You are on page 1of 37

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

MINISTERIO DE SALUD PUBLICA Y ASISTENCIA SOCIAL


PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

FARMACOVIGILANCIA

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

INTRODUCCION
La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la
Identificacin, Evaluacin y Prevencin de los riesgos asociados a los
Medicamentos

una

vez

comercializados.

Como

tal

est

orientada

inevitablemente a la toma de decisiones que permitan mantener la relacin


Beneficio-Riesgo de los medicamentos en una situacin favorable, o bien
suspender su uso cuando esto no sea posible.
Para cumplir este cometido la Farmacovigilancia obtiene la informacin de
diversas fuentes, pero su principal soporte cientfico la constituye la
Farmacoepidemiologa, ciencia que utiliza el conocimiento, mtodo y
razonamiento epidemiolgicos para el estudio del uso y de los efectos del
uso de los medicamentos. A veces se produce cierta confusin entre
ambas

disciplinas,

pero

no

hay

solapamiento

posible:

Farmacoepidemiologa y Framacovigilancia estn situadas a distinto


nivel. Entre ellas existe la misma relacin que hay entre la Epidemiologa y
la Salud Publica: la primera dedicada a la formulacin de Hiptesis y su
refutacin emprica, y la segunda orientada a la accin.
Los procesos que integran la Farmacovigilancia pueden agruparse desde un
punto de vista operativo en dos fases: 1) El anlisis de riesgos y 2) La gestin de
riesgos.

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

1. EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA
Los medicamentos son venenos tiles. De esta manera tan simple como efectiva
describe el farmaclogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las dos
caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o curar
enfermedades, pero tambin de causar dao si concurren circunstancias que lo
favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde muy
antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la sociedad
como los cientficos y los gobiernos toman verdadera conciencia de los efectos
nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica, precisamente
cuando la industrializacin de los medicamentos

permite la difusin de los

mismos a amplias capas de la sociedad como un producto mas de consumo.


La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar
en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce la
muerte de 107 personas, en su mayora nios, debido al Dietilenglicol que
se utilizaba como excipiente en su preparacin. Este episodio provoca que
se

dicten

normas

legales

para

supervisar

la

seguridad

medicamentos antes de su distribucin, fin para el que se


Estados Unidos

crea

de

los

en los

la Food and Drug Administartion, la Primera agencia

reguladora de medicamentos que aparece en el mundo.


La segunda advertencia tiene a Europa como escenario. Estamos a comienzo de
la

dcada

de

los

sesenta,

cuando

la

llamada

Revolucin

de

los

medicamentos se encuentra en pleno apogeo y la confianza en ellos y en las


posibilidades del hombre para combatir las enfermedades paracen ilimitadas.
Nada menos que unos 70 principios activos nuevos se introducan cada ao ( hoy
no son mas de 30) En este clima de euforia tiene lugar en Alemania un brote de
3

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

una malformacin congnita que hasta entonces era extraordinariamente rara,


llamada Meromelia o Focomelia. En 1958 se describa el primer caso, en 1959
eran ya 17, 129 en 1960 y 477 en 1961. El brote no pareca confinado a
Alemania y empezaron a describirse casos tambin en Gran Bretaa y Australia.
Inicialmente se pens en factores hereditarios, pero su carcter

epidmico

indujo a pensar en la intervencin de factores externos: infecciones vricas,


radiaciones, alimentos... En Noviembre de 1961, W. Lenz, en una reunin de la
Sociedad de Pediatra de Rumania, sugiri la asociacin entre la malformacin y
el uso de un medicamento durante el embarazo. Era este frmaco un hipntico
no barbitrico que haba alcanzado por la poca una enorme popularidad debido
a que presentaba en margen de seguridad
elevado que los barbitricos.

en sobredosificacion mucho mas

Tan seguro pareca que se recomendaba su uso

incluso en nios y tambin en mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un


cierto efecto antiemtico. Lenz lleg a la conclusin de la asociacin despus de
un estudio en el que entrevist a 46 mujeres que haban tenido nios
malformados (casos), y ha 300 mujeres con nios normales (controles) y les
pregunto sobre la ingestin de Talidomida entre la cuarta y la novena semana
de embarazo. De los casos, 41 contestaron afirmativamente y ninguna entre los
controles. La asociacin pareca por tanto fuerte. El 27 de Noviembre de 1961
se retiraba el medicamento de Alemania y sucesivamente despus en otros
pases. No se conoce con precisin las consecuencias de este accidente pero se
estima que nacieron en todo el mundo mas de 10.000 nios malformados la
mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con la vida. El
Desastre de la Talidomida, como ha quedado acuado este trgico episodio
para la historia, tuvo otras consecuencias, esta vez positivas: 1) Los gobiernos
empezaron a exigir a las compaas farmacuticas pruebas de toxicidad en
animales ms exhaustivas; 2) Los ensayos clnicos controlados se propusieron
como herramienta bsica para que los nuevos medicamentos demostraran
eficacia y seguridad; 3) Se propusieron diversas estrategias

para evitar

accidentes similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como


FARMACOVIGILANCIA. Otros episodios de menor magnitud confirmaron la
4

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

importancia de continuar el estudio de la seguridad de los frmacos


despus de su comercializacin.
2. EL RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS
Cuando un medicamento se autoriza hoy da para su comercializacin se sabe
mucho de l. Su actividad farmacolgica y su toxicidad potencial se han probado
exhaustivamente en diversas especies de animales, con distintas dosis y tras
diversos tipos de exposicin. Asimismo se ha ensayado en un promedio de 1,500
de seres humanos para demostrar su eficacia a corto y medio plazo ( < 1 ao) en
indicaciones mdicas concretas y habitualmente a diferentes dosis.

Estos

ensayos han permitido tambin identificar y cuantificar una buena parte de sus
efectos adversos:
aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes
expuestos y que se presentan tras periodos de exposicin cortos. Pero estos
datos tienen tambin otra lectura, y es que aquellos efectos adversos que
ocurren con una frecuencia inferior a 1:500 o tienen una incidencia basal alta o
requieren para producirse periodos de exposicin o induccin prolongados, o bien
ocurren especialmente en subpoblaciones que habitualmente no participan en los
ensayos clnicos, son esencialmente desconocidos cuando el frmaco alcanza el
mercado y, sin embargo, pueden ser lo suficientemente graves como para
desequilibrar su relaci6n beneficio-riesgo. As se explica que alrededor del 3% de
los nuevos principios activos que se autorizan tengan despus que ser retirados
por razones primarias de seguridad y que una proporcin aun mayor sufra
modificaciones en sus condiciones de autorizacin.
2.1. Reacciones adversas a medicamentos: definicin y tipos
Una reaccin adversa es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el
hombre

dosis

empleadas

para

el

diagnstico,

la

profilaxis

teraputica; se excluyen por tanto las sobredosificaciones, ya sean accidentales


o con intencin suicida. Esta es la definicin del Programa Internacional de
Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de Salud, sin duda la ms
5

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

aceptada. Los trminos afectos adversos y efectos indeseables se pueden


considerar sinnimos del primero.

