CAPTULO I

Origen y evolucin de la mitocondria: ADN mitocondrial y

evolucin humana
Mara Esther Gallardo y Rafael Garesse
Departamento de Bioqumica e Instituto de Investigaciones Biomdicas Alberto Sols CSIC-UAM, Centro de
Investigacin Biomdica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de
Madrid, Espaa. egallardo@iib.uam.es

RESUMEN
La mayora de las clulas eucariotas contienen mitocondrias que son vestigios de un suceso
endosimbionte ancestral que tuvo lugar hace aproximadamente 1.500-2.000 millones de aos,
cuando una bacteria con capacidad de utilizar oxgeno coloniz una clula protoeucaritica
husped. Las comparaciones de secuencias sugieren que los parientes ms cercanos de la
protomitocondria son las -proteobacterias, bacterias gram-negativas que pueden existir como
bacterias libres, aunque la mayora de los miembros de este grupo viven como simbiontes o
parsitos de plantas y animales. En particular, se considera que las eubacterias ms cercanas a la
mitocondria son miembros de la subdivisin rickettsia de las -proteobacterias. Los anlisis
filogenticos realizados hasta este momento sugieren que todos los genomas mitocondriales
descienden de un ancestro comn, lo que implica un origen monofiltico de la mitocondria, es
decir, que la mitocondria se origin una sola vez en la evolucin. El primer genoma mitocondrial
que se secuenci en su totalidad fue el de Homo sapiens, en el ao 1981. Este genoma presenta
caractersticas nicas que le hacen particularmente interesante para ser utilizado en estudios de
evolucin humana. As, su anlisis en poblaciones obtenidas de todo el mundo ha corroborado la
hiptesis, inicialmente propuesta de acuerdo con evidencias fsiles, de un origen africano del
humano moderno (Homo sapiens).

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INTRODUCCIN
La mitocondria desempea numerosas funciones metablicas y reguladoras en las
clulas eucariticas, y es el orgnulo donde se genera la mayor parte del ATP mediante el
sistema de fosforilacin oxidativa. Hace aproximadamente 2.000 millones de aos, la
tensin de oxgeno ambiental de la atmsfera en la tierra aument muy rpidamente, lo que
sugera que el origen de la mitocondria como orgnulo en los eucariotas primitivos estaba
asociado con este suceso medioambiental (1). Sin embargo, durante los miles de millones de
aos anteriores a este incremento global de oxgeno, la atmsfera terrestre probablemente
no fue la atmsfera fuertemente reductora sugerida por Oparin en 1957 (2). Durante la
historia de la biosfera, el oxgeno era accesible en la atmsfera a bajos niveles y muy
probablemente a niveles ms altos localmente. Esta presencia continua de oxgeno es
coherente con el origen ancestral de las oxidasas terminales caractersticas de la
mitocondria. Las reconstrucciones filogenticas basadas en las secuencias de citocromo c
oxidasa y citocromo b estn de acuerdo con la divergencia de las proto-mitocondrias a partir
de las bacterias hace 1.500-2.000 millones de aos. En consecuencia, el sistema respiratorio
oxidativo, que se introdujo en los eucariotas mediante la mitocondria primitiva, ya fue un
sistema enzimtico ancestral.
La teora endosimbionte del origen de la mitocondria se origin en el siglo
diecinueve y fue Margulis quin en los aos 70 la hizo resurgir cuando los mtodos
moleculares permitieron comprobar algunas de sus predicciones (3). Ms tarde, el
descubrimiento de los genomas mitocondriales y los resultados de reconstruccin
filogentica empleando secuencias de rARN y de algunas protenas mitocondriales
reforzaron esta teora segn la cual las mitocondrias son descendientes de las bacterias
aerbicas que, de alguna forma, sobrevivieron a la endocitosis y se incorporaron en el
citoplasma (4).
En este captulo, se resumen los avances ms recientes que se han publicado en el
campo de la evolucin de la mitocondria y su genoma. Aunque el origen de la mitocondria
a partir de la endosimbiosis de una proteobacteria es algo muy aceptado en la actualidad, la
naturaleza de la clula husped, la complejidad metablica del endosimbionte y la
evolucin posterior de la proto-mitocondria a la mitocondria actual son todava objeto de
debate y discusin. Asimismo, hasta hace unos aos la informacin de la organizacin del
genoma mitocondrial era escasa. El nmero de secuencias mitocondriales completas
disponibles as como el intervalo filogentico comprendido por estos mtADNs era bastante
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limitado, con un fuerte sesgo hacia los animales y particularmente hacia los vertebrados.
Esto ha dificultado mucho predecir cul fue el genoma mitocondrial ancestral (genoma
protomitocondrial) y, en particular, decidir que mtADNs contemporneos se parecen ms al
estado ancestral. Sin embargo, con los avances en el campo de la investigacin genmica
mitocondrial, entre los que se incluye la introduccin de la tecnologa de secuenciacin de
alto rendimiento, el nmero de genomas mitocondriales secuenciados completamente ha
aumentado considerablemente. La investigacin del mtADN presente en taxones
ancestrales e intermedios as como de organismos actuales ayudar a refinar las rutas y
modos de evolucin del mtADN.

CMO SE ORIGINARON LAS MITOCONDRIAS?

Las mitocondrias parecen ser descendientes directos de un endosimbionte bacteriano
que se estableci en una clula husped amitocondriada. Sin embargo, todava se sigue
debatiendo si el husped fue una arqueobacteria sin ncleo o una clula altamente
compartimentalizada. Se ha discutido si el endosimbionte fue un organismo heterotrfico
aunque tambin se ha propuesto un organismo con un metabolismo ms verstil (5). En la
actualidad, existen cada vez ms evidencias que apoyan la idea de que el vehculo que
introdujo el sistema respiratorio en los linajes eucariotas fue una -proteobacteria (6).
Incluso antes de tener datos de secuenciacin, las evidencias bioqumicas indicaban que
existe una relacin cercana entre las mitocondrias y las -proteobacterias (7). Por otra parte,
los datos moleculares disponibles de la SSU rARN (del ingls, small subunit ribosomal) y
de diversas protenas apuntan hacia un origen monofiltico de la mitocondria que surgi de
un ancestro -proteobacteriano. Esto implica que la mitocondria se origin slo una vez en
la evolucin (6, 8). Sin embargo, dnde se localiza el endosimbionte en el rbol filogentico
de las -proteobacterias es todava hoy materia de debate. Las reconstrucciones filogenticas
parecen indicar que miembros de la subdivisin rickettsia de las -proteobacterias, un grupo
de parsitos intracelulares, son los parientes ms cercanos que se conocen de las
mitocondrias (Figura 1) (1, 6).

