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Objetivos:

1. Ubicar los sitios de accin de los factores del crecimiento hematopoytico en la


diferenciacin y maduracin de lneas de clulas de la mdula sea, resaltando la
eritropoyetina.
2. Explicar el mecanismo de accin, propiedades farmacolgicas e indicaciones
teraputicas de la eritropoyetina .
3. Describir las propiedades funcionales del hierro en el organismo, citando sus
principales fuentes en la dieta.
4. Identificar las caractersticas paraclnicas de la anemia por deficiencia de hierro.
5. Comparar los medicamentos que aportan hierro, sealando composicin, vas de
administracin, ventajas y desventajas, utilidad teraputica.
6. Explicar los mecanismos de accin, propiedades farmacolgicas e indicaciones
teraputicas de la vitamina B12 y el cido flico, indicando sus fuentes naturales y
vas de administracin.
7. Discutir el uso teraputico de vitamina B12 o cido flico en el tratamiento de la
anemia megaloblstica.
8. Comentar la importancia de la trampa de folato en la respuesta teraputica.
Factores del crecimiento hematopoytico.
Las clulas madre hematopoyticas presentes en la mdula sea humana son
pluripotenciales; es decir, dan lugar a granulocitos, monocitos, linfocitos, megacariocitos y
eritrocitos.
La hematopoyesis de equilibrio dinmico comprende la produccin de ms de 200.000
millones de clulas sanguneas cada da. Esta produccin se encuentra bajo control
delicado y ante un incremento de la demanda la tasa puede aumentar varias veces. Los
rganos hematopoyticos tambin se distinguen en que varios tipos de clulas maduras
derivan de un nmero mucho menor de clula madre pluripotenciales que se forman en
etapas tempranas de la vida embrionaria. Esas clulas madre son capaces tanto de
conservar su propio nmero como de diferenciarse bajo la influencia de factores celulares
y humorales, para producir diversas clulas hematopoyticas y linfopoyticas.
La diferenciacin de clulas madre tambin puede describirse como una serie de pasos
que producen las unidades formadoras de brotes (BFU), y las unidades formadoras de
colonias (CFU) para cada una de estas lneas de clulas importantes. Esas progenitoras
tempranas tienen capacidad de proliferacin y diferenciacin adiciones, incrementando su
nmero en unas 30 veces. Luego se forman colonias de clulas distintas desde el punto
de vista morfolgico, bajo el control de un grupo que se superpone de otros factores de
crecimiento (G-CSF, M-CSF, eritropoyetina y trombopoyetina). La proliferacin y
maduracin de la CFU para cada lnea de clulas puede amplificar ms el producto de

clula madura en otras 30 veces o ms, lo que da por resultado la produccin de ms de


1000 clulas por cada clula madre comprometida.
En el presente tema se revisa la farmacologa de los principales factores, tanto
endgenos como exgenos,que participan en el desarrollo de la lnea eritroide, y que son
tiles para tratar la consecuencia de su deficiencia; es decir, la anemia.
1.- Eritropoyetina.
Es el regulador de mayor importancia en la proliferacin de progenitores comprometidos
(BFU-E y CFU-E). En su ausencia, siempre hay anemia grave. La eritropoyesis est
controlada por sistema de retroalimentacin con alta capacidad de respuesta, en el cual
un detector en los riones percibe cambios en el aporte de oxgeno para aumentar la
secrecin de eritropoyetina, la cual estimula entonces una expansin rpida de los
progenitores eritroides.
La eritripoyetina es una protena que se produce de manera primaria en las clulas
intersticiales peri tubulares de los riones bajo el control de un gen nico en el
cromosoma humano 7. Una vez secretada, la eritropoyetina viaja hacia la mdula sea,
donde se une a un receptor sobre la superficie de progenitores eritroides comprometidos,
y se internaliza. Cuando hay anemia o Hipoxemia, la sntesis renal se incrementa con
rapidez hacia 100 veces o ms, las concentraciones sricas de eritropoyetina aumentan, y
se estimulan de manera notoria la supervivencia, proliferacin y maduracin de clulas
progenitoras de mdula sea. Esta asa de retroalimentacin puede alterarse en cualquier
punto: por enfermedad renal, dao de la mdula sea, o una deficiencia de hierro o de
una vitamina esencial. Cuando hay infeccin o un estado inflamatorio, las citocinas
inflamatorias suprimen la secrecin de eritropoyetina, el aporte de hierro y la proliferacin
de clulas progenitoras.
La eritropoyetina humana recombinante (epoetina alfa), es casi idntica a la hormona
endgena. Las preparaciones disponibles en la actualidad se surten en frascos mpula
para uso nico y contienen 2000 a 10.000 U/ml para administracin por va intravenosa o
subcutnea. Se depura del plasma con una vida media de 10 horas, aunque el efecto
sobre clulas progenitoras de la mdula sea es suficientemente sostenido como para
que no sea necesario administrarla ms de tres veces a la semana para alcanzar una
respuesta adecuada.
Aplicaciones teraputicas.
Es especialmente til en las anemias asociadas con una respuesta eritropoytica
inadecuada, como es el caso de pacientes anfricos o insuficiencia renal crnica. Tambin
ha demostrado ser eficaz en las anemias relacionadas con intervencin quirrgica, SIDA,
quimioterapia de cncer, premadurez y enfermedades inflamatorias crnicas.
En el tratamiento de la anemia propia de la insuficiencia renal crnica se prefiera
administrarla por va subcutnea, porque la absorcin es ms lenta y la cantidad de
frmaco necesario se reduce hacia 20 a 40%. Deben mantenerse reservas adecuadas de
hierro, segn se refleja por una saturacin de transferrina de al menos 30% con hierro, y
una ferritina plasmtica de ms de 400 ug/L, por lo general mediante inyecciones
repetidas de hierro dextrn.

