Dra.

Mireia Oliva i Herrera

 Definicin y consideraciones generales.

Bases termodinmicas de la liofilizacin: Diagramas
de estado. Punto eutctico.
Vaco: Definicin, unidades y conceptos relacionados
de importancia en liofilizacin
Proceso de liofilizacin.
Equipos de liofilizacin y control del proceso.
Aplicacin de la liofilizacin a la obtencin de formas
farmacuticas.
Problemas tecnolgicos de la liofilizacin.

 = CRIODESECACIN (freeze-drying)
Tcnica de desecacin por sublimacin del
agua previamente congelada de un cuerpo
(solucin, suspensin, tejidos animales o
vegetales, alimentos...).
Sustancias termolbiles e inestables en
medio acuoso (degradacin enzimtica,...)
Ausencia de fase lquida intermedia

 Soluciones o suspensiones de frmacos:

Se obtienen polvos liofilizados constituidos
por TODAS las partculas slidas existentes
en el medio lquido original.

Producto seco:
Textura porosa y friable.
Marcado carcter lifilo.
Las preparaciones inyectables se esterilizan
previamente a la liofilizacin.
Tomado de ISBN: 84-475-2837-5

Tomado de ISBN: 84-475-2837-5

VENTAJAS
Se obtienen productos de redisolucin rpida
La forma y caractersticas del producto final
son esencialmente las originales
Proceso idneo para sustancias termolbiles
Prdida mnima de constituyentes voltiles
Contenido muy bajo de humedad final
Compatible con la elaboracin en medio asptico
Los constituyentes oxidables estn protegidos

INCONVENIENTES
Alto coste de instalaciones y equipos
Elevado gasto energtico
Operacin de larga duracin

9 Aumento temperatura
9 Cambio de estado

9 Disminucin temperatura
9 Cambio de estado

9Es la presin que ejerce el vapor sobre un

lquido en equilibrio evaporacin-condensacin.

9Es la presin que ejerce el vapor sobre un

slido en equilibrio sublimacin-solidificacin.

9Para una misma sustancia, el valor de Pv

depende de la temperatura (T, PV)

9 760 mmHg (0 m) J 100C

9 585 mmHg (2000 m) J 93C
9 4.6 mmHg J 0C

9 1 atm 1 bar 760 mmHg

9 1 mmHg 1 Torr 1000 Micron (mHg

 Medidas de resistividad: Mide las desviaciones

de conductividad elctrica de un sistema, que es
funcin de la temperatura, durante los procesos
de congelacin y fusin. La resistividad sube hasta
que el producto est totalmente congelado.
Anlisis trmico diferencial: Se monitorizan los
cambios termodinmicos del producto en relacin a
la temperatura, comparando la solucin problema
con el disolvente puro.

Calefaccin
Congelacin
Temperatura
de Fusin

Temperatura
Eutctica

Tc

Tf

Par termoelctrico

Solucin

Termmetro

Disolvente

lquido

Resistencia elctrica

t
+t
-40

+t

-40

-20

+20

Temp. C

Espacio lleno de un gas a una presin

inferior a la presin atmosfrica

El vaco absoluto no existe.

Clases de vaco:
Vaco grueso o bajo vaco
Vaco medio
Alto vaco
Ultra alto vaco

760 - 1 Torr.
1 10-3 Torr.
10-3 - 10-7 Torr.
< 10-7 Torr.

Es la distancia media que una molcula puede recorrer,

antes de chocar con otra (desvindose de su trayectoria)
a una presin y temperatura determinadas.

Presin

Libre camino medio

760 Torr.

6 x 10-6 cm

100 Torr.

10-5 cm

3x

Rgimen de vaco
Rgimen viscoso

10 Torr.

5 x 10-4 cm

1 Torr.

0,005 cm

10-3 Torr.

5 cm

(regin habitual de la
liofilizacin)

10-4 Torr.

50 cm

Rgimen molecular

Rgimen difusivo

Rgimen Viscoso

Rgimen Difusivo

Rgimen Molecular

 CONGELACIN
DESECACIN PRIMARIA

Sublimacin
DESECACIN SECUNDARIA

Desorcin

Presin
(mmHg)

Temp. (C)

Congelacin

Desecacin primaria

Conexin
bomba de
vaco

Desecacin
secundaria

Tiempo
(unidades arbitrarias)

Inicio calefaccin

Sublimacin

Temperatura
Presin

 Dentro o fuera del liofilizador

Disposicin de los productos
A granel: Bandejas (1.5-2 cm espesor)
En envases: Viales, ampollas o frascos

Velocidad de congelacin
Rpida
Lenta

Alcohol
Aire
fro

fro

Velocidad N y tamao
congelacin
cristales

Estructura
material

Desecacin Desecacin
primaria secundaria

Rpida

Pocos y
grandes

Poros
grandes

Ms rpida

Ms lenta

Lenta

Numerosos y
pequeos

Poros pqos
Mayor sup.
especfica

Ms lenta

Ms rpida

Aumento de temperatura
Excesivo: Fusin eutctica formacin espuma

Puffing

Insuficiente: duracin proceso

Fuerza motriz de la liofilizacin

Optimizacin relacin P y TA

Diferencia de PV entre la superficie de sublimacin

y la superficie del condensador
C

Micron

Micron

Micron

0
-1
-3
-4.5
-7
-9.5
-13
-17.5
-18.2
-19.5
-20.7
-22.6

4579
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
900
800
700
600

-24.5
-25
-26.2
-28.8
-32.8
-39.4
-42
-45.5
-49.7
-53.3
-58.5
-63.5

500
450
400
300
200
100
75
50
30
20
10
5

-65
-67.2
-69.9
-74.2
-78.5
-80
-81.17
-84
-88.5
-92
-94.5
-100

4
3
2
1
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.05
0.025
0.011

 Eliminacin del agua ligada al producto

y vapores absorbidos
Disminucin presin: ~ 10
Aumento de temperatura
Excesivo: desnaturalizacin producto
Insuficiente: duracin proceso

3
7

p
t
6

10

5
8

11

1. Cmara de condensacin 4. Depsito fluido calefactor 8. Compresor

2. Cmara de liofilizacin

5. Bomba impulsora

9. Sistema refrigerante

3. Bandejas calentadas y
refrigeradas

6. Puerta de comunicacin

10. Depsito fluido refrigerante

7. Serpentn refrigerado

11. Bomba de vaco

 Sustancias de carga:
Glicina
Gelatina
Manitol
Lactosa
Dextrosa
Polivinilpirrolidona (PVP)

Estabilizadores:
Fsicos
Qumicos
Microbiolgicos

 Caractersticas organolpticas
Tiempo de rehidratacin o reconstitucin
Humedad residual
Riqueza en frmaco
Esterilidad