PROGRAMA DE ACTUALIZACION CONTINUA PARA MEDICOS GENERALES

INMUNOPATOLOGA
CONTENIDO
Crditos Programa Autoevaluacin previa Inmunopatologa
Mecanismos inmunolgicos de dao celular y tisular
Mecanismos inmunopatolgicos humorales
Mecanismos inmunopatolgicos celulares
Mecanismos inmunopatolgicos combinados, humorales y celulares
Inmunodeficiencias
Inmunopatologa de los tumores
Inmunopatologa de los trasplantes
Lecturas recomendadas
Autoevaluacin posterior
Respuestas

INMUNOPATOLOGA
Autoevaluacin previa
Respuestas en la pgina 51
1) Las reacciones alrgicas son
mediadas primordialmente por
anticuerpos de clase IgE:
Falso

9) Cuando en el curso de una

respuesta inmune predomina la
participacin de las clulas TH1, los
efectores celulares inflamatorios
predominarn sobre la sntesis de
anticuerpos:

Verdadero
Falso
2) Los leucotrienos son mediadores
preformados de la anafilaxia que se
almacenan en las clulas cebadas:

Verdadero

Falso

10) La dermatitis por contacto

constituye un ejemplo florido de
reaccin anafilctica:

Verdadero
Falso
3) El complejo de ataque a la
membrana (CAM) del sistema de
complemento est formado por C1,C4
y C2:

Verdadero
11) En las hepatitis causadas por el
virus B, el dao hepatocelular se
atribuye ms a los mecanismos de

Falso

respuesta inmune, que al efecto

citoptico del virus:

Verdadero
Falso
4) La a-metildopa causa anemia
hemoltica inmunolgica por alterar
mecanismos centrales de la regulacin
del sistema inmune:
Falso
Verdadero

Verdadero
12) La asociacin de muchas
enfermedades por autoinmunidad con
ciertos antgenos del sistema HLA,
indica que su etiologa es
fundamentalmente infecciosa:

5) La hemoglobinuria paroxstica
nocturna es mediada por anticuerpos
de tipo IgG:

Falso

Falso

13) El sarcoma de Kaposi es una

neoplasia de origen vascular que se
observa con una frecuencia 100 veces
mayor en pacientes con SIDA que en
la poblacin general:

Verdadero
6) El sndrome de Goodpasture es un
ejemplo de enfermedad causada por la
formacin in situ de complejos
inmunes:

Verdadero

Falso
Verdadero

Falso
Verdadero
7) Las clulas asesinas naturales (NK)
se originan de precursores de clulas
T, y por tanto expresan el antgeno
CD3

14) El hallazgo de un componente

"M" en el suero de una mujer mayor
de 50 aos, es sugestivo de
adenocarcinoma de mama:
Falso
Verdadero

Falso
Verdadero

15) El rechazo hiperagudo de un

injerto renal se debe a la activacin de
linfocitos T citotxicos del receptor:

8) El factor de necrosis tumoral (TNF)

es producido por clulas B y es
esencial para la sntesis de IgE

Falso
Verdadero

Falso
Verdadero

Inmunopatologa
Pocas reas de la medicina han cambiado en los ltimos tiempos con mayor rapidez que la
inmunologa. La mayor parte de los estudios inmunolgicos iniciales, como el desarrollo de la
vacuna contra la viruela por Jenner, en 1789, de las vacunas contra el clera de las gallinas, el
ntrax y la rabia por Pasteur de 1879 a 1885, as como la produccin de las antitoxinas por von
Behring y Kitasato en 1890, se llevaron a cabo buscando proteccin contra agentes biolgicos
patgenos o sus toxinas. La inmunologa ampli su campo de accin cuando Ehrlich demostr
en 1891, que tambin era posible proteger al organismo en contra de toxinas no bacterianas,
como la abrina y la ricina. Se consider entonces que un mecanismo de defensa dirigido en
contra de agentes nocivos tanto vivos como inertes eran de importancia para la supervivencia y
se bautiz con el nombre de respuesta inmune, trmino derivado de la voz latina inmunis, que
significa exento o libre de obligaciones y que los romanos usaban para sealar a los ciudadanos
que, por su nobleza o prominencia poltica, estaban exentos del servicio militar, del pago de
impuestos o de otras obligaciones civiles. Posteriormente, el trmino se extendi a las
autoridades eclesisticas y su uso incluy a los sujetos que permanecan sanos durante las
epidemias de enfermedades altamente contagiosas, a pesar de estar en contacto continuo con
los pacientes.

Que la respuesta inmune no funciona solamente como mecanismo de defensa se de

mostr desde 1890, cuando Koch describi la reaccin a la tuberculina en cobayos
previa mente inoculados con Mycobacterium tuberculosis , aunque la naturaleza de este
proceso no se empez a comprender sino hasta la tercera dcada de este siglo. En 1902
Portier y Richet describieron la anafilaxia experimental y en el ao siguiente Arthus
public sus observaciones sobre el fenmeno que hoy se conoce con su nombre.
Finalmente, en 1905 apareci la clebre monografa de von Pirquet y Schick sobre la
enfermedad del suero, basada sobre todo en la seroterapia para la difteria y que tanto ha
aportado al conocimiento de la fisiopatologa de las en fermedades autoinmunes rganoinespecficas. En suma, en el corto plazo de 15 aos (1890-1905) se hicieron las
observaciones bsicas de la inmunopatologa y con ello la respuesta inmune ces de ser
slo un mecanismo de defensa en contra de bacterias y toxinas para convertirse en el
mecanismo de la discriminacin entre el "yo" y el "no yo"
La inmunopatologa estudia los procesos anormales
y las enfermedades surgidas como consecuencia de Desde un punto de vista evolutivo,
el aparato inmunolgico
distintas fallas en el mecanismo de la
discriminacin entre el "yo" y el "no yo". En efecto, representa una gran ventaja para
en las inmunodeficiencias el "no yo" es tratado
los organismos que lo poseen
como el "yo", es decir, no hay respuesta inmune
pues les permite adaptarse a
frente a agentes extraos al organismo, sean virus,
muchos otros seres vivos con los
bacterias, toxinas, tejidos alognicos o xenognicos que comparten sus distintos
o clulas neoplsicas. En cambio, en las
nichos ecolgicos.
enfermedades por autoinmunidad el "yo" es tratado
como el "no yo", o sea que los efectores de la
respuesta inmune estn dirigidos en contra de componentes del propio organismo que

ahora son reconocidos como antgenos. En una tercera instancia se encuentran las
enfermedades en que el "yo" y el "no yo" no son confundidos, pero la exuberancia de la
respuesta ante el "no yo" constituye un mecanismo de dao tisular o de alteraciones
funcionales.
Conviene sealar que la inmunopatologa es slo
La inmunopatologa estudia los
una pequea parte de la inmunologa y que adems procesos anormales y las
se refiere a fenmenos poco frecuentes,
enfermedades surgidas como
considerando la totalidad de los procesos en los que
consecuencia de distintas fallas en
participa el sistema in mune. Desde un punto de
vista evolutivo, el aparato inmunolgico representa el mecanismo de la discriminacin
una gran ventaja para los organismos que lo poseen entre el "yo" y el "no yo".
pues les permite adaptarse a muchos otros seres
vivos con los que comparten sus distintos nichos
ecolgicos. Si no fuera por la res puesta inmune, no slo los mamferos sino todos los
dems cordados no existiramos; la inmunopatologa se antoja un precio relativamente
bajo cuando lo que se paga con ella es la existencia.

Origen y antgenos CD de las clulas del sistema

inmune

Las clulas del sistema inmune, linfocitos T (LT) y linfocitos B

(LB), as como las clulas accesorias que participan en las
respuestas inmunolgicas como los granulocitos y los
monocitos/macrfagos (G/M), provienen de la misma clula

tronco que origina asimismo a las plaquetas (PLA) y a los

eritrocitos (E): la clula hematopoytica totipotencial, que se
identifica por la presencia exclusiva en su membrana de un
antgeno conocido como CD34. Otros antgenos CD se expresan
progresivamente en los precursores que ya estn comprometidos
a dar origen a cada una de las distintas lneas celulares. El
estrecho "parentesco" que tienen estas clulas entre s, explica
que compartan tantas molculas de comunicacin intercelular
como los antgenos de histocompatibilidad, las citocinas y
mltiples receptores, que son elementales en el desarrollo de las
respuestas inmunolgicas.

En este libro se presenta primero una revisin de los mecanismos generales de dao
celular y tisular producido por los efectores de la respuesta inmune o inmunopatologa
general, junto con las enfermedades debidas a hipersensibilidad y autoinmunidad;
despus se examinan las inmunodeficiencias, seguidas por la respuesta inmune hacia los
tumores, para terminar con inmunopatologa de los trasplantes.

Mecanismos Inmunolgicos de Dao

Celular y Tisular
Como veremos en esta seccin, actualmente se conocen muchos mecanismos diferentes por
los que los efectos de la respuesta inmune son capaces de producir dao en las clulas y
tejidos del organismo, y adems se sabe que en la inmunopatologa humana actan casi
siempre en diversas combinaciones. Hace 25 aos, la informacin sobre esta rea era mucho
menos extensa, a pesar de lo cual, en 1963 Coombs y Gell sintieron que era necesario clasificar
a los distintos mecanismos inmunopatolgicos y ofrecieron una clasificacin en cuatro grupos,
caracterizados como sigue:

Tipo I: reaccin anafilctica o dependiente de reaginas

Iniciada por la reaccin de un alergeno con clulas tisulares sensibilizadas pasivamente
por anticuerpos, en su mayora de la clase IgE, producidos por las formas maduras de
los linfocitos B, las clulas plasmticas, y mediada por sustancias farmacolgicamente
activas liberadas por las clulas mencionadas.
Tipo II: reaccin citotxica mediada por anticuerpos
Iniciada por la reaccin de un anticuerpo con un antgeno celular o tisular, o bien con un
hapteno o antgeno ntimamente asociado a tales estructuras; el dao se produce por
activacin del sistema de complemento ( C ) o por la accin de ciertas clulas mono
nucleares.

Tipo III: dao por complejos inmunes

Desencadenada por la formacin de complejos inmunes, ya sea con antgenos fijos en
los tejidos o circulantes; el dao se debe a la liberacin de enzimas lisosomales de los
leucocitos polimorfonucleares atrados al sitio de depsito de los complejos por agentes
quimiotcticos generados a partir de la activacin del C por los complejos.
Tipo IV: Hipersensibilidad retardada
Es mediada por clulas linfoides sensibilizadas que liberan linfocinas o atacan
directamente a los elementos portadores del antgeno, sin participacin de anticuerpo
libre.
La clasificacin de Gell y Coombs
Esta clasificacin disfrut de popularidad general
desde que apareci y todava se usa, especialmente disfrut de popularidad general
desde que apareci y todava se
por personas ajenas a la inmunologa, debido a su
sencillez y aparente inclusividad: sin embargo, y a
usa, especialmente por personas
pesar de que a travs de los aos los cuatro tipos de ajenas a la inmunologa, debido a
reaccin postulados se transformaron en grupos
su sencillez y aparente
genricos de mecanismos, debido al aumento
inclusividad.
progresivo de informacin, ya no es posible
sostenerla sin hacerle violencia a los hechos. Por
ello no se sigue en este libro y en su lugar se adopta una clasificacin ms simple pero
con posibilidades de ampliarse para incluir los nuevos mecanismos inmunopatolgicos
conforme se vayan identificando y describiendo.

La clasificacin propuesta consta de tres grupos:

Grupo 1, mecanismos humorales
Son aquellos en los que los efectores de la respuesta inmune se encuentran en solucin
en los lquidos del cuerpo, por lo menos duran te una fase de su participacin en el
proceso.
Grupo 2, mecanismos celulares
Representados por los distintos efectores celulares de la respuesta inmune, ejerciendo su
accin nociva en forma directa y sin la participacin de efectores humorales en ella.
Grupo 3, mecanismos combinados
Humorales y celulares, cuando el dao inmunopatolgico resulta de la accin
combinada de mecanismos de los dos grupos anteriores.

Precursor comn de las clulas participantes en la respuesta

inmune.

En forma simplificada, las clulas que participan en el desarrollo de las respuestas

inmunolgicas provienen de un precursor linfoide comn. Los linfocitos B son los
precursores de las clulas plasmticas, responsables de las produccin de todas las
clases y subclases conocidas de anticuerpos. Los linfocitos T inmaduros, al ser
procesados en el timo, se subdividen en dos grandes ramas: los linfocitos T
cooperadores o de ayuda, que funcionan como el "director de orquesta" del sistema;
y los linfocitos T citotxicos, cuya funcin principal es la eliminacin especfica de
clulas alognicas, infectadas por virus y posiblemente neoplsicas. Las clulas NK,
cuya funcin es tambin citotxica pero inespecfica, no pertenecen a ninguno de los
grupos anteriores y su ontogenia es incierta: podran derivar de precursores linfoides
tempranos, pero por algunas caractersticas antignicas, es posible que se originen de
los linfocitos pre-tmicos. Aunque muchas otras clulas participan en los mecanismos
efectores de la respuesta inmune, las clulas accesorias ms importantes son aquellas
que funcionan como presentadoras de antgenos: los monocitos de sangre perifrica y
todas sus formas extravasculares, tales como los macrfagos tisulares, las clulas de
Kupfer en el hgado, las clulas dendrticas en la piel, y las clulas de la gla en el
sistema nervioso central.

Mecanismos Inmunopatolgicos
Humorales
Existen dos variedades de molculas inmunolgicas solubles, los anticuerpos y los
componentes del sistema del C; estas molculas participan en cuando menos cinco
formas diferentes de dao inmunolgico que se describen a continuacin.

Inactivacin de molculas biolgicamente activas

La forma ms simple de mecanismo inmunopatlogico humoral es cuando el anticuerpo
est dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular
u otra sustancia especfica con una funcin biolgica definida y, como consecuencia de
la combinacin del anticuerpo con ella, se inactiva biolgicamente. Hay por lo menos
cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: i) alteracin directa de la
estructura terciaria de la molcula biolgicamente activa; II) rpida depuracin de la
molcula de la circulacin, al formar el complejo con el anticuerpo; III) bloqueo de
receptor celular, que puede deberse a interferencia estrica, a en docitosis acelerada, a
eliminacin por medio de "capping", o a cambios en la estructura terciaria del receptor;
IV) En 1978, Alarcn -Segovia y colaboradores, demostraron que anticuerpos de clase
IgG anti-ribonucleopro tena penetran a las clulas Tg por medio del receptor Fcg y
llegan hasta el ncleo; ms recientemente, el mismo grupo demostr que estos y otros
anticuerpos antinucleares, tanto policlonales como monoclonales, inducen el proceso de
apoptosis en las clulas en que penetran, sugiriendo que interfieren con algunas de las
funciones de las protenas nucleares. Otros investigadores han confirmado el fenmeno
de penetracin de otros anticuerpos en otros tipos de clulas y en algunos casos la
interferencia del fenmeno con la funcin de enzimas intracelulares.
Este mecanismo inmunopatolgico -el de inactivacin de molculas biolgicamente
activas-, ha sido identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos
en contra de la insulina son bien conocidos y pueden ser causa de resistencia a esta
hormona; en la anemia perniciosa el anticuerpo est dirigido contra el factor intrnseco y
su efecto es la inhibicin de la absorcin de la vitamina B12 en el intestino; ha sido
descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de
anticuerpos anti-fibringeno; en varias enfermedades, como lupus eritematoso
diseminado, tuberculosis avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos
dirigidos contra factores de coagulacin, a los que se atribuyen ciertas complicaciones
hemorrgicas de estos padecimientos; paradjicamente, en lupus eritematoso
diseminado tambin se encuentran anticuerpos contra fosfolpidos y contra diversas
protenas con actividad anticoagulante, que podran explicar las complicaciones
trombticas de la enfermedad; en individuos hemoflicos tratados con globulina
antihemoflica pueden aparecer anticuerpos contra esta protena; se han descrito
anticuerpos contra receptores celulares especficos en la diabetes mellitus asociada a la
acantosis nigricans, en la anemia perniciosa, en la miastenia gravis , en el
hipoparatiroidismo y en otras enfermedades ms.

Estimulacin de molculas biolgicamente activas

Desde un punto de vista molecular este es el mismo mecanismo que el anterior, pero la
consecuencia de la combinacin del anticuerpo con la molcula biolgicamente activa
no es la disminucin sino el aumento en su funcin. Slo se conocen dos ejemplos de
este peculiar fenmeno, uno descrito hace ms de 25 aos y bien documentado y el otro
muy reciente; adems, ambos se refieren al mismo receptor celular de la hormona
estimulante de la tiroides (HET), localizado en la membrana de las clulas foliculares
tiroideas. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un
anticuerpo que inhibe la combinacin de HET con su receptor pero que al mismo
tiempo estimula la ciclasa de adenilato y la liberacin de hormona tiroidea. En vista de
que el grado de toxicidad en la enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamao
de la glndula tiroides, y de que algunos de estos enfermos no tienen bocio, se sospecha
que quiz algunos anticuerpos pudieran estimular la hiperplasia de la tiroides al margen
de la secrecin de hormona tiroidea; algunas pruebas in vitro sugieren que tal hiptesis
pudiera ser correcta, pero tambin podra tratarse de que uno y otro mecanismo operan a
travs de distintos receptores (ver figura pgina siguiente).

Anafilaxia o Liberacin de Mediadores Qumicos Vasoactivos

Los fenmenos anafilcticos se caracterizan por tres propiedades generales; i) iniciacin
repentina, frecuentemente pocos minutos despus de la exposicin al antgeno; II)
manifestaciones clnicas debidas a contraccin de msculo liso, aumento en la
permeabilidad vascular o en la secrecin de las glndulas serosas, a distintas
combinaciones de estos fenmenos; III) liberacin de un grupo de mediadores qumicos
por la reaccin del antgeno con clulas sensibilizadas pasiva mente que los almacenan
en el citoplasma.
El anticuerpo es de una clase especial, frecuentemente IgE, pero tambin puede ser IgG.
Adems de las reacciones agudas, tambin se consideran anafilcticas ciertas reacciones
crnicas y recurrentes propias del ser humano que se agrupan bajo el nombre genrico
de atopia, derivado de la voz griega que significa extrao o diferente. Hace algunos aos
el antgeno responsable de una reaccin anafilctica o atpica se llamaba alergeno y el
anticuerpo participante se conoca como reagina .Tanto en el hombre como en otras
especies animales, las clulas que liberan mediadores qumicos en la anfilaxia son, en
los tejidos, las clulas cebadas y en la sangre, los leucocitos polimorfonucleares
basfilos; la liberacin no requiere lisis celular y se limita a degranulacin citoplsmica.
El cuadro 1 y la figura de la pgina 10, resumen el origen y efectos de los mediadores
ms importantes de la alergia.

