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SECCIN 14

HEMATOLOGA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Blad Creixent, E. Carreras,
R. Castillo Cofio, F. Cervantes Requena, E. Conde Garca, J. Daz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontn Casariego, R. Gonzlez Sarmiento, M.T. Hernndez Garca, L. Hernndez Nieto, J. Junc Piera,
J. Maldonado Eloy-Garca, C. Martn Vega, A. Ordinas Bauz, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Pea, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mund, A. Ros Gonzlez, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente Garca, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner

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Principios generales de la exploracin del enfermo


hematolgico
E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. Gonzlez Sarmiento,
A. Ros Gonzlez, C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer

Introduccin*
La exploracin general de los enfermos en los que se sospecha una hemopata no difiere de la que se lleva a cabo en
cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidadosa, la exploracin fsica detenida y la prctica cuando se
considere preciso de pruebas de laboratorio encaminadas a
confirmar una hiptesis diagnstica lgicamente establecida
son las bases de cualquier diagnstico. Es importante destacar que, en sentido estricto, no existen enfermos hematolgicos, de la misma manera que tampoco cabe hablar de enfermos neumolgicos, cardiolgicos, neurolgicos sino,
simplemente, de enfermos.
Respecto a las enfermedades de la sangre y los rganos
hematopoyticos, cabe sealar que muchas veces el hallazgo de anomalas en los parmetros hematolgicos ms usuales (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis,
VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad
de la sangre, sino de otro rgano o sistema que, de forma secundaria, produce tales alteraciones.
A continuacin se exponen aspectos de la historia clnica,
la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio que tienen
especial inters en el estudio de las enfermedades de la sangre.

Anamnesis
Formas de presentacin de las hemopatas
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, bsicamente, elementos celulares (hemates, leucocitos, plaquetas), plasmticos (inmunoglobulinas, factores de la coagulacin), rganos hematopoyticos (mdula sea) y rganos
linfoides (ganglios linfticos, bazo). Debido a las diversas
funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de
oxgeno, defensa frente a infecciones, coagulacin), sus trastornos darn lugar a una serie de manifestaciones que pueden englobarse en diversos sndromes, cuyas principales caractersticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad,
una forma nada infrecuente de presentacin de las enfermedades hematolgicas es la prctica, por motivos diversos, de
anlisis que de forma totalmente inesperada ponen de manifiesto una anomala que conduce al diagnstico de una enfermedad todava asintomtica.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparicin de
los primeros sntomas y el momento en el que el enfermo
busca atencin mdica es orientativo del proceso. Como
norma general, en todas las hemopatas agudas (leucemias
agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolticas)
este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemopatas crnicas (anemias por dficit de los factores de maduracin eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad,
leucemias crnicas) dicho intervalo puede ser largo, de meses o incluso aos.
* E. Feliu Frasnedo

TABLA 14.1. Principales sndromes hematolgicos


Sndrome anmico
Astenia
Palidez
Disnea
Palpitaciones
Sensacin vertiginosa
Edemas maleolares
Cefaleas
Sndrome granulocitopnico
Infecciones
Angina febril y necrtica (agranulocitosis)
Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crnicas)
Sndrome de insuficiencia medular global
Sndrome anmico (astenia, palidez, disnea)
Sndrome granulocitopnico (infecciones)
Sndrome trombocitopnico (hemorragias cutaneomucosas)
Sndrome adenoptico
Adenopatas
Compresiones (linfedema, obstruccin de la vena cava superior)
Fiebre, sudacin, prdida de peso (linfomas)
Erupciones cutneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopata
angioinmunoblstica)
Sndrome esplenomeglico
Distensin del hipocondrio izquierdo
Pancitopenia (hiperesplenismo)
Adenopatas (sndromes linfoproliferativos)
Sndrome disglobulinmico
Dolores seos y fracturas patolgicas
Infecciones
Componente M
Aumento de la VSG, anemia, hemates en pilas de monedas
Sndrome hemorrgico
Prpura espontnea (plaquetopenia, fragilidad capilar)
Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopata)
Antecedentes familiares (hemofilias)
Hemorragia incoercible en actos quirrgicos o puntos de
venipuntura, metrorragias (coagulacin intravascular
diseminada)
Sndrome poligloblico
Rubicundez facial, cianosis
Somnolencia
Esplenomegalia, prurito (policitemia vera)
Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)

Antecedentes familiares
Su mayor inters reside en los trastornos de carcter hereditario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias
hemolticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la
hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de hemorragia en un paciente con una ditesis hemorrgica har
pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la
ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno
dicha posibilidad. Algunas hemopatas malignas, especialmente los sndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de
forma excepcional, en determinadas familias.

Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen inters en s mismas y
tambin con el fin de interpretar de forma correcta alteracio1621

HEMATOLOGA

TABLA 14.2. Principales frmacos que pueden producir aplasia


medular
Antirreumticos y analgsicos
Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
Aminopirina
Indometacina
Sales de oro
Antiinfecciosos
Cloramfenicol
Sulfametoxipiridazina
Sulfisoxazol
Cotrimoxazol
Meticilina
Penicilina
Anticonvulsionantes
Fenitona
Mesantona
Antidiabticos
Clorpropamida
Tolbutamida

Antitiroideos
Propiltiouracilo
Metiltiouracilo
Carbimazol
Metimazol
Antipaldicos
Cloroquina
Quinacrina
Pirimetamina
Citostticos
Diurticos
Acetazolamida
Clorotiazida
Furosemida
Psicofrmacos
Clorpromazina
Meprobamato
Varios
Alopurinol
Sulfato de quinidina

nes presuntamente hematolgicas (p. ej., una reseccin gstrica o intestinal amplia o un sndrome de malabsorcin por
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblstica o
ferropnica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere
una anemia hemoltica hereditaria, mientras que una prtesis valvular cardaca justifica una anemia hemoltica de causa mecnica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfermos con hemopatas (p. ej., la sospecha del origen tuberculoso de un sndrome febril prolongado en un paciente con
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glucocorticoides, la contraindicacin de administrar determinados citostticos en pacientes con cardiopata, hepatopata o
con insuficiencia renal).
Entre los hbitos txicos, el tabaquismo inveterado puede
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohlicos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debidas a dficit alimentario o presentan simplemente una macrocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En
los pacientes con anemias megaloblsticas o ferropnicas
tambin procede investigar sus hbitos dietticos. Los individuos que consumen drogas por va parenteral pueden presentar, adems de otras muchas manifestaciones, plaquetopenia de carcter inmune.
En las mujeres se tendrn siempre en cuenta el ritmo y las
caractersticas menstruales y el nmero de embarazos. A menudo las nicas causas posibles de las anemias ferropnicas
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los
embarazos mltiples y las lactancias naturales prolongadas.
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y macrocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con frecuencia hemorragias menstruales intensas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medicamentos. Muchos frmacos pueden producir aplasia medular (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La automedicacin es una costumbre todava muy extendida en
Espaa, y las personas tienden a considerar que los productos farmacuticos que toman con regularidad (p. ej., analgsicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son autnticos medicamentos.
Se interrogar siempre sobre la exposicin a productos txicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, insecticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatas graves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no
1622

se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar,


como tintes del cabello, cosmticos y productos utilizados
en los hobbies y que tambin pueden ser txicos hematopoyticos. La intoxicacin crnica por plomo (saturnismo) se
acompaa a veces de anemia hemoltica. La ingesta de habas puede desencadenar crisis hemoltica en individuos con
dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores
que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular,
y los radilogos y trabajadores de centrales nucleares, una
leucemia.
Una vez realizadas la anamnesis y la exploracin fsica
y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analticas y
complementarias, es necesario dar una explicacin al paciente sobre la orientacin diagnstica acerca de su dolencia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente,
sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucmicos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con
el trmino leucemia, ya que ste puede tener un impacto
muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido
que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia
linftica crnica, tienen una evolucin tan lenta y durante
tantos aos sin requerir tratamiento, que si se utiliza este
trmino de entrada podra confundirse al paciente y a sus familiares. En muchas ocasiones ayuda mucho al mdico
expresarse en trminos de sndrome linfoproliferativo o mieloproliferativo crnico, otras veces el trmino leucosis es mucho menos duro que el de leucemia.
Tambin contribuye a ayudar emocionalmente a los enfermos explicarles que tras las pruebas complementarias se
plantear su caso en una sesin en la que participarn los
mdicos del servicio para determinar si todos estn de acuerdo con el diagnstico y plantear cul es el mejor tratamiento
que se ha de seguir.

Exploracin fsica
A continuacin se resumen los aspectos de la exploracin
fsica ms pertinentes en relacin con las enfermedades de
la sangre.
Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemopata vara notablemente segn la enfermedad que sufre.
As, por ejemplo, el paciente con una anemia crnica, descubierta de forma casual, tiene un aspecto prcticamente
normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
los pacientes con hemopatas agudas suelen presentar pruebas evidentes de enfermedad grave (lceras necrticas en
mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatas, visceromegalias). La simple inspeccin fsica, por otro lado, permite en
ocasiones descartar rpidamente una hemopata y orientar
el diagnstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatas crnicas
con hiperesplenismo).
Examen de la piel y las mucosas. La coloracin de la piel
y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentracin de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracterstica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
son de color rojizo o violceo. La coloracin cutnea, sin
embargo, se puede modificar por mltiples circunstancias,
sobre todo por vasoconstriccin o vasodilatacin perifricas.
Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difcil
de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addison, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoproteinemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
un color falsamente sano. Por ello, es mejor examinar las
mucosas. Las conjuntivas (si no estn inflamadas), las encas
y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
zonas para valorar clnicamente la concentracin de hemoglobina en la sangre.
Las lesiones de tipo purprico (petequias, equimosis) en
la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con componente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.3. Valores normales de hemates, hemoglobina, hematcrito e ndices corpusculares en el adulto
12

Hemates ( 10 /L)
Hemoglobina (g/L)
Hematcrito (L/L)
Volumen corpuscular medio (fL)
Hemoglobina corpuscular media (pg)
Concentracin corpuscular media de hemoglobina (g/L)
RDW* (%)

Mujer

Varn

4,8 1,0
140 20
0,42 0,05
90 7
29 2
340 2
12 2

5,5 1,0
160 20
0,47 0,06
90 7
29 2
340 2
12 2

*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribucin eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variacin del tamao de los hemates.

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y frmula leucocitaria


( 109/L)

Leucocitos
Neutrfilos segmentados
Neutrfilos no segmentados
Eosinfilos
Basfilos
Linfocitos
Monocitos

(%)

Promedio

Mnimo

Mximo

55-70
0,2-6
1-4
0,2-1,2
17-45
2-8

7,5
4,8
0,015
0,28
0,08
3,0
0,5

4,5
2,5
0,01
0,05
0,01
1,3
0,15

11,5
7,5
0,02
0,5
0,15
4,0
0,9

rio, las grandes sufusiones hemorrgicas y los hematomas


que aparecen tras mnimos traumatismos pueden tener su
origen en un dficit de los factores de coagulacin. La hemorragia persistente por puntos de venipuntura o insercin de
catteres o a travs de una herida quirrgica en un enfermo
con un proceso grave har sospechar una coagulacin intravascular diseminada.
La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es ms comn, el
aumento de la concentracin de hemoglobina reducida en
sangre.
La ictericia cutaneomucosa puede aparecer siempre que
la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL en las hemlisis.
Es ms fcil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo
en la conjuntiva. La exploracin con luz artificial puede hacer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacientes con hemlisis crnicas pueden presentar lceras crurales
y facies con rasgos orientaloides.
En la piel de los pacientes con hemopatas se pueden observar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos
(leucmides), clulas plasmticas (plasmocitomas) o clulas
hematopoyticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimismo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observarse infecciones cutneas, como ectima gangrenoso, herpes
zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones suelen localizarse en las regiones periorificiales.
El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto
lceras necrticas en los casos de granulocitopenia intensa.
Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una plaquetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagulacin. Una lengua roja y depapilada es comn en las anemias
carenciales, megaloblsticas y ferropnicas, en fases avanzadas. En stas puede haber tambin rgades bucales. En los
casos de ferropenia extrema las uas pueden adoptar forma
cncava (coiloniquia).
En la exploracin del enfermo hematolgico tiene gran
importancia examinar detenidamente si existen o no adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin embargo, el hallazgo de las adenopatas o visceromegalias no
traduce la existencia de una enfermedad hematolgica sino
de otro tipo.

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobes Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
ROZMAN C, FELIU E, GRAENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hematologa,: atlas prctico para el mdico general. Barcelona, Salvat,
1981.
ROZMAN C, FELIU E. Hematologa. En: ROZMAN C, ed. Semiologa y mtodos de exploracin en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469533.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.

Estudios de laboratorio*
La mayora de laboratorios disponen en la actualidad de
autoanalizadores electrnicos que permiten determinar, con
un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parmetros hematolgicos de la sangre perifrica, como el recuento
celular (hemates, leucocitos y plaquetas), la determinacin
de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
media (HCM) y la concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH). La frmula leucocitaria se obtiene tambin mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
en este campo, lo que permite reducir el nmero de frmulas
leucocitarias manuales que se efectan actualmente en el laboratorio de hematologa. Sin embargo, el ojo humano todava sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
alteraciones morfolgicas que se pueden presentar en una extensin de sangre perifrica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indican los principales parmetros hematolgicos.

Velocidad de sedimentacin globular

Bibliografa especial

Los valores normales de velocidad de sedimentacin globular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el varn y 20 mm en la mujer, y su principal caracterstica es su
inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incrementos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
que en ellos este parmetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El incremento de la VSG est en relacin directa con la rapidez
con la que los hemates se agregan y sedimentan. Este fen-

FELIU E, ROS A, WOESSNER S. Avances en el diagnstico de las hemopatas malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunin de la AEHH.
Crdoba, 1989.

*J.L. Aguilar Bascompte

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HEMATOLOGA

TABLA 14.5. Valores hematolgicos normales


Velocidad de sedimentacin globular (VSG)
Varn: 1-3 mm/h
Mujer: 1-20 mm/h
Reticulocitos: 25-75 109/L
Hierro srico: 50-150 g/dL (9,0-27 mol/L)
Transferrina: 200-400 mg/dL
ndice de saturacin de la transferrina: 20-50%
Ferritina srica: 15-300 ng/mL
Inmunoglobulinas
IgG: 900-1.500 mg/dL
IgA: 140-290 mg/dL
IgM: 70-250 mg/dL
IgE: 0,01-0,03 mg/dL
IgD: 0,3-40 mg/dL
Volumen sanguneo
Varn: 70 mL/kg
Mujer: 70 mL/kg
Volumen plasmtico
Varn: 40-50 mL/kg
Mujer: 40-50 mL/kg
Volumen eritrocitario
Varn: 30 mL/kg
Mujer: 25 mL/kg
Carboxihemoglobina
Fumadores: 2,1-4,2%
No fumadores: 0-2,3%
Metahemoglobina: mximo < 1% del total de la Hb
Fragilidad osmtica
Hemlisis moderada: 0,45-0,39%
Hemlisis total: 0,33-0,30%
Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL
Hemoglobina fetal: < 2%
Hemoglobina A2: 1,8-3,8%
Vida media eritrocitaria: 120 das
T50 51Cr: 25-30 das*
cido flico srico: 6-20 ng/mL
cido flico eritrocitario: 160-700 ng/mL
Vitamina B12 srica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L)
Prueba de Schilling: eliminacin de vitamina B12 radiactiva por
orina despus de administrar vitamina B12 parenteral, superior
al 5% de la dosis administrada
Plaquetas: 150-450 109/L
Tiempo de sangra
Ivy: 2,5-9,5 min
Duke: 1-4 min
Retraccin del cogulo: comienza a los 15-20 min.
Total a los 60 min
Tiempo de coagulacin (Lee-White): 5-11 min
Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg
Tiempo de tromboplastina parcial
Sin activar: 68-82 seg
Activado: 35-43 seg
Tiempo de trombina: 15-20 seg
*T50 51Cr: perodo de semivida eritrocitaria determinada mediante hemates
marcados con 51Cr.

meno depende de varios factores, como la disminucin del


VCM o del nmero de hemates, as como de su forma y
del aumento de fibringeno y de ciertas globulinas plasmticas. Fisiolgicamente las nicas situaciones en que la VSG
aumenta son la menstruacin y el embarazo.
Son muchos los procesos patolgicos que se acompaan
de un incremento de la VSG. As, puede hallarse elevada
en las infecciones agudas y crnicas, la polimialgia reumtica, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades
hematolgicas que causan un mayor aumento de la VSG
son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de
Waldenstrm), los linfomas (en especial la enfermedad
de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias tambin provocan
aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la disminuyen.
A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningn individuo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente
elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento.
Por el contrario, la normalidad de este parmetro no excluye
la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy til
1624

en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que


mientras se mantenga alterada se considerar que el proceso
no est totalmente curado.

Hemates
Los hemates se denominan tambin eritrocitos o glbulos
rojos debido al color que presentan, en ausencia de tincin,
a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
corpsculos con forma de disco bicncavo, constituidos por
una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
fundamentalmente agua y Hb, as como enzimas y algunos
iones. La funcin principal de los hemates es el transporte
de oxgeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
Su cifra normal vara entre 5,5 1 1012/L en el varn y 4,8
1 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la determinacin de la concentracin de Hb (160 20 g/L en el
varn y 140 20 g/L en la mujer) o el valor hematcrito (0,47
0,06 L/L y 0,42 0,05, respectivamente). Este ltimo parmetro resulta extremadamente til, puesto que su determinacin es muy sencilla y rpida, y proporciona informacin sobre el estado de la masa globular sangunea. El hematcrito
desciende en las anemias y en los estados de hemodilucin
y aumenta en las poliglobulias as como cuando existe hemoconcentracin.
Los reticulocitos son hemates jvenes recin salidos de la
mdula sea y que todava conservan algunas organelas citoplasmticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
necesario teirlos mediante un colorante sin fijacin previa
(colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En estas condiciones aparecen teidos de color azul con un punteado ms o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
de retculo que se conoce como sustancia reticulofilamentosa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
artefactos. El tamao de estas clulas es superior al de los hemates adultos. Su nmero en sangre perifrica oscila entre
0,5 y 1,5% de los hemates maduros o, en cifras absolutas, de
25 a 75 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre perifrica es caracterstico de las anemias de tipo regenerativo, en
las que la mdula sea produce ms serie roja en respuesta a
la prdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destruccin patolgica (hemlisis). Por el contrario, su nmero desciende
constantemente en las anemias de origen medular (anemias
arregenerativas), en las que existe una insuficiente produccin eritrocitaria por aplasia o displasia de la mdula sea o
por ocupacin de sta por clulas que comprometen la eritropoyesis (mieloptisis). El aumento del nmero de reticulocitos
puede advertirse, simplemente, mediante la observacin al
microscopio de una extensin de sangre perifrica correctamente teida con la tincin panptica. En efecto, en estos casos pueden verse hemates con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino punteado de color azul (punteado basfilo). Ambas alteraciones del
aspecto del hemate obedecen al contenido ribosmico del
hemate joven comentado anteriormente, pero que adoptan
una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
tincin panptica implica la fijacin previa del eritrocito.
Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
por un incremento real en su nmero o como consecuencia
de un descenso de los hemates maduros, en los casos de
anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos mediante la siguiente frmula:
Reticulocitos corregidos (%) =
Hematcrito del paciente
= Recuento (%)
Hematcrito normal
El VCM se puede calcular mediante la frmula siguiente:
VCM =

Hematcrito 10
N.o de hemates ( 1012/L)

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Fig. 14.1. Sangre perifrica. Hemates hipocrmicos de un enfermo


con anemia ferropnica. Obsrvese el aumento de la claridad central.

Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hemates normales se observan


otros de gran tamao (macrocitos).

Este ndice eritrocitario permite clasificar las anemias en


macrocticas (VCM > 97 fL), normocticas (VCM = 83-97 fL) o
microcticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hemates de
diferentes tamaos se denomina anisocitosis. Conviene saber
que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En
efecto, en el recin nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmediatamente despus desciende hasta alrededor de 80 fL para ascender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la adolescencia.
El contenido hemoglobnico promedio de cada hemate
se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente
frmula:

toma de anovulatorios. En las anemias megaloblsticas (anemia perniciosa) aparecen hemates de gran tamao con
elevado contenido hemoglobnico (megalocitos). En algunas ocasiones el empleo de aparatos automticos puede detectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
crioaglutininas tiene lugar la aglutinacin de los hemates
que determina elevaciones del VCM con descenso paradjico de la cifra de aqullos. En estas situaciones basta mantener la muestra de sangre en la estufa a 37 C y volver a pasarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
desaparezca.
La presencia de hemates de pequeo tamao se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamente a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener mltiples orgenes, en la prctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropnica y la talasemia, por este orden de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determinadas enfermedades, como las anemias sideroblsticas y
algunas anemias asociadas a procesos crnicos, tambin
pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropnica y la talasemia.
La observacin al microscopio de la sangre perifrica permite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hemates a agruparse formando hileras o ristras a modo de
pilas de monedas. Esta disposicin debe hacer pensar en la
existencia de una disproteinemia, como es el caso del mieloma mltiple o la macroglobulinemia de Waldenstrm.
Tambin cabe tener en cuenta que los hemates pueden
cambiar de forma en determinadas situaciones patolgicas.
La coexistencia de hemates con formas distintas a las normales se denomina poiquilocitosis, trmino excesivamente
genrico que slo da idea de la existencia de un cambio de
la morfologa normal de los hemates, sin informar sobre la
existencia de una forma en concreto. El glbulo rojo normal
presenta una forma de disco bicncavo que, al microscopio
ptico, lo hace aparecer como un corpsculo celular con un
halo oscuro perifrico y una zona clara en el centro (discocito). Esta forma del hemate que implica un exceso de membrana para el agua y la Hb que debe contener es la ideal
para mantener las propiedades viscoelsticas de esta clula,
lo cual, junto a la ausencia de ncleo, le permiten deformarse hasta lmites insospechados para poder pasar por cualquier territorio de la microcirculacin por estrecho que sea.
Las alteraciones de la forma del hemate pueden ser muy
variadas y su observacin al microscopio ptico puede poner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
la aparicin de hemates de forma esfrica, sin la caracterstica zona clara central y de color ms oscuro, debe hacer
pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
anemias hemolticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar

HCM =

Hb (g/dL) 10
N.o de hemates ( 1012/L)

A los hemates con una HCM disminuida se los denomina


hipocrmicos (fig. 14.1). El ndice que expresa la concentracin de Hb de cada hemate se conoce como CCMH y se calcula mediante la siguiente frmula:
CCMH =

Hb (g/dL) 100
Hematcrito (%)

Debido a que casi siempre que aumenta el contenido hemoglobnico del hemate (HCM) se debe a un aumento de
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor contenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que
resulta inapropiado hablar de hemates hipercrmicos. Excepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopata C, la
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que est prximo al
del lmite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores concentraciones haran que sta cristalizara.
El dimetro del hemate adulto normal es de 7,82 0,62
m (normocito). Cuando supera este valor promedio, se denomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los autoanalizadores en hematologa, la macrocitosis se valora por
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la
observacin en el microscopio de la morfologa eritrocitaria,
ya que la simple valoracin del VCM como indicativo de
anemia macroctica puede enmascarar la existencia de una
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolticas), la cual
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de
anemia macroctica. Tambin son causa de macrocitosis
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatas (sobre todo la ictericia obstructiva), las anemias megaloblsticas, las enfermedades pulmonares crnicas, algunas anemias refractarias,
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos
frmacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la

1625

HEMATOLOGA

Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hemates de pequeo tamao y


con desaparicin de la zona clara central (esferocitos).

Fig. 14.6. Anemia microangioptica. Hemates fragmentados y anisopoiquilocitosis. Tambin se observa un eritroblasto

Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hemates de forma


elptica.

Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hemates en lgrima (dacriocitos)


en un caso de mielofibrosis.

Fig. 14.5. Anemia de clulas falciformes. Sangre perifrica en la que


se observan varios hemates drepanocticos (en forma de hoz).

la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocitosis), aunque otros procesos ms comunes, como la anemia
ferropnica, la anemia megaloblstica y algunos sndromes
mieloproliferativos crnicos pueden cursar con eliptocitos
en sangre perifrica. Los estomatocitos son hemates que presentan una depresin central a modo de estoma o boca y
pueden observarse en el alcoholismo y en anomalas hereditarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatocitosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen1626

cia de estomatocitos mediante el microscopio electrnico de


barrido o bien en hemates en suspensin fijados con glutaraldehdo, ya que en las extensiones de sangre perifrica convencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis
por artefactos. Los hemates en diana (dianocitos o codocitos) reciben este nombre por tener en la zona clara central
un rea oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se
pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatas
(Hb C), hepatopatas, hiperlipoproteinemias, anemia ferropnica y despus de la esplenectoma. Los drepanocitos o clulas falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma
alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada,
que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de forma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de clulas falciformes (hemoglobinopata S, caracterstica aunque no exclusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o
hemates fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias
de tipo mecnico (valvulopatas, prtesis valvulares, congelacin, quemaduras, prpura trombtica trombocitopnica,
coagulacin intravascular diseminada). La presencia de dacriocitos o hemates en forma de lgrima o de raqueta debe
hacer pensar en un sndrome mieloproliferativo crnico,
como la mielofibrosis idioptica (fig. 14.7), si bien puede observarse tambin en otras enfermedades que cursen con esplenomegalia.
Los hemates pueden presentar alteraciones de la coloracin, de las que la ms frecuente es la hipocroma. Esta anomala traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a microcitosis. Aparece de forma caracterstica en la anemia
ferropnica (acompaada de poiquilocitosis), en las enfer-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los


hemates.

medades que cursan con anomalas de la utilizacin del hierro y en la talasemia. La anisocroma o doble poblacin eritrocitaria traduce la existencia de hemates con coloracin
distinta (concretamente hemates hipocrmicos y normocrmicos). Esta alteracin es frecuente en las anemias sideroblsticas, pero puede observarse tambin en los pacientes
que han recibido transfusiones, as como en la fase inicial
del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia ferropnica. Para terminar, cabe decir que la presencia de esferocitos en sangre perifrica confiere a estas clulas un tinte
ms oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrmico),
como consecuencia de la prdida de la zona clara central al
tener forma esfrica.
A veces se identifican en los hemates inclusiones de origen diverso. stas pueden deberse a la precipitacin de la
Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determinadas hemoglobinopatas inestables. A estas inclusiones de
origen hemoglobnico se las conoce con el nombre de cuerpos de Heinz y se objetivan con facilidad al teir los hemates con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly
son inclusiones redondeadas, densas y en general nicas, debidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis
eritroblsticas anmalas. Se observan en pacientes esplenectomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las
anemias megaloblsticas y refractarias. El punteado basfilo
se observa en los trastornos de la sntesis del hem, como el
saturnismo, los estados diseritropoyticos, as como en algunas eritroenzimopatas (dficit de pirimidina 5 nucleotidasa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas
en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece
residir en restos de filamentos del huso acromtico de la mitosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritropoyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de naturaleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados
hemoparsitos, entre los cuales el ms frecuente es el del gnero Plasmodium.

Leucocitos
Los leucocitos son autnticas clulas puesto que poseen
todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplasma y ncleo) y la funcin que desempean es la defensa del
organismo frente a las agresiones del medio externo. Su
nombre hace referencia a que no poseen color propio por
carecer de protenas coloreadas. Los que normalmente se
encuentran en la sangre perifrica son de tres tipos: polimorfonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares
(tambin denominados granulocitos, en clara referencia a
los grnulos que poseen en el citoplasma), tienen el ncleo
segmentado y, segn las caractersticas tintoriales de sus grnulos, se dividen en neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los
otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo ncleo no est segmentado. El recuento porcentual de los dife-

rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como


frmula leucocitaria (tabla 14.4).
El tamao de los granulocitos neutrfilos oscila entre 12
y 14 m y su ncleo est formado por cromatina madura y
densa. Con la tincin panptica (May-Grnwald-Giemsa), el
citoplasma presenta un color ligeramente rosado y est ocupado por una fina granulacin puntiforme de color neutro.
Sus precursores que al igual que los de las otras clulas sanguneas estn en condiciones normales en la mdula sea
se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayado (tambin llamado banda o no segmentado). Este ltimo estado madurativo es el predecesor inmediato del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusin a la
forma del ncleo (curvado o arqueado), que recuerda un cayado; su aumento se conoce como desviacin a la izquierda
y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocurrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirrgicas y
acidosis diabtica, entre otras. En ocasiones estas formas en
banda se acompaan de metamielocitos, mielocitos y eritroblastos e incluso de alguna clula blstica. Esto ocurre en los
sndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoides y en las reacciones leucoeritroblsticas secundarias a hemorragias agudas, invasin medular por clulas neoplsicas
o infecciones graves (sepsis).
La hiposegmentacin de los neutrfilos puede deberse a
un trastorno hereditario (anomala de Pelger-Hut) o tambin puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el
transcurso de sndromes mielodisplsicos y de leucemias
mieloides. La granulacin txica es un trastorno que consiste
en un aumento de la granulacin primaria de los neutrfilos
y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario,
la desgranulacin de estas clulas suele ocurrir en los sndromes mielodisplsicos y en los sndromes mieloproliferativos
crnicos. Los cuerpos de Dhle son inclusiones citoplasmticas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que
oscilan entre 1 y 3 m de longitud y que estn constituidas
por agregados de retculo endoplsmico rugoso. Suelen observarse en infecciones, anemias refractarias y sndromes
mieloproliferativos crnicos. La hipersegmentacin de los
neutrfilos (ms de cinco lbulos nucleares), especialmente
si se acompaa de aumento del tamao de estas clulas
(pleocariocitos), es un signo morfolgico que suele observarse en las anemias megaloblsticas por dficit de cido flico
y en la anemia perniciosa. En ocasiones el ncleo de los neutrfilos segmentados presenta apndices en forma de palillo
de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en
un nmero mnimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares.
Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado.
Los granulocitos neutrfilos poseen una dotacin enzimtica abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su
especial inters en el diagnstico: la mieloperoxidasa (presente en la granulacin primaria) y la fosfatasa alcalina. La
primera tiene gran inters, puesto que permite diferenciar las
leucemias agudas mieloblsticas (en las que est presente)
de las linfoblsticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina
granulocitaria (FAG) que se cree que se localiza en alguna
fraccin tubular submembranosa, pero no en la granulacin
secundaria, como se supona tiene tambin un notable valor diagnstico, ya que se halla aumentada en mltiples enfermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idioptica, el brote blstico de la leucemia mieloide crnica, la
policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de
Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las
neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestgenos y glucocorticoides tambin aumentan el ndice de FAG.
Por el contrario, ste se halla disminuido en la leucemia mieloide crnica, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, los
sndromes mielodisplsicos, la eritroleucemia y la hipofosfatasia infantil. En la prctica, este ndice resulta muy til, ya
que permite diferenciar la mielofibrosis idioptica y las reacciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leucemia mieloide crnica, en la que se encuentra de forma caracterstica disminuido.
1627

HEMATOLOGA

Los granulocitos eosinfilos tienen 10-12 m de dimetro y


poseen el ncleo tpicamente bilobulado. El citoplasma de
color ligeramente azulado est ocupado por una granulacin
gruesa, microesferular, que con la tincin panptica presenta un tpico color ocre-anaranjado (granulacin eosinfila o
acidfila). Cuando los eosinfilos son destruidos, las estructuras cristaloides que poseen sus grnulos permanecen intactas y se unen entre s, lo que da lugar a unas partculas denominadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse
en secreciones y exudados de origen alrgico.
Los polimorfonucleares basfilos miden 10-13 m de dimetro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad
de granulacin gruesa que cubre habitualmente el ncleo y
que, mediante la tincin de May-Grnwald-Giemsa, adopta
un color azul-negruzco muy caracterstico. Con cierta frecuencia estas clulas pueden aparecer con prdida parcial
de sus grnulos, lo que se debe a una duracin insuficiente
del proceso de fijacin de la muestra de sangre que se ha de
examinar.
Los linfocitos son clulas de tamao pequeo (6-8 m),
aunque en ocasiones pueden ser un poco ms grandes (linfocitos grandes: 10-25 m). El ncleo nunca presenta segmentacin y es redondeado, con una discreta zona invaginada. El citoplasma suele ser escaso, basfilo (de color azul
claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones
puede presentar una fina granulacin citoplasmtica azurfila.
El estudio de la morfologa linfocitaria reviste gran inters
para el diagnstico de los sndromes linfoproliferativos crnicos debido a que buena parte de ellos presentan expresin
hemoperifrica. As, la observacin del tamao de estas clulas permite comprobar que es pequeo en la leucemia linftica crnica y, por el contrario, grande en la leucemia prolinfoctica. El contorno nuclear tambin aporta informacin,
puesto que es redondo en la leucemia linftica crnica de lnea B mientras que en los sndromes linfoproliferativos de
lnea T suele ser tortuoso. La relacin nucleocitoplasmtica
est aumentada en la leucemia linftica crnica y disminuida en la tricoleucemia. La observacin del borde libre
citoplasmtico permite advertir la existencia de finas prolongaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplnico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononucleosis infecciosa se observan clulas linfoides de tamao
mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperbasfilo (a menudo adaptado a los hemates circundantes) y el
ncleo con la cromatina escasamente condensada. Conviene no confundir estas clulas con los linfoblastos de la leucemia aguda infantil.
Los monocitos son las clulas de mayor tamao que circulan en la sangre perifrica normal. Tienen un dimetro aproximado de 14-20 m. El ncleo casi siempre es reniforme y
est formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado
(cromatina peinada). El citoplasma es amplio, de color gris
plido y posee una granulacin azurfila muy fina y abundante.

Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de
menor tamao (suelen tener 2-3 m de dimetro) y se originan por fragmentacin del citoplasma de sus precursores
medulares (megacariocitos). Con la tincin de May-Grnwald-Giemsa presentan una coloracin rosada. Normalmente
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimacin semicuantitativa
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea
en cmara cuentaglbulos o mejor mediante el empleo de
contadores automticos. La cifra normal de plaquetas en
sangre perifrica est comprendida entre 150 y 450 109/L.
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es
inferior a 100 199/L. El trmino hipotrombocitosis se emplea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 109/L.
La morfologa de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congnitas como adquiridas (sndrome de Bernard1628

Soulier, anomala de May-Hegglin, sndromes mielodisplsicos, enfermedad de Werlhof).

Bibliografa especial
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematologa. Barcelona, Salvat 1987

Examen de la mdula sea*


El examen de la mdula sea es fundamental para el estudio del paciente hematolgico y puede realizarse de dos maneras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia
sea.
El aspirado medular es imprescindible para estudiar las caractersticas de las clulas hematopoyticas, precursoras de
los elementos formes de la sangre perifrica. En ocasiones
este procedimiento es suficiente para el diagnstico o seguimiento del paciente y, adems, permite obtener clulas en
suspensin que pueden ser estudiadas por medio de diferentes tcnicas. Mediante la biopsia sea se obtiene un fragmento de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de
la mdula y la distribucin de sus diferentes componentes,
normales y patolgicos. Su prctica es necesaria para el diagnstico o el estudio de extensin de la mayora de las hemopatas.

Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternn o la
cresta ilaca con un trocar o una aguja corriente provista de
mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequea
cantidad del contenido de la mdula sea (en general, basta
con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
diversas tcnicas pueden llegar a aspirarse ms de 5 mL). Dicho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habitualmente se tie con una tincin panptica, en general MayGrnwald-Giemsa, y se examina al microscopio ptico. Al
hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
normales contiene clulas y grasa en igual proporcin (figs.
14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo representan los precursores de la serie granuloctica y de la serie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
proporcin granuloctica-eritroide normal de 3:1. Tambin
existen precursores megacariocticos, linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento diferencial de los elementos que componen la celularidad
medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores normales se indican en la tabla 14.6.
Sobre las extensiones de mdula, adems de la tincin
convencional pueden practicarse tinciones especiales: reacciones citoqumicas, estudio mediante anticuerpos monoclonales y estudios microbiolgicos (tincin de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Adems, parte del contenido medular obtenido puede
conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
acompaado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
para poder estudiar las clulas mediante otras tcnicas: cultivos microbiolgicos, citogentica, ultrastructura, inmunofenotipado, biologa molecular y cultivos in vitro de las clulas
hematopoyticas.
En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta circunstancia recibe el nombre de puncin blanca o puncin seca. Cuando esto ocurre, no indica que la mdula sea
hipocelular, sino que tambin puede corresponder a una
mdula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa*M. Rozman Jurado

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Fig. 14.9. Aspirado de mdula sea normal. A pequeo aumento


(May-Grnwald-Giemsa, 100) se observan precursores hematopoyticos y clulas grasas en igual proporcin.

Fig. 14.12. Aspirado de mdula sea. Mieloma mltiple. Abundantes clulas plasmticas atpicas.

TABLA 14.6. Mielograma normal


Porcentaje
Serie granuloctica
Serie eritroblstica
Serie megacarioctica
Sistema mononuclear fagoctico
Linfocitos y clulas plasmticas
Otras clulas (macrfagos, clulas cebadas)

49-65
18-33
0,05-0,2
1-3
5-10
0-2

Fig. 14.10. Aspirado de mdula sea normal. A gran aumento


(May-Grnwald-Giemsa, 1.000) se identifican claramente los precursores de las diferentes estirpes celulares.

Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabcula sea se observa


tejido hematopoytico y clulas grasas en proporcin normal.

Biopsia de mdula sea

Fig. 14.11. Aspirado de mdula sea en un caso de leucemia aguda. Se observa la infiltracin masiva por blastos. (May-GrnwaldGiemsa, 1.000).

ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones


blancas: a) infiltracin masiva de la mdula sea por clulas
atpicas o mdula empaquetada, generalmente en enfermos con leucemia aguda o metstasis de neoplasias epiteliales, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre
todo mielofibrosis idioptica, tricoleucemia y enfermedad de
Hodgkin con afectacin medular.

El aspirado medular ofrece informacin sobre las caractersticas citolgicas de los precursores hemopoyticos, pero
no sobre su distribucin en el interior de la cavidad medular,
en tanto que el estudio de la mdula sea obtenida mediante biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposicin de sus distintos componentes (fig. 14.13). Adems, permite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen
descubrirse mediante el aspirado medular.
La biopsia medular se practica habitualmente mediante
una aguja o trpano manual (Jamshidi, Silverman) en la cresta ilaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro seo
de 3-4 mm de dimetro y de longitud variable, en general de
1-5 cm. Dicho fragmento se procesa segn el mtodo clsico
de descalcificacin e inclusin en parafina o mediante el
procedimiento de inclusin en material plstico (metilmetacrilato), que permite observar mejor los detalles celulares y
no requiere descalcificacin previa. Se corta luego en finas
lminas (de 3-10 m de grosor), que se colocan sobre portaobjetos y se tien. Las tinciones que se practican habitual1629

HEMATOLOGA

Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn nodular.


Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplsica. Ntense el predominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoytica.

Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn difuso.

Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idioptica. Adems de la


intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de
la neoformacin sea.

mente son tres: una tincin panptica con hematoxilina-eosina o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o
de impregnacin argntica que permite observar las fibras de
reticulina y una tercera, tricrmica de Masson, para objetivar
las fibras de colgeno. En situaciones que lo requieran tambin pueden practicarse tcnicas citoqumicas o inmunohistoqumicas sobre los cortes de mdula obtenida mediante
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podido obtener clulas para su estudio mediante el aspirado medular, bien porque la puncin ha sido seca, bien porque la
afectacin medular por una enfermedad determinada es parcelar o focal. Antes de introducir el cilindro seo extrado en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular.
Dichas improntas se tien de manera habitual con May-Grnwald-Giemsa y permiten observar las caractersticas citolgicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es
esencial en los casos de puncin blanca, pues es la nica
manera de observar con detalle las clulas individualizadas.
Adems, la prctica de improntas de la biopsia ofrece otra
ventaja, y es que su tincin y observacin al microscopio
puede hacerse de forma inmediata despus de la prctica de
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnstico del
paciente.
La mdula sea obtenida por biopsia se observa en primer
1630

lugar a pequeo aumento ( 40), valorando la arquitectura


medular, las trabculas seas, la relacin celularidad/grasa y
la presencia de estructuras anormales: ndulos linfoides,
reas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En segundo lugar, suele observarse a mayor aumento ( 100),
para valorar la presencia y la cantidad de las tres series hematopoyticas y, por ltimo, se observa a un aumento todava superior (en general, 400), para determinar las caractersticas de la celularidad y la presencia de clulas anormales.
El tipo de alteracin observada en los cortes de mdula es
fundamental para el diagnstico de algunas enfermedades
hematolgicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14)
y los sndromes mieloproliferativos crnicos (fig. 14.15), y
para el pronstico de otras, como la leucemia linftica crnica (figs. 14.16 y 14.17). Tambin se emplea sistemticamente
en el diagnstico de extensin de la enfermedad de Hodgkin
y de los linfomas no hodgkinianos. Adems, su prctica en
pacientes con pancitopenia o sndrome febril de etiologa
desconocida puede permitir el diagnstico de linfoma o carcinomatosis con invasin medular.
El aspirado y la biopsia medulares son tcnicas complementarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una
zona extensa de la mdula y observar lesiones focales y patrones infiltrativos caractersticos, el aspirado medular es
muy superior en los aspectos puramente citolgicos. As
pues, como norma nunca debera solicitarse una biopsia si
antes no se cuenta con un aspirado.

Tcnicas citoqumicas
Se basan en reacciones qumicas sencillas que permiten
poner de manifiesto algunos de los contenidos de las clulas

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

hematopoyticas, en general enzimas o metales pesados.


Hay mltiples tcnicas citoqumicas, si bien aqu slo se citarn las ms tiles para el diagnstico de las hemopatas y,
por tanto, ms habituales en la prctica diaria.

Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tincin de hierro medular o tincin de Perls. Con ella se valoran: a) el hierro macrofgico, que es el que contienen los
macrfagos del grumo medular, y que da una idea de los depsitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que
son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contienen hierro. La proporcin de sideroblastos en una mdula
normal es del 30-60%. Un tipo especial de stos son los sideroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa
formando una corona alrededor del ncleo de la clula. Esta
disposicin traduce el depsito de hierro dentro de las mitocondrias, fenmeno que recibe el nombre de sideroacrestia, y que puede observarse mediante microscopia electrnica.
El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer
tres tipos de alteraciones:
Ferropenia. Consiste en una disminucin o ausencia de
hierro macrofgico, con escasez o ausencia de sideroblastos.
Es el patrn tpico de la anemia ferropnica pura y puede observarse en casos de ferropenia que todava no presentan
anemia.
Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofgico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos
estn disminuidos o ausentes. Es tpico de la anemia de las
enfermedades crnicas, como infecciones, neoplasias o enfermedades del colgeno.
Sobrecarga frrica. El hierro macrofgico est aumentado,
al igual que el nmero de sideroblastos. Se observa en las
anemias refractarias o sndromes mielodisplsicos, en los que
adems puede observarse un nmero variable de sideroblastos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando stos superan
el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una
entidad, la denominada anemia refractaria sideroblstica o sideroacrsica. El patrn de sobrecarga frrica tambin se observa en otras anemias que cursan con exceso de hierro,
como anemias hemolticas, megaloblsticas, aplsicas, talasemias o hemocromatosis.
El ndice de FAG es bsicamente til para el diagnstico diferencial de los sndromes mieloproliferativos crnicos, pero
tambin puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a
cabo se realiza sobre una extensin de sangre perifrica la
reaccin citoqumica que detecta esta enzima y se practica un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neutrfilos valorando su positividad de 0 a 2. As, el ndice de
FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales
de 20 a 40. El ndice de FAG est caractersticamente aumentado en la anemia aplsica, mientras que disminuye en la hemoglobinuria paroxstica nocturna y en los sndromes mielodisplsicos.

Sndromes mieloproliferativos crnicos


La prueba citoqumica que mejor caracteriza a los sndromes mieloproliferativos crnicos es el ndice de FAG. Este
ndice est tpicamente disminuido en la fase crnica de la
leucemia mieloide crnica, con valores por lo comn prximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al
ocurrir la transformacin blstica. Por el contrario, se encuentra aumentado en los restantes sndromes mieloproliferativos crnicos: policitemia vera, trombocitemia esencial
y mielofibrosis idioptica. As pues, es til tanto para realizar
el diagnstico diferencial entre ellos, como con otras entidades (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secundarias).
Los sndromes mieloproliferativos crnicos suelen cursar
con un patrn medular de ferropenia, debido al hiperconsumo de hierro en la mdula sea que causa la proliferacin
celular aumentada.

Sndromes linfoproliferativos crnicos y discrasias


plasmocelulares
Los sndromes linfoproliferativos crnicos de origen inmunolgico T se caracterizan citoqumicamente por una positividad elevada para las hidrolasas cidas (fosfatasa cida, betaglucuronidasa), de localizacin centrosmica. Por el
contrario, los que tienen un origen inmunolgico B suelen
cursar con una positividad disminuida para dichas hidrolasas (inferior al 5% de las clulas). La tricoleucemia tiene un
comportamiento citoqumico caracterstico que suele ser de
gran ayuda para su diagnstico: intensa positividad para la
fosfatasa cida, resistente al tartrato, y negatividad de la betaglucuronidasa, junto a una elevacin del ndice de FAG.
Las clulas plasmticas del mieloma mltiple y de la leucemia de clulas plasmticas suelen presentar una intensa
positividad para las hidrolasas cidas.

Leucemias agudas
La tcnica citoqumica que se ha de realizar ante una leucemia aguda es la de la mieloperoxidasa. sta ser positiva
en las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) y negativa en las linfoblsticas (LAL).
Si se trata de una LANL, la reaccin de la Naftol-ASD-acetato-esterasa positiva y su inhibicin mediante el fluoruro de
sodio informarn acerca del componente monoctico entre
la celularidad blstica (LAM4 y LAM5). La reaccin del cido
perydico de Schiff (PAS) ser positiva en los eritroblastos
de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.
Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reaccin del
PAS ser con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la
LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2
sean de origen inmunolgico T (lo que se sospechar morfolgicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reaccin de la fosfatasa cida tendr una positividad centrosmica.

Bibliografa especial
HERNNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clnica hematolgica. Barcelona, Salvat, 1980.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citologa ptica en el
diagnstico hematolgico. Barcelona, Mdici, 1991.

Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrnico de transmisin (MET) es tambin muy til para el diagnstico de
cualquier hemopata, pues permite valorar algunos detalles
de las clulas mejor que el microscopio ptico. Adems, algunas entidades presentan unas caractersticas ultrastructurales tpicas, cuya alteracin les confiere gran valor diagnstico, y que se citan a continuacin:
Anemias. En la anemia refractaria sideroblstica el estudio
ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mitocondrias de los sideroblastos en anillo, fenmeno denominado sideroacrstica y que da nombre a la enfermedad. Las
anemias diseritropoyticas congnitas se clasifican en subtipos en funcin de las caractersticas ultrastructurales; as, la
caracterstica doble membrana del tipo II no es observable
mediante el microscopio ptico.
Sndromes linfoproliferativos crnicos. En la tricoleucemia
las caractersticas prolongaciones citoplasmticas o pelos
son mucho ms evidentes mediante el microscopio electrnico y, adems, en el citoplasma de estas clulas se observan
unas estructuras caractersticas conocidas como complejo ribosmico lamelar. En la linfocitosis crnica de clulas T, las
clulas muestran en su citoplasma las denominadas estructuras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado

1631

HEMATOLOGA

Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico. Los caractersticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbck) de
las histiocitosis X slo se observan mediante MET.
Leucemias agudas. En casos de difcil identificacin del
origen de los blastos, los mtodos de citoqumica ultrastructural son de gran utilidad. As, en los blastos mieloides la
reaccin de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el retculo endoplsmico rugoso, la cisterna perinuclear, el sistema de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
de la leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) la reaccin
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retculo endoplsmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sistema de Golgi y en los grnulos.
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite
la deteccin de antgenos intracelulares y de membrana y se
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclonales o bifenotpicas, crisis blstica de la leucemia mieloide
crnica y sndromes mielodisplsicos.
El estudio mediante el microscopio electrnico de barrido
permite observar la superficie de las clulas y se aplica fundamentalmente a la observacin de la morfologa eritrocitaria en las anemias hemolticas.

Bibliografa especial
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.

Estudio inmunofenotpico*
Las clulas del sistema hematopoytico fueron los primeros inmungenos utilizados en la produccin de anticuerpos
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan
con antgenos bien definidos, especficos para una determinada lnea celular e incluso para un estadio madurativo concreto; otros detectan antgenos ms ampliamente distribuidos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnstica en
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma,
los AcMo permiten establecer el origen de la mayora de las
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos
en los que la morfologa y la citoqumica no son concluyentes. Los estudios inmunofenotpicos no slo tienen utilidad
diagnstica sino tambin en la investigacin de la enfermedad mnima residual y del comportamiento de las poblaciones linfocitarias tanto en las hemopatas como en el trasplante de mdula sea. Por otro lado, los antgenos definidos
mediante AcMo son muchas veces expresin de funciones
celulares (adherencia, proliferacin, activacin), por lo que
su identificacin aporta informacin sobre aspectos funcionales de las clulas hematopoyticas. En los ltimos aos en
el arsenal de los estudios inmunofenotpicos se ha incluido
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante
AcMo apropiados.

Tcnicas de estudio inmunofenotpico


La deteccin de antgenos inicialmente se realiz por la
tcnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el microscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocitoqumica [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre clulas
fijadas. En los ltimos aos la citometra de flujo (CMF) ha
adquirido gran difusin debido fundamentalmente a su rapidez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples
marcajes directos (vase ms adelante). No obstante, persisten algunos problemas para la deteccin de antgenos citoplasmticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las
clulas hematopoyticas precursoras los antgenos aparecen
primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el
* J.F. San Miguel

1632

CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las


clulas mieloides); por ello, la inmunocitoqumica (FAAFA)
sigue teniendo gran valor, especialmente para la deteccin
de antgenos citoplasmticos. A continuacin se analiza de
forma esquemtica la contribucin del inmunofenotipo al
conocimiento de las distintas hemopatas.

Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblsticas (LAL) fueron las primeras neoplasias en las que los estudios inmunolgicos resultaron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
o nulas (no-T no-B) segn expresaran inmunoglobulina de
superficie (SIg), formaran rosetas con hemates de carnero o
carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Ms tarde, el descubrimiento de un antgeno presente en el 70% de
las LAL infantiles permiti definir un nuevo fenotipo, el comn, al que perteneca la mayora de las LAL nulas. Adems, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intranuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
largo de la dcada de los ochenta se obtuvieron numerosos
AcMo, que detectan antgenos de lnea linfoide B y T, demostrndose que la mayora de las LAL no-T no-B (comunes y
nulas) son de origen B. En la diferenciacin B los primeros
antgenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente despus aparecen CD10 y CD20; ms tarde, el linfocito B adquiere la cadena pesada de inmunoglobulina en el citoplasma para expresarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B comn (CD10+); pre-B (CIg+)
y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe sealarse que aunque todas son
de origen B, el trmino LAL-B se reserva para el fenotipo ms
maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
grupos: pre-T y tmicas. Las pre-T se identifican por la expresin del antgeno CD7 en la membrana o el CD3 en el citoplasma, que son los marcadores T ms tempranos. Las restantes LAL-T son de origen tmico, expresan el receptor de
hemates de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de timocito cortical/comn los antgenos CD1, CD4 y CD8. El estadio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
sin coexpresin de estos dos ltimos antgenos) es ms propio de linfoma linfoblstico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
estudios inmunofenotpicos se han intentado correlacionar
tanto con la clasificacin morfolgica como, ms recientemente, con el patrn de reordenamiento de los genes de
inmunoglobulina y del receptor de clula T (TCR). Con respecto a la morfologa slo existe correlacin entre subtipo
FAB-L3 y LAL-B Ig+ (vase Leucemias agudas). El reordenamiento de SIg y TCR se asocia lgicamente a LAL-B y T, respectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los genes T y . Adems, el reordenamiento de las inmunoglobulinas y del TCR es posterior a la aparicin de los antgenos
CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofenotpicos tienen mayor utilidad para la clasificacin de las
LAL.
Algunos subtipos inmunolgicos se asocian a alteraciones
citogenticas especficas, lo que ha motivado un intento de
clasificacin integradora: morfologa (M), inmunofenotipo
(I) y citogentica (C) (MIC) (vase Leucemias agudas). En
la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
En las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) el estudio inmunofenotpico tiene aparentemente menor utilidad
que en las LAL. Los primeros antgenos que se detectan en la
diferenciacin hematopoytica mieloide normal son CD33 y
CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se expresa primero en el citoplasma y despus en la membrana.
Los antgenos CD15 y CD14 son especficos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se coexpresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.7. Clasificacin inmunolgica de las leucemias linfoblsticas


Fenotipo
B temprano
B comn
Pre-B
B

CD19

CD22c

CD10

CIg-

SIg

TdT

+
+
+
+

+
+
+
+

+
+
+/

+
+
+
/+

Pre-T
Timocito
Temprano
Cortical
Medular

Negativos

CD7

CD3c

CD2

CD3

CD1

CD4

CD8

Negativos

+
+

+
+
+

+
+
+

+
+
+

+
+/

+
+/ o /+

CD: grupo de diferenciacin; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

utilidad para diferenciar leucemias granulocticas (LAM1,


LAM2, LAM3) de las monocticas (LAM5) (vase Leucemias
agudas). La glucoforina es un marcador eritroide especfico,
pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo
que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferenciacin megacarioctica dispone de excelentes marcadores desde los primeros estadios de diferenciacin (CD61, CD41 y
CD42 que reconocen a las glucoprotenas IIIa, IIb/IIIa y complejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la tcnica fundamental para la deteccin de las leucemias megacarioblsticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el
diagnstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indiferenciadas) y quiz tambin en la variante microgranular
de la leucemia promieloctica (HLADR) que, morfolgicamente puede plantear problemas diagnsticos con la LAM4
(HLADR+), as como para distinguir las LAM5 de algunos linfomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las
otras variantes de LANL el nico papel de los AcMo es confirmar el diagnstico morfocitoqumico. A diferencia de lo que
ocurre en las LAL, no existe una clasificacin inmunolgica
de las LANL totalmente aceptada; una posible opcin incluira los siguientes fenotipos: mieloblstico (positivo slo para
CD33 y/o CD13); granulomonoctico (CD15+ y/o CD14+); eritroide (glucoforina-positivo) y megacarioctico (CD61+ y/o
CD41+). La expresin de algunos antgenos, como CD34,
CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronstico adverso en
las LANL.
Los estudios inmunofenotpicos, adems, han puesto de
manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuencia (10-20%) se producen expresiones antignicas aberrantes, esto es, LANL con antgenos linfoides y LAL con marcadores mieloides, denominndose a estos casos leucemias
bifenotpicas, hbridas o mixtas.
En las transformaciones agudas de los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) y mielodisplsicos (SMD) los
estudios inmunofenotpicos han demostrado que puede

afectarse cualquier lnea hematopoytica, incluidas las megacarioblstica y linfoide, si bien son ms frecuentes las
transformaciones mieloblsticas. Adems, con frecuencia coexisten clulas blsticas de ms de una lnea hematopoytica, lo que sugiere que en estos casos la clula diana de la
transformacin es una clula madre pluripotente.

Sndromes linfoproliferativos crnicos y linfomas


no hodgkinianos
Los estudios inmunofenotpicos, adems de haber demostrado que la mayora de los SLP son de origen B, tienen especial relevancia en el diagnstico diferencial entre linfocitosis
reactiva y proliferacin clonal, que se puede realizar de forma rpida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda
por CMF. Dentro de los SLPC-B (vase Sndromes linfoproliferativos crnicos de expresin leucmica), la leucemia linftica crnica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de
baja densidad, capacidad de formar rosetas con hemates de
ratn (RR) y coexpresin de CD5/CD19 en ausencia de FMC7
y CD22m. La leucemia prolinfoctica y la tricoleucemia tienen un fenotipo ms maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferencindose la tricoleucemia por la expresin de CD25, HC2, y
CD11c. En los ltimos estadios de diferenciacin B la clula
adquiere inmunoglobulina citoplasmtica (CIg) y en patologa neoplsica estn representados por la macroglobulinemia de Waldenstrm (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mieloma mltiple (generalmente carece de SIg y otros antgenos B
pero expresa, adems de CIg, antgenos como el CD38,
FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las
entidades ms interesantes es la leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a
clulas natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la mayora de las veces se trata de proliferaciones de clulas T citotxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la

TABLA 14.8. Caractersticas inmunofenotpicas de los linfomas no hodgkinianos


LNH-B
LLCP
CC
CC/CB
CB
Inmunoblstico
Linfoblstico
Burkitt
LNH-T
Cutneo
Linfoepitelioide
Angioinmunoblstico
Pleomrfico
Inmunoblstico
Linfoblstico
Anaplsico

CD19

CD5

CD21

CD10

+
+
+
+
+
+
+

+
+

+
+
+
+/
/+

/+
+
+
+/
+
+/

Negativos

/+

CD2

CD4

CD8

CD30

/+
/+
+/
/+

/+

Negativos

+
+
+
+/
+/
/+
/+

+
+
+
/+
+/
+/
/+

CC: centroctico; CB: centroblstico; LLCP: linfoma linfoctico de clulas pequeas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciacin.

