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REVISIONES
Papel de los inhibidores selectivos de la COX-2
en la hipertensin arterial
C. Roldn Surez, C. Campo Sien, J. Segura de la Morena y L. M. Ruilope Urioste
Unidad de Hipertensin Arterial. Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Espaa

La hipertensin arterial (HTA) y la osteoartritis (OA)

son enfermedades comunes en el grupo de edad de
mayores de 65 aos, requiriendo ambas tratamiento farmacolgico. En esta poblacin se encontr una
prevalencia combinada de OA e HTA del 24,3 %
en los hombres y 26,9 % en las mujeres. La inhibicin no selectiva de la COX sobre la sntesis de
prostaglandinas est relacionada a un efecto antinatriurtico y vasoconstrictor. Como resultado de la inhibicin de la COX es posible que se disminuya la
eficacia de los frmacos antihipertensivos, especialmente de los frmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se ha demostrado que
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) atenan la
eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA) produciendo un incremento de la presin arterial de 5 a
10 mmHg. Frmacos antihipertensivos con accin
natriurtica como diurticos o calcioantagonistas parecen de eleccin en pacientes tratados con AINE,
en especial en aquellos sal-sensibles como ancianos,
diabticos o nefrpatas. La introduccin de los
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa COX-2
(ICOX-2) ha supuesto un avance en el desarrollo del
tratamiento de la artritis, sin los efectos gastrointestinales asociados con la aspirina y los AINE. Numerosos estudios en pacientes con HTA controlada con
distintos regmenes antihipertensivos han demostrado que los ICOX-2 producen una atenuacin del
efecto antihipertensivo de IECA y betabloqueantes,
por tanto debera realizarse una monitorizacin de
la presin arterial (PA) una vez iniciado el tratamiento con celecoxib o rofecoxib.
Palabras clave: inhibidores de la COX-2, hipertensin
arterial.

Role of selective COX-2 inhibitors

in hypertension
Hypertension (HT) and the osteoarthritis (OA) are
common illnesses in the over-65 age group, with
both requiring drug treatment. In this group, there
has been found a 24.3 % combined prevalence of
OA and HT in men and one of 26.9 % in women.
Non-selective inhibition of prostaglandin synthesis
by COX is related to an effect which is both antinatriuretic and vasoconstrictor. The reduced effectiveness of certain antihypertensive drugs, especially those that block the renin-angiotensin-aldosterone
system, could be due to COX inhibition. It has been
demonstrated that non-steroidal antiinflammatory
drugs (NAIDs) reduce the antihypertensive effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors
(ACEI), thereby producing a blood pressure increase
of between 5 and 10 mmHg. Antihypertensive drugs
with natriuretic effects, such as diuretics, or calcioantagonists, seem to be of choice in patients being treated with NAIDs. This is especially true in patients
with salt-sensitivity, advanced age, diabetes or nephropathy. Introduction of selective cyclooxygenase-2
inhibitors (COX-2 inhibitors) presumed to be an advance in the development of arthritis treatment without gastrointestinal effects associated with aspirin
and NAIDs. Numerous studies in patients with controlled HT using different antihypertensive regimens
have demonstrated that COX-2 inhibition produces
an attenuation of the antihypertensive effect of both
ACEI and beta-blockers. Therefore, BP monitoring
should be performed upon initiating treatment with
celeco-xib or rofecoxib.
Key words: COX-2 inhibitors, hypertension.

Roldn Surez C, Campo Sien C, Segura de la Morena J, Ruilope Urioste LM. Papel de los inhibidores selectivos de la COX-2 en
la hipertensin arterial. Hipertensin 2004;21(1):30-7.