Cuadro 1. Mediadores de las reacciones

alrgicas/anafilcticas
Mediadores preformados
Efecto(s)

Histamina

Efectos(s)

Vasodilatacin,
Permeabilidad capilar
Quimiocinesis
Broncoconstriccin

Heparina
Triptasa
Glucosaminidasa
Factor quimiotctico de los
eosinfilos Reclutamiento de
eosinfilos
Factor quimiotctico de los
neutrfilos Reclutamiento de
neutrfilos
Factor activador de plaquetas
Activacin plaquetaria

Anticoagulante
Proteoltico
Convertasa de C3
Reclutamiento de eosinfilos
Reclutamiento de neutrfilos
Activacin plaquetaria

Mediadores neoformados a partir del cido araquidnico

Productos de la va de la
lipoxigenasa

Vasoactivo

Broncoconstriccin
Leucotrienos LTC4 y LTD4
(SRS)
Leucotrienos quimiotcticos
(LTB4)
Productos de la va de la ciclooxigenasa

Quimiotaxis, quimiocinesis
Broncoconstriccin
Agregacin plaquetaria
Vasodilatacin

Prostaglandinas
Tromboxanos

La anafilaxia sistmica, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre;

actualmente la gran mayora de los casos se deben a la alergia a la penicilina y el resto a
picaduras de insectos (particularmente las abejas y los alacranes) o a la administracin
intravenosa de sustancias radioapacas. En cambio, la anafilaxia cutnea (urticaria) es
muy frecuente y se caracteriza porque minutos despus del contacto con el antgeno se
siente prurito y se observa enrojecimiento localizado, seguido por la formacin de una o
ms zonas bien delimitadas de edema, blandas y plidas o eritematosas que alcanzan su
mximo desarrollo en 15 a 20 minutos y desaparecen por completo en pocas horas.
Estos fenmenos se deben a la liberacin local de histamina y otros mediadores por las
clulas cebadas, lo que causa aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema.
Por lo tanto, cualquier otro tipo de proceso que resulte en la liberacin localizada de
mediadores qumicos vasoactivos puede confundirse con la anfilaxia localizada; de
hecho, tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se encuentran las
llamadas "alergias" al fro o al calor (que no son tales) y otros fenmenos cutneos

semejantes que se presentan en personas muy emotivas, despus de ejercicio fsico

excesivo o hasta despus de traumas mnimos; en ocasiones, estas reacciones
anafilactoides corresponden al llamado edema angioneurtico hereditario, que se debe a
la deficiencia o disfuncin del inhibidor de C1 esterasa. El dermatografismo s es una
forma de hipersensibilidad al trauma pero no de naturaleza inmunolgica sino gentica.

Hipertiroidismo autoinmune

Los mecanismos inmunopatolgicos pueden resultar en

alteraciones funcionales que no implican necesariamente lesiones
anatmicas. Una forma de hipertiroidismo autoinmune resulta de la
produccin de anticuerpos contra el receptor para la hormona
estimulante de la tiroides (HET, popularmente conocida por sus
siglas en ingls como TSH) que, al asociarse con este en la
membrana de la clula tiroidea, remeda la accin de la TSH e
induce la sntesis de las hormonas tiroideas T3 y T4. En
condiciones fisiolgicas, la sobreproduccin de T3 y T4 inhibe la
produccin de TSH y con ello se logra mantener un equilibrio en
los niveles de las hormonas tiroideas. Cuando hay produccin de
autoanticuerpos contra el receptor de TSH, esta no se inhibe por
los elevados niveles de T3 y T4, y consecuentemente se produce
hipertiroidismo. Como estos autoanticuerpos provocan una
estimulacin sostenida de la clula tiroidea, se les denomina LATS
por sus siglas en ingls: long acting thyroid stimulator.

El eccema atpico es una afeccin cutnea crnica que generalmente se inicia durante
los primeros meses de la vida, coincidiendo con el cambio de la leche materna a otras
fuentes de protena, las lesiones tienden a disminuir o hasta desaparecen en la pubertad.
Las reas ms frecuentemente afecta das son la cara, el trax y las superficies flexoras
de miembros superiores e inferiores.
El prurito es intenso y las lesiones muestran eritema, ppulas y vesculas, alternando
con reas de hiperqueratosis y surcos cutneos profundos, siempre con bordes bien
definidos; conforme el nio crece, la piel afectada se liquenifica. En casi la mitad de los
casos es posible demostrar hipersensibilidad a las protenas del huevo. La participacin
de clulas linfoides especficamente sensibilizadas en este proceso ha sido sugerida por
varios autores, basados sobre todo en la presencia de infiltrados perivasculares de
clulas mononucleares en las lesiones.

Reacciones alrgicas/anafilcticas

En las reacciones alrgicas o anafilcticas, las clulas cebadas y

mastocitos estn sensibilizados por anticuerpos
-predominantemente de clase IgE-, producidos por clulas
plasmticas durante exposiciones previas a un determinado
antgeno. En una exposicin subsecuente al mismo antgeno,
llamado alergeno cuando desencadena este tipo de reaccin, las
clulas cebadas liberan una serie de mediadores preformados
contenidos en grnulos, a la vez que, a partir del cido
araquidnico, inician la sntesis y secrecin de otros mediadores
como leucotrienos, prostaglandinas y tromboxano. Todas las
manifestaciones clnicas de las reacciones alrgicas y/o

anafilcticas, se deben a los mltiples y variados efectos de estos

mediadores.

En las vas respiratorias se reconocen tres formas principales de atopia: poliposis nasal,
fiebre de heno y asma bronquial . La poliposis nasal se presenta clnicamente como un
con junto de masas nodulares, ocasionalmente pediculadas y de aspecto tumoral, que
obstruyen las vas areas superiores y dificultan o imposibilitan la respiracin nasal
normal. Aunque se extirpen quirrgicamente, su ndice de recurrencia es muy elevado;
histolgica mente muestran edema pronunciado e infiltracin masiva por lecucocitos
polimorfo nucleares eosinfilos. La fiebre del heno (rinitis alrgica estacional) se
caracteriza clnica mente por estornudos, congestin nasal, hipersecrecin lacrimal con
prurito conjuntival y tos continua y no productiva; estos sntomas se presentan
inmediatamente despus de la exposicin al antgeno, que con frecuencia es un polen
areo. En la fiebre del heno, la gravedad de los sntomas est relacionada con la
magnitud de la exposicin al antgeno relevante. El asma bronquial se presenta
clnicamente en forma de ataques agudos de insuficiencia respiratoria secunda ria a
obstruccin de las vas areas, probable mente debida a contraccin del msculo liso de
los bronquios pequeos, aunque tambin contribuyen los tapones mucosos secundarios
a hipersecrecin y las infecciones bronquiales. Los antgenos causales ms frecuentes se
encuentran en el aire inspirado, aunque tambin pueden ser ingeridos con los alimentos,
especialmente en los nios. El polvo casero es el principal vehculo de los antgenos, ya
que contiene partculas de alfombras, cortinas y otros objetos de tela, pelos o plumas,
plenes, levaduras, esporas y muchas otras cosas ms.
Existen dos formas de asma bronquial, una
claramente mediada por el mecanismo
De las variantes descritas para el asma
anafilctico (asma extrnseca) y la otra no
bronquial, la llamada extrnseca est
relacionada con reaccin inmune conocida
relacionada con la anafilaxia y la
(asma intrnseca); en este ltimo caso la
calificada como intrnseca no tiene
constriccin bronquial puede desencadenarse
relacin con la reaccin inmunitaria. En
por irritacin qumica, cambios en la
temperatura, tensin emocional, infeccin
esta ltima, la broncoconstricccin
bacteriana, actividad fsica y muchas otras
puede desencadenarse como
situaciones aparentemente inconexas. En
respuesta a irritacin por sustancias
ambos tipos de asma se observan cambios
qumicas, tensin emocional, proceso
pulmonares semejantes: en el ataque agudo,
infeccioso, actividad fsica mayor de la
que puede ser letal por asfixia, la mayor parte
habitual y otros diversos factores que
de los bronquios se encuentran ocludos por
parecieran no estar relacionados.
espesos tapones mucosos; en pacientes con
asma bronquial crnica las alteraciones se
observan tanto en los bronquios como en los
espacios areos distales. El epitelio bronquial muestra hiperplasia de clulas
caliciformes y de las glndulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal epitelial,
hipertrofia del msculo liso bronquial e infiltracin de toda la pared por clulas
inflamatorias con predominio de eosinfilos, que tambin invaden la luz y los tapones
mucosos. Los espacios areos distales muestran fibrosis focal, atelectasia o enfisema,
casi siempre de tipo pericntrico. La combinacin de asma e infecciones bronquiales

recurrentes, que es muy frecuente, transforma lenta pero progresivamente a estos

enfermos en lisiados respiratorios y aumenta su vulnerabilidad a las infecciones
pulmonares.
La destruccin inmunolgica de
eritrocitos resulta en dos tipos de
consecuencias clnicas, una debida a la
disminucin en las funciones de estas
clulas y la otra causada por la
liberacin repentina de Hb en el
plasma; tales consecuencias se
observan en las transfusiones
incompatibles, en la eritroblastosis
fetal, en las anemias hemolticas
autoinmunes y en las reacciones
hemolticas a distintos frmacos.

Mecanismo Citotxico Inmune

Este tipo de mecanismo inmunopatolgico
humoral requiere la participacin de tres
componentes de la respuesta inmune, dos de los
cuales poseen caractersticas especiales: i) el
anticuerpo deber ser de la variedad que fija C,
por lo que se restringe a IgG1, IgG3 e IgM; II) el
antgeno debe estar fijo en la membrana de la
clula blanco, ya sea porque ese es su sitio
normal o bien porque se combina en forma
irreversible con algn componente intrnseco de
la membrana; III) el sistema del C debe estar
completo y funcional.

La tumefaccin celular que resulta de su exposicin a anticuerpos especficos + C es

consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno
en el intercambio inico a travs de la
La tumefaccin celular que resulta de su exposicin a anticuerpos especficos + C es
consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno
en el intercambio inico a travs de la membrana celular, que es el principal mecanismo
de control del H 2O intracelular. La prdida del gradiente de concentracin de Na+ y
K+ permite el ingreso masivo de H2O al interior de la clula con la consecuente
tumefaccin citoplsmica. Por lo tanto, la secuencia de los eventos en el efecto
citotxico mediado por anticuerpo + Ces la siguiente: i) prdida de la regulacin
catinica; II) ingreso masivo de H2O al citoplasma; III) tumefaccin celular; IV)
prdida de macromolculas intracelulares. Esta secuencia se explica por el
establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los cinco
componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a
la Membrana (CAM) (figura pgina 14) .

Sistema del complemento

El sistema del complemento est formado por una serie de

protenas que en su mayora son apoenzimas, es decir, precursores
enzimticos. De manera anloga a lo que ocurre en la "cascada" de
la coagulacin, la activacin de los componentes iniciales conduce
a la hidrolisis enzimtica secuencial del resto de las protenas del
sistema. La activacin del complemento por la va clsica se inicia
con la activacin del complejo C1qrs por complejos antgenoanticuerpo. Este complejo ataca enzimticamente a C4, que al
adquirir a su vez actividad proteoltica, produce la hidrolisis de C2,
que al ser activado, es capaz de degradar enzimticamente a C3. La
hidrolisis secuencial contina hasta C8 que, al activarse, provoca la
polimerizacin de C9 y conduce a la lisis osmtica de la clula
"blanco". El sistema puede asimismo activarse por
microorganismos o toxinas sin la intervencin de anticuerpos a
travs de la llamada va alterna. A partir de C3, ambas vas de
activacin utilizan una secuencia comn de producir citlisis.

Las enfermedades humanas en las que participa el mecanismo inmunopatolgico

citotxico afectan primariamente a los elementos en contacto directo con la circulacin:
eritrocitos, leucocitos, plaquetas y endotelio vascular. Tales padecimientos son: la
anemia hemoltica, la linfopenia, la agranulocitosis y la trombocitopenia de origen
inmunolgico, y probablemente algunos casos de prpura vascular. Adems, el
mecanismo citotxico tambin podra estar involucrado en otras situaciones

inmunopatolgicas, como ciertos casos de infertilidad masculina, de tiroiditis alrgica,

de lupus eritematoso diseminado, de glomerulonefritis, de rechazo hiperagudo de
aloinjertos y quiz otros ms.
La destruccin inmunolgica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias
clnicas, una debida a la disminucin en las funciones de estas clulas y la otra causada
por la liberacin repentina de Hb en el plasma; tales consecuencias se observan en las
transfusiones incompatibles , en la eritroblastosis fetal, en las anemias hemolticas auto
inmunes y en las reacciones hemolticas a distintos frmacos.
Las transfusiones incompatibles ocurren cuando existen diferencias inmunolgicas entre
donador y receptor; por ejemplo, los sujetos
con sangre tipo A poseen anticuerpos en contra En la eritroblastosis fetal la madre Rhde los eritrocitos de individuos tipo B, de modo negativa se sensibiliza a los eritrocitos
que si los primeros reciben una transfusin de
Rh-positivos del producto, y si los
sangre de los segundos, los anticuerpos
anticuerpos producidos por la madre
antieritrocitos B reaccionarn contra los
cruzan la placenta pueden destruir a
antgenos especficos de los eritrocitos B y
estas clulas sern destruidas por el sistema del los glbulos rojos fetales con
C. Actualmente se conocen ms de 14 sistemas participacin del sistema de
humanos diferentes, que incluyen ms de 60
complemento.
grupos sanguneos distintos; sin embargo, en
relacin con las transfusiones, los sistemas ms
importantes son el ABO y el Rh. Cuando s e hace una transfusin incompatible, la
anoxia tisular del enfermo puede empeorar por la destruccin de eritrocitos; aunque slo
por excepcin es este un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la
perfusin tisular insuficiente combinada con la liberacin repentina de grandes
cantidades de Hb, que se filtra por los glomrulos y se precipita en la luz de los tubos
renales, puede llevar a necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.

Cuadro 2. Clasificacin de las anemias hemolticas

inmunolgicas
Anemia hemoltica autoinmune

Primaria
Secundaria
Enfermedades del tejido conjuntivo
Enfermedades linfoproliferativas
Anemia hemoltica aloinmune
Secundaria a transfusin de sangre

Por isoinmunizacin materno-fetal

Anemia hemoltica inducida por medicamentos
Tipo penicilina
Tipo fenacetina
Tipo a-metildopa

En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rhpositivos del producto, y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta
pueden destruir a los glbulos rojos fetales con ayuda del C. El feto reacciona a la
hemolisis con hemopoyesis extramedular intensa; en casos graves la elevada
concentracin de productos de degradacin de la Hb (mayor de 30 mg/dL) durante el
perodo neonatal puede ser causa de dao cerebral grave e irreversible (kernicterus). El
tratamiento del producto se lleva a cabo con fototerapia y en ocasiones puede requerirse
de recambio sanguneo. El sistema antignico ms comnmente involucrado es el
Rh(D), pues los antgenos ABO rara vez se asocian con sensiblizacin materno-fetal.
Para prevenir la anemia hemoltica del recin nacido por incompatibilidad en el sistema
Rh, debe administrarse globulina anti Rh(D), a todas las madres Rh(-) que den a luz un
producto Rh(+), en las primeras horas siguientes al parto. El objetivo es que los
eritrocitos fetales que pasan a la circulacin materna durante el alumbramiento, sean
"ocultados" y eliminados rpidamente de la circulacin materna.

Complejo de ataque a la membrana (CAM)

Los componentes C5-C9 forman el complejo de ataque a la

membrana, el producto final de la activacin del sistema de
complemento que determina el ingreso masivo de agua en la
clula, la prdida de los gradientes de concentracin de iones en
los espacios intra y extracelular y la salida de macromolculas
intracelulares. El C9 polimerizado forma una estructura tubular
transmembranal a travs de la cual (como se muestra en la figura)
o en su vecindad, ocurre el transporte de agua, iones y
macromolculas.

En las anemias hemolticas autoinmunes la hemlisis es el resultado de la

sensibilizacin de los eritrocitos por autoanticuerpos que, mediante la activacin del
sistema de complemento, o facilitando su secuestro por el sistema fagoctico
mononuclear, condicionan la destruccin temprana de los glbulos rojos.
La anemia hemoltica autoinmune es producida en el 90 a 95% de los casos por
autoanticuerpos de la clase IgG. Los pacientes con esta forma de anemia presentan
hemolisis crnica, extravascular, en su forma primaria, es decir, no asociada a ninguna
otra enfermedad ni desencadenada por algn evento en especial. En algunos pacientes
con anemia hemoltica por anticuerpos IgG, esta es secundaria a enfermedades
autoinmunes, como el lupus eritematoso generalizado, o a enfermedades
linfoproliferativas crnicas del tipo de la leucemia y el linfoma.
Los pacientes que tienen anemia por anticuerpos de clase IgM suelen tener crisis
hemolticas desencadenadas por la exposicin al fro. La hemolisis es intravascular,
media da por C y por ello se presenta hemoglobinuria y acrocianosis. En la mayor parte

de los enfermos con anticuerpos de clase IgM, la anemia es secundaria a gamopatas

policlonales (como en infecciones por el virus de EpsteinBarr o por Mycoplasma
pneumoniae), monoclonales o padecimientos linfoproliferativos malignos. Las formas
primarias son muy infrecuentes. En un grupo pequeo de pacientes con anemia
hemoltica autoinmune, se detectan anticuerpos de clase IgM que se demuestran en el
laboratorio a dos diferentes temperaturas y por ello se les llama bifsicos. Estos
pacientes suelen presentar un cuadro clnico infrecuente conocido como hemoglobinuria
paroxstica del fro.
El diagnstico se establece al demostrar hemolisis y adems la presencia de anticuerpos
en la membrana eritrocitaria. La prueba de la antiglobulina o de Coombs se ha
empleado tradicionalmente para este propsito, aunque su sensibilidad no es ptima. En
la actualidad, la investigacin de estos anticuerpos puede hacerse con gran sensibilidad
mediante citometra de flujo.
El tratamiento de eleccin de las formas crnicas primarias o secundarias a
padecimientos crnicos son los corticosteroides a dosis relativamente altas, hasta
controlar la hemolisis, para luego reducirlas en forma lenta. Los enfermos que no
responden satisfactoriamente a los esteroides deben someterse a esplenectoma. En
cualquier caso, tanto la administracin de esteroides como la decisin de la
esplenectoma, deben ser responsabilidad del especialista en hematologa.
En las formas secundarias a infecciones, la resolucin de la infeccin conduce a la
desaparicin de la anemia y esta puede no requerir tratamiento por s misma. En las
formas desencadenadas por el fro, lo mejor es el empleo de ropa abrigadora en las
pocas de bajas temperaturas ambientales.

La anemia hemoltica inducida por

frmacos agrupa en realidad tres
formas de anemia hemoltica, con
mecanismos fisiopatolgicos distintos,
cuyo nico denominador comn es que
los cuadros hemolticos ocurren
despus de la administracin de ciertos
medicamentos.

La hemoglobinuria paroxstica nocturna,

aunque mediada por el C, no es propiamente
una forma de anemia hemoltica inmunolgica
dado que no existen alo ni autoanticuerpos
contra los eritrocitos. En esta enfermedad, la
deficiencia de las protenas CD55/DAF (decay
accelerating factor), CD59/MIRL (membrane
inhibitor of reactive lysis) y/o HRF
(homologous restriction factor), que son
inhibidores naturales de la activacin del sistema de C sobre la membrana celular,
determina una susceptibilidad anormalmente aumentada de los eritrocitos a la lisis por
C.