No lo son, en cambio, los trminos efecto

colateral, efecto secundado o efecto txico y debe rechazarse su uso. El trmino


acontecimiento (que no "evento") adverso hace referencia a cualquier suceso que
sea nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administracin de un
frmaco, tenga o no relacin causal con el es una practica habitual recoger
acontecirnientos adversos en los ensayos clnicos, pero su utilizacin fuera de un
estudio formal no es una prctica aconsejable.
Hoy da es ya una costumbre distinguir entre dos grandes tipos de reacciones
adversas, siguiendo la clasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en 1977:
las reacciones adversas de tipo A (dcl ingles Augmented) y las de tipo B (del
ing1es Bizarre). En la tabla 2 se recogen sus caracteristicas mas importantes.
Las de tipo A: serian aquellas reacciones adversas explicables por el mecanismo
de accin farmacolgica del medicamento y que. por tanto, tendran una relacin
directa con la dosis; un ejemplo podra ser la hipotensin ortostatica producida
por algunos antihipertensivos.
Las de tipo B: en cambio, no serian explicables por el mecanismo de accin del
farmaco y aparecerian con independencia de las dosis administradas, siendo por
lo tanto atribuibles a una respuesta idiosincrasica del organismo; sirvan como
ejemplo las reacciones anafilcticas y, en general, las mediadas por mecanismos
inmunolgicos.
Reaccin adversa de tipo A

Relacionada con el mecanismo de

Reaccin adversa de tipo B

No relacionada con el mecanismo

accin del frmaco.

de accin dcl frmaco

Dependiente de la dosis

No dependiente de la dosis

Predecible

Impredecible

Conocida antes de la

Suele ser desconocida antes de la

comercializacin

comercializacin

Frecuente

Suele ser infrecuente

Menos grave (rara vez monartal)

Grave (ocasionalmente mortal)


6

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Tabla 2. Tipos de reaccin adversa y Sus caracteristicas, segn la clasificacin de


Rawlins y Thompson modificada por los autores.

Esta clasificacin es interesante porque explica de forma sencilla el problema de


la prediccin de los efectos adversos. Es fcil ver, por ejemplo, que las pruebas
de toxicidad en animales bsicamente pondrn de manifiesto las reacciones
adversas de tipo A, y no todas, sino aquellas que sean objetvales; reacciones de
carcter subjetivo como las alucinaciones o la alteracin del gusto, pasaran
desapercibidas. Para las reacciones adversas de tipo B su capacidad predictiva es
an menor, de tal manera que son frecuentes los falsos negativos y los falsos
positivos (notese que si los primeros conducen a probar en el hombre
rnedicamentos que despues se demuestran inseguros, los ultimos llevan a
rechazar un numero incalculable de farmacos que podrian ser eficaces y seguros
para el hombre.
Siguiendo el mismo razonamiento, durante el desarrollo clinico del medicamento
lo que debe esperarse es poner de manifiesto la mayoria de las reacciones
adversas de tipo A, pero solo aquellas de tipo B que sean frecuentes, que ocurran
tras periodos cortos de exposicion y que no sean especificas de subpoblaciones
con escasa o ninguna representacion en los ensayos clinicos.
Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente prctica, y no
tiene pretensiones de exhaustividad; por ella es relativamente fcil encontrar
reacciones adversas que no se ajustan estrictamente a ninguno de los dos tipos o
que tengan caracteristicas de ambos o, incluso, que siendo primero etiquetadas
de tipo B pasen a ser de tipo A cuando se conoce su naturaleza. Algunos autores
queriendo dotar de academicismo a esta clasificacion han ido aadiendo letras a
la misma: C (del ingles Cumulated, reacciones que se producen con dosis
7

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

acumulativas), D (del ingles Delayed, reacciones que aparecen con un decalaje


tras la exposicion), pero restan claridad a la original, aunque le aaden mas
precision.
Desde el punto de vista de la salud publica tiene interes distinguir entre
reacciones adversas evitables y no evitables. Las primeras ocurren por
mediacion de un error que puede estar situado en alguno de los siguientes
pasos: fabricacin, suministro, prescripcin, dispensacin o administracin del
medicamento, o bien por la no aplicacion de medidas preventivas disponibles, por
ejemplo la solicitud del nivel plasmatico de un farmaco o el seguimiento
frecuente

de

recuentos

hematologicos

cuando

tales

pruebas

se

hayan

demostrado utiles para prevenir o reducir la toxicidad. Algunas reacciones


adversas consideradas inicialmente como no evitables, se convierten en evitables
a lo largo de la vida del farmaco, gracias al mayor conocimiento que se posee de
su naturaleza y de sus factores de riesgo.
2.2 El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentos
Se estima que las reacciones adversas a medicamentos son responsables del 13% de las consultas de atencion primaria, el 3-4% el las consultas a los servicios
de urgencias de los hospitales y el 4-6% de todos los ingresos hospitalarios.
Entre los pacientes hospitalizados, una proporcion que oscila segun los estudios
entre el 10 y el 30%, presenta reacciones adversas durante su estancia en el
hospital, lo que con frecuencia tiende a prolongarla. Asimismo entre el 18 y el
29% de las readmisiones hospitalarias precoces son causadas por reacciones
adversas. En la poblacin general los datos son menos precisos y varian mucho
de unos estudios a otros, pero podemos asumir una incidencia de reacciones
adversas entre los individuos expuestos a medicamentos de entre el 5 y el 20%,
en su mayor parte de caracter leve.
Muy pocos estudios han tratado de estimar la morbilidad evitable causada por
8

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

reacciones adversas; los datos disponibles apuntan a que al menos un tercio de


las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su mayoria debidas a
errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en
farmacologia clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de
medicina. Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones
adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos
economicos. Se ha estimado, por ejemplo, que en un hospital de tercer nivel de
700 camas las lesiones debidas al uso correcto e incorrecto de los medicamentos
tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones de dlares, de los
cuales 1 millon se deberian a lesiones evitables. En la poblacin general, Johnson
y Bootman han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y
aqui incluyen, ademas de las reacciones adversas, la morbilidad derivada del uso
inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta indicado,
de la sobredosis y de las interacciones con otros rnedicamentos, con alimentos o
con pruebas de laboratorio) suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones
de dolares al ao en gastos directos (Sin contar, pues, la perdidia de
productividad y castos intangibles), lo cual les situa entre los problemas medicos
que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la
diabetes o la obesidad.

3. EL ANALISIS DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA


El termino riesgo se presta a cierta confusion. En epidemiologa se denomina
riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un dao, por ejemplo) tras la
exposicin a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje coloquial
riesgo tiene ademas otra dimensin: la magnitud del dao (su gravedad y
duracin), de tal manera que salemos aceptar que el riesgo aumenta no solo
cuando aumenta su probabilidad, sino tambien cuando aumenta su magnitud. En
esta revisin se entender riesgo en este sentido amplio, aun reconociendo que
el componente cientficamente ms relevante es su probabilidad.

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

El anlisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente


del que se realiza en otras reas donde se incorporan nuevas tecnologas que
inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). El primer paso del
anlisis consiste en la identificacin del riesgo, l segundo en su
estimacin

cuantificacin

el

tercero

en

la

evaluacin

de

su

aceptabilidad social.
Habitualmente el anlisis de riesgos es realizado ntegramente por expertos, pero
hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del
analisis la valoracin de los propios ciudadanos afectados.
3.1

La identificacin del riesgo

Por identificacin de un riesgo se entiende aqu la deteccin de un nuevo


problema

de

seguridad

desconocido

antes

de

la

comercializacin

del

medicamento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas


las fuentes de informacin que ayudan a identificar nuevos riesgos de los
medicamentos una vez comercializados. En general, cualquier estudio puede
aportar informacin relevante, desde pruebas realizadas en animales como las de
cancerognesis hasta estudios fomales en grandes poblaciones; pero sin duda, el
procedimiento

mas

habitual

de

identificacin

de

nuevos

riesgos

tras

la

comercializacin es la deteccin clinica de casos individuales o series de casos en


los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al uso de un
farmaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de informacin tan
relevante es lo que se proponen los programas de notificacin espontnea.

