Gerencia de Atención Especializada y

Área Sanitaria I
Atención Primaria
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CONTROVERSIA EN EL USO CONCOMITANTE DE CLOPIDOGREL E

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Datos procedentes de estudios publicados indican una posible reducción del efecto
antiagregante y falta de eficacia de clopidogrel cuando se utiliza de forma
concomitante con Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs)1.

Por otro lado, también se ha visto que clopidogrel es menos efectivo en unos
pacientes que en otros debido a polimorfismos genéticos (se trata al parecer de una
baja expresión de una isoenzima del citocromo P450 que hoy por hoy no puede ser
detectada de forma fiable en la práctica).

¿Es relevante clínicamente esta interacción?

Algunos estudios2,3,4 han mostrado un aumento significativo de la incidencia de

acontecimientos vasculares, infartos de miocardio e ictus en pacientes tratados con
clopidogrel en asociación con un IBP en comparación con clopidogrel solo.

Los datos más preocupantes en este sentido provienen del The clopidogrel medco
outcomes study4:
El estudio incluyó 16.690 pacientes que tomaron clopidogrel durante un año después
de la implantación de un stent coronario. En el grupo de pacientes que no tomaban
IBPs, la tasa de eventos adversos cardiovasculares (variable combinada de
hospitalización por infarto agudo de miocardio, ACV, angina inestable o
revascularización) fue del 17,9%, frente a un 29,2% en el caso de los pacientes que
tomaban pantoprazol, un 24,9% en los que tomaban esomeprazol, un 25,1% con
omeprazol y un 24,3% con lansoprazol. La diferencia fue estadísticamente significativa
para todos los IBPs.
El incremento del riesgo relativo global fue del 50%; concretamente se encontró un
incremento del 70% en el riesgo de sufrir IAM o angina inestable, un incremento del
48% en el riesgo de ACV o síntomatología ACV, y un incremento del 35% en el riesgo
de revascularización.

Por otro lado, otros estudios no han confirmado estos hallazgos:

El estudio COGENT-15 es un ensayo aleatorizado con 3627 pacientes, que se

interrumpió prematuramente por quiebra del promotor, donde se comparaba la
seguridad de una sola pastilla con clopidogrel más omeprazol frente a clopidogrel en
pacientes con síndrome coronario agudo o implantación de stent. Los resultados en el
momento de la interrupción del estudio mostraban que omeprazol reducía los efectos
adversos gastrointestinales sin incrementar el riesgo de episodios cardiovasculares. El
ensayo se había diseñado para detectar efectos adversos gastrointestinales, por lo
que es posible que no tenga suficiente poder estadístico.

Otro estudio6 analizó de forma retrospectiva el efecto que tuvo la asociación de IBPs a
clopidogrel o prasugrel en dos ensayos clínicos: PRINCIPLE-TIMI 44 y TRITON-TIMI
38. Este análisis post hoc encontró que los IBPs habían atenuado los efectos
farmacodinámicos de las tienopiridinas (la actividad antiagregante in vitro), pero que
esto no había afectado a los resultados clínicos (variable compuesta de muerte

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cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal). Se trata de un análisis
retrospectivo de estudios que no fueron diseñados para responder a esta cuestión y en
donde los pacientes con IBPs no fueron aleatorizados.

Respecto al uso de anti H2 como alternativa a los IBPs:

La FDA7 y sociedades como la SCAI4 (Society for Cardiovascular Angiography and

Interventions), sugieren el uso de antagonistas H2 en pacientes en tratamiento con
clopidogrel.

Los anti H2 han mostrado reducir los efectos adversos gastrointestinales en pacientes
con dosis bajas de AAS8,9, aunque la potencia antisecretora de estos fármacos es
menor que la de los IBPs. De hecho, varios estudios han establecido que las dosis
tradicionales de anti H2 son insuficientes para prevenir las úlceras a dosis plenas de
AINES9.

En un reciente ensayo10 160 pacientes de alto riesgo con historia de úlceras gástricas
o duodenales confirmadas por endoscopias, con o sin sangrado, fueron aleatorizados,
una vez curada la úlcera, a recibir famotidina a dosis dobles (40 mg/12h) o pantoprazol
(20 mg/24h) mientras seguían en tratamiento con AAS 80 mg durante 48 semanas.
Famotidina resulto ser inferior a pantoprazol en la prevención de síntomas
relacionados con úlceras o lesiones gástricas (20% Vs 0%) y de sangrados (7,7% Vs
0%).