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Figura 1.- Imagen obtenida por microscopa electrnica de Rickettsia prowazekii

En la figura se muestra una fotografa obtenida por microscopa electrnica de Rickettsia prowazekii
(obtenida en www.hgsc.bcm.tmc.edu), una bacteria aerbica que es el agente etiolgico de la fiebre
tifoidea. Segn la hiptesis endosimbitica las mitocondrias proceden de bacterias aerbicas
(probablemente del grupo de las Rikettsias). Esta afirmacin se puede hacer gracias a la comparacin
del genoma mitocondrial con el genoma completo de Rickettsia prowazekii (el genoma bacteriano ms
parecido a un genoma mitocondrial). Dicha comparacin muestra semejanzas tanto en las secuencias
como en la organizacin y disposicin de sus genes.
Existen dos observaciones que apoyan que el genoma mitocondrial (y, por lo tanto,
la mitocondria per se) surgieron una nica vez en la evolucin. Primero, en cualquier
genoma mitocondrial (con pocas excepciones) los genes que tienen una funcin asignada
son un subconjunto de aquellos identificados en el mtADN menos divergente (ms parecido
a una bacteria) descrito hasta la fecha, el del jacbido flagelado Reclinomonas americana.
Segundo, en ciertos casos, los agrupamientos gnicos que codifican para protenas
mitocondriales retienen el orden de los genes de sus homlogos bacterianos. Estos
agrupamientos presentan deleciones especficas de phyla que se explican simplemente como
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hechos ocurridos en un ancestro comn de los genomas mitocondriales, posterior a su

divergencia del ancestro bacteriano (9).
La teora endosimbionte postula que las mitocondrias evolucionaron por dos
mecanismos importantes: prdida de genes y transferencia de los genes al genoma nuclear
de la clula husped. Por tanto, la marca filogentica del ancestro mitocondrial, la protomitocondria, debera ser identificada en el ADN nuclear de los eucariotas. De hecho, al
menos 840 genes de eucariotas llevan la firma de las -proteobacterias, caracterizada por
una estrecha relacin filogentica a nivel de secuencia. De ellos, alrededor de 200 forman
parte del proteoma mitocondrial humano actual (10). Sin embargo, la mayora de las
protenas proto-mitocondriales no se localizan en la mitocondria y se pueden encontrar en
otros compartimentos eucariticos, como las enzimas de la oxidacin de cidos grasos que
se encuentran en los peroxisomas y otras enzimas implicadas en el metabolismo de la
fructosa y la manosa que son citoplasmticas (11).

ESTRUCTURA Y EVOLUCIN DE LOS GENOMAS

MITOCONDRIALES
Hasta hace relativamente poco tiempo, la informacin disponible de la organizacin
estructural de los genomas mitocondriales era escasa. El nmero de genomas
mitocondriales secuenciados disponibles en las bases de datos era pequeo y el intervalo
filogentico abarcado por los mismos bastante limitado, con un fuerte sesgo hacia un grupo
de eucariotas filogenticamente relacionados que comprenda animales vertebrados, hongos
ascomicetos y angiospermas. Con una informacin tan limitada era difcil inferir
informacin sobre el genoma mitocondrial ancestral (genoma protomitocondrial) y muchas
preguntas claves acerca de la evolucin mitocondrial slo se podran resolver ampliando el
nmero de mtADNs secuenciados, de forma que incluyera una mayor cantidad y variedad
de organismos (12). Afortunadamente, durante los ltimos 15 aos, el nmero de genomas
mitocondriales conocidos y en particular el de protistas ha aumentado considerablemente.
En el contexto de evolucin mitocondrial los estudios de protistas son particularmente
importantes porque este grupo comprende gran parte de la diversidad filogentica existente
dentro de los eucariotas.
Como resultado de este aumento paulatino de informacin registrado en la base de
datos de genomas mitocondriales (GOBASE) los mtADNs se han podido dividir en dos
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tipos diferentes, designados como ancestrales y derivados (13). Un genoma mitocondrial

ancestral se define como uno que ha retenido vestigios claros de su ancestro eubacteriano.
Un ejemplo prototipo es el mtADN de 69034 pb de Reclinomonas americana. El patrn
ancestral se caracteriza por: 1) la presencia de muchos genes adicionales comparado con un
genoma mitocondrial animal; 2) genes de rARN que codifican para las subunidades de los
rARNs 23S, 16S y 5S similares a eubacteria 3) un grupo completo o casi completo de genes
de tARN; 4) empaquetamiento estrecho de la informacin gentica en un genoma que
consiste fundamentalmente en secuencia codificante sin intrones o con pocos intrones; 5)
agrupamientos gnicos parecidos a eubacterias y 6) un cdigo gentico estndar.
Los genomas mitocondriales derivados son aquellos que se alejan radicalmente de un
patrn ancestral sin que exista evidencia o con poca evidencia de caractersticas primitivas y
con una divergencia estructural normalmente acompaada por una reduccin sustancial del
tamao total. Los mtADNs de los hongos y de la mayora de los animales se engloban en
esta categora, as como los mtADNs altamente atpicos de las algas verdes como
Chlamydomonas y el grupo de protistas apicomplexa tales como Plasmodium (14). La
evolucin de estos genomas mitocondriales derivados ha sido marcada por: 1) una prdida
extensiva de los genes; 2) una marcada divergencia en el ADN ribosmico y la estructura
del rARN; 3) una velocidad acelerada de divergencia de secuencia; 4) adopcin de una
estrategia de utilizacin de codones altamente sesgada y en algunos casos la eliminacin de
algunos codones e 5) introduccin de asignaciones de codones no estndar. El motivo y la
manera por la cual los genomas mitocondriales han evolucionado de forma tan distinta en
los diferentes linajes eucariotas estn empezando a ser elucidados gracias a que el nmero
de genomas mitocondriales secuenciados ha aumentado considerablemente as como el
abanico de especies incluidas en estos anlisis.

