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HEMATOLOGA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Blad Creixent, E. Carreras,
R. Castillo Cofio, F. Cervantes Requena, E. Conde Garca, J. Daz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontn Casariego, R. Gonzlez Sarmiento, M.T. Hernndez Garca, L. Hernndez Nieto, J. Junc Piera,
J. Maldonado Eloy-Garca, C. Martn Vega, A. Ordinas Bauz, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Pea, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mund, A. Ros Gonzlez, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente Garca, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner
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Introduccin*
La exploracin general de los enfermos en los que se sospecha una hemopata no difiere de la que se lleva a cabo en
cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidadosa, la exploracin fsica detenida y la prctica cuando se
considere preciso de pruebas de laboratorio encaminadas a
confirmar una hiptesis diagnstica lgicamente establecida
son las bases de cualquier diagnstico. Es importante destacar que, en sentido estricto, no existen enfermos hematolgicos, de la misma manera que tampoco cabe hablar de enfermos neumolgicos, cardiolgicos, neurolgicos sino,
simplemente, de enfermos.
Respecto a las enfermedades de la sangre y los rganos
hematopoyticos, cabe sealar que muchas veces el hallazgo de anomalas en los parmetros hematolgicos ms usuales (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis,
VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad
de la sangre, sino de otro rgano o sistema que, de forma secundaria, produce tales alteraciones.
A continuacin se exponen aspectos de la historia clnica,
la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio que tienen
especial inters en el estudio de las enfermedades de la sangre.
Anamnesis
Formas de presentacin de las hemopatas
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, bsicamente, elementos celulares (hemates, leucocitos, plaquetas), plasmticos (inmunoglobulinas, factores de la coagulacin), rganos hematopoyticos (mdula sea) y rganos
linfoides (ganglios linfticos, bazo). Debido a las diversas
funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de
oxgeno, defensa frente a infecciones, coagulacin), sus trastornos darn lugar a una serie de manifestaciones que pueden englobarse en diversos sndromes, cuyas principales caractersticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad,
una forma nada infrecuente de presentacin de las enfermedades hematolgicas es la prctica, por motivos diversos, de
anlisis que de forma totalmente inesperada ponen de manifiesto una anomala que conduce al diagnstico de una enfermedad todava asintomtica.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparicin de
los primeros sntomas y el momento en el que el enfermo
busca atencin mdica es orientativo del proceso. Como
norma general, en todas las hemopatas agudas (leucemias
agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolticas)
este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemopatas crnicas (anemias por dficit de los factores de maduracin eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad,
leucemias crnicas) dicho intervalo puede ser largo, de meses o incluso aos.
* E. Feliu Frasnedo
Antecedentes familiares
Su mayor inters reside en los trastornos de carcter hereditario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias
hemolticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la
hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de hemorragia en un paciente con una ditesis hemorrgica har
pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la
ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno
dicha posibilidad. Algunas hemopatas malignas, especialmente los sndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de
forma excepcional, en determinadas familias.
Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen inters en s mismas y
tambin con el fin de interpretar de forma correcta alteracio1621
HEMATOLOGA
Antitiroideos
Propiltiouracilo
Metiltiouracilo
Carbimazol
Metimazol
Antipaldicos
Cloroquina
Quinacrina
Pirimetamina
Citostticos
Diurticos
Acetazolamida
Clorotiazida
Furosemida
Psicofrmacos
Clorpromazina
Meprobamato
Varios
Alopurinol
Sulfato de quinidina
nes presuntamente hematolgicas (p. ej., una reseccin gstrica o intestinal amplia o un sndrome de malabsorcin por
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblstica o
ferropnica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere
una anemia hemoltica hereditaria, mientras que una prtesis valvular cardaca justifica una anemia hemoltica de causa mecnica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfermos con hemopatas (p. ej., la sospecha del origen tuberculoso de un sndrome febril prolongado en un paciente con
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glucocorticoides, la contraindicacin de administrar determinados citostticos en pacientes con cardiopata, hepatopata o
con insuficiencia renal).
Entre los hbitos txicos, el tabaquismo inveterado puede
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohlicos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debidas a dficit alimentario o presentan simplemente una macrocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En
los pacientes con anemias megaloblsticas o ferropnicas
tambin procede investigar sus hbitos dietticos. Los individuos que consumen drogas por va parenteral pueden presentar, adems de otras muchas manifestaciones, plaquetopenia de carcter inmune.
En las mujeres se tendrn siempre en cuenta el ritmo y las
caractersticas menstruales y el nmero de embarazos. A menudo las nicas causas posibles de las anemias ferropnicas
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los
embarazos mltiples y las lactancias naturales prolongadas.
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y macrocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con frecuencia hemorragias menstruales intensas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medicamentos. Muchos frmacos pueden producir aplasia medular (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La automedicacin es una costumbre todava muy extendida en
Espaa, y las personas tienden a considerar que los productos farmacuticos que toman con regularidad (p. ej., analgsicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son autnticos medicamentos.
Se interrogar siempre sobre la exposicin a productos txicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, insecticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatas graves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no
1622
Exploracin fsica
A continuacin se resumen los aspectos de la exploracin
fsica ms pertinentes en relacin con las enfermedades de
la sangre.
Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemopata vara notablemente segn la enfermedad que sufre.
As, por ejemplo, el paciente con una anemia crnica, descubierta de forma casual, tiene un aspecto prcticamente
normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
los pacientes con hemopatas agudas suelen presentar pruebas evidentes de enfermedad grave (lceras necrticas en
mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatas, visceromegalias). La simple inspeccin fsica, por otro lado, permite en
ocasiones descartar rpidamente una hemopata y orientar
el diagnstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatas crnicas
con hiperesplenismo).
Examen de la piel y las mucosas. La coloracin de la piel
y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentracin de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracterstica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
son de color rojizo o violceo. La coloracin cutnea, sin
embargo, se puede modificar por mltiples circunstancias,
sobre todo por vasoconstriccin o vasodilatacin perifricas.
Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difcil
de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addison, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoproteinemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
un color falsamente sano. Por ello, es mejor examinar las
mucosas. Las conjuntivas (si no estn inflamadas), las encas
y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
zonas para valorar clnicamente la concentracin de hemoglobina en la sangre.
Las lesiones de tipo purprico (petequias, equimosis) en
la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con componente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-
TABLA 14.3. Valores normales de hemates, hemoglobina, hematcrito e ndices corpusculares en el adulto
12
Hemates ( 10 /L)
Hemoglobina (g/L)
Hematcrito (L/L)
Volumen corpuscular medio (fL)
Hemoglobina corpuscular media (pg)
Concentracin corpuscular media de hemoglobina (g/L)
RDW* (%)
Mujer
Varn
4,8 1,0
140 20
0,42 0,05
90 7
29 2
340 2
12 2
5,5 1,0
160 20
0,47 0,06
90 7
29 2
340 2
12 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribucin eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variacin del tamao de los hemates.
Leucocitos
Neutrfilos segmentados
Neutrfilos no segmentados
Eosinfilos
Basfilos
Linfocitos
Monocitos
(%)
Promedio
Mnimo
Mximo
55-70
0,2-6
1-4
0,2-1,2
17-45
2-8
7,5
4,8
0,015
0,28
0,08
3,0
0,5
4,5
2,5
0,01
0,05
0,01
1,3
0,15
11,5
7,5
0,02
0,5
0,15
4,0
0,9
HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobes Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
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WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Estudios de laboratorio*
La mayora de laboratorios disponen en la actualidad de
autoanalizadores electrnicos que permiten determinar, con
un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parmetros hematolgicos de la sangre perifrica, como el recuento
celular (hemates, leucocitos y plaquetas), la determinacin
de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
media (HCM) y la concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH). La frmula leucocitaria se obtiene tambin mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
en este campo, lo que permite reducir el nmero de frmulas
leucocitarias manuales que se efectan actualmente en el laboratorio de hematologa. Sin embargo, el ojo humano todava sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
alteraciones morfolgicas que se pueden presentar en una extensin de sangre perifrica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indican los principales parmetros hematolgicos.
Bibliografa especial
Los valores normales de velocidad de sedimentacin globular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el varn y 20 mm en la mujer, y su principal caracterstica es su
inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incrementos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
que en ellos este parmetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El incremento de la VSG est en relacin directa con la rapidez
con la que los hemates se agregan y sedimentan. Este fen-
FELIU E, ROS A, WOESSNER S. Avances en el diagnstico de las hemopatas malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunin de la AEHH.
Crdoba, 1989.
1623
HEMATOLOGA
Hemates
Los hemates se denominan tambin eritrocitos o glbulos
rojos debido al color que presentan, en ausencia de tincin,
a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
corpsculos con forma de disco bicncavo, constituidos por
una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
fundamentalmente agua y Hb, as como enzimas y algunos
iones. La funcin principal de los hemates es el transporte
de oxgeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
Su cifra normal vara entre 5,5 1 1012/L en el varn y 4,8
1 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la determinacin de la concentracin de Hb (160 20 g/L en el
varn y 140 20 g/L en la mujer) o el valor hematcrito (0,47
0,06 L/L y 0,42 0,05, respectivamente). Este ltimo parmetro resulta extremadamente til, puesto que su determinacin es muy sencilla y rpida, y proporciona informacin sobre el estado de la masa globular sangunea. El hematcrito
desciende en las anemias y en los estados de hemodilucin
y aumenta en las poliglobulias as como cuando existe hemoconcentracin.
Los reticulocitos son hemates jvenes recin salidos de la
mdula sea y que todava conservan algunas organelas citoplasmticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
necesario teirlos mediante un colorante sin fijacin previa
(colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En estas condiciones aparecen teidos de color azul con un punteado ms o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
de retculo que se conoce como sustancia reticulofilamentosa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
artefactos. El tamao de estas clulas es superior al de los hemates adultos. Su nmero en sangre perifrica oscila entre
0,5 y 1,5% de los hemates maduros o, en cifras absolutas, de
25 a 75 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre perifrica es caracterstico de las anemias de tipo regenerativo, en
las que la mdula sea produce ms serie roja en respuesta a
la prdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destruccin patolgica (hemlisis). Por el contrario, su nmero desciende
constantemente en las anemias de origen medular (anemias
arregenerativas), en las que existe una insuficiente produccin eritrocitaria por aplasia o displasia de la mdula sea o
por ocupacin de sta por clulas que comprometen la eritropoyesis (mieloptisis). El aumento del nmero de reticulocitos
puede advertirse, simplemente, mediante la observacin al
microscopio de una extensin de sangre perifrica correctamente teida con la tincin panptica. En efecto, en estos casos pueden verse hemates con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino punteado de color azul (punteado basfilo). Ambas alteraciones del
aspecto del hemate obedecen al contenido ribosmico del
hemate joven comentado anteriormente, pero que adoptan
una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
tincin panptica implica la fijacin previa del eritrocito.
Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
por un incremento real en su nmero o como consecuencia
de un descenso de los hemates maduros, en los casos de
anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos mediante la siguiente frmula:
Reticulocitos corregidos (%) =
Hematcrito del paciente
= Recuento (%)
Hematcrito normal
El VCM se puede calcular mediante la frmula siguiente:
VCM =
Hematcrito 10
N.o de hemates ( 1012/L)
toma de anovulatorios. En las anemias megaloblsticas (anemia perniciosa) aparecen hemates de gran tamao con
elevado contenido hemoglobnico (megalocitos). En algunas ocasiones el empleo de aparatos automticos puede detectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
crioaglutininas tiene lugar la aglutinacin de los hemates
que determina elevaciones del VCM con descenso paradjico de la cifra de aqullos. En estas situaciones basta mantener la muestra de sangre en la estufa a 37 C y volver a pasarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
desaparezca.
La presencia de hemates de pequeo tamao se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamente a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener mltiples orgenes, en la prctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropnica y la talasemia, por este orden de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determinadas enfermedades, como las anemias sideroblsticas y
algunas anemias asociadas a procesos crnicos, tambin
pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropnica y la talasemia.
La observacin al microscopio de la sangre perifrica permite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hemates a agruparse formando hileras o ristras a modo de
pilas de monedas. Esta disposicin debe hacer pensar en la
existencia de una disproteinemia, como es el caso del mieloma mltiple o la macroglobulinemia de Waldenstrm.
Tambin cabe tener en cuenta que los hemates pueden
cambiar de forma en determinadas situaciones patolgicas.
La coexistencia de hemates con formas distintas a las normales se denomina poiquilocitosis, trmino excesivamente
genrico que slo da idea de la existencia de un cambio de
la morfologa normal de los hemates, sin informar sobre la
existencia de una forma en concreto. El glbulo rojo normal
presenta una forma de disco bicncavo que, al microscopio
ptico, lo hace aparecer como un corpsculo celular con un
halo oscuro perifrico y una zona clara en el centro (discocito). Esta forma del hemate que implica un exceso de membrana para el agua y la Hb que debe contener es la ideal
para mantener las propiedades viscoelsticas de esta clula,
lo cual, junto a la ausencia de ncleo, le permiten deformarse hasta lmites insospechados para poder pasar por cualquier territorio de la microcirculacin por estrecho que sea.
Las alteraciones de la forma del hemate pueden ser muy
variadas y su observacin al microscopio ptico puede poner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
la aparicin de hemates de forma esfrica, sin la caracterstica zona clara central y de color ms oscuro, debe hacer
pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
anemias hemolticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar
HCM =
Hb (g/dL) 10
N.o de hemates ( 1012/L)
Hb (g/dL) 100
Hematcrito (%)
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido hemoglobnico del hemate (HCM) se debe a un aumento de
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor contenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que
resulta inapropiado hablar de hemates hipercrmicos. Excepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopata C, la
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que est prximo al
del lmite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores concentraciones haran que sta cristalizara.
El dimetro del hemate adulto normal es de 7,82 0,62
m (normocito). Cuando supera este valor promedio, se denomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los autoanalizadores en hematologa, la macrocitosis se valora por
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la
observacin en el microscopio de la morfologa eritrocitaria,
ya que la simple valoracin del VCM como indicativo de
anemia macroctica puede enmascarar la existencia de una
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolticas), la cual
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de
anemia macroctica. Tambin son causa de macrocitosis
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatas (sobre todo la ictericia obstructiva), las anemias megaloblsticas, las enfermedades pulmonares crnicas, algunas anemias refractarias,
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos
frmacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la
1625
HEMATOLOGA
Fig. 14.6. Anemia microangioptica. Hemates fragmentados y anisopoiquilocitosis. Tambin se observa un eritroblasto
la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocitosis), aunque otros procesos ms comunes, como la anemia
ferropnica, la anemia megaloblstica y algunos sndromes
mieloproliferativos crnicos pueden cursar con eliptocitos
en sangre perifrica. Los estomatocitos son hemates que presentan una depresin central a modo de estoma o boca y
pueden observarse en el alcoholismo y en anomalas hereditarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatocitosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen1626
medades que cursan con anomalas de la utilizacin del hierro y en la talasemia. La anisocroma o doble poblacin eritrocitaria traduce la existencia de hemates con coloracin
distinta (concretamente hemates hipocrmicos y normocrmicos). Esta alteracin es frecuente en las anemias sideroblsticas, pero puede observarse tambin en los pacientes
que han recibido transfusiones, as como en la fase inicial
del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia ferropnica. Para terminar, cabe decir que la presencia de esferocitos en sangre perifrica confiere a estas clulas un tinte
ms oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrmico),
como consecuencia de la prdida de la zona clara central al
tener forma esfrica.
A veces se identifican en los hemates inclusiones de origen diverso. stas pueden deberse a la precipitacin de la
Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determinadas hemoglobinopatas inestables. A estas inclusiones de
origen hemoglobnico se las conoce con el nombre de cuerpos de Heinz y se objetivan con facilidad al teir los hemates con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly
son inclusiones redondeadas, densas y en general nicas, debidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis
eritroblsticas anmalas. Se observan en pacientes esplenectomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las
anemias megaloblsticas y refractarias. El punteado basfilo
se observa en los trastornos de la sntesis del hem, como el
saturnismo, los estados diseritropoyticos, as como en algunas eritroenzimopatas (dficit de pirimidina 5 nucleotidasa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas
en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece
residir en restos de filamentos del huso acromtico de la mitosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritropoyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de naturaleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados
hemoparsitos, entre los cuales el ms frecuente es el del gnero Plasmodium.
Leucocitos
Los leucocitos son autnticas clulas puesto que poseen
todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplasma y ncleo) y la funcin que desempean es la defensa del
organismo frente a las agresiones del medio externo. Su
nombre hace referencia a que no poseen color propio por
carecer de protenas coloreadas. Los que normalmente se
encuentran en la sangre perifrica son de tres tipos: polimorfonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares
(tambin denominados granulocitos, en clara referencia a
los grnulos que poseen en el citoplasma), tienen el ncleo
segmentado y, segn las caractersticas tintoriales de sus grnulos, se dividen en neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los
otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo ncleo no est segmentado. El recuento porcentual de los dife-
HEMATOLOGA
Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de
menor tamao (suelen tener 2-3 m de dimetro) y se originan por fragmentacin del citoplasma de sus precursores
medulares (megacariocitos). Con la tincin de May-Grnwald-Giemsa presentan una coloracin rosada. Normalmente
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimacin semicuantitativa
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea
en cmara cuentaglbulos o mejor mediante el empleo de
contadores automticos. La cifra normal de plaquetas en
sangre perifrica est comprendida entre 150 y 450 109/L.
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es
inferior a 100 199/L. El trmino hipotrombocitosis se emplea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 109/L.
La morfologa de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congnitas como adquiridas (sndrome de Bernard1628
Bibliografa especial
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematologa. Barcelona, Salvat 1987
Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternn o la
cresta ilaca con un trocar o una aguja corriente provista de
mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequea
cantidad del contenido de la mdula sea (en general, basta
con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
diversas tcnicas pueden llegar a aspirarse ms de 5 mL). Dicho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habitualmente se tie con una tincin panptica, en general MayGrnwald-Giemsa, y se examina al microscopio ptico. Al
hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
normales contiene clulas y grasa en igual proporcin (figs.
14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo representan los precursores de la serie granuloctica y de la serie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
proporcin granuloctica-eritroide normal de 3:1. Tambin
existen precursores megacariocticos, linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento diferencial de los elementos que componen la celularidad
medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores normales se indican en la tabla 14.6.
Sobre las extensiones de mdula, adems de la tincin
convencional pueden practicarse tinciones especiales: reacciones citoqumicas, estudio mediante anticuerpos monoclonales y estudios microbiolgicos (tincin de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Adems, parte del contenido medular obtenido puede
conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
acompaado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
para poder estudiar las clulas mediante otras tcnicas: cultivos microbiolgicos, citogentica, ultrastructura, inmunofenotipado, biologa molecular y cultivos in vitro de las clulas
hematopoyticas.
En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta circunstancia recibe el nombre de puncin blanca o puncin seca. Cuando esto ocurre, no indica que la mdula sea
hipocelular, sino que tambin puede corresponder a una
mdula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa*M. Rozman Jurado
Fig. 14.12. Aspirado de mdula sea. Mieloma mltiple. Abundantes clulas plasmticas atpicas.
49-65
18-33
0,05-0,2
1-3
5-10
0-2
Fig. 14.11. Aspirado de mdula sea en un caso de leucemia aguda. Se observa la infiltracin masiva por blastos. (May-GrnwaldGiemsa, 1.000).
El aspirado medular ofrece informacin sobre las caractersticas citolgicas de los precursores hemopoyticos, pero
no sobre su distribucin en el interior de la cavidad medular,
en tanto que el estudio de la mdula sea obtenida mediante biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposicin de sus distintos componentes (fig. 14.13). Adems, permite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen
descubrirse mediante el aspirado medular.
La biopsia medular se practica habitualmente mediante
una aguja o trpano manual (Jamshidi, Silverman) en la cresta ilaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro seo
de 3-4 mm de dimetro y de longitud variable, en general de
1-5 cm. Dicho fragmento se procesa segn el mtodo clsico
de descalcificacin e inclusin en parafina o mediante el
procedimiento de inclusin en material plstico (metilmetacrilato), que permite observar mejor los detalles celulares y
no requiere descalcificacin previa. Se corta luego en finas
lminas (de 3-10 m de grosor), que se colocan sobre portaobjetos y se tien. Las tinciones que se practican habitual1629
HEMATOLOGA
mente son tres: una tincin panptica con hematoxilina-eosina o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o
de impregnacin argntica que permite observar las fibras de
reticulina y una tercera, tricrmica de Masson, para objetivar
las fibras de colgeno. En situaciones que lo requieran tambin pueden practicarse tcnicas citoqumicas o inmunohistoqumicas sobre los cortes de mdula obtenida mediante
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podido obtener clulas para su estudio mediante el aspirado medular, bien porque la puncin ha sido seca, bien porque la
afectacin medular por una enfermedad determinada es parcelar o focal. Antes de introducir el cilindro seo extrado en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular.
Dichas improntas se tien de manera habitual con May-Grnwald-Giemsa y permiten observar las caractersticas citolgicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es
esencial en los casos de puncin blanca, pues es la nica
manera de observar con detalle las clulas individualizadas.
Adems, la prctica de improntas de la biopsia ofrece otra
ventaja, y es que su tincin y observacin al microscopio
puede hacerse de forma inmediata despus de la prctica de
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnstico del
paciente.
La mdula sea obtenida por biopsia se observa en primer
1630
Tcnicas citoqumicas
Se basan en reacciones qumicas sencillas que permiten
poner de manifiesto algunos de los contenidos de las clulas
Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tincin de hierro medular o tincin de Perls. Con ella se valoran: a) el hierro macrofgico, que es el que contienen los
macrfagos del grumo medular, y que da una idea de los depsitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que
son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contienen hierro. La proporcin de sideroblastos en una mdula
normal es del 30-60%. Un tipo especial de stos son los sideroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa
formando una corona alrededor del ncleo de la clula. Esta
disposicin traduce el depsito de hierro dentro de las mitocondrias, fenmeno que recibe el nombre de sideroacrestia, y que puede observarse mediante microscopia electrnica.
El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer
tres tipos de alteraciones:
Ferropenia. Consiste en una disminucin o ausencia de
hierro macrofgico, con escasez o ausencia de sideroblastos.
Es el patrn tpico de la anemia ferropnica pura y puede observarse en casos de ferropenia que todava no presentan
anemia.
Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofgico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos
estn disminuidos o ausentes. Es tpico de la anemia de las
enfermedades crnicas, como infecciones, neoplasias o enfermedades del colgeno.
Sobrecarga frrica. El hierro macrofgico est aumentado,
al igual que el nmero de sideroblastos. Se observa en las
anemias refractarias o sndromes mielodisplsicos, en los que
adems puede observarse un nmero variable de sideroblastos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando stos superan
el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una
entidad, la denominada anemia refractaria sideroblstica o sideroacrsica. El patrn de sobrecarga frrica tambin se observa en otras anemias que cursan con exceso de hierro,
como anemias hemolticas, megaloblsticas, aplsicas, talasemias o hemocromatosis.
