Professional Documents
Culture Documents
MINSITERIO DE SALUD
PROYECTO DE
INVESTIGACIN Y DESARROLLO
FONDEF
RESUMEN
A comienzos del ao 2012 cuando se iniciaba el presente proyecto, la
informacin existente acerca de la composicin gentica de la poblacin mixta chilena
se haba restringido a regiones muy particulares del genoma y a muestras de poblacin
originaria y de muy pocos centros urbanos: la estructura gentica de la mayor parte de
los chilenos se desconoca.
El presente proyecto estudi la variabilidad gentica de la poblacin
mixta chilena, y la caracteriz mediante el estudio de marcadores genticos
informativos de ancestra repartidos por todo el genoma. Esta caracterizacin se hizo en
base al estudio de genotipos de personas provenientes de 8 ciudades del pas (n = 3216).
La caracterizacin genotpica se hizo en 3 etapas: 1 secuenciacin genmica a baja
cobertura de 18 chilenos con alta ancestra amerindia, 2 genotipificacin de alta
densidad con plataforma AXIOM LAT1 (800-000 SNPs) de un subconjunto de 475 de
los chilenos muestreados y 3 Genotipificacin de los individuos restantes (2900) con
un panel de 150 SNPs especialmente seleccionados, como los ms informativos de
ancestra para chilenos. Estos 150 SNPs se seleccionaron en base a la informacin
recogida en las etapas de genotipificacin 1 y 2.
El resultado del proyecto es un perfil gentico para cada una de las
poblaciones muestreadas (frecuencias gnicas y porcentaje de mezcla amerindiacaucsica-africana para los 150 marcadores estudiados) y la definicin de un set acotado
de marcadores genticos capaces de distinguir entre subpoblaciones chilenas. Los
componentes de ancestra para los chilenos resultaron ser en promedio 51 % Europeo, 5
% Africano y 44 % Amerindio, descomponindose este ltimo componente en un 20 %
Aymara y 24 % Mapuche. Estos porcentajes varan segn la regin de muestreo, de
residencia, nivel socioeconmico y antecedentes de antepasados originarios, entre otras.
Se mont un portal web con toda esta informacin con el fin de que sea utilizada por
autoridades de salud e investigadores bsicos y clnicos. Autoridades de salud podrn
disear con estos resultados, polticas especficas de salud (prevencin y tratamiento) de
acuerdo al componente tnico propio de cada subpoblacin (el que se correlaciona con
su morbimortalidad) y los investigadores contarn con informacin necesaria e
indispensable para los estudios de asociacin entre genotipo y enfermedad.
INSTITUCIONES PARTICIPANTES
Institucin Beneficiaria: Universidad de Chile, Facultad de Medicina
Institucin Mandante: Ministerio de Salud
Entidad Asociada: Universidad de Tarapac
Investigadores participantes: Los investigadores principales del Proyecto incluyen
genetistas del Programa de Gentica Humana de la Universidad de Chile (L. Cifuentes,
E Llop, L Herrera, M Moraga, M Acua, S Berros, R Verdugo, C Valenzuela, L
Bustamante), Salubristas ( S Alvarado, F Caba, D Cceres, M Villaln), Sociloga (E
Barozet) y participan tambin ingenieros bioinformticos del Centro de Modelamiento
matemtico de la Facultad de Ingeniera de la U de Chile (A Maass, N Loira y A
Digenova). El equipo estuvo organizado de acuerdo al siguiente organigrama.
DIRECCIN :
Luca Cifuentes
D. ALTERNO :
Elena Llop
Comit Ejecutivo
MINSAL
Dr Pedro Crocco
M. Acua, S. Berros,
L Herrera, M. Moraga,
R.Verdugo, F. Caba
Universidad de Tarapac
Dra. Ana Mara Naranjo
UNIDAD DE
MUESTREO
UNIDAD GENOTIPIFICACION
Luisa Herrera
Ricardo Verdugo
UNIDAD
DIVULGACION
Mauricio Moraga
Mnica Acua
Marcelo Villaln
Elena Llop
Dante Cceres
Fresia Caba
Emannuelle Barozet
Sergio Alvarado
Mauricio Moraga
Elena Llop
Leonor Bustamante
Carlos Valenzuela
Luca Cifuentes
Luisa Herrera
Leonor Bustamante
Mnica Acua
Ricardo Verdugo
Carlos Valenzuela
Soledad Berros
INTRODUCCION
Los avances cientficos han permitido el estudio y conocimiento de la
composicin o estructura gentica de diversas poblaciones humanas. A partir de esta
informacin se ha logrado establecer las principales diferencias genticas entre ellas.
Los grupos genticamente ms diferenciados son: Caucsicos, Africanos, Asiticos y
Amerindios (Chung et al., 2009). El conocimiento gentico poblacional humano tiene
aplicaciones diversas, entre las cuales cabe destacar: a) individualizacin gentica, b)
cuantificacin del riesgo poblacional a desarrollar un fenotipo patolgico, c)
identificacin en el pool gentico poblacional de los genotipos susceptibles a responder
anmalamente a medicamentos (RAM), d) establecimiento de las variantes de los
blancos farmacuticos a nivel poblacional, e) especificacin de la heterogeneidad
gentica de los fenotipos patolgicos dentro y entre poblaciones.
Chile cuenta con informacin gentica poblacional, que ha permitido dar
respuestas a algunos de los puntos sealados en los mbitos de la salud pblica, la
epidemiologa y la medicina forense, informacin que se detallar ms adelante. No
obstante, del gran trabajo que han hecho los genetistas poblacionales chilenos, no ha
sido trascendente para alcanzar el nivel en que se encuentra la discusin cientfica que
se est llevando en los pases desarrollados, orientada a resolver los puntos
anteriormente sealados. Para ser parte activa y relevante de la discusin de las diversas
hiptesis cientficas que se estn manejando, necesitamos dar un salto cualitativo y
cuantitativo en trminos de la descripcin gentico poblacional chilena, con marcadores
informativos de ancestra o AIMs (ancestry informative markers) (Chung et al., 2009).
Estos marcadores son los polimorfismos nicos de nucletidos (SNPs) del DNA,
distribuidos por todo el genoma.