3.1.1 Notificacin espontanea de casos individuales


La notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas por parte del
profesional sanitario ha demostrado ser el metodo ms eficiente para la
identificacin de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Por
ello, en muchos pases se han creado sistemas permanentes de informacin que
pretenden: (a) facilitar al profesional Sanitario la notificacin de sospechas de
10

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

reacciones adversas a travs de un sencillo formulario, (b) recoger y validar


dicha informacin y (c) registrarla en una base de datos comn que posibilite la
generacin de "seales", manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y
del notificador.
Las "seales" eran constituidas por un grupo mas o menos numeroso de
sospechas de una reaccin adversa cuya asociacin con el medicamento no es
conocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de
notificacin mayor a la esperada puede ser origen tambin de una seal.
Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una tarea no
exenta de dificultades. La mayor parte de las reacciones adversas que se
detectan como nuevas tras la comercializacin son de tipo B. En ocasiones,
cuando la enfermedad que aparece es tpicamente inducida por medicamentos,
como algunas reacciones cutneas graves (vgr. Sndrome de Stevens-Iohnson,
necrolisis epidermica toxica), o hematolgicas (vgr. agranulocitosis), el grado de
sospecha del medico es elevado. Sin embargo, con cierta frecuencia las
reacciones adversas constituyen cuadros o enfermedades que no son tpicamente
inducidas por frmacos ni distinguibles de las que aparecen por otro tipo de
causas. Es aqu donde la cuidadosa observacin, la perspicacia clnica y la mente
critica del mdico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de
considerar la etiologa iatrognica cuando se realiza el diagnostico diferencial de
cualquier cuadro clnico y de valorarla como plausible, es necesario que l medico
notifique dicha sospecha.
Las ventajas y limitaciones de la notificacin espontnea se muestran en la tabla
3. Los principales valores de este mtodo son su sencillez y su carcter universal,
ya qu potencialmente abarca a toda la poblacin, a todas las reacciones
adversas y a todos los medicamentos desde el comienzo mismo de la
comercializacin. La infranotificacin, por otra parte, es su taln de Aquiles.
Ventajas
Mtodo sencillo

Limitaciones
La infranotificacin disminuye la
sensibilidad

Abarca toda la poblacin


11

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Abarca a todos los medicamentos

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

La tasa de notificacin no es

desde el comienzo de su

constante

comercializacin

No interfiere con los hbitos de

Dificil deteccin de reacciones

prescripcin

Permite detectar reacciones

adversas de aparicin retardada

No se puede cuantificar incidencias

adversas poco frecuentes.


Tabla 3. Ventajas y limitaciones de Ia notificacin espontnea
a)

El problema de Ia infranotificacin

La baja tasa de notificacin por parte del profesional sanitario es una realidad.
Baste decir que en los paises con ms tradicin en farmacovigilancia, como el
Reino Unido, el nmero de mdicos que notifican no supera el 10%. La
proporcin de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la
zonas visibles de un iceberg, que slo representa una pequea parte de lo que
realmente existe.
Las causas de la infranotificacin han sido objeto de diversos estudios y
encuestas realizadas a los profesionales sanitarios. La tabla 4 muestra los
motivos identificados por Inman hace ya algunos aos, quien los describe como
"los siete pecados capitales del potencial notificador". Se han ideado estrategias
para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a
notificar, incluyndolas por ejemplo en talonarios de recetas o en el Vademecum.
Ms recientemente se tiende a facilitar la notificacin a travs del telefono e
incluso por va electrnica haciendo uso de las nuevas tecnologas de la
informacin.
Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informacin que
enva es de utilidad, y que slo la sospecha de que el medicamento ha podido
participar en la aparicin de cualquier cuadro clnico, es suficiente para
12

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificacin


se encargar de evaluar el grado de relacin causal, sin entrar a valorar
ni enjuiciar la actuacin medica.

13

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Complacencia o falsa idea de que nicamente se comercializan


Medicamentos seguros.
Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

Culpabilidad al pensar que el dao del paciente es debido al


medicamento prescrito.

Ambicin de recoger y publicar series de casos.


Ignorancia del procedimiento.
Vergenza a notificar meras sospechas.
Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de inters, falta de tarjetas
amarillas.

Tabla 4. - Los siete pecados capitales del potencial notificador, segun


Inman
La notificacin espontanea de una sospecha de reaccin adversa es totalmente
compatible con la publicacin del caso. Cada vez es ms frecuente notificar antes
de remitir el caso para su publicacin. Algunas revistas exigen incluso al autor un
contacto previo con el centro de farmacovigilancia.
Conscientes de la sobrecarga de trabajo en todos los mbitos asistenciales, los
centros de farmacovigilancia hacen hincapi en que el mdico priorice la
notificacin de sospechas de reacciones adversas graves, y las que involucran a
medicamentos comercializados en los timos cinco aos.
b) Evaluacin de la relacin de causalidad de casos individuales
Mientras que para confirmar otras etiologas se suele disponer de pruebas
histolgicas,

serolgicas

bacteriolgicas,

la

etiologa

medicamentosa

normalmente no puede confirmarse en los casos individuales; la mayor


certidumbre se obtiene cuando el paciente es reexpuesto al medicamento y
presenta el mismo cuadro. Por razones obvias, esta informacin solo est
disponible en una minora de ocasiones.
14

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Para facilitar el anlisis de la relacin causal entre el frmaco sospechoso y la


reaccin adversa y al mismo tiempo para lograr una mayor concordancia entre
los evaluadores, se han ideado una serie de algoritmos que pretenden "etiquetar"
cada sospecha de reaccin adversa con un determinado grado de probabilidad.
Aunque existen publicados en la literatura ms de 20 algoritmos diferentes, en
todos ellos se valoran al menos los siguientes parmetros:
Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la
aparicin de la reaccin adversa. Se analiza si dicha secuencia es compatible con
la fisiopatologa de la enfermedad y el mecanismo de accin del frmaco. Por
ejemplo, no estara a favor de una relacin causal una cirrosis heptica que
apareciera a los dos das de haber comenzado el tratamiento.
Conocimiento previo: Descripcin de la asociacin frmaco-reaccin en la
bibliografa o en bases de datos de reacciones adversas consultadas ad hoc El
hecho de que la reaccin haya sido descrita previamente apoyara la relacin
causal; si es el primer caso descrito, la relacin causal estara "condicionada" a la
aparicin de nuevos casos.
Efecto de la retirada del medicamento: La relacin farmaco-reaccin adversa
sra ms probable si esta ltima mejora al retirar la medicacin, En reacciones
adversas irreversibles, este parmetro no podr valorarse.
Efecto de la reexposicin al frmaco sospechoso: La reexposicin ser
positiva si la reaccin adversa reaparece, o negativa en caso contrario. En
muchas de las ocasiones no es valorable al no haber reexposicin.
Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro
frmaco u otros factores que sean tanto a ms verosmiles como causa de la
reaccin que la exposicin al farmaco sospechoso.

