Inmunologa. Curso 2009-10.

Tema 15

Tema 15. Respuesta inmune de base celular y mecanismos de

activacin celular. Estructura del receptor de clulas T. Linfocitos
T citotxicos y linfocitos T colaboradores. Clulas asesinas
naturales (NK). Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
OBJETIVOS:
-

Conocer los distintos mecanismos de la respuesta inmune celular

ligados a la inmunidad natural y adaptativa.

Conocer la estructura del complejo TCR.

Conocer los distintos mecanismos de citotoxicidad mediada por clulas.

Conocer el papel de los linfocitos Th1 en la activacin de los linfocitos T

citotxicos.

CONCEPTOS:
La respuesta inmune de base celular est fundamentalmente dirigida a la
eliminacin de antgenos (Ag) endgenos, mediante clulas del sistema
inmune, que reconocen al Ag de forma especfica y no especfica y, en algunos
casos, mediante la accin indirecta de los anticuerpos.
Una de las posibles clasificaciones de la inmunidad mediada por clulas sera
la siguiente:
1.- Citotoxicidad mediada por clulas: Las reacciones de citototoxicidad
que conducen a la lisis de la clula diana (clula alterada) es realizada por
varios tipos celulares:
1.1. En el sistema inmune especfico: linfocitos T citotxicos (Tc), que
en su fase efectora se denominan linfocitos T citolticos (CTL).
1.2. En el sistema inmune no especfico y de forma directa por clulas
natural killer (NK).
1.3. En el sistema inmune no especfico y mediada por anticuerpos
(Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos): Clulas NK,
neutrfilos, eosinfilos, y macrfagos.
2.- Fagocitosis (Tema 4).
3.- Respuesta de Hipersensibilidad de tipo retardado (Tema 21).
1.- CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CLULAS:
1.1. Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotxicos (TC): El
reconocimiento especfico del antgeno por parte de los linfocitos T requiere la
unin de dicho Ag al receptor de clulas T (TCR)

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Estructura del receptor de clulas T: TCR

El TCR de los linfocitos T (Figura 1), est
formado por 2 cadenas peptdicas que pueden
ser de dos tipos: / (mayoritaria en mamferos,
excepto rumiantes) y /.
Cada cadena se divide en 4 dominios:
1.- Dominio citoplasmtico.

Reconocimiento de
p-CMH
V V
CD3

CD3
C C

Exterior

2.- Dominio transmembrana.

3.- Dominio constante.
4.- Dominio variable: Contiene una regin
hipervariable o regin determinante de
complementariedad (CDR), que constituye el
sitio de unin al Ag.
Vinculados al TCR existen otras glucoprotenas
asociadas:

Citoplasmaa

CD

CD3 y cadenas : Forman el Complejo del TCR: CD3 (conjunto de

protenas: ,,) y las dos cadenas se encargan de transferir la seal
de la molcula de TCR a la clula.

CD4: Glucoprotena de una sola cadena presente slo en linfocitos

cooperadores (Th)

CD8: Glucoprotena de dos cadenas peptdicas presente slo en

linfocitos citotxicos (Tc).

Tanto CD4 como CD8 son co-receptores: sirven para el reconocimiento del
antgeno ligado a las molculas del CMH.
Para que un linfocito T (sean los Th o Tc), reconozca un antgeno a travs
de su TCR se requiere que el Ag sea procesado en pptidos que se unen
con molculas del CMH:
-

CMH de clase II para los linfocitos Th o CD4+.

CMH de clase I para los linfocitos Tc o CD8+.

