GLUCLISIS

La gluclisis es un conjunto de reacciones que transforman la glucosa en

piruvato. Es una va casi universal. La gluclisis es una va ntegramente
citoslica.
Se distinguen 3 partes:
-Entrada de glucosa de todas las clulas. Sobre todo a msculos e hgado. Es
el primer punto de control de la va.
-Una vez ha entrado dentro del hepatocito:
Se puede estructurar en 2 etapas:
1. Pasar de Glucosa a Fructosa-1,6-difosfato.
2. Pasar de Fructosa-1,6-difosfato a dihidroxiacetona y gliceraldehido.
La primera fase es una fase de alteracin qumica para dejar la molcula til
para la clula.
Primera fase de la gluclisis
1. La glucosa se fosforila en el alcohol por la hexoquinasa.
La hexoquinasa une el fosfato del ATP mediante un enlace fosfoster y la
transforma en Glucosa-6-fosfato. La Glucosa-6-P est preparada para los
procesos que continan en la gluclisis. La fosforilacin transforma 1
molcula neutra en una molcula cargada negativamente. Hace que ahora,
la glucosa-6-P no pueda volver a salir por la membrana debido a su carga
negativa.
2. A
la
clula
no
le
gusta
la
forma aldosa y
hace
la
forma cetosa (Fructosa-6-P). Es realizado por la fosfoglucosa isomerasa.
3. Implica la adquisicin de un segundo fosfato que va a parar al C 1 y
forma la fructosa-1,6-bisfosfato. Lo relaiza la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1).
La fructosa-1,6-bisfosfato es completamente simtrica. La PFK-1 es un
enzima clave en la gluclisis.
4. La fructosa-1,6-bisfosfato se parte por la mitad y da dos molculas
(dihidroxiacetona-fosfato(DHAP) y gliceraldehido-3-fosfato
(G3P)). La
gluclisis se da a partir del gliceraldehido-3-P. El equilibrio est desplazado
hacia la dihidroxiacetona-fosfato. Slo un 5% es Gliceraldehido-3-P. La
desaparicin contnua de G3P transforma la DHAP en G3P. Todo acaba
siendo G3P.
Segunda fase de la gluclisis
A partir del G3P comienzan las transformaciones que dan lugar
a Piruvato (Pyr) (reacciones de oxidacin).
1. La
primera
reaccin
es
que
el
enzima Gliceraldehido-3Fosfatodeshidrogenasa oxida el grupo aldehido a cido (gasta un NAD, que
se reduce a NADH). Produce un enzima que es capaz de incorporar un
fosfato al cido carboxlico correspondiente. Se forma un ster. La

fosforilacin a nivel de sustrato se consigue porque hay ATP con un fosfato

ya activado.
2. El 1,3-Bisfosfoglicerato cede 1 fosfato para sintetizar ATP. La reaccin
la cataliza la fosfogliceratoquinasa. El producto de la sntesis de ATP es el 3fosfoglicerato. Sufre transformaciones que dan lugar a la sntesis
de Pyruvato. El P3 debe pasar a la posicin 2. Se consigue mediante el
enzima fosfogliceromutasa. La mutasa tiene un fosfato activo, que se lo da a
la posicin 2. En un momento hay dos fosfatos, pero luego, se lo quita de la
posicin 3. Todas las mutasas funcionan as. Se hace para liberar el OH en la
posicin 3.
3. Se produce la deshidratacin del OH. Se transforma el alcohol en enol,
por la enolasa. Es parecido a Pyruvato, pero con enol y un fosfato. Se
llama fosfoenolpiruvato (PEP). Es una molcula muy inestable que se
transforma en Pyruvato por la Pyruvatoquinasa y se acopla la energa que se
desprende para sintetizar ATP.
ANLISIS ESTEQUIOMTRICO DE LA GLUCLISIS
Glucosa + 2Pi + 2 ADP + 2 NAD+
2 Pyr + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O
La gluclisi es una va que transforma la glucosa en Pyruvato y, a su vez,
reduce 2 NAD+ del citosol a NADH y usa 2 Adp para formar 2 ATP.
La clula en cuanto puede, transforma otros monosacridos a molculas
que estn en la va de la gluclisi.
Fructosa
Se encuentra en el azcar, se metaboliza segn:
En el hgado: la fructosa se transforma en fructosa-1-P. Se gasta 1 ATP
que pasa a ADP. Lo realiza la fructoquinasa. La fructosa-1-P es degradada por
una aldolasa, que da lugar adihidroxiacetona-P y a gliceraldehido.
El gliceraldehido es fosforilado con gasto de ATP a G3P. Se produce el mismo
rendimiento que en la glucosa.
En el tejido adiposo: la fructosa es fosforilada a fructosa-6-P a partir de
la transformacin de ATP a ADP por la hexoquinasa. La hexoquinasa tiene
mucha menos afinidad por la fructosa que por la glucosa. Por eso, en el
hgado, la hexoquinasa fosforila glucosa. En el tejido adiposo la hexoquinasa
(HK) acta sobre la fructosa porque no hay tanta glucosa.
Galactosa
La galactosa se fosforila en Gal-1-P y se gasta ATP que pasa a ADP. Lo
hace la galactoquinasa. La Gal-1-P es transferida al Uridindifosfoglucosa
(UDPglucosa), que es la forma activada de laglucosa, por la Gal-1-Puridiltransferasa y se genera UDPgalactosa y se libera Glucosa-1-P Despus
se transforma la Glucosa-1-P en Glucosa-6-P mediante la fosfoglucomutasa.
Para
que
el
circuito
funcione
correctamente,
hay
que
regenerar UDPglucosa.
Hay
una epimerasa que
retransforma UDPgalactosa en UDPglucosa. La galactosa rinde igual que la glucosa.