Anemias hemolticas por frmacos

Las anemias hemolticas inducidas por medicamentos son

resultado de tres mecanismos distintos. En el primer caso, cuyo
ejemplo es la penicilina, el medicamento o un metabolito del
mismo, se adsorbe pasivamente a la membrana eritrocitaria; los
anticuerpos anti-frmaco, se unen y destruyen al eritrocito. En el
segundo caso, ejemplificado por la fenacetina, el frmaco no es
antignico hasta que no forme un complejo con alguna protena
autloga; formado el complejo, se deposita en la membrana de los
eritrocitos, donde es reconocida por anticuerpos contra el complejo
frmaco-protena. En el tercer grupo, tipo a-metildopa, los
anticuerpos no estn dirigidos contra el frmaco, ni contra sus
metabolitos, ni contra complejos de los anteriores con protenas
autlogas, sino que son verdaderos autoanticuerpos antieritrocitos.
Se cree que estos frmacos alteran mecanismos centrales de
regulacin y condicionan fenmenos autoinmunes.

La anemia hemoltica inducida por frmacos agrupa en realidad tres formas de anemia
hemoltica, con mecanismos fisiopatolgicos distintos, cuyo nico denominador comn
es que los cuadros hemolticos ocurren despus de la administracin de ciertos
medicamentos (figura pgina 16). En el primer caso, se desarrollan anticuerpos contra
drogas o metabolitos que directamente se depositan en forma pasiva sobre la membrana
eritrocitaria. Los anticuerpos interaccionan con estas sustancias y el eritrocito es
destrudo en forma inocente. La penicilina y la cefalotina son ejemplos de esta forma de
anemia hemoltica adquirida. En el segundo caso, el blanco de los anticuerpos es un
complejo formado por una protena plasmtica autloga y un frmaco. Ya sea que este

complejo se deposite inicialmente en la membrana eritrocitaria y posteriormente se le

una el anticuerpo; o que el complejo protena-frmaco-anticuerpo se forme en el plasma
para luego depositarse sobre la membrana eritrocitaria, el resultado final es la
destruccin acelerada de los eritrocitos, una vez ms, en forma inocente. La quinidina,
la cloropropamida y la fenacetina, inducen anemia hemoltica por este mecanismo. En el
tercer caso, el frmaco tiene un papel misterioso, porque no reacciona con la membrana
de los eritrocitos ni con los anticuerpos responsables de la hemolisis. En estos casos,
existen verdaderos anticuerpos autoinmunes, que reaccionan con antgenos nativos de la
membrana eritrocitaria para mediar su destruccin. La a-metildopa es el mejor ejemplo
de agente inductor de este tipo de anemias hemolticas. En los dos primeros casos, al
dejar de administrar el frmaco el proceso hemoltico se controla pues, aunque no
desaparezcan los anticuerpos, estos no pueden causar hemolisis en ausencia del
frmaco; sin embargo, en el tercero, la suspensin del medicamento no resulta en la
remisin del proceso hemoltico, lo que apoya el concepto de que el trastorno causado
por este tipo de frmacos ocurre a nivel central.
Los complejos inmunes producen dao
celular y tisular de dos maneras
distintas: por efecto directo en las
estructuras en las que se depositan y
por activacin de otros mecanismos
efectores, que pueden ser humorales,
celulares o ambos.

Complejos Inmunes

Los complejos inmunes producen dao celular y

tisular de dos maneras distintas: por efecto
directo en las estructuras en las que se depositan
y por activacin de otros mecanismos efectores,
que pueden ser humorales, celulares o ambos, y
que se constituyen en las causas directas del
dao. Los complejos in munes se forman por la
combinacin del anticuerpo con el antgeno, lo
que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o en la circulacin. Uno de los
factores ms importantes en el efecto de los complejos inmunes en el organismo es la
concentracin relativa de ambos reactantes cuando se combinan. Finalmente, es obvio
que la naturaleza del antgeno y el tipo de anticuerpo que forman un complejo inmune
tambin influye en el efecto que tendr en los tejidos.
Cuando el antgeno es componente de una protena estructural o de una membrana
celular, los complejos inmunes se forman in situ; esto es lo que ocurre en el sndrome de
Good- pasture, en el que el anticuerpo circulante se combina con un antgeno instrnseco
de las membranas basales de los capilares glomerulares y alveolares . Otro ejemplo es el
pnfigo vulgar, en que el antgeno se localiza en la superficie de las clulas epiteliales y
el anticuerpo, que se encuentra en la circulacin, se combina con l. Otra manera como
se forman complejos inmunes in situ es cuando ciertos antgenos se localizan en los
glomrulos renales, lo que ocurre por el tamao y/o la carga del antgeno; una vez
localizado el antgeno, el anticuerpo circulante forma el complejo inmune con l. Este
mecanismo se ha postulado en ciertos casos humanos de glomerulonefritis secundaria a
infecciones virales, bacterianas o parasitarias, en que los antgenos de estos agentes
infecciosos se han identificado en los depsitos subepiteliales.
Los complejos inmunes tambin pueden formarse cuando el antgeno y el anticuerpo
son solubles e interaccionan al difundirse en los espacios intersticiales, como ocurre en
el fenmeno de Arthus; en este caso el antgeno se deposita en la dermis y el anticuerpo
es circulante, de modo que los reactantes se encuentran en la pared vascular

ocasionando vasculitis aguda con trombosis, oclusin vascular y muerte isqumica de la

piel suprayacente.
La forma ms comn de lesin por complejos inmunes resulta de la interaccin antgeno
y anticuerpo solubles en la circulacin, con depsito ulterior en los tejidos. Los
complejos ms patgenos son los formados en equivalencia de los reactantes o en ligero
exceso de antgeno y tambin son los ms solubles; en cambio, los complejos inmunes
formados en exceso de anticuerpo se depuran rpidamente de la circulacin y no slo no
son patgenos sino que su presencia general mente indica el fin de la reaccin tisular.
Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulacin en numerosas
enfermedades, pero en la mayor parte de ellas no se correlacionan con la actividad del
padecimiento. De hecho, cuando se hacen encuestas serolgicas amplias en sujetos
normales siempre hay algunos con complejos inmunes circulantes, sobre todo mujeres
embarazadas. Para establecer una relacin entre complejos inmunes circulantes y un
proceso patolgico conviene cumplir con los siguientes tres criterios: i) correlacin
satisfactoria entre el depsito tisular de los complejos inmunes y la actividad del
padecimiento; II) desaparicin de los complejos inmunes tisulares seguida de mejora de
las lesiones reversibles; III) identificacin del depsito tisular como un verdadero
complejo inmune por medio de la demostracin del antgeno y de la actividad especfica
de anticuerpo de la Ig (los componentes del C pueden o no estar presentes). El primer
criterio es el ms subjetivo pero tambin el ms importante, ya que en la mayora de los
casos es el nico que puede satisfacerse: el segundo criterio es ms objetivo y adems
extremadamente til, sobre todo en el manejo teraputico de varias enfermedades
renales producidas por complejos inmunes, pero requiere biopsias renales repetidas y
tcnicas de inmunofluorescencia, que no siempre son accesibles, sobre todo en la
prctica privada; el tercer criterio slo se ha cumplido en unos cuantos casos y requiere
facilidades institucionales de investigacin altamente especializada.
El nmero de enfermedades humanas en que se ha propuesto a los complejos inmunes
como patgenos es enorme, pero si se aplican los criterios sealados arriba se reduce
considerablemente. Quiz algunos de los ejemplos ms convincentes del papel patgeno
de los complejos in munes se encuentran en ciertas enfermedades renales y vasculares,
que se re sumen a continuacin, junto con el lupus eritematoso diseminado y el pnfigo
vulgar, dos padecimientos claramente inmunolgicos.
Los complejos inmunes pueden producir dao renal humano de dos maneras distintas:
una es la formacin de complejos inmunes in situ, y la otra es el atrapamiento pasivo de
complejos inmunes circulantes en estructuras
glomerulares y vasculares. Aunque en ninguno Los complejos inmunes pueden
de los dos casos el antgeno es necesariamente producir dao renal humano de dos
de origen renal, en el primero de ellos esto es la
maneras distintas: una es la formacin
regla e involucra a dos sustancias renales
de complejos inmunes in situ, y la otra
distintas: una es parte de las protenas no
es el atrapamiento pasivo de complejos
colagnicas que constituyen a la membrana
inmunes circulantes en estructuras
basal del capilar glomerular (MBG). La
glomerulares y vasculares.
enfermedad renal por complejos inmunes
donde el antgeno est en MBG se presenta
como sndrome de Goodpasture (vide supra)
aunque la misma combinacin de glomerulonefritis rpidamente progresiva y
hemorragia pulmonar puede aparecer como consecuencia de otros mecanismos

inmunopatolgicos, como el depsito de complejos inmunes circulantes no

relacionados. En algunos casos de este sndrome la lesin es principalmente pulmonar y
en otros prevalecen los cambios renales; lo ms comn es que la hemorragia pulmonar
sea grave y frecuentemente la causa de la muerte, y que el rin muestre
glomerulonefritis proliferativa intra- y extracapilar con formacin masiva de medias
lunas y necrosis vascular y glomerular, as como graves alteraciones tubulointersticiales.
La inmunofluorescencia revela el clsico depsito lineal de IgG en la membrana basal
glomerular; C3 casi nunca est presente y lo mismo ocurre con los depsitos
electrodensos bajo el microscopio electrnico. En el pulmn, la regla es que la
inmunofluorescencia y la microscopa electrnica sean negativas. Tales inconsistencias
entre la teora y los hallazgos objetivos deben tener alguna explicacin, pero todava no
se conoce.
Ciertos complejos inmunes formados en la
circulacin a partir de reactantes no relacionados
con el rin pueden quedar atrapados en los
glomrulos y en los vasos intrarrenales; una vez
alojados ah pueden causar dao tisular por s
mismos o activando otros mecanismos nocivos
inespecficos. Los antgenos identificados en
estos complejos inmunes pertenecen a dos tipos
generales: agentes biolgicos infecciosos o
componentes tisulares autlogos. Entre los
primeros hay antgenos de virus, estreptococos,
neumococos, estafilococos, treponemas
sifilticos, plasmodios y esquistosomas; entre los segundos se encuentran ADN, IgG,
tiroglobulina, antgeno tubular renal y ciertos antgenos tumorales. Sin embargo, la
correlacin cuantitativa estricta entre complejos inmunes circulantes y depsitos
glomerulares no se ha establecido, en muchos pacientes con depsitos glomerulares
masivos de complejos inmunes extrnsecos la enfermedad glomerular no es progresiva,
y todava se discute el mecanismo molecular de los depsitos subepiteliales
electrodensos en la glomerulonefritis postestreptoccica humana, que no se han podido
reproducir experimentalmente.
Otra consecuencia reconocida del
depsito de complejos inmunes
circulantes en los tejidos es la
vasculitis. Las caractersticas clnicas y
patolgicas de este grupo de lesiones
inmunolgicas dependen casi
exclusivamente del tamao, tipo y
distribucin de los vasos sanguneos
afectados.

La glomerulonefritis aguda postestreptoccica ocurre, con un periodo latente, de una a

tres semanas despus de infecciones causa das por ciertos tipos de estreptococo
hemoltico del grupo A; durante el mencionado periodo latente, el sujeto infectado
forma anticuerpos contra varios antgenos estreptoccicos, como estreptolisina O, es
treptocinasa y hialuronidasa. Los pacientes generalmente muestran hematuria, edema
facial y discreta hipertensin arterial; los niveles sricos de C disminuyen al principio
del padecimiento pero en pocas semanas vuelven a cifras normales. La biopsia renal
revela un proceso inflamatorio proliferativo intracapilar con abundantes leucocitos poli
morfonucleares; en ciertos casos puede haber tambin hemorragia capsular y depsitos
granulares de IgG y C a lo largo de las paredes capilares glomerulares; con el
microscopio electrnico se aprecian masas nodulares de material electrodenso en la
mitad epitelial de la membrana basal capilar, haciendo saliente hacia el espacio
intercapilar y formando las clsicas "jorobas" descritas como caractersticas de esta
enfermedad hace ya muchos aos. Sin embargo, la misma imagen histolgica,
inmunohistoqumica y ultraestructural ha sido descrita en nefropatas asociadas con
sfilis, endocarditis bacteriana, vlvulas intracraneanas, hepatitis viral, paludismo y otras

ms, todas asociadas con la produccin de complejos inmunes circulantes y su depsito

inespecfico en los glomrulos renales.
Otra consecuencia reconocida del depsito de complejos inmunes circulantes en los
tejidos es la vasculitis. Las caractersticas clnicas y patolgicas de este grupo de
lesiones inmunolgicas depende casi exclusivamente del tamao, tipo y distribucin de
los vasos sanguneos afectados. Desde un punto de vista prctico es posible distinguir
tres tipos principales: i) vasculitis macroscpica clsica, un grupo muy poco frecuente
de enfermedades que afectan arterias musculares de tamao mediano o mayor y que
cursan con hipertensin arterial moderada y una amplsima variedad de manifestaciones
clnicas; este grupo incluye la poliarteritis nodosa de Kussmaul y Maier, la arteritis
temporal o de clulas gigantes, algunos casos de granulomatosis de Wegener y la
angetis granulomatosa de Churg y Strauss; II) la vasculitis microscpica tambin
conocida como angetis de hipersensibilidad o vasculitis necrosante, que se asocia con
ciertas enfermedades del tejido conjuntivo, con la urticaria crnica recurrente con
crioglobulinemias, infecciones por estreptococos, trastornos linfoprofilerativos,
reacciones a medicamentos y otras entidades ms que incluyen la vasculitis nodular, el
eritema elevado diutinum, la prpura de Henoch-Schnlein o crioglobulinemia mixta
esencial, y otras ms; clnicamente esta vasculitis microscpica puede expresarse como
ppulas eritematosas que no palidecen cuando se comprimen y por lo tanto se
denominan "prpura palpable" frecuentemente acompaadas por fiebre, artralgias,
mialgias y malestar general, al margen de cualquier otro padecimiento que pudiera
explicarlas; III) formas mixtas de vasculitis, que afectan vasos de todos calibres y que
hasta hoy son muy difciles de interpretar inmunopatolgicamente.
En 1943, Rich y Gregory produjeron experimentalmente vasculitis necrosante
generalizada en el conejo por medio de la inyeccin intravenosa de suero de caballo;
aunque estos autores compararon sus resultados con la poliarteritis nodosa humana, en
la realidad las lesiones experimentales semejan ms de cerca a la angetis por
hipersensibilidad. En efecto, el aspecto histolgico habitual en ambos casos es la
necrosis fibrinoide segmentaria o total de la pared vascular con infiltracin masiva por
leucocitos polimorfo nucleares y algunas clulas mononucleares; los eosinfilos y las
clulas plasmticas son menos frecuentes. Una caracterstica comn en la vasculitis
necrosante humana es la fragmentacin de los leucocitos polimorfonucleares con
depsito de "polvo nuclear" en la pared vascular necrtica (vasculitis leucocitoclsica),
que se observa sobre todo en las vnulas de la piel. A la luz de los conocimientos
actuales, es posible que el fenmeno de fragmentacin nuclear que acompaa a este tipo
de lesiones, sea el resultado del proceso de apoptosis.
En muchas formas de vasculitis se han identificado complejos inmunes circulantes; en
casi el 50% de los pacientes con poliarteritis nodosa existe antigenemia de virus B de la
hepatitis, aunque en muchos de estos casos las lesiones vasculares fueron reversibles y
se curaron de su enfermedad lo que desafortunadamente no es el resultado habitual en la
forma clsica de poliarteritis nodosa. La bsqueda de Ig y de componentes del C por
inmunofluorescencia es generalmente negativa cuando la lesin examinada ha estado
presente por ms de 24 a 48 horas, y esto es cierto no slo de cambios poco intensos en
vasos finos sino tambin de alteraciones graves en arterias de mayor calibre, como en el
fenmeno de Lucio en la lepra lepromatosa.

Un ejemplo sobresaliente de enfermedad producida por complejos inmunes es el lupus

eritematoso diseminado (LED), un complejo sndrome asociado con autoanticuerpos
dirigidos en contra de una variedad de componentes tisulares distintos, especialmente
sustancias intranucleares. La causa de la ruptura de la tolerancia hacia lo propio, el
"horror autotoxicus" descrito por Paul Ehrlich, que fue un enigma durante muchos aos,
parece empezar a esclarecerse en la ltima dcada. As, se sabe que en los genes de la
lnea germinal existen familias encargadas de codificar a los anticuerpos "naturales",
entre los cuales abundan aquellos que son polirreactivos, es decir que pueden reaccionar
con ms de un antgeno (propio o no) y que por lo mismo pueden sobrevivir al
encontrar en el medio interno un elemento molecular del cual sostenerse. En el caso de
que a partir de esa clona, surjan mutantes con especificidad mayor por un solo antgeno
(propio o no), los productos de la clona mutante tendrn una mayor madurez en su
especificidad y sern entonces monorreactivos, es decir, slo reaccionarn con un
determinan te antignico (propio o no) con gran afinidad.
En las enfermedades por autoinmunidad, se cree que si se dispone de un autoantgeno
que pueda rescatar a la(s) clona(s) mutantes(s) con monoespecificidad madura, se
generarn, con la participacin activa de clulas cooperadoras del tipo TH2, los
autoanticuerpos altamente especficos y con capacidad patognica, que caracterizan a
las enfermedades por autoinmunidad.
El LED es un padecimiento que afecta sobre todo a mujeres jvenes y produce
alteraciones en diversos rganos y tejidos; la variedad de los cambios renales
observados ejemplifica de manera especialmente clara las distintas relaciones entre los
complejos inmunes y las alteraciones tisulares. Actualmente se reconocen por lo menos
tres tipos diferentes de nefritis lpica: la mesangial, la proliferativa y la membranosa; en
vista de que tanto su manejo teraputico como su pronstico son diferentes, conviene
distinguir entre ellas lo que por fortuna puede hacerse clnicamente en la mayor parte de
los casos sin necesidad de recurrir a la biopsia renal. La glomerulonefritis mesangial se
caracteriza por depsito de Ig y C en el mesangio, que se ensancha y adquiere carcter
fibriliar; no hay proliferacin celular ni alteraciones en la pared de los capilares
glomerulares. El proceso es benigno y no requiere tratamiento alguno. La
glomerulonefritis proliferativa, que puede ser desde ligera (focal y segmentaria) hasta
grave o avanzada (difusa y generalizada), muestra muchos cambios inflamatorios como
proliferacin mesangio-endotelial, obliteracin de la luz de los capilares, necrosis focal
de asas, trombosis, infiltracin por leucocitos polimorfonucleares, formacin de "asas
de alambre", cuerpos hematoxiflicos, proliferacin de clulas capsulares con formacin
de "medias lunas", vasculitis necrosante en arteriolas aferentes y eferentes, as como
intertubulares, y dao tubulointersticial intenso. En el mesangio y en las paredes libres
de los capilares, as como en otras estructuras, como las arteriolas, la cpsula glomerular
y las membranas basales de los tubos, hay depsito masivo de Igs y C en forma de
grumos grandes e irregulares, frecuentemente asociados con fibrina. En los casos
avanzados esta lesin es de mal pronstico y requiere tratamiento vigoroso, pues
generalmente progresa con rapidez a la insuficiencia renal. La glomerulonefritis
membranosa revela engrosamiento uniforme de la pared de los capilares en todos los
glomrulos, con escasa o nula proliferacin celular, que aumenta el tamao de cada
glomrulo hasta que llena por completo el espacio capsular; las Igs y el C se depositan
en forma de finas y uniformes granulaciones en la pared capilar, y con el microscopio
electrnico se observan los depsitos en el interior de la membrana basal y alternando
con segmentos no afectados de ella.