2.- Frmacos eficaces en la anemia por deficiencia de hierro y otras anemias


hipocrmicas.
2.1. Hierro y sales de hierro.
La deficiencia de hierro, o ferropenia, es la causa ms frecuente de anemia nutricional en
seres humanos. Puede depender de ingestin inadecuada de hierro, malabsorcin,
prdida de sangre o aumento de los requerimientos, como en el embarazo. Cuando la
deficiencia es grave, se produce una anemia microctica, hipocrmica, caracterstica. No
obstante, el impacto de la deficiencia de hierro no se limita al eritrn.El hierro tambin es
un componente esencial de la mioglobina; de enzimas del hem como los citocromos, la
catalasa y la peroxidasa, y de enzimas metaloflavoprotenas, entre ellas oxidasa de
xantina y la enzima mitocondrial oxidasa de ?-glicerolfosfato.
La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en los msculos,
independientemente del efecto de la anemia en el aporte de oxgeno. La deficiencia de
este metal tambin se ha relacionado con problemas conductuales y de aprendizaje en el
nio, y con anormalidades del metabolismo de las Catecolaminas y, posiblemente, de la
produccin de calor.
Metabolismo del hierro. Las reservas corporales de hierro se dividen entre compuestos
que contienen hierro esencial y hierro excesivo, que se conserva en reservas. Desde un
punto de vista cuantitativo, la hemoglobina domina la fraccin esencial.
Contenido corporal del hierro
mg/kg de peso corporal
VARONES

MUJERES

Hemoglobina

31

28

Mioglobina y enzimas

Almacenamiento de
hierro
TOTAL

13

50

37

Hierro Esencial

Esta protena con peso molecular de 64500 daltons, contiene cuatro tomos de hierro por
molcula, lo cual asciende a 1,1 mg de hierro por mililitro de eritrocitos. Otras formas de
hierro esencial incluyen mioglobina y diversas enzimas dependientes de hierro en hem y
no hem. La ferritina es un complejo protena-almacenamiento de hierro, y existe como
molculas individuales o de manera agregada. La apoferritina esta compuesta por
subunidades de polipptidos que forman una armazn dentro del cual reside una cavidad
de almacenamiento para fosfato de xido frrico. La ferritina agregada, denominada
hemosiderina, constituye cerca de 33% de las reservas normales, la cual aumentan
conforme lo hacen las reservas. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de
hierro son el sistema retculoendotelial y los hepatocitos, aunque tambin hay cierto
almacenamiento en el msculo.
El intercambio interno de hierro se logra mediante la protena plasmtica transferrina.

La transferrina posee sitios de unin para hierro frrico. Este se libera de la transferrina
para ocupar sitios intracelulares por medio de receptores de transferrina especficos en la
membrana plasmtica. El complejo de hierro-transferrina se une al receptor, y el complejo
ternario es captado mediante endocitosis mediada por el receptor. El hierro se disocia
despus, de una manera dependiente del pH, en un compartimiento vesicular intracelular
acdico (los endosomas), y el receptor regresa la apotransferrina a la superficie celular,
donde se libera hacia el medio extracelular.
Las clulas humanas regulan su expresin de ferritina intracelular y de receptores de
transferrina, en respuesta al aporte de hierro. Cuando el hierro es abundante, se reduce la
sntesis de receptores de transferrina y aumenta la produccin de ferritina. Por el
contrario, en la deficiencia, las clulas expresan mayor nmero de receptores de
transferrina y reducen las concentraciones de ferritina para aumentar al mximo la
captacin y evitar desviacin del hierro hacia reservas.
El flujo de hierro a travs del plasma asciende a un total de 30 a 40 mg/da en adultos. La
principal circulacin interna de este elemento comprende el eritrn y las clulas
retculoendoteliales. Cerca de 80% del hierro en el plasma va a la mdula sea eritroide
para quedar integrado en eritrocitos nuevos; estos normalmente circulan unos 120 das,
antes de someterse a catabolia por el sistema retculoendotelial. En ese momento, una
parte del hierro regresa de inmediato al plasma unido a transferrina, y la otra se incorpora
a las reservas de ferritina de las clulas retculoendoteliales, y regresa a la circulacin de
manera ms gradual.
La caracterstica ms notoria del metabolismo del hierro es el grado en que se conservan
las reservas corporales. Los varones normales slo pierden 10% del total al ao, es decir,
cerca de 1 mg/da. Hasta 66% de este hierro se excreta a partir del tubo digestivo como
eritrocitos extravasados, hierro en la bilis y hierro en clulas de mucosas exfoliadas. El
otro 34% se explica por pequeos volmenes de hierro en la piel descamada y en la
orina. Las prdidas fisiolgicas de hierro en varones varan mucho, desde 0,5 mg en
individuos con deficiencia de hierro hasta 1,5 a 2 mg/da cuando el mineral se consume
en exceso. En mujeres sobrevienen prdidas adicionales debido a la menstruacin. En
ellas, la prdida promedio es de alrededor de 0,5 mg al da; no obstante, el 10% de las
mujeres con menstruacin normal pierde ms de 2 mg al da. El embarazo impone una
necesidad an mayor del metal.
Necesidad del hierro durante el embarazo

