VIRUS DE LA RABIA

Debido a su envoltura con espculas, estructura interna helicoidal, ARN

monocatenario no segmentado y de polaridad negativa, estructura muy particular
en forma de fusil y propiedades fisicoqumicas y de replicacin en el citoplasma se
clasifica en la familia Rhabdoviridae del orden Mononegavirales donde tambin se
encuentra la familia Paramixoviridae y la familia Filoviridae. Los Rhabdovirus que
infectan animales pertencen a los generos:

Vesiculovirus (estomatitis vesicular)

Lyssavirus (virus rabia)
Ephemerovirus ( virus de la fiebre efmera bovina)

PROPIEDADES
Son frgiles, inactivados por el calor, los rayos ultravioletas, la desecacin, los
solventes orgnicos y la tripsina, estables a PH 5 y 10, se conservan varios das a
4C y a mayor tiempo a 70C.

MORFOLOGA
La dimensin del VR es cerca de 100 a 300 nm de largo y 75 nm de ancho,
presenta cinco protenas estructurales: G, M, L, NS y N (N). La cubierta de lpidos
y lipoprotena constituye la glicoprotena G (protena G) y hacia ella se producen
los anticuerpos neutralizantes. La protena de membrana o matriz (protena M) es
importante como intermediario y cataltico entre y dentro de la envoltura viral y la
nucleocpside (NC). Una transcriptasa (protena L) que est formada de 2 142
aminocidos, representa 54% del genoma, es importante en la transcripcin. La
fosfoprotena (protena NS o protena M o protena P) formada por 297
aminocidos tiene dos formas con diferentes extensiones de fosforilacin,
originalmente considerada como componente de la envoltura viral. La protena P
se une a la N para la sntesis del ARN viral, esta unin se asocia con la cadena
ligera de la dinena celular, que est involucrada en el transporte de la NC viral a
travs de los axones neuronales. Toriumi con el propsito de conocer la funcin y
los cambios conformacionales de la protena P, usaron un anticuerpo monoclonal e
identificaron un eptopo lineal localizado en la regin C-terminal de la protena P,
que tiene una conformacin especfica para estar expuesto slo cuando la
protena P est asociada a la NC. La regin del eptopo es esencial para que la
protena P se asocie con la NC, pero no para la formacin de complejos libres de

N-P con nueva protena N sintetizada. La protena N (nucleoprotena) encapcida al

ARN viral eficiente y especficamente para formar el complejo ribo nucleoprotena
que proporciona el molde para la transcripcin y replicacin del ARN por el
complejo de polimerasa viral, el cual incluye la protena P y la L. La protena N
constituida de 450 aa. interviene en la inmunidad humoral y celular, es la de mayor
importancia diagnstica al detectar su antgeno. Las protenas internas L, N y P
forman un complejo con el ARN viral para formar la nucleocpside (PRN o
ribonucleoprotena). El genoma del Vius mide casi 12Kb y codifica para cinco ARN
mensajeros monicistrnicos que traducen para las cinco protenas descritas
La envoltura de los virus se
obtienen por gemacin a travs
de la envoltura de la clula
hospedera, son dos protenas
de envoltura: la proten GIP y la
protena M.

La glicoprotena (GIP):

Esta protena forma espculas

caractersticas de la envoltura
de
los
Rhabdovirus
.
Representa aproximadamente
un tercio de la masa protenica viral. Est constituida por 3 dominios: un
ectodominio de 438 aminocidos, un dominio transmembronario de 22 aa y un
dominio citoplasmtico de 44 aa.
Una parte del dominio citoplasmtico es indispensable para que el ensamble de la
protena G se efecte normalmente en las partculas virales, ya que interactuara
fuertemente con la protena de la matriz viral (M) y las protenas de la
nucleocpside, y para que la protena sea inmungena.
Esta protena es responsable de la adsorcin especfica del virus a su aceptor
potencial presente en la superficie de las clulas. Despus de la endocitosis de la
partcula viral y su transporte a los lisosomas, bajo el ph cido sufre un cambio de
conformacin que le permite unir la envoltura viral con la membrana lisosomal.
Esta fusin tiene por consecuencia inyectar la NC rbica en el citoplasma donde
se desarrollan las polimerizaciones del ARN viral.
La protena G tambin tiene propiedades de inmunogenicidad, la cual depende de
su conformacin tridimensional. Los anticuerpos inducidos por la protena G o
GLP, en su mayora, inhiben la infeccin siendo neutralizantes. Los anticuerpos
neutralizantes aparentemente protegen al prevenir la fijacin del virus a su
aceptor celular, tambin pueden actuar por inhibicin de la fusin con la
membrana endosomal a ph cido. Estos anticuerpos son utilizados en la
vacunacin preventiva ya que son considerados como el factor inmunitario mas
importante para la proteccin.

