La hiptesis dopaminrgica de las adicciones y su potencial valor

teraputico:
Resumen:
La transmisin dopaminrgica est gravemente afectada por las drogas y las
alteraciones dopaminrgicas estn implicadas en diferentes fases de la
drogadiccin posibles dianas de tratamiento.
Se ha observado una reduccin en la actividad elctrica de las neuronas de
DA con alcohol, opiacieos y cannabis. Se produce una reduccin de la
liberacin de DA en el ncleo accumbens (Nacc) en los roedores
dependientes. Tambin se observ un aumento en los umbrales de la
autoestimulacin intracraneal durante la abstinencia de alcohol, nicotina y
opiceos, lo que suguiere una hipofuncin del sustrato neural de la
estimulacin intracraneal. De acuerdo con evaluaciones morfolgicas, en las
espinas del Nacc y en sus homlogas postsinpticas hay profundos cambios
en estructura y funcin del sistema mesolmbico. Estudios de neuroimagen
muestran una reduccin de los receptores de DA acompaado por una menor
liberacin de DA endgena en el estriado ventral en adictos a la cocana,
herona y alcohol. Lo que nos da una prueba visual del emprobrecimiento de
DA en el cerebro del adicto. La reducin a largo plazo de la actividad
fisiolgica del sistema DA, conduce a la idea de que un incremento en su
actividad hasta alcanzar el nivel pre-drogas puede significar mejoras clnicas
en el adicto (reduccin del craving, recadas y conductas de bsqueda de
drogas). En teora la intervencin puede ser farmaologica o electrica con
tcnicas como la estimulacin magntica transcraneal, convirtiendose en una
posible estrategia terapeutica para adictos. Esto se propone como un marco
terico, sujeto a pruebas experimentales que lo confirmen.
Artculo:
La adiccin a drogas es una enfermedad cerebral que produce porfundas
modificaciones
en
el
comportamiento
humano
con
importantes
consecuencias negativas a varios niveles (salud, familiares, sociales...). La
alternativas teraputicas farmacolgicas han resultado hasta ahora
insatisfactorias, por eso es necesario desarrollar nuevas hiptesis
teraputicas diferentes de las hasta ahora empleadas.
La Estimulacin Magntica Transcraneal (EMT) es una alternativa
prometedora para el tratamiento de conductas adictivas. Este mtodo
permite modular la estimulacin de reas cerebrales concretas con el sujeto
consciente y despierto. La EMT ha sido aceptado como herramienta
teraputica por la FDA para el tratamiento de patologas como depresin
mayor o los sntomas negativos de la esquizofrenia. En el campo de las
adicciones se ha demostrado su eficacia en sujetos adictos a la nicotina y

alcohlicos. Con el craving se encontr una reduccin significativa, pero se

necesitan ms estudios. Actualmente se estn evaluando la eficacia de la
EMT en: los efectos anti-craving y consumo de alcohol en alcohlicos y el
consumo en adictos a cocaina a corto y largo plazo. Aunque los sitios a
estimular o inhibir y los parmetros de EMT son un temas que requieren de
ms estudio y debate.
La dopamina como posible diana teraputica:
El papel del sistema dopaminrgico en adicciones se conoce desde hace
tiempo, de hecho ya ha habido intentos de usar alfa metil-para-tiroxina,
inhibidor de la sntesis de DA para prevenir los efectos euforizantes del
alcohol. En la prctica estas aproximaciones con antagonistas de DA no han
sido eficaces, por las propiedades aversivas de los antagonistas de DA en
humanos. En el cerebro del adicto se observa una hipofuncin del sistema
dopaminrgico, esta reduccin de DA hace que haya un menor inters en
estmulos no relacionados con la droga y se incremente la sensibilidad a la
droga, por lo que la restauracin de la funcin DA puede proporcionar
ventajas teraputicas.
Ratas adictas a alcohol muestran una gran reduccin en la tasa de disparo y
en su actividad antidrmica espontnea que va del Nacc al ATV,
observandose una reduccin de la DA en la microdilisis del Nacc. La
reduccin DA dura ms tiempo que los sntomas de abstinencia, lo que
suguiere un papel de la DA en las consecuencias duraderas de la
dependencia al alcohol y excluye su papel en las sntomas de la abstinencia.
Los niveles de DA en el Nacc se restauran cuando el alcohol es activa o
pasivamente administrado. En estudios con autoestimulacin intracraneal
muestran que ratas abstinentes de alcohol son capaces de mantener las
conductas de autoestimulacin siempre que la intensidad de corriente del
estmulo se incrementa. Lo que indica que el sustrato neural responsable del
mantenimineto de la autoestimulacin intracraneal est hiperpolarizado o es
ms refractario en dependientes al alcohol comparado con controles sanos.
Como el mecanismo responsable de la autoestimulacin intracraneal son
axones DA este resultado es complementario de los resultados que apuntan a
un funcionamiento deficitario de de las neuronas de DA, tambin se ha
documentado en ratas dependientes a la morfina. Estos hallazgos
encontrados ante diferentes drogas suguieren una hipofuncin DA que
persiste con el tiempo, aunque puede revertir.
El alcohol incrementa la liberacin de DA en sujetos sanos, en alcohlicos se
observa un nmero reducido de receptores de DA acompaado de un
embotamiento en la liberacin de DA. Mientras la reduccin de receptores de
DA puede ser a primera vista indicador de un aumento de la liberacin de DA,
al administrar alfa metil-para-tiroxina (inhibidor de DA) se descarta esta