REGULACIN DE FOSFOFRUCTOQUINASA
Hay tres posibles reguladores de la gluclisis:
Hexoquinasa: no puede ser porque tambin se regula la sntesis
de glicerol, la sntesis de glucgeno(G-1-P), la sntesis de ribosa-5-P.
La hexoquinasa es sensible al exceso de Glucosa-6-P.
Fosfofructoquinasa-1: la reaccin que produce es fructosa-1,6-bisfosfato.
La PFK-1 es sensible a la concentracin celular de molculas como ATP
(efecto negativo sobre el enzima) y por niveles elevados del citrato (efecto
negativo). Se activa alostricamente cuando hay mucho AMP (efecto
positivo), la fructosa-2,6-bisfosfato (activador positivo, se fabrica a partir
de fructosa-1,6-bisfosfato (1 milln de veces ms)), provoca que cuando hay
poco, se active la PFK-1.
La PFK-2/FBP
(fosfobisfostato
fosfatasa) fosforila F6P a F-2,6-P2 y
tambin
la
puede
desfosforilar.
La
actividad
del
enzima PFK2/FBPfosfatasa es regulada por fosforilacin mediante laserinquinasa, de
forma que cuando se fosforila, se aumenta la actividad fosfatasa y se
disminuye la actividad quinasa. La serinquinasa se activa indirectamente por
incrementos de glucagn. Se une a receptores de la membrana y se emite
una seal. El glucagn se activa cuando la concentracin de glucosa
desciende mucho.
Todo el mecanismo est diseado para que el enzima sepa que hay
menos glucosa en sangre.
La Piruvato Quinasa es un enzima que se regula de muchas formas
diferentes. Se regula de forma alostrica, siendo inhibida por altas
concentraciones de ATP y altas concentraciones de Alanina. Elpiruvato se
puede transformar en Alanina por una transaminasa.
La disponibilidad de Fructosa-1,6-bisfosfato activa la piruvato quinasa.
Cuando hay mucha Fructosa-1,6-bisfosfato, se abre la llave de la Piruvato
quinasa y se metaboliza correctamente. Los mamferos tambin fabrican
diversos isoenzimas de piruvato quinasa que se expresan de forma diferente
segn el rgano.
Hgado.................. L Piruvato quinasa.

Msculo................. M Piruvato quinasa.