Introduccin
Correspondencia:
C. Roldn Surez.
Unidad de Hipertensin.
Edificio de Medicina Comunitaria.
Hospital 12 de Octubre.
Avda. de Crdoba, s/n.
28041 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: cecildesanges@yahoo.com

30

La hipertensin arterial (HTA) y la artritis son enfermedades comunes en el grupo de edad de

mayores de 65 aos, requiriendo ambas tratamiento farmacolgico. La osteoartritis (OA) es
una enfermedad prevalente en los EE.UU., donde al menos el 12 % de la poblacin presenta
diagnstico de OA1. La OA es una enfermedad
crnica, degenerativa, caracterizada por la apariHipertensin 2004;21(1):30-7

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ROLDN SUREZ C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

cin de dolor, hinchazn y rigidez de las articulaciones con diferentes grados de limitacin de
la actividad fsica2. La prevalencia de la OA se
incrementa con la edad y se espera que el total
de pacientes con OA aumente en los prximos
aos debido al progresivo envejecimiento de la
poblacin. Debido a esta situacin no es infrecuente que los pacientes diagnosticados de OA
presenten otras condiciones de salud comrbidas. En un anlisis publicado recientemente,
donde se han analizado los datos del National
Health and Nutrition Examination Survey III
(NHANES III), se comunica la prevalencia de
OA en los adultos mayores de 65 aos, siendo
del 44,2 % en los hombres y del 48,9 % en las
mujeres. En esta poblacin (> 65 aos) la prevalencia de HTA fue del 55 %, por lo que se encontr una prevalencia combinada de OA e
HTA del 24,3 % en los hombres y 26,9 % en las
mujeres3. Por tanto, la asociacin entre la OA y
la HTA es muy frecuente en la prctica clnica
habitual.
El objetivo principal del tratamiento de la OA
es controlar el dolor, minimizar la incapacidad
y educar a los pacientes y a sus familiares acerca de las condiciones de los pacientes. Adems, el tratamiento debera evitar no exacerbar
las condiciones de las enfermedades concomitantes. Las guas del American College of Rheumatology4 y la American Pain Society5 difieren en numerosos aspectos, pero ambas
incluyen a los inhibidores selectivos de la COX2 (ICOX-2) y a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como frmacos de primera o segunda lnea en el tratamiento del dolor y las
limitaciones funcionales asociadas a la OA.
El propsito de esta revisin es aportar datos
sobre el uso concomitante de frmacos AINE,
especialmente los ICOX-2 y los frmacos antihipertensivos.

Mecanismos de accin de los AINE

y los COX-2
La inflamacin es la respuesta sistmica al dao tisular. Los signos de la inflamacin son el
dolor, la tumefaccin y el edema. Uno de los
mediadores qumicos involucrados en la respuesta inflamatoria es el grupo de prostaglandinas (PG), sintetizadas a travs de la enzima ciclooxigenasa (COX). Existen dos isoformas de
COX: la enzima constitutiva COX-1, que es la responsable de la produccin de las PG, y que, en
general, cumplen funciones de mantenimiento
de la perfusin renal y tambin ejercen efectos
protectores sobre la mucosa gstrica, evitando
la ulceracin. La COX-2 es la enzima inducible
responsable de la produccin de PG proinflamatorias. En los riones de mamferos adultos

la expresin de la COX-2 se basa sobre una

restringida subpoblacin de clulas. La localizacin de la COX-2 ha sido encontrada en dos
sitios en todas las especies estudiadas, una es
en la mcula densa (MD) asociada a las clulas
de los tbulos corticales gruesos (cTCG), y otra
en las clulas intersticiales medulares6. La regulacin fisiolgica de la COX-2 en esos compartimentos celulares sugiere el importante papel
funcional que desempean las PG en la regulacin del flujo plasmtico renal. En la regin de
la MD la expresin de la COX-2 se incrementa
en los estados con tasas elevadas de renina
(restriccin salina, inhibicin de la enzima conversora de angiotensina, hipertensin renovascular), mientras que la inhibicin selectiva de la
COX-2 disminuye significativamente los niveles
de renina plasmtica, su actividad renal y la
expresin de COX-2 ARNm.
Los AINE no selectivos reducen el dolor y la
inflamacin a travs de la inhibicin de la
COX7. La inhibicin no selectiva de la COX sobre la sntesis de PG est relacionada a un efecto antinatriurtico y vasoconstrictor8-11. La introduccin de los COX-2 ha supuesto un avance
en el desarrollo del tratamiento de la artritis sin
los efectos gastrointestinales asociados con la
aspirina y a otros frmacos AINE, que poseen
actividad sobre ambas isoformas de la COX;
celecoxib, etodolac, meloxicam y rofecoxib
han sido clasificados como ICOX-2. Estudios
iniciales realizados frente a placebo y a los AINE han mostrado la efectividad de la inhibicin
de la COX-2 con baja incidencia de efectos
gastrointestinales en los pacientes con artritis12,
13
.

