Mnica Guzmn Rodrguez

Marzo de 2012
Medicina y ciruga

CITOQUINAS
GENERALIDADES

Las citoquinas son unas protenas o glicoprotenas que son producidas por
diferentes tipos de clulas, tanto clulas que pertenecen al sistema inmune
como clulas que no son del sistema inmune, como las clulas
endoteliales, epiteliales, que pueden secretar citoquinas, pero esa clula
tiene que recibir un estmulo para que se d la secrecin, la produccin de
las citoquinas, y el estmulo puede ser una infeccin, otra citoquina, el
reconocimiento de los PAMPs por parte de la clula de la respuesta inmune
innata, el reconocimiento por parte de los linfocitos TCD4+ y TCD+ del
complejo MHC, cualquiera de estos es a lo que llamamos estmulo, para
que entonces se transcriba el gen o los genes para sintetizar citoquinas, y
esa citoquina no se almacena dentro de la clula, inmediatamente son
secretadas y van a actuar en otras clulas, siempre y cuando esa clula
exprese receptor especfico para esa citoquina, y como les deca ayer,
siempre que un ligando se une a su receptor, en este caso la citoquina a
su receptor pues se va a dar una serie de seales al interior de esa clula,
lo que va a llevar a esa clula a que secrete citoquinas, o exprese una
molcula, o sintetice enzimas. Esa clula sobre la cual acta la citoquina,
que expresa el receptor, es tambin lo que llamamos una clula blanco,
porque va a recibir la accin de la citoquina cuando se une al receptor, y
los efectos que aqu se generan, son efectos biolgicos que est
produciendo esa citoquina. La citoquina va a actuar tanto en la respuesta
inmune innata como en la respuesta inmune adaptativa, hay algunas que
son exclusivas de estas respuestas y hay otras que puede actuar tanto en
la respuesta inmune innata como en la respuesta inmune adaptativa
porque son secretadas por clulas de ambos tipos de respuestas como en

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Interfern gamma que es producido por las clulas NK de la respuesta

inmune innata y los linfocitos TCD4+ de la respuesta inmune adaptativa.
Hay otras citoquinas que son importantes en la hematopoyesis, que es el
proceso mediante el cual se originan las clulas sanguneas y se da a
partir del sptimo mes de gestacin en la mdula, entonces estas
citoquinas son importantes porque hay una clula madre pluripotencial
que va a dar origen a dos progenitores, un progenitor linfoide y un
progenitor mieloide, y luego, dependiendo de citoquinas que actan sobre
estos progenitores nos van a dar origen finalmente a las diferentes lneas
germinales celulares que podemos encontrar en la sangre o en otros
tejidos, como es el caso del mastocito que se origina del progenitor
mieloide, pero no vamos a encontrarlos en sangre, sino en tejidos, sobre
todo en tejido conectivo. Si resumimos, entonces esas citoquinas, y
miramos dnde ellas actan, encontramos por ejemplo que el factor de la
clula madre pluripotencial, que justamente va a actuar en la clula madre
y van a producir todas las clulas primarias de la mdula, vamos a iniciar
el proceso de hematopoyesis y es la que primero va a actuar para que esta
clula madre se vaya a diferencias hacia los progenitores mieloide y
linfoide, y luego vamos a encontrar unas citoquinas que van actuando en
los progenitores o en unos estadios intermedios, entonces por ejemplo,
encontramos la IL-7 que va a actuar sobre el progenitor linfoide, sea que
tiene que ver con la formacin de los linfocitos T y B, vamos a encontrar la
IL-3 que tambin va a actuar sobre los progenitores inmaduros y tiene que
ver con la formacin de todas las lneas celulares, y encontramos luego los
factores estimulantes de colonias que tambin son citoquinas, y son el
factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de
colonias de monocitos, y como su nombre lo indica, va a llevar a la
maduracin de granulocitos y mastocitos, los granulocitos son los
neutrfilos, basfilos y eosinfilos.

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Entonces las citoquinas tienen algunas caractersticas:

1. Las citoquinas slo se producen si un estmulo toca una clula, y
ese estmulo es el que permite la transcripcin de un gen o de varios
genes que codifican para citoquinas. Por eso se dice que la secrecin
de las citoquinas es un evento breve y autolimitado, mientras dure el
estmulo, una vez se acabe el estmulo se para la secrecin de
citoquinas.

Las

cantidades

que

se

secretan

de

citoquinas

generalmente son cantidades muy pequeas.