El ndice de FAG es bsicamente til para el diagnstico diferencial de los sndromes mieloproliferativos crnicos, pero
tambin puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a
cabo se realiza sobre una extensin de sangre perifrica la
reaccin citoqumica que detecta esta enzima y se practica un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neutrfilos valorando su positividad de 0 a 2. As, el ndice de
FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales
de 20 a 40. El ndice de FAG est caractersticamente aumentado en la anemia aplsica, mientras que disminuye en la hemoglobinuria paroxstica nocturna y en los sndromes mielodisplsicos.
Leucemias agudas
La tcnica citoqumica que se ha de realizar ante una leucemia aguda es la de la mieloperoxidasa. sta ser positiva
en las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) y negativa en las linfoblsticas (LAL).
Si se trata de una LANL, la reaccin de la Naftol-ASD-acetato-esterasa positiva y su inhibicin mediante el fluoruro de
sodio informarn acerca del componente monoctico entre
la celularidad blstica (LAM4 y LAM5). La reaccin del cido
perydico de Schiff (PAS) ser positiva en los eritroblastos
de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.
Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reaccin del
PAS ser con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la
LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2
sean de origen inmunolgico T (lo que se sospechar morfolgicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reaccin de la fosfatasa cida tendr una positividad centrosmica.
Bibliografa especial
HERNNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clnica hematolgica. Barcelona, Salvat, 1980.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citologa ptica en el
diagnstico hematolgico. Barcelona, Mdici, 1991.
Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrnico de transmisin (MET) es tambin muy til para el diagnstico de
cualquier hemopata, pues permite valorar algunos detalles
de las clulas mejor que el microscopio ptico. Adems, algunas entidades presentan unas caractersticas ultrastructurales tpicas, cuya alteracin les confiere gran valor diagnstico, y que se citan a continuacin:
Anemias. En la anemia refractaria sideroblstica el estudio
ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mitocondrias de los sideroblastos en anillo, fenmeno denominado sideroacrstica y que da nombre a la enfermedad. Las
anemias diseritropoyticas congnitas se clasifican en subtipos en funcin de las caractersticas ultrastructurales; as, la
caracterstica doble membrana del tipo II no es observable
mediante el microscopio ptico.
Sndromes linfoproliferativos crnicos. En la tricoleucemia
las caractersticas prolongaciones citoplasmticas o pelos
son mucho ms evidentes mediante el microscopio electrnico y, adems, en el citoplasma de estas clulas se observan
unas estructuras caractersticas conocidas como complejo ribosmico lamelar. En la linfocitosis crnica de clulas T, las
clulas muestran en su citoplasma las denominadas estructuras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado
1631
HEMATOLOGA
Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico. Los caractersticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbck) de
las histiocitosis X slo se observan mediante MET.
Leucemias agudas. En casos de difcil identificacin del
origen de los blastos, los mtodos de citoqumica ultrastructural son de gran utilidad. As, en los blastos mieloides la
reaccin de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el retculo endoplsmico rugoso, la cisterna perinuclear, el sistema de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
de la leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) la reaccin
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retculo endoplsmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sistema de Golgi y en los grnulos.
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite
la deteccin de antgenos intracelulares y de membrana y se
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclonales o bifenotpicas, crisis blstica de la leucemia mieloide
crnica y sndromes mielodisplsicos.
El estudio mediante el microscopio electrnico de barrido
permite observar la superficie de las clulas y se aplica fundamentalmente a la observacin de la morfologa eritrocitaria en las anemias hemolticas.
Bibliografa especial
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
Estudio inmunofenotpico*
Las clulas del sistema hematopoytico fueron los primeros inmungenos utilizados en la produccin de anticuerpos
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan
con antgenos bien definidos, especficos para una determinada lnea celular e incluso para un estadio madurativo concreto; otros detectan antgenos ms ampliamente distribuidos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnstica en
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma,
los AcMo permiten establecer el origen de la mayora de las
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos
en los que la morfologa y la citoqumica no son concluyentes. Los estudios inmunofenotpicos no slo tienen utilidad
diagnstica sino tambin en la investigacin de la enfermedad mnima residual y del comportamiento de las poblaciones linfocitarias tanto en las hemopatas como en el trasplante de mdula sea. Por otro lado, los antgenos definidos
mediante AcMo son muchas veces expresin de funciones
celulares (adherencia, proliferacin, activacin), por lo que
su identificacin aporta informacin sobre aspectos funcionales de las clulas hematopoyticas. En los ltimos aos en
el arsenal de los estudios inmunofenotpicos se ha incluido
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante
AcMo apropiados.
1632
Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblsticas (LAL) fueron las primeras neoplasias en las que los estudios inmunolgicos resultaron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
o nulas (no-T no-B) segn expresaran inmunoglobulina de
superficie (SIg), formaran rosetas con hemates de carnero o
carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Ms tarde, el descubrimiento de un antgeno presente en el 70% de
las LAL infantiles permiti definir un nuevo fenotipo, el comn, al que perteneca la mayora de las LAL nulas. Adems, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intranuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
largo de la dcada de los ochenta se obtuvieron numerosos
AcMo, que detectan antgenos de lnea linfoide B y T, demostrndose que la mayora de las LAL no-T no-B (comunes y
nulas) son de origen B. En la diferenciacin B los primeros
antgenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente despus aparecen CD10 y CD20; ms tarde, el linfocito B adquiere la cadena pesada de inmunoglobulina en el citoplasma para expresarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B comn (CD10+); pre-B (CIg+)
y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe sealarse que aunque todas son
de origen B, el trmino LAL-B se reserva para el fenotipo ms
maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
grupos: pre-T y tmicas. Las pre-T se identifican por la expresin del antgeno CD7 en la membrana o el CD3 en el citoplasma, que son los marcadores T ms tempranos. Las restantes LAL-T son de origen tmico, expresan el receptor de
hemates de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de timocito cortical/comn los antgenos CD1, CD4 y CD8. El estadio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
sin coexpresin de estos dos ltimos antgenos) es ms propio de linfoma linfoblstico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
estudios inmunofenotpicos se han intentado correlacionar
tanto con la clasificacin morfolgica como, ms recientemente, con el patrn de reordenamiento de los genes de
inmunoglobulina y del receptor de clula T (TCR). Con respecto a la morfologa slo existe correlacin entre subtipo
FAB-L3 y LAL-B Ig+ (vase Leucemias agudas). El reordenamiento de SIg y TCR se asocia lgicamente a LAL-B y T, respectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los genes T y . Adems, el reordenamiento de las inmunoglobulinas y del TCR es posterior a la aparicin de los antgenos
CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofenotpicos tienen mayor utilidad para la clasificacin de las
LAL.
Algunos subtipos inmunolgicos se asocian a alteraciones
citogenticas especficas, lo que ha motivado un intento de
clasificacin integradora: morfologa (M), inmunofenotipo
(I) y citogentica (C) (MIC) (vase Leucemias agudas). En
la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
En las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) el estudio inmunofenotpico tiene aparentemente menor utilidad
que en las LAL. Los primeros antgenos que se detectan en la
diferenciacin hematopoytica mieloide normal son CD33 y
CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se expresa primero en el citoplasma y despus en la membrana.
Los antgenos CD15 y CD14 son especficos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se coexpresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su
CD19
CD22c
CD10
CIg-
SIg
TdT
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
+
+
+
/+
Pre-T
Timocito
Temprano
Cortical
Medular
Negativos
CD7
CD3c
CD2
CD3
CD1
CD4
CD8
Negativos
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
+
+/ o /+
CD: grupo de diferenciacin; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
afectarse cualquier lnea hematopoytica, incluidas las megacarioblstica y linfoide, si bien son ms frecuentes las
transformaciones mieloblsticas. Adems, con frecuencia coexisten clulas blsticas de ms de una lnea hematopoytica, lo que sugiere que en estos casos la clula diana de la
transformacin es una clula madre pluripotente.
CD19
CD5
CD21
CD10
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
/+
/+
+
+
+/
+
+/
Negativos
/+
CD2
CD4
CD8
CD30
/+
/+
+/
/+
/+
Negativos
+
+
+
+/
+/
/+
/+
+
+
+
/+
+/
+/
/+
CC: centroctico; CB: centroblstico; LLCP: linfoma linfoctico de clulas pequeas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciacin.
1633
HEMATOLOGA
leucemia prolinfoctica T, el sndrome de Szary y la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y
es CD25+.
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una situacin similar a los SLPC, con claro predominio de las formas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatas, en los
LNH las clulas deben estudiarse en secciones de parafina o
congelacin, aunque el estudio inmunofenotpico de las improntas tambin resulta de gran ayuda. Adems, en estos tumores tienen especial relevancia marcadores de proliferacin celular como el Ki67 (vase Linfomas no hodgkinianos). En la tabla 14.8 se sealan los rasgos fenotpicos ms
relevantes de los LNH.
Citogentica
Pronstico
M1
t(9;22) (q34;q11)
t(3;3) (q21;q26)
inv(3) (q21;q26)
9q- (q26)
Malo
M2
t(8;21) (q22;q22)
t(7;11) (p15;p15)
M2Bas
t(6;9) (p23;q34)
12p- (?)
Malo
M3 y M3v
t(15;17) (q25;q22)
Bueno
M4
del/t(11) (q13-14)
M4Eos
inv(16) (p13;q22)
t(16;16) (p13;q22)
del(16) (q22)
M4Bas
t(6;9) (p23;q34)
M5a
t(9;11) (p22;q23)
t(11;19) (q23;q13)
t(10;11) (p11;q23)
del(11) (q23)
(Banda clave: 11q23)
Intermedio
Indeterminado
M5b
t(8;16) (p11;p13)
Bibliografa especial
M6
No bien establecidos
M7
Sin experiencia
Sndromes mielodisplsicos
Alteracin
Frecuencia (%)
Ninguna
5q- (q11q33)
+8
-7/7q- (q22q36)
20qt(6;9) (p23;q34)
11q- (q14;q23)
27
8
10
12
19
Bueno
Bueno
Pronstico
Curso estable
Curso estable
Intermedio
Muy malo
Malo
Malo
FAB: franco-americana-britnica.
Citogentica*
La existencia de alteraciones cromosmicas intrnsecas en
las hemopatas malignas se conoce desde que en 1960 se
describi en la leucemia mieloide crnica (LMC) el cromosoma Philadelphia (Ph1). En los aos setenta, con la introduccin de las tcnicas de identificacin por bandas, se demostr que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces
la citogentica adquiri el carcter de marcador en las hemopatas malignas. El estudio citogentico de los pacientes
con hemopatas puede realizarse mediante mtodo directo o
a travs de cultivos de clulas de mdula sea, de ganglios
linfticos y bazo, o de sangre perifrica (si contiene una cifra
de leucocitos superior a 15 109/L y un 10% de formas inmaduras). La tincin de los cromosomas se efecta con bandas
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocromatina) o R (revs).
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos clases: primarias, cuando estn ligadas especficamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se aaden a las anteriores. Dos son tambin los tipos de alteraciones: numricas y
estructurales. Las primeras llevan consigo prdida (hipoploidas) o ganancia (hiperploidas) de cromosomas. Las estructurales reordenan el material gentico de un cromosoma
* A. Ros Gonzlez
1634
Hemopatas mieloides
Leucemias agudas no linfoblsticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteraciones cromosmicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalas estructurales, algunas de las cuales estn relacionadas con los subgrupos
morfolgicos (vase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-
Sndromes mielodisplsicos
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
estn relacionadas con la clasificacin morfolgica (vase
Sndromes mielodisplsicos). Pueden ser idnticas a las
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia comn. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
no se han encontrado en los SMD. La existencia de ms de
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presencia de cualquier alteracin implica mal pronstico, con
excepcin de la 5q-, que, sin otra alteracin acompaante,
entraa un pronstico favorable. Los casos con cariotipo normal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alteraciones) (N/A), tienen una evolucin intermedia. Pero si los
cambios estn presentes en todas las clulas (A/A), el curso
clnico es desfavorable y la supervivencia corta. La monosoma 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor
pronstico, por la frecuente evolucin a LANL. En la tabla
14.9 se recogen los cambios cromosmicos y su frecuencia
en los SMD.
Inmunofenotipo
Citogentica
Pronstico
L1-L2
B temprano
t(4;11)
t(9;22)
Muy malo
Muy malo
L1-L2
LAL comn
Hiperploida
Casi haploide
del(6q) (q14q27)
L1-L2
Pre-B
t(1;19)
t(1;11)
(q23;p13)
(p32;q23)
Malo
Intermedio
L3
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
t(9;22)
(q24;q32)
(p12;q24)
(q24;q11)
(q34;q11) Ph+
Muy malo
T temprano
del(9p)
(p21)
T comn
t(10;14) (q24;q11)
Malo
Malo
T maduro
t(11;14) (p13;q11)
del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)
L1-L2
Hemopatas linfoides
Leucemias agudas linfoblsticas
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalas
cromosmicas, a veces relacionadas con la morfologa y el
fenotipo inmunolgico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles,
por lo que es muy til para adecuar su teraputica (vase
Leucemia aguda linfoblstica). Entre las alteraciones numricas, el 30% de los nios y el 3% de los adultos presentan hiperdiploidas con un nmero de cromosomas superior a 50
(entre 51 y 59) que, si no se acompaan de otros cambios,
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumerarios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un nmero de cromosomas cercano al triploide/tetraploide o una hiperploida menor (entre 47 y 50). En otros
casos existen prdidas de cromosomas (hipodiploidas), a
veces con un nmero casi haploide (entre 26 y 28) pero que
Bueno
Malo
Malo
Malo
(q12;q23)
(q34;q11) Ph+
Muy malo
Citogentica
Linfomas no hodgkinianos
Citogentica
Pronstico
Numricas
Estructurales
Linfoma de Burkitt
t(8;14)
(q24;q32)
t(8;22)
(q24;q11)
t(2;8)
(p21;q24)
Banda clave: 8q24 (oncogn c-myc)
Linfomas foliculares
Otros
t(11;14)
t(2;8)
Malo
Bueno
(q13;q32)
(p12;q24)
FAB: franco-americana-britnica.
retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernumerarios de las hiperdiploidas (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
adultos puede encontrarse hipodiploida entre 30 y 39 cromosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
Un mismo paciente puede presentar hipodiploida e hiperdiploida. Las prdidas o ganancias de cromosomas pueden
ser nicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
las LAL tienen en general un mal pronstico, especialmente
en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son ms
frecuentes en adultos que en nios. En el 50% de los casos
de t(9;22) el reordenamiento es idntico al del cromosoma
Ph1 de la LMC.
HEMATOLOGA
con cariotipo normal, que tienen un curso clnico indolente y buen pronstico. La alteracin ms constante y frecuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la ms
frecuente es la trisoma 12 (+12), que entraa mal pronstico. Una relacin baja entre metafases N/A empeora tambin el pronstico y un cariotipo con ms de tres alteraciones predice una evolucin agresiva. El bajo rendimiento de
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia teraputica.
Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosmicos son muy frecuentes (90%) y
en general complejos. No obstante, se conocen algunos relacionados con la histopatologa y la inmunologa (tabla
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan
los cromosomas 8 y 14. As, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numricos y
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronstico de
la citogentica se establece atendiendo ms a la relacin
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que
a la alteracin encontrada. No obstante, existen algunas
anomalas especficamente asociadas a mal pronstico,
como las +2, +7, 1p+ y la duplicacin de 2p. La afectacin de
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronstico que la
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronstico ms
infausto lo tienen los pacientes con ms de 10 alteraciones
por metafase.
Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valorables. Aparte de poliploidas se han descrito trisomas +3 y +7
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, similares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen comn
linfoide.
Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
IRL Press at Oxford University Press, 1993.
HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
1987.
ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical approach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
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SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of acute myeloid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.
YUNIS JJ. Mecanismos genmicos en la patogenia de las neoplasias
hematolgicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
Citometra de flujo*
La citometra de flujo (CMF) es un mtodo de anlisis celular multiparamtrico en el que clulas u otras partculas
biolgicas, incluidas en un flujo de lquido isotnico e iluminadas por un haz de luz, generalmente lser, son empujadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
caractersticas fsicas y/o qumicas de estas clulas o partculas. Los parmetros que pueden analizarse mediante CMF derivan de la dispersin de luz producida al incidir sta sobre
la clula o partcula, y que se relacionan entre otras caractersticas con el tamao [dispersin de luz en sentido frontal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersin lateral
* J.F. San Miguel
240
B
1000
Clulas diploides
800
600
400
0
140
200
400
600
800
Clulas diploides
FL2-A
Clulas CD38+
200
0
0
1.000 10
1.000
C
FL1-H
101
102
103
104
D
800
600
Clulas CD38+
200
Clulas aneuploides
0
0
1636
200
400
600
800
1.000
FLL2-A
400
0
100
FL1-H
101
102
103
104
Bibliografa especial
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B
E 4 kb
H
11 kb
H
BE
E
4 kb
EH
HE
E B H
14 kb
H
E
4 kb
EH
HE
3'
J1 C1
D2
J2
DNA germinal
C2
E B H
3'
V1 D1 J1 C1
Southern blotting
14 kb
E 4 kb E
H
11 kb
D2
J2
C2
DNA reordenado
Southern blotting
Fig. 14.19. Representacin esquemtica del estudio de la organizacin del gen del receptor de clulas T en configuracin germinal (A) y despus de su reordenamiento (B).
1637
HEMATOLOGA
Genes
activados
Tipo de
neoplasia
t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24)
t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11)
t(8;12)(q24;q22)
t(4;16)(q26;p13)
t(14;18)(q32;q21)
t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11)
t(2;3)(p12;q27)
t(11;14)(q13;q32)
t(14;19)(q32.3;q13.1)
t(5;14)(q31;q32)
t(17;19)(q22;p13)
t(1;19)(q23;p13)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13)
t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24)
t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34)
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q34)
t(1;7)(p34;q34)
t(7;9)(q34;q34.3)
t(7;19)(q35;p13)
t(9;22)(q34;q11)
t(15;17)(q22;q11-12)
t(8;21)(q22;q22)
t(6;9)(p23;q34)
inv(16)(p13;q22)
t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13)
t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23)
t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)
c-myc
Linfoma de Burkitt
LAL-L3, LLC
bcm
bcl-2
LAZ-3/bcl-6
LNH-T
LNH
LNH
bcl-1/PRAD-1
bcl-3
IL-3
E2A-HLF(*)
E2A-PBX(*)
Rhom-1/Ttg-1
Rhom-2/Ttg-2
HOX11
Tal-1/SCL/TCL-5
LNH
LLC
LAL pre-B
LAL pre-B
LAL pre-B
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LAL-T
Tal-2
LCK
TAN
Lyl-1
bcr-abl(*)
PML-RAR/RAR-PML(*)
AML-1-ETO(*)
DEK-CAN(*)
CBF-PEBP2(*)
MLL-1-?(*)
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LMC, LAL-B, LANL
LANL M3
LANL M2
LANL, LANL M2, LANL M4
LANL M4
LAL precursores B
LANL
*Protenas de fusin.
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LANL: leucemia aguda no linfoblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; LLC: leucemia linftica crnica; LNH: linfoma no hodgkiniano.
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and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.
Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reconocimiento de los mecanismos de regulacin, proliferacin y
diferenciacin hematopoytica, pero luego se incorporaron
al estudio complementario de algunos pacientes con hemopatas. Para ello se siembran, en medio semislido (agar
o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o
sin ellos), clulas obtenidas de sangre perifrica o de mdula
sea, durante determinado tiempo, a 37 C y una atmsfera
controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de colonias (grupos de ms de 50 clulas en agar y ms de 40 en
metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 clulas en agar y entre 3 y 40 clulas en metilcelulosa). Se acepta
como normal la relacin de 1 colonia cada 10 agregados. La
edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el crecimiento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ros Gonzlez
1639
HEMATOLOGA
Sndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crnica existe un aumento del nmero
de colonias granulocticas-monocticas (CFU-GM), eritroides
(CFU-E) y megacariocticas (CFU-Meg), que se normalizan en
los pacientes que responden al tratamiento. Es caracterstico
que en los cultivos de sangre perifrica se observe un crecimiento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces superior al obtenido con clulas de mdula sea. La aparicin de
un cambio en el resultado del cultivo (disminucin o ausencia de colonias con persistencia o aumento del nmero de
agregados) puede predecir la crisis blstica. En sta, los cultivos in vitro de las clulas de la sangre perifrica y las de la
mdula sea tienen el patrn de crecimiento caracterstico
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, segn se trate de una policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idioptica, respectivamente.
Sndromes mielodisplsicos
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con
aumento de agregados o sin ste), escasas CFU-E y crecimiento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha observado que la disminucin de colonias predice una rpida
evolucin a leucemia aguda. En la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) un gran nmero de pacientes presentan
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de
las mdulas seas controles. Por el contrario, en la anemia
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un crecimiento caracterstico constituido por agregados, con ausencia de CFU-GM.
Aplasia medular
Slo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.
Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993.
1640
100
60
50
40
Hemocromatosis
idioptica
Hemosiderosis
transfusional
70
Anemias refractarias
y hemolticas
80
Normal
Sideremia
Transferrina no
saturada por hierro
90
Anemia de las
enfermedades crnicas
Anemia por
hemorragia aguda
Anemia
ferropnica
30
20
10
) y de la
), en di-
aplsicas, hemolticas y perniciosas. En la figura 14.20 se esquematizan las variaciones del hierro plasmtico y la capacidad de fijacin de ste por la transferrina.
El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta
sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suministro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la sntesis
de la Hb. El nmero de sideroblastos disminuye en las anemias con eritropoyesis ferropnica y aumenta en las siderosis, las aplasias y las anemias sideroacrstica y perniciosa.
Sus variaciones son, por tanto, paralelas al ndice de saturacin de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una
ausencia total de sideroblastos.