Prdida externa de hierro

Promedio

Lmites

mg

mg

170
150-200

Expansin de la masa
eritroctica
Hierro fetal

450

200-600

270

200-370

Hierro en la plancenta y
el cordn
Prdida de sangre en el
momento del parto

90

30-170

150

90-310

Necesidad Total *

980

580-1340

Costo del Embarazo +

680

440-1050

Leyenda: * No incluye la prdida de sangre durante el parto.


+ Hierro perdido por la madre; no incluye la expansin, no incluye la expansin de la masa
eritroctica.
Otras causas de prdida de hierro son la donacin de sangre, el uso de antiinflamatorios
que originan hemorragia de la mucosa gstrica y enfermedad gastrointestinal con
hemorragia concomitante. Causas menos frecuentes son la hemosiderinuria luego de la
hemlisis intravascular, y la siderosis pulmonar, en la que el hierro se deposita en los
pulmones y deja de estar disponible para el resto del organismo.
Lo limitado de las prdidas fisiolgicas subraya la primordial importancia de la absorcin
como factor determinante del contenido corporal. Despus de la acidificacin y digestin
parcial de los alimentos en el estmago, su contenido del metal se presenta a la mucosa
intestinal en la forma de hierro inorgnico o hierro hem. Esas fracciones son captadas por
las clulas de absorcin del duodeno y la parte alta del intestino delgado, y el hierro se
transporta de manera directa hacia el plasma o se almacena como ferritina en las
mucosas. La absorcin parece estar regulada por dos transportadores separados: DCT1,
que controla la captacindesde la luz intestinal, y un segundo transportador, que rige el
movimiento de hierro en clulas de la mucosa a travs de la membrana basolateral para
unirse a protenas plasmticas. El transporte de hierro en clulas de la mucosa y el aporte
de este ltimo a la transferrina desde reservas retculoendoteliales estn determinados
genticamente. La regulacin est bien afinada para evitar sobrecarga de hierro durante
exceso del mismo, en tanto permite absorcin y movilizacin aumentadas de las reservas
cuando hay deficiencia. La absorcin normal es de alrededor de 1 mg al da en varones
adultos, y de 1,4 mg al da en mujeres adultas; lo que ms puede absorberse en
circunstancias normales son 3 a 4 mg de hierro en la dieta. Se observa incremento de la
absorcin siempre que hay agotamiento de las reservas, o cuando la eritropoyesis est
agotada y es ineficaz.
Las necesidades diarias y la disponibilidad de hierro en la dieta se presente en el
siguiente cuadro:
Ingestin y absorcin diarias de hierro
SUJETO

