Professional Documents
Culture Documents
n 01/2014
Conduta Teraputica no
Diabetes Tipo 2:
Algoritmo SBD 2014
ndice
-3PREFCIO
-6MDULO 1
OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS
-7MDULO 2
DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES
-9MDULO 3
ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES
- 13 MDULO 4
RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO
TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2
- 20 MDULO 5
ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO
NO DIABETES TIPO 2
- 24 MDULO 6
NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT
DEZEMBRO/2014
PREFCIO
A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada por instituies pblicas e privadas a se posicionar oficialmente quanto a vrios conceitos e recomendaes relativos
a importantes aspectos da assistncia pessoa com diabetes na prtica clnica diria.
Alm disso, mdicos especialistas e clnicos no especialistas tm uma urgente necessidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clnicas, recorrendo a orientaes da SBD sob a forma de atividades presenciais de atualizao, consensos e, mais
recentemente, atravs de Posicionamentos Oficiais sobre os aspectos mais importantes
relacionados boa prtica clnica na assistncia ao portador de diabetes.
Os Posicionamentos Oficiais SBD-2014 tero por objetivo divulgar os pareceres oficiais
da SBD em relao a aspectos preventivos, diagnsticos e teraputicos do diabetes e
das doenas comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante o de propiciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos Oficiais da SBD,
como mais uma prestao de servios que visa atualizar continuamente os mdicos e os
gestores de servios de ateno ao portador de diabetes.
So Paulo, maro de 2014.
Dra. Rosngela Ra
CRM-PR 8.312
Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Servio de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de
Clnicas da Universidade Federal do Paran (SEMPR)
MDULO 1
OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS
Ao contrrio do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidncias (MBE) no se restringe apenas a conceitos derivados de grandes estudos clnicos da literatura internacional. Estes so apenas componentes
importantes de uma concepo muito mais ampla de MBE que tambm leva em considerao a experincia pessoal
do mdico e as preferncias individuais dos pacientes para a elaborao de condutas teraputicas mais personalizadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as
decises clnicas baseadas em evidncia resultam da combinao harmnica entre seus trs componentes bsicos.
Decises
clnicas
baseadas em
evidncia
Experincia
clnica
Preferncias
do paciente
Adaptado de: Evidence-Based Clinical Practice. John P. Geyman et al. Butterworth Heinemann, 2000.
Como decorrncia dessa moderna concepo da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamentos oficiais das entidades mdicas devem ser observados por essa mesma tica racional, ou seja, devem ser encarados apenas e to somente como abordagens de orientao geral e no como recomendaes rgidas de condutas
mdicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas caractersticas
e preferncias individuais e sem considerar os aspectos culturais, econmicos e sociais das comunidades onde vivem.
Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motivao, risco de hipoglicemia, durao da doena, expectativa de vida, outras doenas, complicaes micro e macrovasculares e aspectos econmicos, alm das abordagens mais especficas que incluem educao e preferncias
do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2
6
MDULO 2
DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES
Os critrios diagnsticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, esto resumidos na tabela 1:3
Tabela 1
Critrios
A1C 6,5%
= ou =
Comentrios
O teste deve ser realizado atravs de mtodo rastrevel ao mtodo do DCCT e
devidamente certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program
(NGSP) (http://www.ngsp.org/certified.asp).
glicemia de jejum
126 mg/dL
= ou =
O perodo de jejum deve ser definido como ausncia de ingesto calrica por
pelo menos 8 horas.