1633

HEMATOLOGA

leucemia prolinfoctica T, el sndrome de Szary y la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y
es CD25+.
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una situacin similar a los SLPC, con claro predominio de las formas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatas, en los
LNH las clulas deben estudiarse en secciones de parafina o
congelacin, aunque el estudio inmunofenotpico de las improntas tambin resulta de gran ayuda. Adems, en estos tumores tienen especial relevancia marcadores de proliferacin celular como el Ki67 (vase Linfomas no hodgkinianos). En la tabla 14.8 se sealan los rasgos fenotpicos ms
relevantes de los LNH.

Otras aplicaciones del estudio inmunofenotpico


En los ltimos aos ha adquirido especial inters la deteccin de clulas leucmicas residuales. Para ello se requiere
que stas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen
verdaderos antgenos leucmicos. Estos fenotipos estn definidos por: a) la expresin de antgenos inapropiados (p. ej.,
CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antignicos
madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localizacin tisular anmala (p. ej., clulas TdT+ en el LCR). Estos estudios han propiciado la introduccin en oncohematologa
del trmino remisin inmunolgica y estn posibilitando
una monitorizacin ms estrecha de la teraputica hematolgica, incluido el trasplante de mdula sea y la depuracin
ex vivo (purging) de sta.

TABLA 14.9. Alteraciones citogenticas en hemopatas mieloides


Leucemias agudas no linfoblsticas
No relacionadas con la clasificacin FAB
Hiperploidas: +4; +8; +21; +22
Hipoploidas: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y
Estructurales: inv(17q)
Relacionadas con la clasificacin FAB
FAB

Citogentica

Pronstico

M1

t(9;22) (q34;q11)
t(3;3) (q21;q26)
inv(3) (q21;q26)
9q- (q26)

Malo

M2

t(8;21) (q22;q22)
t(7;11) (p15;p15)

Bueno (si aislada)

M2Bas

t(6;9) (p23;q34)
12p- (?)

Malo

M3 y M3v

t(15;17) (q25;q22)

Bueno

M4

del/t(11) (q13-14)

M4Eos

inv(16) (p13;q22)
t(16;16) (p13;q22)
del(16) (q22)

M4Bas

t(6;9) (p23;q34)

M5a

t(9;11) (p22;q23)
t(11;19) (q23;q13)
t(10;11) (p11;q23)
del(11) (q23)
(Banda clave: 11q23)

Intermedio

Indeterminado

M5b

t(8;16) (p11;p13)

Bibliografa especial

M6

No bien establecidos

FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and


lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31.
MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances
in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in
the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62.
SAN MIGUEL JF, GONZLEZ M, ORFAO A, LPEZ BORRASCA A. Inmunopatologa de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47.
SAN MIGUEL JF, HERNNDEZ JM, GONZLEZ-SARMIENTO R, GONZLEZ M,
SNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary myelodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical
characteristics. Blood 1991; 78: 768-774.

M7

Sin experiencia

Sndromes mielodisplsicos
Alteracin
Frecuencia (%)
Ninguna
5q- (q11q33)
+8
-7/7q- (q22q36)
20qt(6;9) (p23;q34)
11q- (q14;q23)

27
8
10
12
19

Bueno
Bueno

Pronstico
Curso estable
Curso estable
Intermedio
Muy malo
Malo
Malo

FAB: franco-americana-britnica.

Citogentica*
La existencia de alteraciones cromosmicas intrnsecas en
las hemopatas malignas se conoce desde que en 1960 se
describi en la leucemia mieloide crnica (LMC) el cromosoma Philadelphia (Ph1). En los aos setenta, con la introduccin de las tcnicas de identificacin por bandas, se demostr que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces
la citogentica adquiri el carcter de marcador en las hemopatas malignas. El estudio citogentico de los pacientes
con hemopatas puede realizarse mediante mtodo directo o
a travs de cultivos de clulas de mdula sea, de ganglios
linfticos y bazo, o de sangre perifrica (si contiene una cifra
de leucocitos superior a 15 109/L y un 10% de formas inmaduras). La tincin de los cromosomas se efecta con bandas
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocromatina) o R (revs).
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos clases: primarias, cuando estn ligadas especficamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se aaden a las anteriores. Dos son tambin los tipos de alteraciones: numricas y
estructurales. Las primeras llevan consigo prdida (hipoploidas) o ganancia (hiperploidas) de cromosomas. Las estructurales reordenan el material gentico de un cromosoma
* A. Ros Gonzlez

1634

(insercin, inversin), pierden o ganan material gentico


(delecin, duplicacin, isocromosoma) o lo intercambian
entre ellos (translocacin). La valoracin de una clona anormal exige analizar e interpretar un nmero suficiente de metafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de
acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema Internacional para la Nomenclatura de la Citogentica Humana (ISNC, 1991).
La citogentica se aplica en la clnica no slo para establecer el diagnstico y pronstico de las hemopatas, sino
tambin para valorar su remisin completa y la eficacia del
tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de
mdula sea (TMO). A continuacin se describen los trastornos citogenticos en los principales grupos de hemopatas
y se comentar su importancia clnica y pronstica, que se
expondrn con ms detalle en los captulos correspondientes.

Hemopatas mieloides
Leucemias agudas no linfoblsticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteraciones cromosmicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalas estructurales, algunas de las cuales estn relacionadas con los subgrupos
morfolgicos (vase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

mricas ms frecuentes son la trisoma 8 (+8) y la monosoma


7 (-7), pero son ms importantes y ms frecuentes las estructurales. En las LANL secundarias a hemopatas previas y/o a quimioterapia y radioterapia las lesiones citogenticas son ms
frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de
novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenticos
ms relevantes de las LANL y su influencia pronstica.

TABLA 14.10. Alteraciones citogenticas en hemopatas linfoides


Leucemias agudas linfoblsticas
No relacionadas con la clasificacin FAB ni con el fenotipo
inmunolgico:
Citogentica
Pronstico
> 50 cromosomas
< 46 cromosomas
Hipoploida acusada (30-39)
Casi haploide (26-28)

Sndromes mielodisplsicos
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
estn relacionadas con la clasificacin morfolgica (vase
Sndromes mielodisplsicos). Pueden ser idnticas a las
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia comn. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
no se han encontrado en los SMD. La existencia de ms de
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presencia de cualquier alteracin implica mal pronstico, con
excepcin de la 5q-, que, sin otra alteracin acompaante,
entraa un pronstico favorable. Los casos con cariotipo normal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alteraciones) (N/A), tienen una evolucin intermedia. Pero si los
cambios estn presentes en todas las clulas (A/A), el curso
clnico es desfavorable y la supervivencia corta. La monosoma 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor
pronstico, por la frecuente evolucin a LANL. En la tabla
14.9 se recogen los cambios cromosmicos y su frecuencia
en los SMD.

Relacionadas con la clasificacin FAB y el fenotipo


inmunolgico:
FAB

Inmunofenotipo

Citogentica

Pronstico

L1-L2

B temprano

t(4;11)
t(9;22)

Muy malo
Muy malo

L1-L2

LAL comn

Hiperploida
Casi haploide
del(6q) (q14q27)

L1-L2

Pre-B

t(1;19)
t(1;11)

(q23;p13)
(p32;q23)

Malo
Intermedio

L3

t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
t(9;22)

(q24;q32)
(p12;q24)
(q24;q11)
(q34;q11) Ph+

Muy malo

T temprano

del(9p)

(p21)

T comn

t(10;14) (q24;q11)

Malo
Malo

T maduro

t(11;14) (p13;q11)
del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)

L1-L2

Sndromes mieloproliferativos crnicos


La utilidad clnica ms importante de la citogentica en
este grupo de pacientes es la confirmacin de diagnstico de
la LMC.
El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma
Ph1, que es una translocacin de parte de un cromosoma 22
a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de
los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de clulas Ph+ vara de unos pacientes a otros. En la crisis blstica
se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenticos que preceden a otros datos clnicos o biolgicos de esta fase de la
enfermedad. En la LMC no todo cambio citogentico resulta
predictivo de transformacin blstica. La aparicin de un doble Ph+ o de una trisoma 8 pueden ser transitorias; en cambio, el isocromosoma 17 y la trisoma 19 suelen observarse
siempre en la crisis blstica.
El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan alteraciones cromosmicas en el momento del diagnstico. La
ms frecuente es la delecin 20q-, pero puede existir +8, sola
o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las
alteraciones son inespecficas, y en la mielofibrosis idioptica, donde la obtencin de muestra es muy problemtica, se
han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q).

Hemopatas linfoides
Leucemias agudas linfoblsticas
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalas
cromosmicas, a veces relacionadas con la morfologa y el
fenotipo inmunolgico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles,
por lo que es muy til para adecuar su teraputica (vase
Leucemia aguda linfoblstica). Entre las alteraciones numricas, el 30% de los nios y el 3% de los adultos presentan hiperdiploidas con un nmero de cromosomas superior a 50
(entre 51 y 59) que, si no se acompaan de otros cambios,
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumerarios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un nmero de cromosomas cercano al triploide/tetraploide o una hiperploida menor (entre 47 y 50). En otros
casos existen prdidas de cromosomas (hipodiploidas), a
veces con un nmero casi haploide (entre 26 y 28) pero que

Bueno
Malo
Malo
Malo

(q12;q23)
(q34;q11) Ph+

Muy malo

Sndromes linfoproliferativos crnicos con expresin leucmica


Tipo

Citogentica

Leucemia linftica crnica


Leucemia prolinfoctica
Tricoleucemia

+12, 14q+, 13q12q- 14q+


14q+, 6q-m

Linfomas no hodgkinianos
Citogentica

Pronstico

Numricas
Estructurales

+2, +3, +7, +8, +12, +18


1(p22),
3(q21q27)
6(q13q23) 11(q23q25)

Linfoma de Burkitt

t(8;14)
(q24;q32)
t(8;22)
(q24;q11)
t(2;8)
(p21;q24)
Banda clave: 8q24 (oncogn c-myc)

Linfomas foliculares

1p+, +2, 2p+, +7


t(14;18)
(q32;q21)
t(2;5)
(p23;q35)

Otros

t(11;14)
t(2;8)

Malo
Bueno

(q13;q32)
(p12;q24)

FAB: franco-americana-britnica.

retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernumerarios de las hiperdiploidas (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
adultos puede encontrarse hipodiploida entre 30 y 39 cromosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
Un mismo paciente puede presentar hipodiploida e hiperdiploida. Las prdidas o ganancias de cromosomas pueden
ser nicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
las LAL tienen en general un mal pronstico, especialmente
en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son ms
frecuentes en adultos que en nios. En el 50% de los casos
de t(9;22) el reordenamiento es idntico al del cromosoma
Ph1 de la LMC.

Sndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)


La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacientes vara de unos laboratorios a otros. La obtencin de mitosis plantea algunas dificultades tcnicas. Existen pacientes
1635

HEMATOLOGA

con cariotipo normal, que tienen un curso clnico indolente y buen pronstico. La alteracin ms constante y frecuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la ms
frecuente es la trisoma 12 (+12), que entraa mal pronstico. Una relacin baja entre metafases N/A empeora tambin el pronstico y un cariotipo con ms de tres alteraciones predice una evolucin agresiva. El bajo rendimiento de
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia teraputica.

Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosmicos son muy frecuentes (90%) y
en general complejos. No obstante, se conocen algunos relacionados con la histopatologa y la inmunologa (tabla
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan
los cromosomas 8 y 14. As, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numricos y
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronstico de
la citogentica se establece atendiendo ms a la relacin
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que
a la alteracin encontrada. No obstante, existen algunas
anomalas especficamente asociadas a mal pronstico,
como las +2, +7, 1p+ y la duplicacin de 2p. La afectacin de
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronstico que la
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronstico ms
infausto lo tienen los pacientes con ms de 10 alteraciones
por metafase.

Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valorables. Aparte de poliploidas se han descrito trisomas +3 y +7
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, similares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen comn
linfoide.

Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
IRL Press at Oxford University Press, 1993.
HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
1987.
ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical approach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
ed. Nueva York, Elsevier, 1990.
SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of acute myeloid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.
YUNIS JJ. Mecanismos genmicos en la patogenia de las neoplasias
hematolgicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.

Citometra de flujo*
La citometra de flujo (CMF) es un mtodo de anlisis celular multiparamtrico en el que clulas u otras partculas
biolgicas, incluidas en un flujo de lquido isotnico e iluminadas por un haz de luz, generalmente lser, son empujadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
caractersticas fsicas y/o qumicas de estas clulas o partculas. Los parmetros que pueden analizarse mediante CMF derivan de la dispersin de luz producida al incidir sta sobre
la clula o partcula, y que se relacionan entre otras caractersticas con el tamao [dispersin de luz en sentido frontal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersin lateral
* J.F. San Miguel

240

B
1000

Clulas diploides

800

600

400

0
140

200

400

600

800

Clulas diploides

FL2-A

Clulas CD38+
200

0
0
1.000 10
1.000
C

FL1-H
101

102

103

104
D

800
600

Clulas CD38+

200
Clulas aneuploides
0
0

1636

200

400

600

800

1.000

FLL2-A

400

0
100

FL1-H
101

102

103

104

Fig. 14.18. Cuantificacin de DNA en el


mieloma mltiple. A. Paciente con contenido diploide. B. En el mismo paciente con
doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza
el ciclo celular de las clulas normales y de
las clulas mielomatosas. C. Paciente con
contenido hiperdiploide. D. El doble marcaje demuestra que las clulas CD38+ son hiperdiploides y tienen una tasa proliferativa
muy baja.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parmetros


asociados a la luz generada como consecuencia de la presencia en la clula de fluorocromos, bien de forma natural
(autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Adems,
la CMF posibilita la separacin fsica de poblaciones celulares basndose en mtodos electrostticos y mecnicos.
De las distintas ramas de la medicina, la hematologa ha
sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnologa.
La aplicacin ms extendida es la caracterizacin antignica
de poblaciones celulares, tanto neoplsicas como normales.
La lectura de la expresin de antgenos mediante CMF posee
las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluorescencia: empleo de triples marcajes, anlisis de gran nmero de clulas (5.000/seg) y cuantificacin de la intensidad
antignica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta
metodologa. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una
tcnica idnea en los estudios de deteccin de enfermedad
mnima residual y en la caracterizacin de poblaciones celulares poco representadas en condiciones normales, como los
basfilos. En esta misma lnea de estudios antignicos se situara la deteccin de: a) autoanticuerpos en enfermedades
autoinmunes como la prpura trombocitopnica idioptica
(PTI) y la anemia hemoltica autoinmune (AHA); b) dficit
de molculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b
que contribuiran al diagnstico de algunas inmunodeficiencias de la hemoglobinuria paroxstica nocturna y la enfermedad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoprotenas
plaquetarias para el estudio de trombocitopatas y estados de
activacin plaquetaria; d) anticuerpos frente a antgenos
HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompatibilidad, o de otros antgenos HLA, como el B27; e) recuento
de clulas madre hematopoyticas (CD34) en TMO, y f) deteccin de la incorporacin de bromodesoxiuridina y/o yododesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para valorar la sntesis de DNA.
La otra gran rea de aplicacin de la CMF es la cuantificacin de cidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de
unirse de forma especfica al DNA (yoduro de propidio y bromuro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tiazol). La cuantificacin de DNA tiene una doble aplicacin: detectar anomalas clonales de DNA (aneuploidas de DNA) y
conocer la distribucin de una poblacin celular en las distintas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificacin de
RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos.
Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el cariotipo de flujo y los estudios de hibridacin in situ para secuencias especficas de DNA y RNA. Por ltimo, la CMF permite estudiar la produccin celular de radicales de oxgeno, el
potencial de membrana y el anlisis de mitocondrias y de los
cambios intracitoplasmticos de iones como el calcio y el pH.

Bibliografa especial
LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Londres, Academic Press, 1992.
ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometra de flujo. En: LPEZ BORRASCA A,
AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.

Estudios genotpicos. Biologa molecular*


Los recientes avances en el campo de la biotecnologa
han favorecido la aparicin de tcnicas diagnsticas que permiten la caracterizacin de nuevos parmetros biolgicos y
moleculares tiles para el diagnstico de las neoplasias hematolgicas. Adems, la utilizacin de estas nuevas tcnicas
est permitiendo conocer mejor las bases moleculares responsables de la aparicin del fenotipo tumoral. En la actualidad existen tres mtodos que se utilizan fundamentalmente
en el diagnstico de neoplasias hematolgicas: el mtodo de
Southern, la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y la
hibridacin in situ mediante sondas fluorescentes (FISH),
tcnicas todas ellas descritas con ms detalle en la seccin
Gentica.

Estudio de los genes que se reordenan en el diagnstico


de hemopatas malignas
Una de las principales aplicaciones del mtodo de Southern para el diagnstico de neoplasias hematolgicas es la
deteccin de clonalidad mediante el estudio de la organizacin de los genes que codifican los receptores linfoides. La
reorganizacin que sufren los genes que codifican la sntesis
de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la
seccin Inmunologa.
El estudio de la organizacin de los genes de inmunoglobulina y TCR en la sangre perifrica de individuos sanos slo
permite detectar los fragmentos correspondientes a la organizacin germinal. Esto se debe a que los granulocitos y monocitos, que representan ms del 50% de las clulas de la sangre perifrica, tienen estos genes en configuracin germinal.
Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulantes presenta una organizacin especfica, la representacin
de los diferentes reordenamientos es inferior al lmite de deteccin de la tcnica, que vara entre el 3 y el 5%. En los casos en que una poblacin clonal linfoide sobrepasa este nivel, la organizacin peculiar de esa clona es detectada por el
mtodo de Southern como un fragmento de tamao diferente al germinal (fig. 14.19).
*R. Gonzlez Sarmiento

B
E 4 kb
H

11 kb
H

BE

E
4 kb

EH

HE

E B H

14 kb
H

E
4 kb

EH

HE

3'
J1 C1

D2

J2

DNA germinal

C2

E B H
3'

V1 D1 J1 C1
Southern blotting

14 kb

E 4 kb E
H

11 kb

D2

J2

C2

DNA reordenado

Southern blotting

Fig. 14.19. Representacin esquemtica del estudio de la organizacin del gen del receptor de clulas T en configuracin germinal (A) y despus de su reordenamiento (B).

1637

HEMATOLOGA

El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR


se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide
y, como norma general, es especfico de lnea celular. As, los
genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Ig) se reordenan
en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de
linfocitos T (TCR, TCR, TCR y TCR) lo hacen en linfocitos
T. En consecuencia, la deteccin de reordenamiento al estudiar la organizacin de los genes de las inmunoglobulinas sugiere que se trata de una proliferacin de linfocitos B, y la deteccin de reordenamiento en alguno de los genes del TCR
indica que la proliferacin clonal es de linfocitos T. Esta regla
general es cierta en la mayora de los casos de leucemias agudas en las que la clula tumoral corresponde a linfocitos T o
B inmaduros y en los casos de leucemias crnicas. Sin embargo, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el
gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las cadenas ligeras (Igk o Ig), alrededor del 20% de estas leucemias presentan tambin reordenamiento del gen TCR y el
40% reordenan los genes TCR y TCR. Es ms, el reordenamiento no est limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya
que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes
hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoci la
existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de marcadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series
extensas demuestran que esto no es as excepto, quizs, en el
caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T inmadura se han descrito casos espordicos en los que se reordena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la incidencia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores
B. Todos estos hechos sugieren que la clula diana de la
transformacin neoplsica es una clula inmadura todava no
comprometida pero con actividad recombinsica. Finalmente, cabe sealar que en las leucemias en que la clula diana
es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad recombinsica) no se produce el reordenamiento de estos genes y es intil la aplicacin de esta tcnica para el estudio de
la clonalidad.
Por lo tanto, el estudio de organizacin de los genes que
se reordenan no permite definir por s solo la estirpe celular
de la clona tumoral. Es ms, es muy importante tener presente que la deteccin de clonalidad no es sinnimo de malignidad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al
estudiar la sangre perifrica de pacientes afectados de alteraciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian
los genes TCR y TCR que presentan una diversidad limitada. Por ello, el diagnstico definitivo de malignidad debe
realizarse siempre con la ayuda de otros parmetros clnicos,
morfolgicos e inmunofenotpicos.
La utilizacin del mtodo de Southern para el estudio de
la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el
lmite de deteccin de la tcnica no la hace superior a
otros mtodos, como el inmunofenotipado, que son ms rpidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterizacin mediante el mtodo de Southern de los reordenamientos de las
clulas tumorales en el momento del diagnstico permite la
amplificacin mediante PCR de las secuencias especficas
del reordenamiento y la generacin de sondas especficas para cada reordenamiento, con lo que se puede aumentar la sensibilidad de la tcnica de Southern hasta un
1%. La caracterizacin de las secuencias N de cada reordenamiento clonal permite tambin la deteccin de enfermedad residual mediante PCR y secuenciacin. El mayor problema de la deteccin de enfermedad residual mediante el
estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de
que, al ser el reordenamiento un epifenmeno, la clona responsable de la recada tumoral presente un reordenamiento diferente de la del diagnstico y haga intil esta metodologa.
En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presentan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limita a la deteccin de expresin del gen de la mieloperoxidasa
mediante el mtodo de Northern, aunque tambin se han
1638

descrito casos espordicos de LAL que presentan transcripcin de este gen.

Estudio de anomalas cromosmicas


La alteracin cromosmica recurrente ms frecuente en
las neoplasias hematolgicas la constituyen las translocaciones cromosmicas, de ah que sea este tipo de alteracin el
ms estudiado hasta el momento. El estudio de las translocaciones cromosmicas presentes en las neoplasias hematolgicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos diferentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo est
formado por translocaciones en las que uno de los puntos de
rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (inmunoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica
la desregulacin del gen o los genes localizados en la proximidad del punto de rotura del otro cromosoma translocado
y, como consecuencia, el aumento de expresin o la activacin de genes silentes en ese tipo celular.
Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en
este tipo de translocaciones es la regin 14q32, donde se localiza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre
los genes implicados en este tipo de translocaciones cromosmicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translocacin t(8;14)(q24;q32), caracterstica del linfoma de Burkitt
y que interviene como regulador de la transcripcin; el
gen bcl-2, implicado en la translocacin t(14;18)(q32;q21),
presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica
una protena que interviene en la apoptosis celular, de manera que su desregulacin determina un alargamiento de la
vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocacin
t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que est implicado en la determinacin de lnea celular y en el control del
ciclo celular.
En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con
mayor frecuencia es la regin 14q11, donde se localizan los
genes TCR y TCR. Entre los genes afectados por esta translocacin pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en
las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11),
que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11,
afectado en la translocacin t(10;14)(q24;q11), que interviene en el desarrollo segmental del embrin. Sin embargo, la
alteracin molecular ms frecuente en las leucemias de estirpe T afecta la regin 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en
la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente
t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosmicas del
(1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfocitos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la
serie eritroide.
Un segundo mecanismo de desregulacin genmica secundario a translocaciones cromosmicas consiste en la fusin de dos genes localizados en los cromosomas translocados. Esta fusin determina la sntesis de protenas con
propiedades bioqumicas no relacionadas con las codificadas
por los genes fusionados. El ejemplo clsico de este tipo de
translocacin es la t(9;22)(q34;q11) presente en ms del 90%
de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, localizado en el cromosoma 22, con el protooncogn abl, localizado en el cromosoma 9, lo que da lugar a la sntesis de una
protena de fusin con gran actividad tirosincinasa. Esta translocacin est tambin presente en LAL de estirpe B, aunque
en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una regin diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descrito el mismo mecanismo en la translocacin t(1;19)(q23;p13),
en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en ms del 90% de
los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta
en el 18% de los pacientes con LAM2 (vase Leucemia aguda
no linfoblstica).
Aunque los estudios clsicos de citogentica permiten
detectar los cambios cariotpicos, estas tcnicas tienen inconvenientes, como su limitacin a aquellos casos en los
que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenticas ms frecuentes en neoplasias hematolgicas


Alteracin
citogentica

Genes
activados

Tipo de
neoplasia

t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24)
t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11)
t(8;12)(q24;q22)
t(4;16)(q26;p13)
t(14;18)(q32;q21)
t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11)
t(2;3)(p12;q27)
t(11;14)(q13;q32)
t(14;19)(q32.3;q13.1)
t(5;14)(q31;q32)
t(17;19)(q22;p13)
t(1;19)(q23;p13)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13)
t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24)
t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34)
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q34)
t(1;7)(p34;q34)
t(7;9)(q34;q34.3)
t(7;19)(q35;p13)
t(9;22)(q34;q11)
t(15;17)(q22;q11-12)
t(8;21)(q22;q22)
t(6;9)(p23;q34)
inv(16)(p13;q22)
t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13)
t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23)
t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)

c-myc

Linfoma de Burkitt
LAL-L3, LLC

bcm
bcl-2
LAZ-3/bcl-6

LNH-T
LNH
LNH

bcl-1/PRAD-1
bcl-3
IL-3
E2A-HLF(*)
E2A-PBX(*)
Rhom-1/Ttg-1
Rhom-2/Ttg-2
HOX11
Tal-1/SCL/TCL-5

LNH
LLC
LAL pre-B
LAL pre-B
LAL pre-B
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LAL-T

Tal-2
LCK
TAN
Lyl-1
bcr-abl(*)
PML-RAR/RAR-PML(*)
AML-1-ETO(*)
DEK-CAN(*)
CBF-PEBP2(*)
MLL-1-?(*)

LAL-T
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LMC, LAL-B, LANL
LANL M3
LANL M2
LANL, LANL M2, LANL M4
LANL M4
LAL precursores B
LANL

*Protenas de fusin.
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LANL: leucemia aguda no linfoblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; LLC: leucemia linftica crnica; LNH: linfoma no hodgkiniano.

tectar en muchos casos las translocaciones complejas que


pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de
analizar un elevado nmero de clulas debido a que estos
estudios son lentos y tediosos. La utilizacin de sondas de
DNA que reconocen regiones prximas al punto de rotura
permite realizar el estudio de las translocaciones cromosmicas mediante el mtodo de Southern. Este tipo de anlisis es
muy til en aquellas translocaciones en las que el punto de
rotura se produce siempre en una zona muy delimitada,
como es el caso de la regin 11q23, implicada entre otras en
la translocacin t(4;11)(q21;q23), de importante significado
pronstico. Sin embargo, en la mayora de los casos el punto
de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utilizacin de diferentes sondas para poder detectar todas las zonas posibles de translocacin. En estos casos, el estudio
debe realizarse mediante tcnica de PCR inversa (RT-PCR),
en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligonucletidos que reconocen secuencias a ambos lados de la
translocacin. Una tercera tcnica til para la deteccin de
translocaciones cromosmicas, a caballo entre los estudios
clsicos de citogentica y las tcnicas de Southern y PCR, es
la FISH.
Tanto la tcnica de PCR como la de FISH son de gran utilidad en la monitorizacin de enfermedad residual, con la
ventaja de que en este caso se analiza la alteracin cromosmica, que es especfica de la clona tumoral y no sufre modificaciones en la recada, y que el lmite de deteccin puede
llegar a una clula entre 106 en el caso de la PCR.
Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmente las aplicaciones de las tcnicas de biologa molecular en
el diagnstico de neoplasias hematolgicas, es importante
conocer su relevancia en el diagnstico de todas las enfermedades hematolgicas con componente hereditario, en las
que estas nuevas metodologas permiten el diagnstico temprano y, en un futuro no muy lejano, harn posible la reparacin del defecto responsable.

Bibliografa especial
HIRSCH-GINSBERG C, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in
the diagnosis of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am
1993; 7: 1-46.
LE BAEAU M. Detecting genetic changes in human tumor cells: Have
scientists gone fishing? Blood 1993; 81: 1.979-1.983.
NICHOLS J, NIMER SD. Transcription factors, translocations, and leukemia. Blood 1992; 80: 2.953-2.963.
VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin
Chim Acta 1991; 198: 1-92.
VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in
the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases
and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.

Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reconocimiento de los mecanismos de regulacin, proliferacin y
diferenciacin hematopoytica, pero luego se incorporaron
al estudio complementario de algunos pacientes con hemopatas. Para ello se siembran, en medio semislido (agar
o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o
sin ellos), clulas obtenidas de sangre perifrica o de mdula
sea, durante determinado tiempo, a 37 C y una atmsfera
controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de colonias (grupos de ms de 50 clulas en agar y ms de 40 en
metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 clulas en agar y entre 3 y 40 clulas en metilcelulosa). Se acepta
como normal la relacin de 1 colonia cada 10 agregados. La
edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el crecimiento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ros Gonzlez

1639

HEMATOLOGA

se pretende averiguar (entre 7 y 14 das para estudios clonales).


Los cultivos tienen su principal aplicacin en las hemopatas malignas, pero pueden ser tiles para el estudio de las
aplasias medulares y neutropenias, para la evaluacin del
TMO y de progenitores en sangre perifrica y, en otra vertiente, para la determinacin de la efectividad medicamentosa
sobre las clulas leucmicas.
Se han establecido unos patrones de crecimiento que son
los siguientes:

Sndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crnica existe un aumento del nmero
de colonias granulocticas-monocticas (CFU-GM), eritroides
(CFU-E) y megacariocticas (CFU-Meg), que se normalizan en
los pacientes que responden al tratamiento. Es caracterstico
que en los cultivos de sangre perifrica se observe un crecimiento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces superior al obtenido con clulas de mdula sea. La aparicin de
un cambio en el resultado del cultivo (disminucin o ausencia de colonias con persistencia o aumento del nmero de
agregados) puede predecir la crisis blstica. En sta, los cultivos in vitro de las clulas de la sangre perifrica y las de la
mdula sea tienen el patrn de crecimiento caracterstico
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, segn se trate de una policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idioptica, respectivamente.

Leucemias agudas mieloblsticas


En el momento del diagnstico son escasas o indetectables las CFU-GM (con baja relacin colonias/agregados) y escasas las CFU-E. En las fases de remisin tienden a normalizarse las CFU-GM, pero son ms bien escasas y pequeas, lo
mismo que las CFU-E.

Leucemia aguda linfoblstica


En los escasos estudios realizados en fase de remisin
completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento
de CFU-E.

Sndromes mielodisplsicos
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con
aumento de agregados o sin ste), escasas CFU-E y crecimiento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha observado que la disminucin de colonias predice una rpida
evolucin a leucemia aguda. En la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) un gran nmero de pacientes presentan
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de
las mdulas seas controles. Por el contrario, en la anemia
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un crecimiento caracterstico constituido por agregados, con ausencia de CFU-GM.

Aplasia medular
Slo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.

Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993.

1640

Exploracin del metabolismo del hierro*


Para un estudio completo de las anemias resulta imprescindible la exploracin del metabolismo del hierro. Para ello
se dispone de diversos mtodos sencillos que, aparte de las
tcnicas radioisotpicas, permiten cumplir este objetivo. stos son la determinacin de la sideremia, la transferrinemia,
el ndice de saturacin de la transferrina, el nmero y aspecto de los sideroblastos medulares, la valoracin del hierro en
el sistema mononuclear fagoctico (SMF) de la mdula sea
y la determinacin de la ferritina srica.
El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 g/dL.
Disminuye en la anemia ferropnica, as como en todos los
estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto
en la hepatitis aguda y neoplasias hepticas, en que es normal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias intensas y hemosiderosis pulmonar idioptica. Por el contrario,
est aumentada en la hemocromatosis idioptica, las hemosiderosis secundarias, las anemias sideroacrsticas e hipoplsicas, as como en la mayora de las hemolticas, en la anemia
perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatas crnicas
y neoplasias hepticas, sobrecargas orales y parenterales de
hierro y en el alcoholismo.
La transferrinemia normal vara entre 280 y 360 mg/dL y
aumenta en todos los estados de ferropenia crnica. Puede
disminuir en las hipoproteinemias (malabsorcin, sndrome
nefrtico), tumores, colagenosis y enfermedades crnicas. Se
han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congnita. En la prctica clnica se determina la capacidad total de
fijacin del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores
normales son de 250 a 350 mg/dL. El ndice de saturacin de
la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un simple clculo.
Sideremia
Transferrinemia

100

Se considera que la eritropoyesis es ferropnica cuando el


ndice de saturacin de la transferrina disminuye por debajo
del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposideremia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas presentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el ndice
de saturacin resulta til para descubrir eritropoyesis ferropnicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. As,
en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad
de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser
normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda
bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplsicos y no se incorpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este hecho, se produce una eritropoyesis ferropnica en ausencia
de sideropenia autntica. En la policitemia vera tampoco
hay ferropenia absoluta, sino slo en relacin con la masa
eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritropoyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropnica. La dosificacin de la ferritina srica es tambin de gran ayuda
para diferenciar las ferropenias autnticas de los estados en
los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la
sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropoyesis ferropnica, dado que puede llevar a conclusiones errneas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hipoproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe
a la falta del vehculo plasmtico del hierro o transferrina (siderofilina), siendo en cambio normal el ndice de saturacin. Una sideremia de 40 g/dL, por ejemplo, no indica que
la eritropoyesis sea ferropnica si la transferrina es de 120
mg/dL, ya que el ndice de saturacin en este caso es normal
(33%). La saturacin excesiva de la transferrina, con ndices
superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la hemosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrsticas,
*J.L. Aguilar Bascompte

60
50
40

Hemocromatosis
idioptica
Hemosiderosis
transfusional

70

Anemias refractarias
y hemolticas

80

Normal

Capacidad de fijacin total de hierro

Sideremia

Transferrina no
saturada por hierro

90

Anemia de las
enfermedades crnicas
Anemia por
hemorragia aguda

Anemia
ferropnica

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

30
20
10

Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmtico (sideremia


capacidad de fijacin del hierro (transferrina no saturada
versas situaciones clnicas.

) y de la
), en di-

aplsicas, hemolticas y perniciosas. En la figura 14.20 se esquematizan las variaciones del hierro plasmtico y la capacidad de fijacin de ste por la transferrina.
El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta
sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suministro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la sntesis
de la Hb. El nmero de sideroblastos disminuye en las anemias con eritropoyesis ferropnica y aumenta en las siderosis, las aplasias y las anemias sideroacrstica y perniciosa.
Sus variaciones son, por tanto, paralelas al ndice de saturacin de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una
ausencia total de sideroblastos.
La estimacin aproximada del hierro contenido en el SMF
de la mdula sea, informa sobre el estado de los depsitos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacan las
reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropnicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria
(policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de

hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis


ferropnicas evolucionan con reduccin del hierro del SMF
medular. En las anemias asociadas a infecciones y neoplasias, a pesar de ser ferropnicas (con hiposideremia, ndice de saturacin de transferrina inferior al 16% y disminucin
de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al
quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplsico.
La posibilidad de determinar la ferritina srica permite valorar de forma bastante aproximada las reservas frricas del organismo. Los valores normales de este parmetro se sitan en 15200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varn. En los
estados de ferropenia la concentracin de ferritina es inferior a
12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras
superiores a 10.000 ng/mL. Tambin es frecuente encontrar
una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimismo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferritina srica. A pesar de que en la mayora de los casos la concentracin de ferritina srica refleja de forma muy exacta los
depsitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las hepatopatas agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la
ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la interpretacin de las reservas frricas del organismo. En la tabla
14.12 se indican las principales variaciones de las exploraciones del metabolismo del hierro.

Empleo de los istopos radiactivos *


Los estudios isotpicos constituyen unas pruebas complementarias de gran utilidad en hematologa. Su inters diagnstico fundamental se centra en los trastornos de la serie
eritropoytica y del metabolismo del hierro. De cada grupo
de tcnicas se expondr su fundamento, metodologa e interpretacin de los resultados.

Ferrocintica
Fundamento
Un descenso de la produccin o un incremento de la destruccin o prdida de hemates determina la aparicin de
*C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer

TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parmetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo

Eritropoyesis ferropnica
Por sideropenia
absoluta
(posthemorrgica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplsicas)
Por sideropenia
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrsticas
Anemia perniciosa
Anemia aplsica
Hemocromatosis,
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa

Sideremia
(N = 50-150
g/dL)

Transferrinemia
(N = 280-360
mg/dL)

ndice de
saturacin de la
transferrina
(N = 20-50%)

Sideroblastos
(N = 30-50%)

Fe del SMF
medular
(N = ++)

Ferritina
srica
(N = 12-300
ng/mL)

0a+

No

++

0a+

No
No
N, o
No

No

(en anillo)

No
N

++++
+++
+++
++++

N
N

: aumentado; : disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagoctico.


*Excepto en la hemosiderosis pulmonar idioptica, que se comporta como la eritropoyesis ferropnica por sideropenia absoluta.

1641

HEMATOLOGA

Ferrocintica
cpm
1

Aclaramiento plasmtico
59Fe-transferrina

Incorporacin globular
59Fe
AF-P

100
AM

Normal

H
75
AH
Normal
P-AH-EI

50

H
EI

AF

25
AM

0,1

0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120
Min

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

una anemia. Si bien existen mtodos de estimacin de la


tasa de produccin de hemates (hematcrito, recuento de
reticulocitos, anlisis del aspirado medular), slo se puede
obtener una informacin cuantitativa de la produccin y localizacin de la eritropoyesis mediante estudios metablicos
utilizando hierro radiactivo.
La ferrocintica se basa en la administracin y el seguimiento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe
que, al ser utilizado en la sntesis de Hb, permite conocer la
capacidad eritropoytica de la mdula sea y obtener una visin dinmica del estado de la eritropoyesis.

Metodologa

La tcnica consiste en inyectar 15-20 Ci (0,55-0,74 MBq)


de 59Fe en forma de citrato frrico, previa incubacin en
el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer
muestras sanguneas durante las 2 h siguientes a la inyeccin. La representacin grfica de la actividad plasmtica
en funcin del tiempo permite conocer la velocidad de desaparicin del hierro del torrente circulatorio (aclaramiento plasmtico). Posteriormente, se realizan extracciones en
das alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyeccin
del trazador. La actividad sangunea, expresada en porcentaje con respecto a la actividad administrada, permite determinar la eficacia de la eritropoyesis (incorporacin globular).
Simultneamente a las extracciones sanguneas se practican
detecciones externas en las reas sacra, heptica y esplnica para conocer el grado de fijacin del 59Fe en dichos rganos.

Interpretacin de los resultados


Aclaramiento plasmtico. En individuos sanos el aclaramiento vara entre 60 y 120 min. ste aumenta cuando hay
una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre
en anemias aplsicas, hipoplasias medulares y hemocromatosis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eritropoyesis, como en las anemias hemolticas, anemias ferropnicas y policitemias. Paradjicamente, tambin se observa
este comportamiento en los SMD, en los que se produce una
eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las
curvas de aclaramiento plasmtico en diversas enfermedades, as como la zona de normalidad.
Incorporacin globular. Proporciona una informacin
cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los individuos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los
7-10 das del estudio. En personas con anemias ferropnicas,
hemolticas y policitemias se observa una incorporacin rpida del trazador. En las aplasias medulares la incorporacin
es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con
velocidad de incorporacin normal. Tambin las hemocromatosis se asocian a una incorporacin discretamente baja
1642

Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento


plasmtico e incorporacin globular en
individuos sanos y en enfermedades hematolgicas. Las zonas sombreadas corresponden al intervalo de normalidad.
Aclaramiento plasmtico T50: 60-120 min;
incorporacin globular: 80-95%; AF: anemia ferropnica; AH: anemia hemoltica;
AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ineficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.

pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel constante.


La ferrocintica ocupa un lugar destacado en el estudio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya
que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz.
A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en
cuanto a que a un aclaramiento acelerado le corresponda
una incorporacin rpida y elevada y a un aclaramiento
lento una incorporacin baja, en la eritropoyesis ineficaz
un rpido aclaramiento del hierro contrasta con una incorporacin globular escasa. La ferrocintica es aqu capaz
de diferenciar las hemlisis producidas antes de que se
formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre
en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de
las hemlisis que afectan las clulas jvenes que salen a
la circulacin (hemlisis temprana), como ocurre en los
dficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria paroxstica nocturna. En el primer caso la curva de incorporacin tiene un incremento suave y no suele alcanzar valores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa
un ritmo normal de incorporacin sin alcanzar los valores
normales, debido a la destruccin temprana de los hemates (curva caracterstica con inflexin). En la figura 14.21 se representan las curvas de incorporacin globular en diversas enfermedades, as como la zona de normalidad.
Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eritropoyesis y permiten identificar los rganos de produccin y
secuestro celulares.
En trminos generales, una captacin temprana y elevada en un rgano determinado indica el lugar de produccin
eritropoytico. Una captacin progresiva tarda durante los
das de estudio sera indicativa del lugar de fijacin del trazador una vez que las clulas han sido secuestradas o destruidas. El registro temprano continuo (hierro rpido) en las
reas sacra, heptica y esplnica, durante 1 o 2 h despus
de la inyeccin de 59Fe-transferrina puede ser de gran importancia para el diagnstico de una eritropoyesis extramedular.
En individuos normales se observa una captacin exclusiva por el sacro a un ritmo similar al de la desaparicin del
trazador del torrente circulatorio, sin observarse captacin
heptica ni esplnica. Ante una eritropoyesis extramedular
(p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idioptica) se registra
una captacin significativa en el bazo y/o hgado, en mayor
o menor cuanta segn el grado de eritropoyesis medular en
estos rganos.
Las detecciones externas tardas, es decir, las realizadas
durante los 14 das de duracin de la prueba, presentan unos
trazados caractersticos para cada tipo de anemia, cuya representacin se expone en la figura 14.22.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Detecciones externas 59Fe

Ferrocintica
cpm
1.000

Normal

cpm
1.000

cpm
1.000
Anemia ferropnica

750

750

750

500

500

500

250

250

250

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das

cpm
1.000

Eritropoyesis ineficaz
(hemlisis temprana)

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das

cpm
1.000

Eritropoyesis ineficaz
(aborto intramedular)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das

cpm
1.000

750

750

750

500

500

500

250

250

250

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das

Aplasia medular

Eritropoyesis extramedular
con mielofibrosis

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Bazo

Hgado

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das

Sacro

Fig. 14.22. Representacin grfica de las detecciones externas en reas sacras, heptica y esplnica en individuos sanos y en enfermedades hematolgicas. Normal. Buena captacin en el sacro con liberacin de actividad a medida que los hemates salen a la circulacin. Los trazados de
las reas heptica y esplnica reflejan la actividad del pool sanguneo circulante en estos rganos. Anemia ferropnica. Hipercaptacin en el sacro con liberacin rpida de actividad. Se observa escasa captacin esplnica por la ligera hemlisis temprana que puede acompaar a estas anemias. Aplasia medular. Escasa fijacin sacra y elevada captacin en el hgado como rgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captacin esplnica inicial con liberacin de actividad como consecuencia de la eritropoyesis esplnica. Escasa eritropoyesis medular. Captacin heptica y esplnica progresivas debidas a la lisis de los hemates de escasa calidad. Aborto intramedular. Liberacin lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captacin en el hgado como rgano de reserva. Hemlisis temprana. Descenso rpido de la actividad sacra con gran captacin esplnica y tambin heptica de los hemates destruidos tempranamente.

Supervivencia y secuestro de los hemates


Fundamento
En las hemlisis, el marcaje de hemates con istopos
radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa
de la supervivencia eritrocitaria y la deteccin de los lugares de destruccin o secuestro. El 51Cr es el trazador de
eleccin para estos estudios. Tiene el inconveniente de su
elucin espontnea de los hemates, a razn de aproximadamente 1% al da, en personas normales, pero que
puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia,
Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reutilizado tras su liberacin por elucin o destruccin celular.

Metodologa
Para la realizacin de la prueba es muy importante que el
paciente se halle en situacin de equilibrio, es decir, con
igual ritmo de produccin y destruccin celular. Obviamente
no deben realizarse transfusiones durante este perodo de
tiempo. La tcnica de marcado consiste en incubar, a temperatura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con
50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sdi-

co. Tras la inyeccin, se extraen muestras de sangre a la hora


y cada 2 o 3 das durante 3 semanas. Al final del estudio se
cuantifica la radiactividad mediante un contador de centelleo. Simultneamente a las extracciones sanguneas se efectan detecciones externas en reas precordial, esplnica y
heptica.

Interpretacin de los resultados


Supervivencia y perodo de semivida de los hemates. En individuos sanos se observa que la actividad de las muestras va
decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la
elucin espontnea y a la senescencia (0,9-1% cada da para
una supervivencia eritrocitaria de 100-120 das). Un proceso
de hemlisis aade un tercer mecanismo de liberacin de radiactividad por destruccin aleatoria.
La representacin de los valores de la radiactividad de
cada muestra, corregidos por elucin del trazador, puede dar
dos trazados: a) una lnea recta, que nos indica un proceso
normal con destruccin nicamente por senescencia, o b)
una lnea exponencial, que indica que la destruccin tambin se efecta al azar. En este caso, la supervivencia se determina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida
1643

HEMATOLOGA

Volemia

al representar los valores en coordenadas semilogartmicas


por el ln de 2 (0,693).
Es importante observar el trazado de la curva ya que, en
ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble funcin
exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) realizacin del estudio en individuos transfundidos recientemente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias),
y b) ciertas afecciones celulares sin distribucin homognea
y en las que la destruccin afecta ms a los eritroblastos y hemates jvenes: dficit de PK, hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba
de ferrocintica la que proporciona un patrn tpico de inflexin en la curva de incorporacin del 59Fe que contrasta, la
mayora de las veces, con la normalidad de la curva de supervivencia determinada con 51Cr.
En la prctica suele determinarse el T50 de los hemates marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la actividad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al reducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de
los hemates de 120 15 das se corresponde aqu con un T50
de 28 3 das. Valores inferiores indican un proceso hemoltico.
Localizacin de los lugares de destruccin de los hemates.El
exceso de radiactividad en el bazo y/o el hgado o, mejor, los
cocientes entre la radiactividad esplnica y heptica, respecto
a la cardaca (B/C e H/C) son los mejores ndices de secuestro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los
superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un
cociente elevado que se mantiene constante durante los das
del estudio slo indica una elevada actividad en el rgano
(esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresivo y gradual, que nos indicar un secuestro activo de las clulas.
Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente
B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor
cuanta, en las eliptocitosis y en las anemias hemolticas adquiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la
anemia de clulas falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C
en anemias hemolticas autoinmunes y escasa acumulacin en el bazo y/o hgado en la HPN, anemias hemolticas
hereditarias no esferocticas y dficit de G-6-PD y PK.

La tcnica se basa en el principio de dilucin isotpica.


Consiste en la administracin de aproximadamente 10 Ci
(0,37 MBq) de seroalbmina marcada con 125I (RIHSA) realizando tres extracciones sanguneas, a los 10, 20 y 30 min de
la inyeccin, para obtener por extrapolacin la radiactividad
plasmtica al momento de la inyeccin (AcT0).
El cociente entre la radiactividad administrada y la de
1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmtico. Con ayuda del hematcrito corporal total (91% del hematcrito venoso perifrico) se obtiene el volumen sanguneo.
Por diferencia entre ste y el volumen plasmtico se determina el volumen celular.
Para el diagnstico de policitemia vera el Polycythemia
Vera Study Group aconseja utilizar el mtodo directo a partir
de hemates marcados con 51Cr. La tcnica consiste en la inyeccin de aproximadamente 50 Ci (1,85 MBq) de hemates con 51Cr y la extraccin de sangre a los 30 min (60 min
si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad administrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el
hematcrito venoso proporciona una medida exacta del
volumen celular.

Prdidas sanguneas digestivas

Interpretacin de los resultados

Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia
de hierro se deben a prdidas sanguneas, principalmente digestivas. Por tanto, la deteccin y cuantificacin de las hemorragias tiene gran importancia para establecer el origen
de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de
escasa cuanta que a menudo pasan inadvertidas y plantean
problemas de deteccin por los mtodos clsicos. La administracin de hemates marcados con 51Cr y cuantificacin
de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible
y no requiere preparacin del paciente. Dado que el 51Cr no
se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una deteccin de
radiactividad en las heces es indicativa de prdida sangunea
digestiva.

Metodologa
La tcnica consiste en la inyeccin de hemates marcados
con 50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida
de las heces durante un perodo de 4 das. Simultneamente
a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en
diferentes das con la finalidad de obtener el nivel de radiactividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la
radiactividad de las heces y la sangre extrada permite cuantificar la hemorragia digestiva. El mtodo permite detectar
prdidas de hasta 1 mL de sangre por da.

Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulatorio, como la albmina radioyodada, permiten obtener con
gran exactitud el volumen plasmtico y, con ayuda del hematcrito, determinar el volumen sanguneo total de un paciente.
Aumentos del volumen plasmtico pueden producir falsas
anemias por hemodilucin (cirrosis, nefritis, esplenomegalia) y, por el contrario, descensos de aqul pueden enmascarar disminuciones del volumen hemtico despus de una hemorragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias
por hemoconcentracin. La medicin del volumen sanguneo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene,
por tanto, gran inters prctico en el diagnstico de la policitemia vera y en el estudio de anemias de etiologa no aclarada en las que existe la posibilidad de un aumento del volumen plasmtico.

Metodologa

La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los valores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones
y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volmenes celulares normales varan entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectivamente.

Absorcin de vitamina B12. Prueba de Schilling


Fundamento
La malabsorcin de vitamina B12 puede deberse a un dficit de factor intrnseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atrfica, gastrectoma) o a otras causas (malabsorcin intestinal
por insuficiencia pancretica, sobrecrecimiento bacteriano,
disfuncin de la mucosa del leon, entre otras). La facilidad
de incorporar un tomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a
la molcula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite determinar, despus de su administracin oral, el grado de absorcin cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o
en el hgado. No obstante, cuando se administra vitamina B12
por va intramuscular en cantidad suficiente para saturar los
lugares de fijacin de las transcobalaminas, junto con una
dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un
tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. sta
es la base de la prueba de absorcin de vitamina B12 o prueba de Schilling.

Metodologa

Interpretacin de los resultados


Se consideran normales prdidas sanguneas digestivas inferiores a 2 mL/da.
1644

La tcnica consiste en administrar por va oral 0,5-1,0 Ci


(0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 g) despus de un ayuno de 12 h y 1.000 g de vitamina B12 no mar-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

cada por va intramuscular para saturar los lugares de unin


de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h siguientes a la administracin de la vitamina B12 marcada y se
determina la actividad eliminada expresndola como porcentaje respecto a la dosis administrada.

Interpretacin de los resultados


Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse patolgicas e indicativas de una malabsorcin de vitamina B12.
Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades
inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diagnstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 das
y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cianocobalamina radiactiva. Una eliminacin normal del trazador en esta segunda prueba pone de manifiesto el dficit
de FI.
Con idntico razonamiento, la normalizacin de la segunda prueba con el tratamiento con tetraciclinas o despus de
la administracin de enzimas pancreticas indica que la malabsorcin se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a
una enfermedad pancretica.
Actualmente, tiene buena aceptacin, por su rapidez, la
administracin simultnea de las dos cianocobalaminas,
marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de malabsorcin con una sola recogida de orina. Una eliminacin
normal de 57Co junto con una eliminacin baja del 58Co indica un dficit de FI. Una eliminacin baja de ambos trazadores pone de manifiesto una malabsorcin debida a otras causas.

Estudios gammagrficos
Gammagrafa corporal con 67Ga
Desde hace 25 aos el 67Ga se emplea como trazador en
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su administracin intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina.
Con una cintica similar a la del hierro, se deposita en distintos tejidos y rganos, como hgado, bazo, hueso y mdula
sea. Se elimina parcialmente por orina, durante las primeras 24 h postinyeccin, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar ms 67Ga que los tejidos normales, probablemente por la existencia de ms receptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y
por la neovascularizacin y el aumento de la permeabilidad
vascular.
Para efectuar una gammagrafa corporal deben administrarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por va intravenosa. Las imgenes gammagrficas se obtienen transcurridas
48-72 h desde su inyeccin. El paciente no necesita preparacin alguna.
La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga para detectar
tejido linfomatoso depende de su histologa, tamao y localizacin. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacmara de
buena resolucin y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el
78 y el 97%, siendo ms alta para la enfermedad de Hodgkin.
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgkinianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras

que es baja para los de bajo grado (60%). Slo es aparente


por gammagrafa el 25% de las lesiones menores de 2 cm.
Por encima de 5 cm de dimetro tambin aumentan los falsos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en
muchas de estas lesiones. Son fciles de detectar las lesiones
en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen
tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto
se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones hepticas suelen pasar inadvertidas debido a la captacin fisiolgica. Hay que recordar que el timo tambin capta 67Ga de
forma fisiolgica, por lo que es ms complicado interpretar
las imgenes mediastnicas en nios. Un fenmeno similar
puede ocurrir en el timo, las glndulas salivales y lagrimales,
despus de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de
hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia heptica alteran la cintica del 67Ga, por lo que pueden favorecer los falsos negativos.
La exactitud de la gammagrafa con 67Ga en linfomas es suficientemente alta para recomendar este mtodo cuando se
sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al tratamiento, sobre todo cuando persisten masas residuales.

Estudios gammagrficos del bazo


La gammagrafa esplnica puede practicarse con un coloide marcado con 99mTc o con hemates sensibilizados con calor y marcados tambin con 99mTc. La primera, denominada
coloidal o hepatosplnica, puede usarse para valorar casos
de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocateresis, proporciona mejores imgenes y puede emplearse para
valorar infartos esplnicos, bazos supernumerarios y el funcionalismo de un tejido esplnico autotrasplantado.
Tiene gran inters el clculo de la supervivencia plaquetaria, usando plaquetas autgenas marcadas con 111In en el estudio de las prpuras trombocitopnicas autoinmunes. Con
este trazador pueden realizarse simultneamente estudios
gammagrficos y cinticos que permiten diferenciar el secuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia destruccin esplnica aumentada de las plaquetas.

Bibliografa especial
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1645

Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias


L. Hernndez Nieto, M.T. Hernndez Garca, T. Pintado Cros, J. Junc Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martn Vega

Se considera que hay anemia cuando existe un descenso


de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesario a las clulas. En la prctica, se acepta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb)
es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varn o 120 g/L (7,4
mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia
cardaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma mltiple, macroglobulinemia, gestacin) existe un aumento del
volumen plasmtico que puede originar una seudoanemia
dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb.

