TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Introduccin

El presente tema pretende que el alumno se familiarice con varios conceptos generales
de uso habitual en el campo de las drogodependencias. Del mismo modo se trata de
presentar al alumno los fundamentos biolgicos de varios fenmenos clave en el
establecimiento de la drogodependencia como son la dependencia, la tolerancia y la
abstinencia. Por ltimo se mencionan los distintos tipos de clasificacin de las
sustancias susceptibles de abuso.

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Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Objetivos
Conocer
y
utilizar
drogodependencias.

correctamente

la

terminologa

cientfica

en

Comprender los fundamentos biolgicos de la tolerancia, dependencia y

abstinencia.
Conocer las diferentes clasificaciones de las sustancias susceptibles de abuso y
saber utilizarlas en cada contexto.

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Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Esquema
CONCEPTOS Y DEFINICIONES
TIPOS DE TOLERANCIA. BASES BIOLGICAS DE LA TOLERANCIA. TOLERANCIA
CRUZADA
LA DEPENDENCIA FSICA Y EL SNDROME DE ABSTINENCIA. BASES BIOLOGICAS
LA DEPENDENCIA PSIQUICA Y EL SNDROME DE ABSTINENCIA COMPORTAMENTAL O
CRAVING. BASES BIOLOGICAS
CLASIFICACION DE LAS DROGAS SUSCEPTIBLES DE ABUSO

TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Desarrollo

CONCEPTOS Y DEFINICIONES
1.- Diferencias entre frmaco, medicamento, droga (drug), narctico, estupefaciente
y placebo.
2.- Modos de consumo de drogas y medicamentos: receta mdica, automedicacin;
uso no mdico ocasional y sostenido. Diversidad de fines.
3.- Uso de sustancias y abuso de sustancias. Los criterios generales de la clasificacin
de enfermedades mentales DSM-IV
4.- Los trminos de toxicomana y adiccin. (Vaya al Ejercicio n 4.1).
5.- El concepto de tolerancia.
(http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen1/ciencia2/28/htm/sec_10.htm)

Tolerancia y acostumbramiento. La tolerancia como fenmeno defensivo

adaptativo del organismo ante el exceso de neurotransmisor.
6.- El concepto de abstinencia.

La retirada brusca de una sustancia para la que se haba generado

adaptacin o tolerancia genera un nuevo desequilibrio, una nueva
enfermedad por desadaptacin (Fig.1). (Vaya al Ejercicio n 4.2).
7.- El concepto de dependencia.
(http://www.cipaj.org/dodro2.htm#DEPEND)

Situacin fisiolgica en la que el sujeto ha generado adaptacin o tolerancia

al uso de drogas y cuya retirada brusca puede generar una enfermedad
denominada abstinencia.
8.- La dependencia puede afectar al organismo en general denominndose
dependencia fsica o a actividades especficas del SNC (cognitivas, conductas
repetitivas, etc.) denominndose dependencia psquica (Fig.2).

Los dos tipos de dependencia tienen sustratos biolgicos y son

estrictamente hablando dependencias fsicas. Suelen diferenciarse
terminolgicamente por la complejidad a la hora de describir un sndrome de
abstinencia psquico. Este sndrome se denomina craving o deseo
compulsivo, anhelo, etc. de droga.

TIPOS DE TOLERANCIA. BASES BIOLGICAS DE LA TOLERANCIA.

TOLERANCIA CRUZADA
(http://www.unc.edu/depts/biopsych/124pharm13-16.htm)
(http://www.institutobitacora.org/publico/glosario.htm)
1.- Tolerancia farmacocintica. (Vaya al Ejercicio n 4.3).
2.- Tolerancia farmacodinmica. (Vaya al Ejercicio n 4.4).
3.- La tolerancia conductual. Un proceso de aprendizaje asociado a condicionamiento.

En similares dosis y pautas, la morfina genera mas tolerancia entre sus

consumidores con fines no mdicos que en su uso hospitalario.
4.- La tolerancia farmacocintica afecta a todas las acciones de la droga por igual. La
tolerancia farmacodinmica puede ser variable entre unas acciones biolgicas y otras,
puesto que depende de adaptaciones celulares en cada diana biolgica. (Vaya al
Ejercicio n 4.5).
5.- La tolerancia farmacocintica tiene sustratos metablicos y precisa, por tanto, de la
presencia del hgado.