Esta variedad anatmica de nefritis lpica se asocia a sndrome nefrtico y con

frecuencia es resistente al tratamiento. Los tres tipos de nefritis lpica tienden a
conservarse durante la evolucin del padecimiento, aunque se han descrito
transformaciones entre ellas, sobre todo de la mesangial a la proliferativa;
ocasionalmente tambin se observa regresin de una forma proliferativa avanza da a
leve, en especial despus de tratamiento intensivo.
Otro ejemplo de enfermedad humana asociada con el depsito de complejos inmunes es
el pnfigio vulgar, un padecimiento crnico buloso caracterizado por el desarrollo de
vesculas delgadas y flcidas en piel y mucosas de aspecto previamente normal: no es
raro que se inicie con extensas ulceraciones orales. En estos pacientes, la tensin lateral
aplicada a piel de aspecto normal o la compresin de las vesculas resulta en denudacin
de la piel o extensin de la vescula, lo que se conoce como signo de Nikolsky.
Histolgicamente, la vescula es intraepidrmica y contiene lquido seroso donde flotan
clulas epiteliales aisladas y redondeadas (clulas de Tzanck). En los mrgenes de la
bula hay intensa acantlisis. Con tcnicas inmunohistoqumicas se demuestra la
presencia de Igs y C localizados en los espacios epidrmicos intercelulares.

Mecanismos Inmunopatolgicos
Celulares
Existen en la actualidad por lo menos cinco mecanismos inmunopatolgicos celulares
operacionalmente diferentes, aunque gran parte de las pruebas que los distinguen son
todava experimentales, algunas de ellas obtenidas en modelos in vitro . Se sabe que
varios de estos mecanismos funcionan in vivo y tambin que probablemente participan
en la inmunopatologa humana, aunque no de todos se posee el mismo nivel de
informacin, posiblemente n o actan de manera aislada sino en combinacin aunque su
participacin relativa seguramente ser distinta en diferentes padecimientos. En lo que
sigue se describen brevemente cada uno de estos cinco mecanismos y a continuacin se
presentan algunos ejemplos de enfermedades humanas en los que participan.

Clulas Citotxicas
La aparicin de los linfocitos T citotxicos (Tc) se estimula preferencialmente por
antgenos tumorales, por productos de clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH-I) expresados en la superficie celular y por antgenos virales.
Los Tc requieren contacto ntimo con la clula blanco para ejercer su accin letal,
aunque este contacto no necesita ser mayor de un minuto. La interaccin linfocito Tcclula blanco requiere varias condiciones para ser eficiente: el linfocito Tc debe ser
viable y estar metablicamente activo porque su adherencia a la clula blanco requiere
energa; el medio debe contener cationes divalentes (Ca 2+ y Mg 2+); en cambio la
clula blanco funciona nica mente como portadora del antgeno, ya que clulas fijadas
en glutaraldehido son igual mente eficientes. Por medio de tcnicas de

micromanipulacin se ha demostrado que un solo linfocito Tc puede destruir varias

clulas blanco en forma secuencial.
El "golpe letal" con que el linfocito provoca la muerte de las clulas blanco acta por
dos distintos mecanismos. En el primero se observa que pocos minutos despus de
establecido el con tacto con un linfocito Tc, la clula blanco se hincha y pierde
molculas pequeas pero no macromolculas; estas ltimas slo logran atravesar la
membrana celular despus de que han ocurrido
Los linfocitos T citotxicos requieren
cambios secundarios en la clula como
contacto ntimo con la clula blanco
consecuencia del trastorno en la regulacion
osmtica y el ingreso de H 2O al citoplasma.
para ejercer su accin letal, aunque
Por medio de molculas de dextrano de
este contacto no necesita ser mayor de
distintos pesos moleculares se ha establecido
un minuto.
que el tamao mnimo que previene la prdida
de macromolculas intracelulares es 40,000
daltones y que la lesin inicial producida por el linfocito Tc mide aproximadamente 9
nm de dimetro. Naturalmente, todo lo anterior es similar a lo descrito para la lesin
producida por el CAM (vide supra) y se ha sugerido que, en efecto, son muy
semejantes. En el segundo mecanismo, el "golpe letal" consiste en la seal mediada
muy probablemente por la subunidad de la linfotoxina que, actuando como ligando del
antgeno Fas, induce el proceso de apoptosis de la clula blanco. Cuando opera este
mecanismo, la clula blanco muestra todas las caractersticas morfolgicas y
bioqumicas de la muerte programada.
Las clulas asesinas naturales son
elementos linfoides que existen en el
hombre y que tienen la capacidad de
destruir una amplia variedad de
elementos tumorales y de clulas
infectadas por ciertos virus.

Clulas Asesinas Naturales (NK)

Las clulas asesinas naturales se conocen en la

literatura internacional como "NK", las iniciales
de las palabras inglesas "Natural Killer". Se trata
de elementos linfoides que existen en el hombre
y que tienen la capacidad de destruir una amplia
variedad de elementos tumorales y de clulas
infectadas por ciertos virus. Las clulas NK son
distintas a los linfocitos T o B: a diferencia de las clulas T, las clulas NK no requieren
un proceso de maduracin intratmica, no sufren arreglos del receptor de clulas T y no
expresan el antgeno CD3; aunque s expresan CD2, poseen receptores de baja afinidad
para el fragmento Fc de la IgG (FcgRIII, CD16) y expresan adems las subunidades y
g del receptor para interleucina 2 (IL-2); a diferencia de las clulas B, no expresan
CD19, CD20, CD21 ni Ig de superficie ni sufren arreglos de los genes que codifican
inmunoglobulinas; finalmente, tampoco son fagocticas ni se adhieren al vidrio. Las
clulas NK comparten con los linfocitos Tc su capacidad para destruir directamente
ciertas clulas en ausencia de anticuerpo y C, pero difieren de esos linfocitos en que no
requieren sensibilizacin previa y en que no muestran especificidad inmunolgica
clsica: de hecho, al margen de la especie animal de donde se derive, las clulas NK
lisan distintos tipos de clulas sin atencin a diferencia de rgano, cepa o especie.
Microscpicamente las clulas NK aparecen como elementos linfoides grandes con un
solo grnulo voluminoso en el citoplasma; probablemente provienen de la mdula sea
y se ha sugerido que se originan de precursores de linfocitos T. El papel fisiolgico de
las clulas NK se desconoce, pero se ha postulado que desempean un papel importante
en la defensa del husped en contra de algunas infecciones virales y que participan en la

"vigilancia inmunolgica". El mecanismo de la lisis celular producida por clulas NK

parece ser semejante al descrito por los linfocitos Tc, pero adems durante el contacto
con las clulas blanco las clulas NK se degranulan y generan gran cantidad de O2. Las
clulas NK son susceptibles de activarse por diversas citocinas sin tener que cumplir el
requisito, que han de llenar las clulas Tc, de haberse activado previamente por un
antgeno. As, la actividad de las clulas NK se aumenta en presencia de Interferones
(tipo I y g), IL-2, IL-12, y factor de necrosis tumoral (TNF).
El mecanismo a travs del cual las clulas NK
reconocen a las clulas blanco es an incierto.
Han sido infructuosos los experimentos
encaminados a descubrir la(s) estructura(s)
molecular(es) de la membrana de las clulas
blanco a las que se unen las clulas NK, por lo
que se ha supuesto que es ms bien la ausencia
de una estructura normal lo que las clulas NK
detectan en la membrana de ciertas clulas
neoplsicas o infectadas por ciertos virus. Los
candidatos ms viables en el humano son las
molculas de clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad, concretamente los antgenos del locus C.
Los elementos linfoides que participan
en el mecanismo de citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo son
tambin las clulas NK; sin embargo,
estas no son las nicas clulas que
pueden funcionar con este mecanismo
inmunopatolgico, sino que tambin lo
hacen leucocitos polimorfonucleares,
macrfagos y clulas hepticas fetales.

Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo

Los elementos linfoides que participan en este mecanismo de citotoxicidad celular son
tambin las clulas NK; sin embargo, estas no son las nicas clulas que pueden
funcionar con este mecanismo inmunopatolgico, sino que tambin lo hacen leucocitos
poli morfonucleares, macrfagos y clulas hepticas fetales. Aunque el anticuerpo
forma parte de los reactantes, es mejor considerar a este mecanismo dentro de los
celulares en vista de que el anticuerpo no desempea papel alguno en la lisis de la clula
blanco y su nica funcin es conferirle especificidad al fenmeno. En efecto, en la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo la clula blanco se cubre con un
anticuerpo de la clase IgG que ni siquiera debe estar dirigido contra uno de sus
componentes (en los experimentos originales se cubrieron eritrocitos de gallina con un
complejo antgeno-anticuerpo formado por PPD-antiPPD) y esto la hace susceptible de
lisis por clulas NK y los otros elementos sealados arriba. Ya se mencion que las
clulas NK poseen receptores para fragmento Fc de IgG (CD16), por lo que se piensa
que el papel del anticuerpo es establecer un puente entre la clula blanco y la efectora.

Cuadro 3. Citocinas que participan en procesos de

inflamacin y dao tisular

Citocina

Fuente

Blanco

Efecto

principal
I. Mediadores de Inmunidad Natural
Interferones
tipo I

Mf (a)
Fibroplastos
Mf, Clulas T

TNF

IL-1

Mf

IL-6

Mf,
endotelio,
clulas T

Quimiocinas

Mf,
endotelio
fibroplastos,
plaquetas,
clulas T

Todas
Clulas NK
Neutrfilos
Endotelio
Hipotlamo
Higado
Msculo
Grasa
Timocitos
Timocitos
Endotelio
Hipotlamo
Hgado
Msculo
Grasa
Timocitos
B maduras
Hgado
Leucocitos

Antiviral,
proliferacin
Activacin
Inflamacin
Inflamacin,
coagulacin
Fiebre
protenas de fase
aguda
Catabolismo
(caquexia)
Catabolismo
(caquexia)
Co-estimulacin
Co-estimulacin
Inflamacin,
coagulacin
Fiebre
protenas de fase
aguda
Catabolismo
(caquexia)
Catabolismo
(caquexia)
Co-estimulador
Crecimiento
protenas de fase
aguda
Quimiotaxis y
activacin

II. Mediadores de Activacin, Crecimiento y Diferenciacin de

Linfocitos
IL-2

Clulas T

Clulas T
Clulas NK

Crecimiento,
sntesis de IL

IL-4

Clulas T
CD4+,
clulas
cebadas

TGB-B
Clulas T,
Mf

Clulas B
Clulas B
Mf
Clulas T
Clulas T
Mf
Otras

Crecimiento y
activacin
Crecimiento,
sntesis de Ac
Cambio de isotipo
a IgE
activacin
Crecimiento
activacin y
proliferacin
activacin
Regulacin del
crecimiento

III. Mediadores de Inflamacin Inmune (Especfica)

Interfern y

Clulas T y NK

Linfotoxina
IL-10

Clulas T
Clulas T

IL-5

Clulas T

IL-12
MIF

Mf
Clulas T

Mf,
endotelio,
clulas NK
Neutrfilos,
NK,
Mf
Clulas B
Eosinfilos
Clulas B
Clulas NK
yT
Mf

Activacin

Activacin
Inhibicin
Activacin
Activacin
Crecimiento y
activacin
Activacin
(diferenciacin)
motilidad

Abreviaturas: Mf = Fagocito mononuclear; TNF = Factor de necrosis tumoral;

IL = Interleucina;
TGF = Factor transformador del crecimiento; MIF= Factor inhibidor de la
migracin de macrfagos.

En paralelo con las clulas Tc y la actividad antitumoral de las clulas NK, la lisis
celular producida por este mecanismo requiere contacto directo con la clula blanco,
viabilidad y actividad metablica de las clulas efectoras, con preservacin de la
biosntesis de protenas aunque no necesariamente de ADN o ARN, cationes divalentes
en el medio (Ca2+ en unos sistemas y Mg2+ en otros), y tambin es sensible a la
temperatura.

Con el nombre genrico de citocinas se

designa a una serie ya larga y creciente
de mediadores solubles de carcter
proteico que modulan las reacciones
inmunolgicas, as como la
participacin de otras clulas y
sistemas durante el curso de una
respuesta inmunitaria.

Citocinas

Con este nombre genrico se designa una serie ya

larga y creciente de mediadores solubles de
carcter proteico que modulan las reacciones
inmunolgicas, as como la participacin de otras
clulas y sistemas durante el curso de una
respuesta inmunitaria. A pesar de que son muchas
y muy diversas las protenas que se designan
como citocinas, comparten ciertas propiedades
que les permiten agruparse como tales y que son
las siguientes: 1) se producen durante la fase efectora de la inmunidad, especfica o
inespecfica, desencadenan mecanismos inflamatorios y los regulan; 2) su secrecin es
autolimitada y de corta duracin; 3) muchas citocinas individuales pueden ser
producidas por diversos tipos celulares; 4) suelen actuar sobre distintas clulas u
rganos blanco, propiedad que se llama pleiotropismo; 5) pueden tener diversos efectos
sobre una misma clula blanco; 6) sus efectos pueden ser redundantes, es decir, varias
citocinas pueden tener el mismo efecto sobre las mismas clulas; 7) con frecuencia
influyen en la sntesis y en los efectos de otras citocinas; 8) anlogamente a otras
hormonas proteicas, sus efectos se inician cuando son captadas por un receptor
especfico en la membrana de las clulas blanco; 9) la expresin de dichos receptores es
regulada por diversas seales, incluyendo a otras citocinas; 10) la mayora de las
respuestas a citocinas implican biosntesis de novo de ARnm LEY protenas y 11) para
muchas clulas blanco, las citocinas actan como reguladores de la divisin celular, es
decir, como factores de crecimiento. Las citocinas se pueden agrupar en dos grandes
categoras: las que participan en mecanismos de inflamacin y dao tisular y las que
estimulan la hemopoyesis. El cuadro 3 resume algunas caractersticas generales de las
del primer grupo, que a su vez pueden subdividirse en aquellas involucra das en
mecanismos inespecficos (naturales) de inmunidad; en las que regulan la activacin,
crecimiento y diferenciacin de clulas linfoides y en las que participan en procesos
especficos de inflamacin. El cuadro 4 resume las caractersticas de las citocinas que
estimulan la hematopoyesis.

Cuadro 4. Citocinas que estimulan la hematopoyesis

Citocin
a
Ligando
de C-KIT

IL-3

Fuente

Blanco

Clula
estromal
de la M.O.

Clula
totipotencial

Efectos principales

Activacin

Crecimiento/diferencia
Prog.

inmaduro

GMCSF

M-CSF
G-CSF
IL-7

Clulas T
Clulas T,
Mf,
endotelio
fibroplast
os

cin
Prog.
inmaduro
Prog.
comprometi
do
Mf

Mf,
endotelio,
fibroplast
os

Prog.
comprometi
do

Mf,
endotelio,
fibroplast
os

Prog.
comprometi
do

Clula
estromal
de la
M.O.,
fibroplast
os

Prog.
inmaduro

Crecimiento/diferencia
cin
Diferenciacin
Activacin
Diferenciacin a Mf
Diferenciacin a
granulocito
Diferenciacin a
clulas B

Abreviaturas: M.O. = Mdula sea; G = Granulocitos, M =

Macrfagos; CSF = Factor estimulante de colonias; Mf + Fagocito
mononuclear; Prog. = Clula progenitora.

Desde el punto de vista de su participacin en mecanismos de dao tisular, las citocinas

que participan en la inmunidad natural conducen a las clulas efectoras de la
inflamacin, primordialmente macrfagos y linfocitos T citotxicos, a reaccionar en
forma inespecfica en respuesta hacia un antgeno, con participacin mnima o nula de
anticuerpos especficos. Las clulas T que producen este tipo de citocinas y, por ende,
este tipo de respuesta , se conocen como clulas T del tipo TH1, y se distinguen de las
clulas T del tipo TH2 porque estas ltimas producen primordialmente las citocinas que
regulan la inflamacin con especificidad inmunolgica, en la que participan los
anticuerpos como principales protagonistas. En el curso de una res puesta inmunolgica
se activan ambos tipos de clulas pero tiende a existir predominio de una de las dos
formas de respuesta, ya que uno y otro tipo de clulas producen citocinas que
mutuamente pueden inhibir sus funciones: el interfern g, producto de clulas TH1
inhibe a las clulas TH2, mientras que la IL-10, producida por las clulas TH2, inhibe la
funcin de las clulas TH1. Cuando se pierde el balance entre la actividad de uno y otro
tipo de clulas, estos circuitos inhibitorios determinan que exista predominio franco de
uno de los dos tipos de respuesta. Desde el punto de vista inmunopatolgico, la forma

de presentacin clnica, as como la gravedad de algunas enfermedades, pareceran estar

definidas por el tipo de clulas que predominan. Uno de los ejemplos ms floridos a este
respecto es la lepra. Cuando un individuo adquiere esta infeccin y su respuesta es
predominantemente de tipo TH1, expresar la forma tuberculoide de la enfermedad, de
curso ms benigno y mejor respuesta al tratamiento, porque las respuestas
predominantemente celulares son ms eficientes para la destruccin de las bacterias
responsables; en cambio, si la respuesta es fundamentalmente del tipo TH2, aunque se
producen cantidades exhuberantes de anticuerpos de todos los isotipos, estos no son
eficientes para la eliminacin del
Desde el punto de vista de su
microorganismo, conduciendo a la forma ms
participacin en mecanismos de dao
grave y difcil de tratar de esta infeccin, la
tisular, las citocinas que participan en
lepra lepromatosa. En otras enfermedades
infecciosas y por autoinmunidad, parece tan
la inmunidad natural conducen a las
importante el papel del balance entre las
clulas efectoras de la inflamacin,
clulas TH1 y TH2, que se vislumbra su
primordialmente macrfagos y
manipulacin como herramienta teraputica a
linfocitos T citotxicos, a reaccionar en
muy corto plazo.

Macrfagos Citotxicos

forma inespecfica en respuesta hacia

un antgeno, con participacin mnima
o nula de anticuerpos especficos.

Los macrfagos constituyen el tipo celular

predominante en los infiltrados inflamatorios que caracterizan a la inmunidad celular.
Hoy se acepta que la gran mayora de estos elementos son reclutados a partir de
monocitos circulantes por citocinas producidas por linfocitos T sensibilizados que han
reaccionado con el antgeno especfico. De acuerdo al tipo de citocinas que predominen
en un determinado individuo y momento, las funciones efectoras de los macrfagos
sern diferentes: cuando la respuesta es del tipo TH1, la participacin del macrfago es
la caracterstica del tipo "retardado", exhibiendo gran actividad cito txica, de
fagocitosis y destruccin intracelular de parsitos; mientras que si predomina la
respuesta de tipo TH2, su principal actividad
ser la de mediar cito toxicidad dependiente de En algunas enfermedades infecciosas y
anticuerpos y fagocitosis por el efecto
por autoinmunidad, parece tan
opsonisante de anticuerpos y complemento.
importante el papel del balance entre
Algunos ejemplos de enfermedades humanas las clulas TH1 y TH2, que se vislumbra
su manipulacin como herramienta
con participacin de mecanismos
teraputica a muy corto plazo.
inmunopatolgicos celulares.