Tamao y forma de los genomas mitocondriales

Los anlisis recientes mediante tcnicas de biologa molecular de los mtADNs en
distintos organismos han revelado muchos aspectos interesantes e inesperados de estos
genomas. Los mtADNs de organismos unicelulares varan enormemente en tamao, forma
y organizacin gnica, teniendo algunos de los genes una organizacin y estructura que no
se haba observado previamente en genomas eucariotas o bacterianos. Por comparacin, los
mtADNs animales son sorprendentemente uniformes en estructura y contienen una
extraordinaria compactacin gnica que permite una mxima explotacin de su capacidad
codificante.
14

CAPTULO I

El genoma mitocondrial presenta una notable variacin en conformacin y tamao

as como en su contenido gnico y organizacin estructural (8). El genoma mitocondrial de
eucariotas superiores es una molcula de doble hebra circular, pero en eucariotas
unicelulares se han identificado tres formas diferentes: crculos cerrados, molculas lineales
y agregados de crculos pequeos y grandes (Figura 2).
Los mtADNs circulares se encuentran en hongos, mohos, algas y algunos protozoos,
los mtADNs lineales se han encontrado en algunos ciliados y en alguna levadura como
Hansenula mrakii y los agregados, en los cinetoplastos de los Tripanosomtidos.

Figura 2.- Cdigo gentico estndar (dentro de la caja) y variaciones en el cdigo gentico
mitocondrial (fuera)
AAA (Asn en platelmintos y equinodermos)
AUA (Met en la mayora de los metazoos con excepcin de equinodermos, planarias y celentreos)
UGA (Trp en todos los animales)
AGA/AGG (Ser en la mayora de los invertebrados; Gly en los procordados; Stop en vertebrados)

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El tamao de los genomas mitocondriales en la mayora de los phyla eucariticos

oscila entre 15-60 Kpb, siendo de menor tamao en los organismos multicelulares. Sin
embargo, existen excepciones como el caso de Plasmodium falciparum (el parsito de la
malaria humana) que tiene un tamao de 6 Kpb y del arroz (Oryza sativa) cuyo mtADN
tiene un tamao de 490 Kpb. La diferencia en tamao podra ser el resultado de dos
factores: 1) una tendencia evolutiva general hacia una reduccin en el tamao del genoma
del orgnulo y 2) una reduccin en la velocidad de la evolucin del genoma del orgnulo
cuando los linajes pasaron de unicelular a multicelular. Existen varias evidencias que
sugieren que, en la evolucin del mtADN, la reduccin del genoma es un factor
fundamental: 1) Parece que existe un continuo de tamaos de mtADN en los organismos
unicelulares de grandes a pequeos. 2) Las reducciones en el tamao del genoma a menudo
van acompaadas por reducciones en el tamao de los genes particularmente para los
rARNs. 3) Los mtADNs de animales han perdido casi todas sus secuencias no codificantes
lo que implica que han sido sometidas a una gran presin selectiva para la reduccin del
genoma.
La capacidad codificante del mtADN vara desde los casi 100 genes que se
identifican en jacobidos flagelados hasta slo 5 en Plasmodium con un promedio a lo largo
de los eucariotas que oscila entre 40-50 genes (15). Sin embargo, no existe una correlacin
entre el tamao del mtADN y el contenido gnico. De hecho, las diferencias en tamao de
los genomas mitocondriales son causadas fundamentalmente por variaciones en la longitud
y organizacin de las regiones intergnicas que en algunos casos consisten en un elevado
nmero de repeticiones en tndem. Otro determinante del tamao de mtADN es la
estructura gnica: un producto gnico puede ser codificado por fragmentos de ADN de
longitud variable debido a la presencia de intrones de distinto tamao (0,15-4 Kpb) y
nmero (0 a >30). P. ej. en el hongo Podospora anserina, los intrones dan cuenta de hasta un
75% del tamao total de mtADN (16).

Endosimbiosis y reduccin del genoma

Cuando una bacteria inicia una relacin endosimbionte con otra clula es esperable
que alguno de los genes en el simbionte sea neutralizado por las actividades del husped (17,
18). De hecho, el que slo una pequea fraccin de las protenas requeridas para la funcin
mitocondrial estn codificadas por el genoma mitocondrial, implica una transferencia
masiva de genes desde el endosimbionte original al genoma nuclear del husped. En
particular, genes que codifican factores de la biosntesis de aminocidos, biosntesis de
nucletidos, glicolisis anaerbica y transduccin de seales tienen ms probabilidades de ser
16

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eliminados del genoma del parsito dado que tales funciones pueden ser dispensables o
complementadas por funciones del husped (codificadas en el ncleo).
La comparacin de los genomas mitocondriales de R. prowazekii (el ms
mitocondrial) y R. americana (el ms bacteriano) ha permitido identificar genes
adicionales en Rickettsia (834 frente a 62 genes) que se han perdido durante la evolucin del
genoma mitocondrial. Entre los genes de Rickettsia que no estn en el mtADN actual se
encuentran aquellos que se definen como operacionales (genes implicados en biosntesis de
cofactores, metabolismo de cidos grasos y fosfolpidos, metabolismo energtico, divisin
celular, etc.) y genes que codifican factores de replicacin, transcripcin y traduccin del
mtADN. En la mayora de los casos, esta informacin gentica perdida se encuentra
depositada y expresada en la actualidad en el genoma nuclear.
El contenido gnico relativamente bajo del mtADN comparado con los genomas
eubacterianos conocidos, incluso los ms pequeos, parece implicar una prdida
relativamente rpida y extensa o una transferencia de informacin gentica en un estadio
temprano en la evolucin del genoma protomitocondrial. Las diferencias en el contenido
gnico entre los mtADNs existentes se explican mejor asumiendo una prdida gnica
diferencial posterior a la divergencia del genoma protomitocondrial. De hecho, existen
casos bien documentados en plantas de una transferencia relativamente reciente de
informacin gentica del genoma mitocondrial al nuclear, que incluye genes que codifican
protenas estructurales de la cadena respiratoria y genes que codifican protenas
ribosomales. La eliminacin de genes del mtADN no es slo un proceso evolutivo en curso
sino que ciertos genes se han perdido en ms de una ocasin. Por ejemplo, los genes que
codifican protenas ribosomales estn ausentes en los genomas mitocondriales de
Plasmodium y otros apicomplexa, Chlamidomonas y algas verdes relacionadas, animales y la
mayora de los hongos, pero se infiere que han estado presentes en los mtADNs de los
ancestros evolutivos intermediarios de estos linajes.
Existen diferentes mecanismos moleculares que median la modificacin reductora de
genomas: uno es el mecanismo de disminucin en el cual se eliminan grupos cortos de
nucletidos, una manera lenta pero segura de eliminar secuencias de ADN. De hecho se
han observado evidencias de este mecanismo en el genoma de Rickettsia: casi una cuarta
parte del genoma de Rickettsia prowazekii es secuencia no codificante (6). El espectro
mutacional de secuencias no codificantes de distintas especies de Rickettsia sugiere que el
modo de evolucin dominante son deleciones cortas (19). As, las secuencias no
codificantes no esenciales pueden salir del genoma debido a pequeas deleciones. Un
CAPTULO I 17

mecanismo de eliminacin de secuencias ms drstico es la recombinacin intracromosmica en

secuencias repetidas. En condiciones experimentales, este tipo de recombinacin es el
mecanismo ms frecuente de aparicin de deleciones a gran escala en bacterias y se pueden
detectar en la descendencia de los genomas delecionados (1).