Entre los aos 1985 y 2010 se han publicado numerosos trabajos que describen
con AIMs la estructura gentica poblacional humana
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed). A la fecha, la base de datos de
SNPs (dbSNP) del NIH (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/) registra datos de millones
de SNPs con sus frecuencias allicas. Estudios comparativos muestran diferencias
tnicas en las frecuencias dentro y entre poblaciones (Kosoy et al., 2009). Al inicio del
presente proyecto no haba ningn estudio de poblacin chilena con este tipo de
marcadores genticos y los escasos estudios que han aparecido durante el curso de
nuestro proyecto solo describen poblaciones muy particulares (chilenos elegidos por
padecer una enfermedad en particular o bien reclutados en un punto acotado del pas).
Las poblaciones latinoamericanas resultaron de una miscegenacin de la
poblacin nativa, o amerindios, con los conquistadores espaoles que ocurri entre los
siglos XVI y XVII y bajo el dominio ibrico posterior que continu hasta el siglo XIX.
En efecto, ms de un milln de espaoles y portugueses migraron al nuevo mundo,
sumado al efecto de la llegada de ms de 5 millones de esclavos africanos (Bedoya et
al., 2006). Los efectos de estos cambios demogrficos se reflejan en una serie de
diferentes tipos y grados de miscegenacin a travs de toda Latinoamrica. En el caso
de Sudamrica, a la llegada de los conquistadores europeos, los grupos amerindios
mostraban una heterognea distribucin, ubicndose principalmente en torno al eje de
los Andes y escasamente hacia las costas de Brasil y Argentina. Luego, los portugueses
y espaoles se distribuyeron por todo el continente exceptuando el extremo austral. La
llegada de los esclavos africanos se centr principalmente en las parte norte y en las
costas del continente (Vieira et al., 2002).
En los prrafos subsiguientes, se puede apreciar que se han realizado una serie de
estudios sobre la composicin gentica de poblaciones latinoamericanas en diversos
pases. Sin embargo, estos resultados no pueden extrapolarse directamente a la
poblacin chilena debido a que sta presenta algunas significativas diferencias en su
origen respecto a otras poblaciones de la regin. Esta composicin y su origen se
describen a continuacin.
Origen de la Poblacin chilena
La poblacin humana chilena contempornea ha emergido de una mezcla de dos
componentes tnicos principales: caucsico y amerindio. Hace unos 45.000 aos se
separ de un tronco ancestral de la especie humana, desde una regin de medio oriente,
una rama que migr hacia el poniente (Europa, Nor-frica, Asia-europea, Asia Menor)
y constituy el grupo denominado caucsico y otra rama que migr al oriente y al norte
(Asia central, oriental y del norte) y que constituy el grupo denominado mongoloide o
mongoliano. Este ltimo grupo, despus de detenerse algunos milenios en la regin
siberiana cercana al Estrecho de Behring, invadi Amrica del Norte y constituy la
mayor parte de los grupos tnicos conocidos como Amerindios. Existe un amplio
consenso que el ingreso de los Amerindios a Amrica ocurri antes de los 20.000 aos
AP tal como lo soportan tanto la informacin molecular, morfolgica y el registro
arqueolgico (Fagundes 2008, Gonzalez-Jose 2008, Goebel 2008).
Como es sabido el descubrimiento y colonizacin de Amrica por parte de los
europeos especialmente de la pennsula ibrica y ms tarde por franceses, ingleses y
holandeses ocurren desde los viajes de Coln al fin del siglo XV. Los espaoles llegan a
Chile a mediados del siglo XVI (1535-1541) y desde entonces se ha producido una
miscegenacin tnica durante estas ltimas 16 generaciones (considerando generaciones
de 30 aos promedio). Como Chile fue una colonia militar durante 300 aos, la llegada
de varones europeos fue mayor que la llegada de mujeres europeas, especialmente
durante la Conquista y Colonia inicial. De all que la miscegenacin se dio natural y
preferentemente entre varones europeos caucsicos y mujeres amerindias (Valenzuela,
1975; Valenzuela et al., 1987, Cifuentes et al. 2004).
De este conocimiento histrico, surge inmediatamente el inters por conocer el
distinto destino evolutivo que los diferentes componentes genticos tienen al producirse
una mezcla racial tan asimtrica. La herencia nuclear autosmica en esta mezcla
(hipotticamente de slo varones caucsicos y mujeres amerindias) es caucsica y
amerindia. Por su parte, la herencia citoplasmtica o mitocondrial es 100% amerindia, la
del cromosoma Y es 100% caucsica y la del cromosoma X es 2/3 amerindia y 1/3
caucsica (Valenzuela 1975). Desde el siglo XVII, se agrega tambin un componente
africano negroide, que se hizo presente a travs de la llegada de esclavos venidos desde
el Per o desde otros pases sudamericanos. Este componente lleg a ser cerca del 7%
de la poblacin (Thayer Ojeda, 1919). Nuestros estudios de las poblaciones urbanas han
revelado que el componente africano es exiguo o inexistente y se hace mayor en zonas
aisladas (Cifuentes et al., 1995).
Arica
Iquique
134
120
274
Coquimbo
264
582
182
203
La Serena
Hospital San Jos
Clnica Sta Mara
Banco Metropolitano
484
305
590
206
Chilln
temuco
Puerto Montt
Tros
Puerto
Montt
Tasa de
seleccin2 (%)
Reclutados
DNA1
Seleccionados
Chillan
492
450
60
13.3
Norte Chico
406
173
59
34.1
Norte Grande
520
102
59
57.8
SGOpriv3
527
281
60
21.4
550
529
60
11.3
583
457
60
13.1
Poblacin
SGOpub
Temuco
Total
3078
1992
358
1
Calidad ptima para microararrays a partir de geles de agarosa y
espectrofotometra UV
2
Seleccionados/DNA x 100
3
Santiago, sistema privado de salud o educacin
4
Santiago, sistema pblico de salud o educacin
18.0
genoma para un tamao de panel dado, en este caso 150. Se realizaron numerosos
ensayos variando cada parmetro del algoritmo y se seleccion el que maximiz
la correlacin entre las estimaciones de ancestra generadas y aquellas obtenidas
mediante set completo de SNPs presentes en el microarray (Figura 2). Los SNPs
nuevos fueron seleccionados con el objetivo de agregar informatividad al panel y
maximizando la confianza en que representen verdaderas variantes y no errores de
secuenciacin. El set inicial de SNPs nuevos predichos por GATK fue de 260367
SNPs con genotipos imputados usando SNPtools v1.0 (Wang et al. 2013). Solo
consideramos SNPs con un puntaje de calidad >20 (equivalente a una
probabilidad de error < 1%) y cuyo alelo alternativo (distinto a la referencia) haya
sido observado en al menos 20 de los 36 cromosomas secuenciados. Los
genotipos que a la imputacin recibieran una probabilidad menor al 50 por ciento
no fueron considerados. Los genotipos en regiones genmicas que fueran
etiquetados como de origen europeo o africano por PCAadmix (Brisbin et al.