15

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

La tabla 5 muestra cmo se opera con el algoritmo de Karch y Lasagna, uno de


los ms ampliamente utilizados.
Evaluacin de causalidad Definida Probable
Secuencia temporal

Posible

Condicional

SI

SI

SI

SI

SI

SI

SI

NO

Mejora la reaccin adversa


tras interrumpir el
tratamiento

SI

SI

SI/NO

SI/NO

Reaparece con la
readministracin del
medicamento

SI

NO

NO

SI

NO

razonable
Conocimiento previo de la
reaccin adversa

Otra explicacin
altenativa

Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna


IDENTIFICACION DEL RIESGO
Ejemplo 1
La unidad de farmacovigilancia ha detectado a travs del sistema de notificacin
espontanea un nmero llamativo de casos de trastornos hepticos asociados al
uso de amoxicilina-clavulnico (1 caso por 56.000 prescripciones), Si se compara
con el nmero de casos notificados en relacin a amoxicilina sola (1 por cada 2
millones de prescripciones). Tambin se encuentran casos aislados y series de
casos descritos en la bibliografa. Las reacciones comunicadas comprenden
trastornos de la funcin heptica, hepatitis o ictericia y suelen aparecer en los 2
primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas despus de
16

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

interrumpido. El patrn de lesin heptica es de predominio colestatico. Los


ancianos predominan entre los casos pero se ignora si es porque tienen ms
riesgo a simplemente porque consumen la combinacin con ms frecuencia.

Ejemplo 2
Hoy da es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en
usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la
terapia hormonal de sustitucin tambin existe un aumento del riesgo, a pesar
de que la dosis de estrgenos que se utilizan en dichos preparados son ms
cercanos a los niveles fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la
contracepcin hormonal. Tanto en la bibliografa como en las bases de datos de
reacciones adversas aparecen casos descritos.
3.1.2 Otras estrategias para la identificacin del riesgo
Las limitaciones de la notificacin espontanea, bsicamente el bajo grado de
sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificacin, han forzado la
puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden identificar riesgos de
forma precoz. En principio, caben dos alternativas genricas: el seguimiento de
pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones
adversas que puedan aparecer con el tiempo, o bien de forma inversa, la
deteccin de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociacin con la
exposicin previa a medicamentos.
La primera estrategia, el seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente
utilizada por las compaas farmacuticas en los llamados "estudios de
farmacovigilancia o de fase IV". Lamentablemente, estos estudios han servido en
muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente
utilizados

de

forma

torticera

para

inducir

la

prescripcin

del

medico:

normalmente se siguen entre 1.000 y 5.000 pacientes en tratamiento a lo largo


de varios meses, lo que suele aadir poco a la informacin que se dispone en el
17

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

momento de la autorizacin. Se estima que estos estudios deberan multiplicar al


menos por 5 la experiencia de exposicin (nmero de pacientes y tiempo de
observacin) obtenida durante el desarrollo clnico para tener posibilidades reales
de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema sigue siendo su ineficiencia:
mucho costo y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte,
la ausencia de un grupo control dificulta la atribucin de las posibles reacciones
adversas al medicamento.
La segunda estrategia, esto es, la identificacin de casos, parece ms razonable
si las reacciones adversas son muy infrecuentes (< 1 caso por cada 10.000
pacientes expuestos). Junto a los casos pueden recogerse uno o varios controles
(estrategia que se denomina "vigilancia caso-control") lo cual permite no solo
identificar riesgos sino tambin cuantificarlos (la fuerza de la asociacin al
menos, vase ms adelante). La recogida de controles, no obstante, pierde
eficiencia si la prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La
limitacin ms importante de esta estrategia es que no permite detectar,
obviamente, reacciones adversas no incluidas en la vigilancia.
3.2. La estimacin del riesgo
Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido identificado,
el siguiente paso consiste en intentar cuantificar la fuerza de la asociacin entre
la reaccin adversa y el frmaco y su probabilidad de aparicin (su incidencia).
Si bien la notificacin espontanea ofrece a menudo una aproximacin razonable
al problema de la relacin de causalidad entre el frmaco y la reaccin adversa,
no permite cuantificar la fuerza de la asociacin. Tampoco permite estimar la
incidencia con la que aparece la reaccin adversa debido, por un lado, a la
infranotificacin, que impide conocer un nmero real de casos (el numerador) y,
por otro, a que no proporciona una estimacin de la poblacin expuesta (el
denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utilizan a menudo
como una aproximacin del denominador (expresndolo en meses o aos de
tratamiento a partir de la dosis diaria media), pero el valor de la incidencia as
estimada es muy limitado. En la mayora de las ocasiones este segundo paso del
18

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

anlisis de riesgos solo podr hacerse con rigor a travs de estudios


epidemiolgicos analticos.
3.2.1 Estudios epidemiolgicos
El ensayo clnico controlado es el paradigma de la investigacin clnica y la
herramienta bsica para evaluar la eficacia de los medicamentos. Su aplicacin
en la evaluacin de la seguridad despus de la comercializacin, sin embargo, se
suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que el problema
de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemente frecuente y,
sobre

todo,

cuando

concurran

factores

de

confusin

de

dificil

ajuste

(especialmente la confusin por indicacin, vase ms adelante). Por otra parte,


debe tenerse en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del
medicamento en sus condiciones reales de uso, por lo que no parece apropiado
intervenir en la asignacin del tratamiento. Todo ello lleva a considerar a los
estudios epidemiolgicos observacionales como los ms aconsejables en general.
A diferencia de los estudios experimentales, en los que el investigador determina
la asignacin de la exposicin de forma aleatoria, en los estudios observacionales
el investigador no interviene en el proceso. Es ms probable, por tanto, que los
factores

relevantes

para

el

objetivo

del

estudio

no

se

distribuyan

homogneamente en los grupos de comparacin y por tanto estn ms


expuestos a errores sistemticos, lo cual deber tenerse en cuenta tanto en la
fase de diseo y anlisis como en la interpretacin de los resultados.
Los estudios analticos observacionales, se clasifican en dos grandes tipos
atendiendo al criterio de seleccin de los pacientes: los estudios de cohorte y los
de casos y controles.
a) Estudios de cohorte
Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposicin al medicamento
(expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto de
detectar la aparicin de la(s) reaccin(es) adversa(s) de inters. A menudo, el
19

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

periodo de observacin debe prolongarse durante varios aos, para registrar un


nmero suficiente de pacientes con el desenlace de inters. El procedimiento de
deteccin de la reaccin adversa depender del tipo de enfermedad objeto de
estudio pudindose realizar a travs de entrevistas peridicas, registros de
mortalidad, diagnsticos de alta hospitalaria, historias clnicas, etc. Los estudios
de cohorte permiten estudiar ms de una reaccin adversa. Sin embargo, el
trabajo de campo que precisan es costoso y son poco eficientes para investigar
reacciones adversas infrecuentes o cuyo cuadro clnico tenga una incidencia basal
alta. Tampoco son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen
tras perodos de exposicin o de induccin muy

prolongados.

