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Programa Nacional de
Farmacovigilancia
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docente PARA FARMACOLGIA
CLINICA
FARMACOVIGILANCIA
Programa Nacional de
Farmacovigilancia
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INTRODUCCION
La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la
Identificacin, Evaluacin y Prevencin de los riesgos asociados a los
Medicamentos
una
vez
comercializados.
Como
tal
est
orientada
disciplinas,
pero
no
hay
solapamiento
posible:
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1. EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA
Los medicamentos son venenos tiles. De esta manera tan simple como efectiva
describe el farmaclogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las dos
caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o curar
enfermedades, pero tambin de causar dao si concurren circunstancias que lo
favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde muy
antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la sociedad
como los cientficos y los gobiernos toman verdadera conciencia de los efectos
nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica, precisamente
cuando la industrializacin de los medicamentos
dicten
normas
legales
para
supervisar
la
seguridad
crea
de
los
en los
dcada
de
los
sesenta,
cuando
la
llamada
Revolucin
de
los
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epidmico
para evitar
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Estos
ensayos han permitido tambin identificar y cuantificar una buena parte de sus
efectos adversos:
aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes
expuestos y que se presentan tras periodos de exposicin cortos. Pero estos
datos tienen tambin otra lectura, y es que aquellos efectos adversos que
ocurren con una frecuencia inferior a 1:500 o tienen una incidencia basal alta o
requieren para producirse periodos de exposicin o induccin prolongados, o bien
ocurren especialmente en subpoblaciones que habitualmente no participan en los
ensayos clnicos, son esencialmente desconocidos cuando el frmaco alcanza el
mercado y, sin embargo, pueden ser lo suficientemente graves como para
desequilibrar su relaci6n beneficio-riesgo. As se explica que alrededor del 3% de
los nuevos principios activos que se autorizan tengan despus que ser retirados
por razones primarias de seguridad y que una proporcin aun mayor sufra
modificaciones en sus condiciones de autorizacin.
2.1. Reacciones adversas a medicamentos: definicin y tipos
Una reaccin adversa es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el
hombre
dosis
empleadas
para
el
diagnstico,
la
profilaxis
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Dependiente de la dosis
No dependiente de la dosis
Predecible
Impredecible
Conocida antes de la
comercializacin
comercializacin
Frecuente
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de
recuentos
hematologicos
cuando
tales
pruebas
se
hayan
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cuantificacin
el
tercero
en
la
evaluacin
de
su
aceptabilidad social.
Habitualmente el anlisis de riesgos es realizado ntegramente por expertos, pero
hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del
analisis la valoracin de los propios ciudadanos afectados.
3.1
de
seguridad
desconocido
antes
de
la
comercializacin
del
mas
habitual
de
identificacin
de
nuevos
riesgos
tras
la
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Limitaciones
La infranotificacin disminuye la
sensibilidad
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La tasa de notificacin no es
desde el comienzo de su
constante
comercializacin
prescripcin
El problema de Ia infranotificacin
La baja tasa de notificacin por parte del profesional sanitario es una realidad.
Baste decir que en los paises con ms tradicin en farmacovigilancia, como el
Reino Unido, el nmero de mdicos que notifican no supera el 10%. La
proporcin de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la
zonas visibles de un iceberg, que slo representa una pequea parte de lo que
realmente existe.
Las causas de la infranotificacin han sido objeto de diversos estudios y
encuestas realizadas a los profesionales sanitarios. La tabla 4 muestra los
motivos identificados por Inman hace ya algunos aos, quien los describe como
"los siete pecados capitales del potencial notificador". Se han ideado estrategias
para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a
notificar, incluyndolas por ejemplo en talonarios de recetas o en el Vademecum.
Ms recientemente se tiende a facilitar la notificacin a travs del telefono e
incluso por va electrnica haciendo uso de las nuevas tecnologas de la
informacin.
Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informacin que
enva es de utilidad, y que slo la sospecha de que el medicamento ha podido
participar en la aparicin de cualquier cuadro clnico, es suficiente para
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serolgicas
bacteriolgicas,
la
etiologa
medicamentosa
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Posible
Condicional
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
SI
SI
SI/NO
SI/NO
Reaparece con la
readministracin del
medicamento
SI
NO
NO
SI
NO
razonable
Conocimiento previo de la
reaccin adversa
Otra explicacin
altenativa
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Ejemplo 2
Hoy da es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en
usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la
terapia hormonal de sustitucin tambin existe un aumento del riesgo, a pesar
de que la dosis de estrgenos que se utilizan en dichos preparados son ms
cercanos a los niveles fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la
contracepcin hormonal. Tanto en la bibliografa como en las bases de datos de
reacciones adversas aparecen casos descritos.