La estimacin aproximada del hierro contenido en el SMF
de la mdula sea, informa sobre el estado de los depsitos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacan las
reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropnicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria
(policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de
Ferrocintica
Fundamento
Un descenso de la produccin o un incremento de la destruccin o prdida de hemates determina la aparicin de
*C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer
TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parmetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Eritropoyesis ferropnica
Por sideropenia
absoluta
(posthemorrgica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplsicas)
Por sideropenia
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrsticas
Anemia perniciosa
Anemia aplsica
Hemocromatosis,
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa
Sideremia
(N = 50-150
g/dL)
Transferrinemia
(N = 280-360
mg/dL)
ndice de
saturacin de la
transferrina
(N = 20-50%)
Sideroblastos
(N = 30-50%)
Fe del SMF
medular
(N = ++)
Ferritina
srica
(N = 12-300
ng/mL)
0a+
No
++
0a+
No
No
N, o
No
No
(en anillo)
No
N
++++
+++
+++
++++
N
N
1641
HEMATOLOGA
Ferrocintica
cpm
1
Aclaramiento plasmtico
59Fe-transferrina
Incorporacin globular
59Fe
AF-P
100
AM
Normal
H
75
AH
Normal
P-AH-EI
50
H
EI
AF
25
AM
0,1
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120
Min
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Metodologa
Ferrocintica
cpm
1.000
Normal
cpm
1.000
cpm
1.000
Anemia ferropnica
750
750
750
500
500
500
250
250
250
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
cpm
1.000
Eritropoyesis ineficaz
(hemlisis temprana)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
cpm
1.000
Eritropoyesis ineficaz
(aborto intramedular)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
cpm
1.000
750
750
750
500
500
500
250
250
250
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Aplasia medular
Eritropoyesis extramedular
con mielofibrosis
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Bazo
Hgado
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Sacro
Fig. 14.22. Representacin grfica de las detecciones externas en reas sacras, heptica y esplnica en individuos sanos y en enfermedades hematolgicas. Normal. Buena captacin en el sacro con liberacin de actividad a medida que los hemates salen a la circulacin. Los trazados de
las reas heptica y esplnica reflejan la actividad del pool sanguneo circulante en estos rganos. Anemia ferropnica. Hipercaptacin en el sacro con liberacin rpida de actividad. Se observa escasa captacin esplnica por la ligera hemlisis temprana que puede acompaar a estas anemias. Aplasia medular. Escasa fijacin sacra y elevada captacin en el hgado como rgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captacin esplnica inicial con liberacin de actividad como consecuencia de la eritropoyesis esplnica. Escasa eritropoyesis medular. Captacin heptica y esplnica progresivas debidas a la lisis de los hemates de escasa calidad. Aborto intramedular. Liberacin lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captacin en el hgado como rgano de reserva. Hemlisis temprana. Descenso rpido de la actividad sacra con gran captacin esplnica y tambin heptica de los hemates destruidos tempranamente.
Metodologa
Para la realizacin de la prueba es muy importante que el
paciente se halle en situacin de equilibrio, es decir, con
igual ritmo de produccin y destruccin celular. Obviamente
no deben realizarse transfusiones durante este perodo de
tiempo. La tcnica de marcado consiste en incubar, a temperatura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con
50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sdi-
HEMATOLOGA
Volemia
Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia
de hierro se deben a prdidas sanguneas, principalmente digestivas. Por tanto, la deteccin y cuantificacin de las hemorragias tiene gran importancia para establecer el origen
de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de
escasa cuanta que a menudo pasan inadvertidas y plantean
problemas de deteccin por los mtodos clsicos. La administracin de hemates marcados con 51Cr y cuantificacin
de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible
y no requiere preparacin del paciente. Dado que el 51Cr no
se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una deteccin de
radiactividad en las heces es indicativa de prdida sangunea
digestiva.
Metodologa
La tcnica consiste en la inyeccin de hemates marcados
con 50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida
de las heces durante un perodo de 4 das. Simultneamente
a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en
diferentes das con la finalidad de obtener el nivel de radiactividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la
radiactividad de las heces y la sangre extrada permite cuantificar la hemorragia digestiva. El mtodo permite detectar
prdidas de hasta 1 mL de sangre por da.
Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulatorio, como la albmina radioyodada, permiten obtener con
gran exactitud el volumen plasmtico y, con ayuda del hematcrito, determinar el volumen sanguneo total de un paciente.
Aumentos del volumen plasmtico pueden producir falsas
anemias por hemodilucin (cirrosis, nefritis, esplenomegalia) y, por el contrario, descensos de aqul pueden enmascarar disminuciones del volumen hemtico despus de una hemorragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias
por hemoconcentracin. La medicin del volumen sanguneo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene,
por tanto, gran inters prctico en el diagnstico de la policitemia vera y en el estudio de anemias de etiologa no aclarada en las que existe la posibilidad de un aumento del volumen plasmtico.
Metodologa
La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los valores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones
y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volmenes celulares normales varan entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectivamente.
Metodologa
Estudios gammagrficos
Gammagrafa corporal con 67Ga
Desde hace 25 aos el 67Ga se emplea como trazador en
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su administracin intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina.
Con una cintica similar a la del hierro, se deposita en distintos tejidos y rganos, como hgado, bazo, hueso y mdula
sea. Se elimina parcialmente por orina, durante las primeras 24 h postinyeccin, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar ms 67Ga que los tejidos normales, probablemente por la existencia de ms receptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y
por la neovascularizacin y el aumento de la permeabilidad
vascular.
Para efectuar una gammagrafa corporal deben administrarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por va intravenosa. Las imgenes gammagrficas se obtienen transcurridas
48-72 h desde su inyeccin. El paciente no necesita preparacin alguna.
La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga para detectar
tejido linfomatoso depende de su histologa, tamao y localizacin. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacmara de
buena resolucin y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el
78 y el 97%, siendo ms alta para la enfermedad de Hodgkin.
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgkinianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras
Bibliografa especial
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1645
Sndrome anmico*
Fisiopatologa. Cuando existe anemia se producen varios
efectos, algunos debidos a la hipoxia en s, pero la mayora a
causa de diversos mecanismos compensadores.
El principal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para ceder oxgeno a los tejidos, consecuencia de la desviacin hacia la derecha de la curva de disociacin de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El
primero consiste en una disminucin del pH debida al cido
lctico, lo que produce una desviacin de la curva hacia la
derecha (efecto Bohr). El segundo, ms tardo pero ms
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxgeno. El siguiente mecanismo compensador en importancia
consiste en la redistribucin del flujo sanguneo. Dado que
ciertos rganos, como el cerebro y el miocardio, requieren
para su funcionamiento una concentracin de oxgeno mantenida en lmites estrechos, se produce una disminucin del
flujo sanguneo en rganos con menores requerimientos de
oxgeno, como la piel y el rin. Cuando la Hb es inferior a
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en accin otro mecanismo de
compensacin, el aumento del gasto cardaco merced a la
disminucin de la poscarga (disminucin de las resistencias
perifricas y de la viscosidad sangunea). El mecanismo
compensador ms apropiado sera el aumento de la produccin de hemates, pero ste es lento y slo efectivo si la mdula sea es capaz de responder adecuadamente, como en
la anemia posthemorrgica aguda. En otros casos, la mdula
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre
en la anemia ferropnica o en la perniciosa. El aumento de
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemente, tambin extrarrenal.
Cuadro clnico. La mayora de las manifestaciones del sndrome anmico se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptacin, aunque algunos se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de la rapidez con que se desarrolla; as, en los casos
de instauracin muy lenta los pacientes pueden tener cifras de
Hb muy bajas y sntomas mnimos o nulos. Otros factores
que determinan la clnica de la anemia son la edad y el estado de salud previo del enfermo.
El sntoma ms frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
1646
cin reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos producidos bajo una intensa estimulacin de la mdula sea
salen prematuramente hacia la sangre perifrica, permaneciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correcciones relativamente complejas consiste en expresar los reticulocitos en valores absolutos (normal 35-75 109/L) y
considerar que el compartimiento medular eritropoytico
est respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
cercanas o superiores al lmite alto de la normalidad.
1647
HEMATOLOGA
Anemia ferropnica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropnica se debe a
eritropoyesis deficiente por falta o disminucin del hierro del
organismo. Ms de 1.000 millones de personas tienen alguna
forma de dficit de hierro. Sin embargo, existen grandes diferencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espaa la prevalencia de anemia ferropnica en lactantes y preescolares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al
1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%.
Etiologa. Prdida excesiva. La causa ms frecuente de anemia ferropnica del adulto en los pases occidentales es la
prdida crnica de pequeas cantidades de sangre. El origen
de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemorroides, esofagitis por reflujo, lcera pptica, neoplasias (estmago, colon), parsitos intestinales (comn en el Tercer
Mundo), pequeas erosiones de la mucosa por el uso habitual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por plipos, divertculos, malformaciones y tumoraciones vasculares.
En la mujer el aumento de las prdidas menstruales es la
causa ms importante de anemia ferropnica. Otras causas
de prdidas sanguneas de menor incidencia son la hemodo*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
1648
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
HERNNDEZ GARCA MT. Anemia ferropnica. En: HERNNDEZ NIETO L
(ed). Hematologa (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
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1650
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Anemias sideroblsticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogneo de anemias
que tienen en comn la existencia de un aumento de sideroblastos en la mdula sea.
Etiopatogenia. Durante el proceso de maduracin, los precursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb,
molcula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsable del transporte de oxgeno a los tejidos. La sntesis del
hem, grupo prosttico de la Hb que contiene el hierro, incluye al menos cuatro reacciones enzimticas intramitocondriales: la sntesis del cido deltaminolevulnico (ALA), catalizada por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia
de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable;
la del protoporfiringeno III, el paso a protoporfirina IX, y la
unin del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Adems, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones
oxidativas idneas para la sntesis del hem. Cualquier trastorno del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo
mitocondrial que interviene en este proceso e impida la incorporacin del hierro al anillo porfirnico puede conducir
al depsito de hierro en el interior de la mitocondria, originando un sideroblasto patolgico. La acumulacin de hierro
en la mitocondria es lesiva para esta organela y tambin para
la clula, producindose la muerte prematura del eritroblasto (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).
La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absorcin intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorporacin a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pacientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del
hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y
ciertos rganos (hgado, pncreas, corazn), provocando hemosiderosis secundaria.
La mayora de las entidades que se asocian con anemia sideroblstica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza
constitucional o congnita (tabla 14.16). Probablemente el
grupo ms frecuente est constituido por la anemia refractaria sideroblstica, que se estudia en el captulo de los sndromes mielodisplsicos. Aqu se tratarn los otros procesos que
pueden cursar con anemia sideroblstica, entre los cuales la
ingesta de alcohol y de ciertos frmacos as como la intoxicacin por plomo son sin duda los ms comunes.
El dficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiologa origina la formacin de sideroblastos patolgicos y anemia sideroblstica. Cuando sta es provocada por agentes
antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el
efecto inhibidor de estos frmacos sobre la piridoxina, lo
que se previene fcilmente con la administracin de esta vitamina.
La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menudo multifactorial (afectacin heptica, dficit vitamnicos
mltiples, inhibicin directa de la eritropoyesis) y con cierta
frecuencia se acompaa de anemia sideroblstica. Por su
parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hemsintetasa.
Las anemias sideroblsticas constitucionales son muy infrecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectacin familiar previa, la mayora tiene un patrn hereditario. Las de
origen congnito ms comunes presentan herencia ligada al
sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las
mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia
leve o, sobre todo, rasgos hematolgicos caractersticos de la
enfermedad (como hemates hipocrmicos). Se han descrito
pocos casos bien documentados de anemia sideroblstica
constitucional de herencia autosmica, dominante o recesiva. El trastorno enzimtico mejor caracterizado en estas anemias congnitas es el dficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros
1651
HEMATOLOGA
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Anemias megaloblsticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblsticas a las causadas por una alteracin en la maduracin de los precursores de
la serie roja, que presentan una profunda anomala en la sntesis del DNA. Las clulas precursoras de la serie roja (y tambin
de las otras lneas hematopoyticas) se caracterizan por una
acusada asincrona entre la maduracin nuclear, muy defectuosa, y la citoplasmtica, con hemoglobinizacin correcta.
Esta asincrona madurativa nucleocitoplasmtica se expresa citolgicamente por la aparicin de clulas de tamao muy superior al normal en la mdula sea, de donde deriva el nombre
de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedular, fenmeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis
ineficaz. La traduccin perifrica de estas anomalas es una
anemia macroctica que puede acompaarse tambin de leucopenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia
megaloblstica son el dficit de vitamina B12 y de cido flico.
Etiopatogenia. Dficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe
en la naturaleza en diferentes formas qumicas, conocidas
globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada
por microrganismos y, dado que no existe sntesis endgena,
slo se adquiere a travs de la ingesta. Su estructura qumica
consiste en un anillo corrnico con un tomo de cobalto, un
nuclotido y distintos radicales que originan las cuatro formas qumicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosilcobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxicobalamina y cianocobalamina (formas farmacuticas). Las
principales fuentes de vitamina B12 (que se citar en el texto
de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los
productos lcteos. Es relativamente estable a la coccin. Sus
depsitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el
hgado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir
los requerimientos fisiolgicos del organismo se cifran entre
2 y 5 g, por lo que en el caso hipottico de que cesara la ingestin de la vitamina los efectos de la carencia se manifestaran al cabo de 4-5 aos. La cobalamina contenida en los alimentos y liberada de ellos por digestin pptica se conjuga
en el estmago con una protena de alta afinidad para la cobalamina, conocida como factor intrnseco (FI) de Castleman, que es sintetizado por las clulas parietales del fundus
gstrico. La unin entre el FI y las cobalamina es muy estable
y capaz de resistir la accin de los procesos intestinales de digestin. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el leon terminal, donde se absorben gracias a receptores
especficos. Una vez absorbida, pasa a la circulacin portal y
la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, principalmente la transcobalamina II (TC-II), una protena de sntesis heptica. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Junc Piera
Cobalamina
Homocistena
Metionina
dUMP
Metiltetrahidroflico
Tetrahidroflico
Metilentetrahidroflico
dUMP
dUDP
dUTP
DNA
HEMATOLOGA
nucin del pepsingeno I, hasta el punto de que algunos autores consideran que es suficiente para establecer el diagnstico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentracin de cobalamina acompaada de un pepsingeno I bajo
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto
con un anlisis del aire espirado despus de la ingesta de
magnesio, prueba que evita el sondaje gstrico del paciente.
Alteraciones de la mdula sea. Aunque la prctica de un
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diagnstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnstico de maduracin megaloblstica y excluir otras entidades
que pueden cursar con alteraciones hematolgicas semejantes (sndromes mielodisplsicos, eritroleucemia). Ya a pequeo aumento se observa un intensa coloracin azul de la
extensin debida a la notable hiperplasia de la serie roja
(mdula azul), que se encuentra representada sobre todo
por los elementos ms jvenes (proeritroblastos y eritroblastos basfilos), con intensas alteraciones morfolgicas (gigantismo, cromatina muy reticulada, asincrona madurativa
nucleocitoplasmtica). Son igualmente importantes las anomalas de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalamina antes de la prctica del aspirado medular, pueden ser las
nicas demostrables, junto con la polisegmentacin de los
neutrfilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nmero pero pueden encontrarse tambin elementos muy poliploides.
Determinacin de cobalamina. Aunque los valores normales de la vitamina en plasma dependen de la tcnica empleada (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y
900 pg/mL. El diagnstico es incuestionable si la concentracin es inferior a 100 pg/mL. El folato srico es normal (4-12
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo.
Determinacin de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son
muy especficos de la anemia perniciosa, aunque su ausencia no excluye el diagnstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta tcnica ya se han
descrito previamente (vase Empleo de los istopos radiactivos en Hematologa). Brevemente, se administra al paciente
una dosis oral de la vitamina marcada con un istopo radiactivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 g
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se elimina en parte por el rin, por lo que en orina se detecta
ms el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un
paciente con un trastorno de absorcin de la cobalamina se
detectar un menor porcentaje de radiactividad en la orina.
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI.
Si la causa del dficit de cobalamina es la ausencia de FI
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente
previamente gastrectomizado), aparecer radiactividad en
orina (malabsorcin de cobalamina corregida por el FI). Por
el contrario, si la causa del dficit es un trastorno en la mucosa ileal (iletis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno
de la absorcin no se corregir con la administracin de FI.
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma
que permitan discriminar entre diferentes istopos. Si es as,
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacolgico con cobalamina o bien usando
una fuente no farmacolgica de cobalamina marcada.
Pronstico. Depende fundamentalmente de la evolucin de
la gastritis atrfica, ya que en estos pacientes se ha observado una mayor incidencia de adenocarcinoma gstrico. Por
esta razn es recomendable la exploracin fibrogastrocpica
peridica. Por otra parte, la degeneracin combinada subaguda, de rara observacin hoy en da, no mejora con el tratamiento, aunque se impide su progresin.
Tratamiento. Ante una anemia megaloblstica debe establecerse si se trata de un dficit de folatos o de cobalamina,
ya que el tratamiento con cido flico de una anemia perniciosa puede empeorar las lesiones neurolgicas. Una vez establecido que se trata de una anemia perniciosa, el tratamiento consiste en la administracin intramuscular de la
vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4.000-6.000 g durante las primeras 2 semanas. La mejora clnica de los pacientes es notable y a los
5-7 das se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva correccin de las alteraciones hematolgicas. Las dosis pueden
entonces disminuirse, administrando 1.000 g cada 1-2 meses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrectomizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
por vida. Si padece una alteracin ileal corregible, la solucin
del problema intestinal corregir el dficit de cobalamina. La
ausencia de mejora clnica o analtica obliga a replantear el
diagnstico, a fin de descartar una anemia sideroblstica con
maduracin megaloblstica o una eritroleucemia, o a considerar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neoplasia). Si la administracin de cobalamina parenteral est
contraindicada o el enfermo la rehsa, puede administrarse
una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control analtico para prevenir las recadas. La administracin de cobalamina puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias. Tambin pueden observarse manifestaciones
alrgicas cutneas que no suelen reaparecer al cambiar de
preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
est indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
fraccionada para prevenir una insuficiencia cardaca. La aparicin de microcitosis tras la correccin del dficit vitamnico
debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
HEMATOLOGA
do el agotamiento de los depsitos de folatos no se compensa con la ingestin diettica habitual. Esta situacin es probable en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las
anemias hemolticas crnicas o en enfermedades que cursan
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de crecimiento muy rpido o en enfermedades cutneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorcin debida
a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el
esprue tropical o la celiaqua o, ms raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afectan estas porciones. El dficit de folato srico y
eritrocitario suele entonces acompaarse de ferropenia.
Diferentes situaciones clnicas pueden llevar a una folicopenia por prdidas excesivas, como la dilisis o la insuficiencia cardaca. Una causa importante del dficit de folatos es
la interferencia de diferentes frmacos. Puede tratarse de un
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina,
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden
tambin producir un dficit de folatos. Otros frmacos, como
la difenilhidantona, la primidona, el fenobarbital y los anticonceptivos orales pueden interferir tambin en la absorcin
de folatos a travs de un mecanismo an desconocido.
Cuadro clnico. Las manifestaciones de la folicopenia suelen consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones
neurolgicas.
Si se establece una anemia megaloblstica franca, el cuadro hematolgico es similar al descrito para la anemia perniciosa, aunque la mayora de las folicopenias rara vez llegan a
producir un cuadro analtico tan florido. Suelen cursar con
macrocitosis ms moderadas, con menor grado de anemia,
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series
roja y blanca, tanto en sangre perifrica como en mdula
sea, pueden ser superponibles a las de la anemia megaloblstica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastrinemia ni disminucin del pepsingeno, pero la lctico-deshidrogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina
baja.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la folicopenia es
el cido flico en dosis de 1-5 mg/da por va oral. El tratamiento debe prolongarse dependiendo de la causa de la folicopenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de cido flico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administracin ms
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congnitos del tubo neural). Deben administrarse de forma ms
continuada en las anemias hemolticas crnicas (p. ej., esferocitosis). La correccin de la causa de la folicopenia determinar, en todo caso, la duracin del tratamiento. La administracin de cido folnico slo est indicada si la
folicopenia se debe a una inactivacin de la dihidrofolato-reductasa. Por ltimo, ante la imposibilidad de saber si una
megaloblastosis obedece a un dficit de folatos o de cobalamina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que,
como ya se ha sealado, el cido flico puede empeorar las
lesiones neurolgicas si la anemia se debe a un dficit de cobalamina.
ta crnica, en la que un trastorno en la utilizacin de los folatos puede desempear un papel secundario en la gnesis
de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
de la concentracin sangunea de sales biliares y de colesterol puede tambin producir macrocitosis, por incorporacin
de lpidos a la membrana del hemate. Ante una macrocitosis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemoltica con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielodisplasia (anemia refractaria sideroblstica, sndrome 5q-), o
una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede tambin
producir macrocitosis por inactivacin de la vitamina B12.
Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en cuadros de neumopata obstructiva. Siempre debe
tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
el origen de una macrocitosis.
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Sndrome hemoltico*
Concepto y clasificacin. La supervivencia de los hemates
oscila normalmente alrededor de 120 das. Transcurrido este
tiempo, son eliminados de la circulacin por los macrfagos
del sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente
de la mdula sea y bazo. La hemlisis se define como la disminucin de las supervivencia eritrocitaria en la circulacin
y sus caractersticas ms destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobnico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
La intensidad de la anemia vara con el grado de hemlisis y
la respuesta eritropoytica, de forma que si sta es suficiente
para mantener normal la concentracin de hemoglobina
(Hb) puede existir un estado de compensacin sin anemia
(hemlisis compensada).
Aunque las causas de hemlisis pueden ser muy diversas,
para su estudio las anemias hemolticas se suelen clasificar
en corpusculares (intrnsecas) o debidas a un defecto eritro*J. L. Vives Corrons
citario (metablico o estructural) y extracorpusculares (extrnsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a
los hemates (plasmticas o vasculares). Con excepcin de
la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), todas las hemlisis corpusculares son de origen congnito, mientras que
las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el punto de vista fisiopatolgico, la hemlisis puede tambin clasificarse en extravascular cuando la destruccin eritrocitaria se
realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando
sucede en el territorio vascular.
Aunque el estudio etiolgico de una anemia hemoltica
generalmente se halla dificultado por el elevado nmero de
causas que pueden producirla, su diagnstico se realiza con
facilidad por la existencia de cinco signos biolgicos caractersticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneracin eritroblstica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la
lctico deshidrogenasa (LDH) srica, y e) descenso de la
haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse tambin
en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de
destruccin eritrocitaria.
Aspectos generales del diagnstico de las anemias hemolticas. En el estudio de una anemia hemoltica, la anamnesis y la exploracin fsica del paciente tienen una importancia capital, ya que en la gran mayora de los casos
aportan datos que constituyen la clave de su orientacin
diagnstica. Las principales manifestaciones clnicas del sndrome hemoltico son anemia, ictericia y esplenomegalia y
su intensidad depende del grado de hemlisis y de su forma
de aparicin (aguda, crnica o episdica). La hemlisis aguda (crisis hemoltica) es una forma clnica poco frecuente
que suele acompaarse de fiebre, escalofros y dolor lumbar
y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparicin brusca, puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisin
de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemlisis crnica
puede presentar una expresividad clnica variable, desde un
carcter prcticamente asintomtico hasta un sndrome anmico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sensacin vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompaado de ictericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la
hemlisis aguda es ms propia de los procesos adquiridos,
mientras que la hemlisis crnica suele ser habitual en los de
origen congnito.
Anamnesis. El diagnstico de una anemia hemoltica exige
siempre la correcta integracin de los datos aportados por la
clnica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad
del paciente y la existencia o no de antecedentes personales
y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio
neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta
hacia su origen congnito. Otro dato de valor diagnstico es
el origen tnico del enfermo, ya que en los individuos de
raza negra son frecuentes el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que
en el rea mediterrnea destacan el favismo, las talasemias
y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (dficit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestin
medicamentosa tiene gran valor clnico. As, ante un cuadro de hemlisis aguda, debe interrogarse siempre si su
aparicin ha sido espontnea o despus del consumo de
algn frmaco (analgsicos, antibiticos o sulfamidas).