 Protena M o tercera protena de envoltura (EP-3):

Protena no glicolisada y no es fosforilada y muy bsica de 200 aa de longitud.
Forma parte de la membrana viral y sirve de unin entre la NC y la envoltura viral.
La protena de envoltura (EP-3) se une por fuerzas inicas a la protena de NCP,
esta se une con su base a otra protena de NCP y entre las dos forman un canal
rico en aminocidos bsicos (lisina y arginina) para fijar el ARN, EP-2 acta como
laso entre las protenas para estabilizar el virin.
La EP-3 parece ser una protena reguladora de la produccin viral, por el hecho de
que anticuerpos anti-M rbica inoculados por micro inyeccin en la clula infectada
aumentan la produccin viral

protena N o nucleoprotena NCP:

La protena N que encapsida genoma est involucrada en el cambio de la

transcripcin y replicacin viral, adems protege al ARN recin sintetizado de los
ataques enzimticos y le confiere estabilidad funcional.
Es la ms abundante en el SNC y los cultivos celulares, pareciendo ser el
antgeno que se detecta en el diagnstico de laboratorio para la tcnica de
inmunofluorescencia.
Favorece la respuesta inmune celular y humoral, ya que aumenta la produccin de
anticuerpos neutralizantes por lo que se dice que tiene efecto adyuvante, se ha
considerado como un superantgeno debido a que si se compara con
superantgenos convencionales, su respuesta es similar, tambin favorece la
respuesta TH2 (aumenta la IL-4 e IL-10). Es un superantgeno exgeno especfico
de V8 en humanos y V6 en ratones. De la protena N depende la maduracin
antignica cuando se fosforila en el residuo de serina de la posicin 389 y por la
presencia de una casena celular. Es el antgeno de mayor importancia diagnstica
en tejidos infectados. El gen que codifica para la protena N se usa en la
epidemiologa molecular de la rabia y otros Lyssavirus. Puede ser utilizada como
acarreador de protenas extraas; por tanto, es til para el aumento de protenas
virales
Esta protena se detecta en el diagnstico de laboratorio por la tcnica de
inmunofluorescencia, debido a que es un antgeno abundante en el sistema
nervioso central y en los cultivos celulares.
A diferencia de los antgenos clsicos que asociados a una molcula de clase II
del complejo principal de histocompatibilidad inducen la activacin de una cantidad
restrictiva de clones de linfocitos T altamente especficos, los SAg son capaces de