Plantas y animales: Rutas distintas de evolucin del genoma mitocondrial

Desde un punto de vista genmico los mtADNs de plantas se encuentran entre los
menos estudiados debido a que el nmero de genomas mitocondriales secuenciados es ms
pequeo. Una explicacin es el gran tamao que tienen dichos genomas, como por ejemplo,
las 366924 pb del genoma mitocondrial de Arabidopsis thaliana. Sin embargo, a pesar de su
tamao, los mtADNs de plantas de tierra tienen una capacidad codificante y un contenido
gnico similares a otros mtADNs mucho ms pequeos como es el caso de los protistas.
La mayor parte de los mtADNs de plantas, aunque sometidos a una reorganizacin
acelerada del genoma, han mantenido caractersticas ancestrales que dan testimonio de sus
orgenes bacterianos. Entre ellas, la existencia de vestigios de estructuras de rARN similares
a los de bacterias, un cdigo gentico estndar y agrupamientos gnicos similares a los de
bacterias. La evolucin del genoma mitocondrial de las plantas parece estar gobernado por
una tendencia hacia un aumento en el tamao del genoma y una fluidez recombinacional
que resulta en variaciones del genoma dentro de distintas cepas de la misma especie.
Sorprendentemente, la evolucin de los mtADNs de plantas y animales ha tenido lugar de
forma muy diferente. Los mtADNs animales son pequeos (en torno a 16000 pb) y tienen,
en general, genes sin intrones que se organizan de un modo compacto en ambas cadenas de
ADN. Con pocas excepciones, estos mtADNs contienen los mismos 37 genes, que codifican
para las subunidades grande y pequea de los rARNs, 13 protenas estructurales de los
complejos de la cadena respiratoria y 22 tARNs organizados en un orden que est muy bien
conservado dentro de los phyla, aunque sin ningn agrupamiento reconocible similar a los
bacterianos. No est claro si el tamao reducido se estableci de forma concomitante con la
evolucin de las primeras formas de los animales, o si estos genomas mitocondriales se
parecen a los de sus predecesores evolutivos (los cianoflagelados). Esta incertidumbre parte
del hecho de que entre las secuencias completas disponibles pocas son de animales
inferiores. Las filogenias de animales basadas nicamente en datos de secuencia fallan
muchas veces a la hora de generar la topologa de un rbol filogentico consistente (incluso
cuando se usan secuencias mitocondriales completas). Esta falta de consistencia es la
consecuencia de una tasa mutacional alta y variable en los mtADNs de animales, que tiene
como consecuencia una sobresaturacin mutacional de los sitios, una disminucin de la
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CAPTULO I

seal filogentica y, potencialmente, la prediccin de topologas de rbol incorrectas. Por el

contrario, las comparaciones del orden de los genes mitocondriales son una herramienta
poderosa para inferir relaciones evolutivas en los animales, porque las reorganizaciones en
los genomas mitocondriales animales son sucesos excepcionalmente raros que es poco
probable que hayan ocurrido independientemente en linajes separados. Una aproximacin
del orden gnico obviamente se restringe slo a los casos donde tales diferencias se observen
realmente; por ese motivo no se puede implementar en mamferos, en los que los genes
mitocondriales se organizan siempre del mismo modo (20).

Origen y evolucin del cdigo gentico

La vida se fundamenta en la extraordinaria capacidad que tienen las clulas para
traducir la informacin contenida en sus genomas en la informacin de sus proteomas. El
cdigo gentico es el que determina cmo se traducen los codones (triplete de nucletidos)
en aminocidos. Durante unos aos se pensaba que este cdigo era universal. Sin embargo,
desde el descubrimiento de la reasignacin de codones en los genes mitocondriales humanos
hasta hoy se han publicado una gran variedad de desviaciones del cdigo gentico estndar
en bacterias, arqueas, genomas nucleares eucariticos y especialmente en los genomas de
los orgnulos, existiendo un total de ms de 20 cdigos alternativos (21).
Existen tres teoras principales para explicar el origen y estructura del cdigo
gentico: la teora estereoqumica, la teora adaptativa y la teora de la coevolucin (22).
La teora estereoqumica postula que las asignaciones codon/aminocido son
determinadas por afinidades fsico-qumicas entre los aminocidos y los cidos nucleicos.
La teora adaptativa postula que la evolucin del cdigo gentico est dirigida
fundamentalmente por fuerzas selectivas que minimizan el efecto de errores en la sntesis de
protenas de origen mutacional o de mala lectura del mARN.
Finalmente, la teora de la coevolucin postula que la estructura del cdigo gentico
refleja directamente la evolucin de las rutas de biosintsis de aminocidos. Esta teora
asume que el nmero de aminocidos que existi en la tierra prebitica era pequeo (unos
10) y que los otros aminocidos se derivaron de los prebiticos a partir de procesos
biosintticos.
Los escenarios evolutivos descritos, en particular para la teora de la coevolucin
sugieren la existencia de tres momentos crticos en el desarrollo del cdigo gentico. Una
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fase inicial que se caracteriza por la incorporacin de los aminocidos prebiticos (Gly, Ala,
Ser, Asp, Glu, Val, Leu, Ile, Pro y Thr). Un paso intermedio que implica la incorporacin
de 7 aminocidos adicionales derivados de los prebiticos por biosntesis: Phe, Tyr, Arg,
His, Trp, Lys, y Met y una fase final donde se incorporaron al cdigo gentico los cinco
aminocidos cuya sntesis es dependiente de tARN o es mediada por rutas biosintticas no
cannicas (Asn, Gln, Cys, selenocistena (Sec) y pirrolisina (Pyl)).