2. Las citoquinas pueden actuar de una manera pleiotrpica, que es
que una citoquina acta sobre diferentes tipos celulares, porque si
uno dice sobre varias clulas pueden ser varias clulas de la misma,
entonces

hay

que

decir

diferentes

tipos

celulares,

esto

es

pleitropismo, induciendo el mismo efecto o efectos diferentes

dependiendo de la clula sobre la que est actuando, aqu en el
ejemplo est

IL-4, que puede

proliferacin,

activacin,

actuar sobre linfocito B, en

diferenciacin,

sobre

mastocitos

induciendo proliferacin, esto es pleiotropismo.

3. La otra caracterstica es la redundancia, que la definimos como que
varias citoquinas actan sobre una lnea celular induciendo el
mismo efecto, en este caso, la L-2, la L-4, la L-5, actuando sobre el
linfocito B llevan a proliferacin. En general todo el sistema inmune
es redundante, y en muchas cosas, por ejemplo, las clulas NK son
clulas de la respuesta inmune innata que destruyen clulas
infectadas o clulas tumorales, los linfocitos TCD8+ tienen la
funcin de destruir clulas infectadas y tumorales en la respuesta
inmune

adaptativa,

estas

respuestas

tambin

son

una

redundancia. Esto se hace para hacer ms eficiente el sistema, para

asegurarse de que va a tener varias opciones por las cuales pueda
defender de una manera ms eficiente.

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4. La siguiente caracterstica que podemos encontrar es el sinergismo,

que es una colaboracin para un mayor efecto, no es la sumatoria de
efectos individuales, as, dos citoquinas hacen simultneamente su
efecto en una clula y aumenta de una manera exponencial los
efectos de esas citoquinas, y entonces L-4 y L-5 se activan sobre el
linfocito B e inducen el cambio de isotipo hacia IgE, pero no es la
sumatoria, es una potenciacin del efecto.
5. Antagonismo, que es los efectos de una citoquina son contrarios a
los efectos de otra, y entonces, mientras IL-4 induce cambio de
isotipo hacia IgE, el IFN gamma inhibe ese cambio de isotipo, ese
antagonismo es que sencillamente, por ejemplo en este caso, si se
produce IFN gamma, no se va a secretar IL-4, y si no hay IL-4, no se
da el cambio de isotipo a IgE. Otro ejemplo, la IL-12 es la que induce
la produccin de IFN gamma, IL-10 bloquea la produccin de IL-12 y
por lo tanto va a inhibir la produccin de IFN gamma, sea que ese
antagonismo puede darse directamente inhibiendo la produccin de
la citoquina o de una citoquina que tiene que ver con la produccin,
produciendo un efecto indirecto.
6. Otra caracterstica es la induccin en cascada. Entonces el linfocito
TCD4+ TH1 produce IFN gamma, ste hace que los macrfagos, las
clulas dendrticas produzcan IL-12, y la IL-12 vuelve y activa el
linfocito TCD4+ TH1 para que produzca IFN gamma y otras
citoquinas, esta es una activacin en cascada.
Las citoquinas actan similar a las hormonas, de manera autocrina,
paracrina o endocrina. Se dice que las citoquinas son las hormonas del
sistema inmune, por lo que respecta a la clase, son las mensajeras; si una
clula le quiere decir algo a otra clula, secreta una citoquina. Entonces la
accin autocrina es cuando la citoquina acta sobre la misma clula que
la produce, un ejemplo clsico de accin autocrina es IL-2, la secretan los

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linfocitos T y actan sobre el mismo linfocito T induciendo proliferacin,