2012) fueron reemplazados por datos perdidos antes del anlisis. Esto gener una
lista de 59 SNPs candidatos. Los datos de genotipificacin para estos SNPs fueron
inspeccionados visualmente en IGV v2.3.10 (Robinson et al. 2011) para eliminar
aquellos flanqueados por otros SNP que pudieran interferir en el diseo del
ensayo de genotipificacin o que representaran genotipos idnticos con SNPs
cercanos. Esto result en 7 SNPs confiables que fueron incluidos en el panel de
AIMs. De estos, 3 fueron observados slo en muestras con ancestra Aymara, uno
tuvo baja frecuencia en Mapuches e intermedia en Aymara y tres tuvieron alta
frecuencia en ambas poblaciones (>0.8).
AFR
EUR
AYM
Axiom LAT1
MAP
AMRCL
r = 0.91(p < 2.22e16 )
1.0
0.8
0.4
Axiom LAT1
1.0
0.2
0.8
0.4
1.0
0.8
0.6
0.0
1.0
0.0
0.4
AIMs
0.6
0.2
0.8
0.6
0.0
0.4
0.2
0.2
0.4
0.0
AIMs
0.2
0.8
0.6
Axiom LAT1
0.6
1.0
0.8
Axiom LAT1
0.0
0.6
0.0
0.20
0.15
0.10
0.0
0.6
0.4
0.2
0.8
0.2
0.4
1.0
0.0
0.6
0.4
0.00
0.00
0.05
AIMs
0.05
AIMs
AIMs
0.8
0.15
0.10
1.0
0.2
0.20
Axiom LAT1
6. Divulgacin de resultados
Para la divulgacin de resultados globales se construy un sitio web de difusin
para el pblico general que alberga las principales estimaciones de ancestra por regin
muestreada, adems de entrevistas y noticias del proyecto.
Para divulgacin de resultados de frecuencias allicas y variantes estudiadas en
chilenos, se construy una base de datos que adems alberga informacin de otras bases
de datos pblicas de referencia.
RESULTADOS
1. Caracterizacin socioantropolgica de subpoblaciones chilenas:
Las fichas de caracterizacin de los 3300 chilenos muestreados (46.8 %
varones) fueron analizadas por Investigadora del Proyecto (Sociloga), previa
digitacin en duplicado. En la regin de residencia y de nacimiento de los chilenos
incluidos en el estudio estn representadas todas las regiones del pas, mayoritariamente
las regiones Metropolitana, del Bo Bo y de la Araucana (ver tabla 2).
El anlisis de las fichas de los sujetos, revel que el 17,5 % de los
encuestados refiri tener algn antepasado originario y el 17.9 % se declar
perteneciente a alguno de nuestros pueblos originarios. Por otro lado el 24,0 % de los
encuestados reportaba educacin universitaria completa del principal sostenedor del
hogar y un 0.2 % sin estudios.
Para la clasificacin social, se decidi usar el nivel socioeconmico (NSE)
que mide la capacidad de consumo de los hogares, y tambin la clase social que
determina la posicin socio-ocupacional de las personas. El anlisis de estas variables
revel que en la muestra de Chile Genmico estn representados todos los niveles
socioeconmicos y clases sociales, sin embargo estn ms representados los NSE ABC1
y C2 y menos los niveles D y E comparativamente con el Gran Santiago y con la
encuesta ENES 2009 (que incluye 6000 chilenos representativos de todo el pas) (ver
figura 4). La representacin de los distintos niveles socioeconmicos difiere entre los
distintos puntos de muestreo, encontrndose una mayor proporcin de individuos del
grupo ABC1 en Clnica Santa Mara y Banco Metropolitano de tejidos y ms individuos
del estrato E en Hospital San Jos de Santiago. Respecto de la clase social, en
ChileGenmico hay ligeras diferencias respecto de lo registrado en ENES 2009 (ver
Figura 5) algo ms de sujetos en la clase de servicios y un poco menos en pequeo
empresario y pequeo propietario agrcola
.1
10
.3
Regin de Coquimbo
414
12.3
Regin de Valparaso
14
.4
41
1.2
14
.4
482
14.3
Regin de la Araucana
568
16.9
139
4.1
Regin de Aysn
.1
Regin de Magallanes
.1
Regin Metropolitana
Regin de los Ros
1097
11
32.6
.3
289
77
3370
8.6
.4
100.0
Regin de Atacama
AR
I-0
0
AR 1
I-0
0
AR 6
I-0
0
AR 8
I-0
0
AR 9
I-0
1
AR 4
I-0
1
AR 5
I-0
1
AR 8
I-0
2
AR 1
I-0
C D 23
SJ
-1
C D 06
SJ
-1
C D 08
SJ
-1
C D 67
SJ
-2
C D 83
SJ
-2
C D 97
SJ
-3
C D 21
SJ
-3
C D 44
SJ
-4
C D 71
SJ
-4
72
Lecturas no mapeadas
Lecturas mapeadas
AF
4.2
3.5
3.9
AM
76.2
70.6
73.4
Fst
M
IO
TR
IO
H
TR
IO
TR
ia
Ar
au
ca
n
bo
oq
ui
m
C
go
Pr
iva
te
oB
io
Sa
nt
ia
Bi
or
th
Sa
nt
ia
go
Pu
bl
ic
Fa
rN
I
YR
EU
C
EX
0.0
perdidos es uniforme, con un promedio de 36 genotipos perdidos por SNP (1,2 %), en
donde el mayor nmero de datos perdidos para un marcador es 63 y el menor 18.
ii. Frecuencias allicas:
En cuanto a las Minor Allele Frequency o MAF se observan valores variables
de frecuencia con un promedio de 0.27, destacndose un grupo de AIMs
(aproximadamente 26) cuyos MAF estn entre 0.4 y 0.45 (Figura 11). Al inspeccionar
los MAF para cada AIM, se aprecia que el AIM rs200923413 apareci como
monomrfico (error de genotipificacin que slo fue capaz de detectar uno de los
alelos), y luego le sigue un AIM novel obtenido de los datos de secuenciacin,
identificado como rn381459, que present un MAF menor a 0.01.