Variaciones en el cdigo gentico mitocondrial y evolucin animal

En las mitocondrias existen varios codones no universales y sus significados
dependen de la especie (Figura 2). Adems, las estructuras de los tARNs que descifran los
codones a veces estn truncadas. Estos aspectos parecen estar relacionados con el
acortamiento de los genomas mitocondriales que tuvo lugar durante la evolucin de la
mitocondria. De hecho, es posible que durante el origen endosimbintico de la mitocondria
se generaran los aspectos caractersticos de los sistemas de traduccin mitocondriales tales
como variaciones del cdigo gentico, estructuras de rARN y tARN inusualmente
truncadas (como se ha mencionado anteriormente), mecanismos de reconocimiento
unilaterales de tARNs por las aminoacil-tARN sintetasas, factores de elongacin, ribosomas
y compensacin estructural y funcional por protenas grandes, de segmentos de ARN
truncados en tARNs y rARNs, en sistemas de traduccin mitocondrial, (23).
Al considerar la evolucin del cdigo gentico en las mitocondrias de animales la
hiptesis de captura de codones basada en la presin AT propuesta en 1989 por Osawa y Jukes
ha resultado de gran utilidad (24). La captura de codones significa que cualquier codn
puede ser ledo por el correspondiente tARN, pero si surge un tARN competidor o un factor
de liberacin que tenga una mayor afinidad por el codn que el tARN original el codn ser
ledo por el competidor. Por lo tanto, dicho codn sera reasignado o capturado. Tambin es
importante considerar que los tARNs se restringen a 22-23 especies y que no se importan
desde el citoplasma en casi todas las mitocondrias de metazoos (25).
La prevalencia de alteraciones en el cdigo gentico en las mitocondrias subraya otro
aspecto importante de la evolucin del cdigo gentico, concretamente que el tamao del
proteoma impone una fuerte presin negativa en la reasignacin de codones. Esto se ha
demostrado mediante estudios de genmica comparativa a gran escala que muestran una
correlacin negativa entre el nmero de alteraciones del cdigo gentico y el nmero de
genes codificados en el mtADN. Este principio se ilustra con claridad en mitocondrias
humanas donde slo 13 de las alrededor de 900 protenas son codificadas por su genoma.
20

CAPTULO I

Dado que las protenas nucleares se sintetizan en el citoplasma usando el cdigo gentico
estndar y se transportan a la mitocondria utilizando un sistema de traslocacin mediado
por un pptido seal, su sntesis se escapa de la interrupcin causada por la reasignacin de
codones mitocondriales. Esto est de acuerdo con la hiptesis de minimizacin del genoma
que postula que la velocidad de replicacin impone una fuerte presin negativa en el
genoma mitocondrial que conduce a una seleccin de los genomas de tamao pequeo.
En resumen, los datos disponibles en la actualidad indican que el bajo uso y la no
asignacin de codones, la presin del genoma G+C, la minimizacin del genoma, el
pequeo tamao del proteoma y la desaparicin de tARNs juegan un papel crtico en la
evolucin del cdigo gentico. Curiosamente, las mitocondrias de plantas escapan de
alguna manera a los efectos de la evolucin y mantienen el cdigo gentico estndar (22,
26).

EL ADN MITOCONDRIAL Y LA EVOLUCIN HUMANA

El primer genoma mitocondrial que se secuenci en su totalidad fue el de Homo
sapiens en el ao 1981 (27). El mtADN humano es una molcula circular de doble cadena,
de 16569 pb de tamao que codifica para 13 subunidades del sistema de fosforilacin
oxidativa, 2 ARNs ribosmicos (rARN) y 22 ARNs de transferencia (tARNs) (Figura 3).
Este ADN presenta caractersticas nicas que le hacen particularmente interesante para ser
utilizado en estudios de evolucin humana:
1) Alto nmero de copias
El mtADN est presente en alto nmero de copias en las clulas humanas. Esta
propiedad facilita su obtencin y hace del mtADN la molcula de eleccin para ciertas
aplicaciones en medicina forense. Sin embargo, esta propiedad tambin complica los
estudios de gentica poblacional, dado que las mltiples copias del genoma mitocondrial
dentro de un individuo no tienen por qu ser todas idnticas. La existencia de distintos tipos
de mtADN dentro de un mismo individuo se conoce como heteroplasmia.

CAPTULO I 21

2) Herencia Materna
El mtADN tiene un patrn de herencia materna, lo que ha facilitado a los
investigadores estudiar los diferentes linajes a lo largo del tiempo destacando el ancestro
materno de una poblacin sin los efectos de la herencia biparental y recombinacin
inherentes al ADN nuclear. Sin embargo, existe un caso descrito en la bibliografa de un
hombre con una intolerancia al ejercicio severa que presentaba un mtADN muscular de
origen predominantemente paterno (28). Desde hace varios aos se sabe que las
mitocondrias de los espermatozoides son destruidas selectivamente en el oocito y se ha
demostrado que el mtADN paterno es marcado para su destruccin en el oocito por
ubiquitinacin (29, 30). Esto indica que el caso de herencia paterna descrito podra ser
consecuencia de un fallo en el reconocimiento y eliminacin de las molculas paternas de
mtADN y que por tanto podra ser un fenmeno extremadamente raro. Este hecho ha sido
corroborado dado que investigaciones posteriores en ms pacientes no han revelado ningn
caso ms de herencia paterna (31, 32, 33). Por lo tanto, hasta este momento se considera
que el mtADN se hereda por va materna lo que resulta muy interesante para estudios de
evolucin humana.
3) Ausencia de Recombinacin
Otro principio de antropologa molecular que se ha considerado un dogma desde
hace aos es la ausencia de recombinacin en el mtADN. Sin embargo, desde el ao 1999
existen varios estudios, basados en anlisis estadsticos y filogenticos de secuencias de
mtADN, que tratan de demostrar, sin xito, la presencia de recombinacin en el mtADN
humano. Recientemente, se ha publicado un caso de recombinacin del mtADN en el nico
paciente conocido que presentaba mtADN materno y paterno (31). Aqu, la recombinacin
ocurra en aproximadamente 0,7% del mtADN total presente en el tejido muscular del
paciente. Este hecho indica que la recombinacin en el mtADN es posible porque las
mitocondrias poseen una recombinasa funcional, aunque no est claro en qu medida las
mitocondrias presentes en una clula son capaces de fusionarse e intercambiar ADN.
4) Tasa Mutacional
La tasa de mutacin del mtADN es varios rdenes de magnitud superior que la de
los genes nucleares, con una frecuencia estimada de 0,017 x 10-6 sustituciones por sitio y ao
para el genoma completo (excluyendo la regin de control donde la tasa mutacional es
mayor). Sin embargo, existen discrepancias entre las estimaciones de la tasa mutacional del
mtADN basadas en comparaciones filogenticas o en pedigrs. Debido a que un nmero
22

CAPTULO I

significativo de las mutaciones observadas en pedigrs han surgido recientemente y

probablemente no se habrn fijado, la estimacin de la tasa mutacional basada en
comparaciones filogenticas (que representa mutaciones que han alcanzado una frecuencia
apreciable en la poblacin) es preferible para estudios de evolucin ms antiguos, mientras
que la estimacin de la frecuencia mutacional basada en pedigrs es aconsejable para
estudios de historia reciente (34, 35). Alternativamente, Hasegawa et al., mostraron que un
modelo que incluya la velocidad de variacin en la regin de control del mtADN dara una
estimacin de la edad del ancestro de mtADN humano que sera la mitad de la obtenida
cuando se asume una tasa mutacional sencilla (36).