glicemia 2 hs aps
sobrecarga com 75 g de
glicose: 200 mg/dL
= ou =
Em teste oral de tolerncia glicose. Esse teste dever ser conduzido com a
ingesto de uma sobrecarga de 75 g de glicose anidra, dissolvida em gua, em
todos os indivduos com glicemia de jejum entre 100 mg/dL e 125 mg/dL
glicemia ao acaso
200 mg/dL
Os critrios para caracterizao laboratorial de pr-diabetes esto resumidos na tabela 2. Essa condio
clnica encaixa-se, modernamente, sob o ttulo de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as
condies anteriormente denominadas glicemia de jejum alterada e tolerncia diminuda glicose.3
As modificaes positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na preveno do diabetes, conforme
demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hbitos
de vida mais saudveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado,
7
associada atividade fsica de, pelo menos, 150 minutos semanais) so capazes - em indivduos pr-diabticos
- de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish
Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a preveno do DM2 em pessoas com tolerncia diminuda
glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram at mesmo surpreendentes, uma vez que
uma interveno intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, no reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.5 Estudos tambm demonstraram a
eficcia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na preveno do DM2.6
Tabela 2
Critrios
glicemia de jejum entre
100-125 mg/dL
= ou =
glicemia 2 h aps
sobrecarga com
75 g de glicose:
de 140-199 mg/dL
= ou =
A1C entre 5,7%
e 6,4%
Comentrios
Condio anteriormente denominada glicemia de jejum alterada.
MDULO 3
ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES
Metas laboratoriais para a caracterizao do bom controle glicmico
A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicmico, assumindo uma posio mais flexvel e individualizando o grau de controle desejvel, de acordo com as caractersticas dos pacientes.
A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausncia de gravidez continua sendo ao redor de
7,0%. No entanto, um controle mais flexvel aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com
menos motivao para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, durao longa da doena, com idade mais
avanada e menor expectativa de vida, presena de outras doenas, ou complicaes macrovasculares,2,3
como mostra a tabela 3.
IMPORTANTE
As metas de A1C, seja para fins de avaliao do controle glicmico ou para fins de
diagnstico do diabetes, so definidas exclusivamente com base na utilizao de mtodos
laboratoriais rastreveis ao DCCT e devidamente certificados pelo National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP), conforme relacionados no link http://www.ngsp.org/
certified.asp. Portanto, as referidas metas de A1C no so aplicveis a mtodos laboratoriais
no certificados pelo NGSP.
de demorar de 9 a 12 meses para que o mdico finalmente conclua que o esquema teraputico adotado
no produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algortimo da ADA/EASD no leva em considerao a situao do controle glicmico do paciente no incio do tratamento, diferentemente do algortimo
da AACE, cujas recomendaes teraputicas para a conduta inicial levam em considerao os nveis de
A1C apresentados pelos pacientes.
Tabela 3
Parmetro
hemoglobina glicada
glicemia de jejum
glicemia pr-prandial
glicemia ps-prandial
Metas laboratoriais
Metas teraputicas
em torno de 7% em adultos
entre 7,5% e 8,5% em idosos,
dependendo do estado de sade.
<100 mg/dL.
<100 mg/dL.
<160 mg/dL.
Nveis tolerveis
As metas devem ser individualizadas
de acordo com:
durao do diabetes.
idade/expectativa de vida.
comorbidades.
doena cardiovascular.
complicaes microvasculares.
hipoglicemia no percebida.
<130 mg/dL.
<130 mg/dL.
<180 mg/dL.
Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care 2014;37
(Suppl 1):S14-S80.
O Algoritmo 2014 da SBD prope a reduo do intervalo para reavaliao da conduta teraputica para 1 ms,
diferentemente das recomendaes da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendaes
da AACE de se considerar os nveis de A1C na conduta inicial para a definio da conduta teraputica, juntamente com a avaliao do grau das manifestaes clnicas apresentadas pelo paciente.
Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relao aos seus similares americanos e europeus,
refere-se recomendao de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoo de mtodos informatizados e de novos parmetros para a avaliao do controle glicmico, atravs da utilizao dos conceitos de
perfil glicmico, variabilidade glicmica e glicemia mdia do perodo de avaliao. O conceito da variabilidade
glicmica est mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabricantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados anlise informatizada
dos valores glicmicos, facilitando a utilizao desses novos parmetros de avaliao do controle glicmico.
A eficcia dessa abordagem permite correes mais frequentes da conduta teraputica, sem comprometer a
segurana do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.