La forma heptica es regulable por fosforilacin (inhibe). La protena
responsable es la protena quinasa A, que es activable por niveles altos
de glucagn circulante.
Los genes que codifican la piruvato quinasa son regulables en su
expresin, de forma que dietas muy elevadas en carbohidratos, levan a un
incremento en el mRNA que codifica la piruvato quinasa.
La piruvato quinasa est controlada de forma alostrica, por la
transcripcin gnica y por fosforilacin.
El hgado tiene un enzima capaz de fosforilar glucosa (glucoquinasa). Se
caracteriza porque su Km es aproximadamente 5 mM, mientras que
la hexoquinasa la tiene de 01 mM y no es inhibible porGlucosa-6Fosfato. Cuando la concentracin de glucosa es elevada, la glucosa es
fosforilada por la hexoquinasa, pero cuando la glucosa exterior sube a 10-12
mM, hay un enzima que funciona por encima de su Km, porque pasa del
freno que es la Glucosa-6-Fosfato.
La entrada de Glucosa en la clula no es por difusin pasiva, pero no
requiere energa. Se produce un transporte pasivo. Estos transportadores
estn en la membrana celular. Desde el punto de vista estructural, tiene 12
dominios transmembrana. Son aminocidos hidrofbicos.
Existen diferentes tipos de transportadores de glucosa (GLUTn; donde n
es un nmero que define el tipo de transportador).
Hay diferencias funcionales en los diferentes GLUT.
GLUT1/GLUT3: estn prcticamente en cualquier clula de mamfero.
Tienen una Km de 1 mM. Si se considera que los niveles de glucemia pueden
ser de 45-5 mM, transportan glucosa sin ningn problema.
Hay otros transportadores como los GLUT2, que tienen una Km de 10-20
mM para la glucosa. Slo existe en el hgado o clulas b del pncreas. Son
importantes cuando hay cantidades muy grandes de glucosa. Por eso,
el GLUT2 est en el hgado, porque es el rgano recaptador de glucosa. El
pncreas responde produciendo insulina gracias a que el GLUT2 se vuelve
activo.
Las clulas hacen con el piruvato, energticamente, transformarlo en:
1. Etanol (EtOH).
2. Lactato
3. Acetil Co-A: va aerbica.
Las levaduras producen EtOH en dos reacciones:
Las levaduras lo hacen para regenerar el NAD que consumieron
pasando glucosa a piruvato.
El paso de piruvato a lactato ocurre en microorganismos y mamferos
cuando no hay O2. Se cataliza por la lactato deshidrogenasa y tiene como
obligacin que una molcula de NADH regenera una molcula de NAD+ para
seguir haciendo la gluclisis.

El piruvato, en la mayora de clulas, con O 2, lo transforman en Acetil CoA. Supone una descarboxilacin y gasta una molcula de NAD+, que pasa
a NADH.
Estos procesos estn catalizados por un complejo multienzimtico (3
diferentes protenas, que se asocian dentro de la clula para llevar a cabo
esas reacciones de forma muy efectiva: piruvato deshidrogenasa; que no es
citoslica, sino que est en la matriz mitocondrial (debe atravesar la
membrana externa (poco selectiva) y la interna (muy selectiva))).
COMPONENTE
Piruvato
deshidrogenasa (E1)
Dihidrolipiltransacetilas
a
(E2)

GRUPO
PROSTTICO
Tiaminpirofosfato
(TPP)
Lipoamida

FUNCIN
Descarboxilasa del
piruvato
Oxida el hidroxiacil
(forma el enlace acil
sobre un tomo de
azufre) y lo transfiere al
Co-A
Oxidar lipoamida

DHLP
FAD
deshidrogenasa (E3)
El procedimiento que sigue es el siguiente:
1. E1 transforma en acetaldehido a hidroxitiaminpirofosfato.
2. El hidroxitiaminpirofosfato es transferido a E2. Tiene un grupo disulfuro
que es el receptor del hidroxiacilo y lo va a unir covalentemente a 1 S y,
despus, lo transfiere al Acetil Co-A.
3.La lipoamida ha quedado reducida y no puede coger hidroxiacilo. Hay
que recargar el enlace disulfuro.
El FADH se oxida a FAD, que provoca que el NAD se reduzca a NADH.
En E. Coli hay 24 E1, 24 E2 y 12 E3.
La ventaja de ese complejo es que el trfico de substratos y productos
est optimizado.
Este complejo requiere 5 enzimas diferentes (TPP, Lipoamida, FAD, NAD y
Co-A). De estos 5 enzimas, 4 son o contienen vitaminas:
Tiamina......B1
cido pantotnico (Co-A).
Nicotinamida (NAD).
Riboflavina (FAD).
El complejo se regula por producto de forma negativamente, por NADH y
por acetil CoA.
Tambin es sensible a la carga energtica de la clula. Niveles elevados
de AMP son activadores y niveles elevados de GTP son inhibidores.
La fosforilacin tambin lo regula y es regulada por la insulina.