Eficacia y seguridad de los ICOX-2

El rofecoxib y el celecoxib son inhibidores de
la COX-2 de probada eficacia antiinflamatoria
y amplia utilizacin en Europa y EE.UU., con
un perfil de tolerancia digestiva significativamente mejor que el de los AINE convencionales14. Esta afirmacin se basa fundamentalmente en dos estudios aleatorios, doble ciego, que
incluyeron a ms de 16.000 pacientes, diseados para comparar su toxicidad gastroduodenal
con la de los AINE convencionales (naproxeno,
ibuprofeno y diclofenaco) y con placebo en perodos de seguimiento de 6 a 12 meses.
El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study) incluy a 8.076 pacientes de ms de 50 aos afectados de artritis reumatoide y compar la toxicidad gastrointestinal
entre 50 mg/da de rofecoxib y 500 mg de naproxeno dos veces al da administrados durante
una mediana de 9 meses. Los pacientes que estaban tomando antiagregantes plaquetarios fue-

Hipertensin 2004;21(1):30-7

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ROLDN SUREZ C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

ron excluidos y no se permiti su uso durante

el estudio, aunque 321 de los pacientes incluidos (el 3,9 % de la serie) cumplan criterios de
la Food and Drug Administration (FDA) para la
prevencin secundaria cardiovascular. Se produjeron episodios de toxicidad cardiovascular
en 177 pacientes, en 53 de ellos fueron episodios complicados. El riesgo relativo (RR) de hemorragia gastrointestinal confirmada de rofecoxib fue de 0,5 respecto a naproxeno, y el RR de
episodios complicados (hemorragia grave perforacin, oclusin) fue de 0,6 para rofecoxib
respecto a naproxeno. El estudio demostr que
rofecoxib reduca en un 50 % el riesgo de cualquier episodio de hemorragia gastrointestinal y
en un 40 % el de complicaciones graves en
comparacin con un AINE convencional como
naproxeno15.
El estudio CLASS (Celecoxib Long-Term Safety
Study) incluy a 8.059 pacientes de ms de 18
aos afectados de artrosis con agudizaciones
(73 %) o artritis reumatoide (27 %) y compar
en tres ramas la toxicidad gastrointestinal de
400 mg de celecoxib dos veces al da con 800
mg de ibuprofeno tres veces al da y 75 mg de
diclofenaco dos veces al da administrados durante una mediana de 6 meses. Se produjo un
total de 260 episodios de toxicidad gastrointestinal, de los que 35 fueron episodios de lcera
gastroduodenal complicada. El RR de lcera gastrointestinal complicada en toda la poblacin
del estudio fue de 0,53 para celecoxib respecto
a los AINE. Por su parte, la incidencia analizada del total de episodios de lcera gastroduodenal sintomtica o complicada en los pacientes que recibieron celecoxib fue del 2,08 %
frente al 3,54 % en los pacientes que recibieron
AINE16.