Sndrome anmico*
Fisiopatologa. Cuando existe anemia se producen varios
efectos, algunos debidos a la hipoxia en s, pero la mayora a
causa de diversos mecanismos compensadores.
El principal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para ceder oxgeno a los tejidos, consecuencia de la desviacin hacia la derecha de la curva de disociacin de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El
primero consiste en una disminucin del pH debida al cido
lctico, lo que produce una desviacin de la curva hacia la
derecha (efecto Bohr). El segundo, ms tardo pero ms
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxgeno. El siguiente mecanismo compensador en importancia
consiste en la redistribucin del flujo sanguneo. Dado que
ciertos rganos, como el cerebro y el miocardio, requieren
para su funcionamiento una concentracin de oxgeno mantenida en lmites estrechos, se produce una disminucin del
flujo sanguneo en rganos con menores requerimientos de
oxgeno, como la piel y el rin. Cuando la Hb es inferior a
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en accin otro mecanismo de
compensacin, el aumento del gasto cardaco merced a la
disminucin de la poscarga (disminucin de las resistencias
perifricas y de la viscosidad sangunea). El mecanismo
compensador ms apropiado sera el aumento de la produccin de hemates, pero ste es lento y slo efectivo si la mdula sea es capaz de responder adecuadamente, como en
la anemia posthemorrgica aguda. En otros casos, la mdula
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre
en la anemia ferropnica o en la perniciosa. El aumento de
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemente, tambin extrarrenal.
Cuadro clnico. La mayora de las manifestaciones del sndrome anmico se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptacin, aunque algunos se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de la rapidez con que se desarrolla; as, en los casos
de instauracin muy lenta los pacientes pueden tener cifras de
Hb muy bajas y sntomas mnimos o nulos. Otros factores
que determinan la clnica de la anemia son la edad y el estado de salud previo del enfermo.
El sntoma ms frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca

1646

cin de la libido. Durante el da los enfermos pueden referir


falta de concentracin y de memoria para hechos recientes.
Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumenta ms la sensacin de cansancio. Otras manifestaciones clnicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele
coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de
anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia cardaca congestiva, en especial si ya haba trastornos cardacos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la
existencia de cierto grado de descompensacin cardaca.
Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada,
sensacin vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calambres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mujeres. En algunos casos existe claudicacin intermitente,
sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasoconstriccin cutnea puede provocar sensacin de intolerancia
al fro. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastrointestinales y genitourinarios, que suelen estar ms relacionados con la enfermedad de base que con el propio sndrome
anmico.
El dato fundamental de la exploracin fsica es la palidez,
que se debe a la vasoconstriccin cutnea y a la disminucin de la concentracin de Hb. Vara mucho de unos individuos a otros, segn el color y el grosor de la piel. Por ello es
ms recomendable valorarla en las conjuntivas y las mucosas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informacin fiable siempre que no existan anomalas en las uas o
shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistlico, de grado
I-II/IV, especialmente en el pex o en el foco pulmonar, no
irradiado y que desaparece al corregir la anemia.
Clasificacin. Las anemias pueden clasificarse segn distintos aspectos, aunque las clasificaciones ms empleadas se
refieren a la etiopatogenia y a los ndices eritrocitarios.
En la clasificacin etiopatognica (tabla 14.13) las anemias
se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenerativas. En las regenerativas o perifricas la mdula sea conserva o tiene aumentada su capacidad de produccin, lo
que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destruccin
eritrocitaria o prdidas en forma de hemorragia aguda. Las
arregenerativas o centrales se caracterizan porque la mdula sea es incapaz de mantener la produccin eritrocitaria
de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia mdula
o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son
difcilmente clasificables en alguno de los grupos descritos.
Tal sera el caso de la hemoglobulinuria paroxstica nocturna, en la que ocurren una anemia hemoltica por defecto de
la membrana y una alteracin de la clula madre.
La clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios (tabla 14.14) tiene un inters eminentemente prctico y
divide a las anemias en tres grupos segn los valores del volumen corpuscular medio (VCM). En la prctica, conocer si
la anemia es microctica (y/o hipocrmica), macroctica o
normoctica ayuda a dirigir las exploraciones complementarias.
Orientacin diagnstica. Una vez detectada la anemia
debe efectuarse la anamnesis y la exploracin fsica, junto con
un anlisis de sangre que incluya hemograma completo
con ndices eritrocitarios y morfologa de hemates y estudio
del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fijacin del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi
siempre se procede al clculo del recuento de reticulocitos
corregido para el correspondiente hematcrito. El valor obtenido debe sufrir una correccin adicional [ndice de produc-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.13. Clasificacin etiopatognica de las anemias


Regenerativas (perifricas)
Prdida sangunea aguda
Anemia posthemorrgica aguda
Anemias hemolticas
Corpusculares
Alteraciones en la membrana
Con alteracin de la forma normal
Esferocitosis hereditaria y otras
Por hipersensibilidad al complemento
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Dficit enzimticos
Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
y otras)
Porfirias
Alteraciones en la hemoglobina
Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatas
estructurales
Sndromes falciformes (hemoglobina S, formas
homocigotas y heterocigotas, asociaciones)
Hemoglobinas inestables (Zurich, Kln y otras)
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxgeno
(pueden producir poliglobulia)
Metahemoglobinemias congnitas (pueden producir
poliglobulia)
Hemoglobinopatas que se expresan como talasemias
(hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras)
Alteraciones cuantitativas o sndromes talasmicos
Talasemias beta, alfa y otras
Hemoglobinopatas que se expresan como talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal
Extracorpusculares
Agentes txicos
Cloratos y otros (qumicos)
Venenos de serpientes (animales)
Agentes infecciosos
Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros)
Parsitos (paludismo, bartonelosis)
Causas mecnicas
Vlvulas y prtesis vasculares
Microangiopatas
Inmunolgicas
Isoanticuerpos
Transfusiones
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Autoanticuerpos
Por anticuerpos calientes
Por anticuerpos fros
Anemia hemoltica por crioaglutininas
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
Anemias hemolticas inmunes por frmacos
Por induccin de autoanticuerpos
Alfametildopa, etc.
Por adsorcin inespecfica (hapteno)
Dosis elevadas de penicilina
Adsorcin especfica (inmunocomplejos)
Quinidina y otros
Hiperesplenismo
Arregenerativas (centrales)
Alteraciones en las clulas madres (insuficiencias medulares)
Cuantitativas
Selectivas
Eritroblastopenias puras
Globales
Aplasias medulares
Cualitativas (dismielopoyesis)
Congnitas (diseritropoyesis congnitas)
Adquiridas (sndromes mielodisplsicos)
Leucemias
Por invasin medular Linfomas
Neoplasias
Dficit y/o trastornos metablicos de factores eritropoyticos
Hierro
Ferropenia (anemia ferropnica)
Bloqueo macrofgico (enfermedades crnicas)
Vitamina B12 y cido flico (trastorno en la sntesis del DNA,
anemias megaloblsticas)
Hormonas
Dficit de eritropoyetina
Hormonas tiroideas
Andrgenos
Glucocorticoides

TABLA 14.14. Clasificacin de las anemias segn los ndices


eritrocitarios
Microcticas y/o hipocrmicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg)
Anemia ferropnica
Talasemia
Algunos casos de anemia sideroblstica
Intoxicacin por plomo (en ocasiones)
Intoxicacin por aluminio (infrecuente)
A veces en enfermedades crnicas
Macrocticas (VCM > 97 fL)
Anemias megaloblsticas
Alcoholismo
Insuficiencia heptica
Sndromes mielodisplsicos
Reticulocitosis
Hipotiroidismo
Aplasia medular (algunos casos)
Normocticas (VCM = 83-97 fL)
Enfermedades crnicas (la mayora)
Hemolticas (salvo reticulocitosis)
Aplasia medular (la mayora)
Sndromes mielodisplsicos
Prdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis)
Invasin medular
HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
Las formas ms frecuentes se indican en cursiva.

cin reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos producidos bajo una intensa estimulacin de la mdula sea
salen prematuramente hacia la sangre perifrica, permaneciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correcciones relativamente complejas consiste en expresar los reticulocitos en valores absolutos (normal 35-75 109/L) y
considerar que el compartimiento medular eritropoytico
est respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
cercanas o superiores al lmite alto de la normalidad.

Anemia posthemorrgica aguda*


Etiologa. Las principales causas de hemorragia aguda son
los grandes traumatismos (fracturas mltiples, rotura de rganos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices
esofgicas, lceras gstricas o duodenales, divertculos colnicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar
una anemia aguda.
Cuadro clnico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuando sta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hipovolemia, con shock o sin l, y c) trastornos propios del rgano que pierde sangre.
La demostracin de la hemorragia (hematemesis, melenas, metrorragias, etc.) no siempre es fcil. Las fracturas cerradas de grandes huesos, como el fmur, o las mltiples suelen originar prdidas cuantiosas de sangre sin que se observe
hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hgado
puede existir shock hipovolmico sin que sea visible la hemorragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para demostrar el hemoperitoneo.
En este tipo de anemia la hipoxia suele desempear un
papel secundario y predominan las manifestaciones de la hipovolemia. El sudor fro, la bradicardia, las nuseas (en ocasiones los vmitos), la sensacin de desvanecimiento, un caracterstico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia
de la reaccin vasovagal ante una hipovolemia brusca, aunque sta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipovolemia dependen de tres factores: a) estado clnico previo,
b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuanta. Cuando la prdi*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca

1647

HEMATOLOGA

da sangunea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500


mL) suelen ser constantes la hipotensin y la taquicardia. Las
prdidas de ms del 30% de la volemia provocan un shock
hipovolmico. Cuando se pierde ms del 40% de la volemia,
la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rpidamente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre
en un paciente anciano y/o previamente enfermo las manifestaciones descritas pueden aparecer con prdidas sanguneas menores.
Las manifestaciones clnicas derivadas del rgano en que
se produce la hemorragia pueden tener especial protagonismo. As, puede existir dolor intenso debido a fractura, clico
nefrtico secundario a cogulos en los urteres y clicos abdominales y trnsito acelerado cuando hay sangre en el tubo
digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (trax, abdomen) puede provocar fiebre.
Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb
y del hematcrito, pero debe tenerse presente que, al principio, estos parmetros no disminuyen en relacin directa con
la cuanta de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo
para el paso del lquido intersticial al torrente circulatorio.
Posteriormente habr un descenso del hematcrito sin que
exista hemorragia activa. Si la mdula sea es normal se producir un aumento de los reticulocitos, con un pico mximo
a los 7-10 das de la hemorragia. Puede observarse una trombocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre
perifrica. En las hemorragias digestivas suele existir un aumento del BUN.
Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorragia. Si las prdidas no han sido graves y no requieren transfusin sangunea, la hipovolemia puede tratarse con suero salino y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el
parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral
durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce
shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor
rapidez posible. Cabe recordar que la administracin de 4 L
o ms de sangre conservada produce una trombocitopenia
dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de plaquetas. La perfusin de grandes cantidades de expansores
del plasma puede producir trastornos de la coagulacin, que
dependen del tipo de expansor y del volumen administrado.

Anemia ferropnica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropnica se debe a
eritropoyesis deficiente por falta o disminucin del hierro del
organismo. Ms de 1.000 millones de personas tienen alguna
forma de dficit de hierro. Sin embargo, existen grandes diferencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espaa la prevalencia de anemia ferropnica en lactantes y preescolares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al
1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%.
Etiologa. Prdida excesiva. La causa ms frecuente de anemia ferropnica del adulto en los pases occidentales es la
prdida crnica de pequeas cantidades de sangre. El origen
de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemorroides, esofagitis por reflujo, lcera pptica, neoplasias (estmago, colon), parsitos intestinales (comn en el Tercer
Mundo), pequeas erosiones de la mucosa por el uso habitual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por plipos, divertculos, malformaciones y tumoraciones vasculares.
En la mujer el aumento de las prdidas menstruales es la
causa ms importante de anemia ferropnica. Otras causas
de prdidas sanguneas de menor incidencia son la hemodo*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca

1648

nacin demasiado frecuente y las prdidas yatrgenas por


anlisis de sangre durante la hospitalizacin. Algunos corredores de fondo presentan anemia ferropnica debida a pequeas prdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pulmonar idioptica puede producir ferropenia por hemorragias
pulmonares crnicas. Algunos pacientes con trastornos psiquitricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarrollar anemia ferropnica (sndrome de Lasthnie de Ferjol).
Tambin puede producirse una ferropenia en la hemoglobinuria paroxstica nocturna por las prdidas de hemosiderina
por la orina.
Disminucin del aporte. En los pases desarrollados esta
causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se
debe a insuficiente ingestin en las clases sociales deprimidas o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas
adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello
pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por
el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropnica
en nios de 6 a 24 meses.
Aumento de las necesidades. Ms que una causa constituye un factor coadyuvante en la gnesis de la ferropenia. Puede ocurrir en los nios, generalmente entre los 6 y 24 meses,
en la adolescencia (etapa en la que adems coincide con el
inicio de la menstruacin) y en el embarazo (especialmente
en multparas que no han recibido suplementos de hierro y
han amamantado a sus hijos).
Disminucin de la absorcin. Es una causa infrecuente que
puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectoma,
ya que el trnsito intestinal suele estar acelerado y, segn el
tipo de intervencin, una porcin variable del duodeno (que
es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede quedar excluida del trnsito alimentario. Adems, el cido clorhdrico facilita la transformacin ferrosa del hierro ingerido,
que se absorbe con mayor facilidad que el hierro frrico. Algunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferropnica asociada. Tambin puede producirse un dficit de
absorcin frrica en el sndrome de malabsorcin, especialmente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte superior del yeyuno.
Alteracin del transporte. Muy rara vez se debe a atransferrinemia congnita, que se hereda de forma autosmica recesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminuida y ausencia de hierro medular. La alteracin adquirida es
asimismo excepcional.
Cuadro clnico. Comprende las manifestaciones generales
del sndrome anmico, las propias de la enfermedad causante y las debidas a la ferropenia en s. En la mayora de los casos las manifestaciones clnicas son insidiosas, por lo que a
veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las manifestaciones ms constantes debidas a ferropenia son la adinamia y fatiga muscular, mucho ms intensa de lo que correspondera al grado de anemia. Tambin cabe citar las
alteraciones trficas de piel y mucosas (glositis, rgades),
quiz debidas a alteraciones de las enzimas celulares dependientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas
poscricoideas (asociacin que constituye el sndrome de
Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infrecuente en los pases desarrollados. Los pacientes pueden referir digestiones pesadas y molestias inespecficas en el epigastrio. En ocasiones se observan fragilidad y cada excesiva
del cabello o encanecimiento precoz. Las uas pueden ser
frgiles o presentar estras longitudinales y aplanamiento de
su superficie que puede llegar incluso a ser cncava (coiloniquia o uas en cuchara).
Se considera una manifestacin de ferropenia a una alteracin particular del apetito denominada pica, consistente en
la ingesta de hielo (pagofagia), granos de caf, almidn, zanahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las
paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabilidad, prdida de concentracin y disminucin de la memoria y, en nios, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha descrito la asociacin de anemia ferropnica con cefaleas,

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

parestesias, sndrome de las piernas inquietas y acatisia.


Tambin se han comprobado distintas alteraciones en las
funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicaran una
mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duracin
de stas.
Diagnstico. Hemograma. El grado de anemia vara ampliamente. En la mayora de los casos hay microcitosis e hipocroma. La amplitud de la distribucin eritrocitaria (RDW,
del ingls red cell distribution width) suele estar aumentada
(indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras microcitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermedades crnicas). El examen morfolgico de los hemates en la
extensin de sangre perifrica puede revelar hipocroma, microcitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulocitos a los hemates muy hipocrmicos con ampliacin de la
claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo
o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen invariablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber
trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de hemorragia activa.
Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas concomitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfermo, el patrn caracterstico consiste en sideremia baja, capacidad total de fijacin del hierro alta y, por tanto, ndice de
saturacin de transferrina bajo. A su vez, una ferritina srica
inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El
aumento en plasma del receptor celular para la transferrina
(receptor soluble de la transferrina) traduce la situacin de
ferropenia. Esta determinacin permite una correcta valoracin de la biodisponibilidad del Fe.
Otros estudios. Rara vez est indicada la realizacin del aspirado medular desde que se dispone de la determinacin
de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a
una enfermedad crnica, en la que se sospeche una ferropenia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este
tipo de anemia una ferritina inferior a 60 g indica ferropenia
asociada. Mediante la tincin de Perls se demuestra una disminucin del hierro macrofgico y de los sideroblastos. El estudio ferrocintico tiene escaso valor diagnstico y demuestra que el aclaramiento plasmtico y la incorporacin de los
hemates son rpidos. La protoporfirina eritrocitaria libre est
aumentada, lo que constituye un mtodo barato y bastante
fiable, usado habitualmente como prueba de deteccin para
grandes masas de poblacin. Hay que tener en cuenta que la
Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropnica y,
por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pacientes diabticos.
Diagnstico etiolgico. Conocida la naturaleza ferropnica
de la anemia procede buscar su causa. A continuacin se exponen los pasos diagnsticos segn la edad y sexo del paciente.
Varones menores de 40 aos. Si no hay datos evidentes de
hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de sangre oculta en al menos dos ocasiones por el mtodo del guayaco, bencidina, por eliminacin de cromo radiactivo o por
los recientes mtodos basados en anticuerpos monoclonales
frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir dieta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de
hemorragia digestiva se pasar a estudios especiales (trnsito
esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia digestiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas exploraciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si
la clnica indica una posible causa digestiva y la sangre oculta es negativa se realizar al menos un trnsito esofagogastroduodenal y un enema opaco. Si la historia clnica sugiere
que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa,
no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero
debe repetirse ms adelante otro estudio de sangre oculta en
heces y, si an persiste alguna duda, es mejor realizar un estudio con enema opaco y trnsito esofagogastroduodenal.
Mujeres en edad frtil. Si existe una historia clara de prdi-

das ginecolgicas se debe remitir la paciente al gineclogo


para valorar y tratar las hemorragias. Aun as, es conveniente
realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y,
si stas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un trnsito y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de prdidas ginecolgicas, debe seguirse la misma actitud que en el
apartado anterior.
Varones mayores de 40 aos y mujeres menopusicas. Se
investigar la presencia de sangre oculta en heces y se realizar un trnsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a
pesar de que se encuentren lesiones benignas en aqul, ya
que en este grupo de poblacin existe un mayor riesgo de lesiones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones
son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la
sangre oculta en heces.
Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el
origen de la anemia deben valorarse las causas poco frecuentes de la anemia ferropnica y encaminar los estudios
en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insistir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos.
Diagnstico diferencial. Se plantea con otras anemias microcticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades
crnicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla disminuida, pero en la anemia ferropnica la capacidad de fijacin del hierro est aumentada, mientras que en la asociada
a procesos crnicos es normal o se halla disminuida. A su
vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropnica y superior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crnicas.
Tratamiento. El objetivo inicial y bsico es tratar la causa, lo
cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfermedad de Rendu-Osler-Weber o en una lesin benigna del
tubo digestivo tributaria de curacin quirrgica en un paciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar,
y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con
hipermenorrea que cede con teraputica hormonal, pero
que recidiva al suspender sta.
Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez
es necesario administrar concentrados de hemates, ya que
la situacin clnica permite en general empezar el tratamiento con hierro. El tratamiento de eleccin consiste en la administracin de un compuesto de sales ferrosas por va oral. La
ms empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumarato, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente
eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor
que como ion frrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto
maltol frrico, que adems es ms seguro en caso de sobredosis. La absorcin del hierro puede estar facilitada o entorpecida por la ingesta simultnea de algunos productos y en
general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina
C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la absorcin intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos,
oxalatos, polifenoles, tanino (t), cafena en gran cantidad
(caf, t), yemas de huevo (fosfoprotenas), anticidos y las
tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas
con vitamina C y otras en las que el hierro est unido a protenas animales. No est claramente demostrada una mayor
eficacia de estos productos, son ms caros que las tabletas
de sulfato ferroso y, adems, suelen contener menor cantidad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro
unido a protenas pueden ser tiles, en dosis adecuadas, por
su buena tolerancia en los pocos casos en que otros compuestos sean intolerables. Los preparados de hierro que
incorporan otros hematnicos como vitamina B12 y cido
flico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmascarar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento,
quiz con la excepcin de su empleo profilctico en el embarazo, situacin en la que coexisten demandas de hierro y
cido flico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no
de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor slo
har que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10
das de iniciado el tratamiento marcial se produce un au1649

HEMATOLOGA

mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular


como en la anemia perniciosa despus del tratamiento con
vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas,
el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de
restituir los depsitos de hierro. Debe advertirse al paciente
que las heces sern de color negro mientras est tomando el
hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas
slo contribuye a aumentar las de origen psicolgico. Con
la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presentan efectos secundarios (nuseas, dolor epigstrico, estreimiento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se contraindica en casos de lcera pptica activa y de enfermedad
inflamatoria intestinal.
Si al cabo de un mes no hay respuesta teraputica adecuada debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no
toma regularmente los comprimidos; b) las prdidas continan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malabsorcin del hierro, y d) el diagnstico de anemia ferropnica
fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia.
Cuando existe un defecto en la absorcin del hierro, est
contraindicada su administracin oral o la intolerancia digestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro
por va parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol.
Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dextrano puede administrarse por va intramuscular y por va intravenosa, si bien en Espaa ya no se comercializa la presentacin intravenosa y el nico preparado disponible asocia
vitamina B12. El hierro sorbitol slo puede administrarse por
va intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100
mg/da y la dosis total que se ha de suministrar se puede calcular con la siguiente frmula, que incluye un suplemento
de 1.000 mg para restaurar las reservas:
Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente
peso en kg 2,2] + 1.000 mg
Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en
cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la
dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25.
El efecto secundario ms frecuente consiste en el dolor local producido despus de la administracin intramuscular.
Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el
punto de inyeccin, evitables en parte practicando la inyeccin en bayoneta o en Z. En ocasiones se producen efectos
generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias
y rara vez shock anafilctico.
Profilaxis. Las indicaciones de la administracin profilctica
del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia inferior a 50 g/L (20 nmol/L) al inicio de la gestacin deben recibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas
las embarazadas sanas, independientemente de la ferritinemia, es una prctica comn y, a pesar de algunos estudios
controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los
nios nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente
el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Despus
de la ciruga gstrica, especialmente cuando hay anastomosis
tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa
anemia ferropnica en el 60% de los casos. La administracin
de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres
menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes
de mdula sea o los individuos en los que se practican citafresis muy repetidas o extracciones por autotransfusin y
aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eritropoyetina deben recibir suplementos de hierro.

Bibliografa especial
HERNNDEZ GARCA MT. Anemia ferropnica. En: HERNNDEZ NIETO L
(ed). Hematologa (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
438-441.
HERNNDEZ GARCA MT, HERNNDEZ NIETO L. Sndrome anmico y clasificacin de las anemias. En: HERNNDEZ NIETO L (ed). Hematologa
(I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428.

1650

HERNNDEZ NIETO L (ed). Anemias. Guas diagnsticas y teraputicas 3.


Madrid, IDEPSA, 1990.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, HATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobes
clinical hematology, 9.a ed. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
OSKI FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med
1993; 329: 190-193.
WILLIAMS JW, BEUTLER E, ERSLEY AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.
Nueva York, McGraw-Hill, 1990.

Anemia asociada a enfermedades


crnicas*
Concepto. Con este nombre se designan las anemias asociadas a enfermedades de larga evolucin, como procesos infecciosos crnicos, conectivopatas y neoplasias, caracterizadas por la presencia de anemia con sideremia baja junto a
depsitos de hierro normales o aumentados.
Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas ms
frecuentes de anemia de las enfermedades crnicas. Como
puede apreciarse, las ms comunes son las infecciones, los
procesos inflamatorios crnicos y las neoplasias. En realidad,
cualquier trastorno que ocasione destruccin o dao tisular de varias semanas de duracin puede dar origen a este
tipo de anemia.
Durante el proceso inflamatorio se produce la liberacin
de interleucina 1 (IL-1), interfern gamma (IFN-) y otras citocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberacin secundaria de otras citocinas, como los factores estimulantes de
colonias granulocticas (G-CSF) y de colonias granulocticas
y macrofgicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrincada con los anteriores y entre s, en un fenmeno complejo
que se ha denominado red de citocinas (cytokine network).
Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre
la hematopoyesis; as, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritropoyesis, mientras que el IFN- inhibe tambin la proliferacin
de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas
parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la
anemia asociada a los procesos crnicos, y sus concentraciones sricas se correlacionan directamente con el grado de
anemia y de inhibicin in vitro de los precursores eritropoyticos. El efecto del IFN- sobre la eritropoyesis parece ser directo, mientras que el de la IL-1 podra estar mediado a travs de la liberacin de IFN-. La IL-1 que se produce durante
el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberacin secundaria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulante sobre la proliferacin mieloide y la leucopoyesis (pero no
sobre la eritropoyesis). Quizs esto explique por qu en los
procesos inflamatorios crnicos no se llega a observar supresin de la mielopoyesis a pesar de la liberacin de IFN-. Estos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos
no bien aclarados. Por una parte, inhibiran parcialmente la
produccin de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que parece ms importante), bloquearan el efecto de la Epo sobre
los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve
o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de
anemia. Por ltimo, la activacin leucocitaria inducida por
la IL-1 a travs de la G-CSF y del GM-CSF producira una liberacin de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee
una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero
que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su funcin, por
lo que queda atrapado en los macrfagos.
Cuadro clnico y diagnstico. El cuadro clnico en las anemias de las enfermedades crnicas es generalmente el del
proceso de base, ya que la anemia en s misma no suele producir manifestaciones clnicas, excepto en casos extremos
poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane*T. Pintado Cros

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.15. Principales causas de las anemias


de las enfermedades crnicas
Infecciones crnicas
Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema,
tuberculosis)
Endocarditis bacteriana subaguda
Osteomielitis
Pielonefritis e infecciones urogenitales crnicas (prstata,
aparato genital femenino)
Infecciones crnicas por hongos
Meningitis
SIDA
Procesos inflamatorios crnicos no infecciosos
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Fiebre reumtica
Traumatismos graves
Abscesos estriles
Hipotermia e hipertermia graves
Neoplasias
Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos)
Leucemias
Carcinomas
Mieloma mltiple
Otros procesos
Insuficiencia cardaca congestiva
Diabetes mellitus descompensada
Tromboflebitis

mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo ms comn


despus de la ferropnica) y en el inters de establecer un
diagnstico correcto excluyendo otras causas de anemia.
La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta
relacin entre la gravedad del proceso crnico y la intensidad de la anemia. sta habitualmente es normoctica y normocrmica, aunque puede ser ligeramente microctica, sobre todo en los casos ms intensos. Cuando la anemia es
grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia
de otros factores contribuyentes (hemlisis, hemorragia y, sobre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticulocitos es normal o ligeramente baja, y la concentracin srica de Epo suele estar aumentada pero no en el grado
apropiado para la anemia.
El diagnstico se establece por el patrn caracterstico de
sideremia baja con hierro macrofgico normal o aumentado.
De forma similar, los valores sricos de ferritina estn tambin elevados. El ndice de saturacin de la transferrina suele
estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la transferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de
lo que se observa en la ferropenia. En la mdula sea hay
hierro macrofgico abundante y la proporcin de sideroblastos se halla disminuida. El diagnstico de la anemia de las
enfermedades crnicas no asociada a otras causas es sencillo; la causa ms frecuente de complicacin diagnstica es la
existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los
depsitos de hierro macrofgico en la mdula sea son las
principales pruebas que ayudan a resolver este problema.
Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios crnicos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfusiones de sangre estn contraindicadas salvo en casos excepcionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que
la anemia es sintomtica, se puede intentar un tratamiento
con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obtener respuesta. La administracin de hierro es ineficaz y est
contraindicada, excepto en aquellos casos en que se demuestre una ferropenia coexistente.

Bibliografa especial
LEE RG. The anemia of chronic disorders. En: LEE RG, BITHELL TC,
FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobes clinical hematology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 840-851.
MEANS RT, KRANTZ SB. Progress in understanding the pathogenesis of
the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1.639-1.647.

Anemias sideroblsticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogneo de anemias
que tienen en comn la existencia de un aumento de sideroblastos en la mdula sea.
Etiopatogenia. Durante el proceso de maduracin, los precursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb,
molcula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsable del transporte de oxgeno a los tejidos. La sntesis del
hem, grupo prosttico de la Hb que contiene el hierro, incluye al menos cuatro reacciones enzimticas intramitocondriales: la sntesis del cido deltaminolevulnico (ALA), catalizada por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia
de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable;
la del protoporfiringeno III, el paso a protoporfirina IX, y la
unin del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Adems, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones
oxidativas idneas para la sntesis del hem. Cualquier trastorno del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo
mitocondrial que interviene en este proceso e impida la incorporacin del hierro al anillo porfirnico puede conducir
al depsito de hierro en el interior de la mitocondria, originando un sideroblasto patolgico. La acumulacin de hierro
en la mitocondria es lesiva para esta organela y tambin para
la clula, producindose la muerte prematura del eritroblasto (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).
La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absorcin intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorporacin a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pacientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del
hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y
ciertos rganos (hgado, pncreas, corazn), provocando hemosiderosis secundaria.
La mayora de las entidades que se asocian con anemia sideroblstica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza
constitucional o congnita (tabla 14.16). Probablemente el
grupo ms frecuente est constituido por la anemia refractaria sideroblstica, que se estudia en el captulo de los sndromes mielodisplsicos. Aqu se tratarn los otros procesos que
pueden cursar con anemia sideroblstica, entre los cuales la
ingesta de alcohol y de ciertos frmacos as como la intoxicacin por plomo son sin duda los ms comunes.
El dficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiologa origina la formacin de sideroblastos patolgicos y anemia sideroblstica. Cuando sta es provocada por agentes
antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el
efecto inhibidor de estos frmacos sobre la piridoxina, lo
que se previene fcilmente con la administracin de esta vitamina.
La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menudo multifactorial (afectacin heptica, dficit vitamnicos
mltiples, inhibicin directa de la eritropoyesis) y con cierta
frecuencia se acompaa de anemia sideroblstica. Por su
parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hemsintetasa.
Las anemias sideroblsticas constitucionales son muy infrecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectacin familiar previa, la mayora tiene un patrn hereditario. Las de
origen congnito ms comunes presentan herencia ligada al
sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las
mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia
leve o, sobre todo, rasgos hematolgicos caractersticos de la
enfermedad (como hemates hipocrmicos). Se han descrito
pocos casos bien documentados de anemia sideroblstica
constitucional de herencia autosmica, dominante o recesiva. El trastorno enzimtico mejor caracterizado en estas anemias congnitas es el dficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros

1651

HEMATOLOGA

TABLA 14.16. Clasificacin etiolgica de las anemias


sideroblsticas
Constitucionales o hereditarias
De herencia ligada al sexo
Autosmicas dominantes
Autosmicas recesivas
Congnita aislada
Sndrome de Pearson
Sndrome de Wolfram
Adquiridas
Intoxicacin por plomo
Metablicas
Alcoholismo
Frmacos (antituberculosos, cloramfenicol)
Dficit nutricionales (cobre, piridoxina)
Hipotermia
Sndromes mielodisplsicos (anemia refractaria sideroblstica)
Idiopticas

las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podran


estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabolismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del
metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta
entidad, tambin conocida como sndrome pncreas-mdula, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los
rganos, y los nios mueren precozmente por insuficiencia
pancretica, hepatorrenal y anemia sideroblstica. En el sndrome de Wolfram existe un defecto congnito del metabolismo de la tiamina, con diabetes, atrofia ptica y sordera; estos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con
caractersticas sideroblsticas.
Cuadro clnico y diagnstico. En las anemias sideroblsticas secundarias (alcohol, frmacos), la clnica generalmente
se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las
manifestaciones clnicas fundamentales se deben a la hemosiderosis secundaria.
La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se requieren transfusiones peridicas. De forma caracterstica es
microctica e hipocrmica, tanto ms cuanto ms intensa es
la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio
es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normoctica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la presencia de hemates hipocrmicos. Los reticulocitos estn disminuidos y el hierro srico elevado, con una saturacin de
transferrina muy alta. La ferritina srica est igualmente aumentada, en grado variable segn la gravedad de la anemia y
el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la mdula
sea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con
la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la existencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tincin con el azul
de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En
la observacin con el microscopio electrnico de transmisin se aprecia que las inclusiones de material amorfo electrodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias.
Tratamiento. En las anemias sideroblsticas constitucionales debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis
farmacolgicas (50-200 mg/da), ya que una tercera parte responde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredecible. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el sndrome de Pearson, se ha observado mejora, tanto de la anemia
como de otras manifestaciones sistmicas, con el tratamiento
con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secundarias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo,
tambin est justificado un tratamiento de prueba con piridoxina, ya que determinados trastornos metablicos y carenciales responden a esta vitamina.
Conviene sealar, por ltimo, la importancia de una profilaxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produce en los casos de anemia sideroblstica intensa o de larga
evolucin, sobre todo en los pacientes que requieren transfusiones peridicas. En los casos con anemia asintomtica y
1652

leve pueden realizarse sangras regulares, aunque ello pueda


parecer paradjico. En enfermos con anemia intensa o sintomtica, el tratamiento de eleccin es el uso de quelantes de
hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por
medio de bomba de perfusin continua por va subcutnea durante 10-12 h al da, a dosis habituales de 2 g/da
(40 mg/kg/da). Existen ya preparados activos por va oral,
pero no estn an disponibles para su uso en clnica humana.

Bibliografa especial
BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER
J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobes clinical hematology.
Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871.
GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia
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NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol
1991; 37: 41-44.

Anemias megaloblsticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblsticas a las causadas por una alteracin en la maduracin de los precursores de
la serie roja, que presentan una profunda anomala en la sntesis del DNA. Las clulas precursoras de la serie roja (y tambin
de las otras lneas hematopoyticas) se caracterizan por una
acusada asincrona entre la maduracin nuclear, muy defectuosa, y la citoplasmtica, con hemoglobinizacin correcta.
Esta asincrona madurativa nucleocitoplasmtica se expresa citolgicamente por la aparicin de clulas de tamao muy superior al normal en la mdula sea, de donde deriva el nombre
de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedular, fenmeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis
ineficaz. La traduccin perifrica de estas anomalas es una
anemia macroctica que puede acompaarse tambin de leucopenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia
megaloblstica son el dficit de vitamina B12 y de cido flico.
Etiopatogenia. Dficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe
en la naturaleza en diferentes formas qumicas, conocidas
globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada
por microrganismos y, dado que no existe sntesis endgena,
slo se adquiere a travs de la ingesta. Su estructura qumica
consiste en un anillo corrnico con un tomo de cobalto, un
nuclotido y distintos radicales que originan las cuatro formas qumicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosilcobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxicobalamina y cianocobalamina (formas farmacuticas). Las
principales fuentes de vitamina B12 (que se citar en el texto
de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los
productos lcteos. Es relativamente estable a la coccin. Sus
depsitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el
hgado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir
los requerimientos fisiolgicos del organismo se cifran entre
2 y 5 g, por lo que en el caso hipottico de que cesara la ingestin de la vitamina los efectos de la carencia se manifestaran al cabo de 4-5 aos. La cobalamina contenida en los alimentos y liberada de ellos por digestin pptica se conjuga
en el estmago con una protena de alta afinidad para la cobalamina, conocida como factor intrnseco (FI) de Castleman, que es sintetizado por las clulas parietales del fundus
gstrico. La unin entre el FI y las cobalamina es muy estable
y capaz de resistir la accin de los procesos intestinales de digestin. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el leon terminal, donde se absorben gracias a receptores
especficos. Una vez absorbida, pasa a la circulacin portal y
la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, principalmente la transcobalamina II (TC-II), una protena de sntesis heptica. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Junc Piera

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblstica

Cobalamina
Homocistena

Metionina
dUMP

Metiltetrahidroflico

Tetrahidroflico
Metilentetrahidroflico
dUMP
dUDP
dUTP
DNA

Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP:


desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiuridintrifosfato.

es muy corta debido a su rpida incorporacin a los tejidos.


Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante
se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I
(TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca
importancia funcional. La concentracin plasmtica de cobalamina oscila entre 200 y 900 pg/mL.
En contraste con las profundas anomalas que derivan de
su dficit, en los mamferos la cobalamina interviene slo en
dos reacciones bioqumicas: la transformacin de metilmalonil-CoA en succinil-CoA y la de homocistena en metionina.
Esta ltima reaccin est ntimamente relacionada con el
metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reaccin
el cido metiltetrahidroflico se transforma en su forma activa, cido tetrahidroflico (fig. 14.23). Algunos autores sugieren que la falta de sntesis de metionina reduce la cantidad
de formatos disponibles para una transformacin satisfactoria del cido metiltetrahidroflico en tetrahidroflico. Otros
sugieren que la cobalamina contribuye a la transformacin
de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede verse, a pesar de que el metabolismo del cido flico y el de la
cobalamina estn ntimamente relacionados, sus interacciones exactas distan de estar completamente aclaradas.
La principal causa del dficit de cobalamina son las alteraciones de su absorcin (tabla 14.17).
Dficit de cido flico. El cido pteroilglutmico o flico es
un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre
todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el organismo, por lo que ste depende del aporte externo para cubrir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 g/da. Una
dieta equilibrada contiene 600-1.000 g de folatos, suficientes para cubrir la demanda fisiolgica. Las reservas del organismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12
mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las necesidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses
puede establecerse folicopenia.
Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de poliglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en
monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su absorcin en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se
transforman en metiltetrahidrofolatos por las clulas intestinales y con esta estructura qumica pasan al torrente sanguneo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en sangre unidos a diferentes protenas, incluida la albmina, se ha
postulado la existencia de una protena transportadora especfica. Los folatos se almacenan en el hgado y en los hemates como poliglutamatos. La concentracin plasmtica de
folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L.
La principal accin bioqumica de los folatos es la transferencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en
la transformacin de uridinmonofosfato (UMP) en timidinmonofosfato (TMP), un nucletido esencial para la sntesis
de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial

Causas de dficit de vitamina B12


Nutricionales
Vegetarianos estrictos
Malabsorcin
Gstrica
Anemia perniciosa
Gastrectoma
Ausencia congnita de factor intrnseco
Intestinal
Sndrome de asa ciega y contaminacin bacteriana
Esprue tropical y celiaqua
Enfermedad inflamatoria intestinal
Reseccin intestinal
Linfoma intestinal
Enfermedad del injerto contra el husped
Pancreatitis crnica
Sndrome de Zollinger-Ellison
Infeccin por HIV
Enfermedad de Immerslund
Infestacin por Diphyllobothrium latum
Otras
Dficit congnito de transcobalamina II, oroticoaciduria,
homocistinuria, aciduria metilmalnica
Interacciones con frmacos: zidovudina, PAS, colchicina,
neomicina, xido nitroso
Tabaquismo
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Causas de dficit de folatos
Dficit nutricional
Alcoholismo, malnutricin, dietas pobres en vegetales
Malabsorcin intestinal
Esprue tropical y celiaqua
Enfermedad inflamatoria intestinal
Linfomas intestinales
Reseccin intestinal
Infeccin por HIV
Aumento de las necesidades
Embarazo
Lactancia
Anemias hemolticas crnicas, aumento de la eritropoyesis
Neoplasias
Enfermedades inflamatorias crnicas
Dermatitis exfoliativas
Hipertiroidismo
Exceso de prdidas
Dilisis
Insuficiencia cardaca
Frmacos
Anticonvulsionantes
Antiflicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima,
pentamidina, triamtereno
Anticonceptivos orales
Mixtas
Alcoholismo, hepatopata crnica, nutricin parenteral

para que se produzca esta transformacin, ya que cataliza la


desmetilacin del cido metiltetrahidroflico, que se convierte en su forma activa, cido tetrahidroflico. Esta interaccin de la cobalamina con el cido flico, que afecta finalmente la sntesis de DNA, explica que la alteracin citolgica
de la anemia debida a un dficit de cualquiera de estas dos
vitaminas sea la misma, es decir, la aparicin de megaloblastosis. Sin embargo, el cuadro clnico global puede diferir segn cul sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es
adems necesaria para el mantenimiento de la mielinizacin
de los cordones posteriores de la mdula espinal, mientras
que el dficit de folatos no parece, por el momento, estar implicado en la gnesis de ningn trastorno neurolgico.

Anemias megaloblsticas por dficit


de cobalamina
El dficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones
no slo hematolgicas sino tambin neurolgicas. Asimismo,
1653

HEMATOLOGA

el dficit de cobalamina genera una serie de cambios en los


tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una renovacin celular rpida e intensa. La causa ms frecuente de
dficit de cobalamina es la anemia perniciosa.

Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer)


Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede definirse como la anemia megaloblstica producida por un dficit de cobalamina que aparece como consecuencia de
atrofia gstrica y en la que se producen anticuerpos contra el
FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la anemia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado principalmente por la inmunidad celular, en el que el rgano diana seran las clulas productoras de FI. Esta idea se basa en
su asociacin a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis,
enfermedad de Addison, vitligo, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones
analticas de la enfermedad en familiares de pacientes afectos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que puede obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra
parte no indicada. Antes de la introduccin del tratamiento
con extractos hepticos el curso de la enfermedad era la mayora de veces mortal, aunque podan observarse remisiones
espontneas.
La atrofia de la mucosa gstrica, acompaada a veces de
metaplasia intestinal, afecta el fundus gstrico, mientras que
la regin antral queda preservada. Las clulas parietales y las
principales desaparecen y puede observarse un infiltrado linfocitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia
fndica, la secrecin de pepsingeno I y de cido clorhdrico
es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atrofia gstrica se acompaa de anemia perniciosa o de alteraciones serolgicas sugestivas de ella. La atrofia gstrica aislada
puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa
o bien, si afecta tambin el cuerpo gstrico, una entidad anatomoclnica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscpico
de gastritis atrfica obliga a descartar esta anemia.
Existe una predisposicin gentica a sufrir anemia perniciosa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA
(A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analticas
de la enfermedad y de gastritis atrfica es ms elevada en familiares de los pacientes afectos que en la poblacin general;
por ltimo, la enfermedad es ms frecuente en poblaciones
nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino.
En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes tipos de autoanticuerpos. Su importancia patognica no est
clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacientes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos
son:
1. Anticuerpos antiparietales. Estn presentes en el 80% de
los pacientes con anemia perniciosa. No son especficos, ya
que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmunes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison).
2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente especficos de anemia
perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentracin baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos
anti-FI positivos permite el diagnstico de la enfermedad. Se
encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perniciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de
Addison) es excepcional. Pueden aparecer tambin en el
mieloma mltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuencia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser
de dos tipos: bloqueadores, llamados as porque bloquean la
unin de la cobalamina al FI, impidiendo su absorcin, y precipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalaminaFI, impidiendo su unin al receptor ileal.
Cuadro clnico. La anemia perniciosa es un proceso que
afecta algo ms a las mujeres que a los varones y que es ms
frecuente a partir de la cuarta dcada de la vida. Su presencia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas
1654

de anemia macroctica, como el esprue, el alcoholismo o la


ingesta de antiflicos. El cuadro clnico suele ser de inicio insidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar
el momento a partir del cual empez el proceso. La anemia
puede llegar a ser grave y acompaarse de prpura trombocitopnica. A veces se observan reas de vitligo. Puede tambin existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina interviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y
en el mantenimiento de una mielinizacin adecuada, pueden encontrarse alteraciones digestivas y neurolgicas. Las
manifestaciones digestivas ms frecuentes son la glositis y los
trastornos gastrointestinales inespecficos (flatulencia, digestiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea
que slo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las
manifestaciones neurolgicas se deben a degeneracin axonal y desmielinizacin de los cordones medulares posteriores (degeneracin combinada subaguda). Su manifestacin
inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y posteriormente ascendentes. La degeneracin cordonal condiciona la aparicin de ataxia y trastornos motores de las extremidades inferiores. El signo exploratorio ms temprano y
significativo es la disminucin de la sensibilidad vibratoria
en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hiperreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquitricas, que pueden oscilar desde la falta de concentracin
hasta la demencia (locura megaloblstica). Las manifestaciones neurolgicas, y en menor grado tambin las digestivas,
pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis,
por lo cual es necesario descartar el dficit de cobalamina
ante cuadros neurolgicos de etiologa incierta porque, una
vez plenamente establecidas, las lesiones neurolgicas ms
avanzadas de dficit de cobalamina son casi irreversibles. Algunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alteracin hematolgica, ms grave es la afectacin neurolgica.
Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acompaa de alteraciones neurolgicas o digestivas, por lo que las
manifestaciones hematolgicas pueden ser las nicas que
conformen el cuadro clnico.
Exmenes complementarios. Cuadro hematolgico. El hemograma caracterstico consiste en una anemia ms o menos
grave (a veces hasta requerir la transfusin de sangre), con
macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a
95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la
hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de reticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfologa eritrocitaria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy
marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la distribucin eritrocitaria o ADE], y presencia espordica de punteado basfilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se
observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable.
Es muy caracterstica la presencia de neutrfilos polisegmentados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos autores sostienen que la observacin de ms de un neutrfilo
polisegmentado es prcticamente diagnstica de anemia megaloblstica. La presencia de una anemia microctica con pleocariocitosis debe sugerir el diagnstico de ferropenia asociada a dficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por
ltimo, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos
de dficit de cobalamina cursan con un VCM normal.
Alteraciones bioqumicas. La eritropoyesis ineficaz y la hemlisis intramedular pueden producir un aumento de la bilirrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso
acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una caracterstica bioqumica notable de la anemia perniciosa es el aumento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el lmite superior de la normalidad. La ferritina srica suele estar
elevada.
Hormonas intestinales y funcionalismo gstrico. Como consecuencia de la atrofia del fundus gstrico se produce aclorhidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan
un aumento acusado de la gastrina plasmtica y una dismi-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nucin del pepsingeno I, hasta el punto de que algunos autores consideran que es suficiente para establecer el diagnstico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentracin de cobalamina acompaada de un pepsingeno I bajo
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto
con un anlisis del aire espirado despus de la ingesta de
magnesio, prueba que evita el sondaje gstrico del paciente.
Alteraciones de la mdula sea. Aunque la prctica de un
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diagnstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnstico de maduracin megaloblstica y excluir otras entidades
que pueden cursar con alteraciones hematolgicas semejantes (sndromes mielodisplsicos, eritroleucemia). Ya a pequeo aumento se observa un intensa coloracin azul de la
extensin debida a la notable hiperplasia de la serie roja
(mdula azul), que se encuentra representada sobre todo
por los elementos ms jvenes (proeritroblastos y eritroblastos basfilos), con intensas alteraciones morfolgicas (gigantismo, cromatina muy reticulada, asincrona madurativa
nucleocitoplasmtica). Son igualmente importantes las anomalas de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalamina antes de la prctica del aspirado medular, pueden ser las
nicas demostrables, junto con la polisegmentacin de los
neutrfilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nmero pero pueden encontrarse tambin elementos muy poliploides.
Determinacin de cobalamina. Aunque los valores normales de la vitamina en plasma dependen de la tcnica empleada (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y
900 pg/mL. El diagnstico es incuestionable si la concentracin es inferior a 100 pg/mL. El folato srico es normal (4-12
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo.
Determinacin de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son
muy especficos de la anemia perniciosa, aunque su ausencia no excluye el diagnstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta tcnica ya se han
descrito previamente (vase Empleo de los istopos radiactivos en Hematologa). Brevemente, se administra al paciente
una dosis oral de la vitamina marcada con un istopo radiactivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 g
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se elimina en parte por el rin, por lo que en orina se detecta
ms el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un
paciente con un trastorno de absorcin de la cobalamina se
detectar un menor porcentaje de radiactividad en la orina.
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI.
Si la causa del dficit de cobalamina es la ausencia de FI
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente
previamente gastrectomizado), aparecer radiactividad en
orina (malabsorcin de cobalamina corregida por el FI). Por
el contrario, si la causa del dficit es un trastorno en la mucosa ileal (iletis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno
de la absorcin no se corregir con la administracin de FI.
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma
que permitan discriminar entre diferentes istopos. Si es as,
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacolgico con cobalamina o bien usando
una fuente no farmacolgica de cobalamina marcada.
Pronstico. Depende fundamentalmente de la evolucin de
la gastritis atrfica, ya que en estos pacientes se ha observado una mayor incidencia de adenocarcinoma gstrico. Por
esta razn es recomendable la exploracin fibrogastrocpica
peridica. Por otra parte, la degeneracin combinada subaguda, de rara observacin hoy en da, no mejora con el tratamiento, aunque se impide su progresin.

Tratamiento. Ante una anemia megaloblstica debe establecerse si se trata de un dficit de folatos o de cobalamina,
ya que el tratamiento con cido flico de una anemia perniciosa puede empeorar las lesiones neurolgicas. Una vez establecido que se trata de una anemia perniciosa, el tratamiento consiste en la administracin intramuscular de la
vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4.000-6.000 g durante las primeras 2 semanas. La mejora clnica de los pacientes es notable y a los
5-7 das se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva correccin de las alteraciones hematolgicas. Las dosis pueden
entonces disminuirse, administrando 1.000 g cada 1-2 meses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrectomizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
por vida. Si padece una alteracin ileal corregible, la solucin
del problema intestinal corregir el dficit de cobalamina. La
ausencia de mejora clnica o analtica obliga a replantear el
diagnstico, a fin de descartar una anemia sideroblstica con
maduracin megaloblstica o una eritroleucemia, o a considerar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neoplasia). Si la administracin de cobalamina parenteral est
contraindicada o el enfermo la rehsa, puede administrarse
una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control analtico para prevenir las recadas. La administracin de cobalamina puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias. Tambin pueden observarse manifestaciones
alrgicas cutneas que no suelen reaparecer al cambiar de
preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
est indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
fraccionada para prevenir una insuficiencia cardaca. La aparicin de microcitosis tras la correccin del dficit vitamnico
debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
menor) enmascarada por la macrocitosis previa.

Otras causas de dficit de cobalamina


El dficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mnimo de 2 aos de la prctica de una gastrectoma total. Las
alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad inflamatoria intestinal, fstulas, asa ciega con sobrecrecimiento
bacteriano) pueden ocasionar un dficit de cobalamina. El
tratamiento etiolgico permitir, en cada caso, corregir el dficit. La infestacin intestinal por parsitos (en particular
Diphyllobothrium latum o botriocfalo) puede ocasionar falta
de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas
vegetarianas estrictas tambin provocan en ocasiones dficit de esta vitamina. La inhalacin masiva de xido nitroso
puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia
megaloblstica aguda. Diferentes frmacos (neomicina, metformina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la
absorcin de cobalamina. Algunos medicamentos son responsables de anemia megaloblstica por alteracin en la sntesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinsido
de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha
descrito un trastorno en la absorcin de la vitamina. La ausencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI
(enfermedad de Immerslund), la ausencia congnita de FI o
de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalnica y la
oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de dficit de
cobalamina.

Anemias megaloblsticas por dficit


de cido flico
Etiologa. La causa ms frecuente de falta de folatos es el dficit diettico, especialmente frecuente en ancianos, alcohlicos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con
pocos recursos econmicos o adolescentes que siguen dietas pobres en folatos. Puede producirse tambin un dficit
de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan1655

HEMATOLOGA

do el agotamiento de los depsitos de folatos no se compensa con la ingestin diettica habitual. Esta situacin es probable en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las
anemias hemolticas crnicas o en enfermedades que cursan
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de crecimiento muy rpido o en enfermedades cutneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorcin debida
a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el
esprue tropical o la celiaqua o, ms raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afectan estas porciones. El dficit de folato srico y
eritrocitario suele entonces acompaarse de ferropenia.
Diferentes situaciones clnicas pueden llevar a una folicopenia por prdidas excesivas, como la dilisis o la insuficiencia cardaca. Una causa importante del dficit de folatos es
la interferencia de diferentes frmacos. Puede tratarse de un
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina,
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden
tambin producir un dficit de folatos. Otros frmacos, como
la difenilhidantona, la primidona, el fenobarbital y los anticonceptivos orales pueden interferir tambin en la absorcin
de folatos a travs de un mecanismo an desconocido.
Cuadro clnico. Las manifestaciones de la folicopenia suelen consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones
neurolgicas.
Si se establece una anemia megaloblstica franca, el cuadro hematolgico es similar al descrito para la anemia perniciosa, aunque la mayora de las folicopenias rara vez llegan a
producir un cuadro analtico tan florido. Suelen cursar con
macrocitosis ms moderadas, con menor grado de anemia,
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series
roja y blanca, tanto en sangre perifrica como en mdula
sea, pueden ser superponibles a las de la anemia megaloblstica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastrinemia ni disminucin del pepsingeno, pero la lctico-deshidrogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina
baja.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la folicopenia es
el cido flico en dosis de 1-5 mg/da por va oral. El tratamiento debe prolongarse dependiendo de la causa de la folicopenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de cido flico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administracin ms
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congnitos del tubo neural). Deben administrarse de forma ms
continuada en las anemias hemolticas crnicas (p. ej., esferocitosis). La correccin de la causa de la folicopenia determinar, en todo caso, la duracin del tratamiento. La administracin de cido folnico slo est indicada si la
folicopenia se debe a una inactivacin de la dihidrofolato-reductasa. Por ltimo, ante la imposibilidad de saber si una
megaloblastosis obedece a un dficit de folatos o de cobalamina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que,
como ya se ha sealado, el cido flico puede empeorar las
lesiones neurolgicas si la anemia se debe a un dficit de cobalamina.

Otras causas de macrocitosis


En la prctica clnica es frecuente encontrar anemias macrocticas, a veces acompaadas de leucopenia y trombocitopenia, pero que no se deben a un dficit de cobalamina o
de folatos. Por lo comn en estas anemias el VCM no est tan
aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblsticas
tpicas. La mayora de las veces son pacientes con hepatopa1656

ta crnica, en la que un trastorno en la utilizacin de los folatos puede desempear un papel secundario en la gnesis
de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
de la concentracin sangunea de sales biliares y de colesterol puede tambin producir macrocitosis, por incorporacin
de lpidos a la membrana del hemate. Ante una macrocitosis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemoltica con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielodisplasia (anemia refractaria sideroblstica, sndrome 5q-), o
una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede tambin
producir macrocitosis por inactivacin de la vitamina B12.
Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en cuadros de neumopata obstructiva. Siempre debe
tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
el origen de una macrocitosis.

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Sndrome hemoltico*
Concepto y clasificacin. La supervivencia de los hemates
oscila normalmente alrededor de 120 das. Transcurrido este
tiempo, son eliminados de la circulacin por los macrfagos
del sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente
de la mdula sea y bazo. La hemlisis se define como la disminucin de las supervivencia eritrocitaria en la circulacin
y sus caractersticas ms destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobnico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
La intensidad de la anemia vara con el grado de hemlisis y
la respuesta eritropoytica, de forma que si sta es suficiente
para mantener normal la concentracin de hemoglobina
(Hb) puede existir un estado de compensacin sin anemia
(hemlisis compensada).
Aunque las causas de hemlisis pueden ser muy diversas,
para su estudio las anemias hemolticas se suelen clasificar
en corpusculares (intrnsecas) o debidas a un defecto eritro*J. L. Vives Corrons

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

citario (metablico o estructural) y extracorpusculares (extrnsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a
los hemates (plasmticas o vasculares). Con excepcin de
la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), todas las hemlisis corpusculares son de origen congnito, mientras que
las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el punto de vista fisiopatolgico, la hemlisis puede tambin clasificarse en extravascular cuando la destruccin eritrocitaria se
realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando
sucede en el territorio vascular.
Aunque el estudio etiolgico de una anemia hemoltica
generalmente se halla dificultado por el elevado nmero de
causas que pueden producirla, su diagnstico se realiza con
facilidad por la existencia de cinco signos biolgicos caractersticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneracin eritroblstica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la
lctico deshidrogenasa (LDH) srica, y e) descenso de la
haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse tambin
en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de
destruccin eritrocitaria.
Aspectos generales del diagnstico de las anemias hemolticas. En el estudio de una anemia hemoltica, la anamnesis y la exploracin fsica del paciente tienen una importancia capital, ya que en la gran mayora de los casos
aportan datos que constituyen la clave de su orientacin
diagnstica. Las principales manifestaciones clnicas del sndrome hemoltico son anemia, ictericia y esplenomegalia y
su intensidad depende del grado de hemlisis y de su forma
de aparicin (aguda, crnica o episdica). La hemlisis aguda (crisis hemoltica) es una forma clnica poco frecuente
que suele acompaarse de fiebre, escalofros y dolor lumbar
y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparicin brusca, puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisin
de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemlisis crnica
puede presentar una expresividad clnica variable, desde un
carcter prcticamente asintomtico hasta un sndrome anmico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sensacin vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompaado de ictericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la
hemlisis aguda es ms propia de los procesos adquiridos,
mientras que la hemlisis crnica suele ser habitual en los de
origen congnito.
Anamnesis. El diagnstico de una anemia hemoltica exige
siempre la correcta integracin de los datos aportados por la
clnica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad
del paciente y la existencia o no de antecedentes personales
y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio
neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta
hacia su origen congnito. Otro dato de valor diagnstico es
el origen tnico del enfermo, ya que en los individuos de
raza negra son frecuentes el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que
en el rea mediterrnea destacan el favismo, las talasemias
y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (dficit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestin
medicamentosa tiene gran valor clnico. As, ante un cuadro de hemlisis aguda, debe interrogarse siempre si su
aparicin ha sido espontnea o despus del consumo de
algn frmaco (analgsicos, antibiticos o sulfamidas).
En reas donde predomina el favismo (mediterrnea)
no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido
habas 24 o 48 h antes de la aparicin del sndrome hemoltico.
Finalmente, ante toda anemia hemoltica congnita, la valoracin de los antecedentes personales y familiares del paciente es siempre un aspecto bsico. As, es frecuente que estos enfermos refieran la existencia previa de episodios de
ictericia, muchas veces catalogados de hepatitis o de dolores abdominales casi siempre secundarios a una litiasis biliar. En estos casos, la prctica de un hemograma revela la
existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin
sta. Por ltimo, entre los antecedentes familiares debe inda-

Fig. 14.24. Paciente de 10 aos afecta de anemia hemoltica de inicio neonatal. Aprciense la hepatosplenomegalia, el retraso de crecimiento y la facies caracterstica.

garse sobre la existencia de algn pariente con ictericia, anemia, esplenomegalia o esplenectoma.
Exploracin fsica. Los hallazgos de la exploracin fsica en
pacientes afectos de anemia hemoltica congnita estn determinados por su forma de aparicin (aguda o crnica), intensidad (leve o intensa) y el lugar de destruccin eritrocitaria (extravascular o intravascular). Un dato de exploracin
fsica prcticamente constante en la anemia hemoltica es la
asociacin de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La ictericia hemoltica es acolrica y, en caso de hemlisis aguda,
suele acompaarse de taquicardia y signos de insuficiencia
cardaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y aparece predominantemente en las formas crnicas de anemia
hemoltica. Aunque puede faltar en la anemia hemoltica de
instauracin brusca, suele aparecer si sta persiste durante
un tiempo prolongado.
En casos de hemlisis congnita grave (generalmente de
inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen asociarse trastornos del desarrollo seo y alteraciones radiolgicas caractersticas, especialmente en el crneo (fig. 14.25).
Con menor frecuencia pueden aparecer tambin signos de
hipogonadismo y lceras trpidas, sobre todo en la regin
maleolar, as como trastornos debidos a hemocromatosis,
que pueden acompaarse de insuficiencia heptica y/o suprarrenal, hiperpigmentacin cutnea, artralgias e insuficiencia cardaca. La hemocromatosis afecta a individuos genticamente predispuestos o los que tienen un requerimiento
transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en
ocasiones una complicacin grave que puede incluso causar
la muerte del paciente.
1657

HEMATOLOGA

Fig. 14.25. Crneo en cepillo caracterstico de hemlisis crnica


de larga evolucin.