Ciclo de Krebs
Tambin se llama ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo del citrato.
Es una va muy importante que ocurre en la matriz mitocondrial. Es un
mecanismo que incorpora el Acetil del Acetil Co-Enzima-A sobre
un oxaloacetato y resulta en la eliminacin de 2 C ms oxidados (CO 2), a
expensas del paso de algunas molculas de NAD a NADH y de FAD a FADH.
Es un proceso central en el metabolismo de carbohidratos y de lpidos y de
muchos aminocidos.
Las reacciones que implica el ciclo de Krebs son:
-Una molcula de Acetil Co-A se incorpora en una molcula
de oxaloacetato, dando el cido ctrico. La condensacin se da por el
enzima citratosintasa. Esta reaccin tiende hacia la incorporacin de Acetil
Co-A incluso en concentraciones muy pequeas.
-El citrato tiene un OH central, que se transfiere a un C adyacente
mediante la aconitasa. Se forma un intermedio, que es el cis-aconitato. Es
una reaccin de deshidratacin, seguida de rehidratacin. El agua que entra,
entra en el otro C involucrado en el proceso.
-El isocitrato se
deshidrata
formando NADH por
la isocitrato
deshidrogenasa. Da lugar al oxalosuccinato (es qumicamente inestables
porque es un b-cetocido (descarboxilan muy fcilmente) y un a-cetocido, y
pierde el carboxilo de la posicin b y pasa de 6 a 5 C). Da lugar al acetoglutarato.
-El a-cetoglutarato, mediante la a-cetoglutarato deshidrogenasa, es
descarboxilado, reduciendo un NAD, y se genera succinil co-A. Se trata de la
misma reaccin que realiza la piruvato deshidrogenasa. El a-cetoglutarato es
un complejo proteico con 4 aminocidos y 5 coenzimas.
-La hidrlisis del tioster (succinil Co-A), se acopla a la sntesis de una
molcula de GTP a partir de GDP. Lo hace la Succinil Co-A sintetasa).
El GTP est informando a la piruvato deshidrogenasa de como va el
metabolismo. El GTP pasa a ATP gracias a la nuclesidodifosfoquinasa:
Lo que queda del ciclo, sirve para regenerarel oxaloacetato.
El succinato con grupo ceto, da lugar a un oxaloacetato. Se va a oxidar este
C a cetona. Se hace introduciendo 1 doble enlace entre los C centrales
del succinato mediante la succinato deshidrogenasa. Se reduce FAD a FADH2.
Es el nico enzima que est en la membrana interna mitocondrial. Se
relaciona con la cadena de transporte de electrones. Se forma el cido
fumaral.
-El fumaral es hidratado por la fumarasa, que es estereoespecfica.
Forma la L-Malato, que es oxidada a cetona para dar oxaloacetato mediante
la malatodeshidrogenasa, que reduce NAD aNADH.
BALANCE ESTEQUIOMTRICO

La energa sale cuando las formas reducidas de FADH2 y NADH van a la

cadena de transporte de electrones. Cada NADH rendir 25 y cada FADH2, 1
5.
El ciclo de Krebs no requiere O 2 en ningn lado. Slo se necesita para
regenerar FAD y NAD. Es un mecanismo anaerbico.
Los Carbonos que entran en el ciclo de Krebs no son los mismos que
salen en forma de CO2.
RELACIN DEL CICLO DE KREBS Y OTRAS VAS
El ciclo de Krebs es un punto intermedio para formar molculas de otras
vas.Es una va anfiblicas (catablica o anablica).
El Acetil Co-A es tambin inicio de sntesi de cidos grasos. El
oxaloacetato es inicio para la sntesi de algunos aminocidos. El acetoglutarato produce el esqueleto carbonado de la sntesi de algunos
aminocidos y la sntesi de purina (DNA y RNA).
El succinato es sobretodo para formar algunas porfirinas.
El fumarato se usa en la sntesi de aminocidos y esqueletos de las
pirimidinas.
La capacidad del ciclo de Krebs para regular, depende de:
-La cantidad de molculas de oxaloacetato.
-Regulacin de algn enzima.
La manera de meter Carbonos en el ciclo de Krebs es a nivel del
oxaloacetato. Son 2 reacciones de relleno del ciclo de Krebs. Tambin se
llaman reacciones anaplerticas.
El paso de Acetil co-A a oxaloacetato no es posible en animales.
1. Se transforma el piruvato en oxaloacetato, catabolizado por el enzima
piruvatocarboxilasa. Esta reaccin es muy importante, sobretodo,
cuantitativamente en rin e hgado de mamfero.
2. Del fosfoenolpiruvato (PEP), se transforma en oxaloacetato. El PEP
capta CO2 y utiliza GTP en vez de ATP. Da lugar a OAA. Esta reaccin puede
ser reversible. Se da en msculo esqueltico y cardaco. La reaccin es
catalizada por la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK).