Figura 11. Histograma de Minor Allele Frequency para los 148 AIMs seleccionados.
iii. Comparacin con datos AXIOM:
Algunas de las muestras obtenidas con el panel de AIMs, ya haban sido
genotipificadas con AXIOM (154) y 2 muestras haban sido secuenciadas. Para estas
dos ltimas muestras, se utilizaron los datos de AXIOM.
En total, haba 156 muestras y 142 SNPs en comn entre AXIOM y CLG, ya que
los 6 AIMs propuestos como nuevos no estn presentes en los datos AXIOM. Se
compararon los datos de los 142 SNPs conocidos en las 156 muestras con los datos de
AXIOM utilizando R y se report el nmero de genotipos iguales entre AXIOM y CLG,
evaluando a nivel de lugar de muestreo y a nivel de individuos. Los resultados se
muestran en la Tabla 5 (no aparece muestras de Puerto Montt, pues stas no se
genotipificaron con AXIOM). La replicabilidad fue superior a 0.95 en todas las
muestras y el promedio de replicabilidad fue superior a 0.97 en todas las poblaciones.
Total
Miss Miss
Match
Missmatch
Replicabilidad
GT
CLG Axiom
GT
GT
ARI
9
142
1272
6
0
1244
28
0.9780
CDSJ
21
142
2977
4
1
2921
56
0.9812
CHI
20
142
2828
4
8
2771
57
0.9798
CLSM
9
142
1275
1
2
1252
23
0.9819
COQ
7
142
990
1
3
973
17
0.9828
IQQ
10
142
1403
3
14
1365
38
0.9728
MFMCH
3
142
407
17
2
398
9
0.9778
MPPA
6
142
845
3
4
830
15
0.9823
MPUC
3
142
425
0
1
418
7
0.9835
MUAB
3
142
425
0
0
418
7
0.9835
MUDP
1
142
141
0
1
138
3
0.9787
SER
11
142
1552
6
4
1525
27
0.9826
TEM
19
142
2667
12
19
2613
54
0.9797
TRIO
29
142
4051
52
15
3969
82
0.9797
Tabla 5. Comparacin de genotipos idnticos entre CLG y AXIOM. GT denota Genotipo.
La replicabilidad fue estimada como MatchGT/TotalGT. Las columnas MissCLG y
MissAxiom indican el nmero de genotipos perdidos en cada poblacin.
ARI= Arica; CDSJ= Centro de Donantes de sangre Hospital San Jos Santiago; CHI=
Chilln; CLSM= Clnica Santa Mara de Santiago, COQ=Coquimbo, IQQ= Iquique;
MFMCH, MPPA, MPUC, MUAB, MUDP son colectas de sangre en terreno efectuadas por
el Centro de Dadores Metropolitano Oriente en la Facultad de Ingeniera de la Universidad
de Chile, Plaza de Puente Alto, Facultad de Medicina Universidad Catlica, en Universidad
Andrs Bello y en Universidad Diego Portales; SER= La Serena y TEM= Temuco
Poblacin
SNPs
Poblacin
CEU
YRI
PUNO
CLS
N
30
30
30
30
Aymara Mapuche
.01.00
.00.00
.83.02
.16.01
.00.00
.00.00
.15.02
.82.02
ARI
239
.36.02 .18.01
CDSJ
457
.18.01 .25.01
CHI
442
.17.01 .25.01
CLSM
181
.17.01 .19.01
COQ
182
.24.01 .22.01
DV
22
.16.02 .26.03
IQQ
211
.30.01 .20.01
MFICH
13
.14.03 .21.03
MFMCH
73
.16.01 .22.01
MPPA
41
.16.02 .27.02
MPUC
47
.10.01 .15.02
MUAB
45
.15.02 .19.02
MUDP
7
.16.05 .23.06
MUNAB
44
.15.02 .21.02
PT
130
.17.01 .35.01
SER
172
.24.01 .23.01
TEM
509
.18.01 .31.01
TRIO
28
.18.02 .21.02
Total
ChileGenomico 2963 .51.14 .05.04 .44.14
.20.15 .25.13
Tabla 6. Proporciones de ancestra segn ADMIXTURE. Todos los valores
fueron estimados con K=4, excepto la ancestra amerindia en la columna
central que fue estimada con K=3. CEU, YRI, PUNO y CLS son poblaciones
de referencia Europea, Africana, Aymara de Puno y Pehuenches y Huilliches
del sur de Chile
K=3
K=4
60
50
40
30
Serie1
20
10
0
ABC1
C2
C3
Nivel Socioeconmico
Media
Desviacin
Error tpico
tpica
Intervalo de confianza
Mnimo
Mximo
Lmite
inferior
superior
ABC1
829
,37741156
,39610320
,000010
,940623
C2
972
,43972543
,45606286
,000010
,999980
C3
633
,45140055
,47249687
,162239
,986291
338
,47611899
,50913772
,099776
,997861
40
,46359145
,56869540
,312082
,945207
S/D
32
,45158613
,56999212
,148667
,984379
2844
,43496055
,44541067
,000010
,999980
Total
ABC1
C2, C3, D y E
Ciudad de Muestreo n, Promedio Error St. n, Promedio Error St.