Exmenes de laboratorio. Las pruebas biolgicas imprescindibles para el diagnstico de una anemia hemoltica se
clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la
existencia de hemlisis, y b) las que permiten establecer su
origen. Estas ltimas se expondrn al describir cada tipo de
anemia hemoltica. Para demostrar la existencia de hemlisis
son especialmente tiles determinadas pruebas indirectas
pero fcilmente accesibles al laboratorio clnico general,
como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas alteraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo hemoglobnico. El hallazgo de hemlisis, no obstante, requiere
siempre la demostracin del acortamiento de la supervivencia de los hemates en la circulacin mediante la determinacin de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de
una prueba engorrosa para el paciente que se reserva slo
para los casos en los que las pruebas citadas no sean concluyentes.
En el hemograma suele comprobarse un descenso de la
concentracin de Hb, con un ligero aumento del volumen
corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reticulocitos es muy elevada. La prctica de un hemograma, hoy
en da siempre automatizado, debe acompaarse de la observacin minuciosa de la morfologa eritrocitaria a partir de
la extensin de sangre. Esto se debe a que en muchas anemias hemolticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congnita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observacin morfolgica de una extensin de sangre tiene gran
importancia para establecer el diagnstico.
El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el criterio ms til para determinar la presencia de hemlisis. Normalmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 109/L) y en la
anemia hemoltica aumenta de forma paralela a la capacidad
de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo
madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a
una infeccin por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastopenia).
Otros aspectos biolgicos que se han de considerar en
toda anemia hemoltica son las alteraciones de ciertos componentes plasmticos debidas al hipercatabolismo hemoglobnico. Entre ellas destacan tres de ndole general (aumento
de la bilirrubina y de LDH y disminucin de haptoglobina) y
otras que aparecen slo en caso de hemlisis intensa y generalmente intravascular (hemoglobina plasmtica, hemopexina y methemalbmina).
El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la
fraccin no conjugada o libre (tambin denominada indirecta). Ello obedece a la incapacidad del hgado para conjugar
el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo hemoglobnico. Puesto que la bilirrubina libre est estrecha1658

mente unida a la albmina, no es filtrada por el glomrulo renal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de anemia hemoltica es acolrica. El aumento de la LDH srica
obedece a la liberacin de la enzima del interior de los eritrocitos, donde es muy abundante.
La haptoglobina es una alfaglobulina de origen heptico y
se halla muy disminuida en la hemlisis porque se une al exceso de Hb secundario a la destruccin eritrocitaria, con la
que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es
rpidamente aclarado por el SMF heptico y, dado que la rapidez de sntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuando existe hemlisis se produce una desaparicin casi total de
aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que
se une especficamente al grupo hem, por lo que, al igual
que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemlisis.
Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circulante se une tambin a la albmina, producindose methemalbmina, que slo se observa cuando existe hemlisis
intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmtica aumenta en relacin con la intensidad de la hemlisis intravascular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemlisis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturacin de la
haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomrulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el tbulo
proximal, donde es catabolizada, transformndose el hierro
en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tubular mediante la reaccin del azul de Prusia (reaccin de
Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario
(hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre
circulante en el plasma durante un tiempo relativamente prolongado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemoltico crnico, casi siempre clnicamente inadvertido. Cuando
existe una hemlisis intravascular aguda de gran intensidad
se produce la eliminacin de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria).
Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado todas las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de
hemlisis, por lo que, en este caso, es necesario la determinacin del perodo de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el
marcaje de los hemates del paciente con 51Cr constituye el
mtodo ms directo y preciso para determinar la supervivencia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los
hemates normales mediante dicho mtodo es ms corto
(t1/2 = 28-30 das) que la verdadera supervivencia eritrocitaria
(t1/2 = 70-80 das). En la hemlisis, la vida media eritrocitaria se halla siempre acortada, tanto ms cuanto ms intensa
es la destruccin de los hemates. Al realizar esta prueba puede practicarse tambin un rastreo con un detector columnado para determinar el secuestro de los hemates marcados
con el 51Cr en el bazo e hgado (vase Empleo de los istopos
radiactivos en Hematologa). Este dato es til para evaluar el
lugar donde existe mayor destruccin eritrocitaria y, por tanto, para determinar la indicacin de una esplenectoma.

Anemias hemolticas congnitas*


Membranopatas congnitas
Esferocitosis hereditaria
Etiologa y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica crnica de origen congnito ms frecuente
en los pases desarrollados y sus manifestaciones clnicas,
que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prcticamente siempre con la clsica trada de anemia, ictericia y es*J. L. Vives Corrons

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria


Esferocitosis hereditaria tpica
Dficit de banda 3
Dficit de palidina (protena 4,2)
Dficit de ankirina (protena 2,1)
Dficit de espectrina
Esferocitosis hereditaria atpica
Dficit de espectrina
Dficit de ankirina (protena 2,1).

plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de


transmisin de la enfermedad: la autosmica dominante, la
ms frecuente y de escasa expresividad clnica (forma tpica) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la
protena 4,2 (palidina) y la autosmica recesiva, ms rara y
acompaada casi siempre de anemia hemoltica intensa (forma atpica) en la que el defecto predominante es un dficit
parcial de espectrina y/o protena 2,1 (ankirina) (tabla
14.18). La consecuencia comn de todos estos defectos proteicos en la disminucin del cociente superficie/volumen eritrocitario y la aparicin de una alteracin morfolgica por
la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esfrica
(fig. 14.26).
Cuadro clnico. La intensidad de la anemia puede variar,
desde un carcter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta
situaciones prcticamente asintomticas o incluso sin expresividad biolgica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia
del tipo crnico puede agravarse por aparicin de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infeccin por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, sta se resuelve espontneamente en unos 15 das. Rara vez el cuadro clnico de la
EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede
constituir un signo de gran valor clnico.
Diagnstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica donde el examen de la morfologa eritrocitaria tiene
mayor valor diagnstico. La disminucin de la relacin superficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formacin de esferocitos que, adems de
su forma caracterstica, poseen una mayor concentracin
corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior
a 360 g/L). La observacin de esferocitos no es, sin embargo,
constante y en un nmero no despreciable de casos resulta
difcil detectar su presencia, incluso para los observadores
experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta
enfermedad, ya que pueden observarse tambin en otras
anemias hemolticas con intensa destruccin eritrocitaria,
como la anemia hemoltica autoinmune, la hemlisis microangioptica o la hemlisis por septicemia (p. ej., por Clostridium welchii).
Una caracterstica del esferocito es su elevada sensibilidad
a la hipotona del medio, hemolizando incluso cuando ste
tiene una concentracin de cloruro sdico (NaCl) prxima a
la fisiolgica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del
agua intracelular, fenmeno que constituye la base de la
prueba diagnstica conocida como resistencia o fragilidad
osmtica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes
de solucin salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemlisis
que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la
prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a
37 C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria, algo ms sensible, es la lisis de los hemates en glicerol acidificado. La prueba de la autohemlisis (incubacin
de sangre desfibrinizada a 37C durante 48 h y medida del
grado de hemlisis con glucosa y/o ATP) empleada durante
muchos aos en el diagnstico de la esferocitosis heredita-

Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un


discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrnico de barrido.

TABLA 14.19. Pruebas diagnsticas en la esferocitosis hereditaria


Morfologa eritrocitaria
ndices eritrocitarios (CCMH)
Resistencia o fragilidad osmtica eritrocitaria
Prueba de la lisis en glicerol acidificado
Prueba de la autohemlisis
Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva
al sodio)
CCMH: concentracin corpuscular media de hemoglobina

ria, no se utiliza prcticamente en la actualidad debido a su


carcter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos.
Por ltimo, otras tcnicas que tambin pueden emplearse
en el diagnstico de esta enfermedad son las que miden la
deformabilidad del hemate (ektacitometra) o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19).
Tratamiento. El tratamiento del sndrome anmico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectoma. Aunque el momento en que sta debe llevarse a cabo no siempre es fcil
de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga ms de 6 aos, debido al menor riesgo de septicemia. Sin
embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la
primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectoma cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones
puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la prctica
de una esplenectoma total o parcial con reimplante de un
fragmento esplnico. Antes de la esplenectoma es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado
de captacin hepatosplnica de los hemates. Asimismo,
dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografa y proceder a la
colecistectoma aprovechando el mismo acto operatorio.
La esplenectoma consigue normalizar el cuadro clnico
en prcticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria,
ya que elimina el rgano principal de destruccin eritrocitaria, pero en ningn caso cura el defecto intrnseco de membrana, causante de la enfermedad. Si despus de la esplenectoma no se resuelve completamente la sintomatologa, cabe
pensar que el diagnstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis
hereditaria atpica. En cualquier caso, es aconsejable revisar
nuevamente la historia clnica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemlisis.
1659

HEMATOLOGA

TABLA 14.20. Formas clnicas de eliptocitosis congnita


Eliptocitosis congnita comn
Heterocigota
Asintomtica
Eliptocitosis sin hemlisis
Hemlisis crnica compensada
Homocigota o doble heterocigota
Hemlisis crnica intensa
Piropoiquilocitosis congnita (PPC)
Eliptocitosis congnita esferoctica
Eliptocitosis congnita estomatoctica

Eliptocitosis congnita
Etiologa y patogenia. La eliptocitosis congnita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee,
al parecer, un mayor nmero de formas asintomticas. Esta
enfermedad se transmite con carcter autosmico dominante y en su forma ms habitual se caracteriza por la presencia
de una proporcin variable de ovalocitos y eliptocitos en
sangre perifrica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis
hereditaria, su variable penetrancia gnica explica que en
muchos casos el diagnstico sea difcil, especialmente cuando el nico criterio es el examen de la morfologa eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de
membrana que pueden originar la enfermedad: dficit de espectrina, dficit de protena 4.1 y dficit de glucoprotena C.
Cuadro clnico. La eliptocitosis congnita puede clasificarse
en tres grupos (comn, esferoctica y estomatoctica) que incluyen diferentes formas clnicas de la enfermedad (tabla
14.20). La ms frecuente es eliptocitosis comn asintomtica
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemoltica crnica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante
comprende formas clnicas ms graves, entre las que destaca
la piropoiquilocitosis congnita (PPC) cuya caracterstica
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al
calor. Clnicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con
anemia hemoltica intensa y alteracin acusada de la morfologa eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentacin eritrocitaria), por lo que prcticamente nunca pasa
inadvertida.
Diagnstico. El diagnstico de la eliptocitosis congnita se
basa, prcticamente siempre, en el examen de la morfologa
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretacin del examen morfolgico tiene gran valor el nmero de ovalocitos o
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. As, esta alteracin morfolgica
puede observarse tambin en otras anemias de diverso origen como la ferropnica, megaloblstica, talasemias y las diseritropoyticas (congnitas y adquiridas), entre otras.
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la
esplenectoma parece ser eficaz cuando as lo aconsejan
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecnico de la esplenomegalia.

Trastornos congnitos de la permeabilidad inica


En la prctica clnica existen dos formas poco frecuentes y
graves de anemia hemoltica crnica debida a un trastorno
de la permeabilidad inica de la membrana eritrocitaria: la
hidrocitosis congnita y la xerocitosis congnita. Ambas enfermedades, que se transmiten con carcter autosmico dominante, tienen en comn el aumento de la permeabilidad pasiva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.
Clnicamente se diferencian en que la hidrocitosis congnita
suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad
(anemia hemoltica bien compensada o hemlisis crnica
1660

Fig. 14.27. Sangre perifrica de un paciente afecto de hidrocitosis


congnita. Se observan varios estomatocitos (flechas).

intensa) mientras que la xerocitosis congnita cursa casi


siempre con hemlisis compensada o ligera anemia hipercroma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del nmero de reticulocitos circulantes (superior a 200 109/L).
En la hidrocitosis congnita la presencia de numerosos estomatocitos constituye el criterio diagnstico fundamental
(fig. 14.27). Las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son,
en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congnita. El diferente contenido acuoso de los hemates existente entre ambas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos
pruebas hematolgicas elementales: la CCMH y la resistencia
osmtica eritrocitaria. As, mientras que en la hidrocitosis
congnita existe una disminucin de la CCMH y de la resistencia osmtica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos parmetros estn aumentados. En cualquier caso, no obstante, la
confirmacin diagnstica exige la determinacin de la permeabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.
La esplenectoma parece ser poco eficaz en cualquiera de
las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide establecer an conclusiones definitivas.

Enzimopatas
Las ertiroenzimopatas constituyen un grupo de anemias
hemolticas cuya caracterstica comn es la alteracin cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la gluclisis anaerobia, cuyo ejemplo
ms caracterstico es el dficit de piruvatocinasa (PK) o el
sistema oxidorreductor, como ocurre en el dficit de G-6-PD.
Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congnitas
de prcticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripcin detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aqu se considerarn slo las enzimopatas por dficit de PK y de G-6-PD ya que son las ms
frecuentes en la prctica clnica.
El dficit de PK constituye el modelo de enzimopata por
defecto de la gluclisis anaerobia y su mecanismo fisiopatolgico es la disminucin de la capacidad enrgica del eritrocito
(ATP). El dficit de G-6-PD, mucho ms frecuente que el de
PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
sustancias presentes en ciertos medicamentos (cido acetilsaliclico) o en las habas (divicina). Junto al dficit de G-6-PD y
PK existe otra enzimopata cuya consecuencia es un bloqueo
en la degradacin del RNA propia del proceso normal de maduracin eritrocitaria. Esta enzimopata, que pertenece a la
va del metabolismo nucletido, se conoce con el nombre de
dficit de pirimidina 5nucleotidasa (P5N) y se acompaa
de anemia hemoltica crnica e intenso punteado basfilo.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.21. Eritroenzimopatas ms frecuentes en la prctica clnica


Nmero de loci
genticos
conocidos

Nmero de
subunidades
activas

Forma predominante
en el hemate

Localizacin
cromosmica

Metabolismo glucoltico
Hexocinasa (HK)
Glucosa-fosfato-isomerasa
(GPI)

3
1

4
2

HK-I
Comn a otras clulas

10
19

++
+/++++

No
Retraso mental
Glucogenosis

Fosfofrutocinasa (PFK)

1,21

++

Aldolasa

Isoenzimas
MyL
Isoenzima A

Miopata
Glucogenosis
Retraso mental
Glucogenosis

Triosa-fosfato-isomerasa (TPI)
Fosfogliceratocinasa (PGK)

1
1

2
1

Comn a otras clulas


Comn a otras clulas

12
X

+++
+/++++

Neuropata grave
Retraso mental
y neuropata

Piruvatocinasa (PK)

Isoenzimas L

15

+/++++

No

2-4

Comn a otras clulas

+/++++

No

8
3

(+)
?

Oxoprolinuria
y neuropata
Oxoprolinuria
y neuropata
No
No

3
1

AK-1
Comn a otras clulas

9
20

+
+

No
No

Exclusivo

++

No

Grupo y enzima

Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatin-sintetasa (GS)
-Glutamilcistena-sintetasa
(GCS)
Glutatin-reductasa (GR)
Glutatin-peroxidasa (GP)
Metabolismo nucleotdico
Adenilatocinasa (AK)
Adenosindesaminasa (ADA)
(hiperactividad)
Pirimidina-5 nucleotidasa (P5N)

Dficit de piruvatocinasa
Cuadro clnico. Predomina en la raza blanca y afecta por
igual a ambos sexos. Su forma de transmisin hereditaria es
autosmica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad,
los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes
moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y slo rara vez
de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clnica o hematolgica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemlisis neonatal o en el curso del embarazo.
La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o
durante los primeros aos de vida y la intensidad de las manifestaciones clnicas suele ser muy variable (anemia leve o
moderada o sndrome hemoltico crnico intenso y de inicio
neonatal).
Diagnstico. La anemia, generalmente macroctica, se
acompaa casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al
contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son poco especficas, con excepcin
de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observacin puede ser de utilidad para establecer una primera
orientacin diagnstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr)
est siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretacin se halla dificultada por la presencia de una doble poblacin debida a una destruccin temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo.
La demostracin del dficit enzimtico exige determinar la
actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse
eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad
PK siempre se halle algo por encima de la que correspondera a los hemates maduros. En el dficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de
reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,

Intensidad
del sndrome
hemoltico

Otras
manifestaciones
clnicas

en cuyo caso la deteccin de la enzimopata resulta mucho


ms difcil. En estos casos, es til comparar la actividad PK
del paciente con la de un control con valor de reticulocitos similar o con la de otra enzima que tambin aumente con la reticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el dficit homocigoto de PK y en un nmero relativamente
elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre
disminuido. Tambin puede ser til en el diagnstico del dficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al
favorecer la funcin hemoglobnica, contribuye a la mejor
tolerancia clnica de esta enzimopata en comparacin con
otras de la misma va metablica (p. ej., dficit de hexocinasa).
Tratamiento. En casos de hemlisis intensa se recomienda
la esplenectoma, pero su eficacia es mucho menor que en la
esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos
de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser superior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeo aumento
de la concentracin de Hb suele ser suficiente para disminuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual
que en cualquier hemlisis crnica, en el dficit de PK es
muy recomendable la administracin preventiva de cido flico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por
exceso del consumo.

Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y
predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de
raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin
hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras
los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito
hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno1661

HEMATOLOGA

TABLA 14.22. Principales frmacos que pueden desencadenar la


crisis hemoltica en el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Accin intensa

Accin moderada

Antipirticos Acetanilida*
Acetofenetidina*

cido acetilsaliclico

Sulfamidas
y sulfonas

Sulfadiazina
Sulfaguanidina
Sulfamerazina
Sulfametoxipiridazina

Sulfapiridina
Sulfacetamida
Salizilazosulfapirina
(salazopirina)**
Sulfametoxazol**

Antipaldicos Primaquina
Pamaquina

Cloroquina

Nitrofuranos

Nitrofurantona
Nitrofurazona

Furazolidona

Otros

Azul de metileno
cido nalidxico
Naftaleno
Dimercaprol
Acetilfenilhidrazina**
Azul de toloudina
Fenilbutazona
Vitamina K
Colchicina
Mepacrina
Estreptomicina
Trimetoprima

Antazolina
cido ascrbico (vitamina C)
Cloramfenicol
Isoniazida
L-DOPA
Menadiona
cido paraminobenzoico
Probenecid
Procana
Pirimetamina

* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol).


** Administrados a grandes dosis pueden producir hemlisis en individuos
sanos.

mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrn de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas
destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero
que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra
y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las
variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes
conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre
y clnicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia
de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el
empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia
de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no slo en la
raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con
favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espaa e Italia.
Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente
entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre frmacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requiere la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de
G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele
evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a
las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o
de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4
das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La
intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda difieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea
(primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase
ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una forma clnica de dficit de G-6-PD en la que la hemlisis aguda
se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se
denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en
este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa
de fiebre, escalofros y hemoglobulinuria. En ocasiones, la
eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse
de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de
1662

urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la


accin de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se
metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias txicas de elevado poder oxidante. La variable expresividad del cuadro clnico, as como del efecto de las habas
sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha
tomado habas con anterioridad sin presentar problemas),
puede explicarse tanto por el diferente contenido en agliconas de las habas crudas, como por el efecto que sobre stas
puede tener la accin del calor (condimentacin).
Diagnstico. En el diagnstico del dficit de G-6-PD tienen
gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de
frmacos oxidantes. En la regin mediterrnea, el favismo
constituye la forma clnica ms frecuente de dficit de G-6PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de
anemizacin brusca de origen no hemorrgico y acompaado de la emisin de orinas oscuras. En tales casos, la observacin de la extensin sangunea ya permite establecer una
primera orientacin diagnstica al mostrar la presencia de
anisopoiquilocitosis y abundantes hemates con distribucin
anmala de la Hb (excentrocitos). La confirmacin diagnstica exige siempre la determinacin de la actividad de la G-6PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas).
Tratamiento. El tratamiento del dficit de G-6-PD es siempre
preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con
las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la
crisis hemoltica. En el caso de hemlisis aguda con insuficiencia renal, junto a una transfusin de hemates puede ser
necesaria la prctica de una dilisis.

Bibliografa especial
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SANS SABRAFEN J (ed). Hematologa Clnica. Barcelona, Mosby-Doyma
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Hemoglobinopatas*
En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa
la existencia de un trastorno de la molcula de hemoglobina
(Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la
Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en
una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.

Hemoglobinopatas estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una de las
cadenas de globina. La base gentica de las hemoglobinopatas es una mutacin en el DNA. Desde la descripcin efectuada por HERRICK de la Hb anmala que descubri en un
estudiante de Jamaica, alteracin que se conoce con el
J. Junc Piera

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nombre de drepanocitosis, el nmero de hemoglobinopatas


no ha hecho ms que aumentar. Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se
agot enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopata
se identific por el nombre de la ciudad en que fue descubierta. En la actualidad se conocen ms de 400 hemoglobinopatas, aunque no todas producen problemas clnicos. Las
hemoglobinopatas por afectacin de la cadena beta son
algo ms frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la situacin ms o menos perifrica del aminocido sustituido en
relacin con la conformacin de la molcula de Hb, sta
puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electrofortica, su afinidad por el oxgeno, su estabilidad qumica o
la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.
As, las hemoglobinopatas pueden clasificarse en: 1) Hemoglobinas con alteracin de su movilidad electrofortica (Hb
S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteracin
de la estabilidad (Hb Kln entre otras); 3) hemoglobinas con
aumento de la afinidad por el oxgeno (por ejemplo, Hb Chesapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el
hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee).
Las alteraciones clnicas que producen las hemoglobinopatas pueden diferir enormemente. As, las que alteran la
movilidad electrofortica de la Hb pueden ser asintomticas
o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemoglobinopata S homocigota. Cuando el cambio de aminocido afecta la estabilidad de la molcula de Hb aparecen
cuadros de anemia hemoltica crnica, exacerbada por la ingestin de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con
un aumento de su afinidad por el oxgeno producir cianosis
en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias provocan cianosis familiar.

Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas


falciformes)
Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mundo. En su forma heterocigota (rasgo drepanoctico) afecta al
8% de la poblacin negra de los Estados Unidos y al 25% de
la poblacin negra africana, aunque tambin puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de Espaa, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la pennsula Arbiga y
en algunas zonas del subcontinente indio. La base qumica
de la drepanocitosis es la sustitucin del cido glutmico de
la posicin 6 de la cadena beta de globina por valina. Este
simple cambio es capaz de inducir una profunda alteracin
de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensin de
oxgeno, formndose largas fibras de Hb que distorsionan totalmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de
hoz. Estos hemates falciformes aumentan la viscosidad sangunea y bloquean la circulacin capilar en diferentes reas
del organismo, produciendo microinfartos.
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta proteccin frente a la malaria, motivo por el cual
el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnstico de hemoglobinopata S en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificacin de la Hb S en la electroforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo,
otras tcnicas ms sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S, como son la induccin de la falciformacin (observacin en fresco de una gota de sangre entre
cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la
Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de
Itano).
Las manifestaciones clnicas varan segn el paciente sea
heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
Enfermedad homocigota (anemia de clulas falciformes).
El curso clnico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crnica con episodios intercalados de crisis hemolticas.
En ausencia de estas crisis, la sintomatologa anmica es relativamente escasa en relacin con las cifras de Hb, ya que la
Hb S tiene menor afinidad por el oxgeno, y la curva de disociacin de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad

del cuadro clnico depende en parte de la concentracin de


Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea sta menor ser la
posibilidad de que el hemate experimente alteraciones irreversibles de su forma y funcin. La mayora de los pacientes
sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y
las manifestaciones clnicas son consecuencia de las crisis
vasoclusivas producidas por la obstruccin del sistema vascular por agregados de hemates. Estas crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o vricas, deshidratacin, desoxigenacin o fro y se acompaan de dolor
abdominal inespecfico o que simula una apendicitis o un
clico biliar, dolor articular, pleurtico u seo. Los fenmenos oclusivos de la circulacin cerebral u sea son los ms
graves, ya que pueden producir convulsiones, dficit neurolgicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos
favorecen la aparicin de reas de infarto, sobre todo en las
vrtebras y necrosis asptica de la cabeza de fmur. Es relativamente frecuente la osteomielitis por Salmonella.
Las manifestaciones viscerales pueden afectar prcticamente todos los rganos y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardaca (aunque el infarto de miocardio no es
comn), la formacin de clculos biliares y de infartos hepticos que pueden abscesificarse, los infartos de la mdula y
las papilas renales (hematuria, hipostenuria). Tambin pueden producirse infartos de la microcirculacin del ojo. Las alteraciones circulatorias cutneas favorecen la aparicin de
lceras crnicas, sobre todo en los tobillos.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente
con drepanocitosis sufra, adems, un dficit de G-6-PD. Una
de las complicaciones ms graves de la drepanocitosis la
constituyen las crisis aplsicas, que pueden deberse a una infeccin por parvovirus B19 o a un dficit de folatos.
El tratamiento se dirige a la prevencin de las crisis, evitando las infecciones, la deshidratacin, la estasis circulatoria y
el fro. Deben administrarse suplementos de cido flico. La
oxigenoterapia no mejora el cuadro clnico. En cambio, los
frmacos que aumentan la sntesis de Hb F, como la hidroxiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de
la drepanocitosis.
Rasgo drepanoctico. El rasgo drepanoctico (AS) es una
anomala que raras veces produce sintomatologa o alteraciones del hemograma, a menos que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia, deshidratacin). La alteracin clnica ms frecuente es la renal, por lo que muchos
portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo drepanoctico que han sufrido un episodio de rabdomilisis tras
el ejercicio intenso. En el rasgo drepanoctico la Hb S representa el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con las pruebas de solubilidad, de induccin de la
falciformacin y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepanoctico no requiere tratamiento.
Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopata
SC produce un cuadro clnico menos grave que el de la hemoglobinopata SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son
normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas.
Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin embargo, la afectacin retiniana es ms grave que en la hemoglobinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la retinopata proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin
son ms frecuentes los accidentes trombticos.
Hb S-betatalasemia. La combinacin Hb S-betatalasemia
produce un cuadro clnico de inferior o igual gravedad al de
la drepanocitosis. Esta anomala es particularmente frecuente en Sicilia.

Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una
hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede
1663

HEMATOLOGA

encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se caracteriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C
interfiere en la determinacin por cromatografa en columna
de la Hb A2 (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemia heterocigota).

Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin
16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.

Otras hemoglobinopatas
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una
discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de
la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no produce alteraciones clnicas, pero el hemograma es semejante
al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo microcitosis discreta.

Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin globina-hem, pueden
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin
y precipitacin de las cadenas de globina. Los hemates se
destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de
una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con colorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos.
Se conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias hemolticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por cuadros de anemia hemoltica crnica
candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante
de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica
son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta
de medicamentos (principalmente sulfamidas).
El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse
ante una hemlisis crnica de carcter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos).
La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la
presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con isopropanolol.
El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico.
A veces es necesaria la esplenectoma, pero la mayora de
los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo suplementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos
con capacidad oxidante.

curva de disociacin de la Hb del oxgeno revelar la anomala. Los portadores de estas hemoglobinopatas no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematcrito por debajo de 0,55 L/L con flebotomas.

Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado (Fe3+). Este hierro frrico es reducido de nuevo a
ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la
molcula de Hb que impiden la reduccin del Fe3+ a Fe2+.
Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas
Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.

Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que
representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y
Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica
de estos tres tipos de Hb vara. As, la Hb A tiene dos cadenas
alfa y dos beta (22), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos
delta (22), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (22).
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego
thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la
poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asitico, distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la
drepanocitosis y del dficit de G-6-PD, por lo que es lgico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma
de proteccin ante la malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que
deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis
de ms de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un
simple hemograma o bien requerir las tcnicas de biologa
molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias
pueden oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte
intrauterina por hidropesa fetal.

Alfatalasemias

Hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno

Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb


debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de cadenas alfa.
Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la
sntesis de cadenas alfa, por lo que la dotacin gentica normal es /. El principal mecanismo por el que se producen las alfatalasemias es la delecin o prdida total de un
gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripcin del
RNA o produccin de RNA anmalo. El fenotipo eritrocitario
y la clnica dependern de la gravedad de la alteracin gentica: la delecin de un solo gen alfa (genotipo -/) no se
acompaa de alteraciones clnicas, mientras que la delecin
de los cuatro genes alfa (genotipo / provoca la muerte in
utero. La delecin ms frecuente en Espaa es la que afecta
3,7 kb de DNA, aunque tambin se pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho ms extensos de DNA
(como las conocidas como SPAN oMED).

Algunas mutaciones en la molcula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el
oxgeno, que no se liberar de forma ptima en condiciones
de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un aumento de la sntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de nmero de hemates ocasiona
trastornos y la nica manifestacin analtica de estas hemoglobinopatas es un aumento del hematcrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos
casos la carga elctrica de la molcula de Hb se altera y aparece una banda anmala en electroforesis. El estudio de la

Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es


algo confusa, debido a que se describi antes la alteracin
que en la actualidad se designa rasgo alfa talasmico (que se
denomin -tal-1) que la del portador silente (que se denomin -tal-2). Parece ms lgica la terminologa propuesta
por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al trmino alfa talasemia un nmero del 1 al 4 dependiendo de si la delecin
afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equvocos
de nomenclatura, se utilizar en cada caso la descripcin del
genotipo.

1664

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Fisiopatologa y cuadro clnico. El exceso de cadenas


beta produce, en el adulto, una molcula de Hb formada por
tetrmeros de dichas cadenas, la Hb H (4), que es inestable
e induce lisis de los hemates. En el feto, que no sintetiza an
cadenas , se producen tetrmeros de cadenas gamma (Hb
Bart, 4), que tiene elevada afinidad por el oxgeno. Si la delecin ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1--talasemia, genotipo -/) no se produce alteracin clnica alguna. La nica manifestacin del trastorno gentico ser un
hemograma con una cifra de hemates en la zona alta de la
normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasmico, o 2--talasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/ o trans, -/-), dependiendo de los genotipos
de los progenitores. Las manifestaciones clnicas son mnimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es
infrecuente, por lo que la concentracin elevada de ferritina
debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopata o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos
formas de alfatalasemia en Espaa se cifra en 0,02-0,5%. El
diagnstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropnica (en la que rara vez la cifra de hemates es tan alta; la
ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de
talasemia heterocigota (bsicamente betatalasemia, en la
que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que aumenta la Hb F). La delecin de tres genes alfa (3--talasemia,
genotipo - -/-) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente
en China e Indonesia y se han descrito tambin algunos casos en Italia y Sudamrica y en Espaa. Cursan con un cuadro clnico de anemia hemoltica de intensidad moderada
exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La deleccin de los cuatro genes alfa (4- -talasemia, hidropesa fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce
en el feto un grave cuadro de hidropesa secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la
muerte fetal al final del embarazo o pocas horas despus del
parto. No se ha descrito en Espaa ni en Sudamrica.

en la alfatalasemia, la mayora de los casos de betatalasemia


se deben a mutaciones genticas que afectan posteriormente
al funcionalismo del RNA, formndose molculas de RNA no
funcionante, que se procesa de forma anmala o que se
transcribe mal, aunque en algunos casos la alteracin es una
delecin del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que
tienen cierta tendencia al agrupamiento geogrfico. As, en
el Mediterrneo la alteracin ms frecuente es la que afecta
al codn 39. La gran diversidad gentica de las betatalasemias explica en parte su diversidad clnica y su expresin
analtica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la
ausencia total de sntesis de cadenas beta (o), mientras que
otras se traducen por una reduccin de dicha sntesis (+).
Desde el punto de vista de la fisiopatologa, las betatalasemias difieren tambin de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas protenas del citosol y de la
membrana, lesionndolas. Por otra parte, la liberacin del
hierro intracelular origina la formacin de radicales libres
que daan las protenas y los lpidos de la membrana. La vitamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a
una mayor desestructuracin de protenas y lpidos. La presencia de cadenas gamma tampona hasta cierto punto el
exceso de cadenas alfa, ya que permitir la formacin de Hb
F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la
muerte intramedular de un gran nmero de precursores de
la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemlisis perifrica
de los hemates. Adems, la hemoglobinizacin es defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparicin de la anemia caracterstica de esta enfermedad. La importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansin de
la mdula sea, que se traduce en un aumento del dploe,
que confiere al crneo el aspecto tpico en cepillo, y en la
aparicin de focos de eritropoyesis extramedular (hepatosplnica o paravertebral).
Estas alteraciones, caractersticas de la betatalasemia homocigota, se encuentran de forma mucho ms atenuada en
la betatalasemia heterocigota. A continuacin se describirn
las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad.

Diagnstico. Ya se han indicado las caractersticas de los


hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasmico. El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma
con microcitosis y cifra elevada de hemates, que no se debe
a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que
puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tincin supravital de los hemates con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb H. El
estudio de la sntesis de cadenas de globina pondr de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con ndices inferiores a 1.
Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelar la delecin
gentica en muchos casos. A pesar de que tanto el portador
silente como el rasgo talasmico son asintomticos y no tienen trascendencia clnica, su diagnstico es importante por
dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiologa oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para poder proporcionar un consejo gentico. La enfermedad por Hb H s da manifestaciones electroforticas
(banda electrofortica rpida de Hb H) y la tincin con azul
de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caractersticas de esta Hb en casi todos los hemates.
Una variante talasmica relativamente frecuente en el sudeste asitico es la hemoglobina Constant Spring, que resulta
de una elongacin de la cadena alfa. El cuadro clnico que
produce depende de la integridad de los otros genes alfa.

Betatalasemia menor (rasgo talasmico)


Concepto y diagnstico. La betatalasemia es un alteracin
muy frecuente en Espaa, como en todos los pases ribereos del Mediterrneo. Es el resultado del estado heterocigoto
para una mutacin del gen beta. El hemograma se caracteriza por una cifra de hemates elevada, microcitosis, una concentracin de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o
algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y
aumento de la Hb A2 (normal 3,5%). La Hb F puede tambin aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera,
con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la cifra de hemates con VCM muy bajo, que puede llegar a ser
inferior a los 60 fL, y la extensin de sangre perifrica con
dianocitos y punteado basfilo, deben sugerir el diagnstico.
Dependiendo del tipo de mutacin gentica, la cifra de reticulocitos puede ser ms o menos elevada, indicando cierto
grado de hemlisis, en cuyo caso se producir tambin un
descenso de la haptoglobina. Algunos simples clculos matemticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pueden predecir con gran precisin si una anemia microctica es
de origen ferropnico o talasmico. Uno de los ms utilizados es el ndice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturacin
de transferrina estn, por lo general, elevadas y la protoporfirina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores
de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepatopata o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.
Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnstico de betatalasemia. En estos casos, la correccin de la ferropenia permitir revelar la verdadera naturaleza de la microcitosis.

Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesis
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma
(complejo gentico no-alfa). Al contrario de lo que sucede

Cuadro clnico. La betatalasemia heterocigota es asintomtica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur1665

HEMATOLOGA

so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de


la Hb puede ser ms acusado. En nios heterocigotos para la
betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece evidente que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la enfermedad trombtica y la cardiopata isqumica. Dada la
prevalencia de la alteracin heterocigota en Espaa, lo ms
importante ante un paciente afecto de betatalasemia heterocigota es el estudio familiar y el consejo gentico para evitar
la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo
homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos.
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)
Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente
la forma ms grave de anemia hemoltica congnita. Dependiendo de las mutaciones genticas (o o +) se producir
una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o menor nmero de cadenas alfa libres, que precipitarn
en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena
de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenas alfa.
Cuadro clnico. Los nios afectos de betatalasemia mayor
desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida,
cuando se produce el cambio normal de la sntesis de cadenas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con
concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microctica y con eritroblastos en sangre perifrica. El estudio
electrofortico pone de manifiesto que la mayor parte de la
Hb es Hb F, con una pequea cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones
son del tipo o o +. El estudio de la sntesis de cadenas de
globina demostrar un marcado desequilibrio alfa/beta y las
tcnicas de anlisis del DNA permitirn poner de manifiesto
la alteracin gentica de cada alelo.
El nio afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla
adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemlisis:
aumento del dploe y de la esponjosa, que confieren una facies mongoloide caracterstica y la imagen radiolgica de
crneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatosplenomegalia que aumentar an ms el componente hemoltico de la enfermedad, y sobrecarga frrica, consecuencia
en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas transfusiones necesarias para mantener unos hematcritos adecuados. La acumulacin de hierro acaba afectando el
organismo de forma generalizada, depositndose primero en
el SMF y, posteriormente, en los parnquimas heptico, pancretico, cardaco y de diferentes rganos endocrinos. Las infecciones bacterianas son tambin frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los
30 aos, fundamentalmente por insuficiencia cardaca o
arritmias.
Tratamiento. El tratamiento bsico del paciente afecto de
betatalasemia mayor consiste en la transfusin peridica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La
contrapartida es la aparicin de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administracin subcutnea y prolongada
de deferoxamina. Aunque de momento no existe un seguimiento suficientemente prolongado, algunos estudios preliminares indican que un rgimen transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado puede
permitir una prolongacin significativa de la vida de estos
pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la
deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectoma para reducir el hiperesplenismo y el aumento
del volumen plasmtico. Dado el componente de hemlisis
crnica de esta anemia, deben administrarse suplementos de
cido flico. Quiz la ingeniera gentica pueda en un futuro
llegar a implantar genes normales en los precursores eritroblsticos, pero, por el momento, el nico tratamiento que
1666

puede resultar curativo es el trasplante de mdula sea, que


tiene una tasa de xitos del 80%. Los pacientes con menos alteraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor
toleran el procedimiento.
Betatalasemia intermedia. El trmino betatalasemia intermedia se utiliza para describir un sndrome talasmico de moderada intensidad, que condiciona la aparicin de anemia,
con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones seas y
visceromegalias caractersticas de la talasemia mayor, pero
de menor intensidad. Algunos autores restringen el trmino
talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con
una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el
punto de vista gentico la talasemia intermedia puede deberse a la herencia homocigota de formas relativamente benignas de + talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mutacin o particularmente grave, a la coincidencia de una
betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se
corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al
estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una alteracin betahomocigota pero contrarrestada por una sntesis relativamente alta de Hb F.
Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por
un defecto en la sntesis tanto de cadenas beta como delta.
Genticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la nica Hb que se formar es la
Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electrofortico pondr de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un
16-18%), pero las dems fracciones hemoglobnicas sern
normales. Las manifestaciones clnicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteracin clnica. La
deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente
en la zona mediterrnea de Espaa, aunque menos que la
betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia heterocigota es superponible al de una betatalasemia heterocigota (aumento de los hemates, Hb normal o algo disminuida, microcitosis), pero la ADE es mucho ms alta que la de
la betatalasemia.

Bibliografa especial
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Anemias hemolticas adquiridas*


En las anemias hemolticas adquiridas los hemates se destruyen prematuramente debido a factores que alteran el medio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume
la clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas.

Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo acta como filtro que retiene los hemates alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta
de tamao atrapa y destruye, adems, los hemates normales.
Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatas crnicas, los sndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemlisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectoma puede
estar indicada en algn caso, si bien hay que valorar el dao
que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes jvenes.

Anemias hemolticas inmunes


Se denomina anemias hemolticas inmunes a los estados
de hemlisis aumentada que se acompaan de la presencia
en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas
contra los determinantes antignicos de los hemates. Como
se seala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: producidas por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por frmacos.

Anemias hemolticas por aloanticuerpos


Reacciones hemolticas postransfusionales
Las reacciones hemolticas postransfusionales se producen cuando se transfunden hemates que contienen antgenos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. stos pueden ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y
Kell, entre otros). El cuadro clnico es muy variable y depende del grado de respuesta del receptor, la capacidad antignica del antgeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura
ptima de accin de ste. Puede manifestarse por una simple reaccin de escalofros e hipertermia, hasta un cuadro
clnico grave con dolor lumbar, hipotensin, shock e insuficiencia renal. El diagnstico se efecta al comprobar un
aumento de la LDH srica, un descenso de la haptoglobina,
hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden
ser fcilmente evitadas administrando hemates compatibles
y no cometiendo errores de identificacin, tanto de muestras
como de pacientes.

Enfermedad hemoltica del recin nacido


La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) se
produce cuando existe una incompatibilidad entre los antgenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el
ejemplo clsico es la isoinmunizacin por el antgeno D del
sistema Rh (por ser el ms inmunognico), cualquier antgeno de grupo sanguneo ausente en la madre y presente en el
feto puede inducir la formacin de aloanticuerpos que causen la hemlisis neonatal.

TABLA 14.23. Clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas


Hiperesplenismo
Inmunes
Aloinmunes
Autoinmunes
Medicamentosas
Anomalas de la membrana
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Hepatopatas
Sndrome de Zieve
Causas mecnicas
Microangioptica
Por ejercicio
Origen cardaco
Agentes txicos
Infecciones
Agentes fsicos y qumicos
Venenos

TABLA 14.24. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes


Anemia hemoltica inmune inducida por aloanticuerpos
Reaccin hemoltica postransfusional
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Anemia hemoltica autoinmune
Por anticuerpos calientes
Idioptica
Secundaria
Leucemia linftica crnica
Linfomas
Lupus eritematoso diseminado
Por anticuerpos fros
Idioptica
Secundaria
Infeccin por Mycoplasma
Mononucleosis infecciosa
Infecciones vricas
Procesos linfoproliferativos
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
Idioptica
Secundaria
Sfilis
Infecciones vricas
Anemia hemoltica inmune inducida por frmacos

dores del antgeno correspondiente, produciendo su hemlisis.


Cuadro clnico. La intensa anemia que ocurre en el feto
provoca insuficiencia cardaca con anasarca e hipoproteinemia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina. La bilirrubina que procede de la destruccin de la hemoglobina se libera al lquido amnitico, pudiendo ser
eliminada por el hgado de la madre. Si la afeccin no es tan
grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser
metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se
acompaa de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los ncleos
cerebrales y causa un proceso neurolgico grave denominado kernicterus.

Etiologa. La mujer puede entrar en contacto por primera


vez con el antgeno por una transfusin o por un embarazo.
Cuando se produce el segundo contacto con el antgeno, habitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de clase IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre
atraviesan la placenta y se fijan a los hemates del feto porta-

Diagnstico. El diagnstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la deteccin de anticuerpos en el suero
de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hemates del recin nacido e indirecta (prueba de Coombs
indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso
de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas.

*C. Martn Vega

Prevencin y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN


producida por el antgeno Rh(D), en primer lugar, evitando
1667

HEMATOLOGA

en los diagnsticos han motivado que el nmero de AHAI


idiopticas sea cada vez menor.
Hemate
sensibilizado

Sistema
mononuclear
fagoctico
Macrfago

Citotoxicidad
Fagocitosis

Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes


Etiologa. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actan
a la temperatura del organismo (37 C), son de clase IgG y la
hemlisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28).
Es el tipo de AHAI ms frecuente. Puede ser idioptica o secundaria. La frecuencia de una y otra vara mucho segn las
series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor
frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades autoinmunes, la leucemia linftica crnica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son
ms frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo femenino, sin que exista relacin con el nmero de embarazos
o de hijos.
Cuadro clnico. Es muy variado. El paciente se halla asintomtico en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede
ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A
veces se observa un ligero tinte ictrico. En los casos ms
graves la hemlisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea,
ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.

Fragmentacin
Esferocito

Fig. 14.28. Hemlisis extravascular. Los hemates sensibilizados


con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan
con los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico. Como resultado de esta interaccin, los hemates pueden ser objeto de fagocitosis
completa, fragmentacin (fagocitosis parcial y liberacin de esferocitos a la circulacin) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los
anticuerpos.

administrar sangre Rh(D)-positiva a las nias y mujeres en


edad frtil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenirse la aloinmunizacin fetomaterna despus del parto de un
feto Rh(D)-positivo mediante la administracin a la madre
de inmunoglobulina especfica anti-D (250-300 g por va intramuscular), ya sea despus del parto o bien mediante una
dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la
isoinmunizacin, son fundamentales el diagnstico temprano y la vigilancia del recin nacido para evitar la anemia y la
hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exanguinotransfusin. Experiencias recientes demuestran que el
tratamiento con inmunoglobulinas inespecficas a dosis altas
puede disminuir la respuesta inmune en la madre.

Anemias hemolticas autoinmunes


En la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) la hemlisis
aumentada se produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes
antignicos de los hemates. Se conoce poco sobre los mecanismos de produccin de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B
capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad est
frenada por la accin reguladora de los linfocitos T. Cuando
se pierde este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la
destruccin de los hemates. Algunas enfermedades (infecciones vricas, neoplasias, enfermedades sistmicas) estimulan la produccin de autoanticuerpos antieritrocitarios y originan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una
enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopticas. El
mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisin
1668

Diagnstico. Se comprueban los signos generales de toda


hemlisis. El examen morfolgico de los hemates revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La haptoglobina est muy disminuida o es indetectable y en los
hemates del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con el suero antiglobulina humana poliespecfico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespecficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero
anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fraccin C3 del
complemento. Utilizando tcnicas especiales (calor, disolventes orgnicos) es posible la separacin (elucin) del anticuerpo de los determinantes antignicos del hemate. En el suero
del paciente se detecta tambin mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general,
reacciona con todos los hemates del panel eritrocitario.
Es importante realizar la elucin del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya
que ello permite la diferenciacin entre un aloanticuerpo y
un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina directa e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resultados negativos se pueden utilizar tcnicas ms sensibles,
como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeas de
inmunoglobulinas fijadas al hemate. Tambin es til conocer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando
estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos
de AHAI se acompaan de trombocitopenia, que puede ser
de origen inmune, en cuyo caso constituye el sndrome de
Evans.
Pronstico y tratamiento. El pronstico de las AHAI por
anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las formas idiopticas el pronstico es muy variado. Aunque los pacientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben
controlar de forma peridica, ya que es una enfermedad que
evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacientes con signos clnicos de hemlisis consiste en prednisona
por va oral, en dosis de 1-2 mg/kg/da. Suelen observarse
mejoras notables en la primera semana. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz.
Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se desciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de
mantenimiento, efectuando controles peridicos de hematcrito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e
indirecta se efecta como control a los 15 das del primer

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

examen, repitindose despus de manera peridica. Si se


considera que ha habido una mala respuesta a los glucocorticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es superior a 15-20 mg/da deben plantearse otros tratamientos. La
esplenectoma est indicada si los estudios con 51Cr demuestran que hay un ndice elevado de captacin esplnica. Se
ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilizacin eritrocitaria es ms importante por el componente C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro
es ms intenso en el hgado que en el bazo. Tambin se pueden emplear frmacos inmunodepresores, como la azatioprina (2,5 mg/kg/da) o la ciclofosfamida (50-150 mg/da). Los
resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras
teraputicas, como plasmafresis, administracin de plaquetas cargadas con vinblastina o inmunoadsorcin de la IgG
del plasma, pero los resultados son mucho ms dudosos. En
lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una incompatibilidad serolgica no puede retrasar una transfusin
si est clnicamente bien indicada. El mayor peligro de las
transfusiones consiste en que el paciente est sensibilizado a
otros aloanticuerpos. Algunos autores tambin recomiendan
efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evitar la sobrecarga de volumen.

Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros


Los anticuerpos fros o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antgeno correspondiente a bajas temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de
significacin clnica. Cuando su amplitud trmica aumenta
pueden causar hemlisis. Este incremento se acompaa de
un ttulo muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser
de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y,
muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele
ir dirigida contra los antgenos del sistema Ii.
Etiologa. No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fros. Su aumento en el ttulo y en la amplitud trmica
puede estar relacionado con una respuesta inmunolgica
policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad
para fijar la fraccin C3 del complemento sobre la superficie
eritrocitaria, lo que originar una hemlisis intravascular (fig.
14.29). La accin de un inactivador del C3 limita la hemlisis
intravascular, pero los hemates que llevan en su membrana
fragmentos del complemento se eliminan de la circulacin,
principalmente por los macrfagos del hgado. La AHAI por
anticuerpos fros se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras
infecciones vricas. Algunas veces se asocia a una leucemia
linftica crnica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad
avanzada sin que exista predominio de sexo.
Cuadro clnico. Con frecuencia las nicas manifestaciones
son las de una anemia crnica. As ocurre en los casos idiopticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden
presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la
punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las
crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo vricas, pueden cursar
en forma de hemlisis aguda, que sobreviene a los 5-10 das
de finalizar la infeccin y suele curar espontneamente.

Activacin del complemento


Complejos antgeno-anticuerpo (Ag-Ac)
+
C2
C1 qrs
C2b
Activacin de
componentes
C2a
Ag-acC1 qrs
C4b2a iniciales
+
Hemate

C4b (C3-convertasa)
C4a

C3a

C3

C4
C3b
C5

H2O

C5a
C5b

Hb

Hb

H2O

C6
+
C7

Activacin de
componentes
terminales

C5b67
C8
+
C9

H2O
Canales
C5b6789

(Unidad de ataque
a la membrana)
H2O
Lisis de los hemates

Fig. 14.29. Hemlisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o


IgM) que recubren los hemates activan el complemento. El complejo
final resultante de la activacin en cascada del complemento se inserta en la pared del hemate, creando canales a travs de los cuales sale
la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la clula, lo que
provoca la lisis de los hemates.

una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los


casos secundarios a una neumona por Mycoplasma y la antii se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis
infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fros tienen otras caractersticas, como sucede con los anti-Pr, que
aglutinan in vitro tanto a los hemates I como a los i, pero
pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolticas.
Pronstico. La evolucin de la enfermedad por aglutininas
fras depende de si es idioptica o secundaria. Los casos de
hemlisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimitados y la mayor parte de las veces curan espontneamente.
Los casos de hemlisis crnica (idioptica) cursan con remisiones y exacerbaciones en general benignas.
Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones,
que en algunos casos pueden agravar el proceso hemoltico.
Se debe mantener al paciente en un ambiente clido, evitando exposiciones bruscas al fro. Los glucocorticoides no
estn indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder a esta teraputica. La esplenectoma carece de efectividad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser
tiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.

Hemoglobinuria paroxstica a frigore


Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de
toda anemia hemoltica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia,
entre otros). En la extensin de sangre perifrica suelen observarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa
puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecfico,
negativa con el suero antiglobulina monoespecfico anti-IgG
y positiva con el suero monoespecfico anti-C3-C4. La caracterstica de este tipo de anemia hemoltica es el aumento en
el suero del ttulo de los anticuerpos que actan a bajas temperaturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas superiores a 30 C. La mayora de los autoanticuerpos tienen

Es la ms infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sfilis terciaria y a algunas infecciones vricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la infeccin por citomegalovirus
y el sarampin.
Cuadro clnico. Se presenta sobre todo en varones jvenes
con el antecedente de una infeccin vrica; despus de una
exposicin al fro, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
acompaa de la emisin de orinas oscuras (hemoglobinuria).
1669

HEMATOLOGA

TABLA 14.25. Frmacos descritos como causantes de anemia


hemoltica inmune
Inmunocomplejos
cido nalidxico
Aminopirina
cido
paraaminosaliclico
Antazolina
Cefotaxima
Cimetidina
Clorpromazina
Clorpropamida
Dipirona
Estreptomicina
Eritromicina
Estibofeno
Fenacetina
Hidralazina
9-Hidrometilelipticinium
Hidroclorotiazida
Insulina
Isoniazida
Melfaln
Metotrexato
Nomifensina
Paracetamol
Probenecid
Quinidina
Quinina
Rifampicina
Sulindaco
Sulfamidas
Tenipsido
Tolmetina
Triamtereno

Adsorcin firme
Penicilinas
Cefalotina
Cefaloridina
Cefalexina
Cefazolina
Cefamandol
Cisplatino
Eritromicina
Tetraciclinas
Tolbutamida

Anemia hemoltica
autoinmune
Alfametildopa
cido mefenmico
Clorpromazina
Estreptomicina
Fenacetina
L-DOPA
Procainamida

Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifsica o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hemates
cuando se incuba el suero con ellos a 4 C y los hemoliza a
37 C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte
complemento a la reaccin. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguneo anti-P y es de clase IgG. La
prueba de la antiglobulina directa puede ser dbilmente positiva con los sueros poliespecficos y los monoespecficos
anti-IgG y anti-C3-C4.
Pronstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones vricas remiten espontneamente.
Los causados por la sfilis y los casos idiopticos cursan con
crisis de hemlisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomticos.
Tratamiento. Las formas idiopticas no tienen tratamiento.
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En
las crisis de hemlisis aguda es necesaria la proteccin frente
al fro. Los glucocorticoides pueden limitar la hemlisis. Las
transfusiones a veces estn indicadas como tratamiento de
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia.

Anemias hemolticas inmunes inducidas por frmacos


Se producen cuando un medicamento desencadena la
aparicin de anticuerpos dirigidos contra determinantes antignicos de los hemates.
Formacin de inmunocomplejos frmaco-antifrmaco. Los
frmacos que actan por este mecanismo (tabla 14.25) se
combinan dbilmente con las protenas de la membrana eritrocitaria. El inmunocomplejo frmaco-antifrmaco se fija sobre los hemates. stos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo
que se activa la cascada del complemento. El cuadro clnico
consiste en una anemia hemoltica intravascular grave que
1670

provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la


toma previa del frmaco en cuestin, que acta como dosis
sensibilizante, y basta una pequea dosis de recuerdo para
que ocurra bruscamente la hemlisis. La prueba de la antiglobulina directa es dbilmente positiva. Si se efecta una
prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente,
hemates de grupo O normales y una solucin del frmaco,
la presencia de anticuerpos especficos en el suero del paciente produce una aglutinacin o lisis de los hemates, que
no sucede en ausencia del frmaco. La recuperacin suele
ser buena si se suspende la administracin del frmaco responsable.
Adsorcin firme del frmaco sobre la superficie eritrocitaria. El frmaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la accin ulterior del anticuerpo sobre el frmaco fijado hace
que estos hemates sensibilizados sean destruidos por los
macrfagos del bazo. La hemlisis es, por tanto, extravascular. El frmaco implicado con mayor frecuencia (tabla
14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al
menos una semana. La hemlisis cesa al suspender el tratamiento con dicho frmaco. La prueba de la antiglobulina directa es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hemates de individuos sanos sensibilizados con el frmaco y suero del
paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos
hallados en el suero tienen un ttulo muy alto y son de clase
IgG. Segn algunos autores, el 90% de los enfermos hospitalizados presentan anticuerpos contra hemates sensibilizados
por la penicilina, a ttulos bajos y de clase IgM, pero slo tienen importancia clnica cuando presentan las caractersticas antes citadas.
Formacin de autoanticuerpos. El frmaco que con mayor
frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con
gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor
del 10-20% de los pacientes que reciben dicho frmaco presentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero
slo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemoltica. El cuadro
clnico, as como el diagnstico serolgico, es idntico al de
las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnstico se basa en
la anamnesis del paciente y en observar la evolucin de la
anemia despus de suspender el medicamento. En ocasiones, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa
persiste hasta 2 aos despus de la retirada del frmaco.
Una hiptesis unificadora del mecanismo de las anemias
hemolticas inducidas por frmacos sugiere que, si stos provocan la formacin de anticuerpos, es porque primero se
han fijado sobre el hemate. Incluso si la fijacin es dbil, es
capaz de alterar las protenas de la membrana eritrocitaria.
El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el complejo frmaco-hemate, contra los antgenos de membrana
(autoanticuerpos) o contra ambos.