activar fuertemente los linfocitos de manera policlonal sin importar su

especificidad. La nica condicin es que expresen una cierta cadena VB del
receptor T. As los SAg activan alrededor de 10 000 veces mas linfocitos que los
antgenos.
Protena NS o EP-2:
Es un componente estructural menor del virin. Esta protena se acumula en el
citoplasma de las clulas infectas. De esta propiedad la protena NS toma su
designacin inicial de no estructural
Tres de las protenas virales se encuentran en proporciones equimolares en el
virin: GIP, NCP y EP-3 con 1700 unidades por virin y la EP-2 se encuentra en
proporcin de una por cada 2 unidades de las otras tres protenas, esto se debe a
que los elementos se encuentran combinados en proporcin 2:2:2 de GIP, NCP y
EP-3, estas junto con EP-2 constituyen una unidad. Este conglomerado
multiproteco formara las subunidades que unidas por el cido nucleico del virus
forman una cadena visible al microscopio electrnico como una cinta ondulada
cuando se rompe el virin. EP-2 acta como laso entre las protenas para
estabilizar el virin.
Protena L:
Denominada L por large, a causa de su peso molecular (190 kD) posee mltiples
funciones enzimticas, esta protena es la ARN polimerasa ARN- dependiente
estrechamente asociada a la protena NS.
TRANSMISIN Y PATOGENICIDAD
Los hospderos naturales son carnvoros y murcilagos. La mayora de los
mamferos pueden ser infectados experimentalmente.
La diseminacin al humano y animales es casi siempre por mordeduras. Los
murcilagos vampiros, fugvoros e insectvoros tambin transmiten al virus por
mordeduras. Hay casos raros de infeccin en humanos por inhalacin, por ejemplo
en cuevas de murcilagos infectados y laboratorios, y por tejidos infectados
empleados con transplantes.
El virus se distribuye ampliamente dentro del animal infectado, sobre todo en el
sistema nervioso, saliva, orina, linfa, leche y sangre. La recuperacin solo puede
darse en murcilagos , en los cuales el virus se adapta en las glndulas salivales.
Los factores que intervienen en el desarrollo de la rabia en el animal receptor,
factores como la virulencia de la cepa, la cantidad de virus infecciosos en la saliva,

edad y estado inmune del husped, sensibilidas de la especie, profundidad de las

heridas y distancia del virus del sitio de entrada al SNC.
Despus de la inoculacin el virus puede replicarse limitadamente, en el sitio de
inoculacin, en los msculos o el tejido conjuntivo; y sobrevive durante varias
horas o incluso das en el tejido muscular local. Las espigas de glucoprotena
sobre la superficie viral son la adhesina viral que se enlaza con receptores de
acetilcolina sobre las clulas husped. Despus penetra a los nervios perfricos
en las uniones neuromusculares y se propaga por los nervios al SNC. El virus se
propaga al SNC mediante el flujo axoplsmico centrpeto a una velocidad de
3mm/hora y se disemina de forma amplia por el tejido nervioso mediante difusin
intraaxonal.

En las neuronas el virus entra por endocitosis, la membrana viral se fusiona con la
lisosomal y la nucleocpside se libera en el citoplasma. Las clulas no poseen
enzimas capaces de replicar el ARN viral. Po lo tanto, las partculas virales deben
codificar y transportar su propia ARN-polimerasa ARN-dependiente para iniciar la
transcripcin del genoma en varias cadenas positivas (ARNm) y posteriormente
sintetizar un ARN antigenmico positivo. Las cadenas positvas de ARNm son
utilizadas para sintetizar las protenas virales en los polisomas. La cadena
antigenmica es utilizada como matriz intermediaria para la replicacin del ARN
viral de polaridad negativa. Estas reacciones se llevan a cabo en el citoplasma.
La transcripcin sigue el orden de los genes en el genoma y produce en
cantidades decreciente el ARN lder y posteriormente los 5 ARN, monocistrnicos,
encasquetados y pliandenilados correspondientes a las protenas N, NS, M, G y
L.
Las protenas N, NS y L recin formadas se asocian con el ARN viral y forman la
NC. La funcin de la protena N es proteger el ARN genmico de la degradacin
enzimtica por parte del hospedero, enseguida se piensa que la NC estabilizada
por la protena M se adhiere a fragmentos de la membrana citoplasmtica que
contiene molculas de protena G. La asociacin conduce a la gemacin de una
partcula viral a partir de la membrana plasmtica o del retculo endoplasmtico.
El virus calle, el ARN se replica en varias zonas de la neurona formndose
corpsculos de negri. Estos estn llenos de nucleocpside virales y su presencia
es patognomnica de la rabia, pero no se observa cuando menos el 20% de los
caso, por tanto la ausencia de corpsculos no excluye el diagnstico de rabia.

