinestadstica.
B.10DocumentosAnexos
B.10.1Anexo1.CopiadellistadouoficioemitidoporlaSecretaradondeseindiqueelmedicamentodereferencia.
B.10.2Anexo2.CartabajoprotestadedecirverdadavaladaporelResponsableSanitariodelpatrocinadordondeavale
que el lote de prueba sometido a la prueba de intercambiabilidad corresponde a la frmula cualicuantitativa de la que se
solicitarregistro,cuandoaplique.
B.10.3 Anexo 3. Copia de la carta emitida por el patrocinador en donde se especifica que el lote del medicamento de
prueba cumple con la NOM059SSA12013 (vase punto 3.12, del captulo de referencias), avalada por el Responsable
Sanitario.
B.10.4Anexo4.Copiadeloscertificadosdeanlisisquecontenganellotedelmedicamentodepruebaylaspruebasde
control de calidad entre las que se incluyan valoracin y uniformidad de contenido y si aplica, disolucin avalados por el
responsablesanitariodelpatrocinador.
B.10.5Anexo5.Copiadeautorizacindelprotocoloyenmiendascuandoapliquen,emitidasporlaCOFEPRIS.
B.10.6Anexo 6. Copia del dictamen favorable del protocolo por el Comit de tica en Investigacin y porel Comit de
Investigacin.
B.10.7Anexo7.Informedelmonitoreoclnicodelpatrocinadorqueincluya:iniciodelestudio,reportesdemonitoreoycierre
delestudio.
B.10.8Anexo8.Registrodelformatodereportedeeventosadversos.
B.10.9Anexo9.Cromatogramasrepresentativosdelosparmetrosdevalidacindelmtodo.
B.10.10Anexo 10. Cromatogramas representativos de una corrida de al menos dos sujetos de investigacin en ambos
periodos(adecuabilidaddelsistema,curvasdecalibracin,muestrascontrolymuestrasdelsujetodeinvestigacin).
B.10.11 Anexo 11. Cromatogramas representativos de una corrida de reanlisis, si aplica (adecuabilidad del sistema,
curvasdecalibracin,muestrascontrolymuestrasdelsujetodeinvestigacin).
B.10.12Anexo12.Informedevalidacindelmtodoparacuantificarmuestrasbiolgicas.
B.10.12.1Matrizbiolgicaconlaquesevalidelmtodoanaltico.
B.10.12.2Criteriosparaaceptarorechazarlosparmetrosdevalidacin(caractersticasdedesempeo).
B.10.12.3ResultadosdelosparmetrosdevalidacindeacuerdoaestaNorma.
B.10.12.4Conclusionesdelavalidacindelmtodo.
B.10.13Anexo13.Informedelanlisisdemuestras.
B.10.13.1Descripcindelamuestrabiolgica.
B.10.13.2Tiempoycondicionesdealmacenamientodelasmuestrasbiolgicas.
B.10.13.3Descripcindelanlisisdemuestrasqueincluya:
B.10.13.3.1Sujetosdeinvestigacinanalizadosporcorridaanaltica
B.10.13.3.2Ordendeinyeccinyreanlisis,y
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B.10.13.3.3Criteriosdeaceptacinorechazodelacorridaanaltica.
B.10.13.4Resumenderesultadosdeadecuabilidaddelsistemadetodoslosanlisisdemuestras.
B.10.13.5Resultadosdelascurvasdecalibracinobtenidasduranteelanlisisdelasmuestras.
B.10.13.6Resultadosdelospuntoscontrolduranteelanlisisdelasmuestras.
B.10.13.7Resultadosdeconcentracionesenlasmuestrasbiolgicasdetodoslossujetosdeinvestigacin.
B.10.13.8Conclusiones.
B.10.14Anexo14.Exencinparaotrasconcentraciones.
B.10.14.1Perfildedisolucincomparativoentrelaconcentracinquedemostrbioequivalenciaylaconcentracinquese
soliciteexentar,realizadoporunTerceroAutorizado.
B.10.14.2Proporcionalidaddelasfrmulascualicuantitativassolicitadas.
B.10.14.3Demostrarfarmacocinticalinealenelintervalodelasconcentracionessolicitadas,anexando
bibliografacientficainternacionalmentereconocidaquelorespalde.
B.10.14.4Procesodefabricacinvalidado.
B.10.14.5Cartuladelaordendefabricacinenquesedemuestrequecorrespondeallotedepruebaaexentar,avalada
porelresponsablesanitariodelpatrocinador.
APNDICECNORMATIVO
ANLISISESTADSTICODEESTUDIOSDEBIOEQUIVALENCIA.
C.1Objetivo
C.1.1 El presente Apndice tiene como propsito describir los lineamientos generales para llevar a cabo el anlisis
estadsticodeestetipodeestudios,quesedescribenenestaNorma.
C.2Introduccin
C.2.1UnodelosplanteamientosdeestaNormaparadeclararqueunmedicamentoesintercambiablerespectoalproducto
de referencia, consiste en evaluar la bioequivalencia comparando entre ambos medicamentos (prueba y referencia) la
velocidadylacantidaddefrmacoabsorbido.Enesteestudiolossujetosdeinvestigacinseasignandemaneraaleatoria,a
cadaunodedosgrupososecuenciasdeadministracinenunprimerperiododeadministracin,alossujetosdeinvestigacin
deungruposelesadministraelproductodepruebaysimultneamentealossujetosdeinvestigacindelotrogrupose les
administraelproductodereferenciadespusdeunperiododelavado,enunsegundoperiododeadministracin, al primer
grupo se le administra el producto de referencia, mientras que al segundo grupo se leadministra de manera simultnea el
productodeprueba,locualsignificaquealossujetosdeinvestigacindecadagruposelesadministranlosdosproductos,con
unasecuenciadiferente,endosperiodosdeadministracin. Desde el punto de vista del diseo se dice que los sujetos de
investigacinestncruzadosconlosproductos.
C.2.2Encadaperiododeadministracin,yaseadedosissimpleomltiple,seobtienenmuestrasdeunfluidobiolgico(sangre,plasmauorina)decadasujetodeinvestigacinadiferentestiempos,las
cualesseanalizan utilizando un mtodo analtico validado, para determinar la concentracin del frmaco(s) ometabolito(s) y as obtener, para cada sujeto de investigacin y producto, los parmetros
farmacocinticos(ABC,Cmxolosparmetrosrepresentativos)resultantesdelosperfilesconcentracintiempo.Estosparmetrosfarmacocinticosdebenanalizarsemedianteprocedimientosestadsticos
paradeterminarsielproductodepruebayelproductodereferenciageneranresultadosestadsticamenteequivalentes.
C.2.3 La metodologa estadstica ortodoxa basada en el esquema tradicional de prueba de hiptesis (hiptesis nula e
hiptesisalterna)noesapropiadaparaasegurarlabioequivalencia.Sehaadoptadounesquemadiferenteparadeterminar,a
partirdelosparmetrosfarmacocinticosmedidosdespusdelaadministracindelosproductosdepruebaydereferencia,si
las medias poblacionales son similares. Este procedimiento implica el clculo del IC para el cociente (o diferencia) de los
promediosdelasvariablesfarmacocinticasentrelosproductosdepruebaydereferencia.LoslmitesdelICparalasmedias
poblaciones,ascomoelniveldeconfianza,seestablecenparadeterminarlabioequivalencia.