inclusive, por esto se conoce como el factor de proliferacin o de
crecimiento de linfocitos T. Una accin paracrina es cuando la citoquina
acta sobre las clulas vecinas a la que la secret, un ejemplo es el IFN
gamma, que es producido por el linfocito TCD4+ TH1 y va a actuar en los
macrfagos y clulas dendrticas cercanas para que secreten ms IL-12 y
as se va haciendo la cascada. Casi siempre, en la respuesta inmune
adaptativa actan de una manera paracrina, la gran mayora de las
citoquinas de la respuesta inmune adaptativa actan de manera
paracrina, y algunas de manera autocrina. La accin endocrina es cuando
la citoquina va a actuar en sitios distantes a la clula que la secret, y esto
casi siempre implica que van por circulacin para poder actuar en sitios
distantes a donde se produjo, un ejemplo es IL-1, el TNF alfa, IL-6 que son
ejemplos clsicos de citoquinas que pueden actuar de manera endocrina,
entonces la mayora de las citoquinas de la respuesta inmune innata
funcionan de manera endocrina porque se pueden producir en cantidades
suficientes para que puedan viajar en circulacin y acten lejos, por
ejemplo el TNF alfa va a ir hasta hipotlamo para producir fiebre, y la IL-1
va hasta hgado para inducir la sntesis de los reactantes de la fase aguda,
esto no significa que no acten de manera paracrina o autocrina, sino que
cuando se producen en suficientes cantidades, pueden actuar de manera
endocrina.
La unin de la citoquina a su receptor va a inducir una serie de cambios al
interior que van a llevar a unos efectos biolgicos, no en todos lados,
porque eso depende de la citoquina y la clula donde acta esa citoquina,
y sus efectos pueden ser diferentes dependiendo de la naturaleza de la
clula sobre la que va a actuar, esto depende de la activacin de factores
de transcripcin, un factor de transcripcin es una protena que se unen a
los promotores de los genes para inducir la transcripcin de ese gen, por

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esto todas estas seales llevan a la activacin o induccin de todos estos

factores de transcripcin que se van a unir a los promotores y dependiendo
de a qu promotores de qu genes se unen, son los efectos biolgicos que
van a inducir, y entonces aqu tenemos varios ejemplos, IL-15 se une a su
receptor e induce proliferacin de las NK, homestasis de los linfocitos
TCD8+ de memoria, pero si se une la IL-9 a su receptor, hay produccin de
moco, proliferacin de los mastocitos, si es la IL-7, inducen la maduracin
y proliferacin de los linfocitos T, IL-4 induce proliferacin de los linfocitos
B. La unin de la citoquina a su receptor es de alta afinidad, por eso se
necesitan cantidades muy bajas de las citoquinas y eso es suficiente para
que se vea la accin de las citoquinas, y por eso la mayora pueden actuar
de manera autocrina y paracrina.
Los receptores de las citoquinas pertenecen a 5 familias, que tienen algo
en comn y por eso se agrupan en familias:
1. Receptores de citoquinas tipo I que tambin se llaman receptores de
hemopoyetina: estn receptores para un gran nmero de citoquinas,
IL-2, IL-3, IL-4, IL-12. Dentro de estos receptores hay un grupo que
tienen una cadena gamma comn, entonces ustedes ven que son
trmeros o dmeros, entonces el receptor de IL-4, IL-15 e IL-12 tienen
el gamma comn. Los receptores de esta familia deben tener la
caracterstica de una cistena y un motivo que est conformado por
triptfano, serina, cualquier aminocido, triptfano y serina, y
siempre van a tener este motivo. La cadena gamma comn es la que
hace que pertenezcan a esa gran familia de receptores tipo I, pero
que con esa cadena gamma, pertenecen a una subfamilia, y se
diferencian en que la otra cadena tiene diferente conformacin de
aminocidos, tienen diferente estructura, y hay algunos que son
trmeros como el receptor de IL-2 e IL-15, que comparten inclusive la
cadena beta, lo nico que los diferencia es la cadena alfa, y si uno

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mira las funciones de estas dos citoquinas, IL-2 induce proliferacin

de clulas y tienen que ver con la NK, y si vemos IL-15, tambin
tiene que ver con la NK y la proliferacin, entonces el hecho de tener
receptores tan similares hacen que sus funciones tambin sean muy
similares en clulas de origen linfoide, porque las NK son de origen
linfoide, igual que los linfocitos B y los linfocitos T, entonces de
cierta manera hay una redundancia entre las citoquinas que
comparten ciertas cadenas en los receptores que las llevan a cumplir
funciones muy similares. Hay otra subfamilia que tiene una cadena
beta comn, son IL-5, el factor estimulante de colonias de
granulocitos y monocitos, IL-5 tiene que ver con proliferacin de
eosinfilos, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos tambin va a estimular la proliferacin de eosinfilos, que
por lo que estn en la misma familia, cumplen funciones similares.
IL-6, IL-11 e IL-27 tienen una unidad en comn, miren que todas
igual pertenecen a esta familia porque tienen sus motivos y la
cistena y eso los hace pertenecer a la misma familia, pero diferentes
subfamilias.
2. Receptores de citoquinas tipo II: aqu estn los receptores para los
interferones, que son varios, tipo 1 y tipo 2, los tipo 1 son los IFN
alfa y beta, es muy importante que no se olvide, son muy
importantes en la respuesta inmune innata a virus. El nombre
interfern viene de interferir con el ciclo de replicacin de los virus,
ya que fueron descritos inicialmente para los virus.
3. Receptores TNF: tiene que ver con TNF alfa. Hay dos tipos de
receptores, el receptor tipo 1 y el receptor tipo 2. El tipo 2 se va a
unir a otras molculas presentes en la clula pero igual va a activar
factores de transcripcin. Hay otros receptores que se asocian a
otras protenas llamadas dominios de la muerte, que inducen
apoptosis, por eso es que estn asociados a dominio de muerte, sea