Estos Carbonos pueden venir de glucosa y pueden rellenar componentes

del ciclo de Krebs. Dota a la clula de un mecanismo que permite retroceder
la gluclisis a travs de PEP. El Pyruvato puede pasar a OAA y luego a PEP
invirtiendo un poco de energa.
REGULACIN DEL CICLO DE KREBS
Hay varios puntos de control:
1. Las tres reacciones importantes (2 descarboxilaciones y entrada de
Acetil co-A), se inhiben por carga energtica alta (ATP).

2. La a-cetoglutaratodeshidrogenasa (oxida citrato en a-cetoglutarato) y

la succinil co-A deshidrogenasa (oxida a-cetoglutarato en succinato) tambin
se inhiben por concentraciones elevadas de NADH.
3. La regulacin definitiva es si hay o no acetil co-A disponible. La
capacidad del ciclo suele venir dada por la cantidad de acetil co-A. Viene
regulada por la actividad de la piruvatodeshidrogenasa (desde el punto de
vista de la glucosa). La piruvato deshidrogenasa puede ser regulada por su
producto (Acetil co-A y NADH). Un incremento en los triglicridos da un
aumento en Acetil co-A. La piruvatodeshidrogenasa, nota que hay mucho
acetil co-A y deja de gastar glucosa como fuente energtica .Se activa
cuando hay mucha concentracin de AMP y se inhibe por altos niveles de
GTP. Los altos niveles de GTP son captados como hiperactividad debido al
ciclo
de
Krebs.
La
fosforilacin
tambin
inhibe
la
actividad
piruvatodeshidrogenasa.
El acetil co-A es un producto de degradacin de los cidos grasos y de los
esqueletos cidos carbonados. Cuando hay un excesode Acetil co-A, se frena
el uso de glucosa para fabricar Acetil co-A porque los diferentes rganos de
un animal son diferentes metablicamente. La forma de obtener energa es
diferente. Hay rganos que pueden obtener energa usando acetil co-A,
productos de aprovechamiento de acetil co-A (cuerpos cetnicos). Otros
tejidos son muy dependientes de glucosa y se avienen muy mal a otras
molculas. Ej: cerebro.
Siempre que se pueda evitar malgastar Glucosa, se evitar, usando
combustibles alternativos.
El acmulo de Acetil co-A informa a la piruvatodeshidrogenasa de que se
acumula acetil co-A. Esto provoca que no se use ms glucosa para formar
Acetil co-A, porque hay rganos glucosadependientes.
Ciclo del Glyoxilato
Es una variante del ciclo de Krebs que se da en algunos tejidos vegetales.
Introduce materia neta en el sistema. Es menos oxidativo que Krebs. Slo
tiene 2 reacciones extras a Krebs.
A partir del isocitrato es diferente. La isocitratoliasa rompe la molcula de
isocitrato en succinato y glyoxilato. El glyoxilato acta como receptor de un
segundo Acetil co-A y da una molcula de 4 C, que es el malato.
El malato se oxida por la malatodeshidrogenasa a oxaloacetato.

Puede fabricar succinato a partir de 2 molculas de Acetil co-A. El

succinato puede dar por s mismo OAA.
El OAA puede dar lugar a PEP, que en ltima estancia, puede regenerar
gucosa. Los animales no lo pueden hacer. Ej: semillas vegetales meten Acetil
co-A de sus reservas lipdicas en los glioxisomas y acaban haciendo glucosa.
Los Carbonos que entran por el acetil co-A son diferentes a los que salen
por CO2. El primero que se pierde es b y el segundo es a.

En 1 ciclo de Krebs, ninguno de los Carbonos del Acetil co-A se pierde en

CO2 Y en el segundo ciclo?
Energticamente:
En un organismo aerbico, los electrones que se desprenden del NADH y
FADH2 se utilizan para respirar. El NADH y FADH transfieren electrones al
Oxgeno y forman H2O (O2 reducido) y forma energa.