p
Arica
73,
44.3 1.69
161, 53.0 1.55
0.001
Iquique
92,
45.6 1.23
112, 48.5 1.60
0.159
La Serena
51,
43.1 1.23
118, 45.5 0.81
0.102
Coquimbo
32,
42.3 8.24
146, 44.8 0.65
0.126
Santiago Pblico
107,
39.6 0.93
393, 43.5 0.56
0.001
Santiago Privado
248,
30.7 0.89
182, 38.9 0.87
<0.001
Chilln
56,
37.2 1.58
381, 42.3 0.45
0.002
Temuco
125,
41.1 1.21
381, 51.7 0.84
<0.001
Puerto Montt
34,
47.6 1.93
94, 53.4 1.33
0.022
Tabla 8: Porcentajes promedio de ancestra amerindia en chilenos de NSE ABC1
y C2 C3 D y E de distintas ciudades
Porcentaje
50.6%
47.4%
43.7% 41.7%
38.3% 40.1%
49.0% 51.9%
46.7%
51.3%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Serie2
64
70
57
60
41
50
40
30
20
10
0
Aymara
Mapuche
No
Ancestra Mapuche
35.7%
34.6%
31.3%
30.1%
24.0%
22.4%
18.1%
25.6%
23.7%22.7%
19.9%
19.6%
15.5%
Arica
n=235
Iquique
n=211
Coquimbo
n=182
Serena
n=172
17.6%
25.2%
17.0%
18.1%
Chilln
n=442
Temuco
n=509
17.1%
Puerto Montt
n=130
DIVULGACIN DE RESULTADOS
Se ha implementado un sitio web (http://www.chilegenomico.cl) que
contiene la mayor parte de los resultados, as como noticias y entrevistas vinculadas al
proyecto. En este sitio se ha implementado una interfaz grfica que permite desplegar
algunos de los contenidos sobre posiciones georeferenciadas. As, el usuario puede
acceder a travs del mouse a las distintas zonas del mapa de Chile y la informacin
almacenada en ellas, permitiendo visualizar y analizar componentes de ancestra zona a
zona del pas, as como comparar diferentes zonas. Entre las visualizaciones se
incorporan tablas resmenes de estadstica de ancestra, coloreado de zonas por
ancestra (escogida por usuario) y diagramas tipo torta (ver Figura 21).
Adicionalmente, se ha construido una Base de datos CGdb
(chilegenomico.cmm.uchile.cl), con acceso controlado que contiene la informacin de
los 18 genomas chilenos secuenciados y las frecuencias allicas para el panel acotado de
SNPs en los 2900 chilenos; alberga tambin un total de 40 millones de SNPs
almacenados, con 130 millones de frecuencias allicas, un total de 11 poblaciones
(1000G ms 2 chilenas) y 17 plataformas de GWAS (Arrays), adems de referencia
cruzada con otras fuentes de informacin como Pubmed, dbSNP. Contiene un motor de
bsqueda de variantes (GBrowse) (Figuras 22 y 23) y una herramienta Biomart que
permite personalizar esa bsqueda segn determinados filtros en poblacin chilena y
1000G (ver Figura 24)
CONCLUSIONES
REFERENCIAS
Acua M, Llop E, Rothhammer F. Genetic composition of Chilean population: rural
communities of Elqui, Limari and Choapa valleys. Rev Med Chil. 2000 Jun;128(6):593600.
Aguirre R, Blanco R, Cifuentes L, Chiffelle I, Armanet L, Vargas J, Jara L. Paternity
study in Chilean families using DNA fingerprints and erythrocyte blood markers. Rev
Med Chil. 1992 Oct;120(10):1095-101.
lexander, David H , John Novembre, and Kenneth Lange 2
Fast odel-Based
stimation of ncestry in Unrelated Individuals Genome Research 19 (9): 165564.
doi:10.1101/gr.094052.109.
Allison MJ, Hossaini AA, Munizaga J, Fung R. ABO blood groups in Chilean and
Peruvian mummies. II. Results of agglutination-inhibition technique. Am J Phys
Anthropol. 1978 Jul;49(1):139-42.
Armanet L, Aguirre R, Vargas J, Llop E, Castillo S, Cifuentes L. Paternity study
applying DNA polymorphism: evaluation of methods traditionally used in Chile. Rev
Med Chil. 1995 May;123(5):560-6.
Bedoya G, Montoya P, Garca J, Soto I, Bourgeois S, Carvajal L, Labuda D, Alvarez V,
Ospina J, Hedrick PW, Ruiz-Linares A. Admixture dynamics in Hispanics: a shift in
the nuclear genetic ancestry of a South American population isolate. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2006 May 9;103(19):7234-9. Epub 2006 Apr 28.
Brisbin, Abra, Katarzyna Bryc, Jake Byrnes, Fouad Zakharia, Larsson Omberg,
Jeremiah Degenhardt, Andrew Reynolds, Harry Ostrer, Jason G. Mezey, and Carlos D.
Bustamante 2 2 PC dmix: Principal Components-Based Assignment of Ancestry
along Each Chromosome in Individuals with Admixed Ancestry from Two or More
Populations Human Biology 84 (4): 34364. doi:10.3378/027.084.0401.
Chung SA, Tian C, Taylor KE, Lee AT, Ortmann WA, Hom G, Graham RR, Nititham
J, Kelly JA, Morrisey J, Wu H, Yin H, Alarcn-Riquelme ME, Tsao BP, Harley JB,
Gaffney PM, Moser KL, Manzi S, Petri M, Gregersen PK, Langefeld CD, Behrens TW,
European population substructure is associated with mucocutaneous manifestations and
autoantibody production in systemic lupus erythematosus.Arthritis
Rheum. 2009 Aug;60(8):2448-56
Cifuentes L, Armanet L, Nazer J. Genes of negroid origin in a urban population of
Santiago. Rev Med Chil. 1995 May;123(5):649-50.
Cifuentes L, Jorquera H, Aguirre E, Moreno F. Paternity determination in cases of
incest using multiallelic loci DNA polymorphisms. Rev Med Chil. 1996
Nov;124(11):1307-13.
Hardy BJ, Sguin B, Goodsaid F, Jimenez-Sanchez G, Singer PA, Daar AS. The next
steps for genomic medicine: challenges and opportunities for the developing world. Nat
Rev Genet. 2008 Oct;9 Suppl 1:S23-7.
Hardy BJ, Sguin B, Singer PA, Mukerji M, Brahmachari SK, Daar AS. From diversity
to delivery: the case of the Indian Genome Variation initiative. Nat Rev Genet. 2008
Oct;9 Suppl 1:S9-14.
Hardy BJ, Sguin B, Ramesar R, Singer PA, Daar AS. South Africa: from species
cradle to genomic applications. Nat Rev Genet. 2008 Oct;9 Suppl 1:S19-23.
Henrquez H, Moraga M, Llop E, Rothhammer F. Molecular and genetic
characterization of Changos descendants living in Paposo Cove. Rev Med Chil. 2004
Jun;132(6):663-72.