Efecto de los AINE sobre la PA

en pacientes tratados con diferentes
antihipertensivos
Como resultado de la inhibicin de la COX es
posible que se disminuya la eficacia de los frmacos antihipertensivos, especialmente de los
frmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Este efecto tiene
consecuencias sobre el control de la presin arterial (PA) y por tanto tiene una especial relevancia en los pacientes hipertensos. En un metaanlisis sobre los efectos de algunos de estos
frmacos (incluidos naproxeno, indometacina e
ibuprofeno) se ha comunicado un incremento
de la PA media de 5,5 mmHg17, especialmente
en los pacientes tratados con betabloqueantes
o con frmacos que bloquean el SRAA18, 19.
Recientemente ha sido publicada una revisin
sobre los efectos de los AINE en pacientes hi32

pertensos tratados con IECA y calcioantagonistas20. En esta revisin se recogen los datos de
dos estudios: el primero de ellos que incluy a
27 pacientes hipertensos controlados con una
edad media de 67 aos, 15 sujetos estaban tratados en monoterapia con enalapril 20 mg/da
y 12 con felodipino 5 10 mg/da. Los pacientes recibieron indometacina 50 mg durante 4 semanas, despus se administr placebo durante
2 semanas. Se midi la PA clnica en las semanas 2, 4 y 6. Los pacientes tratados con felodipino no presentaron alteraciones significativas
de la PA a lo largo del estudio (fig. 1). Sin embargo, en los sujetos tratados con enalapril la
PA aument significativamente a las 2 semanas
de la administracin de indometacina, mantenindose en niveles similares durante las siguientes 2 semanas. La PA retorn al nivel
basal despus de las 2 semanas de placebo.
En ambos grupos se observ un significativo
aumento de peso, un descenso de la renina plasmtica y un aumento del potasio plasmtico
que no fueron significativos21. El segundo estudio aleatorizado doble ciego con indometacina
50 mg/da y placebo incluy a 33 pacientes hipertensos tratados con enalapril (20-40 mg/da) y
26 tratados con amlodipino (5-10 mg/da). Los
pacientes recibieron la misma dosis de antihipertensivos durante el desarrollo del estudio. Despus de 2 semanas de perodo de inclusin con
indometacina y placebo se determin la PA en
sedestacin si la presin arterial sistlica (PAS) y
la presin arterial diastlica (PAD) era < 160/
90 mmHg y la PAD en bipedestacin no difera
en ms de 5 mmHg los pacientes eran aleatorizados en el estudio. Los pacientes fueron vistos
en la semana 2 y en la 3 se realiz una monitorizacin ambulatoria de la presin arterial (MAPA)
durante 26-27 horas con mediciones cada 15 minutos. En los pacientes del grupo enalapril la
PA media de 24 horas aument en 11,7 2,9/5,1
(1,6 mmHg para la PAS y la PAD, respectivamente). En los pacientes tratados con amlodipino no se encontraron cambios significativos en
la PA (1,1 1,9/0,4 1,2 mmHg para la PAS y
PAD, respectivamente). El aumento de la PA en
los pacientes que recibieron indometacina en
el grupo de enalapril fue mayor que en el grupo amlodipino (p = 0,017). Se obtuvieron resultados similares al analizar la PA media diurna y
nocturna. En ambos grupos el aumento del peso
y la reduccin de la renina plasmtica fueron
similares. El potasio y la creatinina plasmticos
no se alteraron de manera significativa22, 23. Los
autores han comunicado que la indometacina
induce un incremento de la PA en pacientes
hipertensos ancianos controlados con IECA,
no encontrndose efectos sobre la PA en pacientes controlados con calcioantagonistas dihidropiridnicos (amlodipino, felodipino). Wat-

Hipertensin 2004;21(1):30-7

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ROLDN SUREZ C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