C.2.4Lainformacinespecficaparalaaplicacindeprocedimientosparaelanlisisestadsticodelosdatosdealgunos
diseos,sedescribebrevementeacontinuacin:
C.3Transformacindedatosfarmacocinticos
ElANADEVAdebellevarseacaboconlatransformacinlogartmicadelasvariablesfarmacocinticasABCyCmxovariablesequivalentes,debidoalossiguientesfundamentos:
C.3.1Fundamentoclnico.
La comparacin de inters primaria en estudios de equivalencia es el cociente, en lugar de la diferencia, entre los
parmetrospromediodelproductodereferenciaydelproductodeprueba.Utilizandolatransformacinlogartmica,elmodelo
estadsticolinealgeneral,enelanlisisdedatosdeequivalencia,esposiblerealizarunainferenciaentrelasdiferenciasdedos
mediasenescalalogartmica,lacual,cuandoesretransformada,seaplicaalcocientedelospromedios(mediaomediana)de
laescalaoriginal.Latransformacinlogartmicapermitecomparardemanerageneralelcocienteenlugardelasdiferencias.
C.3.2Fundamentofarmacocintico
Westlake plantea que el modelo multiplicativo postulado para los parmetros farmacocinticos en estudiosdebiodisponibilidad/bioequivalencia,porejemploABC,Cmx(peronotmx), no es el
apropiado.Suponiendoquelaeliminacindelfrmacoesdeprimerordenyquesolamenteocurreapartirdeuncompartimentocentral,setienelasiguienteecuacin,despusdeunarutadeadministracin
extravascular:
ABC0=F*D/Cl=F*D/Vd*Ke
Donde:
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F=Fraccinabsorbida.
D=Dosisadministrada.
F*D=Cantidaddefrmacoabsorbida.
Cl=Depuracintotalparaunsujetodeinvestigacindado,lacualeselproductodelVdylaconstantedevelocidadde
eliminacin(Ke).
C.3.2.1ElusodeABCcomounamedidadelacantidaddefrmacoabsorbidaincluyeeltrminomultiplicativo(Cl),elcual
es una caracterstica de cada sujeto de investigacin. Por esta razn, Westlake establece que el efecto del sujeto de
investigacinesnoaditivosilosdatossemanejanenlaescalaaritmticademedicin.
C.3.2.2LatransformacinlogartmicadelosdatosdeABCpermitirqueelCl(Vd*Ke)comotrminodelaecuacind
lugaraunefectoaditivo:Despusdelatransformacinlogartmica,laecuacinquedadelasiguientemanera:
InABC0=InF+lnDlnVdlnke
C.3.3Fundamentoestadstico
Latransformacinlogartmicadelosdatosobtenidosdeestudiosenbioequivalenciadebeutilizarseparaevitarelusodeestimadoresdelpromediodelproductodereferencia,conelfindecalcularelIC
paraelcocientedelospromediosdelosproductos.Estaesunaventajaparaloscasosdondelosestimadorespormnimoscuadradosparaelpromediodelproductodereferencianoestndefinidos.Tambin
losdatosbiolgicoscorrespondendeunamaneramsapropiadaaladistribucinlognormalmsquealadistribucinnormal.Ladistribucindelosdatosplasmticos,incluyendolasvariablesobtenidas
(ABCyCmx),tiendenaserasimtricasysusvarianzastiendenaincrementarseconelvalordelamedia.Latransformacinlogartmicapermitecorregirambassituacionesydalugaraquelasvarianzas
seanindependientesdelamedia,yaquelaasimetradesaparezca.Esindistintoelusodelogaritmonatural(basee)ologaritmobase10,siempreycuandoseahomogneoentodoelanlisis.
C.3.3.1Apesardelosargumentosqueapoyanlatransformacinlogartmicacomounmecanismoparacumplirelsupuesto
de normalidad, el tamao de muestra limitado en un estudio de bioequivalencia no permite en muchas ocasiones ser
concluyenterespectoalanormalidaddelatransformacinlogartmica.
C.3.3.2BasadosenlosargumentosanterioreslosparmetrosfarmacocinticosABCyCmxdebensertransformadosasulogaritmo,tambinesimportantemencionarlarobustezdelosdiseos
balanceadosalanormalidaddelosdatos.
C.4PruebasestadsticasycriteriosdeBioequivalencia.
Lapruebatdobleunilateral(Schuirmann)debellevarseacaboconlosdatosobtenidosdelatransformacinlogartmicadeABCyCmx,mediantelaconstruccindeunICal90%paraelcocienteentre
lospromediosdelosmedicamentosdepruebaydereferencia.
C.4.1UtilizarenelanlisisABCyCmxcomocriteriodeequivalencia,seusaunintervalode80a125%paraelcocientedelospromedios.
C.4.2Parafrmacosconaltavariabilidadintrasujetodemostradayquenopresentenunrangoteraputicoestrecho,elrangodeaceptacinparaelICal90%de
lasmediasgeomtricasdelcocienteprueba/referenciaparaCmxpodrampliarsepreviajustificacincientficadelavariabilidadintrasujetoenelprotocolo.
C.4.2.1 En el caso de los frmacos de alta variabilidad demostrada o estrecho margen de seguridad, los criterios de
aceptacinsedeterminarndeconformidadconlasGuasqueseencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS
C.4.3Finalmente,esimportantedestacarqueelusodepruebasnoparamtricas,noesaceptable.
C.4.4ANADEVA.
C.4.4.1ElANADEVApuedeejecutarseconayudadeunapaqueteraestadstica.
C.4.4.2ElANADEVAdebeaplicarseconsiderandolasumadecuadradostipoIIIenelcasodediseosdesbalanceadosse
puedeutilizarlasumadecuadradostipoI.
C.4.4.3SedebereportarlatabladeANADEVAqueincluyalasfuentesdevariacin,losgradosdelibertad,lassumasde
cuadradosylasmediasdecuadrados.
C.4.4.3.1Elefectodesecuenciadebeevaluarseusandolamediadecuadradosdelsujetodeinvestigacin,anidadoenla
secuenciacomotrminodeerror.
C.4.4.3.2Todoslosdemsefectosprincipalesdebenevaluarsecontraelerrorresidual(mediadecuadradosdelerror)y
reportarlosvaloresdeF,respectivamente,ascomoindicarsilafuentedevariacinessignificativaono,considerandounerror
detipoI(a)de0,05.
C.4.4.4EnelANADEVAdebenevaluarsetodoslosfactoresquepudieranafectarlaconclusindelestudio.
C.4.4.4.1Enundiseocruzadodosperiodos,dostratamientosydossecuencias,lasfuentesdevariacinquesedeben
incluirson:
C.4.4.4.1.1Lasecuencia
C.4.4.4.1.2Elsujetoanidadoalasecuencia
C.4.4.4.1.3Elfrmaco
C.4.4.4.1.4Elperiodo,y
C.4.4.4.1.5Elerrorexperimental.
C.4.5Consideracionesdevaloresextremos.
En los estudios de bioequivalencia, los valores extremos se definen como aquellos sujetos que presentan valores
discordantesenunoomsparmetrosfarmacocinticoscuandostossecomparanconelresto.