En reas donde predomina el favismo (mediterrnea)
no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido
habas 24 o 48 h antes de la aparicin del sndrome hemoltico.
Finalmente, ante toda anemia hemoltica congnita, la valoracin de los antecedentes personales y familiares del paciente es siempre un aspecto bsico. As, es frecuente que estos enfermos refieran la existencia previa de episodios de
ictericia, muchas veces catalogados de hepatitis o de dolores abdominales casi siempre secundarios a una litiasis biliar. En estos casos, la prctica de un hemograma revela la
existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin
sta. Por ltimo, entre los antecedentes familiares debe inda-
Fig. 14.24. Paciente de 10 aos afecta de anemia hemoltica de inicio neonatal. Aprciense la hepatosplenomegalia, el retraso de crecimiento y la facies caracterstica.
garse sobre la existencia de algn pariente con ictericia, anemia, esplenomegalia o esplenectoma.
Exploracin fsica. Los hallazgos de la exploracin fsica en
pacientes afectos de anemia hemoltica congnita estn determinados por su forma de aparicin (aguda o crnica), intensidad (leve o intensa) y el lugar de destruccin eritrocitaria (extravascular o intravascular). Un dato de exploracin
fsica prcticamente constante en la anemia hemoltica es la
asociacin de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La ictericia hemoltica es acolrica y, en caso de hemlisis aguda,
suele acompaarse de taquicardia y signos de insuficiencia
cardaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y aparece predominantemente en las formas crnicas de anemia
hemoltica. Aunque puede faltar en la anemia hemoltica de
instauracin brusca, suele aparecer si sta persiste durante
un tiempo prolongado.
En casos de hemlisis congnita grave (generalmente de
inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen asociarse trastornos del desarrollo seo y alteraciones radiolgicas caractersticas, especialmente en el crneo (fig. 14.25).
Con menor frecuencia pueden aparecer tambin signos de
hipogonadismo y lceras trpidas, sobre todo en la regin
maleolar, as como trastornos debidos a hemocromatosis,
que pueden acompaarse de insuficiencia heptica y/o suprarrenal, hiperpigmentacin cutnea, artralgias e insuficiencia cardaca. La hemocromatosis afecta a individuos genticamente predispuestos o los que tienen un requerimiento
transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en
ocasiones una complicacin grave que puede incluso causar
la muerte del paciente.
1657
HEMATOLOGA
Exmenes de laboratorio. Las pruebas biolgicas imprescindibles para el diagnstico de una anemia hemoltica se
clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la
existencia de hemlisis, y b) las que permiten establecer su
origen. Estas ltimas se expondrn al describir cada tipo de
anemia hemoltica. Para demostrar la existencia de hemlisis
son especialmente tiles determinadas pruebas indirectas
pero fcilmente accesibles al laboratorio clnico general,
como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas alteraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo hemoglobnico. El hallazgo de hemlisis, no obstante, requiere
siempre la demostracin del acortamiento de la supervivencia de los hemates en la circulacin mediante la determinacin de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de
una prueba engorrosa para el paciente que se reserva slo
para los casos en los que las pruebas citadas no sean concluyentes.
En el hemograma suele comprobarse un descenso de la
concentracin de Hb, con un ligero aumento del volumen
corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reticulocitos es muy elevada. La prctica de un hemograma, hoy
en da siempre automatizado, debe acompaarse de la observacin minuciosa de la morfologa eritrocitaria a partir de
la extensin de sangre. Esto se debe a que en muchas anemias hemolticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congnita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observacin morfolgica de una extensin de sangre tiene gran
importancia para establecer el diagnstico.
El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el criterio ms til para determinar la presencia de hemlisis. Normalmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 109/L) y en la
anemia hemoltica aumenta de forma paralela a la capacidad
de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo
madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a
una infeccin por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastopenia).
Otros aspectos biolgicos que se han de considerar en
toda anemia hemoltica son las alteraciones de ciertos componentes plasmticos debidas al hipercatabolismo hemoglobnico. Entre ellas destacan tres de ndole general (aumento
de la bilirrubina y de LDH y disminucin de haptoglobina) y
otras que aparecen slo en caso de hemlisis intensa y generalmente intravascular (hemoglobina plasmtica, hemopexina y methemalbmina).
El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la
fraccin no conjugada o libre (tambin denominada indirecta). Ello obedece a la incapacidad del hgado para conjugar
el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo hemoglobnico. Puesto que la bilirrubina libre est estrecha1658
mente unida a la albmina, no es filtrada por el glomrulo renal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de anemia hemoltica es acolrica. El aumento de la LDH srica
obedece a la liberacin de la enzima del interior de los eritrocitos, donde es muy abundante.
La haptoglobina es una alfaglobulina de origen heptico y
se halla muy disminuida en la hemlisis porque se une al exceso de Hb secundario a la destruccin eritrocitaria, con la
que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es
rpidamente aclarado por el SMF heptico y, dado que la rapidez de sntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuando existe hemlisis se produce una desaparicin casi total de
aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que
se une especficamente al grupo hem, por lo que, al igual
que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemlisis.
Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circulante se une tambin a la albmina, producindose methemalbmina, que slo se observa cuando existe hemlisis
intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmtica aumenta en relacin con la intensidad de la hemlisis intravascular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemlisis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturacin de la
haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomrulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el tbulo
proximal, donde es catabolizada, transformndose el hierro
en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tubular mediante la reaccin del azul de Prusia (reaccin de
Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario
(hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre
circulante en el plasma durante un tiempo relativamente prolongado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemoltico crnico, casi siempre clnicamente inadvertido. Cuando
existe una hemlisis intravascular aguda de gran intensidad
se produce la eliminacin de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria).
Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado todas las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de
hemlisis, por lo que, en este caso, es necesario la determinacin del perodo de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el
marcaje de los hemates del paciente con 51Cr constituye el
mtodo ms directo y preciso para determinar la supervivencia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los
hemates normales mediante dicho mtodo es ms corto
(t1/2 = 28-30 das) que la verdadera supervivencia eritrocitaria
(t1/2 = 70-80 das). En la hemlisis, la vida media eritrocitaria se halla siempre acortada, tanto ms cuanto ms intensa
es la destruccin de los hemates. Al realizar esta prueba puede practicarse tambin un rastreo con un detector columnado para determinar el secuestro de los hemates marcados
con el 51Cr en el bazo e hgado (vase Empleo de los istopos
radiactivos en Hematologa). Este dato es til para evaluar el
lugar donde existe mayor destruccin eritrocitaria y, por tanto, para determinar la indicacin de una esplenectoma.
HEMATOLOGA
Eliptocitosis congnita
Etiologa y patogenia. La eliptocitosis congnita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee,
al parecer, un mayor nmero de formas asintomticas. Esta
enfermedad se transmite con carcter autosmico dominante y en su forma ms habitual se caracteriza por la presencia
de una proporcin variable de ovalocitos y eliptocitos en
sangre perifrica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis
hereditaria, su variable penetrancia gnica explica que en
muchos casos el diagnstico sea difcil, especialmente cuando el nico criterio es el examen de la morfologa eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de
membrana que pueden originar la enfermedad: dficit de espectrina, dficit de protena 4.1 y dficit de glucoprotena C.
Cuadro clnico. La eliptocitosis congnita puede clasificarse
en tres grupos (comn, esferoctica y estomatoctica) que incluyen diferentes formas clnicas de la enfermedad (tabla
14.20). La ms frecuente es eliptocitosis comn asintomtica
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemoltica crnica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante
comprende formas clnicas ms graves, entre las que destaca
la piropoiquilocitosis congnita (PPC) cuya caracterstica
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al
calor. Clnicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con
anemia hemoltica intensa y alteracin acusada de la morfologa eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentacin eritrocitaria), por lo que prcticamente nunca pasa
inadvertida.
Diagnstico. El diagnstico de la eliptocitosis congnita se
basa, prcticamente siempre, en el examen de la morfologa
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretacin del examen morfolgico tiene gran valor el nmero de ovalocitos o
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. As, esta alteracin morfolgica
puede observarse tambin en otras anemias de diverso origen como la ferropnica, megaloblstica, talasemias y las diseritropoyticas (congnitas y adquiridas), entre otras.
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la
esplenectoma parece ser eficaz cuando as lo aconsejan
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecnico de la esplenomegalia.
Enzimopatas
Las ertiroenzimopatas constituyen un grupo de anemias
hemolticas cuya caracterstica comn es la alteracin cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la gluclisis anaerobia, cuyo ejemplo
ms caracterstico es el dficit de piruvatocinasa (PK) o el
sistema oxidorreductor, como ocurre en el dficit de G-6-PD.
Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congnitas
de prcticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripcin detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aqu se considerarn slo las enzimopatas por dficit de PK y de G-6-PD ya que son las ms
frecuentes en la prctica clnica.
El dficit de PK constituye el modelo de enzimopata por
defecto de la gluclisis anaerobia y su mecanismo fisiopatolgico es la disminucin de la capacidad enrgica del eritrocito
(ATP). El dficit de G-6-PD, mucho ms frecuente que el de
PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
sustancias presentes en ciertos medicamentos (cido acetilsaliclico) o en las habas (divicina). Junto al dficit de G-6-PD y
PK existe otra enzimopata cuya consecuencia es un bloqueo
en la degradacin del RNA propia del proceso normal de maduracin eritrocitaria. Esta enzimopata, que pertenece a la
va del metabolismo nucletido, se conoce con el nombre de
dficit de pirimidina 5nucleotidasa (P5N) y se acompaa
de anemia hemoltica crnica e intenso punteado basfilo.
Nmero de
subunidades
activas
Forma predominante
en el hemate
Localizacin
cromosmica
Metabolismo glucoltico
Hexocinasa (HK)
Glucosa-fosfato-isomerasa
(GPI)
3
1
4
2
HK-I
Comn a otras clulas
10
19
++
+/++++
No
Retraso mental
Glucogenosis
Fosfofrutocinasa (PFK)
1,21
++
Aldolasa
Isoenzimas
MyL
Isoenzima A
Miopata
Glucogenosis
Retraso mental
Glucogenosis
Triosa-fosfato-isomerasa (TPI)
Fosfogliceratocinasa (PGK)
1
1
2
1
12
X
+++
+/++++
Neuropata grave
Retraso mental
y neuropata
Piruvatocinasa (PK)
Isoenzimas L
15
+/++++
No
2-4
+/++++
No
8
3
(+)
?
Oxoprolinuria
y neuropata
Oxoprolinuria
y neuropata
No
No
3
1
AK-1
Comn a otras clulas
9
20
+
+
No
No
Exclusivo
++
No
Grupo y enzima
Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatin-sintetasa (GS)
-Glutamilcistena-sintetasa
(GCS)
Glutatin-reductasa (GR)
Glutatin-peroxidasa (GP)
Metabolismo nucleotdico
Adenilatocinasa (AK)
Adenosindesaminasa (ADA)
(hiperactividad)
Pirimidina-5 nucleotidasa (P5N)
Dficit de piruvatocinasa
Cuadro clnico. Predomina en la raza blanca y afecta por
igual a ambos sexos. Su forma de transmisin hereditaria es
autosmica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad,
los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes
moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y slo rara vez
de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clnica o hematolgica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemlisis neonatal o en el curso del embarazo.
La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o
durante los primeros aos de vida y la intensidad de las manifestaciones clnicas suele ser muy variable (anemia leve o
moderada o sndrome hemoltico crnico intenso y de inicio
neonatal).
Diagnstico. La anemia, generalmente macroctica, se
acompaa casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al
contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son poco especficas, con excepcin
de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observacin puede ser de utilidad para establecer una primera
orientacin diagnstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr)
est siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretacin se halla dificultada por la presencia de una doble poblacin debida a una destruccin temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo.
La demostracin del dficit enzimtico exige determinar la
actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse
eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad
PK siempre se halle algo por encima de la que correspondera a los hemates maduros. En el dficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de
reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,
Intensidad
del sndrome
hemoltico
Otras
manifestaciones
clnicas
Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y
predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de
raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin
hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras
los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito
hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno1661
HEMATOLOGA
Accin moderada
Antipirticos Acetanilida*
Acetofenetidina*
cido acetilsaliclico
Sulfamidas
y sulfonas
Sulfadiazina
Sulfaguanidina
Sulfamerazina
Sulfametoxipiridazina
Sulfapiridina
Sulfacetamida
Salizilazosulfapirina
(salazopirina)**
Sulfametoxazol**
Antipaldicos Primaquina
Pamaquina
Cloroquina
Nitrofuranos
Nitrofurantona
Nitrofurazona
Furazolidona
Otros
Azul de metileno
cido nalidxico
Naftaleno
Dimercaprol
Acetilfenilhidrazina**
Azul de toloudina
Fenilbutazona
Vitamina K
Colchicina
Mepacrina
Estreptomicina
Trimetoprima
Antazolina
cido ascrbico (vitamina C)
Cloramfenicol
Isoniazida
L-DOPA
Menadiona
cido paraminobenzoico
Probenecid
Procana
Pirimetamina
mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrn de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas
destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero
que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra
y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las
variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes
conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre
y clnicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia
de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el
empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia
de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no slo en la
raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con
favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espaa e Italia.
Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente
entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre frmacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requiere la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de
G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele
evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a
las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o
de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4
das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La
intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda difieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea
(primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase
ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una forma clnica de dficit de G-6-PD en la que la hemlisis aguda
se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se
denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en
este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa
de fiebre, escalofros y hemoglobulinuria. En ocasiones, la
eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse
de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de
1662
Bibliografa especial
BEUTLER E, VIVES CORRONS J LL, HIRONO A, PRCHEL J, CRADER W. The molecular biology of variation in glucose 6 phosphate dehydrogenase.
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Hemoglobinopatas*
En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa
la existencia de un trastorno de la molcula de hemoglobina
(Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la
Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en
una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
Hemoglobinopatas estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una de las
cadenas de globina. La base gentica de las hemoglobinopatas es una mutacin en el DNA. Desde la descripcin efectuada por HERRICK de la Hb anmala que descubri en un
estudiante de Jamaica, alteracin que se conoce con el
J. Junc Piera
Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una
hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede
1663
HEMATOLOGA
encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se caracteriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C
interfiere en la determinacin por cromatografa en columna
de la Hb A2 (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemia heterocigota).
Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin
16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.
Otras hemoglobinopatas
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una
discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de
la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no produce alteraciones clnicas, pero el hemograma es semejante
al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo microcitosis discreta.
Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin globina-hem, pueden
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin
y precipitacin de las cadenas de globina. Los hemates se
destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de
una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con colorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos.
Se conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias hemolticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por cuadros de anemia hemoltica crnica
candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante
de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica
son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta
de medicamentos (principalmente sulfamidas).
El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse
ante una hemlisis crnica de carcter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos).
La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la
presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con isopropanolol.
El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico.
A veces es necesaria la esplenectoma, pero la mayora de
los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo suplementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos
con capacidad oxidante.
curva de disociacin de la Hb del oxgeno revelar la anomala. Los portadores de estas hemoglobinopatas no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematcrito por debajo de 0,55 L/L con flebotomas.
Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado (Fe3+). Este hierro frrico es reducido de nuevo a
ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la
molcula de Hb que impiden la reduccin del Fe3+ a Fe2+.
Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas
Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.
Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que
representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y
Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica
de estos tres tipos de Hb vara. As, la Hb A tiene dos cadenas
alfa y dos beta (22), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos
delta (22), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (22).
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego
thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la
poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asitico, distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la
drepanocitosis y del dficit de G-6-PD, por lo que es lgico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma
de proteccin ante la malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que
deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis
de ms de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un
simple hemograma o bien requerir las tcnicas de biologa
molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias
pueden oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte
intrauterina por hidropesa fetal.
Alfatalasemias
Algunas mutaciones en la molcula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el
oxgeno, que no se liberar de forma ptima en condiciones
de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un aumento de la sntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de nmero de hemates ocasiona
trastornos y la nica manifestacin analtica de estas hemoglobinopatas es un aumento del hematcrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos
casos la carga elctrica de la molcula de Hb se altera y aparece una banda anmala en electroforesis. El estudio de la
1664
Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesis
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma
(complejo gentico no-alfa). Al contrario de lo que sucede
Cuadro clnico. La betatalasemia heterocigota es asintomtica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur1665
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
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Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo acta como filtro que retiene los hemates alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta
de tamao atrapa y destruye, adems, los hemates normales.
Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatas crnicas, los sndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemlisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectoma puede
estar indicada en algn caso, si bien hay que valorar el dao
que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes jvenes.
Diagnstico. El diagnstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la deteccin de anticuerpos en el suero
de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hemates del recin nacido e indirecta (prueba de Coombs
indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso
de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas.
HEMATOLOGA
Sistema
mononuclear
fagoctico
Macrfago
Citotoxicidad
Fagocitosis
Fragmentacin
Esferocito
C4b (C3-convertasa)
C4a
C3a
C3
C4
C3b
C5
H2O
C5a
C5b
Hb
Hb
H2O
C6
+
C7
Activacin de
componentes
terminales
C5b67
C8
+
C9
H2O
Canales
C5b6789
(Unidad de ataque
a la membrana)
H2O
Lisis de los hemates
Es la ms infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sfilis terciaria y a algunas infecciones vricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la infeccin por citomegalovirus
y el sarampin.
Cuadro clnico. Se presenta sobre todo en varones jvenes
con el antecedente de una infeccin vrica; despus de una
exposicin al fro, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
acompaa de la emisin de orinas oscuras (hemoglobinuria).
1669
HEMATOLOGA
Adsorcin firme
Penicilinas
Cefalotina
Cefaloridina
Cefalexina
Cefazolina
Cefamandol
Cisplatino
Eritromicina
Tetraciclinas
Tolbutamida
Anemia hemoltica
autoinmune
Alfametildopa
cido mefenmico
Clorpromazina
Estreptomicina
Fenacetina
L-DOPA
Procainamida
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifsica o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hemates
cuando se incuba el suero con ellos a 4 C y los hemoliza a
37 C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte
complemento a la reaccin. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguneo anti-P y es de clase IgG. La
prueba de la antiglobulina directa puede ser dbilmente positiva con los sueros poliespecficos y los monoespecficos
anti-IgG y anti-C3-C4.
Pronstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones vricas remiten espontneamente.
Los causados por la sfilis y los casos idiopticos cursan con
crisis de hemlisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomticos.
Tratamiento. Las formas idiopticas no tienen tratamiento.
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En
las crisis de hemlisis aguda es necesaria la proteccin frente
al fro. Los glucocorticoides pueden limitar la hemlisis. Las
transfusiones a veces estn indicadas como tratamiento de
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia.
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesin hepatocelular de origen alcohlico se puede observar una he-
HEMATOLOGA
las turbulencias del flujo sanguneo. Ello es ms frecuente todava en los pacientes con prtesis valvulares (especialmente articas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos
es caracterstica la intensa fragmentacin de los hemates
(esquistocitos).
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemlisis crnica puede provocar hemosiderinuria y anemia
ferropnica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropnica y limitar los esfuerzos fsicos.
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Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hemates pueden ser causa de hemlisis. El ms
frecuente es Plasmodium sp. La hemlisis tambin puede ser
producida por Babesia sp. Ambos parsitos se localizan en el
interior de los hemates. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece mejor en la superficie de los hemates, lo que
determina su hemlisis. Otros agentes infecciosos actan a
travs de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli.
Agentes fsicos y qumicos. Numerosas sustancias qumicas
pueden producir hemlisis de intensidad variable. El arsnico y el cobre probablemente actan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hemate. La hemlisis inducida por
cobre se observa en los pacientes sometidos a dilisis y explicara las crisis hemolticas de los pacientes con enfermedad
de Wilson. La intoxicacin por plomo o saturnismo puede
provocar una lesin directa sobre los hemates. El exceso de
cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes
que inducen una hemlisis secundaria por formacin de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza
Bibliografa especial
Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hemates y las plaquetas, los leucocitos
son clulas completas provistas de membrana, citoplasma y
ncleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfolgicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del comn denominador de la funcin defensiva que les es propia. As, los granulocitos y
monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecfica,
mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad especfica, humoral de los linfocitos B y celular de los
linfocitos T.
El torrente sanguneo es para los leucocitos slo una va
de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde
ejercern sus funciones. En circunstancias de normalidad
mantienen un nmero constante en la sangre circulante, con
discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estmulos fisiolgicos, como la hora del da, la alimentacin o
el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos
patolgicos el nmero total de leucocitos o el de alguna de
sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo anlisis contribuye a establecer el diagnstico diferencial del cuadro clnico que lo motiv.
*J. Maldonado Eloy-Garca
1672
Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la
elevacin del recuento por encima de 11 109/L. Por lo general se debe a un aumento del nmero de granulocitos neutrfilos y, con menor frecuencia, al aumento del nmero de
linfocitos.
Neutrofilia
a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra husped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologas incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatas como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
de Addison pueden cursar con eosinofilia.
Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metstasis mltiples, y las hemopatas como la infrecuente leucemia eosinoflica, la leucemia
mieloide crnica, los linfomas T perifricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del nmero de
eosinfilos. Durante la radioterapia tambin pueden incrementarse los eosinfilos.
Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el sndrome de Wiskott-Aldrich, el sndrome hiper-IgE y el dficit de IgA pueden presentar una eosinofilia, hallazgo que tambin se ha descrito
tras la ingestin de L-triptfano y en otras intoxicaciones.
Se define como una cifra de granulocitos neutrfilos superior a 7,5 109/L o al 75% de la frmula leucocitaria. En las
neutrofilias suelen aparecer elementos jvenes, con ncleo
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos ms inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviacin izquierda de la frmula leucocitaria puede
corresponder a una neoplasia hematolgica, la leucemia
mieloide crnica, o bien constituir la expresin de una invasin de la mdula sea por clulas metastsicas que originan
un sndrome leucoeritroblstico. Sin embargo, la mayora de
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reaccin leucemoide.
Adems de las infecciones bacterianas, sobre todo por
grampositivos, y fngicas, tambin pueden producirse aumentos ms o menos moderados de los granulocitos neutrfilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; tambin pueden registrarse leucocitosis neutrfila en el feocromocitoma y en
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a
una sepsis, adems de la desviacin izquierda, pueden observarse alteraciones morfolgicas en los granulocitos, como
incremento de las granulaciones primarias (granulacin txica), inclusiones basfilas (cuerpos de Dhle) y elevacin del
ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG).