PAS

180

175

mmHg

170
165
160
155
150
145
0

2
4
Semanas de seguimiento
Felodipino
PAD

90
*

88
mmHg

kins et al realizaron un estudio (aleatorio, doble

ciego, controlado con placebo) en pacientes
con HTA esencial tratados con propanolol o
diurtico (tiazida) en monoterapia. La adicin
de indometacina 100 mg/da durante 3 semanas increment la PA de los pacientes tratados
con propanolol en 14/9 mmHg (PAS y PAD, respectivamente) y en 13/9 mmHg (PAS y PAD,
respectivamente) en los pacientes tratados con
diurtico (p = 0,05). La excrecin urinaria de
prostaglandina F2-alfa se redujo en un 67 % en
el grupo propanolol y en un 57 % en el grupo tratado con diurtico tiazdico; el peso corporal se
incremento en 0,8 kg (propanolol) y en 1,1 kg
(tiazida). El tratamiento con indometacina no
produjo cambios en el aclaramiento de creatinina y la excrecin urinaria de sodio24. Se han
publicado otros estudios con AINE (piroxicam,
naproxeno y sulindaco) en pacientes tratados
con diurticos y betabloqueantes, encontrndose que los tres AINE no diferan entre s en
cuanto a los efectos sobre la funcin renal
(aclaramiento de creatinina, tasa de filtracin
glomerular) 25-27. Harvey et al estudiaron los
efectos de la indometacina en pacientes tratados
con nitrendipino28. Se incluyeron 50 pacientes
hipertensos esenciales mayores de 60 aos
despus de un perodo de inclusin de 4 semanas con nitrendipino 5-20 mg/da en monoterapia; si la PAD era < 100 mmHg, el paciente continuaba en el estudio (aleatorio, doble ciego,
ramas cruzadas) con indometacina 25 mg/tres
veces al da frente a placebo durante 4 semanas (cada fase tena una duracin de 2 semanas). La PA media en bipedestacin fue superior en la fase de indometacina (158 4/80 2
PAS y PAD, respectivamente) que en la fase
placebo (154 4/76 3 PAS y PAD, respectivamente) (p < 0,01 para la PAD). En el 40 % de los
pacientes el incremento de la PAD con indometacina fue > 5 mmHg. Klassen et al mostraron que mientras el naproxeno induce una pequea ganancia de peso en los pacientes
hipertensos tratados con nicardipino, no se observan cambios en la PA29. Houston et al han
llevado a cabo un estudio en pacientes controlados con verapamilo, quienes recibieron ibuprofeno naproxeno y placebo en grupos paralelos. No encontraron un aumento significativo
de la PA y concluyen que el verapamilo puede
tener ventajas en pacientes que reciben AINE30.
En un estudio realizado en 216 pacientes, Conlin et al han comunicado que la administracin
de 75 mg diarios de indometacina atena el
efecto sobre la PAD media de 24 horas en pacientes tratados con losartn y captopril en
aproximadamente un 40 %31. De este modo, los
efectos de los AINE sobre el tratamiento antihipertensivo con antagonistas de los receptores de
angiotensina II (ARAII) son similares a los obser-

Enalapril
*

86
84
82
80
78
0

2
4
Semanas de seguimiento
Felodipino

Enalapril

Fig. 1. Efecto de la indometacina sobre la presin arterial

sistlica (PAS) y la presin arterial diastlica (PAD) en pacientes tratados con felodipino o enalapril en monoterapia.
La indometacina se administr desde la semana 0 a la 4 (rea
sombreada). * p < 0,01 comparando la semana 0 con la 6 y
p < 0,05 comparando la PA con felodipino. Adaptada de
Morgan T, Anderson A. Interaction of indamethacin with felodipine and enalapril. J Hypertens 1993;11(Suppl 5):S338-4.