Existen dos grupos principales de

enfermedades humanas con participacin de hipersensibilidad celular que se distinguen,
por el origen del antgeno o antgenos responsables, en exgeno y endgeno o autlogo.
Los antgenos exgenos son muy variables, pero de nuevo pueden considerarse en dos
grupos: virales y no virales. Por lo tanto, segn la naturaleza del antgeno o antgenos,
las enfermedades humanas causadas total o parcialmente por hipersensibilidad celular
corresponden a tres categoras generales: no virales, virales y autlogos. En los prrafos
siguientes se mencionan algunos ejemplos de cada una de ellas.
Segn la naturaleza del antgeno o
antgenos, las enfermedades humanas
causadas total o parcialmente por
hipersensibilidad celular corresponden
a tres categoras generales: no virales,
virales y autlogas.

El mejor y ms comn ejemplo de los

padecimientos debidos a antgenos exgenos no
virales es la dermatitis por contacto. Se trata de

una reaccin de hipersensibilidad celular producida por una gran variedad de antgenos
qumicos, que van desde simples elementos como nquel o cromo, hasta sustancias
complejas como drogas y cosmticos ; son frecuentes los catecoles derivados de plantas
como la hiedra venenosa o el cedro venenoso. Aunque la sensibilizacin puede ocurrir
despus de un solo contacto con un antgeno potente, lo ms comn es que se requieran
contactos repetidos. Una vez que el sujeto est sensibilizado, la dermatitis apare ce 24 a
48 horas despus de cada exposicin al antgeno. Clnicamente la dermatitis se inicia
como una rea localizada de eritema, edema y erupcin papapulovesicular con prurito
intenso. El rascarse conduce inevitablemente a la ruptura de vesculas, dando lugar a
una dermatitis aguda serosa. El proceso aumenta en intensidad durante los siguientes 4 a
7 das y puede tardar hasta un mes en resolverse. Debido a que la mayor parte de los
antgenos responsables de la dermatitis por contacto son molculas pequeas, se
sospecha que actan como haptenos; por lo tanto, probablemente se combinan con
albmina, precursores de queratina, o quiz colgena o protenas de membranas
celulares. Actualmente se sabe que las clulas de Langerhans de la epidermis
desempean un papel importante en la presentacin del antgeno a los linfocitos,
sustituyendo en ello a los macrfagos, que tienen esa funcin en casi todo el resto del
organismo.

Citocinas y sus funciones

Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) establecen

comunicacin con dos tipos de clulas T de ayuda (TH), las clulas
TH1 y las TH2. Las primeras producen las citocinas que son
primordialmente responsables de fenmenos inflamatorios, tales
como IFN g, TNF e IL-2; a la vez que se estimulan a travs de
circuitos autcrinos mediados por IL-2. Las clulas TH2 producen
citocinas involucradas en la produccin de anticuerpos y la
maduracin de la especificidad de los mismos y, anlogamente, se
estimulan en forma autcrina a travs de la IL-4. El balance de la
activacin de unas y otras, mantenido por el IFN g y la IL-10,
determina la forma de expresin de la respuesta inmune que, en
casos de enfermedades infecciosas y autoinmunes, parece ser
definitiva en la gravedad de sus manifestaciones clnicas.

Los mecanismos inmunopatolgicos celulares son probablemente responsables de por lo

menos parte de las lesiones observadas en ciertas infecciones virales del sistema
nervioso central (SNC) y del hgado. En las enfermedades virales agudas del SNC,

como poliomielitis, rabia o herpes simple, las lesiones son consecuencia directa del
efecto cito ptico viral: en cambio, en las encefalomielitis posvacunales, en la parotiditis
y en el sarampin, los virus respectivos causan dao directo mnimo al SNC y los
agentes principalmente responsables de la destruccin tisular son las clulas inmunes
sensibilizadas en contra de antgenos virales, mielnicos o combinaciones de ambos. Un
buen ejemplo de este problema era la encefalomielitis pos vacunal, que se presentaba
entre 5 y 15 das despus de la aplicacin de la vacuna antirrbica preparada con
sustancia cerebral; desde que se introdujo la vacuna preparada en embrin de pato, los
casos de encefalomielitis causados por vacunacin antirrbica han desaparecido. El
antgeno en este tipo de hipersensibilidad celular se conoce como protena
encefalitognica y se cono ce bastante bien: su principal determinante antignico es un
nonapptido con la siguiente secuencia de residuos de aminocidos: Fe-Ser-Trip-AlaGlu-Gli-Gln-Lis.
En los varios tipos de hepatitis viral tambin se sospecha la participacin de
mecanismos inmunopatolgicos celulares, que probablemente reaccionan en contra de
los antgenos virales expresados en la superficie de los hepatocitos infectados, o bien de
componentes celulares hechos antignicos por su asociacin con partculas virales. En
los adultos, el virus B de la hepatitis es muy poco (o nada) citoptico; cuando produce
hepatitis viral aguda las clulas hepticas slo se destruyen en presencia de clulas
inflamatorias, y en la hepatitis crnica activa (con antgenos de virus B+) se observan
muchos hepatocitos infectados sin obvias alteraciones degenerativas; los portadores
asintomticos del virus B, que no revelan infiltrado por clulas mononucleares, tambin
tienen clulas hepticas de este tipo. En vista de estas observaciones se postula que los
anticuerpos humorales dirigidos en contra del antgeno del virus B de la hepatitis son
realmente protectores, aunque tambin se admite que los complejos inmunes son
capaces de producir dao en otros sitios del organismo, como la poliarteritis nodosa
mencionada con anterioridad.
La polimiositis no slo ocurre como una enfermedad muscular primaria, sino tambin
asociada a trastornos generales del tejido conjuntivo, como dermatomiositis, lupus
eritematoso diseminado, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y
otras ms. Los pacientes generalmente se quejan de dolor y debilidad de los msculos
afectados, que generalmente son cervicales y lumbares. En la biopsia se observan
lesiones de distinta gravedad en las clulas musculares, que van desde cambios en el
dimetro hasta necrosis y sustitucin por tejido fibroso, siempre asocia das con
infiltrados ms o menos densos de clulas mononucleares, principalmente linfocitos y
macrfagos. Los linfocitos obtenidos de pacientes con polimiositis tienen efecto
citotxico en clulas musculares fetales in vitro, mientras que no le producen dao a
fibroblas tos embrionarios, lo que sugiere que el efecto es mediado por linfocitos Tc
especficos en contra de algn antgeno del miocito.
La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de dao tisular producido por citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo, en vista de las siguientes observaciones: i) existen
varios anticuerpos dirigidos en contra de distintos antgenos tiroideos, pero ninguno se
correlaciona con cambios en los componentes del C; II) los linfocitos de la sangre
perifrica de sujetos sanos lisan clulas blanco cubiertas con tiro globulina cuando se
incuban en presencia de suero de pacientes con tiroiditis de Hashimoto; III) hay una
correlacin significativa entre la citoxicidad y los ttulos de anticuerpo antitiroglobulina
en grupos de estos pacientes; IV) las clulas derivadas de especmenes quirrgicos de

tiroiditis de Hashimoto incluyen clulas NK capaces de lisar clulas blanco cubiertas de

anticuerpo y v) la ultraestructura de la tiroides revela numerosas clulas plasmticas
adheridas a la membrana basal del folculo y entre las clulas foliculares, as como
linfocitos y otras clulas mononucleares.

Mecanismos Inmunopatolgicos
Combinados, Humorales y Celulares
La tercera forma general en que los mecanismos inmunopatolgicos pueden producir
dao celular y tisular es a travs de la accin combinada de anticuerpos y clulas
sensibilizadas. Tal combinacin es con mucho la ms frecuente en la clnica, como se ha
sealado ya varias veces en los prrafos anteriores. Sin embargo, debe mencionarse que
la presencia simultnea de anticuerpos y clulas sensibilizadas dirigidos contra el
mismo antgeno no significa que vayan a actuar en forma aditiva: los anticuerpos
pueden ser protectores mientras las clulas producen el dao como en la
encefalomielitis autoinmune experimental, o bien, los complejos inmunes ser los
responsables de las lesiones mientras las clulas son protectoras, como se sospecha que
ocurre en algunas enfermedades virales. Sin embargo, los mejores ejemplos de la accin
combinada de anticuerpos y clulas sensibilizadas son las enfermedades por
autoinmunidad y el rechazo de aloinjertos; como este ltimo tema consitituye la parte
final de este captulo (vide infra) , en lo que sigue se comentan algunas enfermedades
autoinmunes.
Los pacientes con atrofia idioptica de las
suprarrenales generalmente tienen anticuerpos
circulantes que reaccionan con clulas de las tres
capas, mientras que la histologa de la glndula
muestra infiltracin masiva por linfocitos,
macrfagos y clulas plasmticas, junto con atrofia y
fibrosis de corteza y mdula; ocasionalmente se
observan islotes de clulas corticales con signos de
regeneracin. Aunque coexisten los dos elementos de
la autoinmunidad, no se ha establecido en forma
precisa cul es su participacin relativa en la
destruccin del rgano: los anticuerpos son IgG y por
lo tanto pueden atravesar la placenta y sin embargo,
los nios nacidos de madres con atrofia idioptica de
las suprarrenales y ttulos elevados de anticuerpos han sido normales; la histologa
sugiere que la hipersensibilidad celular es importante. Cuando la enfermedad de
Addison se asocia con otras endocrinopatas autoinmunes (insuficiencia ovrica,
diabetes mellitus, anemia perniciosa, hipoparatiroidismo o hipopituitarismo) , todos los
pacientes tienen anticuerpos antisuprarrenales y la mitad de ellos reaccionan tambin
con clulas secretoras de esteroides presentes en gnadas y placenta, aunque se
absorben totalmente con homogeneizados de suprarrenales. De todos modos, estos
anticuerpos pudieran ser uno de los enlaces entre lo que hoy se conoce como
La enfermedad autoinmune por
antonomasia es el lupus
eritematoso diseminado (LED),
un padecimiento multisistmico
caracterizado por mltiples
sndromes clnicos, una amplia
variedad de autoanticuerpos
circulantes y un grupo reducido
y frecuentemente inespecfico
de alteraciones anatmicas,
excepto quiz en la piel y en el
rin.

"sndromes poliendcrinos", de los que se reconocen dos tipos: uno se denomina

"endocrinopata cndida" y se caracteriza por hipoparatiroidismo asociado a candidiasis
mucocutnea crnica en nios y el otro resulta de la asociacin de adrenalitis, tiroiditis
y diabetes mellitus tipo I.
Otra enfermedad claramente autoinmune es la orquitis secundaria a la parotiditis viral.
Se trata de una complicacin rara en nios, pero que ocurre en el 20 a 30% de los
adultos afectados por parotiditis viral. La tumefaccin testicular generalmente se inicia
cuando el crecimiento parotdeo est disminuyendo; el testculo es muy doloroso y
aumenta de tamao casi al doble. Histolgicamente muestra primero inflamacin aguda
que pronto es sustituida por infiltracin masiva de clulas linfoides: simultneamente
aparecen cambios degenerativos en los tubos seminferos, que pierden las clulas
germinales pero conservan las de Sertoli, mientras que las clulas de Leydig son menos
afectadas. La secuela del proceso es fibrosis con atrofia completa o parcial del testculo;
si el proceso es unilateral no afecta la fertilidad, pero si es bilateral (lo que ocurre en
cerca del 15% de los casos) es causa de infertilidad. No se ha logrado aislar al
paramyxovirus de los testculos de pacientes con orquitis secundaria a la parotiditis.
La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED),
un padecimiento multisistmico caracterizado por mltiples sndromes clnicos, una
amplia variedad de autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente
inespecfico de alteraciones anatmicas, excepto quiz en la piel y en el rin (vide
supra). El LED predomina en mujeres jvenes (la relacin mujer: hombre es 9:1) y se
caracteriza por remisiones y exacerbaciones de duracin variable; se dice que la
prevalencia del LED es de 1 en 700, pero en mujeres de raza negra parece ser mucho
ms alta, hasta de 1 en 245. Las principales manifestaciones del LED se presentan en
piel, articulaciones, riones y sistema nervioso central. En la piel el LED se caracteriza
por eritema malar bilateral, plano o elevado ocasionalmente descamativo y con tapones
foliculares, que no afecta los pliegues nasolabiales y por lo tanto adopta la forma de
"alas de mariposa"; otros cambios cutneos son cada fcil del cabello, fotosensibilidad
y episodios de prpura palpable o vasculitis leucocitoclsica (vide supra). Las
articulaciones pueden demostrar artritis no erosiva en dos o ms localizaciones
perifricas, con dolor, tumefaccin e hidrartrosis. Los cambios renales ya fueron
descritos, como ejemplos de dao tisular por complejos inmunes. Las alteraciones
neuropsiquitricas son muy frecuentes y van desde anomalas del comportamiento hasta
franca psicosis, o bien trastornos motores que pueden culminar en convulsiones. El
cuadro clnico de LED activo puede ser dramtico con trastornos graves en mltiples
aparatos y sistemas, y la muerte puede deberse a hemorragia cerebral o pulmonar, a
insuficiencia renal, a sepsis generalizada (facilitada por tratamiento inmunosupresor) o a
una combinacin de todas estas causas.
Existen muchas anormalidades
Existen muchas anormalidades inmunolgicas en
inmunolgicas en los pacientes
los pacientes con LED: el 80% tienen
con LED: el 80% tienen
hipergammaglobulinemia, disminucin de
hipergammaglobulinemia,
componentes del C, factor reumatoide y gran
disminucin de componentes
variedad de autoanticuerpos circulantes, muchos de del C, factor reumatoide y gran
ellos dirigidos contra componentes nucleares, tanto variedad de autoanticuerpos
protenas como ARN y ADN. Tambin se
circulantes, muchos de ellos
encuentran autoanticuerpos antieritrocitos en el
dirigidos contra componentes
50% de los pacientes, que slo causan anemia
nucleares, tanto protenas como
ARN y ADN.

hemoltica autoinmune cuando fijan C. Otros autoanticuerpos circulantes estn dirigidos

contra diversos factores de la coagulacin, como el factor VIII, plaquetas y fosfolpidos
en general. Aparentemente los anticuerpos plaquetarios son los nicos responsables de
producir hemorragias como resultado de los trastornos en la funcin y nmero de las
plaquetas ya que los anticuerpos dirigidos contra fosfolpidos y factores de la
coagulacin, a pesar de su comportamiento anticoagulante in vitro, paradjicamente son
causantes de trombosis, amn de ser responsables de las reacciones falsas positivas para
la sfilis, que se detectan en ms del 20% de estos pacientes. A pesar de que en pacientes
con LED se han descrito trastornos en la funcin de algunos anticoagulantes naturales,
(protenas C y S y antitrombina III), as como tambin alteraciones en el sistema
fibrinoltico dependiente de plasmina; a la vez que se han demostrado anticuerpos
contra muchas de estas protenas, el papel fisiopatolgico de dichos anticuerpos en el
desarrollo de los fenmenos trombticos es muy dudoso. Tambin se han descrito
autoanticuerpos dirigidos contra ciertos organelos intracelulares, como mitocondrias,
lisosomas o ribosomas, en pacientes con LED, pero no son frecuentes y se desconoce su
papel en la patogenia de la enfermedad. Finalmente, se han descrito dos tipos de
anticuerpos que son linfocitotxicos in vitro en el suero de pacientes con LED; uno se
relaciona ms con abortos, infecciones virales o manifestaciones neurolgicas que con
linfopenia, mientras que el segundo tipo est formado por anticuerpos antineuronales de
clase IgG, detectados en pacientes con trastornos neuropsiquitricos.
El LED es un verdadero crucigrama biolgico, donde la inmunopatologa desempea un
papel importante, si no es que definitivo. Sera miope pasar por alto otros elementos no
inmunolgicos que seguramente participan en el LED, como la carga gentica
individual, las infecciones virales y los factores hormonales. Estudios de familias han
revelado mayor frecuencia no slo de LED sino de otras enfermedades inmunolgicas
en los familiares de sujetos enfermos de LED. Muchas enfermedades autoinmunes se
asocian positiva y significativamente con la presencia de los antgenos HLA DR3 y
DR4 mientras que lo hacen en forma negativa con el antgeno HLA DR2. Los virus
desempean un importante papel en los modelos experimentales de LED y desde hace
tiempo se sospecha que participan en la etiologa del LED humano. Respecto a las
hormonas, cuando se usan estrgenos como anticonceptivos, el LED se exacerba, y el
LED es ms frecuente en varones con el sndrome de Klinefelter, que muestran niveles
elevados de estriol.

Inmunodeficiencias
Existen dos formas generales de inmunodeficiencias: las congnitas y las adquiridas. A
pesar de que estas ltimas son muchos ms frecuentes, hasta 1981 las
inmunodeficiencias congnitas eran las que atraan ms inters, sobre todo por su
caracter de "experimentos de la naturaleza" y la luz que arrojaban sobre la organizacin
y funcionamiento del aparato inmune normal. Pero a partir de la iniciacin de la
epidemia del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la atencin del mundo
inmunolgico se ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy especialmente
el SIDA, las que se estudian con mayor inters. La clasificacin de las
inmunodeficiencias, propuesta por la OMS en 1978, reconoce cinco categoras, basadas
en los efectores de la respuesta inmune:

1. Deficiencia de anticuerpos o de clulas B.

2. Deficiencia de clulas T.
3. Deficiencia combinada de clulas B y T.
4. Disfunciones fagocticas.
5. Deficiencias de complemento.
Entre las inmunodeficiencias congnitas existen ejemplos puros de cada una de estas
categoras mientras que casi todas las adquiridas corresponden a la categora nmero 3.

INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS
No hay duda de que la malnutricin es la causa ms comn de inmunodeficiencia
adquirida en todo el mundo, incluyendo a Mxico. Una dieta pobre en protenas resulta
en involucin tmica, linfopenia y disminucin de linfocitos en las zonas T-dependientes
del tejido linfoide; los linfocitos obtenidos de sangre perifrica de sujetos malnutridos
tienen respuestas disminuidas tanto in vivo como in vitro; en la desnutricin infantil de
3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular est disminuida y aunque los niveles
sricos de Igs son normales, la formacin de anticuerpos tambin se encuentra afectada.
Las relaciones entre la malnutricin y las infecciones son complejas y de reforzamiento
mutuo: un nio desnutrido se infecta con facilidad, y un nio infectado puede caer en
desnutricin rpidamente. Sin embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de
mecanismos moleculares, del papel de la IgA en la defensa de los aparatos res piratorio
y digestivo en la desnutricin, de los efectos especficos de varios constituyentes
esenciales de la dieta, y de otras cosas ms.
Hasta 1981 las
El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma
inmunodeficiencias congnitas
X o enfermedad de Duncan es una reaccin poco
eran las que atraan ms inters,
frecuente a la infeccin por virus de Epstein-Barr
pero a partir de la iniciacin de
(EBV); en 3 de los 6 pacientes originalmente
la epidemia del sndrome de
descritos, la muerte ocurri unas cuantas semanas
inmunodeficiencia adquirida
despus del inicio y en la autopsia se encontr
(SIDA), la atencin del mundo
proliferacin masiva de linfocitos atpicos que
inmunolgico se ha reorientado
infiltraban los espacios perivasculares de la corteza
y hoy son las formas
cerebral, mientras que los otros tres sujetos vivieron
adquiridas, y muy
tiempos ms prolongados. Se han descrito otras
especialmente el SIDA, las que
familias afectadas, como la de tres hermanos
se estudian con ms inters.
posiblemente portadores que tuvieron 70
descendientes masculinos, de los que 20 murieron
de mono nucleosis infecciosa o desarrollaron complicaciones como
hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt, anemia aplstica o plasmo citoma. Es
posible que los linfocitos B sean los afectados en este sndrome en vista de que son los
que proliferan despus de la infeccin por el virus de EBV.