Lactante

Requerimiento de Hierro Hierro disponible en Factor de Seguridad


una dieta inadecuada
y una adecuada
mg/kg
mg/kg
requerido
67

0.5 a 1
33 a 60

Nio

22

48 a 96

2a4

Adolescente
(varn)
Adolescente
(mujer)
Adulto

21

30 a 60

1.5 a 3

20

30 a 60

1.5 a 3

13

26 a 52

2a4

(varn)
Adulto
(mujer)
Media a Final
del Embarazo

21

18 a 36

1a2

80

18 a 36

0.22 a 0.45

La racin diaria de este elemento est determinada por las prdidas fisiolgicas
obligatorias y las necesidades impuestas por el crecimiento. Los varones adultos
requieren 13 ug/Kg/da (cerca de 1 mg), si bien las mujeres que menstran requieren
alrededor de 21 ug/Kg/da (cerca de 1,4 mg). Durante los ltimos dos trimestres del
embarazo, la racin diaria recomendada aumenta a cerca de 80 ug/Kg/da (5 a 6 mg) y el
lactante tiene necesidades similares debido a su crecimiento rpido.
Son alimentos con alto contenido de hierro (ms de 5 mg /100 g) algunas vsceras
(hgado y corazn), levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, las ostras y
algunas frutas y leguminosas secas (habas, frijoles); tienen bajo contenido de hierro
(menos de 1 mg/100 G) la leche y los productos lcteos, as como la mayor parte de los
vegetales no verdes. Cuando los alimentos se cocinan en utensilios de hierro, aumentan
su contenido de este metal.
Ms importante aun es la Biodisponibilidad del hierro contenido en los alimentos. El hierro
hem es mucho ms utilizable, y su absorcin es independiente de la composicin de la
dieta. La fraccin hem, que puede constituir slo 6% del metal en la dieta, representa 30%
del hierro absorbido. La forma no hem representa el mayor volumen de hierro en la dieta
de individuos de nivel socioeconmico bajo. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se
absorbe muy poco, a causa del efecto inhibidor de diversos componentes de la dieta, en
particular los fosfatos. Se sabe que el cido ascrbico y la carne facilitan la absorcin del
hierro no hem. El ascorbato forma complejos con el hierro, reduce el hierro frrico a
ferroso, o lleva a cabo ambos procesos a la vez. La carne facilita la absorcin de hierro al
estimular la produccin de cido gstrico.
Anemia ferropnica.
La prevalencia de anemia ferropnica depende del nivel socioeconmico de la poblacin y
de los mtodos que se utilizan para su valoracin. En pases no industrializados pueden
estar afectados hasta 20 a 40% de los lactantes y embarazadas. Se puede alcanzar mejor
balance de hierro mediante la prctica del enriquecimiento del flor, por el uso de leches
enriquecidas con hierro para lactantes, y de la prescripcin de complementos durante el
embarazo.
Se produce anemia ferropnica cuando la ingestin de hierro resulta insuficiente para
satisfacer las necesidades normales (deficiencia de hierro nutricional), a prdidas de
sangre, y a alguna interferencia en la absorcin del hierro (gastrectoma parcial o
malabsorcin intestinal).
La deficiencia de hierro en lactantes y nios de corta edad puede conducir a alteraciones
conductuales y retrasos del desarrollo. Los defectos crnicos de este ltimo pueden no
ser por completo reversibles. En nios, la deficiencia de hierro tambin puede conducir a
incremento del riesgo de toxicidad por plomo y otros metales pesados. El riesgo de
deficiencia del metal est aumentado en nios prematuras y lactantes con bajo peso al

nacer que no reciben alimentacin al seno materno, o no reciben leche maternizada


enriquecida con hierro.
La siguiente figura muestra los cambios secuenciales en la aparicin de deficiencia de
hierro en el adulto:

Fe mdula osea RE

2-3+

0-1+

Transferrina u/g 100 ml (uM)

330 30
(595)
10060

360
(64)

390
(70)
10

410
(73)
<10

Ferritina plasmtica, ug/L

20
Absorcin de hierro, %

5 - 10

10-15

10-20

10-20

Hierro Plasmtico ug/100 ml (uM)

11550
(219)
35 + 15

115
(21)
30

<60
(<11)
<15

<40
(<7)
<10

40-60

40-60

<10

<10

30
(0.53)
Normal

100
(1.8)
Normal

200
(3.5)
microctica/
hipocrmica

Saturacin de Transferrina, %
Sideroblastos, %

Protoporfirina en los E ug/100 ml de


30
E (umol/L de E)
(0.53)
Eritrocitos
Normal

Tratamiento de la deficiencia de hierro.


La respuesta de la anemia por deficiencia de hierro al tratamiento con dicho elemento
est influida por los siguientes factores:
1.- La gravedad de la anemia
2.- La capacidad del paciente para tolerar el hierro medicinal y absorberlo.
3.- La presencia de otras enfermedades que generen complicaciones
la eficacia teraputica puede medirse mejor a partir del incremento resultante de la tasa
de produccin de eritrocitos. La magnitud de la respuesta de la mdula sea al
tratamiento con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (magnitud de

estimulacin con eritropoyetina), y a la cantidad de hierro suministrada hacia precursores


de la mdula sea
Hay lmites claros para la tolerancia gastrointestinal al hierro. El intestino del gado regula
la absorcin y, en presencia de dosis cada vez mayores de hierro por va oral, limita la
entrada de este ltimo hacia el torrente sanguneo. Por ende, hay un limite superior
natural sobre cunto hierro puede suministrarse por va oral. En pacientes con anemia por
deficiencia de hierro moderada, las dosis tolerables de hierro por va oral suministraran
cuando ms, 40 a 60 mg del elemento al da a la mdula eritroide. Cantidad que basta
para que haya tasas de produccin de dos a tres veces lo normal.
La enfermedad intrnseca de la mdula sea puede menguar la respuesta, al disminuir el
nmero de precursores eritrocitos. Las enfermedades inflamatorias suprimen la tasa de
produccin de eritrocitos, tanto al reducir la absorcin de hierro y la liberacin
retculoendotelial del mismo, como por inhibicin directa de eritropoyetina y precursores
eritroides. La prdida continua de sangre puede enmascarar la respuesta segn se mide
por la recuperacin de la hemoglobina o el hematocrito.
Tratamiento con hierro por va oral.
El sulfato ferroso por va oral, el ms econmico de los preparados de hierro, es el ms
adecuado para tratar la deficiencia de dicho elemento. Las sales ferrosas se absorben
unas tres veces mejor que las frricas an con dosis altas. Las variaciones en el tipo de
sal ferrosa que se utilice influyen relativamente poco en la Biodisponibilidad, y las sales
sulfato, fumarato, succinato, gluconato y otras se absorben casi por igual.
Se han comercializado diversas sustancias diseadas para aumentar la absorcin de
hierro, entre ellas frmacos que actan en la superficie, carbohidratos, sales inorgnicas,
aminocidos y vitaminas. Una de las ms conocidas es el cido ascrbico; cuando est
presente en una cantidad de 200 mg o ms, dicho cido aumenta en por lo menos 30% la
absorcin del hierro medicinal. Aun as la captacin aumentada se relaciona con un
incremento importante de la incidencia de efectos adversos; por tanto, la adicin de cido
ascrbico ofrece pocas ventajas. Tampoco es recomendable utilizar preparados que
contienen otros compuestos con acciones teraputicas propias, como vitamina B12, folato
o cobalto, puesto que es difcil interpretar la respuesta a la combinacin.
La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropnica es de unos 200 mg de
hierro al da (2 a 3 mg/Kg), administrados en tres dosis iguales de 65 mg. Los nios que
pesan 15 a30 Kg peden tomar 50% de la dosis del adulto, si bien los preescolares y
lactantes pueden tolerar dosis relativamente grandes, por ejemplo, 5 mg/Kg. Para
profilaxia, y ante una deficiencia nutricional leve del metal, pueden utilizare dosis
modestas. Cuando el objetivo es prevenir la ferropenia en embarazadas, dosis de 15 a 30
mg de hierro al da resultan suficientes para satisfacer la racin diaria recomendada de 3
a 6 mg durante los ltimos dos trimestres.
En el siguiente cuadro se presentan las respuestas esperadas para diferentes regmenes
de dosificacin por va oral:
Respuesta promedio a la administracin oral de hierro