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que el TNF puede ocupar ese papel dual, dependiendo de a qu

receptor se una, puede inducir unos efectos como activadores de
ciertas molculas, de la fiebre, hematopoyesis, de las protenas de la
fase aguda, pero si se une a los otros tipos de receptor nos va a
inducir apoptosis de la clula.
4. Familia de receptores de IL-1: se asocia a otras quinasas que
tambin van a activar factores de transcripcin.
5. Receptores 7-alfa-transmembranales, otros los llamas 7-alfa-hlice
transmembranales: son los receptores de las quimoquinas. Se asocia
a protenas G, que son protenas asociadas a membrana, activan
cascadas de segundos mensajeros, su activacin depende de ATP, si
estn unidas a GDP, estn inactivas, y cuando se activa un fosfato,
se convierte en GTP y ahora la protena G est activa, y entonces,
esta sealizacin lleva que pase de GDP a GTP y entonces comienza
toda la cascada de producir segundos mensajeros, hay que repasar
todos estos procesos moleculares de sealizacin y produccin de
segundos mensajeros, porque si uno tiene claro el mecanismo
general de cmo funciona, queda ms fcil entenderlo, por lo que es
bueno hacer el repaso.
Los receptores para las citoquinas excepto por dos familias, slo estn
formados por una cadena, y siempre son trmeros o dmeros, que quieren
decir que estn formados por tres o dos cadenas polipeptdicas. Para los
receptores de las familias tipo I y tipo II, la va es una va que se llamada
JAK STAT, JAK son las quinasas y STAT son los factores de transcripcin.
Esa quinasa est diseada para fosforilar los factores de transcripcin.
Cuando se une la citoquina, inmediatamente las JAK se activan y van a
fosforilar las STAT, y aqu se inicia todo el proceso, los factores de
transcripcin se van a activar y se van a traslocar al ncleo, traslocar

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porque va a haber un paso por la membrana nuclear, luego induce el

promotor y se activa la transcripcin.
Se nombrarn algunas generalidades de citoquinas porque se van a ver
ms detalladamente a medida que avanza el curso: las citoquinas son ms
de 200, de tal manera que todos los cuadros que nos presentan no son tan
completos, estn de pronto las ms importantes para la clnica. El tamao
de las molculas no es necesario aprendrselo, sino saber ms o menos
cules son las ms grandes o las ms pequeas, pero no como tal el
nmero. Si preguntan qu clulas de la respuesta inmune innata
producen las citoquinas, primero que todo estn los macrfagos, que
secretan todas las citoquinas importantes de la respuesta inmune innata.
Hay algunas citoquinas que tambin las producen los linfocitos T, clulas
de la respuesta inmune adaptativa, aparecen en la lista las clulas de la
respuesta inmune innata porque son las que producen la mayor cantidad,
y estn ubicadas donde las

producen en mayor cantidad. Hay que

aprenderse las citoquinas en grupitos porque muchas son redundantes en

su funcin, por ejemplo, TNF alfa, IL-1 y la 6, todas inducen sntesis de
protenas de la fase aguda, la TNF alfa y la IL-1 son pirgenos, inducen
fiebre, entonces pueden mirarse en grupo, y uno de esos grupos son las
quimoquinas.
Quimoquinas: es un grupo grande, tambin se clasifican en familias:
1. Familia CC: que comienza CC1, CC2 y as hasta 28, CC quiere decir
que todas estas quimoquinas en su estructura tienen dos cistenas
seguidas. Sus receptores se nombran como CCR8, CCR2, slo se le
aumenta una R cuando se quiere hablar del receptor de las
quimoquinas que pertenecen a esta familia. Cuando tienen una L
hacen referencia a la quimoquina, y hace alusin a la L de ligando.