El virin sale y se disemina de forma centrfuga por el interior de las

ramificaciones de las clulas nerviosas, es liberado en los terminales de los
axones e infecta a muchos rganos como la glndula salival submaxilar, pncreas,
rin, corazn, retina y crnea.
INFECCIN CLNICA
Humanos: presenta una fase pondrmica, la cual dura de 2 a 10 das, se
manifiesta con anorexia, cefalea, fotofobia, nausea, vmito, malestar farngeo,
parestesia, escalofros, labilidad emocional y fiebre. Y una fase neurolgica
agunda que se manifiesta con nerviosismo, comportamiento agesivo,
hipertonicidad muscular, aprensin, alucinaciones, lagrimeo, dilatacin pupilar e
incremento de la salivacin y la sudacin. Hidrofobia, luego se continua con las
convulsiones o coma y luego muerte, principalmente por parlisis respiratoria,
despus de 2 7 das despus del inicio.
Perros: se transmite por mordeduras, el periodo de incubacin es de 10 das a 2
meses o mas, puede presentarse en forma furiosa y paraltica
Rabia Furiosa: comprende la fase pandrmica, que se caracteriza por el
cambio de conducta del animal, se esconde en lugares oscuros, tiene agitacin,
anorexia, irritacin en el lugar de la mordedura, estimulacin de las vas
genitourinarias, ligero aunmento de la temperatura y dejan de comer y beber. La
fase de excitacin ocurre despus de 1 a 3 das de aparecidos los primeros
sntomas, se acentan la agitacin y excitacin, el animal se vuelve agresivo y
con tendencia a morder, presenta salivacin abundante y no deglute la saliva
debido a la paralisis de los msculos de la deglucin. La fase terminal se
presenta con convulsiones generalizadas, incordinacin muscular y parlisis de los
msculos del tronco y de las extremidades; la muerte del animal puede ocurrir
despus de 3 a 4 das aparecidos los sntomas.
Rabia paraltica: atontada o muda, se caracteriza por los sntomas
paralticos, la fase de excitacin es corta o est ausente, la parlisis empieza por
los musculos de la cabeza y cuello, hay dificultad en la deglucin, cada del
maxilar inferior, deshidratacin, paralisis de las extremidades y del resto del
cuerpo. Los animales rara ves tratan de morder o pueden hacerlo, se produce el
coma y la muerte. El curso de la enfermedad es de 1 a 11 das.
En bovinos: transmitida por vampiros, el periodo de incubacin es de 25 a 150
das o mas. Los animales se alejan del grupo, pupilas dilatadas, pelo erizado,
somnolencia y depresin; tienen un movimiento anormal de las extremidades
posteriores, lagrimeo, catarro nasal, inquietud, hipersensibilidad en el lugar de la
mordedura, incoordinacin muscular, contraccin de musculos del cuello, tronco y

extremidades, dificultad de la deglucin, mugido anormal y emaciacin,

segregacin de baba amarillenta y estreimiento pronunciado; los ataques de la
furia son raro. En ganado lechero la lactancia cesa abruptamente.
ASPECTOS INMUNITARIOS
Respuesta inmune innata
La RI innata constituye un sistema de alerta precoz para detectar y combatir
infecciones de cualquier tipo. Al contrario de la inmunidad adaptativa (anticuerpos,
inmunidad celular especfica), la innata es de activacin rpida y no genera
memoria inmunolgica. Este sistema de defensa no tiene la exquisita especifi
cidad de la inmunidad adaptativa, pero reconoce de manera muy eficiente clases
genricas de molculas producidas por mltiples y variados agentes patgenos,
incluidos los virus. Cuando detecta alguna de estas molculas extraas, el sistema
inmune dispara una respuesta de proteccin; en ella el sistema inmune se
esfuerza por detener al agente patgeno. La defensa se inicia mediante los
receptores tipo toll (TLR de Toll-like receptors), una familia de protenas que media
la respuesta inmune innata, se encuentran ampliamente distribuidas en la escala
zoolgica, desde los crustceos e insectos hasta el ser humano. Se ha
determinado que los TLR reconocen molculas bsicas para la supervivencia de
bacterias, virus, parsitos y otros patgenos. Actualmente se reconocen decenas
de distintos TLR que reconocen molculas especfi - cas (el TLR2 se une al cido
lipoprotenico, un componente de la pared bacteriana). Para el caso de los virus y
el de la rabia no es la excepcin, los TLR ms importantes son el TLR3 que
reconoce el material gentico de los virus y el TLR9 que reconoce secuencias
repetitivas del genoma propias de los virus y de las bacterias denominadas CpG
que son no metiladas. En los virus los componentes de stos presumiblemente
activan al sistema inmune innato, pero poco se conoce acerca de su identidad o la
ruta involucrada en su reconocimiento. En la infeccin viral, la respuesta inmune
innata tambin se realiza a travs de la induccin de interferones tipo I (IFN- e
INF-), as como por la activacin de clulas NK. La doble cadena de ARN viral
que se produce durante el ciclo replicativo puede inducir la expresin de estos
IFN- e IFN- por la clula infectada. En la respuesta inmune innata las clulas
NK producen citocinas, tienen actividad citotxica y son efectoras contra
infecciones virales. Estas clulas se caracterizan fenotpicamente por la expresin
de CD56, ausencia de CD3 y produccin de IFN-, que tiene actividad
inmunorreguladora, antiviral y su actividad se puede incrementar por la citocina IL12, que se produce tempranamente en la respuesta a la infeccin viral. Los
macrfagos representan parte esencial de la inmunidad innata, cuando estas
clulas detectan una infeccin viral sintetizan mltiples mediadores inflamatorios,
como citocinas (IL-1, IL-6), quimiocinas, xido ntrico (NO), protenas del suero,

