Professional Documents
Culture Documents
somtica,
receptores
linfoides
ABSTRACT
A brief analysis of lhe implications of somatic hypermutation phenomena in
the lymphoid immunocompe tent receptors is presented. The implication of
this event in the T-cell receptor (TCR) is emphasized .
Keywords. somatic hypermut alon, l ymphoid immunocompetent receptors.
INTRODUCCIN
Una de las propiedades ms importantes de la respuesta inmune consiste
en la gran diversi dad de molcula que pueden ser reconocidas por sus
receptores, especialmente por el anti cuerpo. Se puede considerar un
repertorio potencial de 109 clonas de linfocitos B especf cos que son
generados en la mdula sea de los vertebrados adultos.
La generacin de la diversidad se produce mediante dos mecanismos. El
primero ocurre en el proceso de diferenciacin de las clulas B y est dado
por el rearreglo de los genes varia bles (V), de diversidad (O) y de unin (J)
de la cadena pesada del anticuerpo, asicorno de los genes V y J de la
cadena ligera (1). En este pro ceso se genera la mayor parte del repertorio
de clulas B. El segundo es por la hipermutacin somtica .
Durante la ontogenia del linfocito B, las clulas inmaduras al encontrarse
con su antgeno son eliminadas por apoptosis. lo que disminuye el nmero
de clulas potencialmente autorreac tivas (2). Aqullas que superan este
proceso salen a circulacin para recorrer los diferentes rganos linfticos en
busca de su antgeno.
Cuando el receptor de clulas B (BCR) se encuentra con su antgeno, ocurre
el proceso de activacin y diferenciacin a clulas plasmticas. Si este
proceso se lleva a cabo en los centros germinales y adems interviene de
zona luminosa es la regin del GC rica en la red de FDCs donde gran parte
de los complejos inmunes son "atrapados". Se piensa que la hipermutacin
somtica de los genes variables de las inmunoglobulinas ocurre en los
centro blastos lg- que subsecuentemente migran hacia la zona luminosa
donde re-expresan la inmunoglobulina de superfc ie (7).
En esta zona, aqullas clonas con sufciente afnidad por el antgeno
sobreviven. mientras que el resto muere por apoptos1s, aunque se ha
reportado, que algunas de estas ltimas clonas pueden ser rescatadas por
una nueva acti vacin de los genes RAG-1 y RAG-2, respon sables de la
recombinacin de los genes en la regin variable ( 15). Dada la alta
concentracin de clulas B en los GCs, se presenta el fen meno de
competencia por el antgeno que se encuentra en las FDCs, con lo que
aqullas clonas con mayor afnidad se vern favoreci das. Las clonas que
fueron seleccionadas positivamente, pueden reingresar a la zona obscura
para posteriores eventos de mutacin y seleccin, con lo que se va
mejorando la afnidad de la respL1esta Inmunolgica (Fig. 1).
CARAC1ERISTICAS DE LA HIPERMUTACIN SOMTICA EN CLULAS B
La hipermutacin somtica de los genes V(D)J del anticuerpo es activada en
las clulas B que se encuentran en los GCs, donde son introduci das
mutaciones puntuales y, en menor grado. inserciones y deleciones en una
regin de 1 a 2 kilopares de bases por abajo del sitio de inicio de la
transcripcin (16).
hay contacto tanto con el antgeno (via FDC) como con el ligando de CD40
(CD40-L) en la superficie del linfocito T; consecuentemente la clona se
activa y se generan clulas de memoria y clulas Plasmticas productoras
de anticuerpos . C y D. no se encuentra el antgeno en el GC o la afinidad
del receptor es muy baja; estas clonas se eliminan por apoptosis.
(5) Han. S., et al.. "Cellular interaction in germi nal centers. Roles of CD40
lgand and B7-2 in established germinal centers", J. lmmunol. pp. 155, 556567, 1995.
(6) Kelsoe, G. "In situ studies of germinal cen ter reacton", Adv. lmmunol .
60, pp. 267- 288, 1995.
(7) Tarlinton, D. "Germinal centers: form and function'', Curr. Opin. lmmunol.
1O, pp. 245- 251, 1998.
(8) Kearney, E.R., et al. "Visualization of pep tide-specifc T cell imrnunity
and peripheral tolera nce nduction in vivo" , lmmunity 1,pp. 327-339, 1994.
(9) Jacobs, J. & G., Kelsoe. "In stu studies of ciated foci and germinal
centers", J. Exp.Med. 176,pp. 679-687, 1992.
(10) Kim, U., et af.,"The B cell specifc transcrip tion coactivator OCA-8/0BF1/Bob-1 is essental for normal production of immunoglobul in isotypes'',
Nature 383. pp. 542-547, 1996.
(11) Su, G.H., et al ., "Defective 8 cell receptor mediated responses in mce
lacking the ETS protein,SPl-8",EMBO J. 16, pp. 7118- 7129. 1997.
(12) Malina, M., et al., "Markedly impaired humoral immune response in
mice defcient in complement receptors 1 and 2". Proc. Natl. Acad. Sci. USA
93, pp. 3357-3361, 1996.
(13) Fukuda, T.. et al., "Disruption of the Bcl6 gene results in impaired
germinal oenter formation", J. Exp. Med . 186, pp. 439-448 , 1997.
(14) Stber, E. & W. Strober, "The T cell-8 cell interaction via OX40-0X40L is
necessary far the T cell-dependent humoral immune response", J. Exp. Med.
183,
pp.
979-989
,
1996.
(15)Han, S., et al., "V(D)J recombinase in a subset of germinal center 8
lymphocytes", Science 278, pp. 301-305,1997.
(16) Kelsoe, G., "V(O)J hypermutation and receptor revision: coloring outside
the lines, Curr. Opi n. lmmunol. 11, pp. 70-75, 1999.
(17) Wagner. S., C. Milstein & M. Neuberger. "Codon bias targets mutation",
Nature 376, pp. 732, 1995.
(18) Hackett. J.Jr., et al. "Analysis of a T cell receptor gene as a target of !he
somatic hypermutalion mechanism". J. Exp. Med.
176, pp. 225-231 , 1992.
(19) Zheng, B., W. Xue & G. Kelsoe, "Locus specifc somatic hyperrnutation
in germinal center T cells'', Nature 372, pp. 556-559. 1994.
(20)MacHeyzer-Williams. M.G. & M.M. Davis, "Antigen-specifc development
of primary and memory T cells in vivo", Science 268, pp. 106-111, 1995.