El SIDA se reconoci como un brote epidmico de neumona por Pneumocystis carinii ,

infecciones por citomegalovirus y otros grmenes oportunistas, en jvenes
homosexuales masculinos de los Estados Unidos de
Amrica e Inglaterra, a mediados de 1981. En los
No hay duda de que la
quince aos transcurridos la epidemia ha crecido en malnutricin es la causa ms
importancia y en distribucin geogrfica; al primero comn de inmunodeficiencia
de enero de 1996 se haban informado 25 746 casos adquirida en todo el mundo,
en Mxico. Con el aumento en la experiencia se han incluyendo a Mxico. Una dieta
identifica do otros grupos de poblacin con alto
pobre en protenas resulta en
riesgo de desarrollar SIDA, adems de los hombres involucin tmica, linfopenia y
jvenes homosexuales: tambin se observa en
disminucin de linfocitos en las
drogadictos especialmente los que usan la va
zonas T-dependientes del tejido
intravenosa para administrarse la droga, en
linfoide.
hemoflicos y en general todos los receptores de
productos sanguneos. El SIDA tambin afecta mujeres cuyas parejas sexuales tengan el
padecimiento, as como nios nacidos de padres con SIDA. En Africa la enfermedad
tiene caractersticas epidemiolgicas y clnicas peculiares: es igualmente frecuente en
mujeres que en hombres y no existe preferencia por homosexuales; de hecho no existe
duda de que el SIDA puede ocurrir en sujetos heterosexuales, aunque todava se acepta
que su frecuencia es mayor en hombres homosexuales, lo que probablemente tenga
importancia epidemiolgica.
El SIDA es una
inmunodeficiencia que afecta
principalmente a los linfocitos
ayudantes o promotores, que se
identifican por expresar los
antgenos CD3 y CD4, cuyas
cifras disminuyen porque
progresivamente se destruyen
con la evolucin de la
enfermedad; los mecanismos de
la destruccin de las clulas
CD3/CD4 por la infeccin viral
parecen ser mltiples.

El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta

principalmente a los linfocitos ayudantes o
promotores, que se identifican por expresar los
antgenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen
porque progresivamente se destruyen con la
evolucin de la enferme dad; los mecanismos de la
destruccin de las clulas CD3/CD4 por la infeccin
viral parecen ser mltiples: 1) por efecto citoptico
directo, 2) por formacin de sincicios, 3) por
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de
las clulas infectadas en un intento de eliminar la
infeccin y 4) por apoptosis mediada por mecanismos
no bien definidos por productos de las clulas CD8.

Como consecuencia de la destruccin masiva de las

clulas CD4, elementos centrales de la activacin de la respuesta inmune, los individuos
infectados van perdiendo progresivamente la capacidad de responder a todo tipo de
antgenos, lo que es relativamente fcil de demostrar clnicamente por medio de pruebas
cutneas con distintos antgenos como trycophyton, cndida, virus de la parotiditis y
otros: adems, el bloqueo de la res puesta inmune explica satisfactoriamente toda la
fisiopatologa del SIDA, que consiste en dos tipos de complicaciones, ambas igualmente
graves: 1) infecciones oportunistas producidas por los grmenes ya mencionados, a los
que deben agregarse el bacilo tuberculoso y la amiba, que en Mxico ya se han
reconocido como oportunistas; y 2) neoplasias malignas como el sarcoma de Kaposi,
linfomas de linfocitos B y otras, que aparecen en uno de cada tres pacientes con SIDA y
que tienen un comportamiento especialmente agresivo: de hecho el sarcoma de Kaposi
es 100 veces ms frecuente en individuos con SIDA que en la poblacin general.

En 1984 se identific el agente etiolgico del SIDA; se trata de un retrovirus con

especial afinidad por linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de
la Inmunodeficiencia Humana) del que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las
propiedades caractersticas de estos retrovirus son tropismo por linfocitos T, su
capacidad para producir clulas gigantes, una transcriptasa inversa de alto peso
molecular que depende de Mg2+, una protena central de peso relativa mente bajo
(24,000 daltones), cierta homologa de sus cidos nucleicos y ciertos antgenos
comunes, as como un posible origen africano. Este virus se ha identificado no slo en
los tejidos, sino tambin en la sangre, la saliva y el semen de pacientes con SIDA y de
sujetos seropositivos (vide infra) asintomticos.
Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas
por el VIH, y que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarn SIDA en los prximos
5 a 10 aos. El cuadro clnico del SIDA es diferente en distintos pases: en los E.U.A.,
Mxico y Europa se caracteriza por linfadenopata generalizada, fiebre, prdida
involuntaria de peso, infecciones respiratorias oportunistas y sntomas de afeccin
cerebral, mientras que en Hait y Africa prevalecen las manifestaciones
gastrointestinales y dermatolgicas con gran adelgazamiento y fiebre elevada. La
mayora de los casos de SIDA, en cualquier localizacin geogrfica, desarrollan
neumona por Pneumocystis carinii , habitualmente cuando sus clulas CD3/CD4 se
encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la vez que ocurren otras
infecciones oportunistas como candidiasis orofarngea, criptococosis menngea y herpes
zoster recurrente. Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV:
1) los asintomticos, infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos
especficos dirigidos contra protenas virales, o por tener secuencias genmicas del
VIH; 2) los que muestran linfadenopata y fiebre, pero toda va conservan nmeros
normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen como pre-SIDA o como el
complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen inmunodeficiencia franca
(clulas CD3/CD4 en sangre menores de 200/L), infecciones oportunistas, sntomas
respiratorios o cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores malignos, que es el
SIDA.
El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad slo
existen tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de
algunos inhibidores de proteinasas de ms reciente introduccin en la terapetica que,
aunque mejoran la cantidad y calidad de vida de los sujetos afectados, no pueden
considerarse todava como realmente efectivos. En vista de lo anterior se considera que
el SIDA es la enfermedad epidmica ms grave que ha ocurrido en todo el mundo en los
ltimos 50 aos.
Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son las yatrognicas, que resultan
de tratamientos con drogas inmunosupresoras en tres tipos de pacientes:

Los portadores de neoplasias malignas generalizadas que reciben quimioterapia,

Los enfermos con procesos autoinmunes como el LED, el sndrome de

Goodpasture o la granulomatosis de Wegener

Los receptores de trasplantes alognicos.

En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de

poder usar un tratamiento efectivo para situaciones clnicas muy graves; por lo tanto,
slo debe hacerse en pacientes hospitalizados en instituciones con las facilidades
necesarias y con personal experimentado en el manejo de lo que eufemsticamente ha
dado en llamarse "el husped comprometido".

INMUNODEFICIENCIAS CONGNITAS
De acuerdo con la clasificacin de la O.M.S, la hipogammaglobulinemia congnita
ligada al cromosoma X (tipo Bruton) es una deficiencia de anticuerpos o de clulas B.
Los nios afectados muestran niveles menores de 100 mg/dL de IgG y no se detectan
IgM o IgA: no hay linfopenia y los linfocitos slo estn discretamente disminuidos en
los rganos linfoides. Lo que no hay en ninguna parte son clulas plasmticas, lo que
constituye el dato caracterstico de esta inmunodeficiencia congnita. Las infecciones
repetidas se deben a grmenes grampositivos; el caso descrito por Bruton tuvo 19
infecciones en 4 aos, incluyendo 5 episodios de otitis, 3 de parotiditis epidmica y 2 de
neumona. Adems estos nios tienen mayor frecuencia de artritis reumatoide y de
tumores malignos del tejido linfoide. Existen otras formas de deficiencia de clulas B y
es probable que en ellas los mecanismos de la enfermedad sean distintos, como la
deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia ligada al cromosoma X con hiper IgM, la
hipogammaglobulinemia transitoria, etc.
Las deficiencias de clulas T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los
pacientes muestran tambin cierto grado de deficiencia de clulas B. El sndrome de Di
George o aplasia tmica congnita, se caracteriza por una facies anormal,
hipoparatiroidismo, cardiopata congnita e inmunodeficiencia celular. La hipocalcemia
puede aparecer en las primeras 24 horas de vida y es resistente al tratamiento. Los
pacientes que sobreviven el periodo neonatal desarrollan infecciones crnicas y
recurrentes debidas a distintos virus, bacterias, hongos o protozoarios, siendo
especialmente frecuentes la candidiasis mucocutnea y las neumonas.
El grupo de las deficiencias combinadas de clulas B y T es heterogneo e incluye
deficiencias completas, como la inmunodeficiencia combinada grave, o parciales como
en la ataxia telangiectasia; seguramente que la patogenia de cada una de estas
inmunodeficiencias es diferente aunque en ciertos casos se han identificado defectos
enzimticos, como la deficiencia de desaminasa de adenosina. Como ejemplo puede
mencionarse el sndrome de Wiskott-Aldrich, que consiste en la asociacin de eccema,
infecciones pigenas recurrentes, trombocitopenia y deficiencia combinada de clulas B
y T ; la enfermedad se hereda ligada al cromosoma X y los pacientes muestran sntomas
desde pequeos.
Existen varios sndromes basados en disfuncin fagoctica , por fortuna todos muy
raros. En algunos de ellos las clulas primariamente afectadas son los leucocitos
polimorfonucleares, como el sndrome de Job o el sndrome del lecucocito "flojo",
mientras que en otros el defecto se encuentra en el sistema fagoctico mononuclear
como en la enfermedad granulomatosa crnica o en el sndrome de Chediak-Higashi.
Afortunadamente ya se dispone de mtodos diagnsticos confiables para explorar
defectos en diversas fases de la fagocitosis, peculiarmente en el diagnstico de la
enfermedad granulomatosa crnica, quizs la ms frecuente, en la que mtodos

citofluorogrficos permiten detectar la anormalidad en la capacidad oxidativa de los

leucocitos polimorfonucleares.
Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor
susceptibilidad a las infecciones; adems, la deficiencia de C2 se acompaa de un
sndrome semejante al LED, o bien de prpura anafilactoide o dermatomiositis,
mientras que la deficiencia de C4 puede ser asintomtica o tambin cursar con
manifestaciones de LED.

Inmunopatologa de los Tumores

Las diferencias de comportamiento que son caractersticas de las neoplasias pueden
ser detectadas por el aparato inmunolgico. Sin embargo, la deteccin de diferencias no
implica necesariamente la destruccin del elemento extrao, aun cuando se asocien con
el comportamiento anormal; el resultado ltimo de la respuesta inmunolgica a los
antgenos tumorales est determina do por un gran nmero de contingencias, que a su
vez son variables a travs del tiempo.

ANTGENOS ESPECFICOS DE TUMORES HUMANOS

El suero de algunas enfermas con cncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con
la superficie de las clulas neoplsicas establecidas in vitro. Adems, en los mismos
sueros se han demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que estn formados por
los anticuerpos y los antgenos especficos contra los que estn dirigidos.
Uno de los antgenos especficos de tumores humanos mejor conocido es el antgeno
carcinoembrionario (ACE), una gliocoprotena de peso molecular aparente de 180,000
daltones con 60% de carbohidratos, detectado cuando se inmunizaron conejos con
extractos de cncer del colon y cuyos anticuerpos reaccionan con colon embrionario
normal pero no con colon normal adulto. Aunque el suero de pacientes con distintos
tipos de tumores malignos, como pncreas, pulmn, mama, hgado, colon y recto,
muestra niveles elevados de ACE, la proporcin de sujetos normales que tambin tienen
los mismos niveles de ACE es demasiado grande
como para usarlo como una prueba diagnstica. En La promesa de inmunoterapia
cambio, las determinaciones seriadas de ACE en un especfica y efectiva de las
mismo paciente pueden usarse para monitorear los
enfermedades neoplsicas todava
efectos del tratamiento y detectar la recurrencia del
no se cumple y en la actualidad
tumor. Ya se han preparado anticuerpos
parece un poco ms alejada que
monoclonales contra clulas de cncer del colon y
hace unos aos, en vista de la
tambin contra ACE purificado.

LA RESPUESTA INMUNE A LOS

ANTGENOS TUMORALES

complejidad insospechada de la
interaccin inmunolgica entre el
tumor y su husped.

El inters en la respuesta inmune a los antgenos

tumorales se remota a Jensen y a Ehrlich, a principios de este siglo, pero en las ltimas

dcadas ha experimentado un renacimiento gracias a los avances de la inmunologa. La

promesa de inmunoterapia especfica y efectiva todava no se cumple y en la actualidad
parece un poco ms alejada que hace unos aos, en vista de la complejidad
insospechada de la interaccin inmunolgica entre el tumor y su husped. Reservas
semejantes se tienen sobre imunodiagnstico de los tumores y hasta el alguna vez
triunfante concepto de "vigilancia inmunolgica" ya no se acepta universalmente como
la explicacin biolgica de la existencia de la respuesta inmune

Efectores de la respuesta inmune

Las clulas neoplsicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunolgico,
sino slo como portadoras de molculas antignicas, muy probablemente en su
membrana. Tal reconocimiento resulta en la generacin de todos los efectores de la
respuesta inmune, pero la interaccin con los antgenos depender, como ya se
mencion antes, de numerosas contingencias. Por ejemplo, la destruccin de clulas
tumorales por anticuerpos citotxicos slo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones:
1) los anticuerpos deben tener libre acceso a las clulas neoplsicas y 2) tales clulas
deben poseer los antgenos especficos adecuadamente expuestos en su superficie. Estas
dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas
por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antgenos tumorales
presentes en la superficie de clulas de neoplasias epiteliales slidas que no circulan, o
que poseen baja densidad de antgenos, o que han perdido tales antgenos por completo,
tienen poco o ningn efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia. Sin
embargo, pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que
la frecuencia de metstasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos
antitumorales en la circulacin y tambin que estos niveles evitan la formacin de
metstasis pulmonares cuando se inyectan clulas neoplsicas en el torrente sanguneo,
pero en cambio son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se inyecta
subcutneamente. Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se
supera una cierta dosis crtica de clulas neoplsicas. Esta ltima observacin es
importante para el concepto clnico de "carga" tumoral, que se menciona en la seccin
sobre tratamiento del cncer por medios inmunolgicos.
La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente
mucho mejor con linfocitos que con suero. Cuando las clulas neoplsicas se mezclan in
vitro con linfocitos inmunes antes de inyectar las en un animal singnico, la responsable
de la inmunidad es la poblacin de clulas T. Por ejemplo, en el sarcoma producido por
metilcolantreno, en el ratn, las clulas T que confieren inmunidad tambin son
responsables de la produccin de mediadores que activan a los macrfagos y a las
clulas NK. Con un modelo diferente de tumor experimental se ha demostrado que la
transferencia pasiva de linfocitos T inmunes destruye a la neoplasia siempre y cuando se
eliminen las clulas T supresoras por medio de ciclofosfamida. En otros modelos
experimentales las clulas neoplsicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son destruidas in
vitro por diferentes tipos de clulas efectoras, todas ellas con receptores del fragmento
Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrfagos y clulas NK). Tal
observacin sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede
desempear un papel en la resistencia a los tumores in vivo.
Los macrfagos de animales normales no son citotxicos in vitro en contra de una
variedad de clulas tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con

microorganismos intracelulares, s revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa

con macrfagos activados por lipopolisacridos o por algunas citocinas. Esta
citotoxicidad no es especfica pues se manifiesta contra diferentes lneas de clulas
neoplsicas pero no en contra de sus contrapartes normales, y es diferente de la
expresada por macrfagos activados provenientes de animales inmunizados con clulas
de linfoma irradiadas, que est dirigida exclusivamente en contra del mismo linfoma.
El mecanismo por el que los macrfagos activados destruyen a las clulas tumorales
requiere contacto ntimo entre los dos elementos pero no incluye a la fagocitosis. Por
medio de marcas no degradables y no txicas en los lisosomas secundarios, se ha
demostrado en ciertos modelos in vitro que el macrfago y la clula neoplsica fusionan
sus membranas plasmticas y a continuacin el macrfago transfiere el contenido de sus
liso somas al citoplasma de la clula tumoral. La inmunopotenciacin de animales
experimentales por medio de agentes capaces de aumentar la actividad citotxica de los
macrfagos in vitro, resulta en reduccin de la frecuencia o retraso en la aparicin de
neoplasias inducidas qumicamente. Tal inmunopotenciacin se ve abolida por la
administracin de sustancias txicas para los macrfagos, como carragenina, partculas
de slice o sales de oro. Cuando se estimulan los macrfagos del ratn con adyuvante
completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos tumores espontneos y aumenta
la resistencia al implante de neoplasias singnicas. Los macrfagos derivados de estos
animales revelan aumento en su capacidad para destruir clulas neoplsicas in vitro y
para inhibir el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras muchas
observaciones experimentales forman la base para el uso de inmunopotenciacin
inespecfica como adyuvante en el tratamiento de ciertos tumores humanos. El bacilo de
Calmette -Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes inmunopotenciadores ms
ampliamente empleados con estos propsitos, aunque los resultados de diversos
esquemas de administracin an dejan mucho que desear.
Las clulas NK se han identificado en bazo, ganglios linfticos, mdula sea y sangre
perifrica de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy
diferentes de los linfocitos T citotxicos y de los macrfagos activados. Las clulas NK
se desarrollan normalmente en ratones congnitamente atmicos (nu/nu), as como en
ratones timectomizados neonatalmente. Las clulas NK reconocen y destruyen in vitro
una amplia variedad de clulas tumorales, de clulas infectadas por virus y hasta
algunas clulas normales. Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores
prefieren no incluirlas en el catlogo de efectores antitumorales de la respuesta inmune.

"Vigilancia" inmunolgica contra los tumores

La teora de la vigilancia inmunolgica postula que los efectores inmunes se desarrollan

como un mecanismo para reconocer y destruir clulas autlogas portadoras de
marcadores extraos o ajenos, como son las clulas neoplsicas, portadoras en muchas
ocasiones de antgenos tumorales especficos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia
inmunolgica debe ser capaz de reconocer y reaccionar contra antgenos tumorales de
las clonas nuevas que hayan alcanzado un tamao crtico, ms all del cual ya no tendra
fuerza como mecanismo de control.