Figura 3.- Mapa del ADN mitocondrial humano

El ADN mitocondrial humano (HmtADN) es una molcula circular de doble cadena, de 16569 bp
de longitud que codifica para 13 subunidades del sistema OXPHOS (ND1, ND2, ND3, ND4,
ND4L, ND5, ND6, COI, COII, COIII, ATP6, ATP8), 2 rARNs (rARN12S, rARN16S) y 22
tARNs.

CAPTULO I 23

Variantes genticas del mtADN humano

Los estudios iniciales de variacin del mtADN humano, se han basado en anlisis
por RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphisms). Sin embargo, con la llegada
reciente de la tecnologa de secuenciacin de alto rendimiento cada vez es ms comn
secuenciar el genoma mitocondrial completo, incluso para estudios poblacionales (37). Los
rboles filogenticos obtenidos mediante secuenciacin de genomas mitocondriales
completos proporcionan una mejor resolucin que los rboles que se basan nicamente en
el anlisis de la regin hipervariable del mtADN. Sin embargo, no est claro si merece la
pena el esfuerzo y el costo de secuenciar el genoma completo dado que se pueden analizar
mutaciones puntuales informativas mediante RFLP, o como se ha mostrado recientemente
mediante SNaPshot. Una alternativa interesante podra ser el combinar secuencias de la
regin de control con secuencias parciales de la zona codificante del mtADN.
Existen dos aproximaciones bsicas para utilizar el mtADN en estudios de evolucin
humana: la aproximacin basada en linajes y la aproximacin basada en la poblacin. La
aproximacin basada en linajes estudia la historia de los linajes de mtADN, llamados
haplogrupos, mientras que la aproximacin basada en la poblacin estudia la prehistoria de
poblaciones individuales, de regiones geogrficas o de migraciones de la poblacin
empleando grupos de poblaciones humanas como unidad de estudio y aplicando mtodos
de gentica poblacional a los datos obtenidos (38). Los haplogrupos representan grupos
relacionados de secuencias mitocondriales que son definidos por polimorfismos
compartidos y que presentan una especificidad regional. Un problema derivado de la
utilizacin de una aproximacin basada en linajes es que slo esclarece la historia de los
haplogrupos en s mismos y no proporciona una visin de la historia de las poblaciones
individuales en las que estn presentes (39).
Para estudiar la prehistoria de las poblaciones humanas, es imprescindible utilizar
mtodos estadsticos que examinen las relaciones poblacionales, por ejemplo el clculo de
valores de distancias genticas y la representacin de relaciones poblacionales en rboles o
representaciones de escala multidimensional (40). Afortunadamente cada vez hay ms
estudios que avalan la utilizacin de una aproximacin basada en gentica de poblaciones
para analizar tanto afiliaciones de haplogrupos como afinidades poblacionales. Aunque los
datos de secuencia de la regin hipervariable del mtADN por s mismos no sirven para
revelar todos los haplogrupos, la alta frecuencia mutacional de este segmento asegura un
nmero suficiente de sitios polimrficos para los anlisis de gentica poblacional.
24

CAPTULO I

Filogenia del mtADN y el origen de las mujeres: La Eva mitocondrial

En el ao 1987, el grupo de Alan Wilson public un artculo seminal titulado:
Mitochondrial ADN and human evolution (41). Desde entonces, la gentica ha jugado un
papel muy relevante en el estudio de la evolucin humana durante los ltimos dos millones
de aos. En este trabajo los autores presentan un estudio gentico basado en polimorfismos
de sitios de restriccin de 147 muestras de mtADN humano cuyos orgenes maternos
procedan de cinco regiones geogrficas distintas del mundo (41). Utilizando el mtodo de
reconstruccin filogentica de mxima parsimonia estimaron el rbol de los 133
haplogrupos mitocondriales resultantes (42). Los datos y anlisis posteriores demostraron,
que a pesar de los errores metodolgicos en este trabajo, haba datos correctos entre los que
se incluyen que la raz del rbol filogentico mitocondrial est en frica y que todas las
ramas del rbol eran relativamente cortas lo que implica un ancestro comn mitocondrial
reciente. Este ancestro fue denominado en los entornos populares Eva mitocondrial. La
Eva mitocondrial recibe su nombre del libro del Gnesis (en la Biblia) y segn la gentica
humana, fue una mujer africana que, en la evolucin humana, correspondera al ancestro
comn femenino ms reciente que posea las mitocondrias de las cuales descienden todas
las de la poblacin humana actual. De sus observaciones, Alan Wilson y colaboradores
concluyeron que sus datos estaban de acuerdo con un modelo de evolucin humana (en
ingls, out of Africa replacement model) segn el cual el ancestro comn ms reciente del
mtADN se localiz en frica hace aproximadamente 150.000 aos. Adems, los anlisis
directos del mtADN de fsiles de Neandertales y sus contemporneos no sugieren que
exista una contribucin del mtADN de Neandertal a la especie humana moderna (43, 44).
Otra importante aportacin de los estudios del mtADN ha sido una mejor
comprensin de las migraciones que determinaron las poblaciones humanas, tales como las
personas del Nuevo Mundo (45) la colonizacin del Pacfico (46), la migracin inicial a
Nueva Guinea y Australia (47) y el asentamiento en Europa (48). Sin embargo, muchos de
los estudios genticos de evolucin humana presentan errores metodolgicos ya que el
mtADN es un locus nico y slo refleja la historia materna de una poblacin. La historia de
un solo locus podra no reflejar con exactitud la historia de una poblacin por los efectos del
azar o por la seleccin actuando en ese locus. Esto indica que los datos de variacin en el
mtADN necesitan ser complementados por los llamados estudios multiloci (49).
A pesar de que en el futuro el mtADN probablemente se utilizar menos como
marcador nico para elucidar la historia de la evolucin humana, su anlisis seguir siendo
muy importante para numerosos estudios. Entre ellos, para discernir los efectos
CAPTULO I 25

socioculturales que podran influir en la evolucin humana, tales como la poliginia