enzimas e interferones. Estos mediadores intervienen en mecanismos antivirales o

rutas de acceso intraviral. Los monocitos y fibroblastos tambin son capaces de
sintetizar estas citocinas, pero an no se conocen los mecanismos que inducen la
produccin de interferones tipo I. Los IFN- e INF- activan la ruta de sealizacin
JAK-SAT y con ello induce la expresin de varios genes. Uno de stos codifica
para la enzima 2-5oligo-adenilatosintetasa (2-5(A)sintetasa), que activa una
ribonucleasa (RNAsa L) y degrada al ARN viral. Otros genes activados por la
unin de estos dos interferones inducen una protena cinasa especfica llamada
dsRNA dependiente de protena cinasa (PKR), que inactiva la sntesis de
protenas y bloquea la replicacin viral en las clulas infectadas. mostraron que
administrando antgenos de VR son tomados por los macrfagos y llevados a los
ndulos linfoides y al bazo. A pesar de estos datos, la respuesta inmune innata
contra VR no est estudiada en su totalidad. Por otra parte, mediante
inmunohistoqumica y microscopa electrnica se localizaron macrfagos
reclutados en los sitios de inoculacin de VR, en estos sitios de infeccin los
macrfagos indujeron respuestas proinfl amatorias que ayudaron a la eliminacin
de los virus.20 Los virus se replican mejor cuando las clulas son activadas, por lo
que muchos virus pueden activar deliberadamente a las clulas para aumentar la
infeccin viral y la replicacin (factores de activacin, factores de crecimiento y
superantgenos). El complemento tambin participa en la respuesta inmune innata.
Las molculas que regulan el complemento son importantes para evitar la
activacin de ste. Los virus tienen estrategias para evadir la inmunidad mediada
por anticuerpos y complemento y manipulan la respuesta inflamatoria producida
por el portador. Estas estrategias incluyen la incorporacin de protenas que
regulan el complemento del husped dentro de la envoltura del virin y la
expresin de protenas virales que regulan el complemento. El virus vaccinie
puede inhibir las rutas clsica y alterna del complemento y as escapar de la
neutralizacin a travs de anticuerpos y protege a la progenie del virin del ataque
del complemento del husped.21 Adems de los mediadores de la de la respuesta
inmune innata contra los virus, se involucran otras molculas como el xido ntrico
(NO) que suprime la sntesis de ARN del virus de la rabia, reduciendo el nivel de
expresin de las protenas G, L y N, que es de nuestro inters.
Los superantgenos (SAg)
pueden activar gran nmero de linfocitos T, ya que no son internalizados ni
procesados por las clulas presentadoras de ant- geno. Menos de 0.01% de
linfocitos T responden a un Sag, entre 5% y 25% de linfocitos T pueden responder
a un antgeno de otro tipo. En 1992 se inform que la NC del VR es un SAg
especfico para linfocitos T humanos V8, que se une a cadenas HLA clase II y
es potente activador de linfocitos T en las vacunas contra la rabia. En linfocitos de