C.4.5.1Los valores extremos en los parmetros farmacocinticos, ms importantes, son los valores deinfluencia, donde
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uno o varios sujetos no slo difieren del resto, sino que afectan la conclusin final del estudio. La existencia de valores
extremos en un parmetro farmacocintico puede indicar problemas en la intercambiabilidad de los medicamentos. Por lo
general,ocasionadoporfallasdelmedicamento,porsujetospertenecientes a subpoblaciones, violaciones a los criterios de
exclusindelossujetosdeinvestigacin,fallasenelmtodoanalticoofallasenelprocesodedesarrollodelafaseclnica.
C.4.5.2 Se pueden aplicar pruebas estadsticas que estn cientficamente sustentadas para la deteccin de valores
extremoslamayoradeellaspartendecalcularelvalorabsolutodelosresidualesestudentizados.
C.4.5.3 Por lo general el criterio utilizado para considerar valores extremos debe ser 2 residuales estudentizados, los
residuales estudentizados ya sean internos o externos de preferencia deben sercalculados, a partir del modelo estadstico
utilizadoenelANADEVA.
C.4.5.4 El responsable del estudio, junto con aseguramiento de calidad son los responsables de investigar sobre las
posibles causas de la aparicin de uno o ms valores extremos, adems de la evidencia estadsticase debe considerar la
evidenciacientfica.
C.5Criteriosdeeliminacindesujetosdeinvestigacindelanlisisestadstico
Nosepodrneliminardatosdelanlisisestadstico,salvoenlossiguientescasos:
a.Sujetosdeinvestigacinconconcentracionespredosisenplasma.
Silaconcentracinpredosises5%delvalordelaCmxenesesujetodeinvestigacin,sepuedenincluirlosdatosdelsujetodeinvestigacinsinningnajusteentodaslasmedicionesylosclculos
farmacocinticos.Enloscasosenqueelvalordelapredosissea>5%delaCmx,sedebeeliminaralsujetodeinvestigacindetodaslasevaluacionesdelestudiodebioequivalencia.
b.Eliminacindedatosdebidoavmitoodiarrea.
Losdatosdelossujetosdeinvestigacinqueexperimentenvmitoodiarreaduranteeltranscursodeunestudiodebioequivalenciaparaproductosdeliberacininmediatapodrneliminarsedelanlisis
estadsticosielvmitooladiarreaocurrenantesde2veceslamedianadelTmxo2veceselvalordeTmxobtenidoenelsujetodeinvestigacinenunperiododado.
En el caso de productos de liberacin modificada, se deben eliminar los datos de los sujetos de investigacin que
experimentenvmitoodiarrea,encualquiermomentoduranteelintervaloposolgicomarcado.
c.Unsujetodeinvestigacinconfaltadeconcentracionesmediblesoconconcentracionesplasmticasmuybajasparael
medicamentodereferencia.
Un sujeto de investigacin se considera que tiene concentraciones muy bajas, si el ABC es menor al 5% de la media
geomtricadelABCdelmedicamentodereferencia(debesercalculadasininclusindelosdatosdelsujetodeinvestigacin
con valores atpicos). La exclusin de los datos debido a esta razn, solo se aceptar bajo justificacin cientfica y previa
revisindelcasoporCOFEPRIS.
C.5.1ComoyaseindicenestaNormaelABC0tdebecubriralmenosel80%delABC0LossujetosdeinvestigacinnodebenserexcluidosdelanlisisestadsticosielABC0tcubremenosdel
80%delABC0,perosielporcentajeesinferioral80%enmsdel20%delossujetosdeinvestigacin,entonces,lavalidezdelestudiopuedeserdiscutida.Estonoaplicasielperiododemuestreoesde
72homsyelABC072seutilizaenlugardeABC0t.
C.5.2Encasodequeprocedalaeliminacindealgnsujetodeinvestigacin,deacuerdoalomencionadoanteriormente
las muestras procedentes de sujetos de investigacin excluidos deben seranalizadas y se deben presentar sus resultados.
Asimismo,elanlisisestadsticodeberealizarseypresentarseconysinlossujetosdeinvestigacineliminados.
Lascondicionesantesmencionadasdebenestarestablecidospreviamenteenelprotocoloyquedardescritasenelformato
dereportedecasoyeneldocumentofuente.
C.6Diseosdeestudiosdebioequivalencia.
C.6.1Diseocruzado2x2
Enlafigurasedescribeunejemplodelaformadeasignarlossujetosdeinvestigacinalacombinacingrupo(secuencia
deadministracin)periodofrmacoenundiseocruzado2x2.
Cuando el nmero de sujetos de investigacin asignados a cada secuencia es el mismo y el nmero de sujetos de
investigacinencadasecuenciaestambinelmismoaltrminodelestudio,setieneelcasodeundiseobalanceado.
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Elmodeloestadsticolinealgeneralquerepresentaeldiseoexperimentalparaelanlisisdelosdatosdelasvariables
farmacocinticasdebeconsiderarprincipalmentelassiguientesfuentesdevariacin:
a.Secuencia(avecesdenominadagrupouorden)deadministracin.
b.Sujetos,anidadosenlasecuenciadeadministracindenominadavariabilidadintersujetooresidualintersujeto.
c.Periodo(ofase)deadministracin.
d.Tratamiento(algunasvecesfrmacooformulacin).
e.Errorexperimental,denominadovariabilidadintrasujetooresidualintrasujeto.
Lasvarianzasasociadasconlosdostratamientos,ascomoladelasdossecuenciasdeadministracindebenserigualeso
almenoscomparables.
Losfactoresdevariacindelmodeloestadstico,secuencia,sujetosanidadosensecuencia,periodoytratamientodeben
ser aditivos por lo tanto, no deben existir interacciones entre estos factores, como por ejemplo: la interaccin periodo
tratamiento.Estainteraccinsepuededetectarcuandoelproductodereferenciapresentaungradodeabsorcinmayorenel
segundoperiodoyelcomportamientodelproductodepruebaesungradodeabsorcinmenorenelsegundoperiodo.
C.6.2Diseorealizadoendosetapas(addon).
SepuedeutilizarundiseoendosetapascuandosecumplanlosrequisitosestablecidosenestaNorma,elcualconsiste
enreclutarungrupoadicionaldesujetosdeinvestigacinycombinarlosresultadosdeambosgruposenunanlisisfinal.
C.6.2.1SedebenadoptarmedidasapropiadasparapreservarelerrortipoIglobaldelaprueba.
C.6.2.2Elanlisisdelosdatosdelaprimeraetapadebeserentendidocomounanlisisintermedioyambosanlisisdeben
llevarse a cabo en los niveles de significancia ajustados (con intervalos de confianza de acuerdo con una probabilidad de
coberturaajustadaquesermayoral90%).
C.6.2.3Alanalizarlosdatoscombinadosdelasdosetapas,eltrmino"etapa"debeincluirseenelmodeloestadsticodel
ANADEVA.
C.6.3Estudiosendosismltiple.
Un estudio a dosis mltiple en pacientes se debe realizar cuando un estudio a dosis nica en sujetos de investigacin
sanos no puede llevarse a cabo debido a razones de tolerabilidad y a su vez un estudio a dosis nica no es factible en
pacientes.
C.6.3.1Sifueranecesariollevaracaboundiseodelestudioadosismltiple,sedeberealizarlaadministracinposolgica
y el muestreo apropiado para poder documentar ampliamente que se ha alcanzadoel estado estacionario conforme a esta
Norma.
C.6.4Diseoenparalelo.