DOSIS TOTAL
mg de hierro al
da
35

Absorcin Estimada
Porcentaje

mg

INCREMENTO DE LA
HEMOGLOBINA
g/L de sangre al da

40
0.7

105

24

1.4

195

18

1.9

390

12

2.2

Esos efectos varan segn la gravedad de la anemia ferropnica y la hora de ingestin del
hierro respecto a las comidas. La Biodisponibilidad del que se ingiere con los alimentos
tiende a ser 50 a 33% de la que se observa en ayuno. Los anticidos tambin reducen su
absorcin si se toma a la misma hora. Es preferible administrar el medicamento en estado
de ayuno, aunque es necesario reducir la dosis, debido a efectos adversos
gastrointestinales. Los pacientes que requieren tratamiento mximo, para estimular una
respuesta rpida o contrarrestar una hemorragia continua, pueden recibir hasta 120 mg
de hierro cuatro veces al da. La duracin del tratamiento depende de la tasa de
recuperacin de hemoglobina y del deseo de crear reservas de hierro. En promedio, la
primera se logra en uno a dos meses, mientras que el segundo requiere de tres a cuatro
meses.
Efectos adversos de los preparados de hierro por va oral.
La intolerancia a los preparados de hierro por esta va, depende principalmente del
volumen de hierro soluble en la parte alta del tubo digestivo y de factores psicolgicos.
Los efectos ms comunes son pirosis, nauseas, molestias en la parte alta del estmago,
estreimiento y diarrea.Para minimizar el riesgo, se puede iniciar el tratamiento con una
dosis pequea, demostrar que no haya sntomas con esas cifras y, despus, aumentar de
modo gradual la dosificacin hasta el nivel deseado. Si se administra una presentacin
lquida, la solucin puede depositarse con un gotero en la parte posterior de la lengua,
para evitar pigmentacin transitoria de los dientes.
La toxicosis causada por la administracin continua y prolongada de hierro, con la
produccin resultante de su sobrecarga (hemocromatosis) slo ocurre en individuos con
trastornos fundamentales, posiblemente genticos,que aumentan la absorcin del mineral.
La intoxicacin aguda, causada por la ingestin de volmenes grandes de sales ferrosas
ocurren ms frecuentemente en los nios pequeos. La frecuencia se relaciona con la
disponibilidad de sales ferrosas en el hogar, particularmente el medicamento que sobra
despus de un embarazo. La cubierta de azcar coloreada de muchas de las tabletas
comerciales les da el aspecto de dulces. La ingestin de apenas 1 a2 g de hierro puede
causar la muerte, pero la mayor mortalidad se produce por ingestin de 2 a10 g.
Los signos y sntomas de intoxicacin grave pueden sobrevenir en los primero 30 minutos
o retrasarse varias horas despus de la ingestin. En su mayor parte consisten en dolor
abdominal, diarrea o vmito de contenido gstrico pardo o sanguinolento en el que se
encuentran las pldoras. Signos ms graves son la palidez o cianosis, laxitud,
somnolencia, hiperventilacin por acidosis y colapso cardiovascular. La muerte sobreviene

en el transcurso de seis horas, o en las siguientes 12 a 24 horas. En consecuencia, este