HUGO Pan-Asian SNP Consortium, Abdulla MA, Ahmed I, Assawamakin A, Bhak J,
Brahmachari SK, Calacal GC, Chaurasia A, Chen CH, Chen J, Chen YT, Chu J,
Cutiongco-de la Paz EM, De Ungria MC, Delfin FC, Edo J, Fuchareon S, Ghang H,
Gojobori T, Han J, Ho SF, Hoh BP, Huang W, Inoko H, Jha P, Jinam TA, Jin L, Jung J,
Kangwanpong D, Kampuansai J, Kennedy GC, Khurana P, Kim HL, Kim K, Kim S,
Kim WY, Kimm K, Kimura R, Koike T, Kulawonganunchai S, Kumar V, Lai PS, Lee
JY, Lee S, Liu ET, Majumder PP, Mandapati KK, Marzuki S, Mitchell W, Mukerji M,
Naritomi K, Ngamphiw C, Niikawa N, Nishida N, Oh B, Oh S, Ohashi J, Oka A, Ong
R, Padilla CD, Palittapongarnpim P, Perdigon HB, Phipps ME, Png E, Sakaki Y,
Salvador JM, Sandraling Y, Scaria V, Seielstad M, Sidek MR, Sinha A, Srikummool M,
Sudoyo H, Sugano S, Suryadi H, Suzuki Y, Tabbada KA, Tan A, Tokunaga K,
Tongsima S, Villamor LP, Wang E, Wang Y, Wang H, Wu JY, Xiao H, Xu S, Yang JO,
Shugart YY, Yoo HS, Yuan W, Zhao G, Zilfalil BA; Indian Genome Variation
Consortium. Mapping human genetic diversity in Asia. Science. 2009; 326: 1541-1545.
Jorquera H, Acua M, Cifuentes L, Aguirre E, Moreno F.Paternity analysis using four
DNA markers amplified by polymerase chain reaction. Rev Med Chil. 1999
Sep;127(9):1057-62.
Jorquera GH, Acua P M, Cifuentes L L. Kinship determination using DNA markers.
Rev Med Chil. 2008 Feb;136(2):193-200. Epub 2008 May 7.
Kosoy R, Nassir R, Tian C, White PA, Butler LM, Silva G, Kittles R, AlarconRiquelme ME, Gregersen PK, Belmont JW, De La Vega FM, Seldin MF. Ancestry
informative marker sets for determining continental origin and admixture proportions in
common populations in America. Hum Mutat. 2009 Jan;30(1):69-78.
Kumar R, Nguyens E, Roth L et al. Factors associated with degree of atopy in Latino
children in a nationwide pediatric sample: The GALA II Study Allergy Clin Immunol.
J Allergy Clin Immunol. 2013 Oct; 132(4): 896905.
Lahiri DK, Bye S, Nurnberger JI Jr, Hodes ME, Crisp M. A non-organic and nonenzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood
samples than do nine other methods tested. J Biochem Biophys Methods. 1992
Dec;25(4):193-205.
Llop E, Harb Z, Acua M, Moreno R, Barton S, Aspillaga E, Rothhammer F. Genetic
composition of Chilean population: the Pehuenches from Trapa-Trapa. Rev Med Chil.
1993 May; 121(5):494-8.
Llop E, 1996. Genetic Composition of Chilean Aboriginal Populations: HLA and other
genetic marker variation. Am J Phys Anthropol 101:325- 332
Llop E., Henrquez H., Moraga M., Castro M. y Rothhammer F. Brief Communication:
Molecular Characterization of O Alleles at the ABO Locus in Chilean Aymara and
Huilliche Indians. Am. J. Phys. Anthrop. 2006: 131:535-538,
Matson G, Sutton E, Etcheverry R, Swanson J, Robinson A. Distribution of hereditary
blood groups among Indians in South America. Am J Phys Anthrop 1969; 27:157-194.
Merriwether DA, Ferrell RE, Rothhammer F. mtDNA D-loop 6-bp deletion found in the
Chilean Aymara: not a unique marker for Chibcha-speaking Amerindians. Am J Hum
Genet. 1995; 56: 812-813.
Moraga ML, Rocco P, Miquel JF, Nervi F, Llop E, Chakraborty, R, Rothhammer F,
Carvallo P. Mitochondrial DNA polymorphisms in Chilean aboriginal populations:
implications for the peopling of the southern cone of the continent. Am J Phys
Anthropol 2000; 113:1929.
Moraga M, Santoro CM, Standen VG, Carvallo P, Rothhammer F. Microevolution in
prehistoric Andean populations: chronologic mtDNA variation in the desert valleys of
northern Chile. Am J Phys Anthropol. 2005 Jun; 127(2):170-81.
Moraga M, de Saint Pierre M, Torres F, and Ros J. Vnculos de parentesco por va
materna entre los ltimos descendientes de la etnia Kawsqar y algunos entierros en los
canales patagnicos: evidencia desde el estudio de linajes mitcondriales. Magallania
2010: 38(2):102-114.
Proyecto CONICYT DRI USA2013-0015 Genomic investigation of the human
biodiversity in the pre-Columbian and contemporary Chilean Patagonia
Purcell, Shaun, and Christopher Chang. 2014. PLINK v1.9. Accessed December 2.
https://www.cog-genomics.org/plink2.
Robinson, James T, Helga Thorvaldsdttir, Wendy Winckler, Mitchell Guttman, Eric S
Lander, Gad Getz, and Jill P esirov Integrative Genomics Viewer Nature
Biotechnology 2011; 29 (1): 2426. doi:10.1038/nbt.1754.
Rocco P, Morales C, Moraga M, Miquel JF, Nervi F, Llop E, Carvallo P, Rothhammer
F. Composicin Gentica de la Poblacin Chilena. Distribucin de Polimorfismos de
DNA Mitocondrial en Grupos Originarios y en la Poblacin Mixta de Santiago. Rev
Md Chile 2002; 130:125-131.
Rosenberg, Noah , Lei Li, Ryk Ward, and Jonathan K Pritchard Informativeness
of Genetic arkers for Inference of ncestry American Journal of Human Genetics
2003; 73 (6): 140222. doi:10.1086/380416.
Rothhammer F, Moraga M, Santoro C, Arriaza B, Origen de los Changos. Anlisis de
ADNmt antiguo sugiere descendencia de pescadores de la cultura Chinchorro (7.9004.000 A.P.) Rev Med Chile 2010;138: 251-256.
Sguin B, Hardy BJ, Singer PA, Daar AS. Genomics, public health and developing
countries: the case of the Mexican National Institute of Genomic Medicine
(INMEGEN). Nat Rev Genet. 2008 Oct;9 Suppl 1:S5-9.
Tian C, Hinds DA, Shigeta R, Adler SG, Lee A, Pahl MV, Silva G, Belmont JW,
Hanson RL, Knowler WC, Gregersen PK, Ballinger DG, Seldin MF. A genomewide
single-nucleotide-polymorphism panel for Mexican American admixture mapping. Am
J Hum Genet. 2007 Jun;80(6):1014-23.