Enundiseoenparalelocompletamentealeatorizado,cadasujetodeinvestigacinrecibesolamenteunodelosproductos,
de tal forma que se asigna aleatoriamente el producto de referencia o el de prueba al mismo nmero de sujetos de
investigacin.
C.6.4.1Undiseoenparalelodebeserconsideradocomounaalternativaaundiseocruzadocuando:
i.Lavariabilidadintersujetoesrelativamentepequeacomparadaconlavariabilidadintrasujeto.
ii.Laformulacinespotencialmentetxicaotieneunavidamediadeeliminacinlarga.
iii. Cuando el costo de incrementar al nmero de sujetos de investigacin es mucho menor al costo de incrementar el
nmerodeperiodos.
Modeloestadstico
Donde:
=Mediageneral
Yij=Eselefectodelaformulacinieneljsimosujeto.
Fi=Eselefectodelaisimaformulacin.
eij=Eselerroraleatoriodelexperimento.
LosefectosaevaluardemanerainformativaenelmodelodeANADEVAdebenincluir:
a.Tratamiento,formulacinomedicamento,y
b.Errorintersujeto.
C.6.5Diseocruzadoreplicadouoptimizadodeordensuperior
Enestosdiseos,elnmerodeperiodosoelnmerodesecuenciasesmayorqueelnmerodetratamientosqueestn
siendocomparados,yaqueimplicalaadministracindel(los)medicamento(s)enmsdeunaocasin.
C.6.5.1 Los diseos para estudios replicados ofrecen varias ventajas cientficas, en comparacin con los diseos no
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replicados:
a.Permitenlacomparacindelasvarianzasintrasujetoparalosfrmacosdepruebayreferencia.
b. Indican si el frmaco de prueba muestra una variabilidad intrasujeto ms alta o ms baja en las medidas de
biodisponibilidadcuandosecomparaconelfrmacodereferencia
c.Sugierensipuedehaberunainteraccinsujetofrmaco
d.Proveenmsinformacinacercadelosfactoresquesubyaceneldesempeodelaformulacin,y
e.Reducenelnmerodesujetosdeinvestigacinnecesariospararealizarelestudiodebioequivalencia.
Paraelanlisisestadsticoseutilizaelsiguientemodelogeneral:
Yijk=m+Gk+Sjk+Pj+F(j,k)+C(j 1,k)+eijk
Donde:
m=Mediageneral
Gk=Efectofijodelasecuenciak.
Sjk=Efectoaleatoriodelisimosujetoenlaksimasecuencia,dondei=1,2,...,nkyk=1,2,...K
Pj=Efectofijodeljsimoperiodo,dondej=1,2,...,JySjPj=0
F(j,k) =Eselefectofijodirectodelaformulacinenlaksimasecuencia,lacualesadministradaeneljsimoperiodoySF(j,k) =0
C(j 1,k) =Eselefectoresidualfijoodeacarreodeprimerordendelaformulacindelaksimasecuencia,lacualesministradaenel(j1)simoperiodo,dondeC(o,k) =0,ySC(j 1,k) =0
eijk=Eselerroraleatorio(intrasujeto)enlaobservacinYijk.
UnejemplodeestetipodediseoseselsiguientecondossecuenciasABByBAA,dosformulacionesytresperiodos:
DISEOSCRUZADOS2X3
SUJETOS
SECUENCIA
(ABB)
ALEATORIZA
1 REFERENCIA
II
III
PRUEBA
PRUEBA
REFERENCIA
REFERENCIA
LAVADO
CIN
SECUENCIA
(BAA)
2 PRUEBA
Otro ejemplo cuando se comparan dos productos en un diseo cruzado 2 x 4, dos secuencias (ABBA yBAAB) y cuatro
periodos.
DISEOSCRUZADOS2X4
SUJETOS
II
III
IV
PRUEBA
PRUEBA
REFERENCIA
REFERENCIA
REFERENCIA
PRUEBA
ALEATORIZA
CIN
SECUENCIA
(ABBA)
SECUENCIA
(BAAB)
1 REFERENCIA
LAVADO
2 PRUEBA
C.7Estudiosfarmacodinmicos.
No se recomiendan estudios farmacodinmicos para los medicamentos de administracin oral, cuando el frmaco se
absorbe en la circulacin sangunea general y se puede utilizar un enfoque farmacocintico para evaluar la exposicin
sistmicayestablecerlabioequivalencia.Sinembargo,enaquelloscasosdondenoesposibleunenfoquefarmacocintico,se
podrn utilizar mtodos farmacodinmicos validados adecuadamente para demostrar la bioequivalencia, de acuerdo a lo
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sealadoporlaSecretara.
C.8Estudiosclnicoscomparativos.
Cuando no es posible evaluar la bioequivalencia mediante un enfoque farmacocintico o farmacodinmico,los ensayos
clnicosbiencontroladosensereshumanospuedensertilesparaproveerevidenciaqueapoyelabioequivalencia.
APNDICEDNORMATIVO.
PROTOCOLOPARAPERFILESDEDISOLUCIN
D.1Portada
D.1.1Ttulodelprotocolo.
D.1.1Clavedelprotocolo.
D.1.2Nombredellaboratoriopatrocinador.
D.1.3TerceroAutorizadoquerealizelestudio.
D.1.4Nombreyfirmadelresponsableocoordinadordelestudio.
D.1.5Nombreyfirmadelresponsabledeaseguramientodecalidad.
D.1.7Fechadeemisindelprotocolo.
D.2ndice
D.3Objetivo
D.4Alcance
D.5Generalidadesdelfrmaco.
D.5.1Frmuladesarrollada,frmulacondensadaypesomolecular.
D.5.2Propiedadesfisicoqumicas,apariencia,solubilidad,puntodefusinypKa.
D.5.3Precaucionesymedidasdeseguridad.
D.6Generalidadesdelosmedicamentosdepruebaydereferencia
D.6.1DescripcinDCI:
D.6.2Denominacingenrica
D.6.3Denominacindistintiva
D.6.4Formafarmacutica
D.6.5Dosis
D.6.6Nmerodelote
D.6.7Nmeroderegistrodelmedicamentodereferencia
D.6.8Fabricante
D.6.9Fechadecaducidad
D.6.10Recepcincriterios,manejoyalmacenamiento,y
D.6.11Pruebasdevaloracin,uniformidaddedosisydisolucin.
D.7ProcedimientoAnaltico
D.7.1EquiposeInstrumentos
D.7.2Reactivos
D.7.3Materiales
D.7.4Tipodefiltro
D.7.5Sustancia(s)dereferencia,y
D.7.6Preparacindelacurvadecalibracin.
D.8Controlesdecalidaddelaprueba
D.9Resumendelavalidacindelmtodoanaltico(previoalaprueba)
D.10Desarrollodelapruebadelperfildedisolucin
D.10.1Preparacindelolosmediosdedisolucin.
D.10.1.1Mtododedesgasificacin.
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D.10.1.2PruebaBdeperfildedisolucinprepararelmediodedisolucinindicadodeacuerdoalamonografa.
D.10.1.3PruebaB2deperfildedisolucinprepararlossiguientesmedios:
D.10.1.3.1Mediodedisolucin1.pH1,2.
D.10.1.3.2Mediodedisolucin2.pH4.5.
D.10.1.3.3Mediodedisolucin3.pH6.8.