posibilidad. Los controles sanos muestran un aumento de la unin de la

racloprida (antagonista de DA) tras la administracin de alfa metil-paratiroxina. Sin embargo en cocainmanos no se produce o el nivel no es tan
alto. Aumentando artificialmente los niveles de receptores de DA D 2 en el
cerebro, en concreto en el Nacc, se reduce la cantidad de alcohol que beben
las ratas. Esto nos demuestra los beneficios que tiene el potenciar la
transmisin DA en la busqueda y consumo de alcohol en modelos
experimentales. En la lnea de esta conclusin hay estudios que han
encontrado como factor protector de individuos no alcohlicos en familias
alcoholicas un nmero alto de receptores de DA D 2. Por lo que parece que el
nmero de receptores de DA correlaciona de manera inversa con el consumo
de alcohol.
Todo esto suguiere que un aumento de las neuronas de DA para permitir que
haya ms DA disponible en las hendiduras sinpticas podra aliviar los
sntomas de la adiccin y alcoholismo, convirtindose en un objetivo
terapeutico. Que puede abordarse de dos maneras: psicofarmacos que
potencien la transmisin DA y EMT.
Psicofarmacos que potencien la transmisin DA:
Los frmacos que aumentan la actividad de DA pueden ser efectivos en el
tratamiento de alcoholismo, pero se han encontrado resultados
contradictorios. Se pens que la bromocriptina (agonista de DA) reducira el
consumo de alcohol en alcohlicos. Pero un estudio con doble ciego y placebo
usando un inyectable de bromocriptina de accin prolongada y un placebo no
se encontraron diferencias en recadas alcohlicas entre ambos tratamientos.
Tambin se ha estudiado el modafinil (agonista indirecto de DA) que
mejoraba la cognicin en alcohlicos con sndrome orgnico, pero sus efecos
sobre el consumo de alcohol no pudieron medirse. Pero el modafinil se
observ que reduce el consumo de cocana en un estudio placebo-control,
pero en otro estudio similar no se encontraron diferencias entre el modafinil y
el placebo en consumidores de metanfetamina. Por lo que las evidencias
sobre el uso de agonistas de DA para el tratamiento del alcohol y consumo de
otras sustancias es poco concluyente.
Sin embargo hay nuevas estrategias farmacolgicas que se propoponen para
el tratamiento del alcohol como el uso de aripiprazol (agonista parcial de DA)
que antagoniza a la DA cuando el tono DA es alto, pero incrementara la DA
cuando el tono DA es bajo. Se ha observado que el uso de este frmaco en
humanos ayuda a reducir el consumo de alcohol, especialmente el consumo
impulsivo de alcohol. En estudios de neuroimagen se ha observado que el
aripiprazol atenua significativamente la actividad neural en el estriado
ventral en respuesta a claves relacionadas con alcohol. En un estudio doble
ciego con placebo se encontr que el aripiprazol inicialmente los das de