vados con IECA. Thakur et al comunicaron en

un estudio que el tratamiento combinado con
IECA y diurtico (tiazida) podra prevenir la atenuacin de la reduccin de la PA inducida por
los AINE32.
Una cuestin importante es saber si existen diferencias entre los distintos AINE. Se ha comunicado que algunas clases de antiinflamatorios
(sulindaco) pueden no tener efectos negativos
sobre la PA25. Esta conclusin tiene pocas evidencias que la apoyen27.
El mecanismo por el cual aumenta la PA con
los AINE no es del todo conocido. Se cree que
podran inducir una retencin de sodio debido
a cambios en el flujo plasmtico renal y la tasa
de filtracin glomerular. Cuando se retiene sodio o cuando se tiene una ingesta elevada de
sal no en todas las personas se produce un
aumento de la PA33, 34, 35. En los sujetos sal-insensibles se puede esperar una ausencia de aumento
de la PA cuando se administra AINE. En un grupo de sujetos ancianos normotensos y en sujetos jvenes, Mulkerrin et al36, 37 mostraron que

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ROLDN C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

Recientes estudios sugieren que los ICOX-2 presentan efectos antinatriurticos similares a los
de los AINE, aunque puedan diferir en los efectos sobre la funcin glomerular38-41.
Los resultados del estudio CLASS indican que
celecoxib estara asociado a bajos ndices de
efectos adversos renales comparado con los tradicionales antiinflamatorios no selectivos. La seguridad del celecoxib fue evaluada en sujetos
sanos; en estos sujetos la administracin de
celecoxib estuvo asociada a mnimos efectos
sobre la tasa de filtracin glomerular (TFG)
comparado con naproxeno, mientras que la excrecin urinaria de sodio y de prostaglandina E2
fueron similares16. Un estudio reciente (aleatorio, doble ciego en grupos paralelos) evalu los
efectos del celecoxib 200 mg/da y rofecoxib 25
mg/da sobre la PA y el edema durante 6 semanas en grupos aleatorizados paralelos doble ciego en pacientes mayores de 65 aos con OA
tratados con diferentes regmenes antihipertensivos. Se incluyeron 1.097 pacientes que recibieron la medicacin del estudio (celecoxib: 549;
rofecoxib: 543).
Los pacientes del grupo rofecoxib comparado
con el grupo celecoxib desarrollaron un incremento de la PAS que fue significativo; un
14,9 % frente al 6,9 % (p < 0,01). El tratamiento
con rofecoxib caus mayor incremento en la
PAS en los pacientes que estaban tratados con
IECA o betabloqueantes, mientras que aquellos
tratados con antagonistas de los canales de calcio o diurticos tratados con celecoxib o rofecoxib no mostraron incrementos significativos en
la PA. El edema de reciente comienzo, clnicamente significativo, o del mismo asociado a un
aumento del peso se present en un mayor porcentaje en los pacientes del grupo rofecoxib
(7,7 %) comparado con el grupo celecoxib
(4,7 %) (p = < 0,05). Por tanto, en pacientes con
HTA controlada con distintos regmenes antihipertensivos debera realizarse una monitorizacin de la PA una vez iniciado el tratamiento
con celecoxib o rofecoxib (tabla 1)42, 43.
34

CRITERIOS

Slo edema clnicamente

significativo (%)
Slo desestabilizacin
de la PA (%)
Ambos criterios (edema
y desestabilizacin
de la PA) (%)

CELECOXIB
200 mg/da
(n = 960)

ROFECOXIB
25 mg/da
(n = 942)

4,2

6,3**

8,1

13,4**

0,6

2,2

* Datos basados en el total de datos de dos estudios aleatorizados42, 43.

** p 0,001.

White et al evaluaron los efectos de celecoxib

sobre la PA de pacientes hipertensos controlados tratados con IECA. Se encontraron diferencias que no fueron significativas en la PA de 24
horas entre los pacientes tratados con lisinopril

A 12

Presin arterial sistlica

10
PA sistlica (mmHg)

Efectos sobre la presin arterial

de los inhibidores de la COX-2

TABLA 1
Porcentaje de pacientes que desarrolaron edema
y/o desestabilizacin de la presin arterial*

8
6
4
2
0
-2
-4
MN

B 12

8 10 12 14 16 18 20 22
Perodo diurno
Placebo
Celecoxib

Presion arterial diastlica

10
PA diastlica (mmHg)

el ibuprofeno elevaba la PA en ancianos, mientras que no produca ningn efecto en el grupo

de jvenes. Por tanto se podra concluir que
la respuesta de la PA con la administracin de
AINE puede depender de la sensibilidad a la sal
de los pacientes.
Por tanto, frmacos con accin natriurtica como diurticos o calcioantagonistas parecen de
eleccin en pacientes tratados con AINE, en especial en aquellos sal-sensibles como ancianos,
diabticos o nefrpatas.