10
Tabela 4
Manifestaes
leves + A1C<7,5%
Manifestaes moderadas +
A1C>7,5% e <9,0%
glicemia entre
200 e 299 mg/dL
+
ausncia de critrios
para manifestao
grave
Manifestaes
severas + A1C>9,0%
Hospitalizao se
glicemia >300 mg/dL
metformina em terapia
combinada com um
segundo agente
antidiabtico
insulinoterapia parcial
ou intensiva, conforme
o caso
11
RECOMENDAO IMPORTANTE
Sempre que possvel, utilizar mtodos informatizados de avaliao de dados de glicemia para a gerao
do perfil glicmico + clculo de glicemia mdia + clculo de variabilidade glicmica (desvio padro).
Recomenda-se a realizao de 6 glicemias (3 glicemias pr-prandiais e 3 glicemias ps-prandiais) por dia,
durante os 3 dias anteriores consulta de retorno.
Em relao incluso de um terceiro agente antidiabtico na sequncia de tratamentos propostos pelos diversos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanlise onde foi avaliada a eficcia de diversos frmacos anti-hiperglicmicos em pacientes com diabetes tipo 2 no controlados
com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluram que no houve benefcios diferenciais entre as diversas opes farmacolgicas, quando utilizadas como terceiro agente no tratamento de pacientes com DM2 j tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a ateno que a opo
mais apropriada na escolha do terceiro frmaco dependeria das caractersticas clnicas de cada paciente.10
12
MDULO 4
RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO
DO DIABETES TIPO 2
Eficcia comparativa e potencial de reduo de A1C das diferentes intervenes teraputicas
As diferentes intervenes teraputicas apresentam diferentes nveis de eficcia comparativa e de potencial de reduo da A1C. Estes fatos precisam ser levados em considerao no momento de se definir
a melhor estratgia teraputica para cada paciente. (Tabela 5) Uma metanlise, publicada em novembro
de 2011, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por objetivo avaliar o potencial de reduo da A1C de 8 classes de agentes antidiabticos para o tratamento do
DM2. Essa mesma metanlise mostrou que, at um nvel de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos no insulnicos mostraram uma adequada eficcia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nvel inicial de
A1C>8,5%, os tratamentos insulnicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus
efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2)
Tabela 5 POTENCIAL DE REDUO DA A1C EM PACIENTES COM DIABETES TIPO 2
Frmaco Utilizado
Insulina bifsica
-1,91
Insulina basal
-1,28
Insulina basal-bolus
-1,22
Insulina prandial
-1,08
Metformina
-1,21
-1,12
Glitazonas
-0,96
Sulfonilureias
-0,77
Inibidores da DPP-IV
-0,74
Inibidores da alfa-glicosidase
-0,72
Glinidas
-0,64
Adaptado de: K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c
target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized
controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228233
13
<7.5
<8.0
<8.5
<9.0
<9.5
<10
>10
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
-3
Tratamento no insulnico
Tratamento insulnico
Resumo dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2
As principais caractersticas dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2
esto resumidas na tabela 6.
14
PERFIL E MECANISMO DE AO
sulfonilureias
- clorpropamida (Diabinese)
- gliclazida (Diamicron MR)
- glibenclamida (Daonil)
- glimepirida (Amaryl)
- outros
glinidas
- repaglinida (Posprand, Prandin)
- nateglinida (Starlix)
incretinomimticos:
inibidores da DPP-4
- vildagliptina (Galvus)
- sitagliptina (Januvia)
- saxagliptina (Onglyza)
- linagliptina (Trayenta)
agonistas do receptor de GLP1:
- exenatida (Byetta)
- liraglutida (Victoza)
Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos
frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.