Tras una hemorragia o hemlisis aguda el estmulo hemocitopoytico provoca una neutrofilia, que tambin puede observarse en el recambio plasmtico, la eclampsia, la acidosis
metablica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente
puede acompaar a una hemorragia cerebral y aparecer despus de la esplenectoma. En diversas circunstancias de estrs, incluso con la ovulacin, el ejercicio fsico o el abuso
tabquico, se producen neutrofilias. La inyeccin de glucocorticoides y de G-CSF tambin eleva el nmero de neutrfilos, adems de otros medicamentos como todas las formas
trans del cido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y
las vacunas.
Eosinofilia
Monocitosis
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosinfilos es superior a 0,5 109/L o al 5%. El asma bronquial
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa
ms frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias
intensas es el denominado sndrome hipereosinoflico idioptico, entidad compleja que es ms frecuente en varones jvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar
con afectacin del estado general e infiltracin eosinfila de
diversos tejidos y rganos como pulmn, corazn, tracto digestivo, sistema linftico y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clnicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinfilos, como en los cuadros alrgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad
Basofilia
Se define por una cifra de basfilos superior a 0,2 109/L o
bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; tambin se ha descrito
en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones vricas. Tiene inters diagnstico en los
sndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mieloide crnica, en la que reviste valor pronstico, ya que
suele aparecer en las fases de aceleracin de la enfermedad.
Linfocitosis
Leucocitopenias no neutropnicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
neutrfilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal1673
HEMATOLOGA
Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0
109/L o al 15% en la frmula leucocitaria. Pueden ocurrir en
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la
anemia aplsica, o despus de la administracin de citostticos o de radioterapia. Tambin puede existir linfopenia en
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonas, en la
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresin de la enfermedad est marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfoctica o antitimoctica tambin producen
linfocitopenia.
Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2
109/L o del 3% de la frmula leucocitaria. Forma parte de
la pancitopenia en la anemia aplsica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.
Eosinopenia
Se observa de forma caracterstica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinfilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnsticos. La desaparicin
de los eosinfilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y despus de la inyeccin de adrenalina.
Basofilopenia
Puede ocurrir en el sndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o despus del tratamiento con extractos tiroideos y en
la anticoagulacin prolongada con heparina. Se ha descrito
la ausencia hereditaria de los basfilos.
Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difcil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente
de una reaccin leucemoide, fenmeno reactivo o sintomtico de muy diversas enfermedades, que se traduce por una
leucocitosis desproporcionada en relacin con la causa que
la produce.
Diagnstico. Se denomina reaccin leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 109/L. Segn el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrfilo (las ms frecuentes), eosinfilo
y linftico; las de monocitos son muy raras y las de basfilos
excepcionales.
Diagnstico diferencial. Al revs de lo que ocurre en la
leucemia, el tipo celular aumentado en la reaccin leucemoide suele acompaarse de escasa formas inmaduras y es
muy frecuente que las restantes lneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen
existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hemates. En la tabla 14.26 se exponen las principales causas de reaccin leucemoide.
En las reacciones leucemoides neutroflicas, la clula que
predomina es el granulocito neutrfilo y el diagnstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crnica.
1674
Esta ltima enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a ndice de FAG bajo y la
frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperacin de una agranulocitosis y
en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como
hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse clulas
ms inmaduras en la sangre perifrica que plantean el diagnstico diferencial con una leucemia aguda promieloctica;
a su vez, una hepatopata alcohlica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reaccin leucemoide que simule
una leucemia aguda. No debe olvidarse que tambin puede
ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones
como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente.
En el adulto raras veces una neoplasia metastsica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar
una reaccin leucemoide linftica que obligue a establecer
el diagnstico diferencial con la leucemia linftica crnica.
La mayora de estas reacciones leucemoides linfticas son de
origen vrico y acontecen en individuos jvenes, en quienes
la leucemia linftica crnica es excepcional. En estos casos
el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucmico. El sndrome mononuclesico no es exclusivo del virus
de Epstein-Barr sino que tambin puede ser desencadenado
por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diagnstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, as
como el estudio de los marcadores inmunolgicos, que en la
clula mononuclesica son positivos para CD3, CD8 y CD25,
lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblasto leucmico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)positivo.
En resumen, el diagnstico diferencial se basar en el estudio detenido de la sangre perifrica y la mdula sea, adems de las exploraciones y pruebas complementarias especficas para cada enfermedad, pero siempre ocupar un lugar
inexcusable la valoracin de los datos clnicos propios de
cada proceso patolgico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparicin de la reaccin leucemoide, confirmar el diagnstico.
Sndrome leucoeritroblstico
Cuando por una infiltracin neoplsica de la mdula sea
se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las clulas mieloides progenitoras
de los granulocitos escapan a la circulacin sangunea (mielemia) junto con los precursores de los hemates (eritroblastosis) dando lugar al sndrome leucoeritroblstico. El ltimo
eslabn de esta cadena de fenmenos patolgicos sera la
leucemia, en la cual las clulas hematopoyticas transformadas en neoplsicas invaden la sangre circulante.
Diagnstico. Se basa en la observacin en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la poblacin sangunea normal; a menudo se
observa anisopoiquilocitosis con hemates en lgrima que
hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de
la mdula sea es esencial para establecer el diagnstico.
Diagnstico diferencial. Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemlisis (enfermedad hemoltica del recin nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una
reaccin leucoeritroblstica indica la existencia de una neoplasia que invade la mdula sea y desborda sus barreras, lo
que puede ocurrir en los carcinomas de mama, prstata, tiroides, pulmn y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematolgica como el mieloma o los linfomas. Otro
diagnstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis,
que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien
puede producirse por irradiacin, intoxicaciones (benzol,
flor, fsforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en mdula sea (tuberculosis) y otros procesos ms infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la
mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica,
incluida en los sndromes mieloproliferativos crnicos, es la
hemopata responsable de las restantes causas de sndrome
leucoeritroblstico. Los estudios hematolgicos, las biopsias
y otras exploraciones complementarias, junto con los datos
clnicos permitirn establecer el diagnstico etiolgico en
cada caso.
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Sndrome granulocitopnico.
Leucopenias neutropnicas*
Definicin. La neutropenia se define como un recuento de
granulocitos neutrfilos en sangre inferior a 1,5 109/L. El recuento de neutrfilos se calcula multiplicando el recuento
total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrfilos (cayados y segmentados):
Recuento absoluto de neutrfilos = Recuento total
de leucocitos (% cayados + % segmentados) 0,01
Clasificacin. En contraste con la neutropenia asociada a
una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, inflamatorias, nutricionales, neoplsicas, etc.) o a tratamientos
mielotxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general
acompaada de anemia y trombocitopenia, existen diversos
cuadros en los que la neutropenia es la alteracin hematolgica fundamental, denominados genricamente neutropenias selectivas.
Las dificultades tcnicas para determinar de forma sistemtica los mecanismos que condicionan una neutropenia
han hecho poco prctica una clasificacin fisiopatolgica de
estas entidades. Una neutropenia puede originarse por alteraciones en la produccin, la maduracin, la distribucin entre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por
incremento de la destruccin perifrica o por una combinacin de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan
ms prcticas las clasificaciones etiolgicas, que agrupan los
sndromes neutropnicos segn se trate de neutropenias primarias o idiopticas, adquiridas o por defectos intrnsecos
(congnitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, segn la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en
leves cuando el recuento de granulocitos neutrfilos es
superior a 1 109/L, moderadas cuando el recuento es de
0,5-1 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 109/L. Aunque
la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutropenias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada
entre los distintos sndromes neutropnicos con recuentos
leucocitarios similares sugiere que otros factores tambin determinan el riesgo infeccioso.
Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, consecuencia de una reaccin idiosincrsica a un frmaco, que
produce la desaparicin selectiva y prcticamente absoluta
de los granulocitos neutrfilos de la sangre y que con frecuencia se acompaa de episodios infecciosos y fenmenos
necrticos de las mucosas.
Dada la carencia de registros fiables de reacciones medicamentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis inducida por frmacos no est bien establecida. La incidencia
anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por
milln de habitantes, pero se estima que en otras reas geogrficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un
discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la
edad, siendo ms frecuente entre los 40 y los 60 aos.
Etiopatogenia. Los frmacos implicados varan en funcin
de los hbitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). As,
los frmacos que en su da fueron los principales causantes
de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente
estn retirados del mercado o en desuso, por lo que su implicacin en dicho proceso es hoy anecdtica.
Es difcil establecer en cada individuo que presenta esta
agranulocitosis y para un frmaco concreto el mecanismo fisiopatolgico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso
1675
HEMATOLOGA
las formas ms tempranas de la serie granuloctica (mieloblasto y promielocito), que a los pocos das progresa hasta
las ms maduras (mielocito, metamielocito, cayado y segmentado). En las fases iniciales de la recuperacin hematopoytica puede tenerse una falsa impresin citolgica de
bloqueo madurativo que puede remedar incluso una leucemia aguda. Cuando la proliferacin alcanza el estadio de
segmentado, generalmente a los 7-14 das, los granulocitos
entran en la circulacin. En los das precedentes suele observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. Una vez que los neutrfilos aparecen en la sangre, la
recuperacin completa de la neutropenia ocurre muy rpidamente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutroflica con aparicin en sangre incluso de formas inmaduras (cayados, mielocitos) que desaparecen en pocos das.
Neutropenia postinfecciosa
La aparicin de neutropenia despus de una infeccin vrica es relativamente frecuente, sobre todo en nios, y suele
ser autolimitada. Se deben a una disminucin en la produccin y redistribucin, o a una destruccin aumentada de
neutrfilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuelven en pocos das o semanas, se han observado en pacientes
con sarampin, rubola, varicela, hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mencin
aparte merece la leucopenia que padece ms del 70% de los
pacientes con SIDA.
Tambin se observa neutropenia moderada en algunas infecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos,
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludismo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser
Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemoltica del recin nacido
por isoinmunizacin Rh de la madre y la trombocitopenia
neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
IgG con especificidad contra antgenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, ms raras veces, NA2 y NC1) puede
producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy variable (0,2-3%). Suele resolverse espontneamente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralizacin de los anticuerpos. El tratamiento consiste en la administracin de
antibiticos apropiados cuando se produce una complicacin infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
utilidad. Se ha descrito algn paciente tratado con xito mediante la administracin intravenosa de gammaglobulinas y
se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
de realizar un recambio plasmtico o transfusin de granulocitos maternos.
HEMATOLOGA
Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatas
(mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el sndrome de Felty y el sndrome de Sjgren. Sus mecanismos no se conocen con precisin.
Neutropenia autoinmune
El cuadro clnico y hematolgico es superponible al de la
neutropenia crnica idioptica. La demostracin de autoanticuerpos antineutrfilo, que puede hacerse por medio de
diversas tcnicas, es de gran ayuda diagnstica, pero un resultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia
autoinmune asociada a prpura trombocitopnica idioptica, anemia hemoltica autoinmune, LES y linfadenopata angioinmunoblstica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo
IgG e IgM con especificidad contra los antgenos NA1, NA2,
ND1, ND2 y NB1 de los neutrfilos. Al igual que en la neutropenia crnica idioptica, en aproximadamente un tercio de
los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad
de base. La forma idioptica slo debe tratarse en los casos
con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas
graves. La base racional del tratamiento es la misma que
para otras citopenias inmunes (anemia hemoltica y prpura
trombocitopnica), es decir, debe considerarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intravenosa a altas dosis e, incluso, la esplenectoma.
Neutropenias congnitas
Neutropenia cclica
Es una enfermedad hereditaria con carcter dominante de
expresin variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque
en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por
la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos
1678
Sndrome de Chediak-Higashi
Sndrome congnito raro caracterizado por neutropenia
leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutneo, nistagmo y presencia de granulacin grosera en todas las clulas granuladas, incluyendo
los neutrfilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisin por
herencia autosmica recesiva. Adems de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respiratorio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una
fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatas, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltracin difusa de los tejidos por clulas de aspecto linfohistioctico).
Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome congnito caracterizado por neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancretica. Como consecuencia de estos trastornos, los nios que lo padecen suelen
presentar infecciones y esteatorrea. El examen fsico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia
y microcefalia. A menudo se observa tambin trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblstica. El trastorno del
quimiotactismo de los neutrfilos que se observa en los pacientes tambin puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito
una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.
Disgenesia reticular
Este sndrome consiste en la asociacin de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tmica. Los pacientes sue-
len presentar valores bajos de IgM e IgA, as como una mdula sea con series mieloide y linfoide muy escasas.
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Fagocitosis
Quimiotaxinas
Adherencia
Foco inflamatorio
Quimiotaxis
Muerte intracelular
Diapdesis
Exocitosis
1679
HEMATOLOGA
C3b
ben otros cuadros todava no bien definidos, as como algunos descritos recientemente.
Deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Las infecciones de repeticin slo ocurren cuando la actividad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activacin de la va de las pentosas y la produccin de perxido
de hidrgeno son mnimas. Los neutrfilos no reducen el
NBT. La clnica es similar a la de la enfermedad granulomatosa crnica, pero el comienzo de la sintomatologa suele ser
ms tardo. El defecto enzimtico en los hemates causa una
anemia hemoltica.
Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neutrfilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
mediado por esta enzima. La produccin de perxido de hidrgeno es normal y, debido a que la inmensa mayora de
los enfermos afectos de esta anomala no presentan sntomas
infecciosos, se supone que existen mecanismos compensadores de la actividad microbicida, quizs en forma de produccin vigorosa de los metabolitos txicos del oxgeno. El
diagnstico puede realizarse en una extensin de sangre perifrica mediante la tincin de peroxidasas. El defecto gentico se hereda de manera autosmica recesiva y se localiza en
el cromosoma 17 (q21.3-q23).
HEMATOLOGA
Sndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificacin de la OMS en el apartado de
Otros sndromes asociados a inmunodeficiencia, este sndrome se transmite con carcter autosmico recesivo. Los
pacientes presentan grnulos citoplasmticos de gran tamao (1-4 m) en neutrfilos, monocitos, megacariocitos, plaquetas y clulas NK. Estos grnulos contienen cantidades
normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notablemente deficientes en proteasas neutras. Los grnulos gigantes
se creen producto de una fusin anmala o de una alteracin de los microtbulos. En la exploracin fsica son caractersticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es
frecuente la aparicin de neuropata perifrica y ditesis
hemorrgica. Los pacientes sufren infecciones pigenas y
desarrollan una fase tarda linfomatosa con adenopatas,
hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides policlonales e histiocitosis. En la etiologa de esta fase se ha implicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutrfilos est disminuida. La fagocitosis y la produccin de
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intracelular contra ciertas bacterias es muy escasa, quiz debido
al retraso en la fusin del fagosoma con los grnulos anormales. Las clulas NK, normales en nmero, tienen anomalas
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la desgranulacin. El tratamiento antibitico enrgico puede prolongar durante aos la vida de estos enfermos, que suelen fallecer durante la fase linfomatosa. Algunos casos se han
corregido con TMO.
Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las clulas fagocticas pueden producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias
del complemento que alteran la produccin del C5a son responsables de las anomalas en la quimiotaxis. Si no se generan C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alterar la opsonizacin. Se han descrito alteraciones en la
funcin de las clulas fagocticas en numerosas enfermedades, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma mltiple,
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampin, varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes mellitus, uremia, malnutricin, raquitismo, asplenia
funcional, etilismo y en otras de causa yatrognica, como citostticos, glucocorticoides, anestsicos, radiaciones ionizantes, hemodilisis y ciertos antibiticos. No est clara la relacin entre las anomalas observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones.
1682
El sndrome de hiper-IgE, estudiado en la seccin Inmunologa, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE srica, dermatitis crnica intensa, eosinofilia e infecciones graves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
sndrome se atribuy a una movilidad anmala de los neutrfilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenmeno causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las clulas fagocticas de los recin nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa deformabilidad de dichas clulas en esta poca de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficiencia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez general del recin nacido.
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Alteraciones morfolgicas
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalas morfolgicas de los
leucocitos de carcter hereditario, que son detectables con
el microscopio ptico y suelen acompaarse de trastornos
del funcionalismo granulocitario. A veces la anomala afecta
otras clulas sanguneas e incluso otros tejidos no hematopoyticos.
Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
constitucionales leucocitarias tienen especial inters para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultrastructurales y funcionales de los leucocitos tambin contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
Anomala de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un sndrome, que se transmite de
forma autosmica recesiva, y afecta diversas clulas de la
sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y tambin
los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afectadas clulas de otros tejidos, como el hepatocito, neumocito, melanocito y neuronas, adems de las clulas tubulares
del rin y glandulares gstricas. Ello determina la complejidad del cuadro clnico, cuya descripcin detallada se ha
efectuado con anterioridad.
Anomala de Alder-Reilly
Se hereda por transmisin autosmica y se han descrito diversos grados de penetracin gentica. La forma ms com*J. Maldonado Eloy-Garca
INSUFICIENCIAS MEDULARES
nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque tambin la sufren eosinfilos
y basfilos, es en los neutrfilos donde la anomala es ms
evidente; su ncleo es redondeado o presenta una sola segmentacin en los heterocigotos, que recuerda a la desviacin izquierda de la frmula leucocitaria.
Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentacin de los neutrfilos, denominado seudo-PelgerHut, puede aparecer en circunstancias patolgicas muy
diversas, como los sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperacin del TMO, el LES y las infecciones vricas y bacterianas.
Anomala de Alius-Grignaschi
Anomala de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomtica o con alguna manifestacin hemorrgica, ya que se asocia a trombocitopenia y
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosmica dominante y se caracteriza por la observacin en el
citoplasma de los neutrfilos de una inclusin grande y basfila que tambin puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra
alteracin del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrfilos afectos.
La anomala de May-Hegglin puede prestarse a confusin
con los cuerpos de Dhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de stos,
es una inclusin nica y permanente que ultrastructuralmente no encierra los agregados de cisternas, caractersticos de
los cuerpos de Dhle.
Anomala de Pelger-Hut
Es la anomala ms frecuente y se transmite de forma autosmica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomtico o presentar cierta
tendencia a sufrir infecciones, como expresin de la alteracin en la funcin quimiotctica de los neutrfilos.
Consiste en una condensacin patolgica de la cromatina
Bibliografa especial
AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et
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Insuficiencias medulares
C. Rozman
sia medular) se caracteriza por la gran disminucin o desaparicin total de clulas hematopoyticas, que se produce porque las clulas progenitoras pluripotenciales pierden su capacidad de autorrenovacin y/o diferenciacin hacia los
elementos hematopoyticos ms tardos. En la insuficiencia
medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente alterada y, por esta razn, es incapaz de verter un nmero suficiente de elementos formes hacia la sangre perifrica. Se trata de la insuficiencia hematopoytica con mdula rica o
displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
distinguir a su vez, formas globales que afectan las tres series hematopoyticas y formas parciales o selectivas, que se
centran en una sola de las citadas lneas celulares.
En la tabla 14.29 se expone la clasificacin de las insuficiencias medulares. En el presente captulo se estudiarn las
1683
HEMATOLOGA
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parciales, con excepcin de las neutropenias, ya referidas.
generan la mdula sea. La exposicin prolongada a pequeas dosis de irradiacin puede conducir a una aplasia medular de tipo crnico, que se ha observado en radilogos, pacientes con espondiloartritis anquilopoytica tratados con
radioterapia, enfermos a los que se les administr torio o deposit radio en algn rgano interno, as como en pintores
de esferas luminosas.
Medicamentos. Entre ellos, los citostticos son capaces de
causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
sntesis de dicha macromolcula (p. ej., antipurnicos o antipirimidnicos). La administracin repetida puede agotar las
reservas medulares de clulas pluripotenciales y conducir a
una aplasia crnica.
Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrsico. Aunque
algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una autntica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia.
Mientras que antao entre los medicamentos implicados
en la presunta etiologa de la aplasia medular se situaba en
primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cambiado en favor de los antirreumticos, principalmente fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros grupos de frmacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipaldicos de sntesis, sulfamidas, tirostticos y d-penicilamina.
Benzol y otros txicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia qumica cuya relacin causal con la aplasia medular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo ms
convincente, a partir de datos clnicos, epidemiolgicos y experimentales. La mielotoxicidad benzlica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrsico. La exposicin a este txico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tambin por uso domstico indiscriminado (como disolvente).
Las gasolinas suelen contener una pequea proporcin de
benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de gasolina pueden sufrir una exposicin crnica. Desde que el
empleo industrial est mejor controlado, la incidencia de la
aplasia benzlica se ha reducido de modo notable.
Legislaciones de diversos pases autorizan una exposicin
benzlica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
recomendando su sustitucin por otros productos menos txicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentraciones superiores a 300 ppm sufrirn una aplasia medular. La
exposicin a concentraciones superiores a 100 ppm causara
cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sin demostracin convincente, en la etiologa de la aplasia
medular se han implicado otros hidrocarburos aromticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Otras causas. La aplasia medular se ha observado tambin
en infecciones vricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN) el 25% de los pacientes con
HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplsicos adquieren durante la reconstitucin hematopoytica una clona de HPN, en trastornos inmunolgicos, el embarazo y la anorexia mental.
Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres mecanismos patognicos principales: a) lesin de la clula pluripotencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la clula pluripotencial. La gran mayora de
las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesin
de la clula pluripotencial por los agentes etiolgicos especificados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medulares singnicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-
INSUFICIENCIAS MEDULARES
variedades M3 y M7 o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser blanco o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
junto a zonas totalmente aplsicas se hallan otras hiperplsicas y otras normales con todos los grados intermedios (mdula en damero). Por tanto, el cuadro citolgico obtenido
por puncin puede depender de la zona de la mdula sea
aspirada.
Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminucin de la celularidad hematopoytica, con aumento de las clulas grasas
(fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltracin linfoplasmocitaria, hallazgos que entraan peor pronstico.
Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limitacin de representar la alteracin (citolgica e histolgica,
respectivamente) nicamente del lugar de obtencin de la
muestra. Por esta razn es conveniente, en casos de duda, recurrir a procedimientos que puedan informar acerca de la
hematopoyesis global y no slo de un lugar concreto. La exploracin isotpica de la ferrocintica es til para el examen
de la serie roja. La eritropoyesis aplsica se caracteriza por
un retraso en el aclaramiento plasmtico de 59Fe y por una
insuficiente incorporacin eritrocitaria del istopo. La gammagrafa con 52Fe o 111In permite obtener imgenes de la mdula eritropoytica, pero debido a su complejidad no se ha
generalizado. En cambio, la resonancia magntica (RM) de
las vrtebras est ofreciendo resultados muy prometedores
en este campo.
Pronstico. Desde el punto de vista pronstico se reconocen dos formas clnicas de aplasia medular: una grave, con
frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
que permite supervivencias ms prolongadas. Junto al grado
de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y plaquetopenia (cuanto ms intensas peor pronstico), se identificaron como parmetros pronsticos favorables el aumento
del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biopsia son datos desfavorables una mdula desrtica y las lesiones intersticiales.