D.10.2Descripcindelaparatodedisolucin.
D.10.3CondicionesdelaPrueba.
D.10.4Volumendelmediodedisolucinconosinreposicin.
D.10.5Volumendealcuota.
D.10.6Velocidaddeagitacin.
D.10.7Temperatura.
D.10.8Tiemposdemuestreo.
D.10.9Formademuestreo.
D.10.10Formadecolocarlaunidaddedosis.
D.10.11Unidadesdedosisempleadas.
D.11Ejecucindelaprueba(comparacindelosperfiles)
D.12Mtododeanlisisvalidado.
D.13Frmuladeclculodelporcientodisuelto
D.14Criteriosdeaceptacindelosperfiles
D.15Tablasareportarygrficos.
D.16Anlisisdedatosyevaluacinestadsticaparacadacondicinanalizada
D.16.1Mtododeclculof2oensucaso,elmodeloymtodoestadsticodecomparacinysujustificacin.
D.17Referenciasybibliografa.
APNDICEENORMATIVO.
INFORMEFINALENUNESTUDIODEINTERCAMBIABILIDADPORPERFILESDEDISOLUCIN
E.1Portada
E.1.1Ttulodelestudio.
E.1.2.Clavedelestudio.
E.1.3Nombredelpatrocinador.
E.1.4Terceroautorizadoquerealizelestudio.
E.1.5Nombreyfirmadelresponsableocoordinadordelestudio.
E.1.6Nombreyfirmadelresponsabledelsistemadegestindelacalidad.
E.1.7Periodoenelquesellevacaboelestudio.
E.1.8Fechadeemisindelinformefinal.
E.2ndice
E.3Resumen
E.4Objetivo
E.5Alcance
E.6Medicamentosevaluados
E.6.1Medicamentodereferencia.
E.6.1.1Descripcin:
E.6.1.1.1DCI
E.6.1.1.2Denominacingenrica
E.6.1.1.3Denominacindistintiva
E.6.1.1.4Formafarmacutica
E.6.1.1.5Dosis
E.6.1.1.6Nmerodelote
E.6.1.1.7Fabricante
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E.6.1.1.8Nmeroderegistrosanitario,y
E.6.1.1.9Fechadecaducidad.
E.6.2Medicamentodeprueba.
E.6.2.1Descripcin:
E.6.2.1.1DCI
E.6.2.1.2Denominacingenrica
E.6.2.1.3Denominacindistintiva(siaplica)
E.6.2.1.4Formafarmacutica
E.6.2.1.5Dosis
E.6.2.1.6Nmerodelote
E.6.2.1.7Fabricante,y
E.6.2.1.8Fechadecaducidad.
E.6.3Resultadosdevaloracinyuniformidaddedosisexpresadacomouniformidaddecontenidoparaelmedicamentode
pruebayreferencia.Ascomoladiferenciadevaloracinentreelmedicamentodepruebayelmedicamentodereferencia.
E.6.4Balancedelmedicamentoempleado,almacenamientoydisposicinfinal.
E.7Procedimientoanaltico
E.7.1Equiposeinstrumentos,reactivos,materialesysustancia(s)dereferenciaempleadas.
E.7.2Curvadecalibracinempleadaparalainterpolacindelaconcentracin.
E.8Controlesdecalidaddelaprueba,seguimientoyresultados.
E.9Comparacindelosperfilesdedisolucin.
E.9.1Descripcindelmtododeevaluacindelperfildedisolucinqueincluya:
E.9.1.1Elmediodedisolucin
E.9.1.2Volumen
E.9.1.3Reposicindelmedio
E.9.1.4Temperatura
E.9.1.5Aparato
E.9.1.6Lavelocidaddeagitacin
E.9.1.7Elmtododedesgasificacin
E.9.1.8Lostiemposdemuestreo
E.9.1.9Laformademuestreo
E.9.1.10Elvolumendealcuota
E.9.1.11Laformadecolocarlaunidaddedosis
E.9.1.12Eltipodefiltro
E.9.1.13Elmtododeanlisis,y
E.9.1.14Lafrmuladeclculodelporcientodisuelto.
E.9.2Tabladeresultadosdelperfildedisolucin,delmedicamentodereferenciaydelmedicamentodeprueba,queincluya
los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de dosificacin, as como los porcentajes disueltos
promedio,loscoeficientesdevariacinylosvaloresmximoymnimo.
E.9.3Grficadelosporcentajesdisueltospromediodelmedicamentodereferenciaydelmedicamentodeprueba.
E.10Anlisisestadstico.
E.10.1Paracadacondicinanalizada:
E.10.1.1Mtodomatemtico(f2)oensucaso,elmodeloymtodoestadsticodecomparacinysujustificacin.
E.10.1.2Resultadosdelestudio.
E.11Conclusiones
E.11.1Indicarsiexistesimilitudentrelosperfilesestudiados.
E.12Anexos.
E.12.1Anexo1.ListadodelaSecretaraqueindicaelmedicamentodereferencia.
E.12.2Anexo2.Cartabajoprotestadedecirverdadavaladaporelresponsablesanitariodelpatrocinadordondeavaleque
ellotedepruebasometidoalperfildedisolucincorrespondealafrmulacualicuantitativade la que se solicitar registro,
cuandoaplique.
E.12.3 Anexo 3. Copia de la carta emitida por el patrocinador en donde se especifica que el medicamento de prueba
cumplealaNOM059SSA12013(vasepunto3.12,delcaptulodereferencias)avaladaporelresponsablesanitario.
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E.12.4Anexo4.Copiadelcertificadodeanlisisquecontengalaspruebasdecontroldecalidadentrelasqueseincluyan
valoracinyuniformidaddecontenidoy,siaplica,disolucinavaladosporelresponsablesanitariodelpatrocinador.
E.12.5 Anexo 5. Informe de validacin del mtodo para cuantificar muestras provenientes de perfiles de disolucin,
conformeaestaNorma.
E.12.5.1Criteriosparaaceptarorechazarlosparmetrosdevalidacin(caractersticasdedesempeo).
E.12.5.2ResultadosdelosparmetrosdevalidacindeacuerdoaestaNorma.
E.12.5.3Cromatogramasdelavalidacindelmtodo.
E.12.5.4Conclusionesdelavalidacindelmtodo.
E.12.6Anexo6.Cromatogramasrepresentativosdeunacorridaanalticaparaanlisisdelasmuestrasdelmedicamentode
pruebaydereferencia.
APNDICEFNORMATIVO
CONTENIDODELINFORMEFINALDEASEGURAMIENTODECALIDAD
F.1Portada
F.1.1Ttulodelinformeycdigo
F.1.2Nombreycdigodelproyecto
F.1.3Descripcindelosmedicamentos
F.1.4Nombredelaunidad
F.1.5Nombreyfirmadelresponsabledeaseguramientodecalidad,y
F.1.6Fechadeelaboracin.
F.2Introduccin
F.2.1Brevemencindelosestndaresolineamientosdecalidadaplicadosalestudio.
F.3Mtododeverificacin
F.3.1Indicarelmecanismodeverificacinyseguimientodelestudiocomolaaplicacindelistasdeverificacin,registroen
formatosdereporte,inspecciones,guasdeevaluacin,etc.ylasfechasenqueserealiz.
F.4Puntosverificados
F.4.1Deacuerdoalprocesoclnico,analticoyestadsticosealarlasetapas,fasesorequerimientosverificados,ascomo
elgradodesucumplimiento.