consumo excesivo comparado con el placebo, pero este efecto no estaba

presente cuando se alcanzaban dosis de 30 mg. Adems se encontraron
muchos efectos secundarios y muchos abandonos del estudio. Sin embargo
estudios recientes en humanos muestran que dosis menores de aripiprazol
(5-25 mg al da) se toleran mejor y reducen el consumo del alcohol, con
efecto en las recadas comparable a los resultados obtenidos con naltrexona
(antagonista opiaceo).
Por lo que la DA juega un papel clave en los procesos adictivos, pero su gran
cantidad de efectos secundarios limita el uso de medicaciones que actuan
directamente en el sistema DA. El uso de agonistas parciales de DA con
menores efectos secundarios y dosis adecuadas son un campo de estudio
futuro en este rea.
EMT:
La actividad endgena del sistema DA puede aumentarse con herramientas
no farmacolgicas como la EMT, que adems tienen la ventaja de un menor
nmero de efectos secundarios y menos contraindicaciones. Se trata de un
tipo de herammienta anatmica a diferencia de los frmacos que son una
herramienta qumica. Las neuronas de DA se encuentran en regiones
profundas del cerebro, lo que hace que sea necesario alcanzarlas
estimulandolas indirectamente a travs de neuronas localizadas en otras
zonas del cerebro. El cortex prefrontal dorsolateral (PFDlat) proyecta
monosinpticamente, en la rata y el primate, al rea tegmental ventral (AVT)
lo que nos servira para estimular las neuronas de DA de forma indirecta. Los
estudios muestran que existe una conexin desde el PF al mesencfalo donde
se localizan las neuronas DA. Estas neuronas piramidales (PF) pueden usarse
como objetivo principal de la EMT y su aumento de actividad mejorara la
disponibilidad de DA en las hendiduras sinpticas del Nacc. El circuito
teoricamente sera: EMT en el PFDlat estimula el ATV y hace que haya un
aumento del nivel de DA en la proyeccin procenceflica. Es importante el
uso de parmetros de estimulacin consonantes con la actividad
electrofisiolgica del sistema para restauran los niveles pre-droga. Se ha
demostrado que la estimulacin del PFDlat produce una aumento de la tasa
de disparos de neuronas de DA en ratas. El aumento de la tasa de disparos es
eficaz que el aumento de solo los impulsos para inducir la liberacin de DA en
los terminales axonicos. Por lo que el papel del PFDlat en la regulacin del
nivel basal de DA en ATV queda demostrado.
Dentro de los factores que influyen en la eficacia de las EMT es fundamental
el nivel de actividad basal del cortex. El efecto de cualquier estmulo externo
esta determinado no solo por el propio estmulo sino por el estado de
activacin cerebral. Por lo que el nivel basal de activacin cortical determina
si la EMT obstaculiza o facilita el comportamiento. La hipoactivacin DA

debera ampliar el efecto de la EMT en comparacin con lo esperado en un

sistema DA con un funcionamiento normal.
La sensibilidad de las neuronas a estmulos elctricos y sinpticos depende
de su morfologa caracterstica, que suele estar altamente modificada por el
uso de drogas, la abstinencia y el tratamiento con opiaceos,
psicoestimulantes que producen reducciones en el tamao de las clulas DA,
alteran las vas DA y la densidad de las espinas dendrticas en el Nacc y en
cortex PF. Los cambios estructurales modifican la actividad espontnea
intrnseca para generar potenciales de accin y la sensibilidad el sistema a la
EMT. En ratas dependientes al cannabis se prevee una menor cantidad de
potenciales de accin en las neuronas de la espina media (NEM) del Nacc. Por
lo que las NEM se encuentran en un estado hipofuncional, considerando que
se activan por glutamato cortical, es posible que la reduccin de glutamato
sea el factor causal. Esta hiptesis ofrece la posibilidad de que la EMT puede
ser mejor para restaurar la actividad electrofisiolgica pre-drogas. Adems la
EMT puede aumentar la actividad glutamatrgica de las fibras corticales
descendentes que inciden en las NEM del Nacc. Teniendo en cuenta que el
glutamato juega un papel fundamental en la plasticidad sinptica, su papel
puede que se explique por mecanismos de potenciacin a largo plazo (PLP)
que hace que se produzcan cambios duraderos y dificultan la restauracin de
la actividad electrofisiolgica original. La intensidad de la EMT necesaria para
producir cambios parece que se encuentra entr los 4-6 Hz a los 10 Hz, con
ella se obtiene un incremento significativo de las neuronas que proyectan al
ATV destinadas a estimular el "deficiente" sistema DA.
Otro factor a considerar es si la EMT es monolateral o bilateral. Estudios
muestran una reduccin del craving en alcohlicos con EMT monolateral.
Mientras que la ingesta de alcohol no fue medida y los efectos colaterales no
pueden excluirse a priori, pero es posible que los resultados de la EMT
bilateralproduzcan mayor activacin cortical y aumenten ms la liberacin de
DA que la estimulacin monolateral. De cualquier manera se ha comprobado
que la EMT unilateral estimula el cuerpo estriado homolateralmente. Algunos
autores proponen que la activacin de las fibras descendentes corticales que
contactan con las fibras DA en el estriado ventral son los que explican los
resultados de la EMT.
Aunque los parmetros de la EMT necesitan ms investigacin, esta tcnica
parece que experiementalmente ha demostrado ser una posible herramienta
terapeutica en adicciones. Adems practicamente no tiene sntomas
secundarios y es una tcnica poco invasiva, tambin es un tipo de estrategia
no farmacolgica para adicciones. Nos ofrece la oportunidad de desarrollar la
primera herramienta electrofisiolgica en el estudio de las adicciones.