No hay tolerancia farmacocintica en cultivos celulares. Es precisa, cuando

menos, experimentacin animal, para demostrarla.
6.- La tolerancia farmacodinmica tiene un sustrato celular. Los receptores o los
sistemas de transduccin (segundos mensajeros, etc.) sufren procesos de
desensibilizacin frente a la actividad desencadenada por la droga (Fig.3).
7.- El modelo de tolerancia a los opiceos (Fig.4 Fig.5). La hipertrofia de sistema del
AMPc como respuesta a la actividad inhibitoria inducida por los opiceos sobre esa va
celular.
8.- La tolerancia a una droga supone generar tolerancia a todas las sustancias que
comparten mecanismo de accin (Fig.6). En ocasiones la tolerancia farmacocintica
afecta todas las sustancias que comparten similar ruta de eliminacin metablica. Este
fenmeno se denomina tolerancia cruzada (Vaya a los Ejercicios n 4.6 y 4.7).

LA DEPENDENCIA FSICA Y EL SNDROME DE ABSTINENCIA.

BASES BIOLOGICAS
1.- La adaptacin como sustrato biolgico de la dependencia fsica (Fig.7 Fig.8 Fig.9).
2.- El sndrome de abstinencia como manifestacin de la dependencia fsica.

El condicionamiento negativo como factor que evita el sndrome de

abstinencia y perpeta el consumo de la droga.
3.- El sndrome de abstinencia lleva sntomas asociados a las funciones alteradas por la

droga.
Generalmente la abstinencia cursa con los sntomas opuestos a los efectos agudos de
la droga, lo que confirma la existencia de un proceso adaptativo que ha sido roto al
retirar la droga (Fig.10) (vaya al Ejercicio n 4.8).
4.- Las acciones de los opiceos sobre el sistema noradrenrgico central, el locus
coeruleus (Fig.11).
Por qu el sndrome de abstinencia cursa con hiperactividad noradrenrgica? La
hipertrofia del sistema del AMPc en condiciones bruscas de ausencia de opiceos
(abstinencia) (Fig.12).

El papel de los agonistas de los adrenoceptores alfa-2 en el control de la

abstinencia a opiceos. Adrenoceptor alfa-2 y receptores opiceos
comparten acciones farmacolgicas, sistemas de segundo mensajero y
presentan localizaciones similares: un mecanismo de tratamiento cruzado
que evita la administracin de opiceos.
5.- La abstinencia puede ser provocada por la retirada de la droga y el metabolismo
progresivo de las cantidades restantes (abstinencia espontnea) pero tambin por la
administracin de un antagonista que desplace la droga de sus receptores (abstinencia
inducida). (Vaya a los Ejercicios n 4.9 y 4.10).
6.- La hiptesis de la deplecin dopaminrgica como explicacin de la tolerancia y
abstinencia a psicoestimulantes.

Un ejemplo de cmo no siempre la abstinencia se puede aliviar con nueva

administracin de droga y cmo esto llev a pensar y hablar de que la
cocana no generaba dependencia fsica. El riesgo de extrapolar unos
modelos de drogodependencia opiceos, alcohol a otras drogas.

LA DEPENDENCIA PSIQUICA Y EL SNDROME DE ABSTINENCIA

COMPORTAMENTAL O CRAVING. BASES BIOLOGICAS
1.- La va dopaminrgica meso-lmbico cortical. El rea del tegmento ventral o VTA y el
ncleo accumbens (Fig.13).
2.- Concepto de sistema de recompensa y su necesidad para el mantenimiento de
funciones vitales: alimentacin, reproduccin, etc.
(http://www.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/addiction.html)
3.- Todas las sustancias susceptibles de abuso drogas activan el sistema de
recompensa mesolmbico-cortical (Fig.14, Fig.15).

Aquellas sustancias que no activan ese sistema no suelen presentar

capacidad de abuso (atencin, no de dependencia, que puede ser inducida
yatrognicamente).
El condicionamiento positivo como factor que refuerza la autoadministracin

y perpeta el consumo de la droga (Fig.16).

4.- No es preciso que las sustancias susceptibles de abuso sean agonistas de los
receptores dopaminrgicos o inhibidores del transportador de dopamina sitos en el
ncleo accumbens. Basta con que presenten receptores en el VTA o en ncleo
accumbens y que provoquen un incremento de actividad de la va dopaminrgica.
(vaya al Ejercicio n 4.11).