F.5Hallazgosdetectados
F.5.1Indicarlasdesviacionesonoconformidadespresentadas,sealarlasaccionesrecomendadasyejecutadasparasu
solucinycierre.
F.6Conclusiones
F.6.1 Referir el cumplimiento de los estndares de calidad establecidos, de esta Norma, de los procedimientos, de los
protocolos, de las BPC, de las BPL y de las Buenas Prcticas de Documentacin la conclusin emitida debe avalar la
veracidaddelosresultadosdelestudioyelcumplimientoconlosrequerimientosinternosynormativos.
APNDICEGNORMATIVO
LISTADEPROCEDIMIENTOSNORMALIZADOSDEOPERACIN
G.1Aspectosgenerales
G.1.1 Procedimientos normalizados de operacin, relacionados con la emisin, aprobacin, distribucin, modificacin,
resguardoycapacitacinenlosmismos.
G.1.2 Procedimientos de tipo organizacional, relacionados con la descripcin de puestos, designacin de
responsabilidades,nivelesdecomunicacin.
G.1.3Procedimientosrelacionadosconlacontratacin,induccinalpuesto,capacitacinyseguridaddelpersonal.
G.1.4Procedimientosparaelcontroldeequiposeinstrumentos,relacionadosconlaverificacin,calibracin,calificacin,
uso,limpieza,mantenimientopreventivo,mantenimientocorrectivoymanejodecontingencias.
G.1.5Procedimientosparaelcontrolderegistros,relacionadosconelasentamiento,transcripcin,trazabilidad,supervisin,
correccin,autorizacin,integridad,almacenamientoynivelesdeaccesoala
informacin.
G.1.6 Procedimientos para desviaciones operacionales, relacionados con la emisin, ejecucin seguimiento e
implementacindeacciones,ascomosuautorizacin.
G.1.7 Procedimientos de manejo de registros electrnicos, relacionados con la captura, seguridad, validacin y
transferencia.
G.1.8Procedimientosparasolucionesyreactivos,relacionadosconlapreparacin,identificacin,usoyalmacenamiento.
G.1.9Procedimientosparamanejoderesiduos,relacionadosconelcontrolydisposicinfinal.
G.1.10Procedimientosparasustanciasdereferencia,relacionadosconlacertificacin,peso,balanceyalmacenamiento.
G.1.11Materialvolumtrico,relacionadosconellavado,calibracinyuso.
G.1.12Procedimientosrelacionadosconlaspolticasyejecucindeauditoras.
G.1.13Procedimientosparamanejodecontingencias,relacionadosconlaseguridad,fallaselctricas,fallasdeequipoe
instrumentosyausenciadepersonal.
G.1.14Procedimientosrelacionadosalalimpieza,mantenimientoycontrolesambientales,accesoainstalaciones.
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G.1.15Procedimientosparacondicionesymedidasdeseguridad:
G.1.15.1Casosdeincendio,explosin,tembloryequiposdeseguridad.
G.1.16Procedimientosrelacionadosalarchivoyconstitucindelexpedientemaestrodelosestudios.
G.1.17ProcedimientorelacionadoalasBPL.
G.1.18Procedimientosrelacionadosaluso,almacenamientoydisposicindereactivosysolventes.
G.1.19 Procedimientos relacionados con: recepcin, adquisicin, identidad, contabilidad, manejo, almacenamiento y
retencindelosmedicamentosdepruebayreferencia.
G.2Procedimientosparalaspruebasdevaloracin,uniformidaddecontenidoyperfilesdedisolucin.
G.2.1Procedimientosparaelestudiodeperfilesdedisolucin.
G.2.1.1Procedimientosrelacionadosconlaelaboracindelprotocolodevalidacin,protocolodelestudioeinformefinal.
G.2.1.2 Procedimientos relacionados con los criterios de aceptacin de mtodos analticos, validacin, ejecucin de
pruebas, clculos del factor f2, interpretacin, criterios de aceptacin, informes de valoracin, uniformidad de contenido y
perfilesdedisolucin.
G.2.1.3Procedimientosrelacionadosalmantenimiento,limpieza,uso,calibracinocalificacindeldisolutor.
G.2.1.4 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento decalidad (antes,
duranteyalfinal).
G.3Procedimientosparalaetapaclnicadeestudiosdebioequivalencia.
G.3.1Procedimientosparalaelaboracindelamonografaparaelinvestigador,protocoloclnico,informefinal,hojasde
recoleccindedatos,consentimientoinformadoyformatodereportedecaso.
G.3.2Procedimientos para realizacin del estudio, relacionados con la ejecucin, monitoreo, registro designos vitales y
eventosadversos,documentacin,controldetiemposymovimientos.
G.3.3Procedimientosrelacionadosconsujetosdeinvestigacin:
G.3.3.1Orientacin
G.3.3.2Seleccin
G.3.3.3Evaluacinclnica
G.3.3.4Ingreso
G.3.3.5Controlesantesyduranteelestudio
G.3.3.6Alimentacin
G.3.3.7Retiro,
G.3.3.8Seguridadymanejodeurgenciasmdicas,y
G.3.3.9Egresoyseguimientoexternodesujetosdeinvestigacin.
G.3.4 Procedimientos relacionados con la adquisicin, acondicionamiento, etiquetado, requisicin, recepcin,
almacenamiento, aleatorizacin de tratamiento, administracin, contabilidad, muestras de retencin y vigencia de
medicamentosaevaluar.
G.3.5Procedimientosrelacionadosconlatomademuestras,identificacin,procesamiento,manejo,
almacenamiento,desecho,recepcin,transporteycontingenciasparamuestrasbiolgicasdeunestudiodebioequivalencia.
G.3.6Procedimientos relacionados con el manejo, informacin, comunicacin, documentacin yseguimiento de eventos
adversos.
G.3.7ProcedimientosrelacionadosalasactividadesdelComitdeticaenInvestigacinydelComitdeInvestigacin,as
como su constitucin, registro de actividades, aprobacin del protocolo clnico y formato de consentimiento informado,
enmiendas.
G.3.8 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de calidad (antes,
duranteyalfinal).
G.3.9ProcedimientorelacionadoalasBPC.
G.4Procedimientosparalaetapaanalticadelosestudiosdebioequivalencia.
G.4.1Procedimientosparalametodologaanaltica,relacionadosconloscriteriosdeaceptacindelosmtodosanalticos,
seleccindelfluidobiolgico,manejodelamatrizbiolgica,validacinyclculos.
G.4.2Procedimientosparalarealizacindelanlisisqumico,relacionadosconelplandetrabajo,criteriosdeaceptaciny
almacenamiento de muestras biolgicas, corrida analtica: adecuabilidad del sistema, blancos de referencia, puntos control,
curvadecalibracin,criteriosdeaceptacinyrechazo,repeticindeanlisis(criteriosymanejodelosresultados),registrode
lascondicionesanalticasysecuenciadeinyecciones.
G.4.3 Procedimientos relacionados con la recepcin, criterios de aceptacin, identificacin, manejo, bioseguridad,
procesamiento,almacenamiento,transporte,vigencia,desechoyregistrosdemuestrasbiolgicas.
G.4.4Procedimientosparalaelaboracindelprotocolodevalidacin,protocolodelestudioeinformefinal.