15
Denominao
qumica
sulfonilureia
+
biguanida
glimepirida
+
metformina
Denominao
comercial
Meritor
sulfonilureia
+
biguanida
glibenclamida
+
metformina
incretinomimtico
+
sitagliptina
+
metformina
Janumet
vildagliptina
+
metformina
Galvus Met
Glucovance
metformina
incretinomimtico
+
metformina
Mecanismo de ao e dosagem
16
incretinomimtico
+
saxagliptina
+
metformina
Kombiglyze XR
incretinomimtico
+
metformina
incretinomimtico
+
metformina
vildagliptina
+
metformina
Galvus Met
saxagliptina
+
metformina
Kombiglyze XR
Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos
frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.
lispro
cadeia A
1
cadeia B
1
asparte
cadeia A
1
cadeia B
1
glulisina
cadeia A
1
cadeia B
1
lis
s s
6 7
6 7
cadeia B
1
detemir
cadeia A
1
cadeia B
1
11
s
lis pro 30
19
inverso
s s
6 7
11
s
s
6 7
11
20
19
20
11
s
s
6 7
30
asp
substituio
s s
6 7
substituio
glargina
cadeia A
1
20
11
s
s
11
19
agl
30
substituio
substituio
s s
6 7
20 gla
11
s
s
6 7
11
19
adio
30
arg
s s
6 7
s
s
6 7
11
19
21
29
30
cido mirstico
Adaptado de: Pires AC, Chacra AR. A evoluo da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.
17
A figura 4 mostra a representao grfica esquemtica dos perfis de ao das diversas preparaes insulnicas
disponveis.
regular
NPH
detemir
glargina
12
24
Horas
Adaptado de: McMahon GT, et al. Intention to Treat Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med.
2007;357(17):1759-61. Disponvel em: http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/17/1759.
A tabela 8 resume as principais caractersticas dos perfis de ao das preparaes insulnicas disponveis.
Os anlogos bifsicos de insulina apresentam um componente insulnico de ao prolongada, em formulao
combinada com outro componente insulnico de ao ultrarrpida, como mostra a tabela 9.
Tabela 8 PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS DAS INSULINAS E ANLOGOS
INSULINA
INCIO DE AO
PICO DE AO
DURAO DO EFEITO
TERAPUTICO
Longa durao
glargina (Lantus)
detemir (Levemir)
NPH
regular
asparte (Novorapid)
lispro (Humalog)
glulisina (Apidra)
2-4 h
1-3 h
No apresenta
6-8 h
Ao intermediria
2-4 h
4-10 h
Ao rpida
0,5-1 h
2-3 h
Ao ultrarrpida
5-15 min
0,5-2 h
5-15 min
0,5-2 h
5-15 min
0,5-2 h
0,5-1 h
5-15 min
5-15 min
5-15 min
10-18h
5-8 h
3-5 h
3-5 h
3-5 h
Tabela continua na pgina seguinte.
Pr-misturas
18
20-24 h
18-22 h
3-12 h (duplo)
1-4 h (duplo)
1-4 h (duplo)
1-4 h (duplo)
10-16 h
10-16 h
10-16 h
10-16 h
Ao intermediria
NPH
2-4 h
regular
0,5-1 h
4-10 h
10-18h
2-3 h
5-8 h
0,5-2 h
0,5-2 h
0,5-2 h
3-5 h
3-5 h
3-5 h
3-12 h (duplo)
1-4 h (duplo)
1-4 h (duplo)
1-4 h (duplo)
10-16 h
10-16 h
10-16 h
10-16 h
Ao rpida
Ao ultrarrpida
asparte (Novorapid)
lispro (Humalog)
glulisina (Apidra)
5-15 min
5-15 min
5-15 min
0,5-1 h
5-15 min
5-15 min
5-15 min
Pr-misturas
insulina NPH +
regular
Humulin 70/30
NovoMix
70/30
insulina lispro
protamina (75%)
+ insulina lispro (25%)
Humalog Mix
25
insulina lispro
protamina (50%)
+ insulina lispro (50%)
Humalog Mix
50
insulina asparte
protaminada (70%)
+ insulina asparte (30%)
Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos
frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.
19
MDULO 5
ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO
NO DIABETES TIPO 2
Quando a combinao de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP1 no for eficaz em atingir
as metas individualizadas, ou em situaes com sintomas importantes de aumento da glicemia associados
a perda de peso ou na presena de intercorrncias mdicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e
realizando-se a titulao progressiva das doses com base na evoluo dos resultados de glicemia capilar
e A1C.2,7,8
A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adeso e
evitar reaes hipoglicmicas que podem ser uma barreira para alcanar o bom controle metablico. Na verdade, a insulinoterapia pode ser necessria a qualquer tempo durante a evoluo natural do DM2, sempre que
se constatar um descontrole glicmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condies clnicas j
requerem o tratamento insulnico desde o diagnstico, como mostra a figura5.