La idea de la vigilancia inmunolgica es tan atractiva y ha sido presentada tan

elocuentemente por Burnet, que uno est tentado a aceptarla como evidente. Sin
embargo, los problemas surgen cuando se trata de demostrarl a experimentalmente. Las
dos predicciones principales de la hiptesis de la vigilancia inmunolgica son: 1) la
deficiencia o eliminacin de la competencia inmunolgica debera aumentar la
frecuencia de todos los tumores en los sujetos as afectados, en comparacin con los
controles apropiados, es decir, individuos de la misma edad y sexo pero con respuesta
inmune normal; 2) la inmunopotenciacin debera tener el efecto opuesto, o sea una
disminucin aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores. En animales
experimenta les, ninguna de las dos predicciones se
La teora de la vigilancia
ha cumplido en forma satisfactoria. Muchos, pero
no todos los animales inmunodeficientes, muestran inmunolgica postula que los
efectores inmunes se desarrollan
aumento en la frecuencia de neoplasias con una
definitiva predileccin por linfomas y leucemias, lo como un mecanismo para
reconocer y destruir clulas
que se explica mejor como consecuencia de
infecciones virales y no como fracaso de la
autlogas portadoras de
vigilancia inmunolgica. Los ratones
marcadores extraos o ajenos,
congnitamente atmicos (nu/nu) no poseen
como son las clulas neoplsicas,
linfocitos T y sin embargo muestran la misma
portadoras en muchas ocasiones
frecuencia de tumores que los ratones normales. No
de antgenos tumorales
es raro que si se inyecta una dosis muy baja de
clulas neoplsicas se desarrollen ms tumores (no especficos.
menos) que cuando la dosis es mayor; esta
observacin llev a postular la hiptesis del "sneaking through" , segn la cual unas
cuantas clulas neoplsicas con tienen demasiado poco antgeno como para sensibilizar
al husped, de modo que cuando se desarrolla una respuesta inmune significativa la
neoplasia es ya tan grande que se escapa a la potencialidad del sistema inmunolgico.
Aunque el "sneaking through" tambin es una hiptesis, la observacin en que se basa
no hubiera sido posible si la vigilancia imunolgica estuviera funcionando. Finalmente,
el modelo natural del SIDA parece tambin descartar la hiptesis de la existencia de tal
mecanismo de vigilancia ya que, en estos individuos que han perdido su capacidad in
munolgica, si bien s se observa una mayor frecuencia de tumores malignos, estos son
de nuevo , preferentemente, linfomas y el ya comentado sarcoma de Kaposi, en quienes
la existencia de una etiologa viral est casi documentada; si la sola inmunodeficiencia
de los pacientes con SIDA los pusiera en mayor riesgo de padecer enfermedades
neoplsicas en general, deberamos observar en ellos una mucha mayor frecuencia
(como ocurre con el sarcoma de Kaposi) de las neoplasias comunes (cervix uterino,
colon, mama, estmago, prstata) en sujetos sin inmunodeficiencia.

Citotoxicidad inducida por clulas NK

Las clulas NK o asesinas naturales, morfolgicamente

caracterizadas por ser linfocitos grandes y granulares, que
caractersticamente expresan los antgenos CD2, CD16 y CD56,
son clulas capaces de ejercer citotoxicidad a travs de dos
mecanismos distintos. El primero, de capital importancia en la
eliminacin de clulas anormales, infectadas o neoplsicas, implica
seales de reconocimiento no bien conocidas en la actualidad, que
determinan que las clulas NK provoquen la citlisis de clulas
tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El segundo,
llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA),
consiste en el reconocimiento de la fraccin cristalizable (Fc) de
anticuerpos unidos a clulas "blanco", a travs de receptores
especficos (CD16), como seal para desencadenar sus funciones
citotxicas.

La segunda prediccin, que la inmunopotenciacin debera disminuir la frecuencia de

todos los tumores, tambin ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG
inhibi el crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos qumicamente,
no lo afect en otro 45% y posiblemente lo facilit en el 10% restante. Cuando el trata
miento con BCG se inicia despus de que el tumor ya sea una masa palpable general
mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra
localmente por inyeccin intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es
posible citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia
inmunolgica hay tambin un contra-argumento: por ejemplo, los animales
experimentales no sobreviven el tiempo necesario para revelar el aumento en frecuencia
de todos los tipos de tumores; los ratones atmicos no tienen linfocitos T pero en cambio
sus clulas NK estn completamente desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking
through" puede haber docenas que no lo logren; la inmunopotenciacin funciona dentro
de ciertos lmites impuestos por la antigenicidad de las clulas neoplsicas, la carga de

tumor, la accesibilidad de efectores de la respuesta inmune a los antgenos tumorales,

etc., y adems es poco relevante a la vigilancia inmunolgica que se refiere a la
emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia de neoplasias establecidas.
El hecho de que la vigilancia inmunolgica slo puede demostrarse experimental mente
en ciertas situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han sealado que
aproximadamente el 25% de los sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo
occidental desarrollan alguna forma de neoplasias, dejando el 75% restante protegido de
tales padecimientos por la vigilancia inmunolgica; adems, existen casos raros pero
adecuadamente documentados de desaparicin espontnea de tumores de distintos tipos;
tambin algunos de los tumores que involucionan y muchos de los de crecimiento lento
y mejor pronstico se encuentran densamente infiltrados por linfocitos . En pocos casos
se ha observado que la administracin local de BCG en melanomas de la piel se
acompaa de regresin no slo del tumor inyectado sino de algunos ndulos satlites
situados a cierta distancia del primario. Naturalmente, todas estas observaciones se
refieren ms bien al posible efecto de la respuesta inmune en neoplasias establecidas
que a la vigilancia inmunolgica.
En una revisin publicada en 1982, Thomas seal: "Naturalmente, lo que se necesita es
una serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la
pregunta que automticamente surge: que pasara si se elimina el putativo mecanismo
de defensa representado por la inmunidad celular en seres humanos? se alteraran la
frecuencia y la evolucin clnica del cncer?. De hecho, estos experimentos ya han sido
hechos y se continan hasta hoy... Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia
asombrosa en sujetos que han recibido aloinjertos de rin y de corazn en aos
recientes, y la nica explicacin plausible para ello es el uso obligatorio y rutinario de
drogas inmunosupresoras".
En 143 pacientes con trasplante de corazn que sobrevivieron tres o ms meses, 10
desarrollaron neoplasias malignas: 6 linfomas, 3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre
el 5 y el 7% de los sujetos trasplantados con rin tuvieron algn tumor maligno en los
siguientes tres o cuatro aos; la edad promedio fue de 38 aos, indicando que la
frecuencia de cncer fue extraordinariamente elevada. En 432 alotrasplantados de rin
se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que en 21 pacientes hubo ms
de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos epiteliales, mientras
que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado que en el
SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y slo
ocasionalmente se ha sea lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este ltimo
caso, la asociacin con infecciones virales se parece mucho ms a lo que ocurre en las
inmunodeficiencias inducidas en animales
experimentales.
En la interaccin entre la
La inmunopotenciacin se ha estudiado en el
hombre siguiendo la frecuencia de leucemias en
poblaciones vacunadas con BCG y sus respectivos
controles no vacunados. En un estudio de este tipo
se compararon las muertes por leucemia en sujetos
vacunados con BCG antes de los 15 aos de edad y
se encontr que entre los nios vacunados era la
mitad de las ocurridas entre nios no vacunados.

respuesta inmune y las clulas

neoplsicas, estas ltimas pueden
ser todo menos pasivas y
estpidas. Aparentemente, los
tumores siguen algunas de las
estrategias adoptadas por los
parsitos para evadir los efectores
de la respuesta inmune.

Aunque hay otros estudios con resultados semejantes, tambin existen problemas de
diseo e interpretacin de los datos que deben aclararse en otros estudios prospectivos.
Pero si stos datos se confirman, existe la posibilidad de disminuir la frecuencia y la
mortalidad de leucemia de dos a siete veces por me dio de un procedimiento sencillo y
que adems tambin confiere cierto grado de proteccin contra la tuberculosis, por lo
menos en pases como Mxico, donde la infeccin es un problema grave de salud
pblica.

Inmunoevasin de los tumores

En la interaccin entre la respuesta inmune y las clulas neoplsicas, estas ltimas

pueden ser todo menos pasivas y estpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas
de las estrategias adoptadas por los parsitos para evadir los efectores de la respuesta
inmune. A continuacin se mencionan algunas de ellas.
a) Inmunoseleccin. La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformacin de
una sola clula y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las clulas
pertenecientes a esta clona no se mantienen idnticas entre s. Conforme el tumor crece,
la poblacin celular se transforma en una mezcla heterognea de subclonas diferentes.
Cuando los cambios de una subclona resultan en la disminucin de su antigenicidad, las
clulas afectadas estn en ventaja frente a la presin de seleccin ejercida por la
respuesta inmune del husped contra la poblacin total de clulas tumorales. Una
variante interesante de inmunoseleccin es la observada en forma de diferencias
antignicas significativas entre un fibrosarcoma experimental, inducido qumicamente,
y sus metstasis. La inmunizacin de ratones con clulas irradiadas del tumor
metastsico lo protege contra la inoculacin posterior de esas mismas clulas vivas pero
no en contra de las del tumor primario. Este resultado sugiere que los antgenos
expresados por las clulas metastsicas son diferentes a los posedos por el tumor
primario, aunque ambos son igualmente antignicos.
b) Inmunomodulacin. La prdida temporal o transitoria de antgenos especficos como
consecuencia de exposicin a anticuerpos se conoce como inmunomodulacin. Los
antgenos desaparecen de la superficie celular despus de haberse colectado en un solo
sitio de la membrana celular ("capping"), sea por endocitosis o por desprendimiento.
c) Factores bloqueadores. Los complejos antgeno-anticuerpo que se desprenden de la
superficie de las clulas neoplsicas durante la inmunomodulacin pudieran ser los
responsables de este fenmeno de bloqueo, descrito como la capacidad del suero de
pacientes con enfermedades neoplsicas, de inhibir la destruccin in vitro de clulas
tumorales por linfocitos T citotxicos.
d) Estmulo de linfocitos T supresores . En ciertos ratones portadores de neoplasias
inducidas qumicamente se ha de mostrado la presencia de culas T supresoras
especficas para el tumor.
Tambin se han detectado apenas 24 horas despus de la implantacin subcutnea de
sarcomas inducidos por metilcolantreno. La transferencia pasiva de clulas Ts puede
suprimir el rechazo de dosis inmunognicas de clulas neoplsicas cuando se
administran simultneamente (o hasta 5 das despus) con el tumor.

e) Facilitacin. El descubrimiento de este fenmeno debera haber detenido en seco

muchos intentos entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de
usar a la respuesta inmune como tratamiento del cncer humano. En resumen, cuando a
los animales se les inocula primero con clulas neoplsicas inactivadas por irradiacin,
por luz ultravioleta o por fijacin qumica y, posteriormente, se les inyectan clulas
vivas del mismo tumor, el resultado habitual es la promocin del crecimiento
neoplsico. Este efecto, descorazonador pero muy real, est mediado por una clase
especial de anticuerpos que actan en las clulas neoplsicas o en los efectores inmunes.
f) "Sneaking Through" Este fenmeno ya ha sido mencionado y consiste en el
favorecimiento del crecimiento neoplsico por una respuesta inmune dbil. Con algunos
tumores murinos, la facilitacin puede producirse con una dosis previa de clulas
neoplsicas inactiva das, menor a la necesaria para inducir resistencia.

INMUNODIAGNSTICO
Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnstico de los tu
mores: una es a travs de la demostracin de inmunidad tumoral y la otra es por medio
de la identificacin inmunolgica de marca dores de clulas neoplsicas. Para
ejemplificar el primer caso tenemos la gran frecuencia y los elevados ttulos de
anticuerpos en contra del virus herpes simple tipo 1 y 2 (predomina el ltimo) en
carcinoma del cuello uterino, contra el virus de Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y
en el carcinoma nasofarngeo, contra el virus citomeglico y el herpes virus tipo 6 en el
sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis en el hepatocarcinoma; en todos
estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo dirigido en contra de antgenos
virales, pero las neoplasias probablemente estn causadas por el virus. Aunque se han
identificado anticuerpos contra antgenos de melanomas y de sarcomas osteognicos,
estos son especficos de tumores individuales y no pueden usarse para establecer la
presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones cruzadas.
Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las clulas tumorales lo
suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de clulas normales como para
indicar su presencia. Muchos de estos productos se denominan antgenos, aunque so
lamente funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies; la gran mayora no
son inmunognicos en el hombre o en el animal portador del tumor. Los productos que
se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son las Ig
monoclonales en el mieloma mltiple, la a-fetoprotena en hepatocarcinomas y otras
neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el antgeno
carcinoembrionario (ACE) en carcinomas del colon
y otras neoplasias. El cuadro 5 resume los
Los marcadores de ciertas
marcadores tumorales que se emplean con mayor
neoplasias son productos de las
frecuencia en la clnica.
clulas tumorales lo
En cualquier prueba diagnstica hay que distinguir
tres caractersticas distintas: sensibilidad y
especificidad nosogrficas, y valor predictivo. La
sensibilidad nosogrfica es la proporcin de sujetos
enfermos detectados por la prueba (positiva o
anormal); la especificidad nosogrfica es la
proporcin de sujetos sanos detectados como tales

suficientemente distintos en
cantidad y en calidad de los de
clulas normales como para
indicar su presencia. Muchos de
estos productos se denominan
antgenos, aunque solamente
funcionan como tales cuando se
inyectan en otras especies.

por la prueba (negativa o normal), y el valor predictivo (positivo o negativo) es la

probabilidad, expresada como porcentaje, de que el resultado catalogue a un individuo
correctamente, como afectado o no por una determinada enfermedad. El valor
predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y especificidad
nosogrficas, una caracterstica intrnseca de la misma, sino que se ve importantemente
impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se aplique la
prueba; as, el valor predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar
carcinoma de prstata, ser mayor en una comunidad en que la prevalencia de la
enfermedad es muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de manera
anloga, el valor predictivo de un resultado positivo ser ms alto en una poblacin en
donde la prevalencia de la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado
falso positivo es necesariamente ms baja. Quiz el estudio ms extenso del uso de un
marcador para el diagnstico de un tumor ha sido el realizado con el
radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron 35,000
muestras de plasma de ms de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente
100 instituciones. Aunque la conclusin de este estudio es que la prueba es de valor en
el diagnstico y manejo de enfermos con cncer, el anlisis independiente de los
mismos datos revel una sensibilidad de slo 72% en casos de carcinoma de colon
confirmados por biopsia ; adems se obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin
cncer pero con enfisema pulmonar y 65 en alcohlicos sin neoplasia. La especificidad
de la prueba fue en general baja, en vista de que hasta el 20% de enfermedades no
neoplsicas son tambin positivas y los sujetos sanos pero fumadores tambin son
positivos ; finalmente, el valor predictivo fue extremadamente bajo (29%) considerando
una sensibilidad del 72% y una especificidad del 80% cuando se aplica a una poblacin
con una prevalencia elevada de cncer de colon.

Cuadro 5. Marcadores tumorales con utilidad

clnica probada
Nombre
Antgeno CA 125
Antgeno CA 15-3
Antgeno CA 19-9
Antgeno carcinoembrionario
Antgeno especfico de
prstata
Componentes "M"
Fetoprotena a-1
Fosfatasa prosttica
antignica
Gonadotrofina corinica
Microglobulina -2

Tumores con los que se

asocia comnmente
Carcinoma ovrico
Carcinoma de mama
Carcinoma de tubo digestivo
Carcinoma de tubo digestivo
Carcinoma de prstata
Gamopatas monoclonales
Carcinoma heptico
Carcinoma de prstata
Tumores gonadales
Tumores de origen linfoide
(B)

Adicionalmente, existen neoplasias endcrinas en las que la

hormona correspondiente (v.g. tiroglobu lina, ACTH, osteocalcina) se

produce en exceso y sus niveles en suero pueden emplearse como
indicador de la magnitud de la masa tumoral. Otros marcadores
tumorales como translocaciones cromosmicas y aneuploidias no se
incluyen aqu puesto que no se demuestran mediante procedi
mientos inmunolgicos

En la actualidad el uso de anticuerpos monoclonales est ampliando la variedad de

antgenos que pueden usarse como marcadores tumorales. Uno de los ejemplos recientes
que cumple casi con las caractersticas de una prueba diagnstica ideal es el antgeno
especfico de prstata (PSA), una proteasa de serina de origen prosttico cuyos niveles
sricos aumentan considerablemente en pacientes con carcinoma de prstata pero no en
pacientes con hipertrofia prosttica benigna. Dado que el sistema de cuantificacin de
PSA est muy bien estandarizado y que todas las compaas que fabrican reactivos para
su determinacin se han calibrado con un material universal, es posible hablar de
unidades para la toma de decisiones; as, en pacientes con niveles sricos de PSA
iguales o por debajo de 4 ng/mL la probabilidad de que exista carcinoma de prstata es
menor del 10%, mientras que en los pacientes con niveles de 10 ng/mL o mayores, la
probabilidad es del 70% (y aumenta conforme aumentan los niveles del PSA). En
pacientes con niveles de 4.1 a 9.9 ng/mL est indicado hacer biopsias por aspiracin en
cuatro cuadrantes. Los resultados de estudios multicntricos indican que las biopsias de
pacientes con niveles de PSA entre 4.4 y 9.9 ng/mL revelan hipertrofia prosttica
benigna en el 74% de los casos y carcinoma de la prstata en el 26% restante; de estos,
adems, el 78% tienen enfermedad confinada, que se comprueba al realizarse la
prostatectoma radical.

INMUNOTERAPIA
En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para
modificar la respuesta inmune a las neoplasias: estmulo inespecfico de los mecanismos
efectores (inmunopotenciacin); inmunizacin activa o pasiva y eliminacin de factores
bloqueadores.
a) Inmunopotenciacin. Se ha realizado experimentalmente por medio de diferentes
agentes como BCG, levamisol, C-parvum, interfern, hormonas tmicas, etc. La
literatura en este campo es inmensa y en ella pueden encontrarse con facilidad modelos
experimentales en los que la inmunopotenciacin con alguno de los agentes
mencionados ha retrasado la aparicin, disminuido la incidencia, inhibido el desarrollo
o inducido la regresin de tumores malignos, casi siempre producidos por virus o
sustancias qumicas. Sin embargo, hay que tener cuidado porque tambin existen
modelos en los que la inmunopotenciacin ha resultado en promocin del crecimiento
de los tumores. Los distintos agentes actan a diferentes niveles de la respuesta imune y
el resultado est probablemente mediado por macrfagos, clulas NK o ambas.