Los criterios de aplasia grave ms empleados son los siguientes: 1) presencia de un mnimo de los criterios hemoperifricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
hematrcito); b) menos de 0,5 109 /L de granulocitos neutrfilos, y c) menos de 20 109/L de plaquetas, y 2) intensa
disminucin de la hematopoyesis en la biopsia medular.
Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronsticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperifricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
segn que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
0,2 109/L, respectivamente.
Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el benzol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilacin
que evacuen los vapores benzlicos ms pesados que el aire,
colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
clsicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
techos. Forma parte tambin de la profilaxis la prescripcin
mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
mayor frecuencia causan aplasia medular.
Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en primer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si ste se
ha identificado. Por otro lado, tiene importancia tambin la
teraputica de soporte, como la transfusin de hemates y plaquetas. La mayora de los pacientes con aplasia medular
mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
Es preciso, sin embargo, saber limitar el nmero de transfusiones y administrarlas slo en caso necesario. Pacientes con
70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
prcticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu1685
HEMATOLOGA
siones de plaquetas estn indicadas cuando hay ditesis hemorrgica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20
109/L). Las infecciones se tratarn enrgicamente con combinaciones de antibiticos, aun antes de identificar el agente
causal.
2. Teraputica especfica. Est basada en varios tipos de
medidas, cuyas indicaciones se especifican ms adelante:
Administracin de anabolizantes. Su utilidad en las formas
menos graves de aplasia medular est demostrada. Suele emplearse la oximetolona o preparados afines en dosis de
2 mg/kg/da, por va oral. Por lo general deben transcurrir 3-6
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento.
Cuando ste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglobina, despus los leucocitos y por ltimo las plaquetas, aunque stas son las ms remisas y a veces no se modifican. Entre los efectos secundarios cabe citar la virilizacin, los
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente,
los adenomas hepticos.
Trasplante de mdula sea (TMO). Al plantearse la posibilidad de realizar un TMO, hay que evitar al mximo las transfusiones en general, pero sobre todo las de donantes emparentados, ya que aumentarn la probabilidad de rechazo al
fomentar la sensibilizacin. Por otro lado, se debe investigar
la existencia de un posible donante de mdula sea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, ste ser el seleccionado
para la prctica de un TMO singnico. De lo contrario, procede analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar
si existe algn donante compatible (habitualmente hermano), a fin de practicar un TMO alognico. La preparacin
(condicionamiento) del receptor depender de las circunstancias. En el caso del TMO singnico se pueden conseguir
implantes sin preparacin previa. Si ello fracasa, se procede
a una segunda administracin de mdula, previa prctica de
la inmunodepresin en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfamida en los 4 das precedentes al TMO). Si el TMO es alognico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de
5 U), la inmunodepresin es idntica al caso anterior. De lo
contrario, la administracin de ciclofosfamida se combina
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdominal (600 cGy) o globulina antitimoctica.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros altamente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situndose la supervivencia actuarial al
ao en el 25-50%. La transfusin de clulas a partir del hgado fetal parece favorecer la reconstitucin hematopoytica
alognica en el 40% de los pacientes con aplasia grave.
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimoctica/antilinfoctica (ATG/ALG) o ciclosporina A (CsA), que actan modificando el microambiente medular y posiblemente estimulan la clula pluripotencial. La
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
ms probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses.
La remisin tiene mayor probabilidad de ser estable si la respuesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. Tambin parece
claro que la adicin de la CsA mejora los resultados obtenidos con la asociacin ALG y metilprednisolona.
Otros tratamientos. La administracin de factores estimulantes de colonias granulocticas y monocticas (GM-CSF) o
granulocticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al aumentar los granulocitos hasta lmites menos peligrosos. Se
est estudiando su asociacin con eritropoyetina e incluso
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles ms
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell factor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, frmaco que podra actuar en las aplasias de supuesta etiologa vrica.
3. Indicaciones teraputicas. En las aplasias menos graves
estn indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz,
1686
cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave procede escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
no hay donante disponible, la eleccin es obvia. Si existe un
gemelo univitelino, se preferir el TMO singnico. Ante la disyuntiva entre TMO alognico y el tratamiento inmunomodulador, es preferible aqul en individuos jvenes (menores de
30 aos) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
mayor de 30 aos y presenta algn signo de hematopoyesis
residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
conservacin de alguna serie hematopoytica), cabe empezar la terapia con la administracin de ATG/ALG o CsA. Las
dos opciones teraputicas, TMO y terapia inmunomoduladora, no se excluyen, pues cabe observar xitos con la segunda
tras fracasar el primero, y viceversa.
Ambas modalidades de tratamiento se acompaan de ventajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesin
hematopoytica y conduce a la recuperacin hematolgica
completa, pero puede tener la contrapartida de una enfermedad de injerto contra husped crnica. La recuperacin hematolgica alognica tras terapias conservadoras es habitualmente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
evolucionar hacia una recada, una evolucin clonal tipo
HPN, un sndrome mielodisplsico o incluso una leucemia
aguda.
Bibliografa especial
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Aplasias congnitas
o constitucionales
Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifestarse al nacer o en la niez y pueden reconocer una base hereditaria.
Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describi en tres hermanos la coexistencia de aplasia medular y mltiples anomalas congnitas.
Desde entonces se han descrito varios centenares de pacientes similares, aplicndose el trmino de aplasia medular
constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentacin cutnea,
anomalas del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), retraso en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
otras. La herencia del proceso es autosmica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 individuos y an superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudfrica).
Para la deteccin de su genotipo se dispone de un marcador de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
de reparacin del DNA, ello se puede poner de manifiesto
INSUFICIENCIAS MEDULARES
por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostticos. stos, por medio de la accin sobre el DNA (en forma
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provocar un aumento de roturas cromosmicas (efecto clastognico). Dichas roturas, observables ya en forma espontnea,
pueden incrementarse notablemente al aadir al cultivo citostticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepoxibutano.
El cuadro clnico de la anemia de Fanconi no difiere del
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo sostenido en las fuentes bibliogrficas ms clsicas, hoy se admite
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la probabilidad no rara de instauracin tarda o, incluso, de formas
subclnicas.
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda est aumentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enfermedad no es tan grave como se haba credo. La supervivencia
actuarial a los 10 aos es del 80% y a los 20 aos de ms
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 aos.
Procede asegurar el diagnstico de anemia de Fanconi en
cualquier caso de aplasia juvenil y no slo en la niez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condicionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias,
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostticos, el condicionamiento convencional conduce a una elevada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irradiacin toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes sometidos al TMO alognico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 aos del 61%.
Bibliografa especial
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Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30
se expone su clasificacin.
Eritroblastopenia congnita
de Blackfan-Diamond
Denominada tambin eritrognesis imperfecta, se debe a
una formacin insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los primeros 18 meses de vida. No suele cursar con malformaciones importantes. Slo de forma excepcional es familiar. La
mayora de los pacientes responde favorablemente a los glucocorticoides, que deben administrarse en dosis muy elevadas, aunque decrecientes, durante aos (2-4 mg/kg/da). En
algunos casos la enfermedad remite de manera espontnea.
El 20% de los pacientes resisten a la administracin de glucocorticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
a hemosiderosis. La administracin de eritropoyetina muestra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentraciones plasmticas estn elevadas. Tambin se est ensayando
con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resistentes, el TMO puede conseguir la curacin.
Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
aos, y tiene habitualmente una evolucin crnica. Se caracteriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparicin
prcticamente total de los eritroblastos en la mdula sea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuerpos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
asocia a un timoma. Por el contrario, slo el 1-5% de los pacientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquirida. Tambin se han descrito casos en asociacin con otras
circunstancias etiolgicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la infeccin por parvovirus humano B19 en su gnesis. Cabe distinguir dos formas clnicas distintas: a) crisis de eritroblastopenia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemoltica crnica de tipo constitucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastopenia crnica persistente, que ocurre en individuos con diver1687
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANS A et al. Complete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant
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Amegacariocitosis
Con este trmino se designan las trombocitopenias centrales debidas a la desaparicin o disminucin del nmero de
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificacin.
Adems de las trombocitopenias amegacariocticas asociadas a otras citopenias, se conocen las denominadas trombocitopenias amegacariocticas puras, sin afectacin simultnea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar
las congnitas de las adquiridas.
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Sndromes mielodisplsicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen hemopatas adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o citopenias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiperplsica pero ineficaz y con presencia constante de anomalas
morfolgicas dishematopoyticas, y c) riesgo elevado de
transformacin hacia la leucemia aguda no linfoblstica
(LANL). Los SMD pueden ser idiopticos o secundarios a la
accin nociva medular de frmacos citotxicos (particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia. Tambin se incluyen en los SMD las anemias diseritropoyticas congnitas,
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblstica hereditaria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hipocrmicas.
Los trminos SMD y mielodisplasia no son sinnimos. El
concepto de mielodisplasia es ms amplio, pues, adems de
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyticos
en los sndromes mieloproliferativos crnicos, las leucemias
agudas, los trastornos hematolgicos carenciales y las talasemias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfolgicas diseritropoyticas, disgranulocitopoyticas y distrombocitopoyticas (tabla 14.31) alcanzan especial
relieve diagnstico.
1688
Tampoco son sinnimos preleucemia y SMD porque la evolucin a leucemia aguda ocurre slo en una cuarta parte de
ellos. Adems, otras hemopatas pueden evolucionar a leucemia aguda, como la hemoglobina paroxstica nocturna, ciertas eritroblastopenias, la anemia aplsica y los sndromes
mieloproliferativos crnicos.
Fisiopatologa. Los SMD constituyen trastornos hematolgicos clonales de las clulas germinales de la hematopoyesis
caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfolgicos de doble poblacin, como
anisocroma (hemates normales y otros hipercrmicos),
coexistencia de hemates normocticos y macrocticos, hipogranulacin en algunos neutrfilos junto a otros con granulacin normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
otras desprovistas de granulmero o con otras anomalas
morfolgicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
una captacin rpida del hierro srico, que no se incorpora
despus debidamente a los hemates, por abortar un nmero importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
comportamiento anmalo de la dinmica del hierro, la eri-
SNDROMES MIELODISPLSICOS
HEMATOLOGA
Anemia refractaria
sideroblstica
(ARS)
Anemia refractaria
con exceso de
blastos (AREB)
Anemia refractaria
con exceso de
blastos en
transformacin
(AREBT)
Leucemia
mielomonoctica
crnica (LMMC)
Blastos tipo I y II. Para la clasificacin en una variedad concreta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blastos en mdula sea. El grupo cooperativo franco-americanobritnico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tincin de May-Grnwald-Giemsa, y tipo II, con
grnulos azurfilos o primarios escasos. La principal dificultad estriba en distinguir este ltimo tipo de blastos de los promielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diagnstico de la variedad de SMD cambie segn los distintos
observadores. El mayor tamao del promielocito, su excentricidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta diferencia.
Clasificacin. La clasificacin de los SMD ms aceptada es
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfolgicos
de fcil obtencin. En la clasificacin se distinguen cinco variedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblstica (ARS), anemia refractaria con exceso
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos
en transformacin (AREBT) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificacin
son: el porcentaje de blastos en mdula sea y sangre perifrica, el nmero absoluto de monocitos, la presencia de bastones de Auer y la proporcin de sideroblastos anillados,
todo ello junto a rasgos morfolgicos dishematopoyticos de
grado variable.
La ARS se define por la presencia del 15% o ms de sideroblastos anillados en la mdula sea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de
SMD (AREB, AREBT o LMMC).
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un
porcentaje de blastos en la mdula sea entre el 5 y el 20%,
con menos del 5% de blastos en la sangre perifrica.
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos
en mdula sea o de ms del 5% en la sangre perifrica, o
bien por la presencia inequvoca de bastones de Auer en los
precursores granulocticos.
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocitosis en sangre perifrica superior a 1 109/L y suele cursar con
una morfologa de mdula similar a la de la AREB, con presencia ms o menos llamativa de promonocitos. La blastosis
perifrica es inferior al 5%.
La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajn de sastre y se define por la presencia de signos morfolgicos dishematopoyticos en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en
mdula sea siempre inferior al 5%.
1690
Se considera que existe transformacin de un SMD a leucemia aguda cuando la proporcin de blastos medulares supera el 30%.
A las variedades aceptadas por el FAB cabe aadir, por su
entidad clnica, el sndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
que se expone ms adelante.
La incidencia de los distintos subtipos de SMD vara ampliamente segn las series. En parte ello se debe a la dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
identificacin de los blastos, ya que pueden considerarse
como tales promielocitos ms o menos atpicos. Ello determina que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
AREB por otros.
Caractersticas clinicohematolgicas
de las distintas variedades
de sndromes mielodisplsicos
Anemia refractaria sideroblstica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clnico es el propio de una anemia crnica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se acompaa de
granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
de ARS, la supervivencia a los 5 aos es del 70%, con slo un
2% de riesgo acumulado de evolucin leucmica.
La morfologa eritrocitaria de la sangre perifrica revela la
coexistencia de hemates normales con otros con profundas
alteraciones diseritropoyticas. As, se observan anisocroma,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basfilo, cuerpos de
Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
que hay una variedad en la que las anomalas granulomegacariocticas son acusadas y que evoluciona mucho ms agresivamente, con mayor riesgo de evolucin leucmica, hecho
que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor supervivencia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
serie eritroblstica (habitualmente superior al 50%) a partir
de elementos basfilos y policromticos, lo que confiere a la
extensin un aspecto azul a pequeo aumento, con abundantes nidos eritroblsticos y formas de mitosis. El nmero
de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
significativamente superior al que se evidencia en las formas
con afectacin trilnea. Conviene recordar que situaciones
de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sideroblastosis anillada.
La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible presentacin de insuficiencia cardaca. No se palpan esplenomegalia ni adenopatas y suele desarrollarse hepatomegalia
en el curso de los aos debida a la hemosiderosis.
SNDROMES MIELODISPLSICOS
HEMATOLOGA
nias (infecciones y hemorragias) ms que por la transformacin a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas
es del 30-60% y por transformacin a LANL supera el 50% en
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila entre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior
al 10% en la ARS y el sndrome 5q-. En los SMD se registra
una llamativa incidencia (ms del 10%) de sndromes linfoproliferativos y carcinomas slidos, que tambin pueden
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia,
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es especialmente frecuente en la LMMC.
Entre los ndices pronsticos destaca el ndice de Bournemouth por su fcil reproducibilidad. Se adjudica un punto
por la presencia de cada uno de los siguientes parmetros:
a) hemoglobina 10 g/dL; b) neutrfilos 2,5 109/L; c) plaquetas 100 109/L, y d) blastosis medular 5%. Por lo tanto, el ndice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agrupar a los pacientes en tres categoras: A (ndice 0 y 1), B
(ndices 2 y 3) y C (ndice 4), con unas medianas de supervivencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente.
Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos. No existe an una teraputica de eleccin en los SMD. El hecho de
que la gran mayora de los pacientes sean de edad avanzada
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia slo cabe una teraputica de soporte con
transfusiones y antibiticos si hay infecciones aadidas. No
obstante, en los ltimos aos se han ido introduciendo diversas modalidades teraputicas.
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si
bien cabe aplicarla en el pequeo porcentaje de pacientes
jvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse remisiones completas que, aunque comnmente de
breve duracin, determinan un incremento de la supervivencia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 aos cabe incluso practicar un trasplante de
mdula sea alognico, si se dispone de donante histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse
supervivencias prolongadas en una proporcin baja de enfermos. La aplicacin de factores estimulantes de colonias tanto
granulocticas (G-CSF) como granulocticas y monocticas
(GM-CSF) puede acortar los perodos de pancitopenia. Con
todo, para la gran mayora de los pacientes de 60 aos o
ms, no caben tales pautas agresivas. Por ltimo y en el caso
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jvenes, si
bien en stos puede plantearse el trasplante alognico en
caso de disponer de donante idntico.
El uso de arabinsido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (1030 mg/12 h) durante 14 das por va subcutnea logra respuestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacientes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular
prolongada e intensa. La accin del Ara-C se debe ms a su
efecto citotxico que a su capacidad para inducir la diferenciacin de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por va subcutnea durante 21 das), con lo
que se han obtenido tambin buenas respuestas con menos
toxicidad hematolgica.
Se han ensayado tambin otros frmacos como el cido
13-cis-retinoico y los anlogos de la vitamina D, en un intento
por inducir la diferenciacin celular, con buen resultado en
algn paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes trombocitopnicos y conseguir en ocasiones alguna remisin, tambin transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administracin de eritropoyetina. En la actualidad se estn ensayando
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras
1692
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Anemias diseritropoyticas
congnitas
Las anemias diseritropoyticas congnitas son procesos
muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcanza su mximo grado de expresividad. Su clasificacin morfolgica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tipos, a los que posteriormente se aadieron un cuarto tipo y
diversas formas intermedias.
LEUCEMIAS AGUDAS
Los hallazgos morfolgicos ms destacados son una eritropoyesis megaloblstica y la existencia de puentes internucleares. Esta ltima dismorfia, a pesar de ser muy caracterstica
de esta entidad, tambin puede hallarse en la eritroleucemia.
La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con
la consiguiente anemia, que es macroctica y con abundantes anillos de Cabot. Los eritroblastos patolgicos presentan
sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenmeno sideroacrstico ni atesoramiento de glucgeno. Las restantes series medulares no presentan anomalas y, al igual que en las otras
variedades, pueden observarse clulas histiocticas de sobrecarga.
MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfologa similar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.
Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyticas
congnitas no adscribibles a las variedades conocidas. La
microscopia electrnica va descubriendo, en efecto, nuevas
formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblsticas y eritrocticas de aspecto variado y supuestamente atribuibles a sntesis excesiva o degradacin insuficiente de estructuras membranarias. El cuadro clnico es el de una
anemia crnica de intensidad variable que se detecta en la
infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inadvertidos hasta edades avanzadas. Tambin pueden hallarse
signos de hemlisis con esplenomegalia moderada o de hemosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el
pronstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.
Para algunos autores la anemia diseritropoytica tipo IV tambin constituira una forma intermedia.
Tratamiento de las anemias diseritropoyticas congnitas. El tratamiento curativo slo puede conseguirse mediante
el trasplante de mdula sea, aunque en la actualidad las investigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos congnitos, a la ingeniera molecular. Entre las medidas sintomticas, la esplenectoma puede mejorar la anemia. Las transfusiones deben limitarse al mximo para evitar el peligro de
hemosiderosis y pueden administrarse preparados de cido
flico.
Bibliografa especial
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Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman
Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de
origen todava no bien aclarado que se caracterizan por una
proliferacin incontrolada de una clona de clulas inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la mdula
sea (donde condicionan una supresin del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana
HEMATOLOGA
Varios hechos apoyan la participacin de factores genticos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad
es superior a la de la poblacin sana, sobre todo si aqulla
ocurre durante el primer ao de la vida. En segundo lugar,
las LA son ms frecuentes en pacientes afectos de cromosomopatas, tanto numricas como estructurales. Entre ellas
destacan los sndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de
Fanconi. Por ltimo, tambin se registra una mayor propensin a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia,
el sndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias
y el sndrome de Schwachman.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen
en la gnesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones
ionizantes, los frmacos y sustancias mielotxicas y los virus.
Varios hechos evidencian la participacin de las radiaciones
ionizantes en la leucemognesis. El ms claro es la mayor
frecuencia de LA registradas despus de las explosiones atmicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoytica que recibieron irradiacin cervical, en nios a los que se
irradi el timo o la regin amigdalar o en individuos con
neoplasias a las que se efectu irradiacin de campo amplio
que abarcaba gran cantidad de mdula sea, especialmente
si sta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes.
Est en discusin si las radiaciones no ionizantes, como las
electromagnticas, predisponen a sufrir LA.
Diversos frmacos o sustancias qumicas se han implicado
en la gnesis de estos trastornos. Los ms importantes son el
benzol y sus derivados, otros compuestos orgnicos como
los pesticidas, los frmacos inmunodepresores y los citostticos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfaln y clorambucilo). Recientemente
tambin se ha observado una mayor frecuencia de LA en pacientes que han recibido etopsido (VP-16) o tenipsido
(VM-26), las cuales tienen unas caractersticas citolgicas y
citogenticas peculiares (translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22).
Existen evidencias incontestables de que los virus causan
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone
de modelos experimentales de leucemias inducidas por virus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello tambin
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras
hemopatas malignas de causa vrica, como el linfoma de
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresin
(muchos de ellos tambin relacionados con el citado virus)
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus
HTLV-I), apoya firmemente la suposicin de que los virus, especialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA.
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemognesis no est
aclarado por completo, en los ltimos aos se han efectuado
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que
determinan la transformacin maligna de las clulas precursoras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el hallazgo de alteraciones cromosmicas especficas (que se describirn ms adelante) y las contribuciones de las tcnicas
de biologa molecular han permitido descubrir que un mecanismo fundamental en la leucemognesis es la alteracin de
los protooncogenes. Cuando existe una lesin de estos genes,
se alteran el crecimiento y la diferenciacin celulares, lo que
constituye la transformacin neoplsica de una clona celular, en este caso de precursores inmaduros de la hematopoyesis.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes. Los principales son la transduccin, las mutaciones
puntuales, la insercin, la amplificacin y la translocacin
cromosmica. Ejemplos de ello sera la translocacin t(8;14)
1694
LEUCEMIAS AGUDAS
previo que determine su aparicin, mientras que las segundas constituyen la evolucin final de otras enfermedades,
fundamentalmente hematolgicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blstica de los sndromes mieloproliferativos crnicos (vase el captulo correspondiente), la transformacin aguda de los sndromes mielodisplsicos (SMD; estudiados en el captulo anterior) o las LA que ocurren en
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimioterapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodgkin, el mieloma mltiple y tumores slidos como los de
mama y ovario. La distincin entre LA de novo y secundarias
no es slo acadmica, sino que estas ltimas tienen unas
caractersticas citolgicas, citogenticas y pronsticas sustancialmente diferentes de las primeras (vase ms adelante).
Un segundo sistema de clasificacin de las LA se relaciona
con la serie hematopoytica donde ha ocurrido la transformacin maligna. Clsicamente se han distinguido dos grandes grupos: las linfoblsticas (LAL), que afectan a precursores
de la serie linfoide, y las no linfoblsticas (LANL), tambin
denominadas mieloblsticas (LAM), en las que la transformacin neoplsica ocurre en clulas comprometidas hacia la
diferenciacin mieloide, monoctica, eritroide o megacarioctica. Con la aplicacin de las tcnicas de citogentica y
biologa molecular se han identificado LA que expresan marcadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformacin maligna se producira en precursores muy inmaduros de la hematopoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lnea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurrira una expresin aberrante de marcadores que no corresponden a la lnea celular que
prolifera, fenmeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por ltimo, existe un nmero muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoytica proliferante, a los que se denominan LA indiferenciadas.
Epidemiologa. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/
100.000 personas y ao. Constituyen las neoplasias ms frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los
varones (60%). Con respecto a su distribucin por edades
cabe sealar que las congnitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 aos
(debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30
aos y a partir de entonces se incrementa de forma progresiva (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias
sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas
o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las
distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algn
estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencias en el nivel mdico entre
los distintos pases o regiones.