tipo de intoxicacin es una situacin grave que debe tratarse siguiendo los principios
descritos en el tema 9, puesto que el tratamiento eficaz temprano, la mortalidad puede
reducirse desde 45% hasta casi 1%.
Tratamiento con hierro por va parenteral.
El tratamiento con hierro por va parenteral slo debe utilizarse cuando est indicado con
claridad, porque en 0,2 a 3% de los pacientes puede ocurrir hipersensibilidad aguda,
incluso reacciones anafilcticas y anafilactoides.
Esas indicaciones previsibles son:
1.- Malabsorcin de hierro (esprue, intestino corto y otros).
2.- Intolerancia grave al hierro por va oral.
3.- Como complemento sistmico para la nutricin parenteral total.
4.- Pacientes con neuropatas que estn recibiendo eritropoyetina.
5.- Pacientes con deficiencias de hierro y a embarazadas, a fin de crear reservas de
hierro, que requerira de meses si se utilizara la va oral.
El hierro dextrn para inyeccin es la preparacin parenteral ms utilizada. Es una
solucin coloidal de oxihidrxido frrico en complejos con dextrn polimerizado, lo que da
por resultado un lquido viscoso de color pardo oscuro, que contiene 50 mg/ml de hierro
elemental. Puede inyectarse por va intramuscular o intravenosa. Cuando se utiliza
inyeccin intramuscular profunda, se moviliza de manera gradual mediante los linfticos, y
se transporta hacia las clulas retculoendoteliales; a continuacin se libera el hierro
desde el complejo dextrn. Una porcin variable (10 a 50%) puede quedar fija localmente
en el msculo durante varias semanas o meses, en especial si hay una reaccin
inflamatoria local.La administracin por va intravenosa proporciona una respuesta ms
fiable y se prefiere. El complejo de hierro dextrn por va intravenosa, en una dosis de
menos de 500 mg, se depura de manera exponencial, con una vida media plasmtica de
seis horas.
Una vez que el hierro se libera del dextrn dentro de la clula retculoendotelial, se
incorpora en reservas o se transporta mediante la transferrina hacia la mdula sea
eritroide. En tanto una porcin del hierro procesado queda con rapidez a disposicin de la
mdula sea, una fraccin importante slo se convierte de manera gradual en reservas de
hierro utilizables. A la postre todo el hierro se libera, aunque se requieren muchos meses
antes que se complete el proceso. Durante este tiempo, la aparicin de reservas de hierro
dextrn visibles en clulas reticulendoteliales puede confundir al mdico que intenta
valorar el estado del paciente en cuanto al hierro.
Por las dificultades tcnicas y reacciones locales, la va intramuscular resulta inapropiada,
excepto cuando la va intravenosa es inaccesible. En ambas vas, la dosis teraputica de
hierro dextrn debe ir precedida por la inyeccin de una dosis de prueba de 0,5 ml, y
observar al paciente durante la inyeccin por si aparecieran signos de anafilaxia

inmediata; se mantiene en observacin durante una hora posterior a la inyeccin por si


aparecieran cualesquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad, dificultad
respiratoria, hipotensin, dolor de espalda o precordial. Cuando se utiliza tratamiento
espaciado, con administracin de dosis totales por va intravenosa lenta, debe inyectarse
una dosis de prueba antes de cada administracin, porque en cualquier momento puede
aparecer hipersensibilidad. Adems, se requiere vigilancia estrecha durante toda la
administracin por si surgieran signos de inestabilidad cardiovascular. Tambin se
observan reacciones de hipersensibilidad tarda, especialmente en sujetos con artritis
reumatoide o con antecedente de alergias. Pueden aparecer fiebre, malestar general,
linfadenopata, artralgias y urticaria das o semanas despus de la inyeccin, y tener
duracin prolongada. Por ende, el hierro dextrn debe utilizarse con precaucin
extrema en pacientes con artritis reumatoidea, otras enfermedades destejido
conectivo y durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una vez que se
documente hipersensibilidad, el tratamiento con hierro dextrn debe abandonarse.
Antes de iniciar la teraputica con hierro dextrn, es necesario calcular la dosis total de
hierro necesaria para corregir el estado de deficiencia de hierro del paciente. Los factores
a tomar en cuenta son del dficit de hemoglobina, la necesidad de reconstituir las
reservas y las prdidas excesivas del mineral, como se observa con la hemodilisis y la
hemorragia gastrointestinal crnica.
3.- Vitamina B12, cido flico y tratamiento de anemias megaloblsticas.
La vitamina B12 y el cido flico son esenciales en la dieta. La deficiencia de cualquiera
de las dos da por resultado sntesis defectuosa de DNA en cualquier clula en la que est
ocurriendo replicacin y divisin celular. Puesto que los tejidos con tasa mayor de
recambio celular muestran los cambios ms notorios, el sistema hematopoytico es
especialmente sensible a las deficiencias de esas vitaminas. Un signo temprano de
deficiencia es la anemia megaloblstica. Se producen eritrocitos macrocticos anormales y
sobreviene anemia grave.
En la siguiente figura se resumen las principales funciones de la vitamina B12 y el cido
flico en el metabolismo intracelular:

La vitamina B12 intracelular se conserva como dos coenzimas activas: metilcobalamina y


desoxiadenosilcobalamina. Esta ltima (desociadenosil B12) es un cofactor para la
mutasa mitocondrial que cataliza la isomerizacin de L-metilmalonil-CoA hacia succinilCoA, importante reaccin en el metabolismo tanto de carbohidratos como de lpidos. Esta
reaccin no guarda relacin directa con las vas metablicas que comprenden al folato. En
contraste, la metilcobalamina (CH3B12) apoya la reaccin de sintasa de metionina, que
es esencial para el metabolismo normal del cido flico. Los grupos metilos aportados por
el metiltetrahidrofolato (CH3H4PteGlu1) se utilizan para formar metilcobalamina, que
acta entonces como donador de grupo metilo para la conversin de homocistena en
metionina. Esta interaccin entre folato y cobalamina es esencial para la sntesis normal
de purinas y pirimidinas y, por tanto, de DNA. La reaccin de sintasa de metionina se
encarga en gran parte del control del reciclaje de factores de folato; la conservacin de
concentraciones intracelulares de folilpoliglutamatos, y, por medio de la sntesis de
metionina y su producto S-adenosilmetionina, la conservacin de diversas reacciones de
metilacin.
Dado que el metiltetrahidrofolato es el principal congnere del folato que llega a las
clulas, la transferencia del grupo metilo a la cobalamina es esencial para el aporte
adecuado de tetrahidrofolato (H4PteGlu1), el sustrato de diversas fases metablicas. El
tetrahidrofolato es un precursor para la formacin de folipolilglutamatos intracelulares;
tambin acta como aceptor de una unidad de un carbono en la conversin de serina en
glicina, con la formacin resultante de 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH2H4PteGlu).
Este ltimo derivado dona el grupo metileno al desoxiuridilato (d-UMP) para la sntesis de
timidilato (d-TMP), una reaccin de importancia extrema en la sntesis de DNA. En el
proceso, el 5,10-CH2H4PteGluse convierte en dihidrofolato (H2PteGlu). El ciclo se
completa entonces mediante la reduccin de dihidrofolato. Algunas otras vas tambin
conducen a la sntesis de 5,1-metilentetrahidrofolato y tienen importancia en el
metabolismo de cido formiminoglutmico (FIGLU).
En presencia de una deficiencia de vitamina B12 o folato, la sntesis disminuida de
metionina y S-adenosilmetionina interfiere en la biosntesis de protenas, diversas
reacciones de metilacin, y la sntesis de poliaminas. Adems, la clula responde a la

deficiencia al redirigir las vas metablicas del folato para proporcionar volmenes
crecientes de metiltetrahidrofolato; esto tiende a preservar las reacciones de metilacin
esenciales, a expensas de la sntesis de cidos nucleicos. Con la deficiencia de vitamina
B12 aumenta la actividad de la reductasa de meilentetrahidrofolato, lo que dirige los
folatos intracelulares hacia el fondo comn de metiltetrahidrofolato. Entonces, ste queda
atrapado por la falta de suficiente vitamina B12 para aceptar grupos metilo y transferirlo, y
los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato quedan
privados de sustrato. Este proceso proporciona una base comn para la aparicin de
anemia megaloblstica con deficiencia de vitamina B12 o cido flico.
Se entienden menos los mecanismos de los cuales dependen las lesiones neurolgicas
propias de la deficiencia de vitamina B12. El dao de la vaina de mielina es la lesin ms
evidente en esta neuropata.

3.1.- Propiedades farmacolgicas de la vitamina B12.


Los trminos vitamina B12 y cianocobalamina se aplican como nombres genricos
sinnimos para todos los preparados de vitamina B12, y para uso teraputico contienen
cianocobalamina o hidroxicobalamina, puesto que slo esos derivados permanecen
activos despus de almacenamiento.
Los seres humanos dependen de fuentes exgenas de vitamina B12. en la naturaleza, las
fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo, aguas negras,
agua o la luz intestinal de animales, y que la sintetizan. Los productos vegetales no
contienen vitamina B12 a menos que estn contaminados con esos microorganismos, de
modo que los animales dependen de la sntesis en su propio tubo digestivo, o de la
ingestin de productos animales que contengan vitamina B12. la racin diaria
recomendada, de 3 a 5 ug, debe obtenerse de subproductos de animales en la dieta.
La vitamina B12 de la dieta, en presencia de cido gstrico y proteasas pancreticas, se
libera a partir de una protena de unin salival y alimento, y se une al factor intrnseco
gstrico. Cuando el complejo de vitamina B12-factor intrnseco llega al leon, interacta
con un receptor en la superficie de las clulas de la mucosa y se transporta de manera
activa hacia la circulacin. Este transporte ileal requiere factor intrnseco, bilis y
bicarbonato de sodio.

Una vez absorbida, la vitamina B12 se une a la transcobalamina II, una -globulina
plasmtica, para transporte hacia los tejidos. La vitamina B12 unidad se elimina con
rapidez del plasma y se distribuye preferentemente hacia las clulas del parnquima
heptico. En adultos normales, hasta 90% de las reservas corporales, entre 1 y 10 mg,
estn en el hgado. Se almacena como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0,5
a 8 ug/da. La ingestin diaria recomendada en adultos es de 2,4 ug.