Su principal

problema metodolgico son las prdidas de los pacientes a lo largo del


seguimiento; perdidas superiores a un 30% pueden ser suficientes para invalidar
el estudio, al no poderse (pasa a pag. 20)

ESTIMACION DEL RIESGO


Ejemplo 1
La relacin causal entre la combinacin amoxiclina-clavulnico y la toxicidad
heptica no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuerza de la asociacin y
estimar su incidencia en comparacin con la que aparece en los expuestos a
amoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente de
informacin Se utiliza la base de datos General Practitioners Research Database,
GPRD, en la que un grupo de mdicos de atencin primaria del Reino Unido
registran diagnsticos, prescripciones y otros datos de la historia clnica de sus
pacientes (<4.000.000 pacientes). La cohorte la constituyen todos los pacientes
que reciben amoxicilina o amoxicilina-clavulonico en un periodo de dos aos,
analizndose cuantos de ellos sufrieron un trastorno heptico (segn criterios
establecidos) en el periodo comprendido entre el inicio de tratamiento y 45 das
despus. En el caso de prescripciones consecutivas, se torna como referencia la
ltima de ellas.
La incidencia y el riesgo relativo obtenidos fueron los siguientes
Incidencia
No.
X 10,000
No.
No.
prescripcione prescripciones R R (95% IC)
casos
pacientes
s
*
(95% IC)
Amoxicilina
14
360.333
513.590
0,3 (0,2-0,5) 6,3(3,2-12,7)
20

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Amoxicilina
Clavulnico

21

93.433

120.987

1,7 (1,1-2,7)

* El nmero de prescripciones se torna como indicador de la exposicin personatiempo

Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amoxicilinaclavulnico tienen 6 veces ms probabilidades de dao heptico que los pacientes
en tratamiento con amoxicilina. Entre los posibles factores de riesgo se identifica
que la incidencia y el RR aumenta en pacientes mayores de 65 anos y con el
tratamiento prolongado, aunque la precisin de dichas medidas es menor, al ser
la muestra ms pequea (vase intervalos de confianza).

Amoxicilina-clavulnico
Amoxicilina
RR (95% IC)*
Densidad de
Densidad de
incidencia x
incidencia x
No.
No. Casos
10.000
10.000
casos
prescripcione
prescripcione
s
s
1,3 (0,7-2,3)

11

0,3 (0,2-0,5)

4,8 (2,111,1)

3,2 (1.7-6,1)

0,3 (0,2-0.5)

10,8(3,149,4)

16

1,5(0,9-2,4)

12

0,3 (0,1-0,4)

5,7 (2,712,4)

5,0 (2,111,7)

0,6 (0,2-2,1)

8,5 (1,763,6)

10-64

12

65-79

1
2-4

Edad (aos)

Duracin
tratamiento
(No.
prescripcione
s)

*El ajuste por sexo y uso de otros medicarnentos


prcticamente los resultados

hepatotxicos no modifica

Cuando ambos factores se combinan la incidencia de dao heptico en pacientes


tratados con amoxicilina-clavulonico aumenta a 1 caso por cada 1.000
prescripciones.

21

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Obsrvese que el uso de bases de datos permiti una aproximacin de tipo


cohorte que hubiera sido inviable en un estudio tradicional.
Referencia
Garcia-Rodriguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute liver injury
associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern
Med 1996; 156-1327-1332

interpretar

adecuadamente sus datos; cuanto

ms largo sea el periodo de

observacin ms frecuentes sern las prdidas.


Este diseo ser el recomendable para el estudio de reacciones adversas
relativamente

frecuentes

que

aparezcan

tras

una

exposicin

corta

al

medicamento o tambin en el caso de que la prevalencia de uso del


medicamento sea baja. Los estudios de cohortes permiten estimar de forma
directa tanto medidas de asociacin (riesgo relativo, RR) como de frecuencia
(riesgo absoluto). Tambin es posible estimar el llamado riesgo atribuible
(diferencia de incidencias de expuestos y no expuestos), medida que tiene un
gran inters desde el punto de vista de la salud pblica.
b) Estudios de casos y controles
En este tipo de estudios, los pacientes son seleccionados segn presenten o no
una enfermedad determinada. Los casos sern pacientes con la enfermedad y los
controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma poblacin fuente
de la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de
su seleccin. En ambos grupos se estudia la exposicin a los medicamentos de
inters en un intervalo de tiempo (ventana de exposicin) previo al inicio de la
reaccin adversa (da ndice) para los casos o el da correspondiente para los
controles. La determinacin del da ndice y de la ventana de exposicin es
crucial, y debe obedecer a criterios clnicos y epidemiolgicos.
La exposicin previa a los medicamentos, se puede obtener mediante entrevistas
al paciente a travs de un cuestionario estructurado o bien a travs de la revisin
de su historia clnica. El mtodo de obtencin de dicha informacin deber ser en
todo igual en los casos que en los controles, para evitar la aparicin de sesgos de
22

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

informacin.
Este diseo es especialmente til cuando se quiere estudiar reacciones adversas
poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposicin o induccin para
producirse, ya que se garantiza la inclusin de un nmero de casos suficientes
sin que la muestra tenga que ser rnuy grande, como ocurrira si se eligiera un
diseo de tipo cohorte. Por ejemplo, en el estudio de la relacin entre el cncer
vaginal de celu1as claras en mujeres jvenes y su exposicin intratero a
dietilestilbestrol, bast un estudio de 8 casos y 32 controles; de los 8 casos, 7
haban estado expuestas a dietilestilbestrol, mientras que no se identific dicha
exposicin para ninguno de los controles. Otra ventaja de los estudios de casos y
controles es que permiten analizar la asociacin de la enfermedad con diversos
factores simultneamente.
Su principal dificultad estriba en la seleccin adecuada del grupo control. Como
se ha dicho los controles deben ser una muestra de la poblacin de donde
provienen los casos, pero lo difcil, a veces, es trasladar esta idea a un
procedimiento operativo de seleccin. Es curioso comprobar que la semejanza
entre los estudios de casos y controles y los de cohortes es mayor de la que a
primera vista parece. De hecho los estudios de casos y controles se pueden
conceptualizar como un estudio de cohorte en el que la experiencia de exposicin
persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado en vez de
haberla contabilizado en su totalidad. Si la distribucin de la exposicin entre los
controles es representativa de la distribucin de la exposicin en toda la
poblacin se puede hacer una estimacin no sesgada del riesgo relativo sin
conocer la incidencia dado que la fraccin de muestreo ser la misma tanto en la
poblacin de expuestos como en la de no expuestos. Es frecuente utilizar en los
estudios de casos y controles una medida de asociacin conocida como razn de
ventaja, o ms comnmente por su trmino ingls odds ratio (OR), pero si los
controles se han muestreado de la poblacin fuente como decirnos, se demuestra
fcilmente que OR y RR coinciden.