(matrimonio con varias mujeres), los efectos de la matrilocalidad frente patrilocalidad o la
estratificacin social causada por el sistema de castas (50, 51). Adems, gracias a su elevado
nmero de copias el anlisis del mtADN es crucial en estudios de ADNs antiguos. De
hecho, dependiendo de la edad del fsil estudiado puede suceder que ste slo tenga
mtADN y por lo tanto el anlisis de este genoma sera la nica forma de obtener
informacin de poblaciones antiguas (52).
Asimismo, el mtADN se utiliza en determinadas aplicaciones forenses, entre ellas,
para la identificacin de vctimas, que de otro modo no podran ser identificadas (vctimas
de guerra o terrorismo), si los familiares por va materna estn vivos para poder establecer
comparaciones. Finalmente, el mtADN se est utilizando cada vez ms en las historias
genticas personalizadas. Esto es, la utilizacin del testado gentico para investigar
genealogas individuales entre los que se incluyen por ejemplo el trazado de los orgenes de
ancestros de inmigrantes y esclavos. Sin embargo, no debe olvidarse que el mtADN
comprende slo 0,0006% del genoma humano total y que aunque su anlisis ha sido y ser
muy informativo para entender la historia y la evolucin de la poblacin humana, cuando
se trata de ahondar en ancestros genticos personales sera recomendable tener informacin
adicional del resto del genoma.

AGRADECIMIENTOS
M.E.G. es postdoctoral senior del Centro de Investigacin Biomdica en Red
(CIBERER). La investigacin de nuestro laboratorio est financiada por el Instituto de
Salud Carlos III (PI070167 PI10/00703), el Ministerio de Ciencia e Innovacin (PLE20090144) y la Comunidad de Madrid (GEN-0269/2006).

ABREVIATURAS
ADN
mtADN
rARN
tARN
26

CAPTULO I

cido desoxirribonucleico
ADN mitocondrial
ARN ribosmico
ARN de transferencia

Subunidad pequea del ARN ribosmico

Del ingls, Restriction Fragment Length
Polymorphism
pares de bases
Fosforilacin oxidativa

SSU rARN
RFLP
pb
OXPHOS

BIBLIOGRAFA
1.

Kurland CG, Andersson SG (2000) Origin and evolution of the mitochondrial proteome. Microbiol
Mol Biol Rev. 64(4), 786-820.

2.

Oparin AI (1957) The origin of life on the earth, 3rd ed., trans. By A. Synge. Oliver and Boyd,
Edinburgh, U.K.

3.

Margulis L, (1970) Origin of eukariotic cells. Yale University Press, New Haven

4.

Chang X, Wang Z, Hao P, Li YY, Li YX (2010) Exploring mitochondrial evolution and metabolism
organization principles by comparative analysis of metabolic networks. Genomics 95(6): 339-344.

5.

Atteia A, Adrait A, Brugire S, Tardif M, van Lis R, Deusch O, Dagan T, Kuhn L, Gontero B,
Martin W, Garin J, Joyard J, Rolland N. (2009) A proteomic survey of Chlamydomonas reinhardtii
mitochondria sheds new light on the metabolic plasticity of the organelle and on the nature of the
alpha-proteobacterial mitochondrial ancestor. Mol Biol Evol. 26(7): 1533-1548.

6.

Andersson SG, Zomorodipour A, Andersson JO, Sicheritz-Pontn T, Alsmark UC, Podowski RM,
Nslund AK, Eriksson AS, Winkler HH, Kurland CG (1998) The genome sequence of Rickettsia
prowazekii and the origin of mitochondria. Nature 396(6707), 133-140.

7.

John P, Whatley FR. (1975) Paracoccus denitrificans and the evolutionary origin of the
mitochondrion. Nature 254(5500): 495-498.

8.

Gray MW, Burger G, Franz Lang B. (1999) Mitochondrial Evolution. Science 283: 1476-1481.

9.

Gray MW, Burger G, Lang BF. (2001) The origin and early evolution of mitochondria. Genome Biol.
2(6): 1018.1-1018.5.

10. Gabaldn T, Huynen MA. (2007) From endosymbiont to host-controlled organelle: the hijacking of
mitochondrial protein synthesis and metabolism. PLoS Comput Biol. ;3(11):e219
11. Gabaldn T, Huynen MA. (2005) Lineage-specific gene loss following mitochondrial endosymbiosis
and its potential for function prediction in eukaryotes. Bioinformatics. 21: 144-50.

CAPTULO I 27

12. Lang BF, Burger G, O'Kelly CJ, Cedergren R, Golding GB, Lemieux C, Sankoff D, Turmel M, Gray
MW (1997) An ancestral mitochondrial ADN resembling an eubacterial genome in miniature. Nature
387(6632): 493-497.
13. Korab-Laskowska M, Rioux P, Brossard N, Littlejohn TG, Gray MW, Lang BF, Burger G. (1998)
The Organelle Genome Database Project (GOBASE) Nucleic Acids Res. 26(1): 138-44.
14. Feagin JE. (1994) The extrachromosomal DNAs of apicomplexan parasites. Annu Rev Microbiol.
48:81-104.
15. Lang BF, O'Kelly C, Nerad T, Gray MW, Burger G. (2002) The closest unicellular relatives of
animals. Curr Biol. 12(20):1773-1778.
16. Cummings DJ, McNally KL, Domenico JM, Matsuura ET.Curr Genet. (1990) The complete ADN
sequence of the mitochondrial genome of Podospora anserina. 17(5): 375-402.
17. Kimura M (1983) The neutral theory of molecular evolution. Cambridge University Press, New York,
N Y.
18. Fraser CM, Norris SJ, Weinstock GM, White O, Sutton GG, Dodson R, Gwinn M, Hickey EK,
Clayton R, Ketchum KA, Sodergren E, Hardham JM, McLeod MP, Salzberg S, Peterson J, Khalak
H, Richardson D, Howell JK, Chidambaram M, Utterback T, McDonald L, Artiach P, Bowman C,
Cotton MD, Fujii C, Garland S, Hatch B, Horst K, Roberts K, Sandusky M, Weidman J, Smith HO,
Venter JC. Science. (1998) Complete genome sequence of Treponema pallidum, the syphilis
spirochete. 281(5375):375-388.
19. Andersson JO, Andersson SG. (1999) Insights into the evolutionary process of genome degradation.
Curr Opin Genet Dev. 9(6):664-671.
20. Boore JL, Brown WM. (1998) Big trees from little genomes: mitochondrial gene order as a
phylogenetic tool. Curr Opin Genet Dev. 8(6): 668-674.
21. Koonin EV, Novozhilov AS. (2009) Origin and evolution of the genetic code: the universal enigma.
IUBMB Life 61(2): 99-111.
22. Moura GR, Paredes JA, Santos MA. (2010) Development of the genetic code: insights from a fungal
codon reassignment. FEBS Lett. 584(2):334-341.
23. Watanabe K. (2010) Unique features of animal mitochondrial translation systems. The non-universal
genetic code, unusual features of the translational apparatus and their relevance to human
mitochondrial diseases. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 86(1):11-39.
24. Osawa S, Jukes TH. (1989) Codon reassignment (codon capture) in evolution. J Mol Evol. 28(4): 271278.
25. Roe BA, Wong JFH, Chen EY, Armstrong PA. (1981) Sequence analysis of mammalian
mitochondrial tRNAs. In recombinant ADN: Proceedings of the Third Cleveland Symposium on
macromolecules: (ed. Walton AG). Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 167-176.