Las drogas engaan al organismo hacindole creer que todo lo relacionado

temporal y espacialmente con su administracin puede generar sensacin
gratificante al liberar dopamina y por tanto, esas actividades son
reforzadas.
Este fenmeno permite explicar por qu los psicoestimulantes y drogas que
tienen perfil farmacolgico sobre el sistema dopaminrgico son las que
poseen mas capacidad adictiva (considerada bajo parmetros conductuales
de refuerzo de conductas). (vaya al Ejercicio n 4.12).
5.- El ncleo accumbens presenta importantes conexiones con otros centros nerviosos
como la amgdala cerebral, el hipocampo y la corteza frontal.

Este hecho permite explicar por qu ciertos sucesos antiguos, memorizados

inconscientemente pueden desencadenar la hiperactivacin de la va mesolmbico cortical. El stress es una de los factores desencadenantes de la
activacin de esas vas, habindose generado una hiptesis explicativa (Koob
y Le Moal) (Fig.17 Fig.18).
6.- El estmulo generado sobre esa va induce cambios intracelulares similares a los
descritos para entender la dependencia fsica. El concepto de neuroadptacin de
Nestler. (vaya a la Lectura n 4.1).

Dependencia fsica y psquica se diferencian en las dianas biolgicas

afectadas y que contribuyen a generar sintomatologa especfica. No se
diferencian entre ellas en cuanto a mecanismos intrnsecos. La dependencia
psquica no deja de ser una versin de la dependencia fsica actuando sobre
los sistemas de recompensa.

CLASIFICACION DE LAS DROGAS SUSCEPTIBLES DE ABUSO

(http://www.cipaj.org/dodro2.htm)
(http://www.socvaped.org/secre/droga.htm)
1.- Segn patrn de dependencia. Poco til.
2.- Segn origen. Naturales, sintticas y semisintticas. Nula informacin biomdica.
Inters antropolgico.

3.- Segn estructura qumica.

4.- Segn el efecto clnico farmacolgico. Depresores (alcohol, hipnticos,
tranquilizantes, opiceos), Estimulantes (cocana, anfetaminas, xantinas, nicotina) y
Perturbadores (alucingenos, cannabinoides, disolventes).

Un frmaco depresor y un estimulante pueden compensar sus efectos pero

su consumo conjunto es fuente habitual de intoxicaciones. (vaya al Ejercicio
n 4.13).
5.- Segn peligrosidad. Clasificacin de la OMS.
6.- Segn consideracin sociolgica (institucionalizadas o no; duras o blandas).

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Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Materiales complementarios

Lectura
Revista
Existen
acceso.

4.1. Se le recomienda la lectura de un artculo de revisin publicado en una

de gran prestigio internacional y que explica el concepto de neuroadaptacin.
otras revisiones anteriores de los mismos autores a las que puede tener
Se adjunta como fichero .pdf:
Molecular and cellular basis of addiction. E.J. Nestler, G.K. Aghajanian.
Science 278: 58-63 (1997).

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Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Actividades
Ejercicio 4.1. Progresivamente se describen procesos de adiccin al juego (ludopata),
al uso de Internet, etc. Revise y comente si estas actividades cumplen criterios clnicos
(DSM-IV) de abuso y/o dependencia.

Ejercicio 4.2. Busque algn ejemplo de medicamento sin potencial de abuso y que
generan tolerancia tras su uso continuado. Busque y analice qu ocurre cuando un
sujeto ha sido tratado una larga temporada con antiinflamatorios del tipo de los
glucocorticoides y se decide su retirada cmo se realiza el proceso? Por qu?

Ejercicio 4.3. Averige cmo se metaboliza el etanol en el hgado y qu procesos

enzimticos se inducen tras el uso prolongado de etanol. Fjese que los cambios se
producen en los sistemas del organismo que determinan la duracin del efecto de la
droga o la intensidad del mismo (farmacocintica).

Ejercicio 4.4. La anfetamina se elimina por orina como tal, y por lo tanto no sufre
procesos de metabolizacin. No es posible, por lo tanto, la aparicin de tolerancia
farmacocintica a la anfetamina. Sin embargo, la administracin continuada de este
estimulante genera progresivamente menos efecto, incluso sus acciones llegan a
desaparecer. Este fenmeno es comn a otros psicoestimulantes como la cocana.
Vuelva al esquema de las neuronas monoaminrgicas, busque el mecanismo de accin
de las anfetaminas y piense detenidamente a travs de que mecanismo puramente
neuroqumico podra explicarse la atenuacin de los efectos tras el uso prolongado de
anfetamina.

Ejercicio 4.5. Describa a qu acciones de los opiceos se genera rpida tolerancia, a

cuales la tolerancia es ms lenta y parcial y que acciones farmacolgicas de los
opiceos no responden con tolerancia a pesar de su uso prolongado.