No obstante, aunque el poder preventivo de los IBPs es superior al de los anti H2,
tampoco se debe menospreciar el efecto de estos últimos. Otro estudio comparó la
incidencia de hemorragias digestivas con varias estrategias protectoras asociadas a
AAS11:

Fuente de la imagen: Gastroenterology 2010; 138:30-33

Comparación de estrategias para prevenir hemorragias gastrointestinales asociadas a AAS. Se
presenta el riesgo relativo ajustado (e intervalo de confianza al 95%) de las hospitalizaciones
por sangrados gastrointestinales encontrado en un estudio de casos y controles en España con
2777 casos con sangrados gastrointestinales y 5532 controles sin hemorragias. Se compara el
riesgo relativo de hemorragias asociadas a AAS sola frente a su combinación con nitratos, anti
H2 e IBPs.

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Entre los anti H2 es de destacar la mayor potencia de famotidina frente a ranitidina en
lo que respecta a la inhibición de la secreción gástrica e índice de curación de lesiones
gastroduodenales12

Resumen:

• La evidencia disponible hasta el momento no es concluyente. A fecha de hoy,

no puede descartarse la existencia de una interacción clínicamente relevante
entre los IBPs y clopidogrel.

• Hay que tener en cuenta que, dada la alta prevalencia del síndrome coronario
agudo y el amplio uso del clopidogrel, tan sólo un pequeño incremento en el
riesgo de sufrir eventos adversos cardiovasculares puede tener una gran
relevancia para la salud pública.

• Se recomienda asegurar el uso de AAS para mantener una antiagregación

basal (tratamiento de primera elección en prevención cardiovascular). La
sustitución de AAS por clopidogrel no es una estrategia recomendada para
disminuir el riesgo de hemorragia digestiva y es inferior a la asociación de AAS
+ IBP9.

• Si el clopidogrel está indicado, parece razonable limitar el uso de IBPs a los

pacientes con alto riesgo de hemorragia digestiva y reconsiderar su empleo si
el riesgo de hemorragias disminuye. Los anti H2 pueden ser una alternativa en
pacientes de menor riesgo hemorrágico.

• Según una revisión Uptodate13, los factores de riesgo más relevantes y que
justificarían el uso de IBPs son historia de úlcera, historia de sangrados
gastrointestinales por cualquier causa, o tratamiento concomitante con
anticoagulantes (acenocumarol, warfarina).

Bibliografía

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota informativa. Posible

interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones. Accesible en:
http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/NI_2009-
07_clopidogrel.htm
2. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction
between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180(7)
3. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with
concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary
syndrome. JAMA 2009. 301(9): 937-44.
4. SCAI Statement on “A National Study of the Effect of Individual Proton Pump Inhibitors
on Cardiovascular Outcomes in Patients Treated with Clopidogrel Following Coronary
Stenting: The Clopidogrel Medco Outcomes Study”. Accesible en:
http://www.scai.org/drlt1.aspx?PAGE_ID=5870
5. Bhatt DL, Gyer B, Charles F, Cohen M, et al. COGENT: a prospective, randomized,
placebo-controlled trial of omeprazole in patients receiving aspirin and clopidogrel. TCT
2009 Meeting. San Francisco, California. 24/09/2009
6. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacodynamic effect and clinical
efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis
of two randomised trials. Lancet. 2009 Sep 19;374(9694):989-97

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7. US Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals: Update to
the labeling of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare
professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and
Prilosec OTC). Disponible en:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandP
roviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190787.htm
8. Taha AS, McCloskey C, Prasad R, et al. Famotidine for the prevention of peptic ulcers
and oesophagitis in patients taking low-dose aspirin (FAMOUS): a phase III,
randomized, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: 119-25
9. Deepak L. Bhatt, James Scheiman, Neena S. Abraham, et al. ACCF/ACG/AHA 2008
Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet
Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation
Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation published online Oct
3, 2008.
10. Fook-Hong Nq, Syu Yin Wong, Kwok-Fai Lam et al. Famotidine Is Inferior to
Pantoprazole in Preventing Recurrence of Aspirin-Related Peptic Ulcers or Erosions.
Gastroenterology 2010; 138: 82-88
11. Cryer B. Reducing the gastrointestinal risk of low-dose aspirin. Gastroenterology 2010;
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12. Rohner HG, Gugler R. Treatment of active duodenal ulcers with famotidine. A double-
blind comparison with ranitidine.Am J Med 1986; 81 (suppl 4B):13-6
13. Cutlip D. Coronary artery stent thrombosis: Prevention and management. Rev Uptodate
Octubre 2009.

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