23

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

RR = Ic = a / Pc = a / Pc . f = a / b = a . d = OR
Io
c / Po c / Po. f
c /d
c. b
donde a = casos expuestos y c = casos no expuestos; Pc = Poblacin fuente
expuesta;
Po =P oblacin fuente no expuesta; f = Fraccin de muestreo; b = controles
expuestos y d = controles no expuestos. (pasa a pagina 23)

ESTIMACION DEL RIESGO


Ejemplo 2.
Con el fin de cuantificar la magnitud de la asociacin entre tromboembolismo
venoso y el uso de terapia hormonal de sustitucin (THS) se realiza un estudio de
casos y controles ya que el riesgo se presume pequeo. Se recogen todos los
casos de tromboembolismo diagnosticados en mujeres de 45 a 64 aos en los
hospitales de una regin determinada a lo largo de casi dos aos (n=103); como
controles se identifican mujeres ingresadas en los mismos hospitales con
diagnsticos quo no tienen ninguna relacin con el uso de terapia hormonal
sustitutiva: trastornos: oculares, ticos, dermatolgicos, respiratorios, etc.
(n=178) Las controles se aparean con los casos por grupo de edad, distrito de
procedencia y fecha de admisin ya que se piensa que estos factores pueden ser
de confusin. Se entrevista en el hospital a todas las mujeres incluidas en el
estudio, preguntando sobre su historia mdica, uso de THS y otros frmacos
tomados en los ltimos tres meses. Se definen usuarias actuales de THS a las
mujeres que refieren haber tornado esta medicacin en el mes previo al ingreso
(ventana de exposicin).
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:

Casos

Controles

No usuarias de THS*

59

134

Usuarias actuales de THS

44

44

O R (95%IC)

OR(95%IC)

3,0(1,6-5,6)

3,5 (1,8-7,0)

* Mujeres que no han tornado THS en el ltimos mes

24

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el anlisis ciertos parmetros de


los que se recogi informacin que podran actuar como factores de confusin
(ndice de masa corporal, historia previa de varices, grupo socioeconmico). El
riesgo de tromboembolismo se multiplica por tres en las pacientes que recibieron
THS en el ltimo mes. En otros estudios se han obtenido resultados similares. A
partir de datos poblacionales de tromboembolismo pulmonar se estima que el
riesgo atribuible a THS oscila entre 1,6 y 2,3 casos por 10.000 mujeres por ao.
Referenca

Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboembolism in users of hormone
replacement therapy. Lancet 1996, 348: 977-80.
Como se deduce de la discusin precedente, los estudios de casos y controles, no
permiten estimar medidas de frecuencia (riesgo absoluto) de forma directa ya
que se desconoce el denominador.
c) Uso de bases de datos sanitarias informatizadas
El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en general
consumen muchos recursos (materiales y humanos) y mucho tiempo. La
utilizacin de bases de datos informatizadas ha permitido mejorar la eficiencia de
la recogida de informacin abaratando el costo de estos estudios y reduciendo el
tiempo

necesario

para

obtener

resultados.

Este

ltimo

factor

ha

sido

especialmente importante ya que ante riesgos graves, a menudo no era posible


esperar a la finalizacin de estudios formales tradicionales para tomar decisiones
reguladoras.
Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemtica
informacin individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes grupos
de poblacin (prescripcin de medicamentos, visitas ambulatorias, ingresos
mdicos con sus diagnsticos de alta). Los responsables de su gestin son
compaas de seguros mdicos, sistemas nacionales de salud o colectivos
mdicos. Esta informacin permite la identificacin de cohortes de expuestos y
no expuestos, de casos y controles, o bien adoptar estrategias de seleccin
25

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

hbridas como ocurre en los estudios de casos y controles anidados en una


cohorte (nested case-control studies). Al investigador se le proporciona siempre
la informacin de forma annima preservando de este modo la confidencialidad
de los datos del paciente.
Existen dos tipos de sistemas: bases de datos mltiples enlazadas por un
identificador personal nico, y bases de datos globales que registran todos los
datos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el
mdico de cabecera. Aunque, como cualquier herramienta, no carece de
problemas, tambin permite superar otros, siendo el balance francamente
favorable. Por ejemplo, la informacin sobre la exposicin a los medicamentos
de inters suele ser ms completa y fiable que en los estudios tradicionales ya
que lo que se registra en la base de datos es su prescripcin o su
dispensacin en vez De confiar en la memoria del paciente. Las bases de
datos han permitido realizar estudios de cohortes con cientos de miles de
individuos, algo realmente impensable con trabajos de campo (vase ejemplo
1). Por otra parte, simplifican de forma muy notable el procedimiento de
seleccin de controles en los estudios de casos y controles.

3.2.2 Precisin y validez de la estimacin


La precisin de la estimacin est inversamente relacionada con el papel que
el azar juega en los resultados obtenidos. El error aleatorio viene medido en
26

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

las pruebas de significacin estadstica por el valor de la P. El problema de


este parmetro es que no refleja la influencia del tamao de la muestra: un
RR irrelevante (1,10) puede ser estadsticamente significativo si la muestra es
rnuy grande y al contrario, un RR importante (5,20) puede no alcanzar la
significacin estadstica debido a quc la muestra es pequea. Para tener una
idea de como el tamao de la muestra est afectando a los resultados, es
decir, cuan precisa es la medida, es fundamental calcular el intervalo de
confianza de la estimacin puntual para un nivel de seguridad dado
(habitualmente 95%). Cuanto menor sea dicho intervalo, ms precisa ser la
medida, lo que refleja que la muestra es suficientemente grande. Por otra
parte, tambin se deduce que cuanto menor sea la asociacin que se busca,
ms precisin se necesitara para detectarla.

La validez de la estimacin se relaciona inversamente con la presencia de


errores sistemticos: sesgos y factores de confusin. De forma muy general,
los sesgos se clasifican en sesgos de seleccin y de informacin Los sesgos de
seleccin ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los grupos
de comparacin introduce diferencias entre ambos que distorsionan la medida
de efecto. Los sesgos de informacin aparecen cuando las diferencias entre
los grupos de comparacin Son debidas a los procedimientos de obtencin de
la informacin, por ejemplo cuando en los estudios de casos y controles se
hace ms nfasis en la obtencin de los datos sobre exposiciones previas en
27

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

los casos que en los controles. Finalmente, se dice que un factor es de


confusin cuando se asocia simultneamente

con la exposicin y con la enfermedad, de tal manera que podemos atribuir a la


exposicin (al medicamento) una asociacin esprea con la enfermedad ( piense
el lector en la siguiente broma: la cama es el lugar ms peligroso del mundo,
porque es donde se muere ms gente). En farmacoepidemiologa la llamada
confhsin por indicacin es una de las ms frecuentes y difciles de resolver.
Resulta de la prescripcin selectiva de los medicamentos en funcin de factores
de riesgo de la enfermedad cuya asociaci6n con el medicamento se desea
cuantificar. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de
bloqueantes de canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a
infarto agudo de miocardio, habr que valorar en que medida el uso de dosis
elevadas se debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y por tanto el
que dichos pacientes tengan mayor riesgo de padecer un infarto agudo de
miocardio.
Los sesgos no pueden corregirse en el anlisis de los datos, por lo que un
cuidadoso diseo del estudio ser la mejor manera de prevenirlos. La distorsin
que introducen los factores de confusin, en cambio, suele poderse corregir o
ajustar en el anlisis (mediante anlisis estratificados o anlisis multivarados) Si
se ha recogido la informacin necesaria.
3.2.3 De la asociacin a la relacin causal
Una vez que las medidas de asociacin (RR, OR o riesgo atribuible) se consideran
suficientemente validas y precisas el siguiente paso es considerar si dicha
asociacin es de tipo causal. Para ello, deber tenerse en cuenta toda la
informacin disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto. Los
28

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

parmetros que apoyan la relacin causal son los siguientes:


Fuerza de la asociacin: Cuanto mayor sea la magnitud de la asociacin,

menor ser la posibilidad de que el hallazgo sea debido a otros factores.