LAL1
Tamao
celular
Predominio
de clulas
pequeas
Cromatina
Homognea
Forma del
ncleo
Regular. En
ocasiones,
hendido
No visibles o
pequeos
Nuclolos
Cantidad de
citoplasma
Escasa
Basofilia
Ligera
citoplasmtica
Vacuolizacin Variable
LAL2
LAL3
Clulas
Clulas grandes
grandes y
y de tamao
de tamao
homogneo
heterogneo
Variable,
Homognea y
heterognea
en punteado
fino
Irregular
Regular. Oval
o redondo
Uno o ms, a
menudo
muy visibles
Variable,
moderadamente
abundante
Variable, a
veces
intensa
Variable
Uno o ms,
muy visibles
Moderadamente
abundante
Muy intensa
Intensa
HEMATOLOGA
Al igual que ocurre con la clasificacin morfolgica, tambin se registran diferencias en la prevalencia de las distintas
variedades inmunolgicas entre nios y adultos. As, en la
LAL infantil el fenotipo predominante es el comn (75-80%
de casos), variedad que representa slo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor
frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los
nios. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jvenes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las
LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de
LAL de estirpe T
Pre-T
Tmica cortical
Tmica madura
CIg
SIg
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
+
+/
TdT
CD3c
CD7
CD2
CD1
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
1696
LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14.35. Clasificacin MIC (morfolgica, inmunolgica y citogentica) de la leucemia aguda linfoblstica
Marcadores inmunolgicos
Variedad inmunolgica
y cariotipo
Pre-pre-B
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (comn)
6qCasi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B
t(1;19)
t(9;22)
B
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6qPre-T
del (9p)
T
t(11;14)
6q-
CD19
TdT
HLA-DR
CD10
CIg
SIg
CD7
CD2
Tipo
FAB
L1,L2
L1,L2
L1
+/
+/
L3
L1,L2
L1,L2
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; HLA-DR: antgenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-britnico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translocacin; del: delecin; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifiesta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome
de hipertensin intracraneal. La infiltracin de otros rganos,
como mamas, testculos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnstico, aunque puede constituir la localizacin inicial de las recadas.
Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica
caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamao, masa abdominal y afectacin temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastnica
en ms de la mitad de los casos y tambin puede infiltrar
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clnico y
morfolgico es indistinguible del linfoma linfoblstico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado
de los linfomas no hodgkinianos.
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prcticamente
constante. Por lo general es normocrmica, normoctica,
arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones morfolgicas de los hemates. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 109/L
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 109/L en
dos tercios de los casos.
El examen de la mdula sea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoytica residual no
presenta signos displsicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la
mdula sea se halla muy infiltrada por blastos (empaquetada) o, ms rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situacin deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de mdula sea.
Los trastornos bioqumicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la
actividad srica de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatas y reflejan el elevado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta
hipogammaglobulinemia.
Blastos en mdula
sea el da 14.o
del tratamiento
Remisin completa
en 4-5 sem
Favorable
Nios: 1-9 aos
Adultos: 16-35 aos
Femenino
Desfavorable
Nios: < 1 y > 10 aos
Adultos: > 35 aos
+
< 50 109/L
Pre-B comn
Hiperdiploida > 50
ndice DNA > 1,15
< 5%
+
50 109/L
Pre-Pre-B, B
Hipodiploida
t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
t(2;8), t(8;22)
>25%
t: translocacin.
Diagnstico. Para establecer el diagnstico de LAL se requiere la presencia de ms de un 30% de linfoblastos en la mdula sea. En la gran mayora de los casos, el aspecto morfolgico y la citoqumica (negatividad para las peroxidasas) suelen
ser suficientes para el diagnstico, aunque en general ste se
confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogentico por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo
de anomalas cromosmicas. Las restantes tcnicas (biologa
molecular, ultrastructura, cultivos celulares) slo se emplean
en casos seleccionados o con finalidad de investigacin.
Pronstico. Vara sustancialmente segn la edad de los pacientes y es mucho mejor en los nios que en los adultos. En
la tabla 14.36 se refieren los factores pronsticos de la LAL.
Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis
1697
HEMATOLOGA
1,0
0,9
0,8
17/84
0,78
Supervivencia
0,7
7/78
0,62
0,6
D-74
0,49
0,5
C-72
0,4
0,37
0,3
C-70
0,2
0,17
0,1
AyB
0,05
0,0
1
6
Aos
10
Estudio
Aos
Pacientes
RC (%)
Supervivencia
a 10 aos
AyB
C-70
C-72
D-74
Pethema 7/78
Pethema 17/84
1967-69
1970-71
1972-73
1974-77
1978-83
1984-88
37
35
26
66
86
112
81
91
92
98
98
98
5
17
37
51
62
78
1698
15
Fig. 14.35. Curvas actuariales de supervivencia de 362 nios tratados entre 1967
y 1988 en el Hospital Infantil Vall dHebron con seis pautas de tratamiento. En
1970 se inici la quimioterapia de combinacin; en 1972 se introdujo el tratamiento sobre el SNC con irradiacin holocraneal y MTX intratecal. En 1974 se reforz el
tratamiento de induccin con asparaginasa. A partir de 1978 se intensific la quimioterapia, especialmente en los grupos
de alto riesgo.
En la dcada actual los mencionados avances y la posibilidad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
de mdula sea (TMO) harn que ms del 70% de los nios
afectos de LAL puedan lograr la curacin.
Induccin a la remisin. Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situacin de RC, lo cual significa la ausencia de signos clnicos y sntomas de la enfermedad, la presencia de
valores normales en sangre perifrica y una mdula sea normocelular con una proporcin de blastos inferior al 5%. Las
pautas actuales de induccin consisten en la administracin
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinsido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos protocolos se aaden otros frmacos como ciclofosfamida, MTX,
Ara-C o tenipsido.
Consolidacin o intensificacin. Se inicia inmediatamente
despus de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
riesgo de recidiva. Los citostticos utilizados en esta fase varan en funcin del ndice de riesgo y de los diferentes protocolos teraputicos. As, en diversos protocolos se administra
MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente administrar, adems, un tratamiento similar al de induccin. No
est definida la necesidad de aplicar tratamientos de consolidacin en los grupos de pronstico ms favorable.
Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
los aos ochenta el tratamiento sobre el SNC comnmente
empleado consista en la combinacin de irradiacin holocraneal (entre 18 y 24 Gy segn los diferentes protocolos) y 5
o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmediatamente despus de alcanzada la RC. Con ello se consigui
disminuir la tasa de recidivas neuromenngeas del 50% a menos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotxi-
LEUCEMIAS AGUDAS
ltimos aos, con el uso de tratamientos especficos, similares a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
avanzados (que incluyen la administracin temprana de ciclofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
vincristina, etopsido y adriamicina) se consiguen curaciones en ms del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
al TMO.
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neurorradiolgicas (imgenes de atrofia cerebral y de calcificaciones), dficit en algunas funciones intelectuales y, ms raras veces, encefalopatas graves. Estos trastornos, atribuibles
a los tratamientos sobre el SNC (irradiacin craneal y quimioterapia por va intratecal y MTX a dosis elevadas por va
intravenosa), son ms frecuentes en nios que han recibido
irradiacin craneal en edad temprana. Puede afectarse el
crecimiento, con tendencia a tallas ms cortas y obesidad.
Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
inicio precoz de la pubertad y la menarqua en las nias, osteoporosis y necrosis seas avasculares y cataratas posteriores subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
pero persiste durante 10 aos o ms; entre ellas destacamos
los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcinomas de tiroides y partida (atribuibles a la irradiacin craneal) y las LANL.
Bibliografa especial
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1699
HEMATOLOGA
en la mdula sea. En los adultos con factores de mal pronstico est indicada la prctica de un TMO alognico o autgeno en primera remisin completa (vase Trasplante de
mdula sea).
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de
remisiones es del 40-60% y las recadas tempranas son muy
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se estn
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen
citostticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alognico, tan
pronto se haya logrado la RC. Tambin se est evaluando la
posible utilidad de modificadores de la respuesta biolgica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las recadas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alognico o autgeno
(vase Trasplante de mdula sea).
Tipo
Proliferacin
M1
M2
M3
M4
M5a y b
M6
M7
Granuloctica
Granuloctica
Granuloctica
Granuloctica y monoctica
Monoctica
Eritroide y granuloctica
Megacarioctica
Bibliografa especial
BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 1981; 47: 553-561.
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1700
de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segundo recuento de 500 clulas, esta vez excluyendo la poblacin eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corresponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la
proporcin de blastos supera el 30% el diagnstico es eritroleucemia (LAM6). A continuacin se analiza la celularidad
no eritroide de la mdula sea para diferenciar los subtipos
de LANL (tabla 14.37). As, se distinguen siete variedades de
LAM1 a LAM7, si bien el diagnstico de LAM7, escapa del examen nicamente citomorfolgico y citoqumico. En las variedades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferacin neoplsica se evidencia en la lnea granuloctica con menor o mayor grado de
diferenciacin (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza
por participacin de las series granuloctica y monoctica, en
ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las
clulas de estirpe monoctica, indiferenciadas o con cierto
grado de diferenciacin, son las que caracterizan los subtipos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algunos autores han propuesto el trmino LAM5c para los casos
LEUCEMIAS AGUDAS
Fig. 14.41. Leucemia aguda monoctica (M5b). (Vase lmina en color al final del volumen.)
HEMATOLOGA
Alteracin
Favorable
t(8;21)
inv(16)
t(15;17)
Desfavorable
45 X, -Y
t(9;22)
Anomalas del cromosoma 11
5 q-, 7 q+8
Muy desfavorable
Inestabilidad cariotpica
Anomalas no especficas
Insuficientes metafases
ciones para esterasas inespecficas (naftol-ASD-acetato, alfanaftilacetato) permiten valorar el componente monoctico
de la proliferacin leucmica.
Citogentica. El estudio citogentico de los blastos de la
sangre perifrica y la mdula sea de los enfermos con LANL
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los casos. Cuando se utilizan tcnicas especiales (sincronizacin
con MTX, incubacin a baja temperatura) se detectan anomalas cromosmicas en ms del 90% de los enfermos. En el
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases
para el estudio citogentico; en el 85-90% restante, el estudio
cariotpico puede ser normal (NN), pueden detectarse metafases con alteraciones junto a otras normales (AN) o slo metafases con anomalas (AA). Algunas alteraciones son especficas, mientras que otras aparecen de forma espordica. Es
comn encontrar ms de un tipo de anomala en un caso de
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significado pronstico de los trastornos citogenticos en la LANL.
Existe una relacin estrecha entre ciertas anomalas cromosmicas y determinados tipos de LANL. As, la t(8;21) se
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con
participacin monoctica, especialmente a la variedad
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cromosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22)
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL secundaria a la exposicin a agentes mutagnicos (citostticos, radiaciones); en estos casos suele observarse monosoma 7 o 5 o delecin de los brazos largos de estos cromosomas. Las alteraciones citogenticas desaparecen si se alcanza la RC.
Varias de las anomalas citogenticas especficas observadas en las LANL afectan zonas prximas a las que ocupan
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la
activacin de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos,
mediante tcnicas de amplificacin gentica [reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncogenes ras, la activacin es consecuencia de una mutacin y no
de una translocacin o delecin cromosmica.
Muy recientemente se ha aplicado la tcnica de hibridacin in situ para el estudio citogentico de los blastos. Con
esta tcnica se pueden estudiar con precisin un gran nmero de clulas leucmicas, estn o no en fase de divisin. Por
el contrario, la citogentica convencional slo permite el
anlisis de un nmero limitado de metafases celulares.
Inmunologa. El estudio inmunocitoqumico con AcMo es
til para establecer o confirmar el origen mieloide de las clulas leucmicas, para el estudio de las leucemias bifenotpicas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata,
cuando existen dudas despus de efectuar el anlisis citomorfolgico y citoqumico. Los principales marcadores de
diferenciacin mieloide son los siguientes: CD11b, CD13,
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi1702
LEUCEMIAS AGUDAS
Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitsicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre perifrica
(leucemias aleucmicas). La cifra de plaquetas es normal en
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 109/L en el
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa
de protrombina, una disminucin de fibringeno srico y positivizacin de los productos de degradacin del fibringeno.
Esta complicacin es casi constante en la LAM3.
Los trastornos bioqumicos son poco especficos. La nefropata urtica es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL con componente monoctico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesin
tubular causada por la eliminacin renal de grandes cantidades de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos.
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la
mdula est empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltracin blstica medular suele ser superior al 50%.
Pronstico. Diversas caractersticas clnicas y de laboratorio
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. As, se
asocian a mal pronstico la edad avanzada, la existencia de
mielodisplasia previa al diagnstico, el que se trate de una
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyticos acentuados en la mdula sea, el patrn de crecimiento in vitro en
forma de agregados de 20-40 clulas sin formar colonias, la
persistencia de infiltracin leucmica poco despus de finalizada la quimioterapia de induccin y, sobre todo, determinados trastornos citogenticos (tabla 14.38). En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosmicas son indicativas de
pronstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la
inv(16) y la t(15;17). La decisin sobre la mejor modalidad
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los factores pronsticos mencionados.
Por ltimo, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la expresin exagerada de genes que determinan la resistencia a citostticos (especialmente los genes
MDR que se traducen por la presencia de glucoprotena p en
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy
mal pronstico.
Tratamiento. El primer objetivo es la obtencin de la RC, es
decir, la desaparicin de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o
cuando existe una alteracin grave de las funciones vitales,
ya que provocara una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destinadas a evitar las recadas leucmicas. stas consisten en la
administracin de quimioterapia o en la prctica de un TMO.
1. Tratamiento de induccin. Consiste en la combinacin
de varios frmacos con actividad antileucmica demostrada
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclnico, que
se administra 3 das, y Ara-C durante una semana, permiten
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubicina y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente tiles.
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se recomienda la administracin de Ara-C en perfusin continua
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusin ms de 7 das, ya que el posible aumento de eficacia antileucmica es contrarrestado por la mayor mortalidad debida a toxicidad. La sustitucin del antraciclnico por
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 das) o mitoxantrona (10-12
mg/m2, 3-5 das) proporciona resultados similares a los de las
pautas descritas. La administracin de Ara-C en dosis elevadas (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 das), solo o con otros citostticos, tambin permite alcanzar la RC en una proporcin
elevada de pacientes.
Remisin
completa %*
35-56
35-50
60-80
35-55
60-75
70-88
*Cifras aproximadas.
Ara-C: arabinsido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.
Pauta
Pacientes Muerte
(N.o) txica (%)
Remisin
continua
a los 5 aos
(%)
WOLFF
(1989)
ADAC/DNB
87
49
UCLA
(1990)
ADAC/DNB
56
32
HARROUSEAU
(1991)
ARAC/DNB
ADAC/AMSA
57
12
40
CFM,VP-16
BCNU, Ara-C
ECOG
(1992)
ADAC/AMSA
99
12
28
CALGB
(1992)
ADAC
187
44
1703
HEMATOLOGA
Remisin
completa (%)
Duracin (extremos,
en semanas)
50
50-70
70
70
8-152
12-28
5-84
16-96
Diagnstico diferencial
de las leucemias agudas
Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas anteriormente en otro apartado de esta seccin, que siempre tienen carcter reactivo y no presentan una proliferacin de
blastos. Mencin especial merece la distincin entre la LAL y
la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un mayor problema para el clnico experto.
Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatas como enfermedades no hematolgi-
LEUCEMIAS AGUDAS
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HEMATOLOGA
Antibioticoterapia emprica
Respuesta a las 72 h
No
Infeccin comprobada
Segunda
lnea
Infeccin no comprobada
Antibioticoterapia emprica
(grampositivos)
Adaptacin antibitica
Respuesta a las 72 h
S
Tercera
lnea
No
Antibioterapia emprica
(hongos)
Mantener antibioticoterapia
7-10 das si supera neutropenia
12-15 das si no supera neutropenia
1706
tuarse hiperhidratacin y citorreduccin rpida. En ocasiones pueden ser efectivas las leucoafresis. Tambin se ha
aconsejado la irradiacin craneal (6 Gy en una dosis nica)
para destruir focos leucmicos intracerebrales. Mientras se
produce una disminucin de la leucocitosis, puede ser conveniente restringir las transfusiones de hemates para no contribuir al aumento de la viscosidad sangunea.
Implantacin de catter venoso central. La implantacin de
un catter semipermanente por va venosa hasta la aurcula
derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias
agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.
Los catteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los ms
idneos, ya que estn concebidos para un uso prolongado y
permiten la administracin de frmacos antineoplsicos, nutricin parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, as
como la obtencin de muestras sanguneas. Sin embargo, el
uso de estos catteres ha de ser muy cuidadoso para minimizar el riesgo de rotura, de obstruccin trombtica y de infeccin, generalmente por Staphylococcus epidermidis.
Otros cuidados. Las nuseas y los vmitos son las complicaciones ms frecuentes y peor toleradas de la quimioterapia. Entre los diversos antiemticos disponibles, la metoclopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la
mayora de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la aparicin de reacciones distnicas por extrapiramidalismo, especialmente en nios y pacientes jvenes. Otros frmacos
eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametasona, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o butirofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas,
como el lorazepam, de efecto antiemtico limitado, se emplean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la ansiedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.
Un nuevo grupo de antiemticos que suscitan actualmente
grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores
5-HT3 (ondansetrn y granisetrn).
Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta oral, as como a la situacin hipercatablica en determinadas fases de las LA, algunos pacientes requieren nutricin parenteral para mantener
un adecuado aporte calrico.
El dolor no es una manifestacin habitual, pero cuando
ocurre se emplean pautas analgsicas convencionales. No
obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento especial. As, en las mucositis graves puede emplearse morfina
intravenosa en perfusin continua o controlada por el paciente.
Por ltimo, los pacientes con LA requieren a menudo soporte psicolgico para afrontar la enfermedad, tanto en la
crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el
miedo a la recada y a la muerte, la depresin y la disminucin de la autoestima asociada a algunos efectos del tratamiento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfunciones sexuales, esterilidad, entre otras).
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Generalidades
Bajo el trmino de sndromes mieloproliferativos crnicos
(SMPC) se incluye un conjunto de hemopatas que tienen su
origen en una clula madre pluripotencial (stem cell) de
la hematopoyesis y que comparten una serie de caractersticas hematolgicas, clnicas y evolutivas. Se trata, por orden
de frecuencia, de la leucemia mieloide crnica, la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idioptica o
metaplasia mieloide agnognica. Fue DAMESHEK quien, con
una base meramente intuitiva, acu por primera vez en
1951 la expresin sndrome mieloproliferativo para incluir estas entidades en una misma posicin nosolgica, idea que
fue confirmada por estudios realizados en la pasada dcada.
Como se ha sealado, las cuatro afecciones se originan en
una clula madre pluripotencial de la hematopoyesis, comn a las series granuloctica, eritroide, megacarioctica y, al
menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista
una panmielosis, es decir, una proliferacin excesiva de las
tres series hematopoyticas. As, si bien en cada uno de los
SMPC predomina la proliferacin de una serie hematopoytica concreta (la granuloctica en la leucemia mieloide crnica, la eritroide en la policitemia vera, la megacarioctica en
la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente
un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los
cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la mdula
sea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idioptica
pero tambin frecuente en los restantes SMPC, constituye un
fenmeno reactivo a la proliferacin neoplsica. Dicha proliferacin, debido al incremento del recambio celular a que
da lugar, determina la frecuente aparicin de hiperuricemia
y el aumento en los valores sricos de lctico-deshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las concentraciones sricas de vitamina B12 y de sus protenas transportadoras, as como las alteraciones de la actividad de la
fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de
vista clnico, los individuos afectos de SMPC presentan con
frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensin a
sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo
anmalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de
caractersticas comunes no bastara para justificar la integracin de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo
de su curso evolutivo la transformacin de una en otra. As
ocurre con la transicin de la policitemia vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitmico de algunos
casos de metaplasia mieloide agnognica y de leucemia mieloide crnica. Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolucin a leucemia aguda (por lo general de
fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crnica, menos frecuente en la mielofibrosis idioptica y ms infrecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia
vera y en la trombocitemia esencial.
El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar merced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW
sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos
isoenzimas, la A y la B, fcilmente diferenciables por su distinta movilidad electrofortica. De acuerdo con la hiptesis
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se producira, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la
inactivacin de uno de los cromosomas X de cada clula. De
esta forma, una clula determinada y toda su descendencia
seran capaces de sintetizar un nico tipo de isoenzima. Dicha inactivacin parece ocurrir al azar, pero, como resultado
de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50%
de clulas con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando
una de estas mujeres presenta un SMPC, las clulas neoplsicas tienen una nica isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de
clulas con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho
permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de
una sola clula o, lo que es lo mismo, que se trata de una
proliferacin clonal.
A continuacin se analizarn las cuatro entidades citadas,
as como las afecciones con las que se establece ms comnmente su diagnstico diferencial.
Bibliografa especial
DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome.
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HEMATOLOGA
1708
Frecuencia (%)
51
37
36
34
15
13
12
10
4
9
17,5
cial, en pacientes en quienes la fase crnica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro
remeda una leucemia aguda, y en otros, con localizacin
extramedular de la crisis blstica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la
presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
autntico diagnstico, que se confirmar al demostrar el cromosoma Ph en la mdula sea o, en su caso, en el rgano
extramedular afectado.
El dato ms constante de la exploracin fsica es la esplenomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamao
es muy variable y suele guardar relacin con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lnea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. La palpacin de adenopatas
o lesiones cutneas infiltrativas y la presencia de ostelisis en
el estudio radiolgico constituyen hallazgos infrecuentes,
que obligan a pensar en la existencia de una crisis blstica
extramedular.
Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 300 109/L (63% de la casustica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los
estadios madurativos. Si bien las formas maduras son ms
numerosas que las inmaduras, es tpico que los mielocitos
predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En general, la proporcin de blastos en sangre perifrica es pequea
(0-8%). La basofilia es prcticamente constante y la eosinofilia es ms rara. En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas
(30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragias. Puede observarse desgranulacin de los
neutrfilos, seudo-Pelger-Hut y anisocitosis y poiquilocitosis.
Un parmetro de gran valor diagnstico es la disminucin
de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de
0, parmetro que ayuda en el diagnstico diferencial con
otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el embarazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los procesos inflamatorios o neoplsicos asociados y en la crisis
blstica.
El aumento constante en los valores sricos de vitamina
B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del cido rico reflejan el aumento del recambio granulocitario
que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento
moderado de la muramidasa srica y es igualmente frecuente la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.