INEFICCIA DA TERAPIA
NO FARMACOLGICA
hiperglicemia grave
+ cetonemia/cetonria.
doena renal
ou heptica.
gravidez.
infeco.
1 Agente oral
2 Agentes orais
3 Agentes orais
cirurgia.
ps-IAM ou AVC.
Efeitos da insulina
Almoo
Jantar
Deitar
Caf da manh
Almoo
Jantar
Deitar
Efeitos da insulina
variaes glicmicas
ps-prandiais
Jantar
Deitar
Jantar
Deitar
ETAPA 3
Quando a hiperglicemia ps-prandial ocorre aps
mais de uma refeio, o esquema basal plus deve
ser ampliado para incluir uma segunda dose de
insulina ou anlogo de curta durao.
Caf da manh
Efeitos da insulina
Almoo
ETAPA 2
Caf da manh
Caf da manh
Caf da manh
Efeitos da insulina
Caf da manh
ETAPA 1
ETAPA 4
No havendo resposta adequada para os esquemas
acima, recomenda-se a insulinizao plena, com
duas doses de insulina humana NPH, associadas a
trs doses de insulina rpida ou de anlogo de
curta durao.14,15
Caf da manh
sulina
OPO 1
Um esquema opcional que tem proporcionado bons
21
Efeitos da insulin
ps-prandiais
Jantar
Deitar
Caf da manh
Efeitos da insulina
Almoo
Jantar
Deitar
Jantar
OPO 1
Um esquema opcional que tem proporcionado bons
resultados em muitos casos compem-se de trs
doses de insulina humana NPH com o objetivo de
oferecer uma cobertura mais uniforme de insulina
basal durante as 24 horas do dia.16,17
Caf da manh
Efeitos da insulina
Caf da manh
Deitar
OPO 2
O uso de anlogos de insulina de longa durao
como a glargina em dose nica diria ou a detemir
em uma ou duas doses dirias podem proporcionar
nveis adequados de insulina basal durante as
24 horas do dia. A cobertura prandial pode ser
proporcionada por doses de insulina ou anlogos
de curta durao.
Caf da manh
Em resumo, importante enfatizar que a melhor estratgia de reposio de insulina no diabetes tipo 2 est embasada na experincia do clnico ou do especialista, no estgio evolutivo da reserva funcional das clulas e na adeso
do paciente s orientaes educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pr-misturas, basal-plus ou basal-bolus deve sempre estar subordinado anlise de resultados de automonitorizao diria, para proporcionar bom
controle metablico e reduo do risco de complicaes micro e macrovasculares.
Uma representao grfica dos perfis de ao das insulinas e anlogos de curta e de longa durao, assim como
uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ao encontram-se na figura 3 e na tabela 8 do Mdulo 4.
23
MDULO 6
NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT DEZEMBRO/2014
A evoluo das opes teraputicas em diabetes bastante rpida, com um volume razovel de novos lanamentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabetes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste mdulo, no vamos abordar todos os
frmacos previstos para lanamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lanamentos
previstos para at dezembro de 2014, segundo informaes dos fabricantes. (Tabela 11)
Tabela 11 - NOVOS FRMACOS J REGISTRADOS NO BRASIL E COM LANAMENTO
PREVISTO AT DEZEMBRO DE 2014
24
DENOMINAO
QUMICA
MARCA COMERCIAL
CLASSE TERAPUTICA
alogliptina
Nesina (Takeda)
Inibidor do DPP-IV
degludeca
linagliptina + metformina
lixisenatida
Lyxumia (Sanofi)
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
2014;37(Suppl 1):S14-S80.
2013; 369:145-154.
25
2008; 358:2560-2572.
Metab. 2006;32:7-13.
Care. 2011;34:510-517.
15. Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting
insulin to basal insulin therapy in type 2
26