Posibilidad o coherencia biolgica: La relacin causal cobrar fuerza Si existe

algn mecanismo biolgico que la explique.


Consistencia con los resultados de otros trabajos: La existencia de resultados

similares d
diferentes estudios apoyara la relacin causal.
Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece

obvio, en ocasiones esto no es tan fcil de establecer, especialmente en los


estudios de casos y controles (de aqu la importancia de determinar
apropiadamente el da ndice).

Relacin dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposicin mis intensa


(slo valido para reacciones adversas do tipo A).

3.3 Evaluacin del riesgo


El tercer paso del anlisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado es
aceptable pra la sociedad y en que condiciones. Adems de los datos sobre el
riesgo del medicamento, debe considerarse su beneficio potencial y los riesgos y
beneficios de las alternativas teraputicas cuando existan. Tambin conviene
realizar el esfuerzo de situar el riesgo del medicamento en el contexto de los
otros riesgos que solernos aceptar en nuestra vida cotidiana. Los resultados
pueden ser sorprendentes; mucha gente se alarmara si le dijeran que una
determinada tecnologa causa una cantidad de muertos equivalente a si se
estrellaran 3 aviones Jumbo todos los das del ao!. Desde luego ningn
medicamento saldra airoso. Pues bien, estas muertes son las que se atribuan al
consumo de tabaco en los Estados Unidos en la dcada de los ochenta.
Una cuestin que aun queda por resolver es quien debe realizar la evaluacin. Lo
habitual es que sean expertos o comits de expertos (como en Espaa la
Comisin Nacional de Farmacovigilancia), lo cual es al menos discutible. As
29

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

corno la identificacin y la estimacin del riesgo pertenecen fundamentalmente al


mbito cientfico, ya que en ambos pasos del anlisis se dirimen cuestiones de
hecho, en la evaluacin entran en juego adems cuestiones de valor, las cuales
exceden los mrgenes de la ciencia. El problema estriba en que los valores no se
pueden objetivar como los hechos, no se perciben sino que se estiman
subjetivamente (an cuando sobre muchos de ellos pueda haber un gran
consenso). Es claro que un mismo riesgo puede ser aceptable para un individuo y
no para otro. Este argumento nos lleva a considerar que si bien los expertos se
bastan por s solos para las dos primeras etapas del anlisis de riesgos (las
cuestiones de hecho), su criterio resulta necesario pero insuficiente para la
tercera (las cuestiones de valor), so pena de caer en un paternalismo flagrante a
comienzos de la dcada de los noventa se retiro del mercado mundial, a poco de
comercializarse, Un frmaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria: la
terodlina. Tal medida se debi a que el medicamento se asociaba a un riesgo
elevado de muerte subita por arritmia, que en algunos subgrupos poda tener
una probabilidad de hasta 1 por cada 1.000 expuestos. Ocurri6 entonces la
siguiente ancdota. Una viejecita Sueca de 80 aos llamo al centro de
farmacovigilancia de su pas para pedir explicaciones sobre la retirada del
frmaco que para ella haba sido muy eficaz (se qued sin alternativa, como no
fuera el uso de paales). Cuando el director del centro le explico los hechos
irrebatibles que haban conducido a la decisin, la viejecita le interpel:
'tMuchacho - por el director - desde luego prefiero morir sbitamente pero seca,
en vez de vivir mojando mi ropa interior todo el da, y por cierto, quien le ha
dado a ud. el derecho a decidir de qu tengo yo que morir?" (ancdota referida a
log autores por el Dr. B.E. Wiholm). He aqu, pues, un problema que no quedara
resuelto hasta que se de un procedimiento apropiado que permita incorporar los
valores de los potencialmente afectados en el proceso de evaluacin de la
aceptabilidad social del riesgo.
4. LA GESTION DEL RIESGO EN FARMACOVIGILANCIA
Concluida a fase de anlisis todo queda dispuesto para llevar a cabo las acciones
30

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

oportunas, lo que globalmente denominamos como gestin del riesgo (risk


managemet)). Desde el punto de vista especifico de la farmacovigilancia tres son
las acciones relevantes: 1) Adoptar medidas administrativas de reduccin del
riesgo; 2) Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pacientes la existencia
del riesgo, las medidas adoptadas y las recomendaciones al respecto; y 3)
Establecer estrategias especificas de prevencin.
4.1 Medidas administrativas de reduccin del riesgo
La administracin sanitaria y las compaas farmacuticas, como responsables
de la autorizacin y de la comercializacin del medicamento respectivamente,
son las encargadas de tomar las medidas necesarias para reducir el riesgo que
pueda presentar su uso. La decisin de tomar una medida de carcter
regulador no es fcil. Debe tener bsicamente en cuenta la aceptabilidad social
del riesgo en funcin del beneficio que procura, si bien otros factores de
variada ndole (econmicos, industriales...) pueden entrar en juego cuando la
informacin de que se dispone es insuficiente o dudosa. Las medidas pueden
ser diversas, oscilando entre nicamente informar del nuevo riesgo, hasta la
retirada inmediata del medicamento del mercado (tabla 6). Un elemento
consustancial a la adopcin de una medida reguladora es el seguimiento de su
impacto en el uso del medicamento.
Aceptabilidad del riesgo
Riesgo aceptable en las condiciones de
uso autorizadas
Riesgo aceptable en ciertas condiciones

Medidas reguladoras
Restriccin de indicaciones y medidas
para prevenirla (si se conoce)

Introduccin de contraindicaciones
Restriccin a ciertos grupos de poblacin
Realizacin de pruebas clnicas o
analticas
Restriccin del mbito de la prescripcin
=> Diagnstico hospitalario
=>Uso hospitalario
=>Prescripcin por especialista
=>Restriccin de ciertas
presentaciones

31

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Riego inaceptable en cualquier situacin

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Retirada
=> Inmediata
=> Progresiva

Tabla 6.- Medidas administrativas de reducci6n del riesgo

4.2. Comunicacin del riesgo


Los individuos tienen derecho a ser informados verazmente y de forma completa
sobre los riesgos quo para su salud comportan las nuevas tecnologias y solo
excepcionalmente,

para

evitar

un

mal

mayor, podria

justificarse

la

no

cornunicacin total o parcial de la informacin. Este planteamiento, que es


radicalmente etico, constituye tambien el modo mas eficaz de gestionar las
situaciones de riesgo. Es un hecho bien conocido que los seres humanos
aceptamos niveles de riesgo mas altos cuando hay una eleccin voluntaria dcl
mismo que cuando es impuesto. Compartir la infoemacin y hacer participe a los
ciudadanos en el proceso de evaluacin y toma de decisiones consigue,
precisamente, esto, transformar un riesgo involuntario, muy mal aceptado, en un
riesgo autonornamente asumido.