En el examen del aspirado medular se observa un intenso
aumento de la celularidad hematopoytica, en especial de la
Formas clnicas. Tradicionalmente se distinguan dos formas de LMC, segn presentasen o no el cromosoma Ph: LMC
convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicacin
en los ltimos aos de criterios ms precisos para el diagnstico de los SMD, as como la introduccin de las modernas tcnicas de anlisis molecular, han hecho que tienda
a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha
comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afectos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leucemia mielomonoctica crnica), mientras que en otros se detecta la alteracin molecular caracterstica de la LMC (el
reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedaran pocos pacientes con LMC autnticamente Ph-negativa (2-3% del total
de casos), en los que por el momento no es posible determinar si, como hasta hace poco se mantena, el pronstico es
peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma
adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a
nios mayores de 5 aos, es Ph-positiva y resulta en todo indistinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonoctica
subaguda o crnica de la infancia, que tiene ciertos rasgos
caractersticos, como la edad de los pacientes inferior a 5
aos, la frecuente presencia de erupciones cutneas (a veces en forma de xantomas), adenopatas u otras localizaciones leucmicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la
frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los
antgenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal,
la resistencia al tratamiento con busulfn y la corta supervivencia.
La crisis blstica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de
comentario.
Por ltimo, cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de
la LMC. La leucemia neutroflica crnica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrfilos exclusivamente (por tanto,
sin mielemia ni basofilia), con infiltracin neutroflica de la
mdula sea y otros rganos hematopoyticos, ausencia del
cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ndice de FAG, incremento de la vitamina B12 y cido rico sricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una
gammapata monoclonal en una tercera parte de los casos y
evolucin espordica a leucemia aguda. La leucemia eosinoflica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clsicamente se incluiran hoy en da en el
denominado sndrome hipereosinoflico. La leucocitosis a
expensas de eosinfilos en ausencia de causas de eosinofilia
reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocitopenia, la esplenomegalia, la infiltracin eosinoflica de diferentes rganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de
respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distintivos de esta rara entidad.
Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con LMC es de unos 4 aos. Algunos fallecen en la
fase crnica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfn,
hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayora
(80-90%) la muerte sobreviene por evolucin de la enfermedad a la crisis blstica. La mortalidad durante el primer ao
es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo ao y a partir de
entonces es del 25% anual.
En la pasada dcada se ha suscitado un gran inters por la
bsqueda de factores pronsticos en la LMC, con el objetivo
de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolucin rpida a la crisis blstica, para aplicar en ellos teraputicas ms intensivas. El intento ms importante en este sentido
es el del grupo internacional para el estudio del pronstico
en la LMC (al que se contribuye con la casustica de los autores). Segn los estudios del citado grupo, los factores iniciales que determinan un pronstico ms desfavorable seran la
1709
HEMATOLOGA
edad ms avanzada, el mayor tamao del bazo, la trombocitosis intensa (superior a 700 109/L) y un mayor porcentaje
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 aos
(eventuales candidatos al trasplante de mdula sea [TMO])
se obtuvieron los mismos factores de mal pronstico (con
excepcin de la edad), a los que se aadieron la anemia y el
sexo masculino. Tales factores pronsticos permiten reconocer grupos de pacientes con diferente probabilidad de supervivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar
el tratamiento.
Fase de aceleracin y crisis blstica. Durante la fase crnica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fcil de controlar, que permite a los pacientes una vida prcticamente
normal. Al cabo de un perodo variable, cuyo promedio es
de unos 3,5 aos, la enfermedad entra en una fase terminal
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este perodo final de
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematolgicos: la
fase de aceleracin y la crisis blstica.
La fase de aceleracin (fase de transformacin o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes.
En ella cambian las caractersticas de la enfermedad, sin que
el porcentaje de blastos en sangre perifrica o mdula sea
sea de momento suficiente para establecer el diagnstico
de crisis blstica. Si bien no existen criterios diagnsticos de
aceptacin generalizada, la aparicin a lo largo de la fase
crnica de la LMC de dos o ms de los siguientes datos permite diagnosticar la fase de aceleracin: fiebre y/o sudacin
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 109/L en ausencia de esplenectoma, blastosis del 10-15% en sangre perifrica o mdula sea
y aparicin de anomalas citogenticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infeccin o hemorragia, pero la mayora acaban por presentar en
pocos meses criterios de crisis blstica.
La crisis blstica autntica consiste en el paso sin solucin de continuidad de la fase crnica a un cuadro superponible al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos
rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros
rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se da en el 60% de
los pacientes. Para el diagnstico de crisis blstica se exige la
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos 20%
en sangre perifrica o mdula sea; b) blastos + promielocitos 30% en sangre perifrica o 50% en mdula sea, y
c) infiltracin blstica extramedular (crisis blstica extramedular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Desde el punto de vista clnico se observa un rpido deterioro
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, prdida de
peso, fiebre, sudacin profusa, dolores seos, molestias por
el crecimiento masivo del bazo, sndrome anmico, infecciones, hemorragias o sntomas de leucostasis. Estas tres ltimas
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.
Aparte de la blastosis perifrica, aparecen anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblstica o eritroide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se
observan nuevas anomalas citogenticas (trisoma 8, duplicacin del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisoma 19).
La supervivencia mediana es de slo 4-5 meses desde el diagnstico de la crisis blstica, por lo que se considera la hemopata maligna de peor pronstico.
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolucin,
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la
alarga hasta 4 aos y, sobre todo, les proporciona una excelente calidad de vida. Sin embargo, la comprobacin de que
este tipo de teraputica no evitaba la aparicin de la crisis
blstica y, por tanto, no pospona de forma sustancial la
muerte de los pacientes, ha motivado la introduccin en los
1710
Bibliografa especial
CERVANTES F, BALLESTA F, MIL M, ROZMAN C. Cytogenetic studies in
blast crisis of Ph-positive chronic granulocytic leukemia: results
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with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806-814.
Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carcter clonal,
con origen en una clula madre comn a las tres series hematopoyticas, lo que se ha podido demostrar mediante estudios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la
enzima G-6-PD, as como por la observacin en algunos pacientes de la misma alteracin cromosmica en las tres lneas
1711
HEMATOLOGA
Menores
1. Trombocitosis
(plaquetas > 400 109/L)
2. Leucocitosis
(leucocitos > 12 109/L)
3. Fosfatasa alcalina
granuloctica elevada
(en ausencia de fiebre
o infeccin)
4. Vitamina B12 srica
> 900 pg/mL CCLB12
srica > 2.200 pg/mL
Policitemia vera
Policitemia
hipoxmica
Hematcrito
Volemia
Masa de hemates
Volumen plasmtico
Facies
Esplenomegalia
SaO2
Eritropoyetina
Leucocitosis y trombocitosis
Eritropoyesis ferropnica
Volumen corpuscular medio
Fosfatasa alcalina granuloctica
Histamina en sangre y orina
Recambio de Fe plasmtico
oN
oN
Congestiva
No
N
N
No
No
N
N
N
N
oN
Eritrosis
S
N
oN
S
S
Aumentado desproporcionadamente
a la eritropoyesis
oN
Cianosis
No
oN
No
No
N
N
Aumentado en
proporcin
a la eritropoyesis
No
No
Policitemia
paraneoplsica
oN
Eritrosis
No
N
oN
A veces
A veces
No
No
No
Como en la
policitemia vera
No
aumento de la afinidad para el oxgeno, fumadores inveterados), pero conviene sealar que en algunos casos de PV indudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis
crnica y policitemia autntica. La clnica y los restantes datos de laboratorio del paciente y el buen sentido del mdico
son fundamentales para orientar el diagnstico. Cuando la
SaO2 es normal pero el enfermo no rene los criterios diagnsticos de PV, la exploracin se dirigir hacia las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiolgicos de la eritropoyetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma
uterino y otras).
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que
permiten el diagnstico diferencial de las poliglobulias.
Evolucin y supervivencia. Dejada a su libre evolucin, la
PV es una enfermedad grave, con medianas de supervivencia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un tratamiento adecuado se obtiene una supervivencia mediana superior a 10 aos. Ello significa que, una vez controlada la
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sustancialmente de la que se registra en la poblacin general de
igual edad y sexo.
En una minora apreciable de enfermos la PV evoluciona
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen valores hemoperifricos normales sin necesidad de tratamiento, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular
y de la disminucin de la capacidad proliferativa de la mdula sea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente
un cuadro tpico de mielofibrosis, con acusada hepatosplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV
(spent polycythemia o policitemia quemada) se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la correccin de
las citopenias (transfusiones, anabolizantes).
En una pequea proporcin de casos la evolucin es
hacia la leucemia aguda. Aunque est bien demostrada la
influencia de ciertas medidas teraputicas en la aparicin
de esta complicacin (10% de los enfermos tratados con
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que
se observe en el 2% de los pacientes tratados nicamente
con sangras hace pensar que dicha evolucin forma parte
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mieloblstica, no presenta fase preleucmica y es muy resistente al
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor incidencia de neoplasias no hematolgicas (fundamentalmente digestivas y cutneas) en los pacientes tratados con clorambucilo y 32P.
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas
HEMATOLOGA
2. Enfermos menores de 60 aos sin factores de riesgo vascular. Estn indicadas las sangras esclusivamente.
3. Pacientes menores de 60 aos con trombosis, factores
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requerimientos de sangras. En estos casos, adems de las sangras,
es aconsejable realizar tratamiento citosttico, para lo cual la
hidroxiurea constituye el frmaco de eleccin.
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, as
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse
alopurinol (300 mg/da). Si el prurito no remite con el tratamiento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadina (4-16 mg/da) o colestiramina (4 g/da). La cimetidina se
ha utilizado con resultados dispares.
Por ltimo, las intervenciones quirrgicas no urgentes se
pospondrn hasta que el estado clnico y hematolgico de
los pacientes sea lo ms normal posible.
Bibliografa especial
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSERMAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol
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Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
Mielofibrosis idioptica
La aparicin de fibrosis en la mdula sea, acompaada
de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hgado
y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por
el contrario, constituir una entidad en s misma, la denominada mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica, que forma parte del grupo de los SMPC.
Etiologa y patogenia. La fibrosis reticulnica de la mdula
sea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan
este rgano. En la mayora de los casos el examen detenido
de la mdula sea permite establecer el origen secundario de
dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo
general, neoplasias, hematolgicas o no, e infecciones), siendo caracterstica su reversibilidad al remitir dicho proceso
despus del tratamiento. Es mucho ms raro que la mielofibrosis secundaria sea suficientemente intensa para originar
la aparicin de hematopoyesis extramedular compensatoria.
Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiaciones ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada,
tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras
afecciones.
La presencia de fibrosis intensa de la mdula sea junto
con metaplasia mieloide de otros rganos suele corresponder a la denominada mielofibrosis idioptica, panmielosis de
carcter clonal con origen en una clula madre comn a las
tres series hematopoyticas, en la que, como fenmeno reactivo, se observa una intensa fibrosis reticulnica (y a veces
colgena) de la mdula sea. En la actualidad se sabe que
en la mielofibrosis idioptica la proliferacin de los fibroblastos de la mdula sea obedece a la liberacin intramedular
de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las plaquetas (platelet-derived growth factor), procedente de los grnulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la
hematopoyesis extramedular constituira un retorno a la hematopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la aparicin de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idioptica
son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la
existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la mdula
1714
sea sera el factor determinante, ya que las clulas progenitoras hematopoyticas pasaran con facilidad desde los sinusoides medulares a la circulacin general, lo que permitira
el implante de focos de metaplasia mieloide en otros rganos.
Cuadro clnico. La mielofibrosis idioptica es poco frecuente y, as, en la casustica de los autores constituye el 12% del
total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 aos y no
tiene preferencia sexual. Su sintomatologa tiene tres orgenes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
estado de hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin (anorexia, prdida de peso, sudacin nocturna, crisis
de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan ditesis
hemorrgica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen sntomas y el diagnstico se efecta de forma casual.
El dato ms frecuente de la exploracin fsica es la esplenomegalia, prcticamente constante y de tamao muy variable (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En ms del
80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en general de menor tamao que la esplenomegalia. La palidez depende del grado de anemia. Las adenopatas son raras al
principio y algo ms frecuentes en los casos de larga evolucin, en los que tambin pueden observarse ndulos cutneos
de color rojizo como expresin local de hematopoyesis extramedular.
Datos de laboratorio. En el examen de la sangre perifrica
suele observarse anemia, generalmente normoctica y normocrmica. Los hemates tienen policromasia, anisocitosis y
poiquilocitosis y existen con frecuencia formas en lgrima
(dacriocitos). Es igualmente caracterstico el denominado
sndrome leucoeritroblstico, consistente en la presencia de
eritroblastos y clulas mieloides inmaduras (mielocitos, metamielocitos, ms rara vez blastos y promielocitos), aunque
puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabilidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si
bien predominan los valores normales o moderadamente
elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se registra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis
en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnstico diferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las
FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que
junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la
mielofibrosis idioptica de la LMC.
Las alteraciones bioqumicas sricas ms comunes son los
aumentos en las concentraciones de LDH, cido rico y vitamina B12, as como la disminucin casi constante del colesterol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones
de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos
circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positividad de la prueba de Coombs. Basndose en estos hechos,
algunos autores han postulado el posible origen autoinmune
de algunos casos de mielofibrosis idioptica.
La puncin medular es difcil de practicar, debido a la mayor dureza del hueso, y la aspiracin es a menudo infructuosa (puncin seca o blanca).
Anatoma patolgica. El diagnstico de mielofibrosis idioptica requiere, por definicin, la prctica de una biopsia
medular. La histopatologa de la mdula sea se resume en
cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoytica,
fibrosis reticulnica, fibrosis colgena y osteosclerosis. La importancia relativa de cada una de ellas vara enormemente
de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogeneidad a los hallazgos histolgicos. Entre los intentos de sistematizacin de la histopatologa medular en la mielofibrosis
idioptica, la clasificacin propuesta por LENNERT et al (1975)
ha sido la que ha alcanzado mayor aceptacin. En ella se
contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis
en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-
trados de hemates. Si stas son frecuentes resulta aconsejable realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evitar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de glucocorticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe administrarse cido flico. Cuando la leucocitosis es intensa
est indicada la monoquimioterapia con busulfn (si no hay
trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
ello no ocurre y el bazo produce molestias mecnicas importantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
la esplenectoma. No obstante, debe sopesarse el elevado
riesgo hemorrgico de estos pacientes y la posibilidad de desencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a menudo mortal, por aumento rpido y masivo de la metaplasia
mieloide heptica. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
Bibliografa especial
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Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen
en una clula madre pluripotencial comn a las tres series
hematopoyticas, que se caracteriza por una cifra de plaquetas muy elevada y una intensa hiperplasia megacarioctica
de la mdula sea. Al no existir un marcador para esta enfermedad, su diagnstico obliga a descartar los restantes SMPC
y otras causas de trombocitosis secundaria.
La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo
de los SMPC en frecuencia despus de la LMC (20% de la casustica de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80
aos, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen menos de 35 aos y pueden verse casos en la infancia. No tiene
predominio sexual.
Cuadro clnico. La prctica generalizada de exmenes de revisin ha hecho que cada vez sean ms frecuentes las formas
asintomticas, que en algunas series llegan a constituir la mitad de los casos. La sintomatologa ms comn se debe a trastornos en la microcirculacin (dolores isqumicos en los dedos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis,
parestesias, cefalea pulstil, vrtigo, acufenos). Son menos frecuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor
calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentrico, trombosis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar,
trombosis esplnica, priapismo). Las complicaciones hemorrgicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias)
tambin se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.
En la exploracin fsica se comprueba una ligera esplenomegalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaada en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.
Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis
superior a 600 109/L. Las plaquetas tienen una morfologa
1715
HEMATOLOGA
anormal, con anisocitosis y formas gigantes, as como anomalas en su funcin, lo que explica la tendencia a las hemorragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una ligera leucocitosis neutroflica, rara vez con basofilia o
mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, as
como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos
de la LDH y la vitamina B12 sricas.
El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad
normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia
de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de
ncleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipoploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos presentan grandes oquedades citoplasmticas y perinucleares.
En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminuido, si bien ello no parece indicar una autntica ferropenia,
ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular
destacan la conservacin de la grasa y la hiperplasia megacarioctica, asociadas a veces a fibrosis reticulnica, casi
siempre moderada.
Diagnstico. El diagnstico de trombocitemia esencial se
realiza por exclusin. En la actualidad se utilizan los criterios
establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se reproducen a continuacin con una ligera modificacin: a) cifra de plaquetas superior a 600 109/L, comprobada al menos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente
inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infeccin, enfermedad inflamatoria crnica, esplenectoma u
otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado
mediante mtodos isotpicos (si la cifra de hemoglobina es
superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colgena en la
mdula sea (en caso de fibrosis reticulnica intensa no deben existir datos sugestivos de mielofibrosis idioptica), y
e) ausencia del cromosoma Ph.
Evolucin y pronstico. Con las medidas teraputicas actuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia
esencial no parece diferir de la de la poblacin general. Las
complicaciones vasculares constituyen la principal causa de
muerte. Se ha observado la evolucin a leucemia aguda en
algunos pacientes, la mayora de los cuales haban sido tratados con 32P o agentes alquilantes.
Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-
pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombticas o hemorrgicas frente al peligro de provocar yatrogenia.
Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad
del paciente, existencia o no de sintomatologa y riesgo vascular.
En los enfermos mayores de 60 aos el 32P es la teraputica
de eleccin. Si los pacientes tienen menos de 60 aos, se hallan asintomticos y carecen de factores de riesgo vascular
(hipertensin arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio,
trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar)
cabe la abstencin teraputica, realizando slo revisiones
peridicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo
vascular pero con sintomatologa de escasa relevancia clnica (parestesias, cefaleas espordicas) pueden administrarse
frmacos antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis. En individuos menores de
60 aos con sintomatologa ms intensa o factores de riesgo
vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento
de eleccin, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilantes por su elevado potencial leucemgeno a largo plazo. La
trombocitoafresis puede ser til para reducir la cifra de plaquetas de forma rpida si la situacin clnica lo requiere. Por
ltimo, los frmacos antiagregantes (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis pueden administrarse asimismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, coronaria o perifrica. Recientemente se han comunicado
resultados alentadores con la utilizacin de anagrelide, frmaco que, adems de ser antiagregante, disminuye la produccin de plaquetas en la mdula sea.
Bibliografa especial
CERVANTES F, MART JM, LPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C.
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HEMATOLOGA
Fig. 14.46. Leucemia linftica crnica. Extensin de sangre perifrica con gran predominio de linfocitos de pequeo tamao. (May-Grnwald-Giemsa, 1.000.)
LLC
LLC/PL
LPL
TL
TL-V LCP LF
LV
LM
++
+/
+/
++
+
+
++
/+
++
/+
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+
+/
+/
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/+
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+
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+
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/+
+/
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++
++
/+
++
/+
++
/+
++
/+
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++
++
++
++
/+
++
++
han definido diferentes patrones de infiltracin: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los
linfomas foliculares, en la LLC los ndulos no se sitan junto
a las trabculas seas. Los patrones nodular, intersticial y
mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad,
y el difuso, en las ms avanzadas.
Los ganglios linfticos tienen una infiltracin difusa por
linfocitos de pequeo tamao. Al lado de linfocitos de aspecto maduro pueden observarse otros de aspecto atpico. LENNERT distingue tres patrones histopatolgicos: a) difuso, con
infiltracin prcticamente absoluta de linfocitos pequeos;
b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares formados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el corte histolgico adoptan un aspecto parecido a centros germinales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio
linftico se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmunoblastos.
En el bazo hay una infiltracin que ocupa principalmente
la pulpa blanca en forma de ndulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, tambin puede hallarse infiltrada. En las fases ms avanzadas del proceso puede
haber infiltracin de los sinusoides esplnicos y de los cordones medulares.
Diagnstico. Para establecer el diagnstico es preciso comprobar una linfocitosis persistente en sangre perifrica, en general superior a 10 109/L, sin causa aparente, y una infiltracin de la mdula sea de al menos, un 30% de linfocitos. En
los casos que cursan con linfocitosis en sangre perifrica inferiores a 10 109/L puede aceptarse el diagnstico de LLC
siempre y cuando los hallazgos en la mdula sea y el fenotipo de los linfocitos sean compatibles con l.
Los criterios diagnsticos usualmente empleados [Inter-
CD3
CD5
CD7
CD25
CD4
CD8
CD11b
CD16
CD57
HLA-DR
LPL
LLTA
SS
LLGG
LNH-T
++
++
++
/+
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/+
++
+/++
/+
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++
/+
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+/
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/+
/+
++
+
+
+
/+
/+
/+
/+
/+
/+
++
LPL: leucemia prolinfoctica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: sndrome de Szary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfomas T perifricos.
Criterios
Linfocitosis en sangre perifrica
Linfocitosis + adenopatas
Linfocitosis + hepatomegalia
y/o esplenomegalia
Linfocitosis + anemia
(hemoglobina < 110 g/L)
Linfocitosis + trombocitopenia
(plaquetas < 100 109/L)
Supervivencia
mediana (aos)
> 10
7
5
2
2
national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5
109/L; b) morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas
de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresin de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5, y d) infiltracin de la mdula sea superior al 30% y/o biopsia medular
compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y
de la mdula sea tiene especial importancia en los casos
que cursan con linfocitosis inferiores a 5 109/L.
En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales
para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afines.
El diagnstico de la LLC no suele plantear excesivas dificultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse dudas con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcadores celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En
ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre
perifrica, mdula sea, ganglios linfticos y/o bazo para llegar al diagnstico. En casos especialmente complejos, el estudio citogentico tambin puede ser de ayuda.
Pronstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos
meses despus del diagnstico, otros sobreviven durante
ms de 10 aos. De forma excepcional (1% de los casos)
puede asistirse a la remisin espontnea de la enfermedad,
a veces despus de sufrir el enfermo una infeccin vrica. La
mediana de supervivencia global es de 5 a 6 aos.
La introduccin de estadios clnicos ha significado un
gran avance en el pronstico de la LLC. Los sistemas ms utilizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Junto a los estadios clnicos, el patrn histopatolgico de la mdula sea, la cifra de linfocitos en sangre perifrica, el
tiempo de duplicacin linfocitario, el nmero de prolinfocitos en sangre perifrica y la existencia de alteraciones citogenticas son los parmetros pronsticos ms importantes (tabla 14.53).
1719
HEMATOLOGA
Supervivencia
mediana (aos)
Criterios
Ausencia de anemia y trombocitopenia
Menos de tres reas linfoides afectas*
Ausencia de anemia y trombocitopenia
Tres o ms reas linfoides afectas*
Anemia (hemoglobina <100 g/L)
y/o trombocitopenia
(plaquetas < 100 109/L)
B
C
> 10
5
2
Mediana de
supervivencia (aos)
10
3-5
6
3-4
Tiempo de duplicacin
> 12 meses
12 meses
10
5
Morfologa linfocitaria
5% prolinfocitos en sangre
> 5% prolinfocitos en sangre
6
3-4
Anomalas citogenticas
Cariotipo normal
Anomalas mltiples y complejas
> 10
5-6