G.4.5 Procedimientos relacionados a las actividades de seguimiento del estudio por aseguramiento de calidad (antes,
duranteyalfinal).
G.5Procedimientosparalaetapaestadsticadeestudiosdebioequivalencia.
G.5.1Procedimientosparalarealizacindeestudiosestadsticosdepruebas,relacionadosconelplandetrabajo,seleccin
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depruebasestadsticas,clculos,criteriosdeaceptacin,validacin,registros,interpretacinydictamen.
G.5.2Procedimientosparaelmanejodedatos,relacionadosconlatransferencia,captura,integridad,copiasderespaldo,
almacenamiento,seguridadyacceso.
G.5.3Procedimientosrelacionadosalmanejoyverificacindelsoftwareempleado.
APNDICEHNORMATIVO
FORMATODEPROTOCOLOCLNICOPARAESTUDIOSDEBIOCOMPARABILIDAD
H.1Formatos.
H.1.1FormatosdeProtocoloparaestudiosdeBiocomparabilidad.Loscualespodrnser:
H.1.1.1EstudiosdeBiocomparabilidadFaseIASeguridadClnicaDosisnicaCreciente
H.1.1.2EstudiosdeBiocomparabilidadFaseIASeguridadClnicaydePK/PD,y
H.1.1.3EstudiosdeBiocomparabilidadFaseIII:EquivalenciaTeraputicaySeguridadClnica.
H.2InformacinGeneral.
H.2.1Portadacon:
H.2.1.1Ttuloynmerodeidentificacindelprotocolo.
H.2.1.2DCI.
H.2.1.3Fechadeelaboracinyversin.
H.2.1.4NombredelM.B.depruebaydereferencia.
H.2.1.5 Nombre, direccin y firma de las Unidades Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones
Hospitalariasinvolucradasenlarealizacindelestudio.
H.2.1.6Nombreyfirmadel:
H.2.1.6.1InvestigadorPrincipal
H.2.1.6.2Subinvestigadorclnico
H.2.1.6.3Coordinadordelestudioclnico
H.2.1.6.4Responsablesanitario
H.2.1.6.5Responsabledeaseguramientodecalidadymonitorclnicodecalidad
H.2.1.6.6Responsabledeestadstica,y
H.2.1.6.7Patrocinadorosurepresentante.
H.2.1.7Nombreydireccindelainstitucinmdicauhospitalquebajoconvenioparticipeenelestudio,saplica.
H.2.1.8Nombreydireccindeloloslaboratoriosclnicosquerealicenlaspruebasclnicasydegabinete.
H.3ndice
H.4Introduccin
H.4.1 Declaracin de que el estudio ser conducido en cumplimiento al protocolo, las BPC y cualquier otro requisito
establecidoenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
H.5Antecedentes
H.5.1Debe incluir una descripcin del M.B. de prueba y de referencia, as como de la informacin obtenidadel estudio
preclnico previo, como: inmunogenicidad, eficacia en modelos preclnicos cuando aplique, PK/PD y otros datos que sean
relevantesparaelestudio.
H.6Justificacindelestudio
H.7Objetivo(s)
H.7.1Sedebe(n)sealarel(los)objetivo(s)delestudio.Generalesyespecficos,deacuerdoaltipodeestudio.
H.8Hiptesisestadstica
H.9Diseoexperimental
H.9.1Debedocumentaryjustificarlaracionalidaddeltipodeestudioaconducirseypresentarundiagramaesquemticode
los procedimientos y etapas del estudio, de acuerdo a aspectos farmacocinticos y de seguridad de los sujetos de
investigacin.
H.10Clculodeltamaodemuestra
H.10.1Justificarelnmerodesujetosdeinvestigacinquesepretendeincluirenelestudio.Presentarelclculodeltamao
de muestra basado en consideraciones estadsticas, incluyendo la consideracin de la potencia (p) del estudio y la
significancia.
H.11Aleatorizacinycegamiento
H.12Poblacin
H.12.1Sedebedescribirunlistadocompletodeloscriteriosdeinclusin,deexclusin,deeliminacin,ascomodelos
procedimientos de seleccin de los sujetos de investigacin sanos o paciente, revisin fsica y estudios de laboratorio y
gabinete.
H.12.2Debeestablecerseelgnerodelosparticipantesysujustificacin.
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H.12.3 Incluir una descripcin de los criterios para terminacin o descontinuacin de los sujetos,suspensin parcial del
estudiooelestudiocompleto.
H.12.4Incluirunadescripcindelascondicionesenlascualeslossujetosdeinvestigacinpuedenretirarseoserretirados
delestudio.
H.12.5Seguimientodelossujetosdeinvestigacinalconcluirelestudio(saplica).
H.13Procedimientosdelestudio
H.13.1 Debe realizarse una descripcin de la manera en que los medicamentos se administran a los sujetos de
investigacin,condicionesdeayunoodieta.
H.13.2Describirlosprocedimientosqueserealicenalossujetosdeinvestigacinduranteelestudio,elprogramayhorario
enqueseefecten,ascomoelhorariodelostiemposdemuestreoyevaluacinclnica,especificarladuracindelestudio.
H.13.3EvaluacindelaPK/PD.
H.13.4Especificarlosparmetrosdebiocomparabilidad.
H.13.5Mtodosytiemposdemuestreo,volumentotaldemuestreo,matrizbiolgicaaobtener,registrosyanlisisdelas
variablesdebiocomparabilidad.
H.13.6Describirlametodologaparasucuantificacin.
H.13.7Debeintegrarseladeclaracindequeelestudiopuedeterminarseencualquiermomento,ascomoladescripcin
delasaccionesquepuedenseguiraestasituacin.
H.14Variablesdeseguridad
H.14.1Describirlosprocedimientosdeseguridadparalossujetosdeinvestigacin
H.14.2Monitoreodesuestado
H.14.3Vigilanciaensuinternamiento
H.14.4Indicacionesyrestricciones
H.14.5Procedimientosespecialesyseguimientoalconcluirelestudio(silohubiera),y
H.14.6Contratoconambulanciayserviciodehospitalencasodeemergencia,cuandoaplique.
H.15Eventosadversos
H.15.1Deben describirse los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos de cualquier tipo y
severidaddeacuerdoalaNOM220SSA12012(vasepunto3.19,delcaptulodereferencias).
H.15.2Deberealizarseladescripcindelmanejodelasmuestras:procesamiento,identificacin,manejo,almacenamiento
ydesecho.
H.15.3 Debe indicarse su forma de manejo bajo cdigos, etiquetado, su recepcin (criterios de aceptacin y rechazo),
balance,almacenamiento,retencin,resguardoydisposicinfinal.
H.16Anlisisestadstico
H.16.1 Incluir una descripcin de los mtodos estadsticos a emplearse de acuerdo al tipo de estudio y establecer los
criteriosdeaceptacin.
H.16.2 Procedimientos para reportar cualquier desviacin del plan estadstico original. Cualquier desviacin del plan
estadsticooriginal,debeserdescritayjustificadaenelprotocoloyenelinformefinal.
H.16.3 Descripcin de los sujetos de investigacin que sern incluidos en el anlisis estadstico y los criterios de
eliminacindesujetosdeinvestigacinenelanlisisestadsticodelestudio.