8
6
4
2
0
-2
-4
MN

8 10 12 14 16 18 20 22
Perodo diurno

Placebo

Celecoxib

Fig. 2. Monitorizacin ambulatoria de la PA en pacientes

hipertensos tratados con lisinopril. Se puede observar un
aumento de la PA (6-8 AM y 6-8 PM) despus de la administracin de celecoxib 200 mg/dos veces al da. No se encontraron diferencias significativas entre celecoxib y placebo en la PA ambulatoria.

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ROLDN SUREZ C, ET AL. INHIBIDORES DE LA COX-2 EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL

y que recibieron celecoxib (400 mg/da) o placebo (fig. 2)44.

En contraste, en otro estudio se evalu los
efectos de la administracin de rofecoxib y placebo en pacientes tratados con benazepril. La
PA media de 24 horas present un aumento de
4,7 mmHg en los pacientes que recibieron rofecoxib 25 mg/da durante 4 semanas comparado con placebo45. Todo ello parece indicar un
mejor perfil para celecoxib en el tratamiento de
los hipertensos.

Inhibidores selectivos de la ICOX-2

y morbilidad cardiovascular
Mukherjee et al46, 47 publicaron un estudio basado en datos de 4 estudios, dos de ellos fueron el
estudio CLASS y VIGOR y otros dos pequeos
estudios que no han sido publicados y que se
encuentran en la base de datos de la FDA. El RR
para desarrollar eventos cardiovasculares trombticos (infarto de miocardio, angina inestable,
trombos cardacos, muerte sbita, ictus isqumico y accidente isqumico transitorio [AIT]) del
tratamiento con rofecoxib comparado con naproxeno fue de 2,38. No encontraron diferencias significativas en los de ndices eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, ictus y
muerte) entre celecoxib y los AINE. Mientras
que la incidencia de infarto de miocardio con
los ICOX-2 fue significativamente mayor que
en los tratados con placebo, del 0,74 % para rofecoxib (p = 0,04) y de 0,80 % para el celecoxib
(p = 0,02). Los autores concluyeron que era necesario actuar con precaucin al utilizar estos
frmacos en pacientes con procesos inflamatorios por el posible aumento del riesgo cardiovascular que ello pudiera suponer. La revisin
publicada por Mukherjee presenta algunos aspectos criticables y limitaciones muy relevantes 48. El primero de ellos es comparar la incidencia de episodios en los estudios VIGOR y
CLASS, en los que tanto el grupo de pacientes
incluidos como los AINE comparados eran heterogneos; en el estudio CLASS la mayora de
los pacientes presentaban brotes agudos de artrosis (73 %) y slo un 23 % estaba afectado de
artritis reumatoide, enfermedad que supona el
total de los pacientes del estudio VIGOR. Al
respecto es importante subrayar que los pacientes con artritis reumatoide representan per se
un grupo con elevada incidencia de complicaciones cardiovasculares49. Adems, el naproxeno es un AINE con efecto antiagregante plaquetario similar a la aspirina, mientras que el
ibuprofeno y el diclofenaco no lo presentan50.
No parece, pues, extrao que en el estudio
VIGOR, donde no se permiti el uso de aspirina,
el naproxeno presentara esta ventaja adicional