Cada da se secretan en la bilis aproximadamente 3 ug de cobalaminas,40% de los


cualeses reabsorbido por circulacin enteroheptica.
La deficiencia de vitamina B12 se reconoce en clnica por su impacto en los sistemas
tanto hematopoytico como nervioso. Tambin son afectados otros tejidos de recambio
rpido como las mucosas y epitelio vaginal.
En la clula hematopoytica, el aporte inadecuado de vitamina B12 hace que la
replicacin de la clula madre comprometida se vuelva muy anormal. El defecto de la
divisin cromosmica da por resultado incapacidad de las clulas en maduracin para
completar divisiones nucleares, si bien la maduracin citoplsmica contina a un ritmo
relativamente normal. Esto origina clulas con morfologa anormal, y muerte de clulas
durante la maduracin, fenmeno denominado hematopoyesis ineficaz. Los cambios son
ms notorios para la serie eritroctica, originando eritropoyesis megaloblstica.
La vitamina B12 est disponible en forma pura para la inyeccin o administracin oral, o
en combinacin con otras vitaminas y minerales para administrarse por va oral o
parenteral. Las presentaciones por va oral pueden usarse para complementar dietas
deficientes, pero tienen relativamente poca utilidad en el tratamiento de enfermos con
deficiencia de factor intrnseco o enfermedad ileal. En estos ltimos casos, el preparado
ms conveniente es la cianocobalamina, y debe administrarse por va intramuscular o
subcutnea profunda; nunca debe darse por va intravenosa.
Se ha informado que la hidroxicobalamina, 100 ug por va intramuscular, tiene efecto ms
sostenido que la cianocobalamina; una sola dosis conserva las concentraciones
plasmticas de vitamina B12 dentro de lmites normales durante hasta tres meses. An
as algunos enfermos muestran reducciones de la concentracin plasmtica de vitamina
B12 en el transcurso de 30 das, similar a lo que se observa con la administracin de
cianocobalamina. Adems se ha reportado la formacin de anticuerpos contra el complejo
transcobalamina II-vitamina B12 despus de la administracin de hidroxicobalamina.
3.2.- cido flico.
Muchas fuentes de alimentos tienen alto contenido de folatos, en especial los vegetales
verdes frescos, hgado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la coccin prolongada
puede destruir hasta 90% del contenido de folato en esos alimentos.
En el adulto normal, la ingestin En el adulto normal, la ingestin diaria recomendada es
de 400 ug, si bien la mujer embarazada o en lactacin, y los pacientes con tasas altas de
recambio de clulas (anemia hemoltica, por ejemplo) pueden requerir 500 a 600 mg o
ms al da.
Farmacocintica. Al igual que con la vitamina B12, el diagnstico y tratamiento de
deficiencias de cido flico dependen de la comprensin de las vas del transporte y del
metabolismo intracelular de la vitamina, que se resumen en la figura siguiente:

Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en gran parte en forma de


poliglutamatos reducidos, y la absorcin requiere transporte y el efecto de una enzima
carboxipeptidasa relacionada con membranas de clulas de la mucosa. Las mucosas del
duodeno y la parte alta del yeyuno tienen alto contenido de reductasa de dihidrofolato, y
capacidad para causar metilacin de todo o casi todo el folato reducido que se absorbe.
Como la mayor parte de la absorcin ocurre en la porcin proximal del intestino delgado,
con cierta frecuencia se produce deficiencia de folato en caso de enfermedades del
yeyuno.
Despus de absorbido, el folato se transporta con rapidez hacia los tejidos, en la forma de
CH3H4PteGlu. Mediante los alimentos, y un ciclo enteroheptico de la vitamina, se
conserva un aporte constante de este compuesto. El hgado reduce y metila de manera
activa el PteGlu y el H2 o H4PteGlu, y despus transporta el CH3H4PteGlu hacia la bilis
para su resorcin por el intestinoy su liberacin subsecuente en los tejidos.
Deficiencia de folato. Cualquiera que sea la causa, la deficiencia de folato conduce a
anemia megaloblstica, y durante el embarazo ha queda comprendida en la incidencia de
defectos del tubo neural, incluso espina bfida, encefaloceles y anencefalia.Tambin ha
sido asociada con hiperhomocistinemia.
La anemia megaloblstica originada por deficiencia de folato no puede distinguirse de la
que depende de una deficiencia de vitamina B12. dado que la deficiencia de folato no est
relacionada con trastornos de mielina, la observacin de anormalidades caractersticas
del sentido vibratorio y de posicin, as como de las vas motoras y sensoriales, va en
contra de la presencia de una deficiencia aislada de cido flico.
El cido flico se comercializa como tabletas por va oral que contienen 0,4, 0,8 y 1 mg de
cido pteroilglutmico, como una solucin acuosa para inyeccin (5 mg/ml), y en
combinacin con otras vitaminas y minerales
El cido polnico es el derivado 5-formil delcido tetrahidroflico. Sus principales usos
teraputicos son evitar la inhibicin de la reductasa de dihidrofolato como parte del
tratamiento con metotrexate en dosis altas, y potenciar el fluorouracilo en tratamiento de

cncer colorrectal. Tambin se ha usado como antdoto para contrarrestar la toxicidad de


antagonistas del folato, como pirimetamina o trimetoprim. En cualquier caso no
proporciona ms ventajas que el cido flico y, adems, es ms caro. Se han notificado
reacciones a la inyeccin parenteral, tanto de cido flico como de cido folnico. En
cambio, por va oral no se han reportado reacciones adversas ni efectos txicos.

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