Ejercicio 4.6. Imagine un sujeto adicto a opiceos que precisa de una intervencin
quirrgica donde se administrarn opiceos. Con que problema se encontrar el/la
anestesista?

Ejercicio 4.7. Un sujeto epilptico en correcto tratamiento mdico con fenobarbital (un
barbitrico) comienza a consumir etanol. Transcurrido cierto tiempo sufre un ataque
convulsivo y se descubre que los niveles plasmticos del medicamento estn por
debajo del rango teraputico y, por tanto, no tienen eficacia. Qu ha podido ocurrir?

Ejercicio 4.8. Revise en cualquier texto las acciones farmacolgicas de los opiceos
tanto a nivel perifrico como central. A continuacin revise la sintomatologa del

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sndrome de abstinencia a opiceos. Comprobar ciertas similitudes en los rganos

afectados aunque con sentido opuesto. Por ejemplo, los opiceos provocan
estreimiento y el sndrome de abstinencia cursa con diarrea, etc.

Ejercicio 4.9. En su opinin cul de las abstinencias ser ms intensa y brusca, la

espontnea o la inducida farmacolgicamente por antagonistas?. Ser similar la
intensidad de la abstinencia de una droga con semivida plasmtica corta que la de otra
droga de similar mecanismo de accin pero con semivida plasmtica ms prolongada?
Tiene ocasin aqu de recordar sus conceptos farmacocinticos. Piense, por ejemplo, en
crack frente a clorhidrato de cocana.

Ejercicio 4.10. En el tratamiento de la desintoxicacin a opiceos existen dos

abordajes: uno induce una abstinencia espontnea y trata los sntomas ms agudos
con clonidina, pudiendo realizarse en medio extrahospitalario; otro induce una
abstinencia provocada con antagonistas denominndose desintoxicaciones ultrarrpidas
o ultracortas y se realiza en medio hospitalario. Intente averiguar la duracin de uno y
otro as como los riesgos derivados y cmo se controlan.

Ejercicio 4.11. Averige donde se sitan los receptores nicotnicos que activados por
su agonista nicotina generan una hiperactividad de esta va.

Ejercicio 4.12. El bloqueo de la neurotransmisin dopaminrgica mediante antagonistas

de los receptores postsinpticos de dopamina debiera impedir la activacin de la va de
recompensa. Existen frmacos con esas propiedades? Por qu cree que no se utilizan
de manera habitual en los procesos de deshabituacin a drogas?

Ejercicio 4.13. Imagine un sujeto que tras consumir cocana ingiere grandes cantidades
de alcohol. El alcohol no le provoca inicialmente sntomas de torpeza y bajo la euforia
de la cocana sigue ingiriendo alcohol. Transcurridas cuatro horas desde el consumo de
la cocana, el sujeto cae bruscamente en coma. Qu ha ocurrido? Qu conclusiones
saca de este caso?

TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

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y abstinencia. Bases neurobiolgicas y celulares.

Bibliografa
Una buena sntesis del presente tema puede encontrarse en el texto
Drogodependencias. Farmacologa, Patologa, Psicologa, Legislacin de
Lorenzo, Ladero, Leza y Lizasoan. Editado por Panamericana en 1999.
Este texto est recomendado en la Bibliografa general del curso.
Si desea profundizar en algunos conceptos aqu expuestos se le recomienda la revisin
de:
The biological, social and clinical bases of drug addiction: commentary and
debate. J. Altman, B.J. Everitt, S. Glautier, A. Markou, D. Nutt, R. Oretti, G.D.
Phillips, T.W. Robbins. Psychopharmacology 125: 285-345 (1996).
La hiptesis de la disregulacin y el stress como factor propiciatorio de las
dependencias est revisada y actualizada en:
Drug addiction, duysregulation of reward, and allostasis. G.F. Koob, M. Le
Moal. Neurospychopharmacology 24: 97-129 (2001).
Los conceptos fundamentales presentados en este tema y en el siguiente puede
obtenerlos bajando el documento siguiente. Es el captulo de un libro editado por la
Consellera de Benestar Social de la Generalitat Valenciana:
Investigacin bsica y gentica en drogodependencias. J.J. Meana, J. Ballesteros. En:
Trastornos
Adictivos.
Drogodependencias:
Clnica
y
tratamientos
psicobiolgicos.F. Giner, G. Cervera, coordinadores. Valencia, 2001; pp: 4583.

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