Anomalas adquiridas de la membrana


Hemoglobinuria paroxstica nocturna
La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es un trastorno hemoltico adquirido de la clula madre de la hematopoyesis, que origina una clona de clulas que son susceptibles
a una lesin de la membrana mediada por el complemento.
Ocurre con mayor frecuencia en adultos jvenes.
Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la
sensibilidad de hemates, granulocitos y plaquetas a la accin
ltica de la fraccin C3 del complemento. Se han observado
deficiencias de diversas protenas de membrana como los dficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el
inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de
restriccin homlogo (inhibidor de C8) o del antgeno CD14.
La base comn de estas deficiencias radica en un dficit del
anclaje de estas protenas a la membrana a travs de grupos
glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutacin en el gen GPIA que codifica su sntesis. La HPN es el resultado del dficit de
grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el


dficit ms importante es el de CD59).
Cuadro clnico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y
los 40 aos. El comienzo puede ser muy variado. Los pacientes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia
moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da
nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o slo aparece muy espordicamente, aunque alrededor del 25% de pacientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfermedad. En los episodios de hemlisis brusca, el enfermo
puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probablemente debido a la isquemia producida por trombos en los
pequeos vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en
los territorios hepatosplnico o portal (sndrome de BuddChiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de
trombosis que acompaa a esta enfermedad quiz se deba a
una modificacin funcional de las plaquetas inducida por el
complemento. En algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar una prpura petequial.
Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y
puede acompaarse de trombocitopenia y granulocitopenia.
Tambin es posible hallar microcitosis e hipocroma, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina granulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia
aplsica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia
de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un estado de ferropenia. El examen de mdula sea revela hiperplasia de la serie eritropoytica, excepto cuando se asocia a una
anemia aplsica. La prueba diagnstica de esta enfermedad
es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto
hemates del paciente con el suero propio y con otro suero
compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva
se produce una hemlisis de los hemates, siempre que exista una proporcin de hemates HPN-II (de 3 a 5 veces ms
sensibles a la accin del complemento) o HPN-III (15 a 30 veces ms sensibles). La sensibilidad de los hemates HPN-I al
complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste
en facilitar la fijacin del complemento (disminuyendo la
fuerza inica del medio) mediante la adicin de la sacarosa.
Esta ltima prueba es muy sensible pero poco especfica. Sin
embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para detectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo
permite detectar una menor intensidad de tincin para CD55
y CD59 en hemates, y de CD14 y los anteriores AcMo en los
leucocitos. Por ltimo, cabe citar que en la HPN se observa
un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritrocitaria.
Pronstico. Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayora de los
enfermos presentan perodos de remisin con exacerbacin
de las crisis hemolticas inducidas por infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones ms
graves la constituyen las trombosis venosas. La supervivencia, en general, es superior a los 20 aos.
Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser tiles las
transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administracin de
hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemlisis y la hemoglobinuria. Se han empleado tambin glucocorticoides (20-60 mg en das alternos), con resultados
variables. La administracin de andrgenos puede ser moderadamente eficaz. El empleo de heparina y cumarnicos no
parece ser til. En algunos casos se ha ensayado con xito el
trasplante de mdula sea alognico.

mlisis de rpida instauracin, con abundantes acantocitos.


Cuando existe una lesin grave del parnquima heptico se
halla en el suero una lipoprotena de baja densidad anormal
que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del
colesterol y fosfolpidos de la membrana eritrocitaria, lo que
causa una prdida de su capacidad de deformacin. Estos
hemates rgidos se destruyen prematuramente en un bazo
congestionado e hipertrfico. Los hemates transfundidos adquieren con rapidez la misma alteracin. El diagnstico se
basa en los antecedentes de hepatopata y en la existencia
de una anemia hemoltica con presencia de acantocitos. El
pronstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado
de la hepatopata.
El sndrome de Zieve, probablemente debido a un fenmeno similar al anterior, consiste en crisis hemolticas agudas,
hiperlipemia y aumento de los triglicridos tras una ingesta
abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar suprimiendo las ulteriores ingestas de alcohol.

Otras causas de anemia hemoltica adquirida


Anemias hemolticas de causa mecnica
Los hemates pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesiones por depsitos de fibrina y estrechamiento de los pequeos vasos; b) circulacin de los hemates sometidos a
impactos externos, y c) traumatismos de origen cardaco.

Anemia hemoltica microangioptica


Los hemates se fragmentan cuando se ven obligados a circular a travs de pequeos vasos cuyo endotelio est alterado y/o se hallan ocluidos por depsitos de fibrina. Los depsitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a:
Anomalas propias de los vasos. Son secundarias a procesos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante
renal, hipertensin maligna, eclampsia o neoplasias diseminadas. El grado de hemlisis es muy variable y el tratamiento
debe dirigirse contra la enfermedad de base.
Coagulacin intravascular diseminada. En este proceso
puede haber cierto grado de hemlisis debida a la fragmentacin de los hemates en los pequeos vasos.
Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y sndrome urmico-hemoltico (SUH). Son dos sndromes muy parecidos entre s, aunque con algunas caractersticas diferenciales (vase,
ms adelante, el apartado sobre los sndromes trombticos
microangiopticos). Cursan con trombocitopenia intensa y
anemia hemoltica con presencia de hemates fragmentados
(esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jvenes y cursa
con afeccin neurolgica en el 90% de los casos. El SUH puede aparecer tanto en los nios como en los adultos, cursa con
fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurolgicos. La etiologa de ambos procesos es incierta. El tratamiento
de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que
sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmafresis repetidas
han demostrado ser el tratamiento ms idneo.

Hemlisis del ejercicio


Algunos individuos jvenes presentan hemoglobinemia y
hemoglobinuria despus de algn ejercicio fsico intenso, situacin en la que intervienen varios factores (aumento del
volumen sanguneo circulante, incremento de la temperatura corporal y compresin de los hemates por las masas musculares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberacin
de un factor esplnico que aumentara la susceptibilidad de
los hemates a la hemlisis. Es caracterstico que aparezca
despus de una marcha prolongada (hemlisis de la marcha). El proceso es autolimitado. No se han observado alteraciones morfolgicas de los hemates.

Anemias hemolticas de origen heptico y sndrome de Zieve

Hemlisis de origen cardaco

En algunos pacientes con estadios avanzados de lesin hepatocelular de origen alcohlico se puede observar una he-

Los pacientes con valvulopatas, en particular articas,


pueden presentar hemlisis debida a la elevada presin y a
1671

HEMATOLOGA

las turbulencias del flujo sanguneo. Ello es ms frecuente todava en los pacientes con prtesis valvulares (especialmente articas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos
es caracterstica la intensa fragmentacin de los hemates
(esquistocitos).
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemlisis crnica puede provocar hemosiderinuria y anemia
ferropnica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropnica y limitar los esfuerzos fsicos.

las protenas de la membrana eritrocitaria. En los casos


de quemaduras extensas se observa hemlisis acompaada de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobinuria.
Venenos de serpientes o araas. Los venenos de serpientes y de algunas especies de araas producen una toxina
lipoltica muy potente capaz de provocar hemlisis intravascular.

Anemias hemolticas por txicos directos

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Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hemates pueden ser causa de hemlisis. El ms
frecuente es Plasmodium sp. La hemlisis tambin puede ser
producida por Babesia sp. Ambos parsitos se localizan en el
interior de los hemates. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece mejor en la superficie de los hemates, lo que
determina su hemlisis. Otros agentes infecciosos actan a
travs de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli.
Agentes fsicos y qumicos. Numerosas sustancias qumicas
pueden producir hemlisis de intensidad variable. El arsnico y el cobre probablemente actan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hemate. La hemlisis inducida por
cobre se observa en los pacientes sometidos a dilisis y explicara las crisis hemolticas de los pacientes con enfermedad
de Wilson. La intoxicacin por plomo o saturnismo puede
provocar una lesin directa sobre los hemates. El exceso de
cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes
que inducen una hemlisis secundaria por formacin de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza

Bibliografa especial

Enfermedades del sistema leucocitario


J. Maldonado Eloy-Garca, M.A. Sanz Alonso y G. Fontn Casariego

Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hemates y las plaquetas, los leucocitos
son clulas completas provistas de membrana, citoplasma y
ncleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfolgicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del comn denominador de la funcin defensiva que les es propia. As, los granulocitos y
monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecfica,
mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad especfica, humoral de los linfocitos B y celular de los
linfocitos T.
El torrente sanguneo es para los leucocitos slo una va
de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde
ejercern sus funciones. En circunstancias de normalidad
mantienen un nmero constante en la sangre circulante, con
discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estmulos fisiolgicos, como la hora del da, la alimentacin o
el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos
patolgicos el nmero total de leucocitos o el de alguna de
sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo anlisis contribuye a establecer el diagnstico diferencial del cuadro clnico que lo motiv.
*J. Maldonado Eloy-Garca

1672

Clsicamente, en el hemograma, adems de la cifra global


de leucocitos, se obtiene la proporcin porcentual de cada
tipo celular, la denominada frmula leucocitaria. Los modernos contadores celulares capaces de realizar automticamente la frmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas,
permiten una mejor definicin de los conceptos de leucocitosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y monocitosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitopenia. Las variaciones en el nmero de eosinfilos y basfilos,
dado que se parte de cifras reducidas y que su reconocimiento por los contadores automticos no es siempre fcil,
pueden presentar problemas de identificacin en el hemograma, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran inters
diagnstico.
La obtencin por medio de la tecnologa de DNA recombinante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas que se comportan como factores de crecimiento hematopoytico, permite su aplicacin en el tratamiento de los
dficit de diversas lneas leucocitarias. El G-CSF, especfico
de los granulocitos neutrfilos, y el GM-CSF, que estimula la
proliferacin granulomonoctica ya se utilizan en clnica,
mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofgica, y la
interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo ms amplio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfticas,
se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antagnico a los factores de crecimiento se podra reconocer en los

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya


eficacia teraputica se est evaluando en la actualidad.

Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la
elevacin del recuento por encima de 11 109/L. Por lo general se debe a un aumento del nmero de granulocitos neutrfilos y, con menor frecuencia, al aumento del nmero de
linfocitos.

Neutrofilia

a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra husped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologas incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatas como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
de Addison pueden cursar con eosinofilia.
Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metstasis mltiples, y las hemopatas como la infrecuente leucemia eosinoflica, la leucemia
mieloide crnica, los linfomas T perifricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del nmero de
eosinfilos. Durante la radioterapia tambin pueden incrementarse los eosinfilos.
Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el sndrome de Wiskott-Aldrich, el sndrome hiper-IgE y el dficit de IgA pueden presentar una eosinofilia, hallazgo que tambin se ha descrito
tras la ingestin de L-triptfano y en otras intoxicaciones.

Se define como una cifra de granulocitos neutrfilos superior a 7,5 109/L o al 75% de la frmula leucocitaria. En las
neutrofilias suelen aparecer elementos jvenes, con ncleo
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos ms inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviacin izquierda de la frmula leucocitaria puede
corresponder a una neoplasia hematolgica, la leucemia
mieloide crnica, o bien constituir la expresin de una invasin de la mdula sea por clulas metastsicas que originan
un sndrome leucoeritroblstico. Sin embargo, la mayora de
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reaccin leucemoide.
Adems de las infecciones bacterianas, sobre todo por
grampositivos, y fngicas, tambin pueden producirse aumentos ms o menos moderados de los granulocitos neutrfilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; tambin pueden registrarse leucocitosis neutrfila en el feocromocitoma y en
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a
una sepsis, adems de la desviacin izquierda, pueden observarse alteraciones morfolgicas en los granulocitos, como
incremento de las granulaciones primarias (granulacin txica), inclusiones basfilas (cuerpos de Dhle) y elevacin del
ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG).
Tras una hemorragia o hemlisis aguda el estmulo hemocitopoytico provoca una neutrofilia, que tambin puede observarse en el recambio plasmtico, la eclampsia, la acidosis
metablica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente
puede acompaar a una hemorragia cerebral y aparecer despus de la esplenectoma. En diversas circunstancias de estrs, incluso con la ovulacin, el ejercicio fsico o el abuso
tabquico, se producen neutrofilias. La inyeccin de glucocorticoides y de G-CSF tambin eleva el nmero de neutrfilos, adems de otros medicamentos como todas las formas
trans del cido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y
las vacunas.

Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5


109/L o el 50% de la frmula. Durante los primeros aos de la
vida los valores normales de linfocitos son ms elevados que
en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacterianas crnicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sfilis secundaria; tambin en el perodo de recuperacin de viriasis
como varicela, parotiditis, rubola y hepatitis, en las que los
linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Adems, acompaa la evolucin de otras infecciones como tos
ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y
mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados
simulando a veces una reaccin leucemoide linfoctica.
Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la
colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la tirotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los sndromes
linfoproliferativos, en la leucemia linftica crnica pueden
alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, preferentemente de tipo B.

Eosinofilia

Monocitosis

Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosinfilos es superior a 0,5 109/L o al 5%. El asma bronquial
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa
ms frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias
intensas es el denominado sndrome hipereosinoflico idioptico, entidad compleja que es ms frecuente en varones jvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar
con afectacin del estado general e infiltracin eosinfila de
diversos tejidos y rganos como pulmn, corazn, tracto digestivo, sistema linftico y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clnicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinfilos, como en los cuadros alrgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad

Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos


en sangre perifrica son superiores a 1,0 109/L o ms del 9%
de la frmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis
en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico (LES), e infecciones
crnicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tambin en parasitosis con abundantes fenmenos de macrofagia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente
su presencia en diversas neoplasias; entre las hematolgicas
deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
agudas y crnicas, con componente monoctico.

Basofilia
Se define por una cifra de basfilos superior a 0,2 109/L o
bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; tambin se ha descrito
en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones vricas. Tiene inters diagnstico en los
sndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mieloide crnica, en la que reviste valor pronstico, ya que
suele aparecer en las fases de aceleracin de la enfermedad.

Linfocitosis

Leucocitopenias no neutropnicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
neutrfilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal1673

HEMATOLOGA

sa linfocitosis en la frmula leucocitaria. Las neutropenias se


estudiarn ms detenidamente, pero en ocasiones pueden
existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos
neutrfilos.

Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0
109/L o al 15% en la frmula leucocitaria. Pueden ocurrir en
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la
anemia aplsica, o despus de la administracin de citostticos o de radioterapia. Tambin puede existir linfopenia en
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonas, en la
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresin de la enfermedad est marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfoctica o antitimoctica tambin producen
linfocitopenia.

Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2
109/L o del 3% de la frmula leucocitaria. Forma parte de
la pancitopenia en la anemia aplsica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.

Eosinopenia
Se observa de forma caracterstica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinfilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnsticos. La desaparicin
de los eosinfilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y despus de la inyeccin de adrenalina.

Basofilopenia
Puede ocurrir en el sndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o despus del tratamiento con extractos tiroideos y en
la anticoagulacin prolongada con heparina. Se ha descrito
la ausencia hereditaria de los basfilos.

Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difcil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente
de una reaccin leucemoide, fenmeno reactivo o sintomtico de muy diversas enfermedades, que se traduce por una
leucocitosis desproporcionada en relacin con la causa que
la produce.
Diagnstico. Se denomina reaccin leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 109/L. Segn el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrfilo (las ms frecuentes), eosinfilo
y linftico; las de monocitos son muy raras y las de basfilos
excepcionales.
Diagnstico diferencial. Al revs de lo que ocurre en la
leucemia, el tipo celular aumentado en la reaccin leucemoide suele acompaarse de escasa formas inmaduras y es
muy frecuente que las restantes lneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen
existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hemates. En la tabla 14.26 se exponen las principales causas de reaccin leucemoide.
En las reacciones leucemoides neutroflicas, la clula que
predomina es el granulocito neutrfilo y el diagnstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crnica.
1674

TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides


Neutroflicas
Infecciones bacterianas: neumona, empiema, endocarditis,
tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria
Quemaduras extensas
Posthemorragia o hemlisis aguda
Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas,
benceno en fase preaplsica, alcohol
Eclampsia
Cetosis diabtica
Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis
Procesos inflamatorios graves
Recuperacin de agranulocitosis
Respuesta a vitamina B12/cido flico en anemias megaloblsticas
Exposicin crnica a radiaciones ionizantes
Metstasis seas de carcinomas: gstrico, mamario,
hipernefroma y otras neoplasias primitivas
Enfermedad de Hodgkin
Sobredosis de G-CSF
Eosinoflicas
Sndrome hipereosinoflico idioptico
Crisis alrgicas
Parasitosis intensas
Linfoma T
Carcinomas mucosecretores
Linfocticas
Infecciones vricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus,
sarampin, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis
infecciosa
Infecciones bacterianas: tuberculosis, sfilis, tos ferina
Neoplasias: gstrica, mama
Hipersensibilidad a frmacos: hidantonas, PAS, fenilbutazona
Monocticas
Infecciones: tuberculosis
Sobredosis de M-CSF

Esta ltima enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a ndice de FAG bajo y la
frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperacin de una agranulocitosis y
en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como
hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse clulas
ms inmaduras en la sangre perifrica que plantean el diagnstico diferencial con una leucemia aguda promieloctica;
a su vez, una hepatopata alcohlica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reaccin leucemoide que simule
una leucemia aguda. No debe olvidarse que tambin puede
ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones
como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente.
En el adulto raras veces una neoplasia metastsica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar
una reaccin leucemoide linftica que obligue a establecer
el diagnstico diferencial con la leucemia linftica crnica.
La mayora de estas reacciones leucemoides linfticas son de
origen vrico y acontecen en individuos jvenes, en quienes
la leucemia linftica crnica es excepcional. En estos casos
el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucmico. El sndrome mononuclesico no es exclusivo del virus
de Epstein-Barr sino que tambin puede ser desencadenado
por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diagnstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, as
como el estudio de los marcadores inmunolgicos, que en la
clula mononuclesica son positivos para CD3, CD8 y CD25,
lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblasto leucmico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)positivo.
En resumen, el diagnstico diferencial se basar en el estudio detenido de la sangre perifrica y la mdula sea, adems de las exploraciones y pruebas complementarias especficas para cada enfermedad, pero siempre ocupar un lugar
inexcusable la valoracin de los datos clnicos propios de

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

cada proceso patolgico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparicin de la reaccin leucemoide, confirmar el diagnstico.

Sndrome leucoeritroblstico
Cuando por una infiltracin neoplsica de la mdula sea
se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las clulas mieloides progenitoras
de los granulocitos escapan a la circulacin sangunea (mielemia) junto con los precursores de los hemates (eritroblastosis) dando lugar al sndrome leucoeritroblstico. El ltimo
eslabn de esta cadena de fenmenos patolgicos sera la
leucemia, en la cual las clulas hematopoyticas transformadas en neoplsicas invaden la sangre circulante.
Diagnstico. Se basa en la observacin en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la poblacin sangunea normal; a menudo se
observa anisopoiquilocitosis con hemates en lgrima que
hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de
la mdula sea es esencial para establecer el diagnstico.
Diagnstico diferencial. Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemlisis (enfermedad hemoltica del recin nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una
reaccin leucoeritroblstica indica la existencia de una neoplasia que invade la mdula sea y desborda sus barreras, lo
que puede ocurrir en los carcinomas de mama, prstata, tiroides, pulmn y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematolgica como el mieloma o los linfomas. Otro
diagnstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis,
que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien
puede producirse por irradiacin, intoxicaciones (benzol,
flor, fsforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en mdula sea (tuberculosis) y otros procesos ms infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la
mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica,
incluida en los sndromes mieloproliferativos crnicos, es la
hemopata responsable de las restantes causas de sndrome
leucoeritroblstico. Los estudios hematolgicos, las biopsias
y otras exploraciones complementarias, junto con los datos
clnicos permitirn establecer el diagnstico etiolgico en
cada caso.

Bibliografa especial
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Sndrome granulocitopnico.
Leucopenias neutropnicas*
Definicin. La neutropenia se define como un recuento de
granulocitos neutrfilos en sangre inferior a 1,5 109/L. El recuento de neutrfilos se calcula multiplicando el recuento
total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrfilos (cayados y segmentados):
Recuento absoluto de neutrfilos = Recuento total
de leucocitos (% cayados + % segmentados) 0,01
Clasificacin. En contraste con la neutropenia asociada a
una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, inflamatorias, nutricionales, neoplsicas, etc.) o a tratamientos
mielotxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general
acompaada de anemia y trombocitopenia, existen diversos
cuadros en los que la neutropenia es la alteracin hematolgica fundamental, denominados genricamente neutropenias selectivas.
Las dificultades tcnicas para determinar de forma sistemtica los mecanismos que condicionan una neutropenia
han hecho poco prctica una clasificacin fisiopatolgica de
estas entidades. Una neutropenia puede originarse por alteraciones en la produccin, la maduracin, la distribucin entre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por
incremento de la destruccin perifrica o por una combinacin de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan
ms prcticas las clasificaciones etiolgicas, que agrupan los
sndromes neutropnicos segn se trate de neutropenias primarias o idiopticas, adquiridas o por defectos intrnsecos
(congnitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, segn la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en
leves cuando el recuento de granulocitos neutrfilos es
superior a 1 109/L, moderadas cuando el recuento es de
0,5-1 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 109/L. Aunque
la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutropenias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada
entre los distintos sndromes neutropnicos con recuentos
leucocitarios similares sugiere que otros factores tambin determinan el riesgo infeccioso.

Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, consecuencia de una reaccin idiosincrsica a un frmaco, que
produce la desaparicin selectiva y prcticamente absoluta
de los granulocitos neutrfilos de la sangre y que con frecuencia se acompaa de episodios infecciosos y fenmenos
necrticos de las mucosas.
Dada la carencia de registros fiables de reacciones medicamentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis inducida por frmacos no est bien establecida. La incidencia
anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por
milln de habitantes, pero se estima que en otras reas geogrficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un
discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la
edad, siendo ms frecuente entre los 40 y los 60 aos.
Etiopatogenia. Los frmacos implicados varan en funcin
de los hbitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). As,
los frmacos que en su da fueron los principales causantes
de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente
estn retirados del mercado o en desuso, por lo que su implicacin en dicho proceso es hoy anecdtica.
Es difcil establecer en cada individuo que presenta esta
agranulocitosis y para un frmaco concreto el mecanismo fisiopatolgico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso

1675

HEMATOLOGA

TABLA 14.27. Clasificacin de las neutropenias


Secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Postinfecciosa
Por deficiencia nutricional
Isoinmune
Asociada a trastornos inmunolgicos
Asociada a enfermedades metablicas
Por marginacin aumentada
Hiperesplenismo
Otras
Idiopticas
Adquiridas
Neutropenia crnica idioptica
Neutropenia autoinmune
Linfocitosis T-gamma
Defecto intrnseco (congnitas)
Neutropenia cclica
Sndrome de Kostman
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome de Chediak-Higashi
Disgenesia reticular
Neutropenia familiar benigna

fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayora de ellas se


producen, despus de una sensibilizacin previa, como consecuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia),
por un mecanismo inmunoalrgico independiente de la dosis. Los frmacos que clsicamente se han considerado causantes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopirina, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las
fenotiazinas constituyen un ejemplo de frmacos que producen agranulocitosis por mecanismo txico, dependiente de
la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos
mentales que toman dosis elevadas durante perodos de
tiempo prolongados.
Clnica y evolucin. La anamnesis dirigida suele poner de
manifiesto el antecedente de exposicin a un frmaco, pero
no siempre es posible establecer una clara relacin causal.
Despus de un perodo variable, desde algunos das hasta
2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmunoalrgico, el paciente presenta fiebre, escalofros, malestar general, a veces con gran postracin, y signos focales de infeccin en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen lceras
necrticas no purulentas en la mucosa orofarngea. Las focalidades infecciosas ms frecuentes son la orofarngea y la
pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto
urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras.
Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neutrfilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por
tanto, los sntomas y signos caractersticos de una infeccin
localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes.
Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las
bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque tambin se observan infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus
aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis).
En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leucopenia intensa, inferior a 1 109 clulas/L, con menos del
0,2 109 neutrfilos/L, siendo lo ms comn la ausencia virtual de stos. Tambin es frecuente observar linfopenia. En
cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas
obliga a descartar otros diagnsticos. El examen del aspirado
de mdula sea ofrece un aspecto variable segn el momento en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo
la serie mieloide y estn intactas las series eritropoytica y
megacariocitopoytica. Con frecuencia se observa una plasmocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperacin de la serie mieloide, se produce en primer lugar una proliferacin de
1676

TABLA 14.28. Frmacos asociados a agranulocitosis


Analgsicos y antiinflamatorios
cido acetilsaliclico, amidopirina (aminopirina), antipirina,
colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno,
ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol,
pentazolina, sales de oro
Antibiticos, quimioterpicos y bacteriostticos
Antibiticos: cido paraminosaliclico, cefalosporinas,
clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina,
estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina,
isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina,
nitrofurantona, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina,
penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina,
tiosemicarbazona, vancomicina
Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol,
trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,
sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol
Antipaldicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina,
pirimetamina, quinina
Anticonvulsionantes y psicofrmacos
Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitona,
fenobarbital, mefenitona, primidona, trimetadiona
Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina,
desipramina, imipramina
Antiparkinsonianos: L-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina,
mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina
Tranquilizantes: clordiazepxido, diazepam, meprobamato
Antitiroideos
Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo,
tiouracilo
Antiarrtmicos
Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol,
quinidina
Antihipertensivos
Captopril, diazxido, hidralazina, metildopa, propranolol
Anticoagulantes
Fenindiona
Antagonistas H-2
Cimetidina, metiamida, ranitidina
Antihistamnicos
Antistina, antergn, bromfeniramina, neoantergn,
piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina,
metafenileno
Diurticos
Acetazolamida, cido etacrnico, bumetanida, clortalidona,
hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida
Hipoglucemiantes
Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Otros
Alopurinol, levamisol, penicilamida

las formas ms tempranas de la serie granuloctica (mieloblasto y promielocito), que a los pocos das progresa hasta
las ms maduras (mielocito, metamielocito, cayado y segmentado). En las fases iniciales de la recuperacin hematopoytica puede tenerse una falsa impresin citolgica de
bloqueo madurativo que puede remedar incluso una leucemia aguda. Cuando la proliferacin alcanza el estadio de
segmentado, generalmente a los 7-14 das, los granulocitos
entran en la circulacin. En los das precedentes suele observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. Una vez que los neutrfilos aparecen en la sangre, la
recuperacin completa de la neutropenia ocurre muy rpidamente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutroflica con aparicin en sangre incluso de formas inmaduras (cayados, mielocitos) que desaparecen en pocos das.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

La evolucin y pronstico de la agranulocitosis inducida


por frmacos dependen del control de las complicaciones
infecciosas hasta que se produce una recuperacin de los
neutrfilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se deriva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pesar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha
mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por frmacos
debe seguir considerndose una enfermedad grave que puede determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en
pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacentes graves.
Tratamiento. La medida ms importante es la retirada del
frmaco causal. En caso de implicacin de mltiples frmacos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamente necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como
responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si sta no
se acompaa de complicaciones debe hacerse hincapi en
las medidas profilcticas de la infeccin, comunes a todos
los pacientes neutropnicos, que comprenden desde el denominado aislamiento inverso en una habitacin convencional, con restriccin de visitas y toma de medidas sencillas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y
mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos ms
complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presin
positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estril
o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos,
para evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobactericeas. Asimismo, suele recomendarse la administracin
profilctica de antibiticos (quinolonas) y antifngicos orales (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente
con agranulocitosis inducida por frmacos que presenta fiebre es comn al de otros pacientes neutropnicos, es decir,
despus de una exploracin fsica cuidadosa y la prctica de
cultivos microbiolgicos, particularmente de hemocultivos
seriados, debe instaurarse una terapia antibitica emprica
de amplio espectro. Las pautas antibiticas ms empleadas
combinan un betalactmico y un aminoglucsido. Los cambios en la antibioticoterapia emprica deben basarse en los
hallazgos microbiolgicos, pero, en el caso de que no se aslen microrganismos, dada la prevalencia actual de grampositivos y de hongos, la asociacin emprica de vancomicina y
amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay respuesta a la antibioticoterapia inicial.
La administracin de sales de litio para estimular la mielopoyesis o la administracin de transfusiones de granulocitos
como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desuso. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de
forma sistemtica, pueden contribuir en algunos pacientes a
disminuir el perodo de granulocitopenia, en particular en
aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunolgico. Las bases racionales para administrar hormonas hematopoyticas, como factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF) o granulocticas y monocticas (GM-CSF) son
correctas, aunque la experiencia es an escasa. No obstante,
parece razonable reservar su uso slo en pacientes con agranulocitosis de riesgo elevado.

Neutropenia postinfecciosa
La aparicin de neutropenia despus de una infeccin vrica es relativamente frecuente, sobre todo en nios, y suele
ser autolimitada. Se deben a una disminucin en la produccin y redistribucin, o a una destruccin aumentada de
neutrfilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuelven en pocos das o semanas, se han observado en pacientes
con sarampin, rubola, varicela, hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mencin
aparte merece la leucopenia que padece ms del 70% de los
pacientes con SIDA.
Tambin se observa neutropenia moderada en algunas infecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos,
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludismo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser

ms profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en


pacientes muy debilitados y en recin nacidos.

Neutropenia por deficiencia nutricional


En las deficiencias nutricionales y otros estados patolgicos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de
cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis
ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblsticos
que suelen tambin afectar las series roja y plaquetaria.

Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemoltica del recin nacido
por isoinmunizacin Rh de la madre y la trombocitopenia
neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
IgG con especificidad contra antgenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, ms raras veces, NA2 y NC1) puede
producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy variable (0,2-3%). Suele resolverse espontneamente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralizacin de los anticuerpos. El tratamiento consiste en la administracin de
antibiticos apropiados cuando se produce una complicacin infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
utilidad. Se ha descrito algn paciente tratado con xito mediante la administracin intravenosa de gammaglobulinas y
se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
de realizar un recambio plasmtico o transfusin de granulocitos maternos.

Neutropenia asociada a trastornos inmunolgicos


Es posible la asociacin de neutropenia moderada a anormalidades inmunolgicas muy diversas, particularmente en
la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a alteraciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e
hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las clulas natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descrito neutropenias asociadas a la proliferacin clonal de leucocitos T supresores y de clulas NK. El curso clnico suele ser
muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la proliferacin linfoctica ha provocado especulaciones sobre su posible carcter maligno.

Neutropenia asociada a enfermedades metablicas


Se han observado neutropenias en estados cetoacidticos
de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hiperglicinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalnica. Asimismo,
a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la
enfermedad por depsito de glucgeno tipo Ib.

Neutropenia por marginacin aumentada (seudoneutropenia)


Se trata de una neutropenia provocada por la activacin
de complemento que, mediante la generacin de C5a, activa
los neutrfilos, aumenta su adherencia y agregacin y, finalmente, se produce su atrapamiento en la microcirculacin
pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfuncin
e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemodializados, en quemados y despus de reacciones transfusionales. En realidad, se trata de una redistribucin de los granulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo
que algunos autores las denominan seudoneutropenias.

Neutropenia por hiperesplenismo


Todas las causas que producen hipertrofia esplnica y, en
consecuencia, un atrapamiento de las clulas sanguneas
pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo ms
comn es que exista cierto grado de anemia y trombocitopenia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplnico
de una leucopenia es el mantenimiento de una distribucin
porcentual normal de la frmula sangunea, ya que la barrera mecnica que representa la pulpa roja del bazo hipertrfico secuestra en la misma proporcin todas las poblaciones
leucocitarias (neutrfilos, linfocitos y monocitos). Normalmente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante
intensa para incrementar el riesgo infeccioso.
1677

HEMATOLOGA

Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatas
(mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el sndrome de Felty y el sndrome de Sjgren. Sus mecanismos no se conocen con precisin.

Neutropenias idiopticas adquiridas


Neutropenia crnica idioptica
Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se
caracteriza por una disminucin de los granulocitos, con
normalidad del resto de clulas sanguneas y ausencia de
esplenomegalia. La mdula sea, a veces moderadamente
hipocelular tiene un nmero de precursores mieloides aumentado, con discreta detencin madurativa. La incidencia
predominante en las mujeres observada entre los adultos no
se registra en la infancia. El curso clnico de estos pacientes
suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrfilos
inferiores a 0,5 109/L. Con cifras superiores, la incidencia
de infecciones es casi la misma que en la poblacin general.
Es relativamente frecuente la asociacin de una estomatitis
aftosa recurrente. En algunos nios puede producirse la remisin espontnea, por lo general entre los 2 y 4 aos, lo
cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos autores a proponer el trmino de neutropenia crnica benigna
de la infancia como una entidad distinta. Algunos pacientes
presentan un defecto en la movilidad espontnea y quimiotctica de los neutrfilos que se denomina sndrome del leucocito perezoso. La frecuencia de la asociacin de este
sndrome con una neutropenia crnica idioptica es desconocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemtica las
pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto
de la movilidad de los neutrfilos en estos pacientes. La benignidad del curso evolutivo de la mayora de los pacientes
con neutropenia crnica idioptica aconseja una actitud de
abstencin teraputica. Slo en determinados casos con
complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe considerarse una actitud teraputica ms activa. Aunque se han
descrito casos tratados con xito con glucocorticoides, esplenectoma e inmunodepresores, es potencialmente menos txica la administracin de G-CSF.

Neutropenia autoinmune
El cuadro clnico y hematolgico es superponible al de la
neutropenia crnica idioptica. La demostracin de autoanticuerpos antineutrfilo, que puede hacerse por medio de
diversas tcnicas, es de gran ayuda diagnstica, pero un resultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia
autoinmune asociada a prpura trombocitopnica idioptica, anemia hemoltica autoinmune, LES y linfadenopata angioinmunoblstica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo
IgG e IgM con especificidad contra los antgenos NA1, NA2,
ND1, ND2 y NB1 de los neutrfilos. Al igual que en la neutropenia crnica idioptica, en aproximadamente un tercio de
los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad
de base. La forma idioptica slo debe tratarse en los casos
con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas
graves. La base racional del tratamiento es la misma que
para otras citopenias inmunes (anemia hemoltica y prpura
trombocitopnica), es decir, debe considerarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intravenosa a altas dosis e, incluso, la esplenectoma.

Neutropenias congnitas
Neutropenia cclica
Es una enfermedad hereditaria con carcter dominante de
expresin variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque
en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por
la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos
1678

regulares (cclica) de 20-22 das (14-45). Clnicamente suele


manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fiebre, lceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatas cervicales y estomatitis. Adems de la mucosa oral pueden afectarse
otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las
complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este
cuadro clnico, que habitualmente se supera en 2-10 das, el
estudio hematolgico revela una neutropenia grave, por lo
general inferior a 0,1 109/L. La expresividad clnica de la enfermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un
tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bucal adecuada y en las medidas necesarias para las eventuales complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En determinados casos debe considerarse la administracin de
G-CSF.

Sndrome de Kostman (agranulocitosis infantil)


Se trata de una enfermedad de herencia autosmica recesiva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros
das de vida, con neutropenia e infecciones graves. El recuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia
de linfomonocitosis y eosinofilia. En la mdula sea se observa una disminucin de la serie mieloide detenida a nivel de
promielocito. En los cultivos de mdula sea se comprueba
el crecimiento de colonias dependiente del aporte exgeno
de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado
mortal, actualmente puede ser tratada con xito con G-CSF.

Neutropenia con disgammaglobulinemia


Ocurre en nios y cursa con infecciones graves, neutropenia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastornos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes
familiares.

Sndrome de Chediak-Higashi
Sndrome congnito raro caracterizado por neutropenia
leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutneo, nistagmo y presencia de granulacin grosera en todas las clulas granuladas, incluyendo
los neutrfilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisin por
herencia autosmica recesiva. Adems de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respiratorio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una
fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatas, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltracin difusa de los tejidos por clulas de aspecto linfohistioctico).

Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides


Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutropenia y rasgos dismielopoyticos. Muchos de estos pacientes
tienen trastornos funcionales de los neutrfilos que afectan
la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, mientras que los precursores son normales.

Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome congnito caracterizado por neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancretica. Como consecuencia de estos trastornos, los nios que lo padecen suelen
presentar infecciones y esteatorrea. El examen fsico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia
y microcefalia. A menudo se observa tambin trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblstica. El trastorno del
quimiotactismo de los neutrfilos que se observa en los pacientes tambin puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito
una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.

Disgenesia reticular
Este sndrome consiste en la asociacin de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tmica. Los pacientes sue-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

len presentar valores bajos de IgM e IgA, as como una mdula sea con series mieloide y linfoide muy escasas.

Neutropenia familiar benigna


La observacin de recuentos moderadamente bajos de
neutrfilos, sin ninguna propensin a padecer infecciones,
que se observa en algunas familias y en determinados grupos
tnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos,
judos yemenitas) es un rasgo de transmisin hereditaria dominante que no debe considerarse una enfermedad.

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Trastornos del funcionamiento


granulocitario*
Conceptos generales. Cuando un germen patgeno logra
traspasar las barreras naturales de defensa se produce una inflamacin. En el foco inflamatorio se generan sustancias que
estimulan y atraen a las clulas fagocticas (granulocitos y
monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas,
como el TNF y el IFN-, el leucotrieno B4, derivados de cininas, del factor de Hageman y productos de la activacin del
complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formilpptidos). Estas sustancias estimulan las clulas fagocticas,
aumentando la expresin de las molculas de adherencia, lo

*G. Fontn Casariego

que favorece su adherencia a endotelios y posterior migracin.


Tras el contacto con estos estmulos se reorienta el citosqueleto de las clulas fagocticas que regular el movimiento
celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras clulas en acudir son los polimorfonucleares neutrfilos, que
constituyen una primera lnea de defensa, seguidos por los
monocitos/macrfagos. Los primeros son eficaces para eliminar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras
que los segundos son necesarios para la eliminacin de grmenes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo.
Cuando los macrfagos son incapaces de destruir a los parsitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el aislamiento del germen. La fagocitosis est favorecida por la
existencia en el foco inflamatorio de componentes del plasma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuerpos, as como fragmentos derivados de la activacin del
complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depositarse en la membrana del agente infeccioso (opsonizacin), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos poseen receptores para estas molculas. As comienza el
proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los grmenes opsonizados a los receptores del fagocito origina cambios en la membrana celular, que se invagina y forma seudpodos, los cuales, al contactar determinan la formacin de
una vacuola fagoctica o fagosoma. Este proceso de internalizacin, as como algunas de las sustancias producidas en el
foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el metabolismo celular (aumento del consumo de oxgeno, activacin de la va de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los
lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgranulacin) y liberan en l su contenido: proteasas, protenas
catinicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas cidas, formndose el fagolisosoma. La clula fagoctica que ha aumentado
su actividad metablica entra en la denominada explosin
metablica. La activacin de la NADPH-oxidasa produce una
reduccin univalente del oxgeno molecular y se forma
anin superxido (O 2 ) y NADP. Existen diversos productos
derivados del anin superxido que intervienen en la muerte
intracelular, como el perxido de hidrgeno y los radicales
hidroxilos. El perxido de hidrgeno y el Cl-, en presencia de
mieloperoxidasa de los grnulos primarios, da origen a la formacin de cido hipoclrico y cloramina, que son txicos
para los microrganismos. Existen, adems, mecanismos microbicidas independientes del oxgeno, como la acidificacin del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisosomales o la produccin de intermediarios reactivos del
nitrgeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-

Fagocitosis

Fig. 14.30. Esquema de las distintas


etapas de la fagocitosis. La inflamacin
produce vasodilatacin y enlentecimiento del flujo sanguneo. Las clulas
fagocticas, activadas por sustancias
producidas en el foco inflamatorio, se
adhieren al endotelio vascular y son
atradas activamente hacia el foco por
las quimiotaxinas. Despus de la opsonizacin, los grmenes son fagocitados
e interiorizados. Posteriormente, tras
la explosin respiratoria, se produce la
muerte intracelular y los restos se eliminan al exterior de la clula mediante la
exocitosis.

Quimiotaxinas
Adherencia

Foco inflamatorio

Quimiotaxis
Muerte intracelular
Diapdesis

Exocitosis

1679

HEMATOLOGA

Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis


y de la muerte intracelular. El germen
Bacteria
opsonizado se une a la membrana del
fagocito mediante los receptores para el
MPO+H202+CIIgG
fragmento Fc de la IgG y productos de
Lisis
activacin del complemento. Tras la adFagocitosis
02
02herencia a la membrana comienza la fagocitosis, interiorizndose la bacteria
que queda dentro del fagosoma. Los lisosomas vierten su contenido en el fagoNADPH
NADP
soma, formndose el fagolisosoma.
Existen mecanismos de muerte intracelular independientes y dependientes del
oxgeno. Estos ltimos se generan tras la
activacin de la NADPH-oxidasa que,
Lisosomas
despus de la unin de sus componentes de membrana (citocromo b558) con
los del citosol, produce anin superxiExocitosis
do a partir del oxgeno molecular, el
cual, a su vez, genera perxido de hidrFagosoma
geno y radicales hidroxilos con actividad microbicida. El perxido de hidrgeno generado por dismutacin del anin superxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de
la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos txicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destruccin del germen,
sus restos se vierten al exterior de la clula (exocitosis).
Fagolisosoma

C3b

ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y


expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar
que los macrfagos, para actuar de manera efectiva, tienen que
estar activados previamente. Una de las seales de activacin la generan linfocinas producidas por las clulas T.
Cuadro clnico. La expresin clnica de los trastornos funcionales de las clulas fagocticas consiste en un sndrome
infeccioso de repeticin causado algunas veces por grmenes poco comunes. Los ms frecuentes son bacterias pigenas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrfagos estn
afectados, pueden aparecer infecciones por grmenes de
crecimiento intracelular. Las localizaciones ms comunes
son ganglios linfticos, piel, tejido celular subcutneo y pulmn, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se
afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clnica dominante consiste en adenitis y abscesos de repeticin. Cuando la quimiotaxis est muy alterada, la ausencia de pus es un
dato caracterstico. En los cuadros clnicos en los que las clulas fagocticas son las nicas deficitarias, no existe una mayor incidencia de la esperada de infecciones vricas. Al contrario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la
mayora de estas enfermedades no est aumentada la incidencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes.
Diagnstico. La frmula, el recuento y la observacin de la
morfologa leucocitaria son tiles para descartar entidades,
como las neutropenias, y tambin para diagnosticar algunas
de estas enfermedades. As, la morfologa es diagnstica en
el sndrome de Chediak-Higashi. La cuantificacin de las inmunoglobulinas sricas suele revelar una hipergammaglobulinemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capacidad de formacin de anticuerpos. El nmero de linfocitos T
y B es normal, as como la determinacin de los componentes del complemento srico y sus capacidades hemolticas.
La reduccin del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba funcional que indica la capacidad de las clulas fagocticas
para producir la explosin metablica. Las tcnicas de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte intracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por
otras ms sencillas y reproducibles a medida que se va conociendo la etiologa y patogenia de estas enfermedades.
Clasificacin. La clasificacin de las inmunodeficiencias
primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defectos funcionales de las clulas fagocticas. Adems, se descri1680

ben otros cuadros todava no bien definidos, as como algunos descritos recientemente.

Enfermedad granulomatosa crnica


Con este trmino se designa un conjunto de trastornos con
una base metablica comn que se traduce en una falta de
capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte
intracelular se debe a una alteracin grave en la activacin
de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constituido por el citocromo b558, heterodmero cuyas protenas
gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos protenas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes
deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transferencia de un electrn al oxgeno, formndose as anin superxido y posteriormente perxido de hidrgeno. Las alteraciones en la NADPH-oxidasa impiden la explosin
metablica y, por lo tanto, la generacin del perxido de hidrgeno. En los grmenes catalasa-positivos, la catalasa destruye el perxido de hidrgeno producido por el mismo microrganismo. Los grmenes que no producen catalasa, no
destruyen el perxido de hidrgeno que generan, suministrando as a la clula fagoctica deficitaria los derivados txicos de oxgeno (fig. 14.31).
La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000
nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en
la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica
en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, ligado al sexo. Los defectos en los otros componentes de la
NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosmica recesiva,
siendo los ms frecuentes los de la p47, codificada en el
7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en
la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el
1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos.
La gran mayora de los pacientes con la forma ligada al sexo
no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En
caso de delecin del brazo corto del cromosoma X los pacientes pueden tambin presentar el fenotipo MacLeod, retinitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos
pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91
pueden expresar parcial o totalmente esta protena en la
membrana celular, pero la funcionalidad est alterada y slo
se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superxido. Probablemente estas formas variantes guardan relacin
con la distinta expresividad clnica de la enfermedad. Los

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

sntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer


ao de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede retrasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una
forma frecuente de presentacin consiste en adenitis en el
cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser ms tarda y traduce, por lo general, abscesos o formacin de granulomas. Las neumonas crnicas o recurrentes son frecuentes,
as como la aparicin de dermatitis eccematosa. Otras infecciones comunes son los abscesos subcutneos, furunculosis,
imptigo y osteomielitis. La formacin de granulomas puede
causar obstruccin de vas urinarias, esfago o ploro. La diarrea persistente suele tener su origen en una colitis granulomatosa. Los grmenes ms frecuentes son los catalasa-positivos. Al parecer, en los pacientes que reciben teraputica
preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 aos de
edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infecciones. Para el diagnstico de esta enfermedad se utiliza la
prueba de reduccin del NBT, que ha de ser repetidamente
negativa. La medicin cuantitativa de esta reduccin se utiliza en el diagnstico de portadoras, que presentan el 50% de
los valores normales, aunque esta prueba no siempre es
exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus
discoide, desconocindose la razn de esta asociacin.
Otras pruebas diagnsticas son la medicin de la generacin
de anin superxido, as como pruebas funcionales de la capacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pronstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde
que se administra de manera profilctica trimetoprima-sulfametoxazol. La reciente utilizacin de itraconazol en la profilaxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones
por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-
ha dado tambin resultados muy positivos, aunque en principio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre
la profilaxis con quimioterpicos. No se conoce el mecanismo de accin del IFN-, ya que no aumenta la produccin de
superxido ni la capacidad de muerte intracelular de las clulas fagocticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser
rpido y radical, incluyendo la exresis quirrgica o drenaje
de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento
antibitico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente
someterse a revisiones odontolgicas frecuentes. En algunos
casos se ha logrado la correccin del defecto mediante trasplante de mdula sea (TMO) alognico. Esta teraputica se
utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los
buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa.

Deficiencias de la adherencia leucocitaria


Estos trastornos se deben a una falta de expresin de tres
glucoprotenas heterodimricas que forman parte de las integrinas 2. Estas glucoprotenas comparten la misma cadena
beta. Esta cadena comn es necesaria para la expresin de
la cadena alfa, por lo que neutrfilos, monocitos, linfocitos y
clulas NK carecen en su superficie de estas estructuras. Estas tres glucoprotenas estn definidas dentro de los grupos
de diferenciacin leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18
(cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se
expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda
(CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el
CR3 y se expresa en fagocitos y clulas NK. Su ligando es
el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18
o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se
expresa tambin en linfocitos citotxicos. El gen de la cadena beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta
enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de
dichas clulas, especialmente de neutrfilos y monocitos,
como son la agregacin y quimiotaxis estn muy alteradas.
Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta
de 100 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las
lesiones debido a la ineficacia de estas clulas para acudir al
foco inflamatorio. Los grmenes opsonizados no son fagocitados correctamente por carecer las clulas de los receptores

del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales


en nmero, pueden presentar anomalas funcionales. Existen
dos formas clnicas: la grave, con una expresin de estas molculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresin
del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son
tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse
en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la cada del cordn umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y
tienden a formar lceras de rpida extensin. En la forma
moderada las infecciones son menos frecuentes y menos graves, siendo las ms comunes la gingivitis y periodontitis. El
pronstico de las formas graves es ominoso si no se corrige
el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen
mejor pronstico. Las infecciones deben tratarse tempranamente con antibiticos de la mayor especificidad posible. El
diagnstico de la enfermedad se realiza midiendo la expresin de estas molculas en linfocitos y fagocitos.
A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas familias con un cuadro clnico parecido al anterior. A la leucocitosis y el sndrome infeccioso de repeticin se aaden un
retraso mental intenso y talla baja. La expresin del complejo
CD11/CD18 es normal, pero sus clulas sanguneas presentan
el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor.
Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbono que contienen fucosa, lo que llev a investigar la estructura sialil-Lewis X, que tambin se comprob ausente y que es
el ligando de otras protenas de adherencia, las selectinas E y
P, cuya unin al endotelio vascular activado es necesaria
para el reclutamiento de neutrfilos en el foco inflamatorio.
El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis,
que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto causante de esta enfermedad, todava no aclarado, es un fallo generalizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad
se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leucocitaria tipo II.

Deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Las infecciones de repeticin slo ocurren cuando la actividad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activacin de la va de las pentosas y la produccin de perxido
de hidrgeno son mnimas. Los neutrfilos no reducen el
NBT. La clnica es similar a la de la enfermedad granulomatosa crnica, pero el comienzo de la sintomatologa suele ser
ms tardo. El defecto enzimtico en los hemates causa una
anemia hemoltica.

Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neutrfilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
mediado por esta enzima. La produccin de perxido de hidrgeno es normal y, debido a que la inmensa mayora de
los enfermos afectos de esta anomala no presentan sntomas
infecciosos, se supone que existen mecanismos compensadores de la actividad microbicida, quizs en forma de produccin vigorosa de los metabolitos txicos del oxgeno. El
diagnstico puede realizarse en una extensin de sangre perifrica mediante la tincin de peroxidasas. El defecto gentico se hereda de manera autosmica recesiva y se localiza en
el cromosoma 17 (q21.3-q23).

Deficiencia de grnulos secundarios


Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se hereda en forma autosmica recesiva. Los pacientes sufren infecciones bacterianas y fngicas en piel, tejido celular subcut1681

HEMATOLOGA

neo y pulmn. Los neutrfilos tienen el ncleo bilobulado y


carecen de los grnulos secundarios que contienen lactoferrina. In vitro los neutrfilos tienen disminuida la quimiotaxis
y la capacidad de muerte intracelular. Con la tincin de
Wright no se ven grnulos secundarios, mientras que es normal la tincin de peroxidasas. La microscopia electrnica sugiere la existencia de grnulos vacos de pequeo tamao.
Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia.

Sndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificacin de la OMS en el apartado de
Otros sndromes asociados a inmunodeficiencia, este sndrome se transmite con carcter autosmico recesivo. Los
pacientes presentan grnulos citoplasmticos de gran tamao (1-4 m) en neutrfilos, monocitos, megacariocitos, plaquetas y clulas NK. Estos grnulos contienen cantidades
normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notablemente deficientes en proteasas neutras. Los grnulos gigantes
se creen producto de una fusin anmala o de una alteracin de los microtbulos. En la exploracin fsica son caractersticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es
frecuente la aparicin de neuropata perifrica y ditesis
hemorrgica. Los pacientes sufren infecciones pigenas y
desarrollan una fase tarda linfomatosa con adenopatas,
hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides policlonales e histiocitosis. En la etiologa de esta fase se ha implicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutrfilos est disminuida. La fagocitosis y la produccin de
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intracelular contra ciertas bacterias es muy escasa, quiz debido
al retraso en la fusin del fagosoma con los grnulos anormales. Las clulas NK, normales en nmero, tienen anomalas
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la desgranulacin. El tratamiento antibitico enrgico puede prolongar durante aos la vida de estos enfermos, que suelen fallecer durante la fase linfomatosa. Algunos casos se han
corregido con TMO.

Deficiencia en la polimerizacin de actina


Aunque en principio se consideraba como una deficiencia de molculas de adherencia, parece ser una entidad con
etiologa diferente. Es probable que el defecto se herede de
manera autosmica recesiva. Se asocia a infecciones recurrentes y graves por bacterias pigenas sin que se forme pus.
Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalas graves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomala parece deberse a una defectuosa polimerizacin de la actina, necesaria para la regulacin del citosqueleto.

Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las clulas fagocticas pueden producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias
del complemento que alteran la produccin del C5a son responsables de las anomalas en la quimiotaxis. Si no se generan C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alterar la opsonizacin. Se han descrito alteraciones en la
funcin de las clulas fagocticas en numerosas enfermedades, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma mltiple,
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampin, varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes mellitus, uremia, malnutricin, raquitismo, asplenia
funcional, etilismo y en otras de causa yatrognica, como citostticos, glucocorticoides, anestsicos, radiaciones ionizantes, hemodilisis y ciertos antibiticos. No est clara la relacin entre las anomalas observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones.
1682

El sndrome de hiper-IgE, estudiado en la seccin Inmunologa, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE srica, dermatitis crnica intensa, eosinofilia e infecciones graves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
sndrome se atribuy a una movilidad anmala de los neutrfilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenmeno causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las clulas fagocticas de los recin nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa deformabilidad de dichas clulas en esta poca de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficiencia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez general del recin nacido.

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Alteraciones morfolgicas
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalas morfolgicas de los
leucocitos de carcter hereditario, que son detectables con
el microscopio ptico y suelen acompaarse de trastornos
del funcionalismo granulocitario. A veces la anomala afecta
otras clulas sanguneas e incluso otros tejidos no hematopoyticos.
Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
constitucionales leucocitarias tienen especial inters para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultrastructurales y funcionales de los leucocitos tambin contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.

Anomala de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un sndrome, que se transmite de
forma autosmica recesiva, y afecta diversas clulas de la
sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y tambin
los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afectadas clulas de otros tejidos, como el hepatocito, neumocito, melanocito y neuronas, adems de las clulas tubulares
del rin y glandulares gstricas. Ello determina la complejidad del cuadro clnico, cuya descripcin detallada se ha
efectuado con anterioridad.

Anomala de Alder-Reilly
Se hereda por transmisin autosmica y se han descrito diversos grados de penetracin gentica. La forma ms com*J. Maldonado Eloy-Garca

INSUFICIENCIAS MEDULARES

pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos


neutrfilos, eosinfilos y basfilos, linfocitos y monocitos, as
como los mastocitos y las clulas plasmticas. Tambin pueden presentarla clulas que no estn presentes en la sangre
perifrica, como los macrfagos y osteoblastos. Es frecuente
la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidir sobre el
cuadro clnico acompaante.
Los leucocitos presentan grnulos anmalos de color violceo, que cuando se observan slo en los neutrfilos pueden prestarse a confusin con las granulaciones txicas que
aparecen en los procesos spticos. A veces los ms afectados
son los eosinfilos, que presentan inclusiones muy llamativas.

nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque tambin la sufren eosinfilos
y basfilos, es en los neutrfilos donde la anomala es ms
evidente; su ncleo es redondeado o presenta una sola segmentacin en los heterocigotos, que recuerda a la desviacin izquierda de la frmula leucocitaria.
Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentacin de los neutrfilos, denominado seudo-PelgerHut, puede aparecer en circunstancias patolgicas muy
diversas, como los sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperacin del TMO, el LES y las infecciones vricas y bacterianas.

Anomala de Alius-Grignaschi

Anomala de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomtica o con alguna manifestacin hemorrgica, ya que se asocia a trombocitopenia y
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosmica dominante y se caracteriza por la observacin en el
citoplasma de los neutrfilos de una inclusin grande y basfila que tambin puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra
alteracin del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrfilos afectos.
La anomala de May-Hegglin puede prestarse a confusin
con los cuerpos de Dhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de stos,
es una inclusin nica y permanente que ultrastructuralmente no encierra los agregados de cisternas, caractersticos de
los cuerpos de Dhle.

Anomala de Pelger-Hut
Es la anomala ms frecuente y se transmite de forma autosmica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomtico o presentar cierta
tendencia a sufrir infecciones, como expresin de la alteracin en la funcin quimiotctica de los neutrfilos.
Consiste en una condensacin patolgica de la cromatina

Consiste en un defecto constitucional de la actividad mieloperoxidasa y, aunque el examen al microscopio ptico no


permite su diagnstico, se detecta fcilmente en la frmula
leucocitaria efectuada con contadores automticos que utilizan un canal de mieloperoxidasas para la identificacin de
los granulocitos neutrfilos. En ocasiones son formas adquiridas asintomticas relacionadas con la ingestin de medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con
sndromes mielodisplsicos; con menor frecuencia corresponden a formas familiares con herencia autosmica recesiva. Aunque el estudio de la funcin microbicida de los neutrfilos y monocitos confirma el defecto de la actividad
peroxidasa, en la clnica slo puede detectarse una mayor incidencia de candidiasis.

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Insuficiencias medulares
C. Rozman

Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre


se renuevan continuamente. Cada da se consume alrededor
del 0,8% de los hemates, el 10% de las plaquetas y el 230%
de los neutrfilos contenidos en el volumen total de sangre de un adulto. La reposicin est asegurada en el individuo sano gracias a una funcin hematopoytica inalterada.
sta, como ya se ha indicado, depende de que la clula madre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse,
as como de diferenciarse hacia otros elementos progenitores de las diversas lneas celulares de la mdula sea.
Al fracaso de la funcin hematopoytica se lo denomina
insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposicin inadecuada de los elementos sanguneos consumidos. Desde el
punto de vista morfolgico y funcional cabe distinguir dos
grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas
y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla-

sia medular) se caracteriza por la gran disminucin o desaparicin total de clulas hematopoyticas, que se produce porque las clulas progenitoras pluripotenciales pierden su capacidad de autorrenovacin y/o diferenciacin hacia los
elementos hematopoyticos ms tardos. En la insuficiencia
medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente alterada y, por esta razn, es incapaz de verter un nmero suficiente de elementos formes hacia la sangre perifrica. Se trata de la insuficiencia hematopoytica con mdula rica o
displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
distinguir a su vez, formas globales que afectan las tres series hematopoyticas y formas parciales o selectivas, que se
centran en una sola de las citadas lneas celulares.
En la tabla 14.29 se expone la clasificacin de las insuficiencias medulares. En el presente captulo se estudiarn las
1683

HEMATOLOGA

TABLA 14.29. Clasificacin de las insuficiencias medulares


Cuantitativas (aplasias)
Globales
Aplasia medular (anemia aplsica)
Adquirida
Idioptica
Secundaria
Radiaciones ionizantes
Medicamentos
Benzol y otros txicos industriales
Virus
Enfermedades inmunolgicas (timoma,
hipogammaglobulinemia, fascitis eosinfila)
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Embarazo
Anorexia mental
Congnita o constitucional
Parciales
Eritroblastopenias
Neutropenias
Trombocitopenias amegacariocticas
Cualitativas
Globales
Sndromes mielodisplsicos
Parciales
Diseritropoyesis
Disgranulopoyesis
Distrombopoyesis

formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parciales, con excepcin de las neutropenias, ya referidas.