Por tanto, el antgeno frente al que reacciona un linfocito Tc puede estar en:
1. Clulas diana: Clulas nucleadas alteradas que presenten pptidos de
parsitos intracelulares (virus, y otros microorganismos intracelulares), o de
protenas tumorales, junto con molculas CMH-I propias para que los
reconozcan los linfocitos Tc (CD8+).
2. Clulas presentadoras de antgeno (CPA): Presentan antgenos
procesados en pptidos asociados tanto con CMH-I como con CMH-II (para
su reconocimiento por linfocitos Th).
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Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotxicos (TC): Requiere la

transformacin de los linfocitos Tc vrgenes en linfocitos T efectores o citolticos
(CTL). Se pueden distinguir dos fases:
1.1.1. Activacin de los linfocitos Tc y su diferenciacin en CTL
1.1.2. Destruccin del antgeno vinculado a clulas
1.1.1. Activacin de los linfocitos Tc y su diferenciacin en CTL.
Los linfocitos Tc se activan solamente en los tejidos linfoides secundarios y
requieren tres seales:
1.- Primera seal de activacin: especfica y suministrada por la interaccin
entre su complejo TCR-CD3-CD8, con el Ag unido al CMH-I de la CPA.
2.- Segunda seal de activacin: co-estimulatoria y suministrada por la
CPA (unin CD86 al CD28 del linfocito T).
3.- Los linfocitos Tc son incapaces de reaccionar al Ag a menos que sean
activados por la IL-2 y el IFN- procedente de los linfocitos Th1
cercanos (El linfocito Th1 interacta primero con la CPA).
1.1.2. Destruccin del antgeno vinculado a clulas:
El linfocito T citoltico (CTL) se caracteriza por tener grnulos densos que
contienen perforinas y granzimas. La destruccin del Ag vinculado clulas se
realiza en varias fases:
a.- Fase de adhesin: Se produce una interaccin entre el TCR:CD3 con
el pptido unido al CMH I de la clula diana, y entre las molculas de
adhesin de la superficie de ambas clulas.
b.- Golpe letal: Los grnulos del CTL se liberan al espacio intercelular. Su
contenido (perforinas y granzimas) acta sobre la clula diana.
c.- Disociacin del CTL de la clula diana.
d.- Destruccin de la clula diana:
Perforinas: forman poros en la membrana de la clula diana que
producen la lisis osmtica de la clula.
Granzimas: Estimulan la apoptosis mediante la activacin de las
caspasas (pro-enzimas) de la clula diana
Otros mecanismos que colaboran en el desencadenamiento de
apoptosis son la interaccin de receptores pro-apoptticos, como
molculas de la familia de receptores del TNF: CD95/CD95L
(Fas/FasL) y CD40/CD40L.

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CTL

FasL

Perforinas y
granzimas

Fas

Clula
diana

+ caspasas

1.2. Citotoxicidad mediada por clulas NK:

El mecanismo citotxico de las clulas NK es parecido al de los CTL, ya que
poseen grnulos con perforinas, granzimas y otras molculas citotxicas.
Carecen de especificidad y no estn restringidos por molculas del CMH. El
reconocimiento de la clula diana se cree que se realiza mediante la interaccin
de receptores activadores e inhibidores con las molculas de superficie de las
clulas anormales.
Los receptores de activacin reaccionan con sus ligandos en las clulas
iniciando la seal de activacin del mecanismo de citotoxicidad. Pero si el
receptor de inhibicin (como KIR) reconoce molculas de CMH I en la superficie
de la clula se inhibe esta seal de activacin. Por el contrario, en las clulas
tumorales o infectadas por virus, la ausencia de CMH-I hace que la clula NK no
reciba esta seal inhibitoria y se activa el mecanismo de citotoxicidad.
1.3. Citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC)
Las clulas NK, macrfagos y granulocitos poseen un receptor CD16 para la
porcin Fc de anticuerpos IgG y pueden destruir clulas diana recubiertas por
anticuerpos.

PREGUNTAS
1. Qu tipo de clulas participan en la respuesta inmune de base celular?
2. Explica mediante qu mecanismos celulares se destruyen las clulas
tumorales.
3. Cmo se realiza el reconocimiento del Ag por parte de los linfocitos T?
4. Cules son las principales diferencias entre el TCR y el BCR?
5. A qu se debe el papel regulador de los linfocitos Th sobre la respuesta
inmune de base celular?