3.1.2 Otras estrategias para la identificacin del riesgo
Las limitaciones de la notificacin espontanea, bsicamente el bajo grado de
sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificacin, han forzado la
puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden identificar riesgos de
forma precoz. En principio, caben dos alternativas genricas: el seguimiento de
pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones
adversas que puedan aparecer con el tiempo, o bien de forma inversa, la
deteccin de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociacin con la
exposicin previa a medicamentos.
La primera estrategia, el seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente
utilizada por las compaas farmacuticas en los llamados "estudios de
farmacovigilancia o de fase IV". Lamentablemente, estos estudios han servido en
muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente
utilizados
de
forma
torticera
para
inducir
la
prescripcin
del
medico:
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todo,
cuando
concurran
factores
de
confusin
de
dificil
ajuste
relevantes
para
el
objetivo
del
estudio
no
se
distribuyan
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prolongados.
Su principal
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Amoxicilina
Clavulnico
21
93.433
120.987
1,7 (1,1-2,7)
Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amoxicilinaclavulnico tienen 6 veces ms probabilidades de dao heptico que los pacientes
en tratamiento con amoxicilina. Entre los posibles factores de riesgo se identifica
que la incidencia y el RR aumenta en pacientes mayores de 65 anos y con el
tratamiento prolongado, aunque la precisin de dichas medidas es menor, al ser
la muestra ms pequea (vase intervalos de confianza).
Amoxicilina-clavulnico
Amoxicilina
RR (95% IC)*
Densidad de
Densidad de
incidencia x
incidencia x
No.
No. Casos
10.000
10.000
casos
prescripcione
prescripcione
s
s
1,3 (0,7-2,3)
11
0,3 (0,2-0,5)
4,8 (2,111,1)
3,2 (1.7-6,1)
0,3 (0,2-0.5)
10,8(3,149,4)
16
1,5(0,9-2,4)
12
0,3 (0,1-0,4)
5,7 (2,712,4)
5,0 (2,111,7)
0,6 (0,2-2,1)
8,5 (1,763,6)
10-64
12
65-79
1
2-4
Edad (aos)
Duracin
tratamiento
(No.
prescripcione
s)
hepatotxicos no modifica
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interpretar
frecuentes
que
aparezcan
tras
una
exposicin
corta
al
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informacin.
Este diseo es especialmente til cuando se quiere estudiar reacciones adversas
poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposicin o induccin para
producirse, ya que se garantiza la inclusin de un nmero de casos suficientes
sin que la muestra tenga que ser rnuy grande, como ocurrira si se eligiera un
diseo de tipo cohorte. Por ejemplo, en el estudio de la relacin entre el cncer
vaginal de celu1as claras en mujeres jvenes y su exposicin intratero a
dietilestilbestrol, bast un estudio de 8 casos y 32 controles; de los 8 casos, 7
haban estado expuestas a dietilestilbestrol, mientras que no se identific dicha
exposicin para ninguno de los controles. Otra ventaja de los estudios de casos y
controles es que permiten analizar la asociacin de la enfermedad con diversos
factores simultneamente.
Su principal dificultad estriba en la seleccin adecuada del grupo control. Como
se ha dicho los controles deben ser una muestra de la poblacin de donde
provienen los casos, pero lo difcil, a veces, es trasladar esta idea a un
procedimiento operativo de seleccin. Es curioso comprobar que la semejanza
entre los estudios de casos y controles y los de cohortes es mayor de la que a
primera vista parece. De hecho los estudios de casos y controles se pueden
conceptualizar como un estudio de cohorte en el que la experiencia de exposicin
persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado en vez de
haberla contabilizado en su totalidad. Si la distribucin de la exposicin entre los
controles es representativa de la distribucin de la exposicin en toda la
poblacin se puede hacer una estimacin no sesgada del riesgo relativo sin
conocer la incidencia dado que la fraccin de muestreo ser la misma tanto en la
poblacin de expuestos como en la de no expuestos. Es frecuente utilizar en los
estudios de casos y controles una medida de asociacin conocida como razn de
ventaja, o ms comnmente por su trmino ingls odds ratio (OR), pero si los
controles se han muestreado de la poblacin fuente como decirnos, se demuestra
fcilmente que OR y RR coinciden.