H.17Aseguramientodecalidaddelprocesoclnico
H.17.1Resumendelasactividadesarealizarparaasegurarlacalidaddelaejecucindelestudioclnicoyelcumplimiento
delasBPC,ascomosusresponsables.
H.17.2Procedimientosparareportarcualquierdesviacindelprotocoloautorizado,incluyendoelplanestadstico(cualquier
desviacindelprotocoloydelplanestadstico,debeserdescritayjustificadaenelinformefinal).
H.18Manejodelaconfidencialidaddelainformacindelestudio.
H.18.1Consideracionesdecumplimientoticasyregulatoriasy,ensucaso,lasenmiendascorrespondientes.
H.19Documentacinanexaalprotocolo
H.19.1 Cartas de aprobacin de los Comits correspondientes, indicando fechas y versiones de todos los documentos
aprobados.
H.19.2Monografadelinvestigadorconteniendolainformacinrelevanteparaelestudio.
H.19.3 Formas de reporte de casos. Deben incluir la descripcin y las instrucciones para consignar los datos. Anexar
formatoylasinstruccionesparasullenado.
H.19.4Consentimientoinformado.Anexarunformatoparaobtenerelconsentimiento,quecumplaconlodispuestoenla
LeyGeneraldeSalud,ReglamentodelaLeyGeneraldeSaludenMateriadeInvestigacinparalaSalud,lasBPCydems
H.19.5Flujograma,descripcingrficadelosprocedimientosytiemposparalarealizacindelestudio.
H.19.6Listadedocumentosydatosqueseobtendrnduranteelestudio.
H.20Referenciasybibliografa.
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H.20.1Completa,congruenteyactualizada,ascomootrasfuentesdeinformacin.
APNDICEINORMATIVO
FORMATOSDEPROTOCOLOPRECLNICO
I.1Formatos
I.1.1Estudioscomparativosdefarmacodinamiainvitro.
I.1.2 Estudios comparativos de farmacodinamia invivo en modelo(s) de animal(es) pertinente(s), si es quese tiene una
especierelevante.
I.1.3Estudio(s)comparativo(s)preclnico(s)detoxicidadenespecie(s)pertinente(s).
I.1.4Tambindebecompararselatoxicocinticaeinmunogenicidadanimal.
I.1.5Tolerancialocal,sicorresponde.
I.2Losprotocolosdebendecontenercomomnimolosiguiente:
I.2.1InformacinGeneral
I.2.1.1PginaFrontal:
I.2.1.1.1ElTtulodelprotocolodeestudio.
I.2.1.1.2 Fecha del dictamen favorable del protocolo por el Comit de tica en Investigacin y por el Comit de
Investigacin.
I.2.1.1.3Nmerodeidentificacindelprotocolodeestudio.
I.2.1.1.4NombredelM.B.depruebaydereferencia.
I.2.1.1.5Nombre,direccinyfirmadelpatrocinadordelM.B.,lasUnidadesTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacino
InstitucionesHospitalariasinvolucradas.
I.2.1.1.6Nombre,direccinyfirmadelpatrocinador(odesurepresentante).
I.2.1.1.7NombreyfirmadelResponsableSanitario.
I.2.1.1.8Nombre,firma,direccinytelfonodelInvestigadorPrincipal.
I.2.1.1.9Nombreyfirmadelcoordinadordelestudioclnico(cuandoaplique).
I.2.1.1.10Nombreyfirmadelsubinvestigadorclnico(cuandoaplique).
I.2.1.1.11Nombreyfirmadelresponsabledeaseguramientodecalidadymonitorclnicodecalidad.
I.2.1.1.12Nombreyfirmadelestadstico.
I.2.1.1.13Nombreydireccindelainstitucinmdicauhospitalquebajoconvenioparticipeenelestudio(cuandoaplique).
I.2.1.1.14 Nombre y direccin del (los) laboratorios clnicos que realicen las pruebas clnicas y de gabinete (cuando
aplique).
I.2.1.1.15Tabladecontenido.
I.2.2Antecedentes.
I.2.2.1DebeincluirunadescripcindelM.B.depruebaydereferenciayotrosdatosqueseanrelevantesparaelestudio.
I.2.2.2Referenciasenlaliteraturaytodainformacinquesearelevanteparaelestudio.
I.2.3Objetivo(s).
I.2.3.1Sedebesealarunabrevedescripcindel(los)objetivo(s)deacuerdoaltipodeestudio.
I.2.4Diseoexperimental.Ladescripcindeldiseodelestudiodebeincluiralmenos:
I.2.4.1Tipodeestudio.
I.2.4.2Definirlasvariablesadeterminarduranteelestudio:farmacocinticas,farmacodinmicasydetoxicidad.
I.2.4.3Descripcindeltipo/diseodelestudioaconducirseyundiagramaesquemticodelosprocedimientosyetapasdel
estudio.
I.2.4.4Descripcindelracionaldeldiseoysustentacinbibliogrfica.
I.2.4.5Descripcindelasmedidasatomarparaminimizaryevitarelsesgo,incluyendo:aleatorizacinycegamiento.
I.2.4.6Descripcindelosproductosbiotecnolgicosdelestudio,lasdosisyelrgimendedosificacinenestudio.
I.2.4.7Incluirlosmodelosempleados.
I.2.4.8Incluireltiempodeduracindelestudio.
I.2.4.9DeberealizarseunadescripcinacordeconlasBPC,delamaneraenquelosM.B.seadministranenlosanimaleso
enlosensayosinvitro,ascomodecdigos,etiquetado,almacenamiento(cadenadefro),retencinyresguardodemuestras
deproductobiotecnolgico,farmacodinamiaoestudiosdeinmunogenicidad.
I.2.5Seleccindelaespecie.
I.2.6Procedimientosdelosmodelosdelestudio(invitrooinvivo).
I.2.6.1Identificacindela(s)especie(s)oel(los)modelo(s)aemplear.
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I.2.6.2Evaluacindelatoxicidad,PK/PD.
I.2.6.3Especificarlosparmetrosdebiocomparabilidad.
I.2.6.4Mtodosytiemposdemuestreo,registrosyanlisisdelasvariablesdebiocomparabilidad.
I.2.6.5Debeintegrarseladeclaracindequeelestudiopuedeterminarseencualquiermomento,ascomoladescripcin
delasaccionesquepuedenseguiraestasituacin.
I.2.7Anlisisestadstico.
I.2.7.1Incluirunadescripcindelosmtodosestadsticosaemplearse.
I.2.7.2Nmerodesujetosdeinvestigacinqueseplaneaincluirenelestudiojustificacinyclculodeltamaodemuestra,
incluyendolaconsideracindelapotencia(p)delestudio.
I.2.7.3Niveldesignificancia.
I.2.7.4 Procedimientos para reportar cualquier desviacin del plan estadstico original cualquier desviacin del plan
estadsticooriginal,debeserdescritayjustificadaenelprotocoloyenelinformefinal.
I.2.7.5Descripcindelossujetosquesernincluidosenelanlisisestadstico,porejemplo:todoslosaleatorizados,todos
losquerecibieronunadosis.
I.2.8Eventosadversos.
I.2.8.1Se deben describir los procedimientos para detectar, evaluar y manejar los eventos adversos decualquier tipo y
severidad.
I.2.9Documentacinanexaalprotocolo.
I.2.9.1Listadedocumentosydatosqueseobtendrnduranteelestudio.
I.2.9.2ReferenciasyBibliografa.
______________________________
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