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2. Familia CXC: quiere decir, que ya estas dos cistenas estn

separadas por cualquier aminocido, estas son menos, slo tienen
16.
3. Familia C: es la ms rara, slo tiene una cistena, y es la
linfotactina.
4. Familia CXXXC: slo se ha descrito uno, la fractalquiina. Parta todas
estas familias es lo mismo, cuando se haga referencia al receptor
slo de le adiciona una R.
Sus funciones son el reclutamiento de neutrfilos, reclutamiento de los
linfocitos T efectores, entre otras, por lo que se dice que son quimiotctiles,
de activacin y migracin a los tejidos de los leucocitos. La nica
quimoquina que tienen nombre de interleuquina, es la IL-8, que es una
quimoquina (CXC-8), importante en el reclutamiento de neutrfilos.
Ustedes saben que el virus del VIH necesita un receptor , que es la
molcula CD4, y necesita un receptor, el CCR5, que es un receptor para el
virus del VIH y tambin el CXCR4, entonces, para que el virus del VIH
entre a la clula, necesita que la clula exprese el CD4 ms uno de estos
dos co-receptores, y es la nica manera en que puede entrar. La molcula
CD4, no es exclusiva de los linfocitos TCD4+, los monocitos, todos los
macrfagos, las clulas dendrticas, expresan la molcula CD4, por eso
tambin son blancos del virus VIH porque expresan el receptor. El cerebro
se puede infectar por la microgla, porque sta es un macrfago residente
que expresa CD4; y la molcula CD8 tampoco es exclusiva de los linfocitos
TCD8+, algunas clulas NK tambin expresan la molcula CD8.
De las clulas de la respuesta inmune adaptativa, la principal clula son
los linfocitos T, pero esto no significa que los linfocitos B no secreten
citoquinas, tambin pueden secretar algunas.

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Para terminar, se van a destacar algunas diferencias en la funciones de las

citoquinas en la respuesta inmune innata y en la respuesta inmune
adaptativa, principales funciones fisiolgicas, muy importante la de las
citoquinas de la respuesta inmune innata que son mediadores de
inflamacin, tanto inflamacin local como inflamacin sistmica, es
importante que actan principalmente de manera paracrina, por lo tanto
actan en el crecimiento, proliferacin, diferenciacin de los linfocitos y en
la activacin de clulas efectoras. El principal estmulo es reconocer
patrones moleculares, en el caso de las clulas de la respuesta inmune
innata, como el LPS que es un fuerte inductor de la produccin de las
citoquinas de la respuesta inmune innata, aunque hay citoquinas de los
linfocitos T que activan clulas de la respuesta inmune innata e inducen la
produccin de ms citoquinas, el principal estmulo para los linfocitos es el
reconocimiento del eptope, que va a producir diferenciacin de clulas
efectoras que son las que van a secretar las citoquinas. Las citoquinas de
la respuesta inmune innata que pueden producir en altas cantidades de
manera que puedan actuar de manera endocrina, y por eso, normalmente,
estas son las citoquinas que pueden detectarse en sangre, detectar
citoquinas de la respuesta inmune adaptativa en sangre no es nada fcil,
porque son valores tan bajos y adems porque son las que van a actuar de
manera autocrina y paracrina. En cuanto a sus efectos, las citoquinas de
la respuesta inmune innata, si pueden actuar de manera endocrina, van a
producir efectos sistmicos, pero tambin van a producir efectos locales,
por lo que pueden actuar en inflamacin local y sistmica, y por eso puede
tener papeles en la enfermedad sistmica, por ejemplo, el shock sptico
producido por bacterias Gram negativas, que inducen grandes cantidades
de TNF alfa e IL-1, que hacen que haya una descompensacin, una falla
multiorgnica y muerte en esos pacientes. Los inhibidores tambin tienen
que tener un amplio espectro, y que vaya a cortar esas vas desde un
comienzo. Las de la respuesta inmune adaptativa tienen un efecto ms

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local, porque normalmente la produccin es en cantidades bajas y por lo

tanto su participacin en enfermedades va a ser en enfermedades ms
localizadas, un ejemplo clsico de esto es la tuberculosis, mediado por IFN
gamma que mantiene un estmulo constante y lleva a la formacin de
granulomas, y por tanto los inhibidores tienen que ser ms dirigidos y
menos amplios en su espectro, como la ciclosporina que se usa mucho en
los pacientes trasplantados.