Aplasia medular adquirida


El trmino aplasia medular designa la desaparicin de los
precursores hematopoyticos y su sustitucin por clulas grasas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee
tambin el trmino anemia aplsica menos correcto por restrictivo para designar la misma enfermedad.
Incidencia y epidemiologa. La incidencia as como la distribucin por edad y sexo varan notablemente de un pas a
otro. En Occidente, la incidencia se sita en 2-3 nuevos casos
por ao y milln de habitantes. La afeccin no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta
con el transcurso de la vida, siendo ms frecuente despus
de los 55 aos. En algunas regiones se advierte, adems, un
pico en los varones jvenes, entre los 15 y los 25 aos. Es posible que en ello intervenga la concentracin de algunos casos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Barcelona.
Etiologa. Este proceso se ha relacionado con numerosas
causas (tabla 14.29). En la mayora de las ocasiones esta relacin etiolgica no se puede establecer con firmeza, sino slo
sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se
puede aventurar ni siquiera una presuncin etiolgica, la
aplasia medular se designa como idioptica o sin causa conocida, situacin que suele producirse en la prctica clnica
en ms del 50% de los casos.
Radiaciones ionizantes. stas causan aplasia medular siempre que se administran en cantidad suficiente. La energa absorbida genera iones, perxidos y radicales libres que atacan
preferentemente las macromolculas, como el DNA, sobre
todo de los tejidos con gran actividad mittica, entre ellos la
mdula sea. La exposicin aguda a dosis supraletales de
irradiacin corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o ms, conduce
a una aplasia medular fulminante acompaada de lceras intestinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasiones las clulas pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re1684

generan la mdula sea. La exposicin prolongada a pequeas dosis de irradiacin puede conducir a una aplasia medular de tipo crnico, que se ha observado en radilogos, pacientes con espondiloartritis anquilopoytica tratados con
radioterapia, enfermos a los que se les administr torio o deposit radio en algn rgano interno, as como en pintores
de esferas luminosas.
Medicamentos. Entre ellos, los citostticos son capaces de
causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
sntesis de dicha macromolcula (p. ej., antipurnicos o antipirimidnicos). La administracin repetida puede agotar las
reservas medulares de clulas pluripotenciales y conducir a
una aplasia crnica.
Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrsico. Aunque
algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una autntica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia.
Mientras que antao entre los medicamentos implicados
en la presunta etiologa de la aplasia medular se situaba en
primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cambiado en favor de los antirreumticos, principalmente fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros grupos de frmacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipaldicos de sntesis, sulfamidas, tirostticos y d-penicilamina.
Benzol y otros txicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia qumica cuya relacin causal con la aplasia medular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo ms
convincente, a partir de datos clnicos, epidemiolgicos y experimentales. La mielotoxicidad benzlica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrsico. La exposicin a este txico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tambin por uso domstico indiscriminado (como disolvente).
Las gasolinas suelen contener una pequea proporcin de
benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de gasolina pueden sufrir una exposicin crnica. Desde que el
empleo industrial est mejor controlado, la incidencia de la
aplasia benzlica se ha reducido de modo notable.
Legislaciones de diversos pases autorizan una exposicin
benzlica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
recomendando su sustitucin por otros productos menos txicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentraciones superiores a 300 ppm sufrirn una aplasia medular. La
exposicin a concentraciones superiores a 100 ppm causara
cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sin demostracin convincente, en la etiologa de la aplasia
medular se han implicado otros hidrocarburos aromticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Otras causas. La aplasia medular se ha observado tambin
en infecciones vricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN) el 25% de los pacientes con
HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplsicos adquieren durante la reconstitucin hematopoytica una clona de HPN, en trastornos inmunolgicos, el embarazo y la anorexia mental.
Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres mecanismos patognicos principales: a) lesin de la clula pluripotencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la clula pluripotencial. La gran mayora de
las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesin
de la clula pluripotencial por los agentes etiolgicos especificados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medulares singnicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-

INSUFICIENCIAS MEDULARES

depresin previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos


factores inmunolgicos u otros factores podran actuar en
forma de microambiente adverso para una proliferacin y diferenciacin correctas de la clula pluripotencial. En favor
de esta hiptesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50%
de los trasplantes singnicos son eficaces slo cuando van
precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual tendra el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por
ltimo, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasiones proliferan clonas de clulas pluripotenciales patolgicas
que son incapaces de ejercer correctamente su funcin. En
este sentido abogan las relaciones ya reseadas entre la aplasia medular y la HPN, as como la posible evolucin de las
aplasias medulares hacia sndromes mielodisplsicos o leucemia aguda.
Cuadro clnico. El comienzo del proceso suele ser insidioso, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las manifestaciones clnicas simula una hemopata aguda. La sintomatologa es consecuencia de la pancitopenia. El sndrome
anmico, traduccin de la hipoxia tisular, suele ser bien tolerado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad
a la disminucin lentamente progresiva de la concentracin
hemoglobnica. No difiere de los sndromes anmicos de
otra etiologa y su traduccin clnica depende ms de la integridad del sistema circulatorio (angina anmica en pacientes
con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoenceflica
en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocitopenia se manifiesta habitualmente por ditesis hemorrgica
cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en
ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente
trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones
debidas a la granulocitopenia: lceras mucosas o infecciones
bacterianas. En la mayora de los casos la pancitopenia y su
traduccin clnica se instauran simultneamente. En pocos
casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitopenia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas.
La exploracin fsica permite comprobar la anemia (palidez cutaneomucosa), la ditesis hemorrgica y, raras veces,
las lceras granulocitopnicas. La aplasia medular no cursa
con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnstico ante
una esplenomegalia palpable.
Pruebas complementarias. La anemia es normoctica o
macroctica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemoglobina). Hay tambin leucopenia, que puede llegar a ser inferior a 1 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en
1-3 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfocitosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrfilos suman en la frmula slo el 5-15% o menos y no se hallan eosinfilos ni basfilos. La cifra de plaquetas est regularmente
disminuida, en general por debajo de 50 109/L. La cifra de
reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos
con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente discrepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen
abandonar en forma prematura el compartimiento medular,
merced a lo cual aumenta su vida en la sangre perifrica.
La sideremia se halla constantemente elevada como expresin de la escasa utilizacin del hierro. La transferrina no presenta desviaciones caractersticas, pudiendo ser normal, alta
o baja. El ndice de saturacin de transferrina propende a incrementarse. Los depsitos de hierro estn aumentados, lo
cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcalina granuloctica aumenta. Algunas aplasias medulares, de patogenia probablemente inmunolgica, pueden cursar con hipogammaglobulinemia.
El aspirado de mdula sea (mielograma) suele mostrar
un producto sin grumos y pobre en clulas hematopoyticas,
observndose slo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasiones se descubre cierta conservacin hematopoytica o incluso una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar
que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis,
metstasis carcinomatosa, leucemia aguda en particular las

variedades M3 y M7 o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser blanco o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
junto a zonas totalmente aplsicas se hallan otras hiperplsicas y otras normales con todos los grados intermedios (mdula en damero). Por tanto, el cuadro citolgico obtenido
por puncin puede depender de la zona de la mdula sea
aspirada.
Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminucin de la celularidad hematopoytica, con aumento de las clulas grasas
(fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltracin linfoplasmocitaria, hallazgos que entraan peor pronstico.
Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limitacin de representar la alteracin (citolgica e histolgica,
respectivamente) nicamente del lugar de obtencin de la
muestra. Por esta razn es conveniente, en casos de duda, recurrir a procedimientos que puedan informar acerca de la
hematopoyesis global y no slo de un lugar concreto. La exploracin isotpica de la ferrocintica es til para el examen
de la serie roja. La eritropoyesis aplsica se caracteriza por
un retraso en el aclaramiento plasmtico de 59Fe y por una
insuficiente incorporacin eritrocitaria del istopo. La gammagrafa con 52Fe o 111In permite obtener imgenes de la mdula eritropoytica, pero debido a su complejidad no se ha
generalizado. En cambio, la resonancia magntica (RM) de
las vrtebras est ofreciendo resultados muy prometedores
en este campo.
Pronstico. Desde el punto de vista pronstico se reconocen dos formas clnicas de aplasia medular: una grave, con
frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
que permite supervivencias ms prolongadas. Junto al grado
de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y plaquetopenia (cuanto ms intensas peor pronstico), se identificaron como parmetros pronsticos favorables el aumento
del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biopsia son datos desfavorables una mdula desrtica y las lesiones intersticiales.
Los criterios de aplasia grave ms empleados son los siguientes: 1) presencia de un mnimo de los criterios hemoperifricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
hematrcito); b) menos de 0,5 109 /L de granulocitos neutrfilos, y c) menos de 20 109/L de plaquetas, y 2) intensa
disminucin de la hematopoyesis en la biopsia medular.
Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronsticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperifricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
segn que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
0,2 109/L, respectivamente.
Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el benzol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilacin
que evacuen los vapores benzlicos ms pesados que el aire,
colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
clsicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
techos. Forma parte tambin de la profilaxis la prescripcin
mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
mayor frecuencia causan aplasia medular.
Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en primer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si ste se
ha identificado. Por otro lado, tiene importancia tambin la
teraputica de soporte, como la transfusin de hemates y plaquetas. La mayora de los pacientes con aplasia medular
mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
Es preciso, sin embargo, saber limitar el nmero de transfusiones y administrarlas slo en caso necesario. Pacientes con
70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
prcticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu1685

HEMATOLOGA

siones de plaquetas estn indicadas cuando hay ditesis hemorrgica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20
109/L). Las infecciones se tratarn enrgicamente con combinaciones de antibiticos, aun antes de identificar el agente
causal.
2. Teraputica especfica. Est basada en varios tipos de
medidas, cuyas indicaciones se especifican ms adelante:
Administracin de anabolizantes. Su utilidad en las formas
menos graves de aplasia medular est demostrada. Suele emplearse la oximetolona o preparados afines en dosis de
2 mg/kg/da, por va oral. Por lo general deben transcurrir 3-6
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento.
Cuando ste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglobina, despus los leucocitos y por ltimo las plaquetas, aunque stas son las ms remisas y a veces no se modifican. Entre los efectos secundarios cabe citar la virilizacin, los
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente,
los adenomas hepticos.
Trasplante de mdula sea (TMO). Al plantearse la posibilidad de realizar un TMO, hay que evitar al mximo las transfusiones en general, pero sobre todo las de donantes emparentados, ya que aumentarn la probabilidad de rechazo al
fomentar la sensibilizacin. Por otro lado, se debe investigar
la existencia de un posible donante de mdula sea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, ste ser el seleccionado
para la prctica de un TMO singnico. De lo contrario, procede analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar
si existe algn donante compatible (habitualmente hermano), a fin de practicar un TMO alognico. La preparacin
(condicionamiento) del receptor depender de las circunstancias. En el caso del TMO singnico se pueden conseguir
implantes sin preparacin previa. Si ello fracasa, se procede
a una segunda administracin de mdula, previa prctica de
la inmunodepresin en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfamida en los 4 das precedentes al TMO). Si el TMO es alognico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de
5 U), la inmunodepresin es idntica al caso anterior. De lo
contrario, la administracin de ciclofosfamida se combina
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdominal (600 cGy) o globulina antitimoctica.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros altamente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situndose la supervivencia actuarial al
ao en el 25-50%. La transfusin de clulas a partir del hgado fetal parece favorecer la reconstitucin hematopoytica
alognica en el 40% de los pacientes con aplasia grave.
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimoctica/antilinfoctica (ATG/ALG) o ciclosporina A (CsA), que actan modificando el microambiente medular y posiblemente estimulan la clula pluripotencial. La
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
ms probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses.
La remisin tiene mayor probabilidad de ser estable si la respuesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. Tambin parece
claro que la adicin de la CsA mejora los resultados obtenidos con la asociacin ALG y metilprednisolona.
Otros tratamientos. La administracin de factores estimulantes de colonias granulocticas y monocticas (GM-CSF) o
granulocticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al aumentar los granulocitos hasta lmites menos peligrosos. Se
est estudiando su asociacin con eritropoyetina e incluso
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles ms
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell factor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, frmaco que podra actuar en las aplasias de supuesta etiologa vrica.
3. Indicaciones teraputicas. En las aplasias menos graves
estn indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz,
1686

cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave procede escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
no hay donante disponible, la eleccin es obvia. Si existe un
gemelo univitelino, se preferir el TMO singnico. Ante la disyuntiva entre TMO alognico y el tratamiento inmunomodulador, es preferible aqul en individuos jvenes (menores de
30 aos) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
mayor de 30 aos y presenta algn signo de hematopoyesis
residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
conservacin de alguna serie hematopoytica), cabe empezar la terapia con la administracin de ATG/ALG o CsA. Las
dos opciones teraputicas, TMO y terapia inmunomoduladora, no se excluyen, pues cabe observar xitos con la segunda
tras fracasar el primero, y viceversa.
Ambas modalidades de tratamiento se acompaan de ventajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesin
hematopoytica y conduce a la recuperacin hematolgica
completa, pero puede tener la contrapartida de una enfermedad de injerto contra husped crnica. La recuperacin hematolgica alognica tras terapias conservadoras es habitualmente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
evolucionar hacia una recada, una evolucin clonal tipo
HPN, un sndrome mielodisplsico o incluso una leucemia
aguda.

Bibliografa especial
BACIGALUPO A, HOWS J, GLUCKMAN E, NISSEN C, MARSH J, VAN LINT MT et
al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for
the treatment of severe aplasic anaemia (SAA). Br J Haematol
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CAMITTA BM, THOMAS ED, NATHAN DG, SANTOS G, GORDON-SMITH EC, GALE
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GLUCKMAN E, HOROWITZ MM, CHAMPLIN RE, HOWS JM, BACIGALUPO A,
BIGGS JC et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic
anemia: Influence of conditioning and graft-versus-host disease
prophylaxis regimens on outcome. Blood 1992; 79: 269-275.
ROZMAN C, MARN P, BRUGUS R, FELIU E. Valor pronstico de la histopatologa medular en la anemia aplsica. Sangre 1985; 30: 982-992.
ROZMAN C, MARN P, NOMDEDEU B, MONTSERRAT E. Criteria for severe
aplastic anemia. Lancet 1987; II: 955-957.

Aplasias congnitas
o constitucionales
Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifestarse al nacer o en la niez y pueden reconocer una base hereditaria.

Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describi en tres hermanos la coexistencia de aplasia medular y mltiples anomalas congnitas.
Desde entonces se han descrito varios centenares de pacientes similares, aplicndose el trmino de aplasia medular
constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentacin cutnea,
anomalas del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), retraso en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
otras. La herencia del proceso es autosmica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 individuos y an superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudfrica).
Para la deteccin de su genotipo se dispone de un marcador de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
de reparacin del DNA, ello se puede poner de manifiesto

INSUFICIENCIAS MEDULARES

por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostticos. stos, por medio de la accin sobre el DNA (en forma
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provocar un aumento de roturas cromosmicas (efecto clastognico). Dichas roturas, observables ya en forma espontnea,
pueden incrementarse notablemente al aadir al cultivo citostticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepoxibutano.
El cuadro clnico de la anemia de Fanconi no difiere del
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo sostenido en las fuentes bibliogrficas ms clsicas, hoy se admite
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la probabilidad no rara de instauracin tarda o, incluso, de formas
subclnicas.
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda est aumentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enfermedad no es tan grave como se haba credo. La supervivencia
actuarial a los 10 aos es del 80% y a los 20 aos de ms
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 aos.
Procede asegurar el diagnstico de anemia de Fanconi en
cualquier caso de aplasia juvenil y no slo en la niez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condicionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias,
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostticos, el condicionamiento convencional conduce a una elevada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irradiacin toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes sometidos al TMO alognico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 aos del 61%.

Otras aplasias congnitas o constitucionales


Con el calificativo de sndrome de Estren-Dameshek se conoce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Durante aos se sospech que podra tratarse de una afeccin relacionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay
casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran
las tpicas roturas cromosmicas. Tales casos sern filiados
de anemia de Fanconi, aunque no se acompaen de malformaciones.
Por otro lado, se conocen tambin casos de aplasia medular familiar con malformaciones esquelticas u otras, que no
pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las roturas cromosmicas (espontneas o inducidas).
La asociacin de disqueratosis congnita e hipoplasia medular se califica de sndrome de Zinsser-Cole-Engman. La disqueratosis congnita es una alteracin gentica poco frecuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la
trada: pigmentacin reticulada de la piel (con atrofia y eritema asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas
oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anomalas de ojos, orejas, esfago, huesos, dientes y aparato urogenital. Cuando existen malformaciones hematolgicas, stas
se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con
predominio de la neutropenia o de la anemia, con mdula
hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de
neoplasias slidas.

Bibliografa especial
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi
Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensitivity. Blood 1989; 73: 391-396.

Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30
se expone su clasificacin.

TABLA 14.30. Clasificacin de las eritroblastopenias


y las amegacariocitosis
Eritroblastopenias
Congnitas (Blackfan-Diamond)
Adquiridas
Primarias
Anticuerpos
Frente a los precursores de la serie roja
Eritroblastos
Clulas sensibles a la eritropoyetina
Inhibidores de la eritropoyetina
Mecanismo desconocido
Secundarias
Timoma
Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19)
Frmacos o sustancias qumicas
Anemias hemolticas (crisis aplsicas)
Lupus eritematoso sistmico y artritis reumatoide
Miastenia grave
Hipogammaglobulinemia
Neoplasias hematolgicas y no hematolgicas (adems
del timoma)
Amegacariocitosis
Trombocitopenia amegacarioctica congnita
Con malformaciones (sndrome de TAR y otros)
Sin malformaciones
Trombocitopenia amegacarioctica adquirida
Asociada a lupus eritematoso sistmico
Asociada a toma de medicamentos
Idioptica

Eritroblastopenia congnita
de Blackfan-Diamond
Denominada tambin eritrognesis imperfecta, se debe a
una formacin insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los primeros 18 meses de vida. No suele cursar con malformaciones importantes. Slo de forma excepcional es familiar. La
mayora de los pacientes responde favorablemente a los glucocorticoides, que deben administrarse en dosis muy elevadas, aunque decrecientes, durante aos (2-4 mg/kg/da). En
algunos casos la enfermedad remite de manera espontnea.
El 20% de los pacientes resisten a la administracin de glucocorticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
a hemosiderosis. La administracin de eritropoyetina muestra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentraciones plasmticas estn elevadas. Tambin se est ensayando
con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resistentes, el TMO puede conseguir la curacin.

Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
aos, y tiene habitualmente una evolucin crnica. Se caracteriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparicin
prcticamente total de los eritroblastos en la mdula sea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuerpos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
asocia a un timoma. Por el contrario, slo el 1-5% de los pacientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquirida. Tambin se han descrito casos en asociacin con otras
circunstancias etiolgicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la infeccin por parvovirus humano B19 en su gnesis. Cabe distinguir dos formas clnicas distintas: a) crisis de eritroblastopenia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemoltica crnica de tipo constitucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastopenia crnica persistente, que ocurre en individuos con diver1687

HEMATOLOGA

sos tipos de inmunodepresin (durante las infecciones por el


HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citostticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy sugestiva de la infeccin por parvovirus B19, aunque no es
constante.
La terapia consiste en la prctica de la timectoma (si hay
timoma) y la administracin de glucocorticoides, anabolizantes, eritropoyetina, as como de tratamiento inmunomodulador. En las eritroblastopenias crnicas por parvovirus
B19 se han obtenido curaciones mediante la administracin
intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 das).

Trombocitopenia amegacarioctica congnita


Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amegacarioctica desde el nacimiento o, como mximo, a lo largo
del primer ao de vida. La trombocitopenia puede asociarse
a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente
las esquelticas. De ellas, la ms frecuente es la ausencia bilateral de los radios, cuadro que se conoce tambin como
sndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Parece transmitirse como rasgo autosmico recesivo. Su pronstico depende del grado de trombocitopenia. sta no
responde a la administracin de glucocorticoides o inmunodepresores. El tratamiento estriba slo en medidas de soporte transfusional. Los pacientes que sobreviven ms de un
ao, suelen mejorar espontneamente.

Bibliografa especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANS A et al. Complete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant
in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia
(Blackfan-Diamond syndrome). Blood 1984; 64: 348-351.
LENARSKY C, WEINBERG K, GUINAN E, DUKES PP, BARAK Y, ORTEGA J et al.
Bone marrow transplantation for constitutional pure red cell aplasia. Blood 1988; 71: 226-229.
SIEFF C. Pure red-cell aplasia. Br J Haematol 1983; 54: 331-335.

Amegacariocitosis
Con este trmino se designan las trombocitopenias centrales debidas a la desaparicin o disminucin del nmero de
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificacin.
Adems de las trombocitopenias amegacariocticas asociadas a otras citopenias, se conocen las denominadas trombocitopenias amegacariocticas puras, sin afectacin simultnea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar
las congnitas de las adquiridas.

Trombocitopenia amegacarioctica adquirida


La mayora de estas trombocitopenias son idiopticas, si
bien se han comunicado casos aparentemente asociados a
una causa potencial, como lupus eritematoso sistmico o administracin de medicamentos. El proceso parece ofrecer
cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y tambin
sera mediado por mecanismos inmunolgicos. A menudo
cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopoyticas no presentan alteraciones, con excepcin del frecuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento inmunodepresor.

Bibliografa especial
HEDBERG VA, LIPTON JM. Thrombocytopenia with absent radii. A
review of 100 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 51-64.
ROVIRA M, FELIU E, FLORENSA L, WOESSNER S, TASSIES D, MONTSERRAT E et
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34-36.
STOLL DB, BLUM S, PASQUALE D. Thrombocytopenia with decreased megakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.

Sndromes mielodisplsicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner

Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen hemopatas adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o citopenias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiperplsica pero ineficaz y con presencia constante de anomalas
morfolgicas dishematopoyticas, y c) riesgo elevado de
transformacin hacia la leucemia aguda no linfoblstica
(LANL). Los SMD pueden ser idiopticos o secundarios a la
accin nociva medular de frmacos citotxicos (particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia. Tambin se incluyen en los SMD las anemias diseritropoyticas congnitas,
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblstica hereditaria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hipocrmicas.
Los trminos SMD y mielodisplasia no son sinnimos. El
concepto de mielodisplasia es ms amplio, pues, adems de
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyticos
en los sndromes mieloproliferativos crnicos, las leucemias
agudas, los trastornos hematolgicos carenciales y las talasemias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfolgicas diseritropoyticas, disgranulocitopoyticas y distrombocitopoyticas (tabla 14.31) alcanzan especial
relieve diagnstico.
1688

Tampoco son sinnimos preleucemia y SMD porque la evolucin a leucemia aguda ocurre slo en una cuarta parte de
ellos. Adems, otras hemopatas pueden evolucionar a leucemia aguda, como la hemoglobina paroxstica nocturna, ciertas eritroblastopenias, la anemia aplsica y los sndromes
mieloproliferativos crnicos.
Fisiopatologa. Los SMD constituyen trastornos hematolgicos clonales de las clulas germinales de la hematopoyesis
caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfolgicos de doble poblacin, como
anisocroma (hemates normales y otros hipercrmicos),
coexistencia de hemates normocticos y macrocticos, hipogranulacin en algunos neutrfilos junto a otros con granulacin normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
otras desprovistas de granulmero o con otras anomalas
morfolgicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
una captacin rpida del hierro srico, que no se incorpora
despus debidamente a los hemates, por abortar un nmero importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
comportamiento anmalo de la dinmica del hierro, la eri-

SNDROMES MIELODISPLSICOS

TABLA 14.31. Signos morfolgicos de dishematopoyesis


Displasia eritroblstica
Nuclear
Binuclearidad o multinuclearidad
Aspecto poliploide
Lobulaciones, apndices
Indentaciones
Cromatina irregular
Puentes internucleares
Cariorrexis
Cuerpos de Howell-Jolly
Picnosis cromatnica
Degeneracin megaloblstica
Mitosis anmalas
Citoplasmtica
Vacuolizacin
Punteado basfilo
Precipitados de cadenas hemoglobnicas
Distribucin hemoglobnica no homognea
Puentes intercitoplasmticos
Celular global
Asincronismo madurativo
Gigantismo
Anomalas citoqumicas
Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos
Sideroblastos patolgicos (tipo III y en anillo)
Displasia granulopoytica
Nuclear
Seudo-Pelger-Hut
Hipersegmentacin
Apndices nucleares
Mitosis anmalas
Imagen en espejo
Condensacin cromatnica anmala
Ncleo de aspecto anular
Citoplasmtica
Hipogranularidad/agranularidad
Vacuolizacin
Cuerpos de Dhle
Granulacin gigante/refuerzo de la granulacin
Celular global
Gigantismo
Mitosis anmalas
Anomalas citoqumicas
Dficit parcial o total de mieloperoxidasa
Dficit parcial o total de cloroaceto-esterasa
Descenso de la fosfatasa alcalina granuloctica
Descenso de la lactoferrina
Aumento de la muramidasa
Distribucin anormal del material PAS-positivo
Displasia megacarioctica/tromboctica
Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas)
Megacariocitos de ncleo nico
Megacariocitos hipersegmentados
Megacariocitos agranulares
Micromegacariocitos circulantes en sangre
Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier)
Plaquetas hipogranulares (azules)
Plaquetas vacuolizadas (en queso suizo)
Plaquetas con seudoncleo (centralizacin de organelas)
Plaquetas con grnulos gigantes
Plaquetas con prolongaciones seudopdicas
Distribucin anormal del material PAS-positivo

trona normal compensa este defecto hasta el punto de que


el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien
puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrarse hipocroma. Antes bien, defectos funcionales de la membrana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso
normal de factores madurativos, determinan la frecuente
presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly
como en la anemia megaloblstica. Por otra parte, la maduracin eritrocitaria anormal determina la frecuente presencia de hemates con punteado basfilo o policromasia, indicativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en

los hemates maduros normales o, en lo que respecta a los


neutrfilos, de cuerpos de Dhle, que testimonian la persistencia de sistema reticuloendoplsmico rugoso, normalmente tambin ausente.
Caractersticas generales y semiologa morfolgica. Los
SMD idiopticos poseen en comn las siguientes caractersticas generales:
1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a
los 50 aos (edad mediana de 70 aos en la mayora de las
series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obstante, cada vez es ms frecuente el diagnstico de SMD en
personas ms jvenes, habindose descrito casos infantiles.
2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan
una, dos o las tres series hematopoyticas. Suele hallarse macrocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la anisocroma que define la presencia de una doble poblacin de
hemates.
3. La celularidad cuantitativa de la mdula sea est casi
siempre aumentada o normal, con un patrn ferrocintico
que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis ineficaz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan
con mdula hipoplsica.
4. Presencia constante de signos morfolgicos de dishematopoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que
definen y confieren personalidad a cada una de sus variedades.
5. La evolucin difiere segn las variedades. Habitualmente ms prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia refractaria simple y anemia refractaria sideroblstica (ARS)] y
desfavorable (supervivencia inferior al ao) cuando la blastosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBT),
la muerte se produce ms a menudo por las consecuencias
infecciosas y hemorrgicas de la granulocitopenia o trombocitopenia que por la evolucin a LANL.
6. La resistencia al tratamiento.
7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan
anomalas del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes
son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cromosoma, siendo las ms frecuentes la monosoma 7, la anomala 7q-, la trisoma 8, la alteracin 5q- y la 20q-. La monosoma 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD
secundarios las anomalas cariotpicas se dan en ms del
80% de los casos. En la gran mayora de los pacientes son
complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5,
7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomala 5q-, que, al
poseer entidad propia, se configura como una variedad particular de SMD primario. Algunas de las translocaciones ms
caractersticas de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la
t(15;17), la t(9;11) y la inversin del cromosoma 16 se observan pocas veces en los SMD.
Entre los signos morfolgicos de displasia cabe mencionar
por su valor diagnstico la sideroblastosis anillada y la blastosis no linfoblstica.
Sideroblastosis anillada. En la mdula sea normal teida
mediante la coloracin de Perls se observa un 30-50% de sideroblastos, que contienen 1-4 grnulos de hemosiderina. En
la ARS aumenta de forma considerable el nmero de sideroblastos, muchos de los cuales poseen ms de 6 grnulos de
hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o intermedios). Asimismo, se observa una proporcin igual o superior al 15% de sideroblastos anillados, con grnulos de hemosiderina que abarcan un tercio o ms de la circunferencia
perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depsito
de hierro se efecta en las mitocondrias, fenmeno que diferencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblastos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas
las dems variedades de SMD, si bien en las de peor pronstico como la anemia refractaria con exceso de blastos
(AREB), la AREBT o la leucemia mielomonoctica crnica
(LMMC) es un fenmeno secundario, dada la prioridad pronstica de las anomalas morfolgicas que las definen.
1689

HEMATOLOGA

TABLA 14.32. Criterios definitorios de los sndromes


mielodisplsicos
Anemia refractaria
simple

Anemia inexplicada persistente


con dishemopoyesis

Anemia refractaria
sideroblstica
(ARS)

Anemia refractaria simple con ms


del 15% de sideroblastos anillados

Anemia refractaria
con exceso de
blastos (AREB)

Anemia refractaria simple o ARS con


5 a 20% de blastos en mdula sea y
menos del 5% de blastos en sangre
perifrica

Anemia refractaria
con exceso de
blastos en
transformacin
(AREBT)

20-30% de los blastos en mdula sea


o ms del 5% de blastos en sangre
perifrica o presencia de bastones
de Auer

Leucemia
mielomonoctica
crnica (LMMC)

Mdula sea como en AREB con


monocitosis perifrica superior
a 1 109/L

Segn el grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB), 1982.

Blastos tipo I y II. Para la clasificacin en una variedad concreta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blastos en mdula sea. El grupo cooperativo franco-americanobritnico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tincin de May-Grnwald-Giemsa, y tipo II, con
grnulos azurfilos o primarios escasos. La principal dificultad estriba en distinguir este ltimo tipo de blastos de los promielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diagnstico de la variedad de SMD cambie segn los distintos
observadores. El mayor tamao del promielocito, su excentricidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta diferencia.
Clasificacin. La clasificacin de los SMD ms aceptada es
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfolgicos
de fcil obtencin. En la clasificacin se distinguen cinco variedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblstica (ARS), anemia refractaria con exceso
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos
en transformacin (AREBT) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificacin
son: el porcentaje de blastos en mdula sea y sangre perifrica, el nmero absoluto de monocitos, la presencia de bastones de Auer y la proporcin de sideroblastos anillados,
todo ello junto a rasgos morfolgicos dishematopoyticos de
grado variable.
La ARS se define por la presencia del 15% o ms de sideroblastos anillados en la mdula sea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de
SMD (AREB, AREBT o LMMC).
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un
porcentaje de blastos en la mdula sea entre el 5 y el 20%,
con menos del 5% de blastos en la sangre perifrica.
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos
en mdula sea o de ms del 5% en la sangre perifrica, o
bien por la presencia inequvoca de bastones de Auer en los
precursores granulocticos.
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocitosis en sangre perifrica superior a 1 109/L y suele cursar con
una morfologa de mdula similar a la de la AREB, con presencia ms o menos llamativa de promonocitos. La blastosis
perifrica es inferior al 5%.
La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajn de sastre y se define por la presencia de signos morfolgicos dishematopoyticos en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en
mdula sea siempre inferior al 5%.
1690

Se considera que existe transformacin de un SMD a leucemia aguda cuando la proporcin de blastos medulares supera el 30%.
A las variedades aceptadas por el FAB cabe aadir, por su
entidad clnica, el sndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
que se expone ms adelante.
La incidencia de los distintos subtipos de SMD vara ampliamente segn las series. En parte ello se debe a la dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
identificacin de los blastos, ya que pueden considerarse
como tales promielocitos ms o menos atpicos. Ello determina que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
AREB por otros.

Caractersticas clinicohematolgicas
de las distintas variedades
de sndromes mielodisplsicos
Anemia refractaria sideroblstica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clnico es el propio de una anemia crnica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se acompaa de
granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
de ARS, la supervivencia a los 5 aos es del 70%, con slo un
2% de riesgo acumulado de evolucin leucmica.
La morfologa eritrocitaria de la sangre perifrica revela la
coexistencia de hemates normales con otros con profundas
alteraciones diseritropoyticas. As, se observan anisocroma,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basfilo, cuerpos de
Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
que hay una variedad en la que las anomalas granulomegacariocticas son acusadas y que evoluciona mucho ms agresivamente, con mayor riesgo de evolucin leucmica, hecho
que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor supervivencia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
serie eritroblstica (habitualmente superior al 50%) a partir
de elementos basfilos y policromticos, lo que confiere a la
extensin un aspecto azul a pequeo aumento, con abundantes nidos eritroblsticos y formas de mitosis. El nmero
de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
significativamente superior al que se evidencia en las formas
con afectacin trilnea. Conviene recordar que situaciones
de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sideroblastosis anillada.
La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible presentacin de insuficiencia cardaca. No se palpan esplenomegalia ni adenopatas y suele desarrollarse hepatomegalia
en el curso de los aos debida a la hemosiderosis.

Anemia refractaria con exceso de blastos


Su incidencia vara notablemente en las distintas series y
oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con
la anemia refractaria simple, la variedad ms frecuente y entre ambas representan ms del 50% del total de SMD. Su curso clnico es el propio de una anemia rebelde, pero la frecuente asociacin de granulocitopenia y trombocitopenia
determinan la presentacin de infecciones y hemorragias. Algunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con
leucocitosis.

SNDROMES MIELODISPLSICOS

El estudio morfolgico de la sangre perifrica evidencia


fundamentalmente la presencia de una importante disgranulopoyesis, con doble poblacin granuloctica que se manifiesta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranulares con otros dotados de granulacin normal o incluso
hipergranulares. Son tambin muy frecuentes las anomalas
de segmentacin nuclear con seudo-Pelger homocigota o heterocigota, adquirido, fragmentacin nuclear, hipersegmentacin y condensacin cromatnica anmala (clumping). Es asimismo frecuente la presencia de cuerpos de Dhle en el
citoplasma de los neutrfilos. Se observan tambin trastornos
distrombocitopoyticos.
La mdula sea suele ser normocelular o hipercelular con
predominio de la serie granulopoytica y con una proporcin de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan
abundantes promielocitos y promonocitos, con disminucin
o ausencia de la granulacin. Los rasgos diseritropoyticos
suelen ser menos acusados que en la variedad ARS.
La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que
con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del
30% de los casos). Con todo, su mal pronstico depende fundamentalmente del grado de granulocitopenia y trombocitopenia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomegalia.

Anemia refractaria con exceso de blastos


en transformacin
Slo se diferencia de la AREB en la mayor proporcin de
blastos (20-30%) en mdula sea, que determinan su ms frecuente transformacin leucmica. En la mayora de las series
su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.

Anemia refractaria simple


Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha comentado, el diagnstico se efecta por exclusin. El hecho
de cursar sin blastosis significativa y presentar menor grado de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) determina que su pronstico sea mejor que el de la AREB. La transformacin leucmica ocurre en el 10-20% de los pacientes.

Leucemia mielomonoctica crnica del adulto


Su incidencia vara segn las diferentes series, si bien por
lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predomina claramente en el sexo masculino. El diagnstico se
efecta por la aparicin de un sndrome anmico progresivo,
con monocitosis y anomalas morfolgicas eritrocitarias. Los
leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada,
sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las
que es habitual la leucocitosis. Por definicin, siempre cursa
con monocitosis superior a 1 109/L. Son tambin evidentes
diversos signos disgranulocitopoyticos, como dficit de granulacin o de segmentacin nuclear y presencia de cuerpos
de Dhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con
rasgos distrombocitopoyticos frecuentes y llamativos. Los
monocitos presentan anomalas morfolgicas ms o menos
acusadas.
El examen de la mdula sea es similar al de la AREB, con
evidentes signos disgranulocitopoyticos. Como rasgo distintivo se observa una infiltracin ms o menos intensa por promonocitos y monocitos con rasgos dismrficos, para cuya
identificacin las reacciones citoqumicas, especialmente las
estearasas inespecficas, son de gran valor diagnstico. En el
cultivo de mdula sea in vitro se registra un aumento del
nmero de agregados y de colonias ya en el 10.o da y que es
an superior en el 14.o da. Este comportamiento, junto con
la existencia de estimulacin espontnea, es muy diferente
del que se observa en la AREB. En sta existe un crecimiento

normal o, ms a menudo, un incremento de macroagregados


en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias entre los das 10.o y 14.o, ni tampoco estimulacin espontnea.
La LMMC tiene una entidad hematolgica bastante acusada, destacada adems por la habitual esplenomegalia (50%
de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hipergammaglobulinemia, con frecuentes ndulos linfoides en
la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar elevada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la
AREB.

Sndrome 5q- de Van den Berghe


Se caracteriza por una delecin intersticial del brazo largo
del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos
unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (relacin varn/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta
parte tienen una edad inferior a 50 aos). Cursa con anemia
macroctica, recuentos plaquetarios normales o aumentados
y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con
ncleo unilobulado o bilobulado en proporcin superior al
50% (en los individuos sanos alcanzan como mximo el
10%). Su curso es ms bien benigno, con poca tendencia a la
transformacin leucmica, si la alteracin 5q- existe como
anomala nica. En el momento del diagnstico, dos tercios
de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la mdula (5q-AR); el tercio restante cursa con ms del 5% de blastos
(5q-AREB).
Otra entidad especfica de los SMD se refiere a la monosoma 7 y a la anomala 7q-, que cursan con infecciones graves
y evolucin rpidamente desfavorable.
Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasificacin FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la
casustica de los autores. La ms habitual es la del tipo exceso de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el
15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronstico, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una variedad de SMD puede transformarse en otra.
Los SMD secundarios a teraputica con citostticos, fundamentalmente alquilantes y/o irradiacin, o que afectan a pacientes que han estado expuestos a la accin nociva ambiental de algn txico como el benzol, suelen presentarse ms
all del ao de exposicin al agente responsable, con mxima incidencia entre los 4 y 5 aos. Cursan con mdula globalmente hipoplsica, acentuadas disgranulopoyesis y distrombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis
reticulnica. Por todo ello, son muy difciles de clasificar segn los criterios del FAB. Las anomalas cromosmicas son
ms frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan
en el 80% o ms de los pacientes, aparte de que son tambin
ms a menudo mltiples. La frecuencia de evolucin a leucemia aguda es asimismo claramente ms alta que en los
SMD primarios, cifrndose entre el 55 y el 85%. La supervivencia mediana es de slo 10 meses y son rebeldes a cualquier opcin teraputica.
Evolucin y pronstico de los sndromes mielodisplsicos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor
pronstico. La supervivencia es especialmente prolongada
en la ARS (mediana superior a 3 aos), ya que a menudo supera los 5 aos y en algunos casos alcanza los 10-20 aos. La
supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la
de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 aos. En la AREB,
la supervivencia es por lo general inferior al ao, si bien no
son excepcionales los casos que sobreviven ms de 2 aos.
La AREBT es el SMD cuya supervivencia es ms corta, de pocos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable,
desde menos de un ao a ms de cinco (KERKHORFS). Esta variabilidad depende en parte de la aplicacin un tanto subjetiva de los criterios diagnsticos.
En todos los grupos, con excepcin de la AREBT, la muerte sobreviene por las consecuencias clnicas de las citope1691

HEMATOLOGA

nias (infecciones y hemorragias) ms que por la transformacin a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas
es del 30-60% y por transformacin a LANL supera el 50% en
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila entre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior
al 10% en la ARS y el sndrome 5q-. En los SMD se registra
una llamativa incidencia (ms del 10%) de sndromes linfoproliferativos y carcinomas slidos, que tambin pueden
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia,
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es especialmente frecuente en la LMMC.
Entre los ndices pronsticos destaca el ndice de Bournemouth por su fcil reproducibilidad. Se adjudica un punto
por la presencia de cada uno de los siguientes parmetros:
a) hemoglobina 10 g/dL; b) neutrfilos 2,5 109/L; c) plaquetas 100 109/L, y d) blastosis medular 5%. Por lo tanto, el ndice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agrupar a los pacientes en tres categoras: A (ndice 0 y 1), B
(ndices 2 y 3) y C (ndice 4), con unas medianas de supervivencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente.
Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos. No existe an una teraputica de eleccin en los SMD. El hecho de
que la gran mayora de los pacientes sean de edad avanzada
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia slo cabe una teraputica de soporte con
transfusiones y antibiticos si hay infecciones aadidas. No
obstante, en los ltimos aos se han ido introduciendo diversas modalidades teraputicas.
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si
bien cabe aplicarla en el pequeo porcentaje de pacientes
jvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse remisiones completas que, aunque comnmente de
breve duracin, determinan un incremento de la supervivencia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 aos cabe incluso practicar un trasplante de
mdula sea alognico, si se dispone de donante histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse
supervivencias prolongadas en una proporcin baja de enfermos. La aplicacin de factores estimulantes de colonias tanto
granulocticas (G-CSF) como granulocticas y monocticas
(GM-CSF) puede acortar los perodos de pancitopenia. Con
todo, para la gran mayora de los pacientes de 60 aos o
ms, no caben tales pautas agresivas. Por ltimo y en el caso
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jvenes, si
bien en stos puede plantearse el trasplante alognico en
caso de disponer de donante idntico.
El uso de arabinsido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (1030 mg/12 h) durante 14 das por va subcutnea logra respuestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacientes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular
prolongada e intensa. La accin del Ara-C se debe ms a su
efecto citotxico que a su capacidad para inducir la diferenciacin de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por va subcutnea durante 21 das), con lo
que se han obtenido tambin buenas respuestas con menos
toxicidad hematolgica.
Se han ensayado tambin otros frmacos como el cido
13-cis-retinoico y los anlogos de la vitamina D, en un intento
por inducir la diferenciacin celular, con buen resultado en
algn paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes trombocitopnicos y conseguir en ocasiones alguna remisin, tambin transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administracin de eritropoyetina. En la actualidad se estn ensayando
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras
1692

de leucocitos y a veces un descenso de la proporcin de


blastos, probablemente a travs de una induccin de su diferenciacin. Sin embargo, estos tratamientos entraan el riesgo de facilitar la transformacin leucmica y, por el momento, estn proscritos cuando hay un 15% o ms de blastos en
la mdula. No se ha demostrado que prolonguen la supervivencia. Algn caso excepcional de anemia refractaria simple
ha remitido con la administracin de dosis altas de vitamina
B12 y cido flico. En algunos casos de ARS puede ensayarse
la administracin de vitamina B6.
En general, y por tratarse en la gran mayora de los casos
de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud
expectante con tratamiento sintomtico durante el mximo
tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos aumenta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por va
subcutnea. En los restantes casos, cuando hay incremento
de las citopenias puede ensayarse la administracin de los
restantes frmacos citados.
El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los
restantes SMD. Si la evolucin es estable y bien tolerada, se
adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad,
se efecta monoterapia oral con etopsido, hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos primero etopsido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por semana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana.
Tambin puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia
apenas encuentra indicacin.

Bibliografa especial
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Anemias diseritropoyticas
congnitas
Las anemias diseritropoyticas congnitas son procesos
muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcanza su mximo grado de expresividad. Su clasificacin morfolgica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tipos, a los que posteriormente se aadieron un cuarto tipo y
diversas formas intermedias.

LEUCEMIAS AGUDAS

Anemia diseritropoytica congnita de tipo I

Anemia diseritropoytica de tipo IV

Los hallazgos morfolgicos ms destacados son una eritropoyesis megaloblstica y la existencia de puentes internucleares. Esta ltima dismorfia, a pesar de ser muy caracterstica
de esta entidad, tambin puede hallarse en la eritroleucemia.
La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con
la consiguiente anemia, que es macroctica y con abundantes anillos de Cabot. Los eritroblastos patolgicos presentan
sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenmeno sideroacrstico ni atesoramiento de glucgeno. Las restantes series medulares no presentan anomalas y, al igual que en las otras
variedades, pueden observarse clulas histiocticas de sobrecarga.

MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfologa similar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.

Anemia diseritropoytica de tipo II


Es la forma ms frecuente, de la que se han publicado ms
de 100 casos. El rasgo dismrfico ms destacado es la binuclearidad o multinuclearidad de eritroblastos ms maduros
(policromticos y, sobre todo, ortocromticos). Con frecuencia se observa cariorrexis y los ncleos de los eritroblastos
suelen ser muy picnticos. El examen ultrastructural revela
imgenes de doble membrana citoplasmtica muy caractersticas ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro.
A diferencia de la variedad anterior en sta existe normocroma en la sangre perifrica. En algunos casos se ha descrito
una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal,
pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la
hemoglobinuria paroxstica nocturna. Para estas anemias diseritropoyticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo
de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a
positive acidified serum test). Tambin puede registrarse un
aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la alteracin fundamental de esta enfermedad es un defecto en
la glucosilacin de los hidratos de carbono de las bandas 3 y
4.5 de la membrana del hemate. Este defecto afectara tambin otras clulas, como los hepatocitos.

Anemia diseritropoytica de tipo III


Constituye la variante ms excepcional de este grupo y la
dismorfia ms destacada es la multinuclearidad asociada al
gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo dimetro
puede alcanzar los 60 m. A diferencia de la variedad anterior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta
todos los estadios evolutivos eritroblsticos. En alguna familia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de
gammapata monoclonal de significado incierto.

Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyticas
congnitas no adscribibles a las variedades conocidas. La
microscopia electrnica va descubriendo, en efecto, nuevas
formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblsticas y eritrocticas de aspecto variado y supuestamente atribuibles a sntesis excesiva o degradacin insuficiente de estructuras membranarias. El cuadro clnico es el de una
anemia crnica de intensidad variable que se detecta en la
infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inadvertidos hasta edades avanzadas. Tambin pueden hallarse
signos de hemlisis con esplenomegalia moderada o de hemosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el
pronstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.
Para algunos autores la anemia diseritropoytica tipo IV tambin constituira una forma intermedia.
Tratamiento de las anemias diseritropoyticas congnitas. El tratamiento curativo slo puede conseguirse mediante
el trasplante de mdula sea, aunque en la actualidad las investigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos congnitos, a la ingeniera molecular. Entre las medidas sintomticas, la esplenectoma puede mejorar la anemia. Las transfusiones deben limitarse al mximo para evitar el peligro de
hemosiderosis y pueden administrarse preparados de cido
flico.

Bibliografa especial
FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOL F, SANS-SABRAFEN J. Congenital
dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization
of the erythroid colonies (BFU-E) from the bone marrow and peripheral blood of two patients. Ann Hematol 1994; 69: 57-59
HEIMPEL H, WENDT F. Congenital dyserythropoietic anaemia with karyorrexis and multinuclearity of erythroblasts. Helv Med Acta
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Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman

Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de
origen todava no bien aclarado que se caracterizan por una
proliferacin incontrolada de una clona de clulas inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la mdula
sea (donde condicionan una supresin del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana

diferenciacin de las clulas hematopoyticas normales) e


invaden la sangre perifrica y otros rganos. Aunque su curso es habitualmente agudo, la inmadurez de la clula que
prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la
distingue de las leucemias crnicas, que afectan a clulas
ms diferenciadas de la hematopoyesis.
Etiologa. Aunque la causa o las causas de las LA no se conocen con precisin, se sabe que hay diversos factores que
predisponen a sufrir estas hemopatas. Entre ellos destacan
los genticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores ambientales y los virus.
1693

HEMATOLOGA

Varios hechos apoyan la participacin de factores genticos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad
es superior a la de la poblacin sana, sobre todo si aqulla
ocurre durante el primer ao de la vida. En segundo lugar,
las LA son ms frecuentes en pacientes afectos de cromosomopatas, tanto numricas como estructurales. Entre ellas
destacan los sndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de
Fanconi. Por ltimo, tambin se registra una mayor propensin a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia,
el sndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias
y el sndrome de Schwachman.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen
en la gnesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones
ionizantes, los frmacos y sustancias mielotxicas y los virus.
Varios hechos evidencian la participacin de las radiaciones
ionizantes en la leucemognesis. El ms claro es la mayor
frecuencia de LA registradas despus de las explosiones atmicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoytica que recibieron irradiacin cervical, en nios a los que se
irradi el timo o la regin amigdalar o en individuos con
neoplasias a las que se efectu irradiacin de campo amplio
que abarcaba gran cantidad de mdula sea, especialmente
si sta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes.
Est en discusin si las radiaciones no ionizantes, como las
electromagnticas, predisponen a sufrir LA.
Diversos frmacos o sustancias qumicas se han implicado
en la gnesis de estos trastornos. Los ms importantes son el
benzol y sus derivados, otros compuestos orgnicos como
los pesticidas, los frmacos inmunodepresores y los citostticos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfaln y clorambucilo). Recientemente
tambin se ha observado una mayor frecuencia de LA en pacientes que han recibido etopsido (VP-16) o tenipsido
(VM-26), las cuales tienen unas caractersticas citolgicas y
citogenticas peculiares (translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22).
Existen evidencias incontestables de que los virus causan
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone
de modelos experimentales de leucemias inducidas por virus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello tambin
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras
hemopatas malignas de causa vrica, como el linfoma de
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresin
(muchos de ellos tambin relacionados con el citado virus)
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus
HTLV-I), apoya firmemente la suposicin de que los virus, especialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA.
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemognesis no est
aclarado por completo, en los ltimos aos se han efectuado
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que
determinan la transformacin maligna de las clulas precursoras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el hallazgo de alteraciones cromosmicas especficas (que se describirn ms adelante) y las contribuciones de las tcnicas
de biologa molecular han permitido descubrir que un mecanismo fundamental en la leucemognesis es la alteracin de
los protooncogenes. Cuando existe una lesin de estos genes,
se alteran el crecimiento y la diferenciacin celulares, lo que
constituye la transformacin neoplsica de una clona celular, en este caso de precursores inmaduros de la hematopoyesis.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes. Los principales son la transduccin, las mutaciones
puntuales, la insercin, la amplificacin y la translocacin
cromosmica. Ejemplos de ello sera la translocacin t(8;14)
1694

[o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y


en la LA linfoblstica de fenotipo B maduro (vase ms adelante), donde el protooncogn c-myc, situado normalmente
en el cromosoma 8, se yuxtapone a la regin del cromosoma
14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cromosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y
kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregulacin del oncogn c-myc determina una proliferacin incontrolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblsticas de
estirpe T tambin se han detectado translocaciones de protooncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde estn los genes que codifican la sntesis de los receptores T - y -.
Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promieloctica
(vase ms adelante), donde de forma caracterstica ocurre
una translocacin que afecta a los cromosomas 15 y 17
[t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma
17 (el receptor alfa del cido retinoico) al 15 (donde se yuxtapone al oncogn pml), lo que determina la creacin de un
gen hbrido en este ltimo cromosoma que codifica la sntesis de un factor que interviene muy activamente en la regulacin de la diferenciacin mieloide.
La translocacin y activacin de protooncogenes no es el
nico mecanismo de leucemognesis. Tambin pueden ocurrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sera el caso
de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras),
cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de
leucemia mielomonoctica crnica y otros sndromes mielodisplsicos, as como en LA no linfoblsticas. Los genes ras
intervienen en la sntesis de sustancias que regulan la proliferacin y diferenciacin mieloide. Otra familia de oncogenes
que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localizados en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la
diferenciacin hacia monocitos de los precursores mieloides, ya que codifican el receptor para el factor estimulante
de colonias monocticas (M-CSF). Otros protooncogenes cuyas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemognesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb.
Otro mecanismo de leucemognesis sera la alteracin de
los genes supresores o antioncogenes. En condiciones normales, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes.
Por tanto, ya sea por mutacin, translocacin u otros trastornos, la lesin de los genes supresores determinara una actividad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traducira en la transformacin neoplsica de una clona celular. El
gen supresor ms conocido es el p53, cuyas alteraciones se
han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide crnica y leucemia linftica crnica, entre otras neoplasias.
Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos
de la leucemognesis, hoy en da se cree que para el desarrollo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las
lesiones cromosmicas citadas anteriormente o por la accin de radiaciones ionizantes, frmacos o sustancias mielotxicas o ciertos virus, ocurriran trastornos de la actividad
de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello hara
que se codificara (a travs de diversas vas metablicas slo
parcialmente conocidas) la sntesis de sustancias que determinaran la proliferacin incontrolada de una clona de precursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando
su cantidad y su actividad proliferativa superaran los mecanismos de inmunovigilancia del individuo, ocurrira una LA.
Estos blastos competiran con ventaja con las clulas hematopoyticas normales, e inhibiran su crecimiento. El resultado de ello sera la proliferacin y acumulacin de blastos y
la desaparicin prcticamente total de las clulas hematopoyticas normales, lo que causara el sndrome anmico, las
infecciones y las hemorragias, hechos que son caractersticos de las LA en el momento de su diagnstico.
Clasificacin. Existen varios criterios para clasificar las LA.
Segn su historia natural, se distinguen dos grandes grupos:
las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras
son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso

LEUCEMIAS AGUDAS

previo que determine su aparicin, mientras que las segundas constituyen la evolucin final de otras enfermedades,
fundamentalmente hematolgicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blstica de los sndromes mieloproliferativos crnicos (vase el captulo correspondiente), la transformacin aguda de los sndromes mielodisplsicos (SMD; estudiados en el captulo anterior) o las LA que ocurren en
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimioterapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodgkin, el mieloma mltiple y tumores slidos como los de
mama y ovario. La distincin entre LA de novo y secundarias
no es slo acadmica, sino que estas ltimas tienen unas
caractersticas citolgicas, citogenticas y pronsticas sustancialmente diferentes de las primeras (vase ms adelante).
Un segundo sistema de clasificacin de las LA se relaciona
con la serie hematopoytica donde ha ocurrido la transformacin maligna. Clsicamente se han distinguido dos grandes grupos: las linfoblsticas (LAL), que afectan a precursores
de la serie linfoide, y las no linfoblsticas (LANL), tambin
denominadas mieloblsticas (LAM), en las que la transformacin neoplsica ocurre en clulas comprometidas hacia la
diferenciacin mieloide, monoctica, eritroide o megacarioctica. Con la aplicacin de las tcnicas de citogentica y
biologa molecular se han identificado LA que expresan marcadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformacin maligna se producira en precursores muy inmaduros de la hematopoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lnea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurrira una expresin aberrante de marcadores que no corresponden a la lnea celular que
prolifera, fenmeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por ltimo, existe un nmero muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoytica proliferante, a los que se denominan LA indiferenciadas.
Epidemiologa. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/
100.000 personas y ao. Constituyen las neoplasias ms frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los
varones (60%). Con respecto a su distribucin por edades
cabe sealar que las congnitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 aos
(debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30
aos y a partir de entonces se incrementa de forma progresiva (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias
sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas
o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las
distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algn
estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencias en el nivel mdico entre
los distintos pases o regiones.

Leucemia aguda linfoblstica*


Clasificacin. Se basa en el examen morfolgico de la mdula sea al microscopio ptico. En la actualidad, la mayora
de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo
cooperativo franco-americano-britnico (FAB) (tabla 14.33),
que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos),
a diferencia de la LAL2, que es ms frecuente en los adultos.
A su vez, la LAL3 constituye slo el 1-5% de las LAL y repre-

*J.M. Ribera Santasusana

TABLA 14.33. Clasificacin morfolgica de la leucemia aguda


linfoblstica
Caracterstica

LAL1

Tamao
celular

Predominio
de clulas
pequeas

Cromatina

Homognea

Forma del
ncleo

Regular. En
ocasiones,
hendido
No visibles o
pequeos

Nuclolos

Cantidad de
citoplasma

Escasa

Basofilia
Ligera
citoplasmtica
Vacuolizacin Variable

LAL2

LAL3

Clulas
Clulas grandes
grandes y
y de tamao
de tamao
homogneo
heterogneo
Variable,
Homognea y
heterognea
en punteado
fino
Irregular
Regular. Oval
o redondo
Uno o ms, a
menudo
muy visibles
Variable,
moderadamente
abundante
Variable, a
veces
intensa
Variable

Uno o ms,
muy visibles
Moderadamente
abundante
Muy intensa

Intensa

Segn los criterios del grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB).


LAL: leucemia aguda linfoblstica.

Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblstica (L1).(May-GrnwaldGiemsa, X 1.000.)

senta el equivalente leucmico del linfoma de Burkitt. Desde


el punto de vista citoqumico, lo ms destacable es la negatividad de la reaccin de las peroxidasas. Por el contrario, la
reaccin del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de
gruesos grnulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la reaccin de la fosfatasa cida es positiva y se localiza en la
regin centrosmica. En las LAL3 la reaccin del PAS es negativa y la del rojo al aceite positiva.
En 1975 se comenz a estudiar el fenotipo inmunolgico de
los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y
otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparicin de
antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclonales (AcMo), as como de las tcnicas de biologa molecular,
se ha podido comprobar que la gran mayora de las LAL no-T
no-B corresponden a proliferaciones de clulas B inmaduras.
Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL segn el
momento de la diferenciacin linfoide T o B en que ocurra
la transformacin neoplsica (tabla 14.34). As, entre las LAL
de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciacin,
las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (comn), pre-B y B. A su
vez, entre las T se consideran las pre-T, tmica cortical y tmica madura.
1695

HEMATOLOGA

Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblstica (L2). (May-GrnwaldGiemsa, X 1.000.)

Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblstica (L2). (May-GrnwaldGiemsa, X 1.000.)

Al igual que ocurre con la clasificacin morfolgica, tambin se registran diferencias en la prevalencia de las distintas
variedades inmunolgicas entre nios y adultos. As, en la
LAL infantil el fenotipo predominante es el comn (75-80%
de casos), variedad que representa slo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor
frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los
nios. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jvenes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las
LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de

TABLA 14.34. Clasificacin inmunolgica de la leucemia


aguda linfoblstica
TdT
LAL de estirpe B
Pre-pre-B
Pre-B temprana
(comn)
Pre-B
B

LAL de estirpe T
Pre-T
Tmica cortical
Tmica madura

HLA-DR CD19 CD10

CIg

SIg

+
+

+
+
+

+
+
+

+
+
+/

+
+/

TdT

CD3c

CD7

CD2

CD1

+
+
+

+
+
+

+
+
+

+
+

CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; LAL:


leucemia aguda linfoblstica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

1696

LAL (1% de nios y 5% de adultos). Por ltimo, en estudios


recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL
pueden expresar algn marcador de lnea mieloide.
La aplicacin de las tcnicas de biologa molecular (estudio de los reordenamientos de los genes que codifican la sntesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los resultados del estudio inmunofenotpico y tienen gran inters
en la deteccin de diferenciacin temprana hacia las lneas
linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indiferenciadas desde los puntos de vista morfolgico e inmunocitoqumico.
El estudio citogentico constituye en la actualidad un mtodo complementario que tiene utilidad diagnstica y pronstica en la LAL. Con el empleo de tcnicas de alta resolucin se detectan trastornos cromosmicos en el 80-90% de
los casos. Cabe distinguir dos grupos: numricos y estructurales. Entre los primeros destaca la hiperdiploida (ms de 46
cromosomas) y la hipodiploida (menos de 46 cromosomas).
A efectos prcticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdiploida: hiperdiploida de 47-50 cromosomas e hiperdiploida de ms de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales
ms frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y
t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el oncogn c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo)
ocurre en el 4% de los nios y el 20% de los adultos y en ella
se transloca el oncogn c-abl a una zona del cromosoma 22
que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leucemia mieloide crnica (LMC) Ph-positiva. Otras translocaciones destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL
pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del perodo neonatal o con fenotipo mixto, y, por ltimo, la t(11;14) y otras
alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se registran en las LAL-T.
Otras tcnicas empleadas para el diagnstico de la LAL
son la citometra de flujo, que permite estudiar el inmunofenotipo y cuantificar el contenido de DNA por clula, el estudio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa
terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el
B), y, por ltimo, el estudio ultrastructural, que tiene inters
en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas
megacarioblsticas (LAM7) y que tambin permite el estudio
de marcadores inmunolgicos.
El hecho de que las distintas variedades inmunolgicas se
asocien a determinados subtipos morfolgicos y a trastornos
citogenticos especficos ha llevado a proponer un nuevo sistema de clasificacin, denominado MIC (morfolgico-inmunolgico-citogentico) (tabla 14.35), que resulta sin duda ms
complejo que el puramente morfolgico pero constituye una
aproximacin ms realista al diagnstico de la LAL.
Cuadro clnico. Como cualquier tipo de LA, las manifestaciones clnicas dependen, por una parte, de la insuficiencia
medular provocada por la proliferacin blstica y, por otra,
de la infiltracin de los distintos rganos y tejidos.
El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones
clnicas no suelen preceder al diagnstico en ms de 3 meses.
Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practicar una analtica por cualquier otro motivo, lo habitual es que
los enfermos presenten sntomas. Con frecuencia refieren astenia, anorexia y prdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta fiebre, en general a causa de una infeccin,
aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50%
de los enfermos se objetiva ditesis hemorrgica cutnea o
mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los
pacientes, fundamentalmente nios, lo que en ocasiones ha
motivado falsos diagnsticos de enfermedades reumticas.
Aunque cualquier rgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre ms a menudo en el hgado, el bazo y los
ganglios linfticos. En los nios, la frecuencia de infiltracin
de estos rganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mientras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos
hay ensanchamiento mediastnico, lo que a veces provoca
un sndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA 14.35. Clasificacin MIC (morfolgica, inmunolgica y citogentica) de la leucemia aguda linfoblstica
Marcadores inmunolgicos
Variedad inmunolgica
y cariotipo
Pre-pre-B
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (comn)
6qCasi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B
t(1;19)
t(9;22)
B
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6qPre-T
del (9p)
T
t(11;14)
6q-

CD19

TdT

HLA-DR

CD10

CIg

SIg

CD7

CD2

Tipo
FAB

L1,L2

L1,L2

L1

+/

+/

L3

L1,L2

L1,L2

CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; HLA-DR: antgenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-britnico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translocacin; del: delecin; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifiesta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome
de hipertensin intracraneal. La infiltracin de otros rganos,
como mamas, testculos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnstico, aunque puede constituir la localizacin inicial de las recadas.
Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica
caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamao, masa abdominal y afectacin temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastnica
en ms de la mitad de los casos y tambin puede infiltrar
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clnico y
morfolgico es indistinguible del linfoma linfoblstico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado
de los linfomas no hodgkinianos.
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prcticamente
constante. Por lo general es normocrmica, normoctica,
arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones morfolgicas de los hemates. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 109/L
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 109/L en
dos tercios de los casos.
El examen de la mdula sea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoytica residual no
presenta signos displsicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la
mdula sea se halla muy infiltrada por blastos (empaquetada) o, ms rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situacin deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de mdula sea.
Los trastornos bioqumicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la
actividad srica de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatas y reflejan el elevado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta
hipogammaglobulinemia.

TABLA 14.36. Factores pronsticos en la leucemia aguda


linfoblstica
Factor
Edad
Sexo
Sndrome
linfomatoso
(adenopatas,
visceromegalias)
Infiltracin del SNC
Leucocitos
Inmunofenotipo
Citogentica

Blastos en mdula
sea el da 14.o
del tratamiento
Remisin completa
en 4-5 sem

Favorable
Nios: 1-9 aos
Adultos: 16-35 aos
Femenino

Desfavorable
Nios: < 1 y > 10 aos
Adultos: > 35 aos
+

< 50 109/L
Pre-B comn
Hiperdiploida > 50
ndice DNA > 1,15

< 5%

+
50 109/L
Pre-Pre-B, B
Hipodiploida
t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
t(2;8), t(8;22)
>25%

t: translocacin.

Diagnstico. Para establecer el diagnstico de LAL se requiere la presencia de ms de un 30% de linfoblastos en la mdula sea. En la gran mayora de los casos, el aspecto morfolgico y la citoqumica (negatividad para las peroxidasas) suelen
ser suficientes para el diagnstico, aunque en general ste se
confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogentico por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo
de anomalas cromosmicas. Las restantes tcnicas (biologa
molecular, ultrastructura, cultivos celulares) slo se emplean
en casos seleccionados o con finalidad de investigacin.
Pronstico. Vara sustancialmente segn la edad de los pacientes y es mucho mejor en los nios que en los adultos. En
la tabla 14.36 se refieren los factores pronsticos de la LAL.
Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis
1697

HEMATOLOGA

1,0
0,9
0,8

17/84
0,78

Supervivencia

0,7

7/78

0,62

0,6
D-74
0,49

0,5
C-72

0,4

0,37

0,3
C-70

0,2

0,17

0,1

AyB

0,05

0,0
1

6
Aos

10

Estudio

Aos

Pacientes

RC (%)

Supervivencia
a 10 aos

AyB
C-70
C-72
D-74
Pethema 7/78
Pethema 17/84

1967-69
1970-71
1972-73
1974-77
1978-83
1984-88

37
35
26
66
86
112

81
91
92
98
98
98

5
17
37
51
62
78

acusada, la existencia de ciertas anomalas citogenticas y la


lentitud en la obtencin de la remisin completa constituyen
los parmetros que entraan un pronstico desfavorable.
El inters del estudio de los factores pronsticos radica en
que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil,
dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustancialmente diferente, a los que se denomina de riesgo estndar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un
tratamiento diferenciado segn el grupo de riesgo, ms intensivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados
en pacientes adultos tambin han logrado aislar dos subpoblaciones de enfermos con diferente pronstico.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica


infantil*
Evolucin histrica. El tratamiento de las LAL en el nio
ha tenido un notable impacto no slo en los resultados alcanzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las
leucemias y otras enfermedades neoplsicas. En los aos cincuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citosttico se conseguan escasas remisiones completas (RC) y ninguna curacin. En los sesenta, con combinaciones de dos
citostticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba ms del
80% de RC aunque slo menos de un 10% de supervivencias
prolongadas. En los aos setenta, la introduccin de tratamientos dirigidos a eliminar las clulas leucmicas del SNC y
la quimioterapia de mantenimiento elev la supervivencia al
50%. En la dcada de los ochenta el reconocimiento de factores pronsticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la
intensificacin del tratamiento, en particular en los pacientes
de alto riesgo, y el empleo de tratamientos especficos para
las LAL de fenotipo B permiti curaciones en el 65% de los
pacientes. La mejora de las medidas de soporte ayudaron a
disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones.
*J.J. Ortega Aramburu.

1698

15

Fig. 14.35. Curvas actuariales de supervivencia de 362 nios tratados entre 1967
y 1988 en el Hospital Infantil Vall dHebron con seis pautas de tratamiento. En
1970 se inici la quimioterapia de combinacin; en 1972 se introdujo el tratamiento sobre el SNC con irradiacin holocraneal y MTX intratecal. En 1974 se reforz el
tratamiento de induccin con asparaginasa. A partir de 1978 se intensific la quimioterapia, especialmente en los grupos
de alto riesgo.

En la dcada actual los mencionados avances y la posibilidad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
de mdula sea (TMO) harn que ms del 70% de los nios
afectos de LAL puedan lograr la curacin.
Induccin a la remisin. Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situacin de RC, lo cual significa la ausencia de signos clnicos y sntomas de la enfermedad, la presencia de
valores normales en sangre perifrica y una mdula sea normocelular con una proporcin de blastos inferior al 5%. Las
pautas actuales de induccin consisten en la administracin
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinsido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos protocolos se aaden otros frmacos como ciclofosfamida, MTX,
Ara-C o tenipsido.
Consolidacin o intensificacin. Se inicia inmediatamente
despus de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
riesgo de recidiva. Los citostticos utilizados en esta fase varan en funcin del ndice de riesgo y de los diferentes protocolos teraputicos. As, en diversos protocolos se administra
MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente administrar, adems, un tratamiento similar al de induccin. No
est definida la necesidad de aplicar tratamientos de consolidacin en los grupos de pronstico ms favorable.
Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
los aos ochenta el tratamiento sobre el SNC comnmente
empleado consista en la combinacin de irradiacin holocraneal (entre 18 y 24 Gy segn los diferentes protocolos) y 5
o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmediatamente despus de alcanzada la RC. Con ello se consigui
disminuir la tasa de recidivas neuromenngeas del 50% a menos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotxi-

LEUCEMIAS AGUDAS

cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al


aumento de incidencia de neoplasias en el rea irradiada,
actualmente, en la mayora de las pautas teraputicas se ha
sustituido la irradiacin por quimioterapia intratecal combinada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento
intratecal se inicia ya en la fase de induccin, se prosigue en
la de consolidacin o intensificacin, y se completa en la
fase de quimioterapia de continuacin. Un total de 10 dosis
de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortisona) administradas en el curso de los primeros 6 meses son
suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nmero de dosis debe ser, como mnimo, de 12 en los de riesgo
intermedio si se administran, adems, varios ciclos de MTX
intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en
especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis elevadas se sigue an prefiriendo la irradiacin holocraneal, adems de la quimioterapia intratecal.
Quimioterapia de continuacin. Consiste en la administracin de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis semanales, durante un perodo de 18-24 meses, dependiendo
de la duracin de los tratamientos de induccin y consolidacin. En los protocolos en que estos componentes son menos
intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo
con los frmacos utilizados en el tratamiento de induccin.
Suspensin de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con
los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimioterapia ms all de los 2 aos. Es probable que la duracin
del tratamiento deba individualizarse, en funcin de la deteccin secuencial de enfermedad mnima residual. Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas durante el ao siguiente a la suspensin del tratamiento y el
3-5% en el curso del segundo ao. Posteriormente, la tasa
anual de recidivas es inferior al 2%. Despus de 5 aos en RC
continuada y 3 aos desde la suspensin de la quimioterapia, la aparicin de recidivas es posible pero excepcional. La
mayora de las recidivas asientan en la mdula sea. La aparicin de recidivas tardas aisladas en el SNC es muy poco
frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones presentan recidivas testiculares en el ao siguiente a la suspensin del tratamiento.
Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es
siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de induccin pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los casos. Con la administracin posterior de quimioterapia intensiva que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse
consolidar la remisin. No obstante, cuando las recidivas
aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados
los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolongadas. En estos casos est indicado efectuar un TMO alognico
si se dispone de un donante adecuado. En los casos de recidiva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento
anterior con administraciones repetidas de citostticos (MTX,
Ara-C e hidrocortisona) por va intratecal o intraventricular,
previa colocacin de un reservorio con derivacin a un ventrculo lateral. Si la recidiva afecta los testculos, junto al tratamiento sistmico deben irradiarse ambos testes. Si las recidivas medulares aparecen despus de los 30 meses es
posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya
sea mediante la administracin de una quimioterapia de induccin y consolidacin intensiva y prolongada o bien con
TMO alognico o autgeno pueden obtenerse curaciones en
el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas
tardas aisladas en el SNC y los testculos suelen evolucionar
favorablemente con la combinacin de quimioterapia de induccin y consolidacin intensivas y tratamiento local que
incluya irradiacin.
Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de clulas B
la mayora con morfologa L3 y t(8;14) o variantes representan slo el 2-3% de las LAL en el nio y clnicamente se
caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tumorales abdominales e infiltracin del SNC. Hasta hace pocos aos su pronstico era desfavorable por la pobre respuesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los

ltimos aos, con el uso de tratamientos especficos, similares a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
avanzados (que incluyen la administracin temprana de ciclofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
vincristina, etopsido y adriamicina) se consiguen curaciones en ms del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
al TMO.
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neurorradiolgicas (imgenes de atrofia cerebral y de calcificaciones), dficit en algunas funciones intelectuales y, ms raras veces, encefalopatas graves. Estos trastornos, atribuibles
a los tratamientos sobre el SNC (irradiacin craneal y quimioterapia por va intratecal y MTX a dosis elevadas por va
intravenosa), son ms frecuentes en nios que han recibido
irradiacin craneal en edad temprana. Puede afectarse el
crecimiento, con tendencia a tallas ms cortas y obesidad.
Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
inicio precoz de la pubertad y la menarqua en las nias, osteoporosis y necrosis seas avasculares y cataratas posteriores subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
pero persiste durante 10 aos o ms; entre ellas destacamos
los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcinomas de tiroides y partida (atribuibles a la irradiacin craneal) y las LANL.

Bibliografa especial
BUTTURINI A, RIVERA GK, BORTIN MM, GALE RP. Which treatment for children acute lymphoblastic leukemia in second remission? Lancet
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Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica


del adulto*
Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo
elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se
debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de
mortalidad en el perodo de induccin en los adultos, mayor
toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la
enfermedad [presencia ms frecuente en el adulto de LAL
con factores de mal pronstico, en especial la t(9;22)]. La remisin completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la
probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5
aos es del 30-45%. La gran mayora de las recadas ocurren
*J.M. Ribera Santasusana

1699

HEMATOLOGA

en la mdula sea. En los adultos con factores de mal pronstico est indicada la prctica de un TMO alognico o autgeno en primera remisin completa (vase Trasplante de
mdula sea).
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de
remisiones es del 40-60% y las recadas tempranas son muy
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se estn
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen
citostticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alognico, tan
pronto se haya logrado la RC. Tambin se est evaluando la
posible utilidad de modificadores de la respuesta biolgica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las recadas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alognico o autgeno
(vase Trasplante de mdula sea).

TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblstica


segn la clasificacin del grupo FAB*
Leucemia

Tipo

Proliferacin

Mieloide sin maduracin


Mieloide con maduracin
Promieloctica
Mielomonoctica
Monoctica
Eritroleucemia
Megacarioblstica

M1
M2
M3
M4
M5a y b
M6
M7

Granuloctica
Granuloctica
Granuloctica
Granuloctica y monoctica
Monoctica
Eritroide y granuloctica
Megacarioctica

*Grupo cooperativo franco-americano-britnico.

Bibliografa especial
BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 1981; 47: 553-561.
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ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
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WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citologa ptica en el
diagnstico hematolgico. Barcelona, Medici (1991); 127-159.

Leucemia aguda no linfoblstica*


Clasificacin. La clasificacin de las LANL se basa en los datos citolgicos, citoqumicos y citogenticos. Cuando no es
posible demostrar la diferenciacin mieloide mediante estos
mtodos, es necesario determinar las caractersticas inmunolgicas y ultrastructurales de los blastos.
Clasificacin citolgica. Los criterios citolgicos y citoqumicos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron
establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a
los problemas de reproducibilidad, este grupo modific en
1985 estos criterios diagnsticos e indic la pauta que deba
seguirse para el diagnstico de la LANL. En primer lugar se
cuantifica la proporcin de eritroblastos con respecto al total
de clulas nucleadas de la mdula sea (se excluyen del recuento los linfocitos, las clulas cebadas y los macrfagos y
se cuentan 500 clulas); si es inferior al 50% y la proporcin
de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que
si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporcin
*J.J. Sierra Gil

1700

Fig. 14.36. Leucemia aguda no linfoblstica (M1).

Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblstica (M2).

de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segundo recuento de 500 clulas, esta vez excluyendo la poblacin eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corresponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la
proporcin de blastos supera el 30% el diagnstico es eritroleucemia (LAM6). A continuacin se analiza la celularidad
no eritroide de la mdula sea para diferenciar los subtipos
de LANL (tabla 14.37). As, se distinguen siete variedades de
LAM1 a LAM7, si bien el diagnstico de LAM7, escapa del examen nicamente citomorfolgico y citoqumico. En las variedades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferacin neoplsica se evidencia en la lnea granuloctica con menor o mayor grado de
diferenciacin (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza
por participacin de las series granuloctica y monoctica, en
ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las
clulas de estirpe monoctica, indiferenciadas o con cierto
grado de diferenciacin, son las que caracterizan los subtipos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algunos autores han propuesto el trmino LAM5c para los casos

LEUCEMIAS AGUDAS

Fig. 14.38. Leucemia aguda promieloctica (M3). (May-GrnwaldGiemsa, 1.000.)

Fig. 14.40. Leucemia aguda monoctica (M5a). (May-GrnwaldGiemsa, 1.000.)

Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonoctica (M4). (May-GrnwaldGiemsa, 1.000.)

Fig. 14.41. Leucemia aguda monoctica (M5b). (Vase lmina en color al final del volumen.)

infrecuentes en que las clulas proliferantes son histiocitos.


En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granuloctica o
eritroide y suele existir acusada dismorfia en la poblacin eritroide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con
cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presencia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Guglielmo, proliferacin neoplsica exclusiva de eritroblastos
PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, segn la
proporcin de blastos en la mdula sea. Por ltimo, para el
diagnstico de LAM7 es necesario que el estudio citoqumico
ultrastructural o inmunolgico de los blastos demuestre su
origen megacarioctico. La distribucin de los tipos de LANL
es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en
que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes.
Ciertos aspectos del estudio morfolgico tienen notable inters en la LANL. As, pueden observarse bastones de Auer
(estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a
agregados de granulacin primaria) en el 40% de los casos
de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5.
Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (ms del 70%) detectar la presencia de astillas citoplasmticas, constituidas, al
igual que los bastones de Auer, por granulacin primaria.
Asimismo, se aprecia numerosa granulacin azurfila que dificulta la visualizacin del ncleo del promielocito. Otras veces las clulas de la LAM3 son hipogranulares pero su ncleo
presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su
diferenciacin con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogranular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente
superior a 100 109/L). Por ltimo, en alrededor del 40% de
los casos de LANL se observan dismorfias en las clulas semimaduras y maduras de la mdula sea, que aparentemente
no participan en la proliferacin neoplsica. Esta dishemato-

Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).

poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de


la transformacin de una mielodisplasia previa, ya que tambin se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En
el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displsicos de
las tres series hematopoyticas son especialmente acusados.
Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades
LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3.
Ciertas tinciones citoqumicas son tiles para el diagnstico de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la positividad de la reaccin de la peroxidasa en, como mnimo, el
3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin1701

HEMATOLOGA

TABLA 14.38. Citogentica en la leucemia aguda no linfoblstica


Significado pronstico

Alteracin

Favorable

t(8;21)
inv(16)
t(15;17)

Desfavorable

45 X, -Y
t(9;22)
Anomalas del cromosoma 11
5 q-, 7 q+8

Muy desfavorable

Inestabilidad cariotpica
Anomalas no especficas
Insuficientes metafases

inv: inversin; q: brazo largo del cromosoma; t: translocacin.

ciones para esterasas inespecficas (naftol-ASD-acetato, alfanaftilacetato) permiten valorar el componente monoctico
de la proliferacin leucmica.
Citogentica. El estudio citogentico de los blastos de la
sangre perifrica y la mdula sea de los enfermos con LANL
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los casos. Cuando se utilizan tcnicas especiales (sincronizacin
con MTX, incubacin a baja temperatura) se detectan anomalas cromosmicas en ms del 90% de los enfermos. En el
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases
para el estudio citogentico; en el 85-90% restante, el estudio
cariotpico puede ser normal (NN), pueden detectarse metafases con alteraciones junto a otras normales (AN) o slo metafases con anomalas (AA). Algunas alteraciones son especficas, mientras que otras aparecen de forma espordica. Es
comn encontrar ms de un tipo de anomala en un caso de
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significado pronstico de los trastornos citogenticos en la LANL.
Existe una relacin estrecha entre ciertas anomalas cromosmicas y determinados tipos de LANL. As, la t(8;21) se
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con
participacin monoctica, especialmente a la variedad
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cromosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22)
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL secundaria a la exposicin a agentes mutagnicos (citostticos, radiaciones); en estos casos suele observarse monosoma 7 o 5 o delecin de los brazos largos de estos cromosomas. Las alteraciones citogenticas desaparecen si se alcanza la RC.
Varias de las anomalas citogenticas especficas observadas en las LANL afectan zonas prximas a las que ocupan
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la
activacin de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos,
mediante tcnicas de amplificacin gentica [reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncogenes ras, la activacin es consecuencia de una mutacin y no
de una translocacin o delecin cromosmica.
Muy recientemente se ha aplicado la tcnica de hibridacin in situ para el estudio citogentico de los blastos. Con
esta tcnica se pueden estudiar con precisin un gran nmero de clulas leucmicas, estn o no en fase de divisin. Por
el contrario, la citogentica convencional slo permite el
anlisis de un nmero limitado de metafases celulares.
Inmunologa. El estudio inmunocitoqumico con AcMo es
til para establecer o confirmar el origen mieloide de las clulas leucmicas, para el estudio de las leucemias bifenotpicas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata,
cuando existen dudas despus de efectuar el anlisis citomorfolgico y citoqumico. Los principales marcadores de
diferenciacin mieloide son los siguientes: CD11b, CD13,
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi1702

vo en los blastos monocticos y habitualmente negativo en el


resto. Adems, existen AcMo frente a la glucoforina A que
marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoprotenas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antgeno relacionado con el factor VIII, tiles para el diagnstico
de la LAM7. La falta de expresin de los antgenos HLA de
clase II (DR) es prcticamente constante en la variedad
LAM3. Por ltimo, la positividad de la TdT orienta hacia la
participacin linfoide en la proliferacin (leucemias hbridas) o, en ausencia de marcadores de esta lnea celular, indica la expresin de esta enzima en los blastos mieloides, lo
que sucede en el 20% de las LANL.
La tipificacin inmunolgica de los blastos es especialmente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde
el punto de vista morfolgico y citoqumico. Estos casos, que
representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como
LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad
de algn marcador inmunolgico propio de esta lnea celular (CD13 o CD33) o por la deteccin de mieloperoxidasa
mediante el estudio ultrastructural de las clulas leucmicas.
Clasificacin MIC. Se fundamenta en la consideracin de
los aspectos morfolgicos, inmunolgicos y citogenticos
de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con
eosinofilia e inversin pericntrica del cromosoma 16 se denomina M4Eo/inv(16). La caracterizacin inmunolgica se
especifica a continuacin, cuando se dispone de ella.
Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electrnico de transmisin es til en diversas situaciones. As, contribuye a la identificacin de la variedad hipogranular (microgranular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostracin de vesculas de rofeocitosis en los blastos de algunos
casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnstico
de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista citolgico e inmunocitoqumico, mediante la tcnica de la peroxidasa plaquetaria ultrastructural.
Cultivos celulares. Si se cultivan las clulas de la LANL en
agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de
crecimiento: formacin de agrupaciones celulares pequeas
(menos de 20 clulas), agrupaciones celulares grandes (con
un nmero de clulas 20 y < 40) o colonias (> 40 clulas). En
otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrn
de crecimiento in vitro tiene significado pronstico y en algunos casos permite analizar la sensibilidad a los citostticos.
Cuadro clnico. Los sntomas y signos que presentan los
enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis
normal y la infiltracin de los tejidos por la celularidad leucmica. El intervalo entre el inicio de los sntomas y el diagnstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayora de
los pacientes refiere afectacin del estado general. Entre el
30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase
inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrgicas en la
piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad
cuando existe coagulacin intravascular diseminada (CID),
hecho frecuente en la LAM3.
Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una tercera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatas,
hipertrofia gingival o infiltracin amigdalar. Estos ltimos hallazgos y la presencia de infiltracin cutnea (leucmides)
son especialmente frecuentes en los casos con componente,
monoctico. La invasin leucmica de las meninges se observa sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (superior a 100 109/L), en particular en los nios. En las formas
muy leucocitsicas tambin es posible comprobar trastornos
neurolgicos, como consecuencia de la oclusin de la microcirculacin cerebral por agregados de clulas leucmicas. Este fenmeno de leucostasis origina isquemia y facilita las hemorragias en el SNC. Por ltimo, pueden detectarse
tumores constituidos por blastos, que se denominan cloromas o sarcomas granulocticos.
Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan
una infeccin en el momento del diagnstico, proporcin
que se incrementa durante el tratamiento de induccin.

LEUCEMIAS AGUDAS

Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitsicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre perifrica
(leucemias aleucmicas). La cifra de plaquetas es normal en
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 109/L en el
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa
de protrombina, una disminucin de fibringeno srico y positivizacin de los productos de degradacin del fibringeno.
Esta complicacin es casi constante en la LAM3.
Los trastornos bioqumicos son poco especficos. La nefropata urtica es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL con componente monoctico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesin
tubular causada por la eliminacin renal de grandes cantidades de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos.
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la
mdula est empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltracin blstica medular suele ser superior al 50%.
Pronstico. Diversas caractersticas clnicas y de laboratorio
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. As, se
asocian a mal pronstico la edad avanzada, la existencia de
mielodisplasia previa al diagnstico, el que se trate de una
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyticos acentuados en la mdula sea, el patrn de crecimiento in vitro en
forma de agregados de 20-40 clulas sin formar colonias, la
persistencia de infiltracin leucmica poco despus de finalizada la quimioterapia de induccin y, sobre todo, determinados trastornos citogenticos (tabla 14.38). En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosmicas son indicativas de
pronstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la
inv(16) y la t(15;17). La decisin sobre la mejor modalidad
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los factores pronsticos mencionados.
Por ltimo, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la expresin exagerada de genes que determinan la resistencia a citostticos (especialmente los genes
MDR que se traducen por la presencia de glucoprotena p en
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy
mal pronstico.
Tratamiento. El primer objetivo es la obtencin de la RC, es
decir, la desaparicin de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o
cuando existe una alteracin grave de las funciones vitales,
ya que provocara una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destinadas a evitar las recadas leucmicas. stas consisten en la
administracin de quimioterapia o en la prctica de un TMO.
1. Tratamiento de induccin. Consiste en la combinacin
de varios frmacos con actividad antileucmica demostrada
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclnico, que
se administra 3 das, y Ara-C durante una semana, permiten
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubicina y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente tiles.
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se recomienda la administracin de Ara-C en perfusin continua
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusin ms de 7 das, ya que el posible aumento de eficacia antileucmica es contrarrestado por la mayor mortalidad debida a toxicidad. La sustitucin del antraciclnico por
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 das) o mitoxantrona (10-12
mg/m2, 3-5 das) proporciona resultados similares a los de las
pautas descritas. La administracin de Ara-C en dosis elevadas (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 das), solo o con otros citostticos, tambin permite alcanzar la RC en una proporcin
elevada de pacientes.

TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de induccin


en la leucemia aguda no linfoblstica
Pauta

Remisin
completa %*

Ara-C + 6-TG o 6-MP


Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP)
Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP)
Ara-C + DNB + 6-TG (5 das)
Ara-C + DNB + 6-TG (7 das)
Ara-C + IDA (7 das)

35-56
35-50
60-80
35-55
60-75
70-88

*Cifras aproximadas.
Ara-C: arabinsido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.

Recientemente se ha introducido un nuevo citosttico, la


idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejores resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. As, en estudios aleatorizados la proporcin de RC con daunorubicina
y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociacin de idarubicina y Ara-C oscil entre el 70 y el 80%.
La mortalidad durante el perodo de induccin, habitualmente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los
casos resistentes a la quimioterapia representan aproximadamente el 10% del total.
2. Teraputica del enfermo en remisin. Quimioterapia.
A lo largo de los ltimos aos se han aplicado diversas modalidades de quimioterapia, con la intencin de evitar las
recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas
es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mismo modo, tampoco resultan tiles las pautas de inmunoterapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irradiados. La teraputica de consolidacin, que consiste en
administrar los mismos frmacos que en la induccin, en dosis igual o inferior a sta, poco despus de alcanzada la RC y
luego peridicamente (consolidaciones tardas), prolonga
las remisiones, pero la proporcin de pacientes sin recada a
largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se
modifican peridicamente los citostticos, con la intencin
de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia intensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postinduccin ms efectiva es el tratamiento de intensificacin precoz. ste incluye frmacos en pautas intensivas distintas a las
de la induccin, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o
alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopsido, azacitidina u
otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-

TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificacin


en la leucemia aguda no linfoblstica
Autor
(ao)

Pauta

Pacientes Muerte
(N.o) txica (%)

Remisin
continua
a los 5 aos
(%)

WOLFF
(1989)

ADAC/DNB

87

49

UCLA
(1990)

ADAC/DNB

56

32

HARROUSEAU
(1991)

ARAC/DNB
ADAC/AMSA

57

12

40

CFM,VP-16
BCNU, Ara-C
ECOG
(1992)

ADAC/AMSA

99

12

28

CALGB
(1992)

ADAC

187

44

ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinsido de citosina;


CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de
California, Los ngeles; VP-16: etopsido.

1703

HEMATOLOGA

TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate


en la leucemia aguda no linfoblstica
Esquema
ADAC/antraciclnico
ADAC/mitoxantrona
ADAC/asparaginasa
ADAC/AMSA

Remisin
completa (%)

Duracin (extremos,
en semanas)

50
50-70
70
70

8-152
12-28
5-84
16-96

ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina.

miento no se prolonga ms all de 6 meses. Cabe destacar


que la mortalidad del tratamiento de intensificacin puede
alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas suele ser corto, pero los resultados con esta modalidad teraputica son prometedores, ya que la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el
28-49%.
Trasplante de mdula sea alognico. Las caractersticas y
los resultados de este procedimiento se detallan en el captulo Trasplante de mdula sea. Cuando se lleva a cabo en la
primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a
los 5 aos es del 50%, y el porcentaje de recadas, del 20%.
Autotrasplante de mdula sea (ATMO). Como se comenta
en el captulo Trasplante de mdula sea, cuando se efecta
en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sita en
el 35-45%. El porcentaje de recadas es del 50%.
Comparacin de la quimioterapia con el TMO en primera
RC. Con el TMO ocurren menos recadas que con la quimioterapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de
los pacientes de ambos grupos no difiri significativamente,
debido a la elevada mortalidad por complicaciones derivadas del trasplante. Hay que tener en cuenta, adems, que los
enfermos que reciben un TMO estn seleccionados favorablemente por su estado general y porque llevan cierto tiempo en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a
los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de donante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o
quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta
factores de buen pronstico con quimioterapia (fundamentalmente las alteraciones citogenticas de significado favorable indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el
riesgo del TMO (hepatopata, cardiopata, mal estado general) resulta aconsejable indicar el trasplante slo en caso de
recada. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en
los enfermos sin donante de mdula sea, los resultados son
mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con ambas opciones teraputicas en otros.
3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al tratamiento de induccin o cuando la LANL recae pueden administrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayora de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporcin
de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente
y de hasta el 70% si se trata de una recada. La duracin de
estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se
lleve a cabo un TMO alognico o autgeno en la segunda
RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 2030% de los pacientes.
4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La
eleccin entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas
(monoquimioterapia o nicamente soporte hemoterpico)
depende ms del estado clnico que de la edad del paciente.
Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas
de intensificacin, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se
decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el AraC en dosis bajas son los frmacos ms tiles.
5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de teratogenia es elevado si se administra quimioterapia durante los
1704

primeros 3 meses de gestacin. A partir del segundo trimestre


la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa.
Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso
contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en
consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de induccin debe ser la habitual. Si la gestacin est avanzada (8.o o
9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el tratamiento ulterior hasta despus del parto.
6. Nuevas modalidades de tratamiento. cido holotransretinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que induce la diferenciacin de los blastos de la LAM3. Con este tratamiento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin perodo
de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20
al 2%. Por ello se considera el tratamiento de eleccin en
esta variedad de LANL siempre que se contine de quimioterapia intensiva.
Factores de crecimiento hematopoytico (FCH). Los FCH
tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el perodo
de neutropenia despus de quimioterapia y aumentan la proporcin de clulas leucmicas en fase S, lo que las puede hacer ms sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden
estimular in vitro la proliferacin de lo blastos mieloides, su
administracin a pacientes con LANL debe realizarse con
precaucin.
Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la accin citotxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (clulas
NK y LAK) frente a clulas leucmicas. Se hallan en curso estudios para analizar su eficacia en la eliminacin de la leucemia residual despus de quimioterapia o trasplante.

Leucemia aguda secundaria


y leucemia aguda posmielodisplasia
Una LA puede aparecer despus del diagnstico de otra
neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostticos, radioterapia o la combinacin de ambos. Este tipo de LA secundaria suele aparecer al cabo de 3-10 aos del mencionado tratamiento, por lo que este problema es especialmente
relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolucin
favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y
mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyticos en
la mdula sea y detectar anomalas citogenticas que afectan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele
ser mala.
Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnstico
se establece cuando la proporcin de blastos en el aspirado
de mdula sea supera el 30%. Es comn detectar alteraciones citogenticas, a veces mltiples. La respuesta a la poliquimioterapia es mala, como tambin lo es a la administracin de citostticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por
va subcutnea). En los pacientes jvenes cabe plantearse un
TMO.

Diagnstico diferencial
de las leucemias agudas
Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas anteriormente en otro apartado de esta seccin, que siempre tienen carcter reactivo y no presentan una proliferacin de
blastos. Mencin especial merece la distincin entre la LAL y
la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un mayor problema para el clnico experto.
Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatas como enfermedades no hematolgi-

LEUCEMIAS AGUDAS

cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD


y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados.
Los datos del mielograma y de la biopsia de mdula sea
permiten distinguir con facilidad una LA de los dems procesos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias
que pueden infiltrar de forma difusa la mdula sea, como el
neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el
rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplsico de clulas pequeas del pulmn. Las tcnicas complementarias para el
diagnstico de las leucemias agudas y el estudio de marcadores propios de los tumores citados permiten efectuar el
diagnstico diferencial con relativa facilidad.
Por ltimo, hay que recordar que en los nios pequeos
es habitual encontrar una infiltracin linfoide en la mdula
sea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallarse una pequea proporcin de blastos en algunos procesos
como la tuberculosis generalizada.

Bibliografa especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK
HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias.
Br J Hematol 1976; 33: 451-458.
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Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.

Aspectos generales del tratamiento


de las leucemias agudas*
El tratamiento de las LA requiere la accin sincronizada
de la terapia citotxica y de las medidas de soporte de las
complicaciones derivadas del tratamiento quimioterpico o
de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a
cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de
un equipo mdico y de enfermera especialmente entrenados y de los medios adecuados para garantizar las medidas
de soporte.
Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra
de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusin de concentrados de hemates. La pauta transfusional para disminuir el
riesgo hemorrgico, en cambio, es algo ms compleja y en
algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusin
profilctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la
periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20
109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir
plaquetas de donante nico obtenidas por plaquetoafresis.
Algunos centros slo aplican rigurosamente esta pauta transfusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros factores de riesgo hemorrgico (infeccin, uremia, coagulopata,
entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5
109/L. Lgicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser
ms frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se
requieran procedimientos quirrgicos, para los que debe alcanzarse cifras superiores a 50 109/L.
*M.A. Sanz Alonso

TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevencin


de la infeccin en el paciente neutropnico
Aislamiento
Invertido
Aire con presin positiva con filtros HEPA
Flujo laminar de aire con filtros HEPA
Profilaxis antibacteriana
Antibiticos no absorbibles
Descontaminacin intestinal selectiva
Quinolonas
Profilaxis antifngica
Nistatina
Amfotericina B
Imidazoles o triazoles
Profilaxis antivrica
Aciclovir
Profilaxis antiparasitaria
Cotrimoxazol
Inmunizacin pasiva
Inmunoglobulinas
Tratamiento sustitutivo
Transfusin de granulocitos
Aceleracin de la recuperacin de granulocitos
Factores estimulantes de las colonias granulocticas y
granulocticas y monocticas

El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la


coagulacin mediante la administracin de plasma fresco y
crioprecipitados. La administracin de antifibrinolticos o heparina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/da) son, en cambio, medidas ms controvertidas.
Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para
la profilaxis de la infeccin en pacientes con LA son muy diversas, en funcin de la intensidad y duracin de la neutropenia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla
14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fases de induccin a la remisin y de intensificacin, as como
cuando se realiza un TMO.
Para la prevencin de infecciones de origen exgeno pueden tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos,
uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso
de los catteres intravenosos u otras ms complejas, generalmente en unidades de ambiente protegido (aislamiento invertido, habitaciones con aire a presin positiva o con flujo
laminar). Se recomienda administrar una dieta estril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para
evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobactericeas. Al ser la flora endgena el origen de la mayora de las
infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimioterapia se ha propuesto la administracin de antibiticos para
evitar la colonizacin o eliminar total o parcialmente la flora
intestinal. Una descontaminacin intestinal total con combinaciones antibiticas no absorbibles es, en la actualidad,
una medida que se utiliza slo cuando se combina con aislamiento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general,
se prefiere la administracin de antibiticos que preserven
la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo
natural de resistencia a la colonizacin. Aunque se han empleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas
(norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predicamento en los ltimos aos. La administracin oral de un
antifngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o
fluconazol, es tambin una medida de uso comn. No obstante, estas medidas profilcticas tienen como principal inconveniente facilitar la aparicin de resistencias.
En determinadas circunstancias, particularmente en el
TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infecciones. As, es til la administracin de cotrimoxazol, aciclovir,
ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la prevencin de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes
y citomegalovirus, respectivamente.
El beneficio de usar citocinas, como los factores estimulantes de las colonias granulocticas (G-CSF) y granulocticas
1705

HEMATOLOGA

Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38C)


Primera
lnea

Antibioticoterapia emprica
Respuesta a las 72 h
No
Infeccin comprobada

Segunda
lnea

Infeccin no comprobada

Antibioticoterapia emprica
(grampositivos)
Adaptacin antibitica

Respuesta a las 72 h

S
Tercera
lnea

No

Antibioterapia emprica
(hongos)

Mantener antibioticoterapia
7-10 das si supera neutropenia
12-15 das si no supera neutropenia

Fig. 14.43. Algoritmo de decisin teraputica del sndrome febril en


pacientes neutropnicos.

y monocticas (GM-CSF) para disminuir la duracin de la


neutropenia y el riesgo de infecciones est an por determinar en pacientes con LA.
Tratamiento de las infecciones. La instauracin temprana
de una terapia antibitica emprica en el momento del inicio de un sndrome febril es la base fundamental del tratamiento en el paciente neutropnico con LA, ya que una demora en el tratamiento entraa una elevada mortalidad.
Las combinaciones antibiticas ms empleadas asocian
un betalactmico y un aminoglucsido. Los intentos por mejorar los resultados aadiendo un tercero y hasta un cuarto
antibiticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen
un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dispone de nuevos antibiticos de espectro extendido, como
los carbapenemes y las quinolonas, se est evaluando la posibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nuestra opinin, los pacientes leucmicos con neutropenia profunda y prolongada no son tributarios de monoterapia
antibitica, ya que es posible que no cubra todo el espectro
de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la
prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de
hongos, la administracin emprica de vancomicina y amfotericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta
a la antibioticoterapia inicial.
En la figura 14.43 se muestra un algoritmo teraputico del
sndrome febril en pacientes neutropnicos que, con pequeas variaciones, constituye la estrategia de consenso actual.
Prevencin y tratamiento de la nefropata urtica. El riesgo
de nefropata urtica despus de la citlisis que se produce
con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con
gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratacin,
alcalinizacin urinaria y administracin de alopurinol (10
mg/kg/da). Si existe insuficiencia renal, adems de estas medidas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un potente inhibidor de la excrecin tubular de uratos, acetazolamida
(250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uricemia es elevada y se acompaa de insuficiencia renal aguda debe realizarse hemodilisis.
Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una
cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevencin
de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec-

1706

tuarse hiperhidratacin y citorreduccin rpida. En ocasiones pueden ser efectivas las leucoafresis. Tambin se ha
aconsejado la irradiacin craneal (6 Gy en una dosis nica)
para destruir focos leucmicos intracerebrales. Mientras se
produce una disminucin de la leucocitosis, puede ser conveniente restringir las transfusiones de hemates para no contribuir al aumento de la viscosidad sangunea.
Implantacin de catter venoso central. La implantacin de
un catter semipermanente por va venosa hasta la aurcula
derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias
agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.
Los catteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los ms
idneos, ya que estn concebidos para un uso prolongado y
permiten la administracin de frmacos antineoplsicos, nutricin parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, as
como la obtencin de muestras sanguneas. Sin embargo, el
uso de estos catteres ha de ser muy cuidadoso para minimizar el riesgo de rotura, de obstruccin trombtica y de infeccin, generalmente por Staphylococcus epidermidis.
Otros cuidados. Las nuseas y los vmitos son las complicaciones ms frecuentes y peor toleradas de la quimioterapia. Entre los diversos antiemticos disponibles, la metoclopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la
mayora de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la aparicin de reacciones distnicas por extrapiramidalismo, especialmente en nios y pacientes jvenes. Otros frmacos
eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametasona, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o butirofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas,
como el lorazepam, de efecto antiemtico limitado, se emplean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la ansiedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.
Un nuevo grupo de antiemticos que suscitan actualmente
grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores
5-HT3 (ondansetrn y granisetrn).
Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta oral, as como a la situacin hipercatablica en determinadas fases de las LA, algunos pacientes requieren nutricin parenteral para mantener
un adecuado aporte calrico.
El dolor no es una manifestacin habitual, pero cuando
ocurre se emplean pautas analgsicas convencionales. No
obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento especial. As, en las mucositis graves puede emplearse morfina
intravenosa en perfusin continua o controlada por el paciente.
Por ltimo, los pacientes con LA requieren a menudo soporte psicolgico para afrontar la enfermedad, tanto en la
crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el
miedo a la recada y a la muerte, la depresin y la disminucin de la autoestima asociada a algunos efectos del tratamiento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfunciones sexuales, esterilidad, entre otras).

Bibliografa especial
BAER MR. Management of unusual presentations of acute leukemia.
Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 275-292.
MORALEDA JM, SANZ MA. Tratamiento de las LMA del adulto. En: LPEZBORRASCA A (ed). Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa.
Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 2: 160173.
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SANZ MA, SANZ GF, MARTN G. La infeccin en el paciente neutropnico. En: PRATS G (ed). Medicine. Tratado de Medicina Interna. Barcelona, IDEPSA, 1990; 2.884-2.895.
WADE JC. Management of infection in patients with acute leukemia.
Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-316.

Sndromes mieloproliferativos crnicos


F. Cervantes Requena y C. Rozman

Generalidades
Bajo el trmino de sndromes mieloproliferativos crnicos
(SMPC) se incluye un conjunto de hemopatas que tienen su
origen en una clula madre pluripotencial (stem cell) de
la hematopoyesis y que comparten una serie de caractersticas hematolgicas, clnicas y evolutivas. Se trata, por orden
de frecuencia, de la leucemia mieloide crnica, la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idioptica o
metaplasia mieloide agnognica. Fue DAMESHEK quien, con
una base meramente intuitiva, acu por primera vez en
1951 la expresin sndrome mieloproliferativo para incluir estas entidades en una misma posicin nosolgica, idea que
fue confirmada por estudios realizados en la pasada dcada.
Como se ha sealado, las cuatro afecciones se originan en
una clula madre pluripotencial de la hematopoyesis, comn a las series granuloctica, eritroide, megacarioctica y, al
menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista
una panmielosis, es decir, una proliferacin excesiva de las
tres series hematopoyticas. As, si bien en cada uno de los
SMPC predomina la proliferacin de una serie hematopoytica concreta (la granuloctica en la leucemia mieloide crnica, la eritroide en la policitemia vera, la megacarioctica en
la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente
un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los
cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la mdula
sea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idioptica
pero tambin frecuente en los restantes SMPC, constituye un
fenmeno reactivo a la proliferacin neoplsica. Dicha proliferacin, debido al incremento del recambio celular a que
da lugar, determina la frecuente aparicin de hiperuricemia
y el aumento en los valores sricos de lctico-deshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las concentraciones sricas de vitamina B12 y de sus protenas transportadoras, as como las alteraciones de la actividad de la
fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de
vista clnico, los individuos afectos de SMPC presentan con
frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensin a
sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo
anmalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de
caractersticas comunes no bastara para justificar la integracin de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo
de su curso evolutivo la transformacin de una en otra. As
ocurre con la transicin de la policitemia vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitmico de algunos
casos de metaplasia mieloide agnognica y de leucemia mieloide crnica. Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolucin a leucemia aguda (por lo general de
fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crnica, menos frecuente en la mielofibrosis idioptica y ms infrecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia
vera y en la trombocitemia esencial.
El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar merced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW
sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos
isoenzimas, la A y la B, fcilmente diferenciables por su distinta movilidad electrofortica. De acuerdo con la hiptesis
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se producira, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la
inactivacin de uno de los cromosomas X de cada clula. De
esta forma, una clula determinada y toda su descendencia

seran capaces de sintetizar un nico tipo de isoenzima. Dicha inactivacin parece ocurrir al azar, pero, como resultado
de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50%
de clulas con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando
una de estas mujeres presenta un SMPC, las clulas neoplsicas tienen una nica isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de
clulas con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho
permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de
una sola clula o, lo que es lo mismo, que se trata de una
proliferacin clonal.
A continuacin se analizarn las cuatro entidades citadas,
as como las afecciones con las que se establece ms comnmente su diagnstico diferencial.

Bibliografa especial
DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome.
Blood 1951; 6: 372-375.
FIALKOW PJ. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms. En:
LOBUE J, GORDON AS, SILBER R, MUGGIA FM (eds). Contemporary hematology/oncology, vol 1. Nueva York, Plenum Press, 1980; 1-46.

Leucemia mieloide crnica


La leucemia mieloide crnica (LMC) es un SMPC de naturaleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial
comn a las tres series hematopoyticas, si bien el cuadro
clnico, biolgico e histolgico de la enfermedad se halla
dominado por la existencia de una intensa proliferacin de
la serie granuloctica en la mdula sea, la sangre perifrica
y otros rganos hematopoyticos. En casi todos los casos
existe una anomala cromosmica en la mdula sea (el cromosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una
gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso
evolutivo bifsico, con un perodo inicial o fase crnica, fcil
de controlar con distintas teraputicas, y otro final o crisis
blstica, muy similar desde el punto de vista clnico y hematolgico a una leucemia aguda, aunque de pronstico mucho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un
tercer perodo, la denominada fase de aceleracin de la
LMC.
Etiologa, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una
enfermedad neoplsica de etiologa desconocida. Puede
aparecer despus de la exposicin a radiaciones ionizantes o
a ciertos agentes qumicos, como el benceno. Con todo, pocas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La
presencia del cromosoma Ph no slo en los precursores granulocticos sino tambin en los eritrocticos, megacariocticos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el
trastorno que origina la LMC radica probablemente en la clula madre (stem cell) comn a todas las clulas hematopoyticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres
heterocigotas para dicha enzima apoyara esta hiptesis, ya
que, mientras que en las clulas hematopoyticas se detecta
una nica isoenzima, los fibroblastos y el resto de las clulas
tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, adems,
que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos enfermos no formara parte de la proliferacin neoplsica, sino
que constituira un fenmeno reactivo a ella. Evidencia
adicional del carcter clonal de la LMC la ha proporcionado
el estudio cromosmico de pacientes con mosaicismo se1707

HEMATOLOGA

xual (es decir, con coexistencia de dos lneas celulares con


diferente dotacin cromosmica, por ejemplo XY y XXY), ya
que en ellos slo se evidencia el cromosoma Ph en una de
las lneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un trastorno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor tamao, debido a la prdida de material de sus brazos largos
por translocacin al cromosoma 9. El reciente desarrollo de
las tcnicas de anlisis molecular ha permitido reconocer
que la translocacin entre los cromosomas 22 y 9 es recproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequea
porcin de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye
el oncogn abl que, al unirse a la regin bcr (breakpoint cluster region) del cromosoma 22, da origen al oncogn bcr-abl.
ste sintetiza un RNA mensajero quimrico, que codifica la
sntesis de una protena con actividad tirosincinasa anmala
(p210). Dicha protena (que regula el crecimiento celular)
parece ser la responsable de la transformacin neoplsica de
las clulas hematopoyticas, hiptesis que ha sido reforzada
por estudios experimentales en ratones, en los cuales la incorporacin del gen de la protena p210 a las colonias hematopoyticas y la posterior perfusin de stas induce la aparicin de una enfermedad similar a la LMC.
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos
por 100.000 habitantes y ao. Puede aparecer a cualquier
edad, pero es ms frecuente en las edades media y avanzada
de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana
se sita alrededor de los 45 aos y el pico de incidencia mxima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los varones.
Cuadro clnico. El diagnstico de LMC suele ir precedido de
un perodo de unos meses durante los cuales los pacientes
presentan sntomas inespecficos (astenia, anorexia, prdida
de peso, febrcula, sudacin nocturna), atribuibles a un estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granuloctico, o bien molestias en relacin con la esplenomegalia (dolores abdominales, sensacin de replecin
posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplnico, diarreas).
Otras manifestaciones clnicas, como dolores seos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o sntomas de
leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilacin, insuficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuentes. En el 15-20% de los casos el diagnstico de LMC se establece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una
masa abdominal en una exploracin de revisin o por otro
motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta
predisposicin a padecer lcera pptica, debido probablemente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mientras que es mucho ms raro el prurito del mismo origen. En
la tabla 14.43 se resume la sintomatologa inicial en la serie
de los autores.
Una forma de presentacin poco habitual de la LMC (6%
en la serie de los autores) consiste en la crisis blstica ini-

TABLA 14.43. Sintomatologa inicial en la serie de 297 pacientes


con leucemia mieloide crnica de los autores
Sntoma
Astenia
Anorexia
Prdida de peso
Molestias abdominales
Ditesis hemorrgica
Sudacin
Fiebre
Dolores seos
Diarreas
Otros
Ausencia de sntomas

1708

Frecuencia (%)
51
37
36
34
15
13
12
10
4
9
17,5

Fig. 14.44. Leucemia mieloide crnica. (May-Grnwald-Giemsa


1.000.)

cial, en pacientes en quienes la fase crnica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro
remeda una leucemia aguda, y en otros, con localizacin
extramedular de la crisis blstica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la
presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
autntico diagnstico, que se confirmar al demostrar el cromosoma Ph en la mdula sea o, en su caso, en el rgano
extramedular afectado.
El dato ms constante de la exploracin fsica es la esplenomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamao
es muy variable y suele guardar relacin con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lnea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. La palpacin de adenopatas
o lesiones cutneas infiltrativas y la presencia de ostelisis en
el estudio radiolgico constituyen hallazgos infrecuentes,
que obligan a pensar en la existencia de una crisis blstica
extramedular.
Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 300 109/L (63% de la casustica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los
estadios madurativos. Si bien las formas maduras son ms
numerosas que las inmaduras, es tpico que los mielocitos
predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En general, la proporcin de blastos en sangre perifrica es pequea
(0-8%). La basofilia es prcticamente constante y la eosinofilia es ms rara. En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas
(30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragias. Puede observarse desgranulacin de los
neutrfilos, seudo-Pelger-Hut y anisocitosis y poiquilocitosis.
Un parmetro de gran valor diagnstico es la disminucin
de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de
0, parmetro que ayuda en el diagnstico diferencial con
otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el embarazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los procesos inflamatorios o neoplsicos asociados y en la crisis
blstica.
El aumento constante en los valores sricos de vitamina
B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del cido rico reflejan el aumento del recambio granulocitario
que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento
moderado de la muramidasa srica y es igualmente frecuente la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.
En el examen del aspirado medular se observa un intenso
aumento de la celularidad hematopoytica, en especial de la

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

Fig. 14.45. Cariotipo de mdula sea correspondiente a un paciente


con leucemia mieloide crnica, en el que se observan el cromosoma
Ph (flecha larga) y la translocacin al cromosoma 9 (flecha corta).

serie granuloctica, por lo que la relacin mieloeritroide se


halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la proporcin
inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia
se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos.
No es raro observar histiocitos de color azul marino o macrfagos que recuerdan a las clulas de Gaucher, si bien el estudio ultrastructural permite diferenciarlos de stas. Aunque la
disminucin del hierro medular y de los sideroblastos es habitual, ello no traduce la existencia de un autntico estado
de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por
otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa,
adems de la intensa hiperplasia celular en general y granulopoytica en particular, una notable disminucin o incluso
la ausencia de grasa. Junto a las clulas granulocticas maduras predominantes, es frecuente observar focos de clulas inmaduras de estirpe granuloctica. En las dos terceras partes
de los pacientes se detecta fibrosis reticulnica, pero sta no
suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielofibrosis idioptica y rara vez se acompaa de fibrosis colgena. La fibrosis intensa es ms propia de las fases avanzadas
de la enfermedad.
El estudio citogentico de la mdula sea demuestra
la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos
(fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en
la fase de remisin que sigue a la quimioterapia. El cromosoma Ph persiste, asimismo, en la crisis blstica, fase en la que
en el 60-80% de los casos existen otras anomalas citogenticas, siendo las ms frecuentes la trisoma 8, la aparicin de
un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la trisoma 19. Mediante las tcnicas de anlisis molecular se demuestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los
casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-negativa.