EVALUACION DEL RIESGO Y MEDIDAS A TOMAR


Tanto en EL ejemplo de trastornos hepticos y amoxicilina-clavulonico como en el
de tromboembolismo venoso y terapia hormonal sustitutiva, los expertos
consideran que los beneficios que aportra el farmaco superan los riesgos
estimados por lo que, en general, son aceptables, excepto para algunos
subgrupos de poblacin o condiciones de uso.
Ejemplo 1
Para amoxicilina-clavulonico, se incluy en la ficha tecnica informacin de la
reaccin adversa y de sus factores de riesgo (edad superior a 65 aos y
prolongacin del tratamiento). Se recornienda que la duracin del tratamiento no
sea superior a 14 dias, salvo expresa indicacin medica. Tambien se informa al
paciente a traves del prospecto.
Ejemplo 2
El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposicin a THS Cs do 23/10.000 mujeres por ao (el riesgo absoluto de la enfermedad en la poblacin
de 1/10.000 mujeres por ao). El riesgo adems parece concentrarse en el
32

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

primer ao de tratamiento y es reversible al retirar el medicamento; la letalidad


de esta enfermedad oscila entre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha tecnica como en
el prospecto para el paciente se informa del riesgo y se contraindican dichos
preparados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo; ademas se
advierte que se utilicen con precaucin en mujeres con factores de riesgo de
tromboembolismo (varices, obesidad, inmovilizacin igual o superior a 3
semanas)

Que grado de informacin dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones
clave que deben responderse toda vez que se haya de comunicar un riesgo.
Quiz cabe distinguir de partida dos situaciones diferentes: a) cuando se trata de
un riesgo conocido, o b) cuando es un riesgo emergente. La primera debe formar
parte de la rutina de la practica clinica diaria. La cuestin ms ardua de resolver
en este contexto, es que grado de informacin suministrar. El debate etico y
juridico a este respecto es muy amplio y excede las pretensiones de este
capitulo. Como norma se puede decir que la informacin deberia ser lo ms
completa posible, dentro de lo que el paciente sea capaz de ir asurniendo,
paniendo desde luego de unos minimos quo serian los riesgos considerados
evitables (vgr. interacciones de los IMAO con otros medicamentos 0 alimentos) y
los

graves

impredecibies.

La

informacin

complementaria

por

escrito,

especialmente cuando no exista un prospecto genuino dirigido al paciente, puede


ayudar mucho en esta labor.
En relacin con la segunda situacin, un riesgo emergente, se ha discutido
mucho sobre el modo de infomar a los ciudadanos para que tomen decisiones
consecuentes sin crear innecesarias situaciones de panico y alarma social, pero

33

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

de momento no existen unas directrices asurnidas por todos que sirvan de guia y
eviten las improvisaciones, siendo todavia una asignatura pendiente para la
mayoria de las agendas reguladoras de medicamentos. El sentido de la
responsabilidad y la prudencia son los parametros maestros que deben orientar a
los diferentes agentes. En farmacovigilancia existe un cierto consenso en
considerar que el procedimiento mas apropiado, salvo en casos de verdadera
urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios como receptores
primarios de la informacin, lo que les permite actuar como referencia para el
ciudadano potencialmente afectado Solo despues do esta primera fase es cuando
la noticia dcl riesgo debiera, en su caso, ponerse en conocimfento de la
poblaci6n, bien sea a trave's de los medios de comunicacidn de masas 0 de otros
procedirnientos.

4.3. Estrategias de prevencion del riesgo


Una proporcin nada desdeable de reacciones adversas se consideran evitables.
Su prevencin es el objetivo ultimo de la farmacovigilancia. La prevencion debe
realizarse de forma rutinaria extremando la vigilancia para evitar la comisin de
errores. Los profesionales sanitarios (mdicos, farmaceuticos, enfermeros), los
usuarios, las compaias y las autoridades sanitarias tienen su parcela de
responsabilidad. La comunicacin franca entre estos agentes juega un papel
clave para evitar o detectar precozmente los errores. Ademas de esta prevencin
rutinaria cabe hablar de una prevencin ad hoc que se ejerce mediante

34

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

programas especificos sobre determinados farmacos (ej. el programa de


seguimiento de clozapina) o bien sobre determinados grupos de riesgo (ej.
mujeres embarazadas).
Con respecto a las reacciones adversas consideradas como no evitables Se debe
pretender al menos su detecci6n precoz, lo que no deja de ser una medida de
prevencin de la magnitud del dao. La informacin tanto a los profesionales
sanitarios coma a los pacientes constituye sin duda la mejor estrategia. Los
farmacologos clinicos integrados en los equipos asistenciales tanto en atencin
primaria como en los hospitales pueden jugar un papel crucial en la prevencin
de riesgos.

5.CONCLUSION
La farmacovigilancia surgi histricamente coma respuesta a una tragedia. Se
reconoca

as

la

limitacin

para

predecir

los

riesgos

que

conllevan

los

medicamentos, pero al mismo tiempo se haca una apuesta decidida por


afrontarlos. Nuestra sociedad est hoy dia lejos de las. actitudes temerarias que
pretenden el progreso sin control pero tambien esta muy distante de las
actitudes timoratas que le huyen. En el libro Against the gods, el economista
norteamericano Peter Bernstein afirmaba con elocuencia: "La idea revolucionaria
que determina la frontera entre los tiempos modernos y el pasado es la
dominacin del riesgo: la nocin de que el futuro es ms que un capricho de los
dioses y que los hombres y mujeres no son sujetos pasivos frente a la

35

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

naturaleza...

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Entendiendo el riesgo, midindolo y sopesando sus consecuencias,

hemos convertido su desafo en el principal catalizador de la sociedad occidental .


Vista

desde

esta

perspectiva

la

farmacovigilancia

no

debe

considerarse

meramente como un procedimiento de control del progreso en el mundo del


medicamento, sino sino ms bien como uno de sus ms decididos promotores, la
vertiente positiva que desde estas pginas se propugna.

Bibliografa recomendada
Abraham S. Science, politics and the pharmaceutical industry. UCL Press Limited, London,
1995.
Asschcr AW, Parr GD, Whitmarsh VB. Towards the safer use of medicines. BMJ 1995; 311:
1003-1005.
Baicke OM, Manocchia M, De Abajo PJ, Kaitin K, Lasagna L. Drug safety discontinuations in
the
United Kingdom, the United States and Spain from 1974 through 1993: a regulatory
perspective.
Clin Pharmacol Ther 1995; 58:108-117.
Bernstein PL. Against the gods - the remarkable story of risk. John Wiley and Sons, New
York,
1996.
Carvajal A. Farmacoepidemiologa. Valladolid, Universidad de Valiadolid, 1993. Davis DM.
Textbook of adverse drug reactions 2nd ed, Oxford University Press, Oxford, 1991.
Elguero J, Perez Gutthann S. Bases de datos en farmacologia y terapeutica. Monografias Dr.
Antonio Esteve (no. 18). Ediciones Doyma, Barcelona, 1996.
Hartzema AG, Porta MS, TilsonHH. Pharmacoepidemiology. an introduction. Harvey Whitney
Books, Cincinnaty, 1991.
Inman WHW. Monitoring for drug safety, MTD Press Limited, Lancaster, England, 1996.
Hennekens CH, Buring JE. Epidemiology in Medicine.. Little Brown and Company,
Boston/Toronto, 1987.
Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiologa del medicamento. Editorial Masson-

36

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social


-

Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso
docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA

Saivat,
1993.
Rothman KJ. Epidemiologa Moderna. Ediciones Diaz de Santos, S.A, 1987.
Strom BL. Pharmacoepidemiology, 2nd ed, Chichester: John Wiley and Sons, 1994.
ValIv C. Seguridad y medicamentos - reacciones adversas a los medicamentos: mtodos y
problemas de la farmacovigilancia. JR Prous, S.A. Barcelona, 1987.

37

You might also like