28

CAPTULO I

26. Knight RD, Landweber LF, Yarus M. (2001) How mitochondria redefine the code. J Mol Evol. 53(45): 299-313.
27. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP,
Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG. (1981 Nature. Sequence and
organization of the human mitochondrial genome. 290(5806): 457-465.
28. Schwartz M, Vissing J. (2002) Paternal inheritance of mitochondrial ADN. N Engl J Med. 347(8):
576-580.
29. Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho-Santos J, Dominko T, Simerly C, Schatten G. (1999) Ubiquitin
tag for sperm mitochondria. Nature. 402(6760): 371-372.
30. Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho-Santos J, Dominko T, Simerly C, Schatten G. (2000)
Ubiquitinated sperm mitochondria, selective proteolysis, and the regulation of mitochondrial
inheritance in mammalian embryos. Biol Reprod. 63(2): 582-590.
31. Schwartz M, Vissing J. (2004 ) No evidence for paternal inheritance of mtDNA in patients with
sporadic mtDNA mutations. J Neurol Sci. 218(1-2):99-101.

32. Taylor RW, McDonnell MT, Blakely EL, Chinnery PF, Taylor GA, Howell N, Zeviani M, Briem E,
Carrara F, Turnbull DM. (2003) Genotypes from patients indicate no paternal mitochondrial ADN
contribution. Ann Neurol. 54(4):521-524.
33. Filosto M, Mancuso M, Vives-Bauza C, Vil MR, Shanske S, Hirano M, Andreu AL, DiMauro S.
(2003) Lack of paternal inheritance of muscle mitochondrial ADN in sporadic mitochondrial
myopathies. Ann Neurol. 54(4): 524-526.
34. Macaulay VA, Richards MB, Forster P, Bendall KE, Watson E, Sykes B, Bandelt HJ. (1997) mtDNA
mutation rates--no need to panic. Am J Hum Genet. 61(4): 983-990.
35. Pbo S. (1996) Mutational hot spots in the mitochondrial microcosm. Am J Hum Genet. 59(3): 493496.
36. Hasegawa M, Di Rienzo A, Kocher TD, Wilson AC. (1993) Toward a more accurate time scale for
the human mitochondrial ADN tree. J Mol Evol. 37(4):347-354.
37. Tanaka M, Cabrera VM, Gonzlez AM, Larruga JM, Takeyasu T, Fuku N, Guo LJ, Hirose R, Fujita
Y, Kurata M, Shinoda K, Umetsu K, Yamada Y, Oshida Y, Sato Y, Hattori N, Mizuno Y, Arai Y,
Hirose N, Ohta S, Ogawa O, Tanaka Y, Kawamori R, Shamoto-Nagai M, Maruyama W, Shimokata
H, Suzuki R, Shimodaira H. (2004) Mitochondrial genome variation in eastern Asia and the peopling
of Japan. Genome Res. 14(10A):1832-1850.
38. Forster P, Torroni A, Renfrew C, Rhl A. (2001) Phylogenetic star contraction applied to Asian and
Papuan mtDNA evolution. Mol Biol Evol. 18(10):1864-1881.

CAPTULO I 29

39. Simoni L, Calafell F, Pettener D, Bertranpetit J, Barbujani G. (2000) Reconstruction of prehistory on

the basis of genetic data. Am J Hum Genet. 66(3): 1177-1179.
40. Pakendorf B, Stoneking M. (2005) Mitochondrial ADN and human evolution. Annu Rev Genomics
Hum Genet. 6:165-183.
41. Cann RL, Stoneking M, Wilson AC. (1987) Mitochondrial ADN and human evolution. Nature.
325(6099): 31-36.
42. Maddison DR (1991) African origin of human mitocondrial ADN reexamined. Syst Zool. 40: 355363.
43. Krings M, Stone A, Schmitz RW, Krainitzki H, Stoneking M, Pbo S. Cell. (1997) Neandertal ADN
sequences and the origin of modern humans. 90(1): 19-30.
44. Krings M, Capelli C, Tschentscher F, Geisert H, Meyer S, von Haeseler A, Grossschmidt K, Possnert
G, Paunovic M, Pbo S. (2000) A view of Neandertal genetic diversity. Nat Genet. 26(2):144-146.
45. Kolman CJ, Sambuughin N, Bermingham E. (1996) Mitochondrial ADN analysis of Mongolian
populations and implications for the origin of New World founders. Genetics. 142(4):1321-1334.
46. Lum JK, Cann RL. (2000) mtDNA lineage analyses: origins and migrations of Micronesians and
Polynesians. Am J Phys Anthropol. 113(2):151-168.
47. Ingman M, Gyllensten U. (2003) Mitochondrial genome variation and evolutionary history of
Australian and New Guinean aborigines. Genome Res. 13(7):1600-1606.
48. Richards M, Crte-Real H, Forster P, Macaulay V, Wilkinson-Herbots H, Demaine A, Papiha S,
Hedges R, Bandelt HJ, Sykes B. (1996) Paleolithic and neolithic lineages in the European
mitochondrial gene pool. Am J Hum Genet. 59(1): 185-203.
49. Templeton AR. (2007) Genetics and recent human evolution. Evolution 61:1507-1519.
50. Dupanloup I, Pereira L, Bertorelle G, Calafell F, Prata MJ, Amorim A, Barbujani G.J (2003) A
recent shift from polygyny to monogamy in humans is suggested by the analysis of worldwide Ychromosome diversity. Mol Evol. 57(1): 85-97.
51. Oota H, Settheetham-Ishida W, Tiwawech D, Ishida T, Stoneking M. (2001) Human mtDNA and Ychromosome variation is correlated with matrilocal versus patrilocal residence. Nat Genet. 29(1): 2021.
52. Stone AC, Stoneking M. 1993 Ancient ADN from a pre-Columbian Amerindian population. Am J
Phys Anthropol. 92(4): 463-471.

30

CAPTULO I