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RR = Ic = a / Pc = a / Pc . f = a / b = a . d = OR
Io
c / Po c / Po. f
c /d
c. b
donde a = casos expuestos y c = casos no expuestos; Pc = Poblacin fuente
expuesta;
Po =P oblacin fuente no expuesta; f = Fraccin de muestreo; b = controles
expuestos y d = controles no expuestos. (pasa a pagina 23)
Casos
Controles
No usuarias de THS*
59
134
44
44
O R (95%IC)
OR(95%IC)
3,0(1,6-5,6)
3,5 (1,8-7,0)
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Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboembolism in users of hormone
replacement therapy. Lancet 1996, 348: 977-80.
Como se deduce de la discusin precedente, los estudios de casos y controles, no
permiten estimar medidas de frecuencia (riesgo absoluto) de forma directa ya
que se desconoce el denominador.
c) Uso de bases de datos sanitarias informatizadas
El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en general
consumen muchos recursos (materiales y humanos) y mucho tiempo. La
utilizacin de bases de datos informatizadas ha permitido mejorar la eficiencia de
la recogida de informacin abaratando el costo de estos estudios y reduciendo el
tiempo
necesario
para
obtener
resultados.
Este
ltimo
factor
ha
sido
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similares d
diferentes estudios apoyara la relacin causal.
Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece
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Medidas reguladoras
Restriccin de indicaciones y medidas
para prevenirla (si se conoce)
Introduccin de contraindicaciones
Restriccin a ciertos grupos de poblacin
Realizacin de pruebas clnicas o
analticas
Restriccin del mbito de la prescripcin
=> Diagnstico hospitalario
=>Uso hospitalario
=>Prescripcin por especialista
=>Restriccin de ciertas
presentaciones
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Retirada
=> Inmediata
=> Progresiva
para
evitar
un
mal
mayor, podria
justificarse
la
no
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Que grado de informacin dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones
clave que deben responderse toda vez que se haya de comunicar un riesgo.
Quiz cabe distinguir de partida dos situaciones diferentes: a) cuando se trata de
un riesgo conocido, o b) cuando es un riesgo emergente. La primera debe formar
parte de la rutina de la practica clinica diaria. La cuestin ms ardua de resolver
en este contexto, es que grado de informacin suministrar. El debate etico y
juridico a este respecto es muy amplio y excede las pretensiones de este
capitulo. Como norma se puede decir que la informacin deberia ser lo ms
completa posible, dentro de lo que el paciente sea capaz de ir asurniendo,
paniendo desde luego de unos minimos quo serian los riesgos considerados
evitables (vgr. interacciones de los IMAO con otros medicamentos 0 alimentos) y
los
graves
impredecibies.
La
informacin
complementaria
por
escrito,
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de momento no existen unas directrices asurnidas por todos que sirvan de guia y
eviten las improvisaciones, siendo todavia una asignatura pendiente para la
mayoria de las agendas reguladoras de medicamentos. El sentido de la
responsabilidad y la prudencia son los parametros maestros que deben orientar a
los diferentes agentes. En farmacovigilancia existe un cierto consenso en
considerar que el procedimiento mas apropiado, salvo en casos de verdadera
urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios como receptores
primarios de la informacin, lo que les permite actuar como referencia para el
ciudadano potencialmente afectado Solo despues do esta primera fase es cuando
la noticia dcl riesgo debiera, en su caso, ponerse en conocimfento de la
poblaci6n, bien sea a trave's de los medios de comunicacidn de masas 0 de otros
procedirnientos.
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5.CONCLUSION
La farmacovigilancia surgi histricamente coma respuesta a una tragedia. Se
reconoca
as
la
limitacin
para
predecir
los
riesgos
que
conllevan
los
35
naturaleza...
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desde
esta
perspectiva
la
farmacovigilancia
no
debe
considerarse
Bibliografa recomendada
Abraham S. Science, politics and the pharmaceutical industry. UCL Press Limited, London,
1995.
Asschcr AW, Parr GD, Whitmarsh VB. Towards the safer use of medicines. BMJ 1995; 311:
1003-1005.
Baicke OM, Manocchia M, De Abajo PJ, Kaitin K, Lasagna L. Drug safety discontinuations in
the
United Kingdom, the United States and Spain from 1974 through 1993: a regulatory
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1996.
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