sobre rofecoxib, que como los otros ICOX-2 no

tiene propiedades antitrombticas. De otra parte est el hecho de que los estudios VIGOR y
CLASS no se disearon para analizar diferencias en la incidencia de episodios cardiovasculares, lo que hubiera obligado a aumentar el
tamao muestral y el tiempo medio de seguimiento. Tanto es as que en el estudio CLASS
hay una clara tendencia a una menor incidencia de accidente cerebrovascular con celecoxib
(5 casos de 3.987 frente a 10 casos de 3.981)
que con los AINE comparados, lo que es con
toda probabilidad consecuencia del puro azar.
Adems no existen datos de la repercusin
cardiovascular del uso durante das para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos o
crnicos agudizados, que es una forma muy
frecuente de uso por parte de los mdicos de
atencin primaria de los ICOX-2 y AINE. A esta
misma conclusin llega un reciente anlisis
combinado basado en los datos individuales de
cada uno de los pacientes incluidos en todos
los estudios realizados con rofecoxib51 que incluyen a 28.465 pacientes, cuyo seguimiento
oscila entre 6 semanas y 4 aos. Al utilizar como variable principal de estudio la misma empleada por el Antiplatelet Trialists Collaboration52, es decir, un combinado de comlicaciones
consistente en muerte cardiovascular, muerte
de causa desconocida y por cualquier episodio
hemorrgico, infarto de miocardio y accidentes
cerebrovasculares fatales, demuestra que el
riesgo relativo de rofecoxib fue de 0,84 frente a
placebo, de 0,79 frente a AINE (excluyendo naproxeno) y de 1,69 frente a naproxeno51.
Toda la discusin suscitada indica la necesidad
del diseo de un estudio de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes que requieran AINE o ICOX-2, aunque un estudio de
este tipo es de muy difcil realizacin por diversos motivos. En primar lugar, porque los tratamientos antiinflamatorios son a menudo intermitentes, las dolencias o enfermedades tratadas
son muy variadas y, adems, la toxicidad gastroduodenal de los AINE y su tolerabilidad podran crear un sesgo debido a la falta del cumplimiento de los pacientes adscritos a este
rgimen en comparacin con los asignados aleatoriamente a recibir ICOX-2; no en vano se han
demostrado reducciones del riesgo de complicaciones digestivas superiores al 50 % a favor
de los ltimos. Adems, reconocidas las interacciones entre AINE y antihipertensivos y el
papel relevante del control de la presin arterial en la morbimortalidad cardiovascular, sera
preciso que los dos grupos de tratamiento presentaran valores similares de presin arterial
durante el seguimiento.

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Conclusiones
A tenor de la evidencia disponible no cabe duda
de que los ICOX-2 son mejor tolerados y presentan menos problemas de hemorragia digestiva
que los AINE convencionales. Por tanto, para el
tratamiento de los procesos inflamatorios agudos
y subagudos los ICOX-2 son ms seguros que los
AINE para un efecto antiinflamatorio similar.
Probablemente los ICOX-2 tienen un menor
impacto en los aumentos de presin, en especial celecoxib, siendo aconsejable en pacientes
en tratamiento crnico optar por el uso o asociacin de diurticos o calcioantagonistas.
En el tratamiento prolongado de procesos inflamatorios crnicos en pacientes sin riesgo cardiovascular tambin se ha probado su mayor seguridad sin incremento de tal riesgo. Finalmente,
en los pacientes con enfermedades inflamatorias
crnicas afectados de procesos cardiovasculares
que requieren antiagregacin plaquetaria, el mdico puede optar por el uso de naproxeno o de
ICOX-2 en asociacin con aspirina u otro antiagregante plaquetario de probada eficacia en la
prevencin de complicaciones cardiovasculares,
pues aunque algunos datos disponibles indican
que la capacidad antiagregante de naproxeno
podra ser similar a la de la aspirina y a la de
otros AINE, como el indobufeno o el fluibuprofeno53, se necesitan ensayos clnicos prospectivos
especficamente diseados para valorar el supuesto efecto protector de naproxeno en la profilaxis cardiovascular.

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