Formas clnicas. Tradicionalmente se distinguan dos formas de LMC, segn presentasen o no el cromosoma Ph: LMC
convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicacin
en los ltimos aos de criterios ms precisos para el diagnstico de los SMD, as como la introduccin de las modernas tcnicas de anlisis molecular, han hecho que tienda
a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha
comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afectos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leucemia mielomonoctica crnica), mientras que en otros se detecta la alteracin molecular caracterstica de la LMC (el
reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedaran pocos pacientes con LMC autnticamente Ph-negativa (2-3% del total
de casos), en los que por el momento no es posible determinar si, como hasta hace poco se mantena, el pronstico es
peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma
adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a
nios mayores de 5 aos, es Ph-positiva y resulta en todo indistinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonoctica
subaguda o crnica de la infancia, que tiene ciertos rasgos
caractersticos, como la edad de los pacientes inferior a 5
aos, la frecuente presencia de erupciones cutneas (a veces en forma de xantomas), adenopatas u otras localizaciones leucmicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la
frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los
antgenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal,
la resistencia al tratamiento con busulfn y la corta supervivencia.
La crisis blstica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de
comentario.
Por ltimo, cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de
la LMC. La leucemia neutroflica crnica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrfilos exclusivamente (por tanto,
sin mielemia ni basofilia), con infiltracin neutroflica de la
mdula sea y otros rganos hematopoyticos, ausencia del
cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ndice de FAG, incremento de la vitamina B12 y cido rico sricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una
gammapata monoclonal en una tercera parte de los casos y
evolucin espordica a leucemia aguda. La leucemia eosinoflica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clsicamente se incluiran hoy en da en el
denominado sndrome hipereosinoflico. La leucocitosis a
expensas de eosinfilos en ausencia de causas de eosinofilia
reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocitopenia, la esplenomegalia, la infiltracin eosinoflica de diferentes rganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de
respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distintivos de esta rara entidad.
Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con LMC es de unos 4 aos. Algunos fallecen en la
fase crnica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfn,
hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayora
(80-90%) la muerte sobreviene por evolucin de la enfermedad a la crisis blstica. La mortalidad durante el primer ao
es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo ao y a partir de
entonces es del 25% anual.
En la pasada dcada se ha suscitado un gran inters por la
bsqueda de factores pronsticos en la LMC, con el objetivo
de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolucin rpida a la crisis blstica, para aplicar en ellos teraputicas ms intensivas. El intento ms importante en este sentido
es el del grupo internacional para el estudio del pronstico
en la LMC (al que se contribuye con la casustica de los autores). Segn los estudios del citado grupo, los factores iniciales que determinan un pronstico ms desfavorable seran la
1709

HEMATOLOGA

edad ms avanzada, el mayor tamao del bazo, la trombocitosis intensa (superior a 700 109/L) y un mayor porcentaje
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 aos
(eventuales candidatos al trasplante de mdula sea [TMO])
se obtuvieron los mismos factores de mal pronstico (con
excepcin de la edad), a los que se aadieron la anemia y el
sexo masculino. Tales factores pronsticos permiten reconocer grupos de pacientes con diferente probabilidad de supervivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar
el tratamiento.
Fase de aceleracin y crisis blstica. Durante la fase crnica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fcil de controlar, que permite a los pacientes una vida prcticamente
normal. Al cabo de un perodo variable, cuyo promedio es
de unos 3,5 aos, la enfermedad entra en una fase terminal
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este perodo final de
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematolgicos: la
fase de aceleracin y la crisis blstica.
La fase de aceleracin (fase de transformacin o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes.
En ella cambian las caractersticas de la enfermedad, sin que
el porcentaje de blastos en sangre perifrica o mdula sea
sea de momento suficiente para establecer el diagnstico
de crisis blstica. Si bien no existen criterios diagnsticos de
aceptacin generalizada, la aparicin a lo largo de la fase
crnica de la LMC de dos o ms de los siguientes datos permite diagnosticar la fase de aceleracin: fiebre y/o sudacin
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 109/L en ausencia de esplenectoma, blastosis del 10-15% en sangre perifrica o mdula sea
y aparicin de anomalas citogenticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infeccin o hemorragia, pero la mayora acaban por presentar en
pocos meses criterios de crisis blstica.
La crisis blstica autntica consiste en el paso sin solucin de continuidad de la fase crnica a un cuadro superponible al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos
rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros
rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se da en el 60% de
los pacientes. Para el diagnstico de crisis blstica se exige la
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos 20%
en sangre perifrica o mdula sea; b) blastos + promielocitos 30% en sangre perifrica o 50% en mdula sea, y
c) infiltracin blstica extramedular (crisis blstica extramedular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Desde el punto de vista clnico se observa un rpido deterioro
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, prdida de
peso, fiebre, sudacin profusa, dolores seos, molestias por
el crecimiento masivo del bazo, sndrome anmico, infecciones, hemorragias o sntomas de leucostasis. Estas tres ltimas
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.
Aparte de la blastosis perifrica, aparecen anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblstica o eritroide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se
observan nuevas anomalas citogenticas (trisoma 8, duplicacin del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisoma 19).
La supervivencia mediana es de slo 4-5 meses desde el diagnstico de la crisis blstica, por lo que se considera la hemopata maligna de peor pronstico.
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolucin,
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la
alarga hasta 4 aos y, sobre todo, les proporciona una excelente calidad de vida. Sin embargo, la comprobacin de que
este tipo de teraputica no evitaba la aparicin de la crisis
blstica y, por tanto, no pospona de forma sustancial la
muerte de los pacientes, ha motivado la introduccin en los
1710

ltimos aos de nuevas estrategias teraputicas, mediante las


cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente
paliar sus sntomas. Puesto que la respuesta teraputica y el
pronstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales
de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra
fundamentalmente en la fase crnica.
1. Fase crnica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es
en la actualidad el frmaco de eleccin para el tratamiento
convencional de la fase crnica de la LMC. Su mecanismo
de accin se desconoce. Al parecer, bloquea la sntesis del
DNA, provocando la detencin de las clulas en la fase S
del ciclo celular. Tiene un efecto muy rpido, por lo que resulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tambin rpidamente reversible, lo que obliga a una administracin continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su
escaso efecto mielotxico han sido responsables del gran
predicamento que ha alcanzado este frmaco en los ltimos
aos, sobre todo en los pacientes relativamente jvenes (menos de 55 aos), en los que cabe la posibilidad de un futuro
TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/da (1,5-3 g/da) y
la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/da, dependiendo de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado
realizar controles hematolgicos frecuentes (cada 4-5 semanas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la
induccin de macrocitosis en los hemates y megaloblastosis
en la mdula sea, mientras que, desde el punto de vista clnico, con frecuencia determina la aparicin de lceras orales. Es posible que sea teratognico durante el primer trimestre del embarazo.
El busulfn es un agente alquilante de efecto radiomimtico que, desde su introduccin hace 40 aos, ha constituido
durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En
los ltimos aos ha perdido terreno en favor de la hidroxiurea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su
efecto lesivo sobre la celularidad hematopoytica normal residual existente en los individuos con LMC, que pueden ser
contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro
TMO, ya sea alognico o autgeno. Por ello tiende a reservarse para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad
de su administracin y su accin prolongada, que permite
largos perodos sin tratamiento. La dosis habitual es de
4 mg/da, por va oral. Debe interrumpirse el tratamiento al
llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 109/L
para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo
mortal), ya que el busulfn contina actuando das despus
de su supresin. Posteriormente se pasa a realizar controles
cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando
los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 109/L, con la
misma pauta que al principio. Adems de la aplasia busulfnica (debida por lo general a un uso incorrecto del frmaco)
y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pulmonar intersticial), otros posibles efectos secundarios del busulfn son hiperpigmentacin cutnea, amenorrea, azoospermia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una
contraindicacin formal para la administracin del busulfn
durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmonar.
Otro frmaco de cierto inters es la 6-mercaptopurina que,
por su menor efecto sobre la proliferacin megacarioctica, suele reservarse para los casos en que aparece trombocitopenia. Siempre que se administre simultneamente alopurinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopurina.
Con el fin de prevenir la nefropata hiperuricmica, la quimioterapia debe complementarse con la administracin de
alopurinol (5 mg/kg/da), una ingestin hdrica abundante y
la alcalinizacin de la orina.
Otras modalidades teraputicas de escasa aplicacin actual son las leucoafresis (reservadas para el embarazo y el
priapismo), la radioterapia esplnica y la esplenectoma.
Interfern (IFN). En los ltimos aos se est empleando el
IFN- en la fase crnica de la LMC. Cuando el intervalo trans-

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

currido desde el diagnstico de la enfermedad es inferior a


un ao se consiguen remisiones clinicohematolgicas (normalizacin de los valores hemoperifricos y desaparicin de
la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad
de stos se logra disminuir la proporcin de metafases Ph-positivas de la mdula sea, aunque pocas veces se consigue
su eliminacin. En la fase crnica ms evolucionada los resultados son peores. Para lograr una respuesta citogentica
se requiere la administracin prolongada del frmaco (mediana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de mantenimiento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leucocitos se site en el lmite inferior de la normalidad. En los
pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogentica
intensa (disminucin de las metafases Ph-positivas superior
al 50%) se ha registrado una prolongacin de la supervivencia, pero por el momento no est bien determinado si esta teraputica alarga la supervivencia en el conjunto de individuos con LMC.
Trasplante de mdula sea. La nica medida que ha logrado la curacin aparente de una proporcin apreciable de enfermos con LMC es el TMO alognico, en el que la mdula
sea procede de un donante HLA idntico al paciente (por
lo general, un hermano de ste, a veces otro familiar y, cada
vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado procedente de los registros internacionales de donantes de mdula sea). Para que este procedimiento tenga unas posibilidades razonables de xito debe realizarse en la fase crnica
poco evolucionada y en pacientes menores de 50 aos. De
esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 aos,
con una probabilidad de recada del 19%. Los resultados son
mejores en los individuos ms jvenes. Un seguimiento ms
prolongado permitir determinar si mediante el TMO se consiguen autnticas curaciones de la enfermedad. Por otra parte, el trasplante autgeno de mdula sea (ATMO) constituye
una medida teraputica an en fase experimental en la LMC.
Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la
proporcin de clulas Ph-positivas de la mdula sea, lo cual
puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la
mdula, o in vivo, cuando se consigue una conversin cariotpica mediante el tratamiento con IFN-.
2. Fase de aceleracin. La aparicin de esta fase evolutiva
obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de inters aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidroxiurea y el busulfn. De esta forma, a menudo es posible restablecer el control de la enfermedad durante unos meses,
hasta que finalmente aparece la crisis blstica.
3. Crisis blstica. El tratamiento de la crisis blstica es decepcionante. Las combinaciones de frmacos eficaces en la
leucemia aguda mieloblstica provocan aplasias intensas y
prolongadas y rara vez consiguen la remisin. Cuando la crisis blstica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibilidades de obtener una remisin temporal con la asociacin
de vincristina, prednisona y adriamicina.

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Policitemia vera y otras poliglobulias


Los trminos policitemia y poliglobulia se utilizan para expresar que existe un aumento del volumen total de los hemates circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de
hemoglobina, hematcrito o hemates se hallan elevadas significa que existe un aumento absoluto de la masa eritrocitaria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos
diferentes: a) la existencia de un autntico incremento absoluto de la masa globular, el cual se produce de forma primaria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera);
b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso,
fisiolgico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secundarias), y c) la disminucin del volumen plasmtico, con normalidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento
relativo de sta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define
a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el
hematcrito o el nmero de hemates, sino el aumento de la
masa globular total, que puede ser primario (policitemia
vera) o secundario a un aumento en la produccin de eritropoyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstancia fisiolgica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasificacin de las policitemias de carcter fisiolgico y nosolgico
que atiende a los conceptos antedichos.

Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carcter clonal,
con origen en una clula madre comn a las tres series hematopoyticas, lo que se ha podido demostrar mediante estudios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la
enzima G-6-PD, as como por la observacin en algunos pacientes de la misma alteracin cromosmica en las tres lneas

TABLA 14.44. Clasificacin de las policitemias


Policitemia vera
Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina)
Aumento fisiolgico de la eritropoyetina (disminucin
de la saturacin arterial de oxgeno)
Altura
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Cortocircuitos derecha-izquierda
Sndrome de Pickwick (obesidad)
Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxgeno
Descenso congnito del 2,3-DPG
Aumento de carboxihemoglobina (fumadores)
Aumento no fisiolgico de la eritropoyetina
Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma del cerebelo,
hepatomas, fibromas uterinos, adenoma y/o hiperplasia
suprarrenal, carcinoma de ovario)
De causa renal (quistes, hidronefrosis, sndrome de Bartter,
trasplantes renales, tumor del aparato yuxtaglomerular)
Ingestin de cobalto
Formas familiares recesivas
Policitemia relativa (sinnimos: policitemia de estrs, esprea,
sndrome de Gaisbck)
2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.

1711

HEMATOLOGA

celulares de la hematopoyesis. Este carcter de panmielosis


explica que, si bien el predominio de la proliferacin eritrocitaria constituye el hecho caracterstico de esta afeccin, sean
frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neutroflica. La PV es una proliferacin autctona, es decir, independiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hipereritropoyesis no slo no depende de la eritropoyetina, sino
que los valores de sta se encuentran disminuidos.
Etiologa, incidencia y sexo. Las causas de la transformacin maligna de la clona proliferante se desconocen. A diferencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la incidencia de PV tras la exposicin a radiaciones ionizantes o
sustancias txicas. Su incidencia es de slo de 4-6 casos nuevos por milln de habitantes y ao y predomina ligeramente
en los varones. La mxima incidencia se da entre los 50 y los
70 aos y es rara antes de los 40 aos.
Cuadro clnico. El inicio de las manifestaciones clnicas suele ser insidioso. Junto a sntomas generales (astenia, sudacin
nocturna, prdida de peso), los signos y sntomas ms frecuentes son en general molestias relacionadas con el aumento de la viscosidad sangunea y la volemia, como cefalea, parestesias en las extremidades, sensacin vertiginosa, visin
borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o
disnea. A menudo es el tono rojo prpura de la piel y las mucosas de los pacientes (eritrosis, pltora) el dato ms llamativo. Un sntoma muy frecuente es el prurito, debido a la liberacin de histamina por los basfilos, el cual aparece de forma
caracterstica despus del bao o la ducha y tiene una duracin variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen
los fenmenos trombticos, fundamentalmente venosos, que
comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales hasta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplnica,
mesentrica, sndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades
y la claudicacin intermitente. No son raras las epigastralgias,
ya que la cuarta parte de los enfermos presentan lcera, que
se atribuye a la hiperhistaminemia. Por ltimo, existe una tendencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis,
hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones complejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcionamiento plaquetario.
La exploracin fsica revela la presencia de esplenomegalia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes.
La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa
sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, manos, orejas), donde puede adoptar un matiz ciantico (eritrocianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen
del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingurgitadas, a veces con pequeas hemorragias y trombosis. La
hipertensin arterial es tambin frecuente.
Datos de laboratorio. El dato caracterstico es el aumento
en las cifras de hemates (superior a 6,5 1012/L), de hemoglobina (180-220 g/L) y del hematcrito (0,55-0,65 L/L). Los
hemates suelen ser microcticos e hipocrmicos, incluso antes de practicarse sangras teraputicas. La cifra de reticulocitos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm
en la primera hora.
En el 80% de los casos hay leucocitosis neutroflica moderada (12-20 109/L), con ligera mielemia y, lo que es ms sugestivo, basofilia y eosinofilia. El ndice de FAG est aumentado. En ms de la mitad de los pacientes se observa
trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones
complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaquetas como a diversos factores y mecanismos de la coagulacin.
La vitamina B12 y la capacidad de captacin libre de vitamina B12 (CCLB12) sricas se hallan aumentadas, al igual que
la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a
causa del aumento en la destruccin de hemates. Tambin
se registra hiperhistaminemia.
El examen del aspirado medular suele revelar aumento de
1712

TABLA 14.45. Criterios diagnsticos de policitemia vera


Mayores
1. Volumen eritrocitario
Varn 36 mL/kg
Mujer 32 mL/kg
2. SaO2 92%
3. Esplenomegalia

Menores
1. Trombocitosis
(plaquetas > 400 109/L)
2. Leucocitosis
(leucocitos > 12 109/L)
3. Fosfatasa alcalina
granuloctica elevada
(en ausencia de fiebre
o infeccin)
4. Vitamina B12 srica
> 900 pg/mL CCLB12
srica > 2.200 pg/mL

CCLB12: capacidad de captacin libre de vitamina B12; SaO2: saturacin arterial


de oxgeno de la hemoglobina.

celularidad de las tres series hematopoyticas. La biopsia


medular es de mayor rendimiento diagnstico que el aspirado, ya que pone de manifiesto una mdula hipercelular, con
disminucin de la grasa y aumento de la serie roja y de los
megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displsicos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulnica. La tincin para el hierro pone de manifiesto una disminucin de
sus depsitos en la mdula. En el estudio ferrocintico se observa un aclaramiento rpido del 59Fe, con incorporacin rpida a la mdula sea. La vida media eritrocitaria es normal.
Cuando se cultiva la mdula sea, resulta caracterstico el
crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de aadir
eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la
PV de otras poliglobulias. Es tambin caracterstico el hallazgo de valores bajos de eritropoyetina.
Aunque no existe una anomala cromosmica especfica
de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los
pacientes, siendo las ms frecuentes la prdida o trisoma de
un cromosoma del grupo C.
Diagnstico. Para el diagnstico de PV resulta imprescindible demostrar mediante mtodos isotpicos que existe un
aumento absoluto de la masa globular total ( 36 mL/kg en
el varn y 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se exponen los criterios diagnsticos de la PV, definidos por el
Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres criterios mayores o de los dos primeros criterios mayores ms
uno cualquiera de los menores permite establecer el diagnstico de PV.
Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial de la PV
debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobulias secundarias (tabla 14.44).
Entre las falsas policitemias o policitemias relativas destacan las que pueden observarse en los deshidratados, grandes
quemados y, ms rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El
sndrome de Gaisbck, tambin denominado policitemia benigna o de estrs, consiste en una disminucin del volumen
plasmtico, con volumen globular normal o prximo al lmite superior de la normalidad, que se observa en varones, casi
siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepeso. Slo requiere tratamiento sintomtico. Es posible que
dentro de estas categoras se hayan venido incluyendo buen
nmero de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LANDAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (superior al 5%), que posiblemente es la forma ms frecuente
de poliglobulia.
En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es
decir, que el nmero de hemates se halla aumentado), tanto
la hemoglobina como el hematcrito son bajos, ya que hay
intensa hipocroma y microcitosis, lo cual permite sospechar
el autntico diagnstico, que se confirma mediante electroforesis de la hemoglobina.
Si la saturacin de oxgeno (SaO2) es inferior al 92% deben
buscarse las causas que cursan con hipersecrecin fisiolgica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocircuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatas con

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

TABLA 14.46. Diagnstico diferencial de las policitemias


Seudopolicitemia

Policitemia vera

Policitemia
hipoxmica

Hematcrito
Volemia
Masa de hemates
Volumen plasmtico
Facies
Esplenomegalia
SaO2
Eritropoyetina
Leucocitosis y trombocitosis
Eritropoyesis ferropnica
Volumen corpuscular medio
Fosfatasa alcalina granuloctica
Histamina en sangre y orina
Recambio de Fe plasmtico

oN
oN

Congestiva
No
N
N
No
No
N
N
N
N

oN
Eritrosis
S
N
oN
S
S

Aumentado desproporcionadamente
a la eritropoyesis

oN
Cianosis
No

oN
No
No

N
N
Aumentado en
proporcin
a la eritropoyesis

Crecimiento in vitro de colonias


eritroides sin adicin
de eritropoyetina

No

No

Policitemia
paraneoplsica

oN
Eritrosis
No
N
oN
A veces
A veces
No
No
No
Como en la
policitemia vera

No

SaO2: saturacin arterial de oxgeno de la hemoglobina; : aumentado; : disminuido; N: normal.

aumento de la afinidad para el oxgeno, fumadores inveterados), pero conviene sealar que en algunos casos de PV indudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis
crnica y policitemia autntica. La clnica y los restantes datos de laboratorio del paciente y el buen sentido del mdico
son fundamentales para orientar el diagnstico. Cuando la
SaO2 es normal pero el enfermo no rene los criterios diagnsticos de PV, la exploracin se dirigir hacia las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiolgicos de la eritropoyetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma
uterino y otras).
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que
permiten el diagnstico diferencial de las poliglobulias.
Evolucin y supervivencia. Dejada a su libre evolucin, la
PV es una enfermedad grave, con medianas de supervivencia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un tratamiento adecuado se obtiene una supervivencia mediana superior a 10 aos. Ello significa que, una vez controlada la
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sustancialmente de la que se registra en la poblacin general de
igual edad y sexo.
En una minora apreciable de enfermos la PV evoluciona
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen valores hemoperifricos normales sin necesidad de tratamiento, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular
y de la disminucin de la capacidad proliferativa de la mdula sea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente
un cuadro tpico de mielofibrosis, con acusada hepatosplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV
(spent polycythemia o policitemia quemada) se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la correccin de
las citopenias (transfusiones, anabolizantes).
En una pequea proporcin de casos la evolucin es
hacia la leucemia aguda. Aunque est bien demostrada la
influencia de ciertas medidas teraputicas en la aparicin
de esta complicacin (10% de los enfermos tratados con
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que
se observe en el 2% de los pacientes tratados nicamente
con sangras hace pensar que dicha evolucin forma parte
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mieloblstica, no presenta fase preleucmica y es muy resistente al
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor incidencia de neoplasias no hematolgicas (fundamentalmente digestivas y cutneas) en los pacientes tratados con clorambucilo y 32P.
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas

fundamentales: las sangras, el 32P y los agentes citostticos.


Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permitido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas medidas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimismo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo.
Sangras. Constituyen el tratamiento de eleccin en muchos enfermos. Se efectan a razn de 500 mL cada 2-3 das
hasta reducir el hematcrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta
fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del paciente y procurar una adecuada expansin del volumen plasmtico mediante una ingestin abundante de lquidos. Si se
trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado precario, es preferible no reducir el hematcrito tan rpidamente y realizar sangras semanales de 250 mL hasta llegar a un
hematcrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado ste, se deja al
paciente sin tratamiento y se controlan el estado clnico, el
hematcrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8
semanas. Si no hay trombocitosis y el hematcrito se mantiene o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar
sangras cuando el hematcrito sobrepasa nuevamente 0,55
L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematcrito aumentan de forma rpida o existen complicaciones o factores
de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P
o citostticos.
Fsforo radiactivo. Este tratamiento es fcil y resulta muy
eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por va intravenosa, en
una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el hematcrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas semanas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos parmetros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la
inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi
de 32P en un ao.
Citostticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clorambucilo, melfaln, busulfn, ciclofosfamida, pipobromn)
eran los citostticos ms comnmente utilizados en la PV, la
elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha
determinado que el Polycythemia Vera Study Group desaconseje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo
cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente
no alquilante y que no parece ser mutagnico, como citosttico de eleccin en la PV. Se administra a razn de 0,5-1,5
g/da. En los pacientes que reciben citostticos los controles
clnicos y hematolgicos no deben superar el intervalo de un
mes y medio.
En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se
distinguen las siguientes situaciones:
1. Individuos mayores de 60 aos. Debido a su elevado
riesgo vascular, lo ms recomendable es administrar 32P,
complementado con sangras.
1713

HEMATOLOGA

2. Enfermos menores de 60 aos sin factores de riesgo vascular. Estn indicadas las sangras esclusivamente.
3. Pacientes menores de 60 aos con trombosis, factores
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requerimientos de sangras. En estos casos, adems de las sangras,
es aconsejable realizar tratamiento citosttico, para lo cual la
hidroxiurea constituye el frmaco de eleccin.
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, as
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse
alopurinol (300 mg/da). Si el prurito no remite con el tratamiento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadina (4-16 mg/da) o colestiramina (4 g/da). La cimetidina se
ha utilizado con resultados dispares.
Por ltimo, las intervenciones quirrgicas no urgentes se
pospondrn hasta que el estado clnico y hematolgico de
los pacientes sea lo ms normal posible.

Bibliografa especial
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSERMAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol
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ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTS MT. Life expectancy of
patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.

Mielofibrosis idioptica
La aparicin de fibrosis en la mdula sea, acompaada
de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hgado
y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por
el contrario, constituir una entidad en s misma, la denominada mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica, que forma parte del grupo de los SMPC.
Etiologa y patogenia. La fibrosis reticulnica de la mdula
sea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan
este rgano. En la mayora de los casos el examen detenido
de la mdula sea permite establecer el origen secundario de
dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo
general, neoplasias, hematolgicas o no, e infecciones), siendo caracterstica su reversibilidad al remitir dicho proceso
despus del tratamiento. Es mucho ms raro que la mielofibrosis secundaria sea suficientemente intensa para originar
la aparicin de hematopoyesis extramedular compensatoria.
Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiaciones ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada,
tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras
afecciones.
La presencia de fibrosis intensa de la mdula sea junto
con metaplasia mieloide de otros rganos suele corresponder a la denominada mielofibrosis idioptica, panmielosis de
carcter clonal con origen en una clula madre comn a las
tres series hematopoyticas, en la que, como fenmeno reactivo, se observa una intensa fibrosis reticulnica (y a veces
colgena) de la mdula sea. En la actualidad se sabe que
en la mielofibrosis idioptica la proliferacin de los fibroblastos de la mdula sea obedece a la liberacin intramedular
de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las plaquetas (platelet-derived growth factor), procedente de los grnulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la
hematopoyesis extramedular constituira un retorno a la hematopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la aparicin de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idioptica
son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la
existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la mdula
1714

sea sera el factor determinante, ya que las clulas progenitoras hematopoyticas pasaran con facilidad desde los sinusoides medulares a la circulacin general, lo que permitira
el implante de focos de metaplasia mieloide en otros rganos.
Cuadro clnico. La mielofibrosis idioptica es poco frecuente y, as, en la casustica de los autores constituye el 12% del
total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 aos y no
tiene preferencia sexual. Su sintomatologa tiene tres orgenes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
estado de hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin (anorexia, prdida de peso, sudacin nocturna, crisis
de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan ditesis
hemorrgica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen sntomas y el diagnstico se efecta de forma casual.
El dato ms frecuente de la exploracin fsica es la esplenomegalia, prcticamente constante y de tamao muy variable (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En ms del
80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en general de menor tamao que la esplenomegalia. La palidez depende del grado de anemia. Las adenopatas son raras al
principio y algo ms frecuentes en los casos de larga evolucin, en los que tambin pueden observarse ndulos cutneos
de color rojizo como expresin local de hematopoyesis extramedular.
Datos de laboratorio. En el examen de la sangre perifrica
suele observarse anemia, generalmente normoctica y normocrmica. Los hemates tienen policromasia, anisocitosis y
poiquilocitosis y existen con frecuencia formas en lgrima
(dacriocitos). Es igualmente caracterstico el denominado
sndrome leucoeritroblstico, consistente en la presencia de
eritroblastos y clulas mieloides inmaduras (mielocitos, metamielocitos, ms rara vez blastos y promielocitos), aunque
puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabilidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si
bien predominan los valores normales o moderadamente
elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se registra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis
en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnstico diferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las
FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que
junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la
mielofibrosis idioptica de la LMC.
Las alteraciones bioqumicas sricas ms comunes son los
aumentos en las concentraciones de LDH, cido rico y vitamina B12, as como la disminucin casi constante del colesterol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones
de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos
circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positividad de la prueba de Coombs. Basndose en estos hechos,
algunos autores han postulado el posible origen autoinmune
de algunos casos de mielofibrosis idioptica.
La puncin medular es difcil de practicar, debido a la mayor dureza del hueso, y la aspiracin es a menudo infructuosa (puncin seca o blanca).
Anatoma patolgica. El diagnstico de mielofibrosis idioptica requiere, por definicin, la prctica de una biopsia
medular. La histopatologa de la mdula sea se resume en
cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoytica,
fibrosis reticulnica, fibrosis colgena y osteosclerosis. La importancia relativa de cada una de ellas vara enormemente
de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogeneidad a los hallazgos histolgicos. Entre los intentos de sistematizacin de la histopatologa medular en la mielofibrosis
idioptica, la clasificacin propuesta por LENNERT et al (1975)
ha sido la que ha alcanzado mayor aceptacin. En ella se
contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis
en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

plasia de las tres series hematopoyticas, con megacariocitos


dismrficos y cierto grado de fibrosis reticulnica; b) mielofibrosis sin osteosclerosis (MF/O), con intensa fibrosis reticulnica y tambin colgena, pero sin neoformacin de hueso,
y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, adems de la intensa fibrosis, es evidente la neoformacin sea,
que no se limita a las trabculas, sino que aparece en el interior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopoytica se reduce a la presencia de pequeos islotes. En esta
fase, en el examen radiolgico se aprecia un aumento de la
densidad sea. En las dos ltimas fases histolgicas es tpico
observar la dilatacin de los sinusoides venosos, que contienen focos de hematopoyesis. Por ltimo, en la cuarta parte
de los casos se evidencian ndulos linfoides en la mdula
sea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, hecho que tambin apoyara el posible origen inmunolgico
de algunos casos de mielofibrosis idioptica.
El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide
en la pulpa roja, de localizacin intrasinusoidal y extrasinusoidal, con aumento de eritroblastos, clulas mieloides inmaduras y megacariocitos. En cuanto al hgado, tambin de tamao aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide,
por lo comn confinada al interior de los sinusoides, en la
que predominan los megacariocitos, a menudo dismrficos.
Junto a ello, se observan dilatacin sinusoidal y depsito de
hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Conviene tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entraa la prctica de la biopsia heptica o la puncin esplnica
en los pacientes con mielofibrosis idioptica, a causa del
mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas
exploraciones tienden a evitarse en la actualidad.
Diagnstico. El criterio diagnstico fundamental de esta entidad consiste en la existencia de fibrosis de la mdula sea
sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenomegalia, el sndrome leucoeritroblstico, la anisocitosis, la poiquilocitosis y los hemates en lgrima pueden faltar, por lo
que no se consideran imprescindibles para el diagnstico de
la enfermedad.
Dada la gran variedad de cuadros clnicos que puede originar la mielofibrosis idioptica, con relativa frecuencia se
establecen inicialmente diagnsticos errneos, que abarcan
desde la hepatopata crnica al hiperesplenismo, la anemia
refractaria, la LMC o la reaccin leucemoide. Asimismo,
debe establecerse el diagnstico diferencial con otras enfermedades en las que puede detectarse fibrosis medular, como
la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la
mdula sea y la tricoleucemia.
Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LEWIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblastosis, 10-20% de blastos en sangre perifrica y ausencia de esplenomegalia, cuya evolucin es fatal en pocos meses.
Aunque exista fibrosis de la mdula sea y hematopoyesis
extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta
entidad sinnimo de la denominada leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) (vase el captulo de Leucemias agudas), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe.
Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con mielofibrosis idioptica es de unos 5 aos. En
la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia,
a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra
mitad fallece a causa de complicaciones ms especficas de
la mielofibrosis idioptica: evolucin a leucemia aguda (crisis blstica, 10-15% del total de casos), hipertensin portal
por metaplasia mieloide masiva del hgado, insuficiencia hepatocelular del mismo origen e insuficiencia cardaca por
hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia parecen ser los principales factores pronsticos desfavorables.
Tratamiento. No se dispone de una teraputica eficaz para
esta afeccin. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente
sintomtico. La anemia requiere transfusiones de concen-

trados de hemates. Si stas son frecuentes resulta aconsejable realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evitar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de glucocorticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe administrarse cido flico. Cuando la leucocitosis es intensa
est indicada la monoquimioterapia con busulfn (si no hay
trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
ello no ocurre y el bazo produce molestias mecnicas importantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
la esplenectoma. No obstante, debe sopesarse el elevado
riesgo hemorrgico de estos pacientes y la posibilidad de desencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a menudo mortal, por aumento rpido y masivo de la metaplasia
mieloide heptica. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.

Bibliografa especial
CERVANTES F, PEREIRA A, MART JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow
lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association
with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis
and immunological significance. Br J Haematol 1988; 70: 279-282.
LPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZMAN C. Mielofibrosis idioptica: patrones evolutivos, supervivencia
y causas de muerte en una serie de 60 pacientes. Sangre 1990; 35:
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PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis primaria: descripcin de una serie de 53 pacientes. Med Clin 1989: 92:
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WARD HP, BLOCK MH. The natural history of agnogenic myeloid metaplasia and a critical evaluation of its relationship with the myeloproliferative syndrome. Medicine (Baltimore) 1971; 50: 357-420.

Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen
en una clula madre pluripotencial comn a las tres series
hematopoyticas, que se caracteriza por una cifra de plaquetas muy elevada y una intensa hiperplasia megacarioctica
de la mdula sea. Al no existir un marcador para esta enfermedad, su diagnstico obliga a descartar los restantes SMPC
y otras causas de trombocitosis secundaria.
La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo
de los SMPC en frecuencia despus de la LMC (20% de la casustica de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80
aos, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen menos de 35 aos y pueden verse casos en la infancia. No tiene
predominio sexual.
Cuadro clnico. La prctica generalizada de exmenes de revisin ha hecho que cada vez sean ms frecuentes las formas
asintomticas, que en algunas series llegan a constituir la mitad de los casos. La sintomatologa ms comn se debe a trastornos en la microcirculacin (dolores isqumicos en los dedos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis,
parestesias, cefalea pulstil, vrtigo, acufenos). Son menos frecuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor
calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentrico, trombosis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar,
trombosis esplnica, priapismo). Las complicaciones hemorrgicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias)
tambin se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.
En la exploracin fsica se comprueba una ligera esplenomegalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaada en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.
Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis
superior a 600 109/L. Las plaquetas tienen una morfologa
1715

HEMATOLOGA

anormal, con anisocitosis y formas gigantes, as como anomalas en su funcin, lo que explica la tendencia a las hemorragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una ligera leucocitosis neutroflica, rara vez con basofilia o
mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, as
como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos
de la LDH y la vitamina B12 sricas.
El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad
normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia
de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de
ncleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipoploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos presentan grandes oquedades citoplasmticas y perinucleares.
En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminuido, si bien ello no parece indicar una autntica ferropenia,
ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular
destacan la conservacin de la grasa y la hiperplasia megacarioctica, asociadas a veces a fibrosis reticulnica, casi
siempre moderada.
Diagnstico. El diagnstico de trombocitemia esencial se
realiza por exclusin. En la actualidad se utilizan los criterios
establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se reproducen a continuacin con una ligera modificacin: a) cifra de plaquetas superior a 600 109/L, comprobada al menos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente
inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infeccin, enfermedad inflamatoria crnica, esplenectoma u
otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado
mediante mtodos isotpicos (si la cifra de hemoglobina es
superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colgena en la
mdula sea (en caso de fibrosis reticulnica intensa no deben existir datos sugestivos de mielofibrosis idioptica), y
e) ausencia del cromosoma Ph.
Evolucin y pronstico. Con las medidas teraputicas actuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia
esencial no parece diferir de la de la poblacin general. Las
complicaciones vasculares constituyen la principal causa de
muerte. Se ha observado la evolucin a leucemia aguda en
algunos pacientes, la mayora de los cuales haban sido tratados con 32P o agentes alquilantes.
Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-

pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombticas o hemorrgicas frente al peligro de provocar yatrogenia.
Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad
del paciente, existencia o no de sintomatologa y riesgo vascular.
En los enfermos mayores de 60 aos el 32P es la teraputica
de eleccin. Si los pacientes tienen menos de 60 aos, se hallan asintomticos y carecen de factores de riesgo vascular
(hipertensin arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio,
trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar)
cabe la abstencin teraputica, realizando slo revisiones
peridicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo
vascular pero con sintomatologa de escasa relevancia clnica (parestesias, cefaleas espordicas) pueden administrarse
frmacos antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis. En individuos menores de
60 aos con sintomatologa ms intensa o factores de riesgo
vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento
de eleccin, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilantes por su elevado potencial leucemgeno a largo plazo. La
trombocitoafresis puede ser til para reducir la cifra de plaquetas de forma rpida si la situacin clnica lo requiere. Por
ltimo, los frmacos antiagregantes (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis pueden administrarse asimismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, coronaria o perifrica. Recientemente se han comunicado
resultados alentadores con la utilizacin de anagrelide, frmaco que, adems de ser antiagregante, disminuye la produccin de plaquetas en la mdula sea.

Bibliografa especial
CERVANTES F, MART JM, LPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C.
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patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.

Sndromes linfoproliferativos crnicos de expresin


leucmica
E. Montserrat y C. Rozman

Bajo el trmino de sndromes linfoproliferativos (SLP) se


incluyen un grupo heterogneo de enfermedades que tienen
en comn el origen linfoide de las clulas que en ellos proliferan. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudiados en el apartado correspondiente a las leucemias agudas
linfoblsticas, y los crnicos. stos, a su vez, pueden cursar
con expresin leucmica o no. Entre estos ltimos se incluyen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el captulo
siguiente. En este captulo se describen los SLP crnicos que
cursan con expresin leucmica.
Clasificacin. Los SLP crnicos con expresin leucmica
son el resultado de la proliferacin de clulas linfoides dete1716

nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la


tabla 14.47 se muestra una clasificacin de los SLP crnicos
de acuerdo con su origen celular.

Leucemia linftica crnica


La leucemia linftica crnica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos
inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspecto maduro
y fenotipo B. Las manifestaciones clnicas se deben a la infil-

SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA

TABLA 14.47. Clasificacin de los sndromes linfoproliferativos


crnicos con expresin leucmica
Origen B
Leucemia linftica crnica (LLC)
Forma tpica
Forma atpica (estimulada)
LLC-leucemia prolinfoctica
Leucemia prolinfoctica
Tricoleucemia
Forma clsica
Forma variable
Linfomas leucemizados
Centroctico
Centroctico-centroblstico
Centroblstico
Linfoplasmocitoide (Waldenstrm)
Esplnico de clulas vellosas
Leucemia de clulas plasmticas
Origen T
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Leucemia prolinfoctica
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+)
Linfomas cutneos de clulas T leucemizados (Szary)
Origen NK
Sndrome de los linfocitos grandes granulares
NK: natural killer.

tracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y


otros tejidos por estos linfocitos, as como a las alteraciones
inmunolgicas que invariablemente acompaan a esta enfermedad.
Frecuencia. La LLC es la leucemia ms frecuente entre las
personas adultas de los pases occidentales. La edad media
de los enfermos es de 65 aos y slo el 10% tiene menos de
50 aos. Predomina en los varones (1,5/1).
La frecuencia de la LLC vara segn los pases. En los occidentales representa alrededor del 30% de todas las leucemias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habitantes y ao. Por el contrario, en los pases orientales, como
Japn o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones china y japonesa emigradas a pases occidentales no presentan
a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC.
Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferencia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relacin
entre la LLC y la exposicin a radiaciones ionizantes. Existen,
sin embargo, ciertos factores relacionados con la enfermedad:
Factores genticos. Se han descrito familias con varios
miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP
(p. ej., LLC y linfomas) as como inmunodeficiencias. El riesgo
de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces
superior al de los individuos control. Estudios en gemelos univitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotpica de
la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adquirida.
Factores inmunolgicos. La mayor incidencia de SLP en
personas con conectivopatas o estados de inmunodeficiencia congnita o adquirida es bien conocida.
Alteraciones cromosmicas y genes. Se hallan alteraciones
cromosmicas en alrededor del 50% de los casos. La anomala numrica ms frecuente es la trisoma 12 y la estructural
es la adicin de material gentico al brazo largo del cromosoma 14 (14q+), en el lugar prximo a los genes que codifican la sntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Otras anomalas son la 11q+, 12q+ y 13q+. Tambin se
han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
La relacin entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2,
bcl-3) dista de ser clara. As, en algunos casos de LLC se halla
la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en

condiciones normales en el cromosoma 11, se sita en el


cromosoma 14 en una zona prxima al gen que codifica la
sntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha alteracin es ms propia del linfoma de las clulas del manto
(mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encontrado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a
esta translocacin cromosmica, el gen bcl-2 (localizado en
el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones
normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las
clulas o apoptosis, por lo que dicha alteracin podra estar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por ltimo, en
casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un
cambio posicional del gen bcl-3. Tambin es posible observar la prdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la
banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalas en
un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado
un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Malignancy).
El linfocito B de la LLC. El carcter monoclonal de la LLC
se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de
cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, as como
por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma,
anlisis citogenticos y del DNA.
El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de superficie (SIg) en nmero inferior a la de los linfocitos normales. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son
kappa o lambda. La mayora de los linfocitos B de la LLC forman rosetas espontneas con hemates de ratn (RR). Adems, presentan antgenos de superficie caractersticos de los
linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro
que se crea perteneca de forma exclusiva a las clulas T
y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo)
anti CD5 (T101). Existen tambin receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con
un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b.
Algunos casos tambin presentan receptores para la interleucina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se
hallan reordenados con un patrn idntico (reordenamiento
monoclonal). En una pequea proporcin de casos se hallan
antgenos mielomonocticos (CD11b, CD13, CD14, CD33,
CD36), as como receptores para el interfern (IFN). Tambin puede expresarse la glucoprotena p asociada a los genes de resistencia a frmacos (MDR) MDR1 y MDR3.
En las amgdalas y los ganglios linfticos de las personas
normales puede identificarse una pequea poblacin de linfocitos con las mismas caractersticas fenotpicas que los
linfocitos B de la LLC. Estas clulas son de aparicin temprana en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementadas en la sangre del cordn umbilical, sangre perifrica de
pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico y en la fase de recuperacin hematopoytica en el trasplante de mdula sea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los
linfocitos B presentan receptores para las RR y el antgeno
CD5. Estas clulas se consideran el equivalente normal de las
de la LLC.
Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hipogammaglobulinemia es una manifestacin usual de la enfermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que
con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida
de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobulinemia es posiblemente multifactorial: anomalas funcionales
de las clulas B, infiltracin masiva de la mdula sea con
disminucin de las clulas productoras de inmunoglobulina,
alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de
las clulas NK e intervencin de diversas citocinas. Tambin
se han descrito anomalas del complemento y de la funcin
granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogammaglobulinemia, los pacientes no producen cantidades adecuadas de anticuerpos despus de ser vacunados y estn especialmente predispuestos a contraer infecciones.
1717

HEMATOLOGA

Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de


los linfocitos T. Entre ellas, las ms importantes son el incremento en su cifra absoluta y la alteracin del cociente
CD4/CD8 en sangre perifrica; en la mdula sea, sin embargo, las clulas CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos
funcionales de las clulas T son difciles de interpretar. El
crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar
disminuido. Tambin se han descrito alteraciones en la actividad T colaboradora. Todas estas anomalas se atribuyen a
la secrecin por parte de los linfocitos B neoplsicos de un
factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad natural killer (NK) est disminuida, pero el nmero de clulas
con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser normal o incluso est incrementado. Ello indica la existencia de
un defecto funcional y no numrico de estas clulas. Es posible que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y
el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia
y las alteraciones inmunolgicas de la LLC.
Cuadro clnico. En ms de la mitad de los casos el diagnstico se realiza de forma casual, en personas totalmente asintomticas, con motivo de la prctica de un anlisis por cualquier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparicin de
adenopatas o las infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnstico. A
diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudacin y la prdida de peso son poco frecuentes.
La exploracin fsica puede ser completamente normal.
Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatas
de carcter simtrico. Las adenopatas mediastnicas y la infiltracin del anillo linftico de Waldeyer son sumamente raras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es
extrao comprobar hepatomegalia. De forma excepcional
pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos rganos y
tejidos, como piel, rin, glndulas lagrimales o salivales,
pulmn u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado
descartar una segunda neoplasia o la progresin de la enfermedad a linfoma. Se han descrito casos de sndrome nefrtico acompaando a la LLC, as como de hipertensin portal
por hiperplasia nodular regenerativa del hgado inducida por
la infiltracin linfoide de este rgano.
Complicaciones. Las complicaciones ms frecuentes son:
Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas
de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmunidad que acompaan a la LLC. Son, sobre todo, de origen
bacteriano y de localizacin pulmonar. Las infecciones vricas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuentes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y
mortalidad.
Fenmenos autoinmunes. La prueba de Coombs es positiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enfermedad, bien durante su evolucin. Los anticuerpos suelen ser
de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de
Coombs no se acompaa de una anemia hemoltica franca.
En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una
hemlisis autoinmune clnicamente evidente. Menos frecuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras ocasiones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja.
Transformacin de la clula B leucmica. La forma ms habitual (5-10% de los casos) es la transformacin prolinfocitoide, situacin en la que en sangre perifrica coexisten linfocitos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en
el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparicin de un linfoma de clulas grandes (sndrome de Richter), posibilidad
que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un empeoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento
del tamao de los ganglios linfticos o del bazo e incremento de la lctico-deshidrogenasa (LDH) srica. En alrededor
de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la transformacin de la propia clona leucmica. Es excepcional que
la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1%
de los casos). Asimismo, es posible la aparicin de un mielo1718

Fig. 14.46. Leucemia linftica crnica. Extensin de sangre perifrica con gran predominio de linfocitos de pequeo tamao. (May-Grnwald-Giemsa, 1.000.)

ma mltiple, que en la mayora de los casos corresponde a


un fenmeno de novo, no relacionado con la clona celular
de la LLC.
Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las
personas con LLC es superior a la de la poblacin general.
Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complicacin. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmn. Las segundas neoplasias pueden aparecer
de forma previa, simultnea o despus del diagnstico de la
LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relacin con
el tratamiento. De forma excepcional tambin se han descrito casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide crnica, trombocitemia esencial, policitemia
vera, anemia refractaria sideroblstica o leucemia aguda
mieloblstica.
Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leucocitosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 109/L,
con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pequeo tamao, con un ncleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma. Estas clulas son
anormalmente frgiles y se rompen con facilidad al efectuar
las extensiones de sangre perifrica, que originan las tpicas
sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un pequeo porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos
(prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la
morfologa de los linfocitos se ha distinguido una variedad
de LLC clsica, con predominio de las clulas pequeas, y
una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamao
algo superior a los de la LLC tpica existen clulas de aspecto
reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse
en las infecciones vricas. La leucemia prolinfoctica y la LLC
prolinfoctica se consideran variantes de la LLC.
En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momento del diagnstico. La trombocitopenia es menos frecuente.
Las concentraciones sricas de cido rico, LDH y 2-microglobulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es
muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pacientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos
puede detectarse una gammapata monoclonal (sobre todo
IgM o IgG).
El estudio de los cromosomas por los mtodos clsicos es
difcil debido a la escasa capacidad mittica de los linfocitos
B de la LLC. En la actualidad, la hibridacin in situ por medio
de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los
casos se hallan alteraciones. La anomala ms frecuente es la
trisoma 12, que se observa en alrededor del 30% de los casos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. Tambin se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
El aspirado de mdula sea revela una infiltracin por elementos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se

SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA

TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los sndromes


linfoproliferativos T

TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linftica


crnica y enfermedades afines
Anamnesis
Exploracin fsica
Analtica: hemograma, plaquetas, bioqumica, proteinograma,
2-microglobulina, lctico-deshidrogenasa
Radiografa de trax
Aspirado medular
Biopsia medular
Prueba de Coombs
Dosificacin inmunoglobulinas sricas
Inmunoelectroforesis
Estudio de poblaciones celulares
Citogentica

TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los sndromes


linfoproliferativos B
RR
SIg
CIg
CD5
CD19
CD20
CD24
CD22
CD23
FMC7
CD10
CD25
CD11c
CD38

LLC

LLC/PL

LPL

TL

TL-V LCP LF

LV

LM

++
+/
+/
++
+
+
++
/+
++
/+

/+

+
+/
+/
++
++
++
++
/+
/+
/+

++
+
/+
++
++
++
++
/+
++

/+
++
+

++
++

++

++

++
++

++
+

++
++

++

++

+/
/+

++
++
++
++
/+
++

/+
+/

++
++
++
++
++
/+
++
/+

++

/+

++

/+
++

++
++
++
++
/+
++
++

LLC: leucemia linftica crnica; LLC/PL: leucemia linftica crnica/leucemia


prolinfoctica; LPL: leucemia prolinfoctica; TL: tricoleucemia; TL-V: tricoleucemia/variante; LCP: leucemia de clulas plasmticas; LF: linfoma folicular; LV:
linfoma esplnico de clulas vellosas; LM: linfoma de clulas del manto (centroctico); RR: rosetas de ratn; SIg: inmunoglobulina de superficie; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica.

han definido diferentes patrones de infiltracin: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los
linfomas foliculares, en la LLC los ndulos no se sitan junto
a las trabculas seas. Los patrones nodular, intersticial y
mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad,
y el difuso, en las ms avanzadas.
Los ganglios linfticos tienen una infiltracin difusa por
linfocitos de pequeo tamao. Al lado de linfocitos de aspecto maduro pueden observarse otros de aspecto atpico. LENNERT distingue tres patrones histopatolgicos: a) difuso, con
infiltracin prcticamente absoluta de linfocitos pequeos;
b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares formados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el corte histolgico adoptan un aspecto parecido a centros germinales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio
linftico se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmunoblastos.
En el bazo hay una infiltracin que ocupa principalmente
la pulpa blanca en forma de ndulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, tambin puede hallarse infiltrada. En las fases ms avanzadas del proceso puede
haber infiltracin de los sinusoides esplnicos y de los cordones medulares.
Diagnstico. Para establecer el diagnstico es preciso comprobar una linfocitosis persistente en sangre perifrica, en general superior a 10 109/L, sin causa aparente, y una infiltracin de la mdula sea de al menos, un 30% de linfocitos. En
los casos que cursan con linfocitosis en sangre perifrica inferiores a 10 109/L puede aceptarse el diagnstico de LLC
siempre y cuando los hallazgos en la mdula sea y el fenotipo de los linfocitos sean compatibles con l.
Los criterios diagnsticos usualmente empleados [Inter-

CD3
CD5
CD7
CD25
CD4
CD8
CD11b
CD16
CD57
HLA-DR

LPL

LLTA

SS

LLGG

LNH-T

++
++
++
/+
++
/+

++
+/++
/+
++
++

/+

++
++
/+
/+
++

/+
/+

+/
/+
/+

/+
++
+
+
+
/+

/+
/+
/+
/+
/+

++

LPL: leucemia prolinfoctica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: sndrome de Szary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfomas T perifricos.

TABLA 14.51. Estadios clnicos de RAI de la leucemia linftica


crnica
Estadio
0
I
II
III
IV

Criterios
Linfocitosis en sangre perifrica
Linfocitosis + adenopatas
Linfocitosis + hepatomegalia
y/o esplenomegalia
Linfocitosis + anemia
(hemoglobina < 110 g/L)
Linfocitosis + trombocitopenia
(plaquetas < 100 109/L)

Supervivencia
mediana (aos)
> 10
7
5
2
2

A efectos pronsticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0;


b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.

national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5
109/L; b) morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas
de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresin de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5, y d) infiltracin de la mdula sea superior al 30% y/o biopsia medular
compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y
de la mdula sea tiene especial importancia en los casos
que cursan con linfocitosis inferiores a 5 109/L.
En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales
para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afines.
El diagnstico de la LLC no suele plantear excesivas dificultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse dudas con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcadores celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En
ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre
perifrica, mdula sea, ganglios linfticos y/o bazo para llegar al diagnstico. En casos especialmente complejos, el estudio citogentico tambin puede ser de ayuda.
Pronstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos
meses despus del diagnstico, otros sobreviven durante
ms de 10 aos. De forma excepcional (1% de los casos)
puede asistirse a la remisin espontnea de la enfermedad,
a veces despus de sufrir el enfermo una infeccin vrica. La
mediana de supervivencia global es de 5 a 6 aos.
La introduccin de estadios clnicos ha significado un
gran avance en el pronstico de la LLC. Los sistemas ms utilizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Junto a los estadios clnicos, el patrn histopatolgico de la mdula sea, la cifra de linfocitos en sangre perifrica, el
tiempo de duplicacin linfocitario, el nmero de prolinfocitos en sangre perifrica y la existencia de alteraciones citogenticas son los parmetros pronsticos ms importantes (tabla 14.53).
1719

HEMATOLOGA

TABLA 14.52. Estadios clnicos de BINET de la leucemia linftica


crnica
Estadio
A

Supervivencia
mediana (aos)

Criterios
Ausencia de anemia y trombocitopenia
Menos de tres reas linfoides afectas*
Ausencia de anemia y trombocitopenia
Tres o ms reas linfoides afectas*
Anemia (hemoglobina <100 g/L)
y/o trombocitopenia
(plaquetas < 100 109/L)

B
C

> 10
5
2

El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificacin de BINET


y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C
(III), C (IV).
*En este sistema se consideran 5 reas linfoides distintas: hgado, bazo y los
ganglios linfticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, independientemente de que su afectacin sea unilateral o bilateral.

TABLA 14.53. Leucemia linftica crnica: otros parmetros


pronsticos*
Parmetro

Mediana de
supervivencia (aos)

Histopatologa de la mdula sea


Patrn no difuso
Patrn difuso

10
3-5

Nmero de linfocitos en sangre


50 109/L
> 50 109/L

6
3-4

Tiempo de duplicacin
> 12 meses
12 meses

10
5

Morfologa linfocitaria
5% prolinfocitos en sangre
> 5% prolinfocitos en sangre

6
3-4

Anomalas citogenticas
Cariotipo normal
Anomalas mltiples y complejas

> 10
5-6

*En la mayora de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada


sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad.

En resumen, los enfermos con datos de buen pronstico


(estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de
linfocitos inferior a 50 109/L, tiempo de duplicacin superior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenticas) tienen un excelente pronstico, con medianas de supervivencia que superan los 10 aos. Por el contrario, los que
presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltracin difusa de la mdula sea, linfocitos en sangre perifrica
superiores a 50 109/L, tiempo de duplicacin inferior a 12
meses, alteraciones citogenticas) tienen una esperanza de
vida inferior a los 3 aos. Por otro lado, los pacientes en estadio A de BINET con patrn no difuso en la biopsia medular,
hemoglobina 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 109/L y un
tiempo de duplicacin linfocitario prolongado (ms de 12
meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un
estadio ms avanzado y una supervivencia similar a la de
una poblacin control de igual sexo y edad (LLC smoldering
o quiescente). Cabe sealar, por ltimo, que los factores pronsticos hasta aqu descritos son tiles para todos los enfermos con LLC, independientemente de su edad.
Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario
mantener al paciente en observacin unas cuantas semanas.
Durante este perodo se efectuar la biopsia medular, se
practicarn diversos recuentos sanguneos para calcular el
tiempo de duplicacin linfocitario y se completar el estudio
diagnstico (tabla 14.48). Todo ello permitir conocer el estadio de la enfermedad y otros factores pronsticos de inters en la decisin del tratamiento.
El tratamiento est justificado cuando existe cualquiera de
1720

las siguientes circunstancias: a) sntomas generales (fiebre,


sudacin, prdida de peso); b) adenopatas o esplenomegalia de gran tamao y que causan molestias; c) infecciones de
repeticin/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino
de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia hemoltica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., superior a 150 109/L; g) y tiempo de duplicacin linfocitario rpido (inferior a 12 meses); h) histopatologa de la mdula
sea de tipo difuso, e i) estadio clnico avanzado.
En la actualidad, los estadios clnicos constituyen la gua
fundamental para indicar el tratamiento. A continuacin, se
exponen las bases de la teraputica de la LLC en funcin del
pronstico.
Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa).
En estos casos no se han demostrado las ventajas del tratamiento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si
bien el tratamiento retrasa la progresin de la enfermedad a
estadios ms avanzados, la supervivencia no se prolonga.
Desde el punto de vista prctico, por tanto, lo ms adecuado
es dejar a estos enfermos en observacin, sin ningn tipo de
tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud
es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente
(smoldering).
Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de
eleccin es el clorambucilo, que se puede dar de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 das) o continua (8-10
mg/da, ajustando la dosis en funcin de la tolerancia hematolgica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte
efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El
mximo efecto se obtiene, por trmino medio, a los 12-18
meses de tratamiento. Su prolongacin ms all de este
perodo no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados
que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si
el empleo de poliquimioterapias ms intensivas resultaba
ms eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con resultados negativos.
Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difusa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser
de cierta eficacia. Sin embargo, el pronstico de estos enfermos es tan malo que est justificado ensayar tratamientos
ms agresivos. Los buenos resultados comunicados inicialmente con adriamicina (25-50 mg/m2 por va intravenosa el
da 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por va intravenosa
el da 1), vincristina (1,4 mg/m2 tambin por va intravenosa el
da 1) y prednisona (60 mg/m2 por va oral los das 1 a 5)
(mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado.
Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resistentes al clorambucilo ms prednisona.
Ms prometedores son un conjunto de frmacos relativamente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25
mg/m2 y da por va intravenosa los das 1 a 5; cada 3-4 semanas) es el tratamiento de eleccin en casos resistentes, y en
la actualidad se est investigando su papel como tratamiento
de primera lnea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y da en perfusin intravenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 das) tambin se ha mostrado muy eficaz. Estos frmacos producen
una importante inmunodepresin, sobre todo en forma de
descenso de las clulas CD4+ de sangre perifrica, que puede facilitar la aparicin de infecciones.
Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demostrado (anemia hemoltica Coombs-positiva), el tratamiento
de eleccin consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona,
1-2 mg/kg/da, durante 4-6 semanas).
Tambin las citopenias debidas a hiperesplenismo deben
tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy
resistentes a la quimioterapia, la esplenectoma, aun cuando
el tamao del bazo no sea excesivamente grande, permite resolver de forma duradera las citopenias. La esplenectoma
entraa un riesgo nada desdeable. Por ello, cuando exista
alguna contraindicacin para su prctica, la radioterapia esplnica puede ser una alternativa til.
Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La