Tian C, Plenge RM, Ransom M, Lee A, Villoslada P, Selmi C, Klareskog L, Pulver AE,
Qi L, Gregersen PK, Seldin MF. Analysis and application of European genetic
substructure using 300 K SNP information. PLoS Genet. 2008 Jan;4(1):e4.
Thayer Ojeda L. Elementos tnicos que han intervenido en la poblacin de Chile.
Imprenta, Litografa y nc La Ilustracin antiago, Chile,
Valenzuela CY. Dimorfismo sexual pondoestatural en una poblacin chilena. Evidencia
de genes para estatura en los cromosomas sexuales? Rev Med Chile 1975 103(5)322-26.
Valenzuela CY, Harb Z. Socioeconomic assortative mating in Santiago, Chile: a
demonstration using stochastic matrices of mother-child relationships applied to ABO
blood groups. Soc Biol. 1977; 24: 225-233.
Valenzuela CY, Acua M, Harb Z. Gradiente sociogentico en la poblacin chilena.
Rev Med Chile 1987;115: 295-299.
Valenzuela CY. Sociogenetics Structure of the Chilean Population. n Genetic
Epidemiology of Diabetes in Chile. 1998. INTA, Universidad de Chile.
Vieira AR, Karras JC, Orioli IM, Castilla EE, Murray JC. Genetic origins in a South
American clefting population. Clin Genet. 2002 Dec;62(6):458-63.
Wang, Yi, James Lu, Jin Yu, Richard Gibbs, and Fuli Yu 2 3 n Integrative
Variant Analysis Pipeline for Accurate Genotype/haplotype Inference in Population
NG Data Genome Research, January, gr.146084.112. doi:10.1101/gr.146084.112
ANEXO 1
FICHA DE CARACTERIZACIN DEL PACIENTE
PROYECTO: GENMICA DE LA POBLACIN CHILENA: OBTENCIN DE PERFILES
GENTICOS NECESARIOS EN INVESTIGACIN CLNICA, SALUD PBLICA Y MEDICINA
FORENSE
Correlativo individual
DP
Fecha de
aplicacin
DP1 Edad
[en aos]
DP2 Ao de nacimiento
Si tiene menos de 18 aos a ms de 50 aos, aqu termina aplicacin de cuestionario.
DP3 Nombre del paciente
DP4 Lugar de toma de la muestra
DP5 Sexo
a. Masculino
a.
a. Positivo
a.
b. NS/NR
[NO LEER]
b. NS/NR
[NO LEER]
a.
a.
b. NS/NR
[NO LEER]
b.
a.
b. NS/NR
[NO LEER]
c.
b.
b.
a.
b. NS/NR
[NO LEER]
a.
a.
b. NS/NR
[NO LEER]
b.
b. NS/NR
[NO LEER]
c.
b. NS/NR
[NO LEER]
b. NS/NR
[NO LEER]
b. NS/NR
[NO LEER]
b. NS/NR
[NO LEER]
AB
b.
b.
Femenino
c.
d.
b. Negativo
NS/NR
[NO LEER]
NS/N
NS/N
P1
Acalufe (kawsqar)
b. Atacameo
c. Aymara
d. Colla
e. Mapuche
f. Quechua
g. Rapa Nui
h. Ymana (Yagn)
Otros [cual] _______________________________
j. NS/NR [NO LEER]
1
2
3
4
5
6
7
8
9
99
a.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
99
Acalufe (kawsqar)
b. Atacameo
c. Aymara
d. Colla
e. Mapuche
f. Quechua
g. Rapa Nui
h. Ymana (Yagn)
Otros [cual] _______________________________
j. NS/NR [NO LEER]
a.
P4
Indigente
b.
FONASA
Privado
d. Otra
NS/NR [NO LEER]
6
9
c.
e.
a.
Ir a P4
a. Nivel A
b. Nivel B
c. Nivel C
d. Nivel D
e. NS/NR
Cules de los siguientes bienes o servicios tiene actualmente en funcionamiento en su hogar? [CONSULTE
UNO A UNO Y CIRCULE RESPUESTA].
Si
No
Si
No
a. Refrigerador
1
2
h. TV Cable o Satelital (pagado)
1
2
b. Lavadora automtica
1
2
i. Conexin a Internet (pagada)
1
2
c. Videograbador o DVD
1
2
j. Cmara de video
1
2
d. Horno microondas
1
2
k. Calefont o similar/ Agua caliente
1
2
e. Computador de escritorio (PC)
1
2
l. Telfono celular con contrato
1
2
f. Computador porttil (Notebook laptop)
1
2
m. Automvil (uso particular)
1
2
g. Telfono fijo
1
2
n. Televisor a color
1
2
P5
1
2
3
4
9
Tipo de enseanza
a. Sin estudios
b. Bsica incompleta
c. Bsica completa
d. Media incompleta
e. Media completa
Nivel
1
2
3
4
5
Tipo de enseanza
f. Tcnica incompleta
g. Tcnica completa / Universitaria incompleta
h. Universitaria completa
i. NS/NR [NO LEER]
Nivel
6
7
8
99
En qu tipo de establecimiento el principal sostenedor del hogar en el cual Ud. vive, realiz su enseanza
escolar? [CIRCULE RESPUESTA].
a.
b.
c.
d.
P7
P8
Municipal, pblica
Subvencionada
Privada
NS/NR [NO LEER]
1
2
3
9
Empleado u obrero en empresa privada
Familiar no remunerado
Servicio domstico
No trabaja
[CIRCULE RESPUESTA].
P9
P10
P11
No
Ir a P10
Menos de 10 personas
Ms de 10 y menos de 50 personas
Ms de 50 y menos de 100 personas
Ms de 100 personas
NS/NR [NO LEER]
1
2
3
4
9
Con esta pregunta terminamos la entrevista, muchas gracias por la informacin que
comparti con nosotros.
Su ayuda es muy importante para nuestro trabajo.
AGRADEZCA EN NOMBRE PROPIO Y DEL PROYECTO
1.