En el hombre tambin se han probado diferentes

En el carcinoma superficial de
formas de inmunoterapia. La inmunopotenciacin
vejiga urinaria, la administracin
con BCG o algunos de sus derivados, se ha usado
intravesical de un cepa especfica
en distintos tumores como melanoma, leucemia
linfoblstica y otras formas de leucemia, linfomas, de BCG llamada Tice, ha mostrado
carcinoma mamario, de colon y recto,
ser de mayor utilidad y menor
broncognico, etc. En el melanoma la
toxicidad que el empleo de
administracin intralesional parece ser la ms
quimioterapia intravesical con
efectiva; en el carcinoma broncognico, los
diversos frmacos.
pacientes en tumor en estadio I que recibieron BCG
intrapleural cinco das despus de la reseccin
mostraron menor frecuencia de recurrencias. En el carcinoma superficial de vejiga
urinaria, la administracin intravesical de un cepa especfica de BCG llamada Tice, ha
mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el empleo de quimioterapia
intravesical con diversos frmacos. El interfern se est usando en la actualidad en
varios tipos de tumores tambin con distintos resultados.
b) Inmunizacin activa o pasiva . En vista de que los tumores espontneos en animales
son poco inmunognicos se ha intentado acoplar antgenos potentes a las clulas
neoplsicas ("heterogenizacin") para aumentar la
respuesta inmune a los antgenos tumorales. El
Se han acoplado drogas
modelo que mejor ha trabajado es el que acopla
citotxicas, como la
tuberculina a las clulas neoplsicas por medio de
cliclofosfamida y la doxorrubicina,
concanavalina A; los animales vacunados con BCG o toxinas como la ricina, a
reaccionan con potentes respuestas inmunes a la
anticuerpos especficos dirigidos
inyeccin de las clulas heterogeneizadas con
contra antgenos tumorales
tuberculina. Tambin se han acoplado drogas
creando una "bala mgica" que
citotxicas, como la c iclofosfamida y la
conserva la especificidad del
doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a
anticuerpo al mismo tiempo que
anticuerpos especficos dirigidos contra antgenos
tumorales creando una "bala mgica" que conserva aumenta muchas veces su
la especificidad el anticuerpo al mismo tiempo que citotoxicidad.
aumenta muchas veces su citotoxicidad. La
inyeccin intravenosa de macrfagos singnicos en
ratones con metstasis ganglionares y pulmonares resulta en disminucin significativa
de la carga tumoral. En cambio, la administracin de agentes txicos para los
macrfagos, como carragenina o slice, aumenta la frecuencia de las metstasis, tanto
espontneas como inducidas, en animales experimentales. Adems, si se inyectan
linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el compuesto N-acetil-L-alanil-Disoglutamina, que es un potente activador de los
macrfagos, se produce destruccin significativa de La eliminacin de factores
bloqueadores por plasmafresis o
metatsis pulmonares de melanoma del ratn
inmunoadsorcin se ha intentado
producidas por inyeccin intravenosa de clulas
en el hombre en un caso de
tumorales.
En los humanos, la administracin de clulas LAK
(de las siglas en ingls Lymphokine Activated
Killers), que no son otra cosa que clulas NK
autlogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e
incubadas durante 48 horas antes de su reinfusin,

carcinoma de colon y en varios

casos de carcinoma mamario con
resutados inicialmente muy
halagadores, pero que requieren
confirmarse mediante
experiencias ms amplias.

fue una forma de inmunizacin pasiva que despert mucho entusiasmo hace algunos
aos, pero que en los ltimos ha decado al ampliarse la experiencia con su empleo.
c) Eliminacin de factores bloqueadores . Para eliminar de la circulacin a los factores
bloqueadores que impiden el ataque inmunolgico a las clulas neoplsicas, se ha
intentado pasar el plasma por columnas de protena A de estafilococo (que fija la IgG) y
volverse a inyectar por va intravenosa al animal. Ese procedimiento tiene efectos
dramticos e inmediatos en el crecimiento del cncer mamario en el perro, pero los
beneficios son tan rpidos que es poco probable que se deban a la eliminacin de los
factores bloqueadores. El mtodo tambin se ha usado en la leucemia felina, con el
mismo xito. La eliminacin de factores bloqueadores por plasmafresis o pasando el
plasma por columnas de protena A se ha intentado en el hombre en un caso de
carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente
muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias ms amplias.

Inmunopatologa de los Trasplantes

Conviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta inmune a los trasplantes
de tejidos alognicos y xenognicos, en vista de que el nivel de complejidad antignica
de un tejido u rgano trasplantado de un ser humano a otro impone diferencias, no slo
cuantitativas, sino cualitativas con la respuesta inmune a antgenos puros o por lo menos
ms sencillos.
Por definicin, los antgenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los
injertos intercambiados entre individuos genticamente distintos, sean de la misma o de
diferentes especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los
antgenos de trasplantes son muchos pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes",
que dependen del complejo principal de histocompatiblidad (CPH) y los "dbiles", que
forman varios sistemas. En receptores no inmunizados previamente, los antgenos del
CPH son los que determinan la sensibilizacin del receptor y el rechazo del trasplante,
mientras que los otros sistemas son secundarios; en
cambio, cuando el receptor ya est inmunizado, los Por definicin, los antgenos de
antgenos "dbiles" adquieren una importancia
trasplantes son los que afectan
igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe
la supervivencia de los injertos
que el CPH humano, consiste en un grupo de genes intercambiados entre individuos
ligados ntima mente y situados en el brazo corto
genticamente distintos, sean de
del cromosoma 6; los antgenos de
la misma
histocompatibilidad que codifican estos genes se
conocen genricamente como HLA y sus principales loci se denominan HLA - A, -B,
-C, -DR, -DP, -DQ y -DZ. Estos sitios codifican series alelomorfas de antgenos
localizados en la membrana celular de la mayora de las clulas nucleadas del
organismo. En la especie humana cuya reproduccin es abierta y dado que la forma de
herencia de los genes del CPH es autosmica codominante, la probabilidad de que dos
individuos no gemelos homocigotos compartan los mismos antgenos HLA es casi nula;
sin embargo, la dotacin de antgenos HLA en un cromosoma paterno (haplotipo) suele
heredarse como una unidad completa, lo que asegura que, en general, el producto hereda

de sus dos padres una de slo cuatro combinaciones posibles y cada uno de sus
hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la misma combinacin de antgenos HLA.
Los mecanismos de sensibilizacin del receptor a los antgenos HLA del donador
dependen de dos factores: 1) la relacin gentica entre donador y receptor y 2) la
naturaleza de la conexin del injerto con la circulacin del receptor. En relacin con el
segundo factor sealado existen tres formas distintas en que esta conexin puede
establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una
suspensin celular que se inyecta directamente en el Los mecanismos de
sistema vascular del receptor, como en las
sensibilizacin del receptor a
transfusiones sanguneas o de mdula sea, el
los antgenos HLA del donador
mecanismo de sensibilizacin es el transporte
dependen de dos factores: la
circulatorio de los elementos portadores de
relacin gentica entre donador
antgenos HLA del donador a los sitios donde se
y receptor y la naturaleza de la
concentran las clulas in munes del receptor; b) otro conexin del injerto con la
grupo de trasplantes, como son los de piel o tejido
circulacin del receptor.
endcrino, establecen conexiones vasculares con el
receptor en la medida en que sus propios vasos se anastomosan con los del lecho en
donde se encuentran, a travs del misterioso proceso conocido como "inosculacin" (la
unin selectiva de arteriolas y vnulas del receptor con sus homlogas del tejido
trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel de los vasos linfticos tambin
podra ser importante; c) en los trasplantes donde las conexiones vasculares entre
donador y receptor se establecen quirrgicamente (rin, pulmn, corazn, hgado) las
clulas linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las clulas nucleadas
intravasculares y con las clulas endoteliales del donador.
Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos
humorales y clulas sensibilizadas, participan en la
reaccin del receptor en contra de los antgenos del
donador aunque la magnitud de su participacin
relativa en cada caso difiere de acuerdo con distintos
factores, siendo los dos ms importantes: el tipo de
contacto entre los antgenos HLA del donador y el
aparato inmune del receptor, y el estado de
inmunizacin previa del receptor a los antgenos del
donador. Por ejemplo, un alotrasplante de piel en un
individuo no previamente sensibilizado a los
antgenos HLA del donador se rechaza primariamente por la accin de linfocitos Tc, con
escasa o nula participacin de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante de piel del
mismo donador al mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que
significa que ni siquiera llegan a establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto
y el husped, debido a la violenta e inmediata accin de los anticuerpos humorales del
receptor en contra de los antgenos HLA del donador. En aloinjertos realizados en
humanos con fines teraputicos la situacin es habitualmente ms compleja, debido a
que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides, azatioprina,
globulina antitimoctica, radiacin y otros ms) que cambian en distintos grados y
formas (no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune
contra el aloinjerto. Naturalmente, las clulas sensibilizadas del receptor actan sobre
los elementos portadores de los antgenos alognicos del donador a travs de los
Los dos efectores de la
respuesta inmune, anticuerpos
humorales y clulas
sensibilizadas, participan en la
reaccin del receptor en contra
de los antgenos del donador
aunque la magnitud de su
participacin relativa en cada
caso es diferente.

mecanismos inmunopatolgicos citotxicos descritos en prrafos anteriores, y lo mismo

hacen los anticuerpos humorales dirigidos en contra de los mismos antgenos.
La inmunopatologa del rechazo de los aloinjertos
humanos se conoce mejor en el rin, ya que es el
rgano en el que se tiene ms experiencia; por esta
razn la descripcin que sigue se basa en estudios de
aloinjertos renales, aunque a juzgar por lo que se sabe
del rechazo de aloinjertos de otros rganos humanos
slidos (corazn e hgado) los mismos principios
generales son vlidos. Se distinguen tres tipos
generales de eventos inmunolgicos y morfolgicos
en el rechazo de aloinjertos renales: hiperagudo,
agudo y crnico. Difieren fundamentalmente en la
velocidad de su instalacin y en su histologa, ms
que en su duracin; adems, no se excluyen
mutuamente sino todo lo contrario, con frecuencia coinciden en la misma biopsia renal
o aloinjerto extirpado.
El rechazo hiperagudo,
mediado por anticuerpos
preformados, es por fortuna un
evento muy raro; la catstrofe
se observa sobre todo en
mujeres multparas y en
individuos que reciben un
segundo aloinjerto, o bien en
casos de incompatibilidad entre
el receptor y el aloinjerto en el
sistema ABO sanguneo.

El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catstrofe se observa sobre
todo en mujeres multparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en
caso de incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguneo.
El fracaso del trasplante se hace evidente minutos despus de la perfusin vascular: el
aloinjerto aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones.
El proceso es irreversible y si el rgano se deja in situ varios das, cuando finalmente se
extirpa muestra trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parnquima. El
aspecto microscpico vara segn el momento de la evolucin en que se obtenga la
muestra: en las etapas inciales hay hemorragia masiva y necrosis isqumica, o bien
leucostasis intensa en capilares glomerulares e intertubulares, con tumefaccin y
descamacin de clulas endoteliales y necrosis ocasional de clulas musculares lisas en
la media de los vasos de mayor calibre; posteriormente se observa trombosis
generalizada y necrosis tubular con extensos depsitos de fibrina. El rechazo hiperagudo
es causado por anticuerpos presentes en la circulacin del receptor dirigidos en contra
de los antgenos del CPH del donador; al restablecerse quirrgicamente la circulacin en
el aloinjerto, los mencionados anticuerpos se combinan con los antgenos del CPH
presentes en las clulas endoteliales de los vasos renales, fijan C y daan a las clulas
exponiendo la membrana basal subyacente y permitiendo la agregacin y degranulacin
de las plaquetas, lo que activa el sistema de
coagulacin, con el depstico local de fibrina y la
El rechazo agudo de un injerto
formacin de trombos.
renal generalmente se observa
durante los primeros meses
El rechazo agudo generalmente se observa durante
despus del trasplante, pero
los primeros meses despus del tras plante, pero
puede ocurrir desde unos
puede ocurrir desde unos cuantos das depus de la
cuantos das despus de la
operacin. El episodio se caracteriza clnicamente
operacin. El episodio se
por fiebre, leucocitosis, hipertensin arterial,
caracteriza clnicamente por
proteinuria y disminucin progresiva del volumen
fiebre, lecuocitosis,
urinario, acompaada de insuficiencia renal.
hipertensin arterial, proteinuria
Histolgicamente consta de dos componentes,
y disminucin progresiva del
vascular y celular, que participan en grado variable
volumen urinario, acompaada
de insuficiencia renal

en distintos casos pero ambos siempre estn presentes. El componente vascular es

semejante al del rechazo hiperagudo pero mucho menos intenso; hay dao endotelial en
arteriolas, capilares glomerulares e intertubulares y vnulas, y como consecuencia se
observan arteriolitis y glomerulitis necrosante, con infiltracin por leucocitos
polimorfonucleares y por fibrina, hemorragia intersticial y trombosis. El componente
celular es una nefritis tbulo-intersticial de gravedad variable, desde reas focales de
infiltracin perivascular por clulas mononucleares hasta infiltracin intertubular
masiva con obliteracin completa de la estructura tubular, de modo que el rin semeja
un rgano linfoide. Las clulas son linfocitos pequeos y medianos, macrfagos,
inmunoblastos, clulas plasmticas y otros elementos mononucleares. Estas clulas no
estn confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal de los
tubos y desplazan a las clulas tubulares o se introducen en su citoplasma. Los
glomrulos son poco afectados por la infiltracin celular. El componente vascular se
explica igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el receptor
dirigidos en contra de los antgenos del CPH del donador, pero se desconoce la razn de
la diferencia en intensidad de las lesiones y tamao de los vasos afectados. El
componente celular es la expresin de la inmunidad celular en contra del aloinjerto,
pero la aparente preferencia por los tubos, de las clulas linfoides sensibiliza das, es
difcil de explicar.
Clnicamente, el rechazo crnico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo
de la funcin del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de
tratamiento inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma ms comn de rechazo y
sin embargo es la que menos se comprende. Histolgicamente se observan alteraciones
en vasos, glomrulos y tbulos de naturaleza muy distinta a las descritas en el rechazo
agudo, aunque si ocurre un episodio de este ltimo
durante la evolucin de un rechazo crnico, se
Clnicamente, el rechazo
observar una superposicin de lesiones. Los
crnico se caracteriza por el
cambios vaculares obliterativos caractersticos del
deterioro lentamente progresivo
rechazo crnico se encuentran en el 50% de los
de la funcin del aloinjerto, sin
aloinjertos que sobreviven ms de tres meses:
datos de rechazo agudo y
inicialmente son focales pero con el tiempo se
generalmente a pesar de
generalizan, de modo que constituyen la causa
tratamiento inmunosupresor
principal del fracaso del aloinjerto en los que duran
vigoroso. Actualmente es la
ms tiempo. Las lesiones ocurren en arterias
forma ms comn de rechazo y
interlobares principalmente, pero los vasos
sin embargo es la que menos se
intrarrenales de todos los calibres pueden estar
comprende.
afectados: se trata de una hiperplasia
fibroproliferativa del tejido conjuntivo subntimo
que produce obstruccin parcial o total de la luz, ruptura focal y prdida de la lmina
elstica interna (que tambin puede mostrar reduplicacin en otros sitios), atrofia y
fibrosis de la media y engrosamiento fibroso de la adventicia. Como consecuencia de
esta vasculopata obstructiva, los tubos renales sufren atrofia isqumica, lo que resulta
en aproximacin de los glomrulos entre s y aumento aparente del tejido conjuntivo
intertubular. Los glomrulos muestran cambios atribuibles al rechazo crnico desde seis
meses hasta varios aos despus del trasplante, pero slo se observan en el 30% de los
casos: la lesin se denomina glomerulopata del trasplante y consiste en ligera atrofia de
las asas capilares con lobulacin prominente, aumento en la matriz mesangial sin
proliferacin celular y depsito de material semejante al de la membrana basal en la
pared de los capilares. La patogena de estas alteraciones es desconocida.

Lecturas recomendadas
Janeway CA Jr, Travers P. Immunobiology. The immune system in health and
disease. Current Biology Ltd/Garland Publishing Inc. Londres 1994
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, 2a
Edicin. WB Saunders Co. Londres 1994
Lydyard PM, Brostoff J (Editores). Autoimmune disease. Aetiopathogenesis,
diagnosis and treatment. Blackwell Science. Londres 1994
Male D. Immunology. An illustrated Outline. 2a Edicin. Mosby. Londres 1995
Price CP, Newman DJ. Principles and practice of immunoassay. 2a Edicin.
Londres 1996

AUTOEVALUACIN POSTERIOR
Autoevalese en los conocimientos adquiridos
Respuestas en la pgina 51
1. En las reacciones alrgicas, se liberan mediadores preformados contenidos en las
clulas cebadas pero, adems, se forman otros nuevos a partir del cido:
a. Ctrico
b. Araquidnico
c. Delta aminolevulnico
d. Epsilon-aminocaproico
e. Ninguno de los anteriores
2. La histamina tiene, entre otros efectos, el de producir:
a. Vasodilatacin
b. Broncoconstriccin
c. Aumento de la permeabilidad capilar
d. Todos los anteriores
e. Ninguno de los anteriores
3. El edema angioneurtico hereditario se asocia a la deficiencia congnita de una
de las protenas del sistema del complemento:
a. C1
b. C3
c. Inhibidor de C1

d. Inactivador de C3
e. Ninguno de los anteriores
4. Las anemias hemolticas inmunolgicas inducidas por medicamentos, ocurren
por:
a. La reaccin de anticuerpos con el frmaco unido a los eritrocitos
b. La reaccin de anticuerpos con complejos frmaco/protena unidos al eritrocito
c. La alteracin de mecanismos centrales de regulacin inmunolgica
d. Todas las anteriores
e. Ninguna de las anteriores
5. La hemoglobinuria paroxstica nocturna, ocurre por:
a. La presencia de anticuerpos de tipo IgM contra antgenos eritrocticos
b. La deficiencia de la deshidrogenasa de la glucosa 6-fosfato (G-6-PD)
c. La deficiencia de la cinasa del piruvato (PK)
d. La deficiencia de los inhibidores del complemento (CD55, CD59 y HRF)
e. Ninguna de las anteriores
6. En las glomerulonefritis por depsito de complejos inmunes circulantes, los
antgenos involucrados pueden ser:
a. Virales
b. Bacterianos
c. Parasitarios
d. Autlogos
e. Todas las anteriores
7. Es cierto sobre las clulas asesinas naturales (NK), que:
a. Requieren un proceso de maduracin intratmica
b. Expresan rearreglos de los genes del receptor de clulas T
c. Expresan el antgeno CD2
d. Expresan el antgeno CD3
e. Expresan el antgeno CD 19
8. Se dice que las citocinas muestran pleiotropismo porque:
a. Suelen actuar sobre distintas clulas u rganos blanco
b. Su secrecin es autolimitada y de corta duracin
c. Pueden tener diversos efectos sobre una misma clula blanco
d. Sus efectos suelen ser redundantes
e. Todas las anteriores
9. El mecanismo por el que se mantiene el balance entre las clulas TH1 y TH2,
depende de su mutua inhibicin a travs de la secrecin de:
a. IL-1 e IL-2
b. IL-3 e IL-4

c. IL-5 e IL-6
d. IFNg e IL-10
e. Ninguna de las anteriores
10. En una de las siguientes enfermedades virales, las lesiones tisulares son el
resultado de la respuesta inmune, ms que del efecto citoptico directo del virus:
a. Poliomielitis
b. Herpes simple
c. Rabia
d. Hepatitis B
e. Ninguna de las anteriores
11. La tiroiditis de Hashimoto es un enferme dad en la que el mecanismo
inmunopatolgico primordialmente involucrado es:
a . La anafilaxia
b. La produccin y depsito de complejos in munes
c. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
d. La activacin de linfocitos T citotxicos
e. Ninguna de las anteriores
12. En la etiopatogenia de las enfermedades por autoinmunidad, adems de las
alteraciones del sistema inmunolgico, se han involucrado factores:
a. Genticos
b. Infecciosos
c. Hormonales
d. Todas los anteriores
e. Ninguna de las anteriores
13. A principios del ao de 1996, el nmero aproximado de casos de SIDA que se
haban registrado en Mxico, ascenda a:
a. 5,000
b. 10,000
c. 25,000
d. 50,000
e. No existe registro en Mxico
14. La capacidad de una prueba diagnstica de catalogar correctamente a un
individuo sano como tal, independientemente de la prevalencia del padecimiento
para cuya deteccin se realiza la prueba, se conoce como:
a. Sensibilidad nosogrfica
b. Especificidad nosogrfica
c. Valor predictivo positivo
d. Valor predictivo negativo
e. Ninguna de las anteriores

15. La inmunoterapia de las enfermedades neoplsicas se fundamenta en:

a. La inmunopotenciacin
b. La inmunizacin activa contra antgenos neoplsicos
c. La inmunizacin pasiva contra antgenos neoplsicos
d. La eliminacin de factores bloqueadores del plasma
e. Todas las anteriores

RESPUESTAS DE
AUTOEVALUACIN
PREVIA

POSTERIOR

1. V

1. b

2. F

2. d

3. F

3. c

4. V

4. d

5. F

5. d

6. V

6. e

7. F

7. d

8. F

8. a

9. V

9. d

10. F

10. d

11. V

11. c

12. F

12. d

13. V

13. c

14. F

14. b

15. F

15. e