amgdalas humanas se evalu la capacidad del SAg de NC de VR para activar la

proliferacin celular, la produccin de citocinas y anticuerpos. La activacin
producida por el SAg de la NC se compar con SAg derivados de Staphylococcus
(SEE y TSST-1); a pesar de una dbil actividad mitognica de linfocitos T
restringida a clulas TCD4, la NC dispar en los linfocitos B la produccin de
inmunoglobulinas G (IgG) (en cantidades similares a las producidas por los SAg
de SEE y TSST-1), y no dispar la produccin de IgM. Las citocinas producidas
por activacin de la NC fueron IL-4 e IL-10, ello sugiere que el SAg de la NC
induce una respuesta TH2. Las citocinas producidas por activacin de TSST-1
fueron IL2 e IFN- lo que sugiere que TSST-1 induce una respuesta TH1. El patrn
TH2 inducido por el SAg de la NC podra explicar la capacidad para incrementar la
respuesta de anticuerpos in vivo (a un antgeno inyectado simultneamente). La
NC de la rabia puede disparar la activacin de clulas B policlonales, como otros
Sag.34 Astoul et al. 35 informan que la NC del VR es un SAg exgeno especfi co
V8 en humanos y V6 en ratones. Estos autores estudiaron el efecto del SAg de
la rabia, en respuesta a un antgeno no relacionado, el virus de la infl uenza, y
compararon la respuesta en dos cepas de ratones congnitas: BALB/c y BALB/d2.
Los primeros responden al Sag de rabia, mientras que los segundos no responden
por carecer del receptor de clulas T V6. En ratones BALB/c, la coinyeccin del
SAg de rabia con el virus de influenza inactivado produce incremento rpido y de
larga duracin en los ttulos de anticuerpos IgG e IgM especficos contra el virus,
incluyendo anticuerpos protectores, inhibidores y hemoaglutinantes, tambin se
increment la proliferacin antgeno especfica, as como la secrecin de IL-2 e IL4 por linfocitos de ndulo linfoide, cuando se compararon con los ratones que slo
recibieron el virus de la influenza. Sin embargo, en ratones BALB/ d2 durante el
establecimiento de la respuesta primaria, el aumento en las clulas T estimuladas
estuvo restringida a clulas TCR V6. Estos datos establecen que el SAg de la
rabia estimula respuestas T y B especficas a antgenos no relacionados, esta
propiedad es la responsable de la capacidad adyuvante de la NC.
DIAGNSTICO
Muestra postmortem: Encfalo (asta de amon), cerebro (corteza), cerebelo,
bulbo raqudeo, glndulas salivales, ganglios nervioso, impronta de crnea, piel,
folculos pilosos. En la obtencin de estos se utiliza una seccin de piel de 5-6 mm
de dimetro de la regin posterior del cuello a la altura de la lnea del cabello, la
muestra debe contener almenos 10 folculos pilosose incluir los nervios cutneos
de la base del folculo.
Aislamiento del virus: Mediante cultivo celular en clulas de neuroblastomao en
clulas de rin de hamsters recin nacido. El virus de la rabia, que no es
citoptico, puede detectarse en los cultivos utilizando antisuero conjugado.

Inmunofluorescencia: detecta el antgeno viral presente en los cuerpos de

inclusin intracitoplasmticos en encfalo, cerebro, cerebelo, bulbo raqudeo,
impronta de crnea. Los cuerpos de inclusin intracitoplasmticos o corpsculos
de negri, presentes en el cerebro o la medula espinal, son ntidamente
demarcados, ms o menos esfricos, de 2 a 10 um de dimetro, y poseen una
estructura interna caracterstica con grnulos basfilos en una matriz eosinfila.
Contienen antgenos del VR, su hallazgo constituye un diagnstico positivo, pero
el hecho de no encontrarlos no excluye definitivamente la rabia
Histopatologa: se observan cuerpos de inclusin intracitoplasmticos o
corpsculos de negri.
Inoculacin en ratn: se inocula una suspensin de cerebro de animales
sospechosos de estar infectados con el virus rbico, a ratones jvenes por va
intracerebral. El resultado es positivo si los ratones presentan signos clnicos a los
17 das de la inoculacin y en el cerebro de los ratones se encuentran corpsculos
de negri.

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