1
EDAD
Totalmente confiable
Relativamente confiable
Poco confiable
Nada confiable
3
Comentario
ANEXO 2
LISTADO DE SNPs INCLUIDOS EN EL PANEL ACOTADO
cromosoma posicin rsID
chr10 108987492 rs4918288
chr10 118171016 rs7087634
chr10 24347747
rs28831093
chr10 26101206
rs17665075
chr10 31414304
rs867768
chr10 56881122
rn322283
chr10 65892071
rs10761835
chr10 88128281
rs3814614
chr11 123261385 rs7927064
chr11 131106301 rs1793568
chr1 116949306 rs6660743
chr11 19188122
rs2242458
chr1 1249187
rs12142199
chr11 39889167
rs4755530
chr1 153885261 rs4845584
chr1 159174683 rs2814778
chr11 64532579
rs523200
chr11 80086923
rs2448265
chr1 185740656 rs17505819
chr11 94591289
rs4309121
chr12 109427241 rn381459
chr12 113916920 rs16942836
chr12 117291957 rs903770
chr1 212960866 rs3738800
chr12 15801799
rs4237954
chr1 231987419 rs118023864
chr1 234358216 rs622815
chr12 39068198
rs10875961
chr12 45394863
rs7315173
chr12 66250940
rs343092
chr1 27931698
rs4908343
chr12 96328422
rs12229055
chr13 105381134 rs1572510
chr13 112889456 rs2255084
chr13 28847135
rs9319424
chr13 34991773
rn388294
chr13 49067103
rs7325962
chr13 77289977
rs2149698
chr13 77336326
rs17066642
chr14 32328112
rs8009296
chr14 48252483
rs8020002
chr14 75677699
rs7148230
chr14 95062298
rs2402480
chr14 99609217
rs1273225
chr15 24196452
rs12906805
ref
A
C
A
C
C
G
C
A
C
G
A
A
A
A
A
C
A
A
C
C
A
A
A
C
A
A
C
G
A
G
A
A
C
G
C
C
C
A
C
C
C
G
C
C
A
alt
G
T
C
T
T
C
T
G
T
T
G
G
G
G
C
T
C
G
T
T
G
G
G
T
C
G
T
T
G
T
G
G
T
T
T
G
T
G
T
T
T
T
T
T
G
chr1
chr15
chr15
chr15
chr16
chr16
chr16
chr16
chr17
chr17
chr17
chr17
chr18
chr18
chr1
chr18
chr19
chr19
chr19
chr1
chr20
chr20
chr20
chr2
chr2
chr21
chr2
chr21
chr21
chr2
chr2
chr2
chr22
chr2
chr2
chr22
chr22
chr2
chr2
chr2
chr3
chr3
chr3
chr3
chr3
chr3
chr3
chr3
chr3
chr3
53958603
45167563
48426484
71139706
10989754
19803846
53806145
75820543
13124790
35219205
58508618
8048283
19683998
35762424
84293113
67683698
12188317
24376384
45451647
96236784
2060151
34074831
62181508
100134353
109567445
17611773
133676214
37873237
39202275
167016102
202975501
206278900
32908738
2372168
239417840
44754963
46786315
39611382
71194556
8118123
123941100
129401505
153258272
185964708
2134399
31789582
53243913
6042658
64514393
96472739
rs1298637
rs77145924
rs1426654
rs11635165
rs45601437
rs8050872
rs2058908
rs7202210
rs78223898
rs2270662
rs3760332
rs2735611
rs7234530
rs4799476
rs12135529
rs4891800
rs10424345
rs76813435
rs7257095
rs10874946
rs1418029
rs224371
rs310612
rs78509428
rs260699
rs2823676
rs1036543
rs11700868
rs117930146
rs10497281
rs58321030
rs849263
rs1056484
rs6759202
rs28497373
rs11705079
rs4044210
rs7596222
rs72897942
rs13021734
rs1920623
rs6780938
rs6764190
rs3774061
rs74895924
rs2290532
rs35416537
rs1517378
rs7631391
rs937878
C
C
A
C
A
C
C
C
C
C
C
A
A
C
C
C
A
A
C
G
A
A
A
C
A
C
A
C
G
A
A
A
C
C
A
A
C
C
A
A
A
A
A
C
A
C
A
C
A
C
T
T
G
T
G
T
T
T
T
T
T
G
G
T
T
T
G
G
G
T
G
G
G
T
G
T
G
T
T
G
G
G
T
T
G
G
T
T
C
G
C
G
G
T
G
T
G
T
G
T
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr4
chr5
chr5
chr5
chr5
chr5
chr5
chr5
chr5
chr5
chr6
chr6
chr6
chr6
chr6
chr6
chr6
chr6
chr7
chr7
chr7
chr7
chr7
chr7
chr7
chr7
chr7
chr8
chr8
chr8
chr8
chr8
chr8
chr8
chr8
chr9
chr9
chr9
chr9
chr9
122633535
13483049
151531352
165251843
177844568
21552230
31841506
41833487
63728612
91527074
97906295
110106634
126009267
142142348
168522312
175158653
2518738
33951116
60368781
72636566
102323696
105883147
125961396
150303241
167352104
3285286
34927280
68930738
119694410
146413497
20636239
31137003
61540368
6255327
64865118
90747682
98887802
122220756
128279007
259934
29383034
3545212
59453461
88852543
91897549
108316653
109695950
133343659
22667225
24883179
rs4833757
rs3822225
rs4577554
rs12504267
rs2574904
rs1380815
rn131966
rs4623048
rs1532948
rs12502954
rs6834049
rs244430
rs115969489
rs7736578
rs11134558
rs6875659
rs378257
rs35397
rs17529085
rs2972201
rs4120910
rs9486092
rs9401838
rs4869782
rs3777722
rs10793841
rs1535001
rs9445980
rs10271592
rs344470
rs1858940
rs2267740
rn243926
rs6463531
rs10226579
rs10488003
rs10953286
rn286585
rs4871779
rs11990310
rs7012981
rs75644136
rs12545426
rs6995710
rs1352159
rs2768288
rs1510283
rs590086
rs1020463
rs7873820
A
A
C
G
C
A
C
C
C
A
A
C
C
A
A
A
C
G
G
A
C
A
C
A
A
A
A
A
C
C
C
C
T
C
A
C
C
G
A
C
C
C
G
C
C
A
G
C
C
A
G
G
T
T
T
G
T
T
T
G
G
T
T
G
G
G
T
T
T
G
T
G
T
G
C
G
G
G
T
T
T
T
C
T
G
T
T
T
G
T
T
T
T
T
T
G
T
T
T
C
chr9
chr9
499516
83932430
rs10974844
rs7853515
A
A
G
G