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KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Joscph J. Mazza, m.d.
Snior
Consultan!.
Department
o f fematology/Oncology,
Marshjield
Clinic,
Marshjield;
Pro/ssor of Clinical
Medicine,
Department
qj
Medicine.
Universily
ufWiseonsin
Schuol q f
Medicine.
Madison,
Wisconsin

Contenido

BE MEMGtM HUMAM

9 9 MAR 2GU

|f ,

1.

Hematopoyesi s y factores de crecimient o hematopoytic o


J o s t p h J. M a z z a

2.

Anemias
A n e m ia ferropnica
Virgil

C 200 4
MARB N L I B R O S , S.L.
Joaqun M a r a L p e z , 72
2 8 0 1 5 M a d r i d . Espaa
Telf.: (34) 91 5 4 3 55 55
Fax : (34) 91 5 4 4 13 80

. '

19

F. F a i r b d n k s

A n e m i a megaloblstica . . . "
John
D . Hies

Dr. .J. Garca Vela

S e r v i c i a J e H e m t l t o t o g i a y lieiiujlenijct
H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o Je Gelu/e
M a J r i J . E.ipau

William

G.

72

Eritrocitosis primarias y secundarias


William
G. H o e k i n g

4.

A n e m i a s liemolticas hereditarias y adquiridas

5.

64

Hoeking

3.

Steplian

46

A n e m i a aplsica

Dr. L . Benito Parra

S e r v i c i o Je Hematologa y i l e i n n i e r a p i a
H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o Je Oetafe
M u J r i J . Esitaa

A n e m i a d e las e n f e r m e d a d e s c r n i c a s
J o s e p h J. M a z z a

T r a d u c c i n a cargo de:

D. Tliom y L a w r e n c e

D.

87

-:'

10 8

Petz

H e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a y otros trastornos
p o r s o b r e c a r g a d e h i e r r o . . . . '.

14 1

Gordon D . McLaren
E d i c i n en espaol d e :
M a n u a l o f C l i n i c a l H e m a t o l o g y , ir e.
J o s e p h /.

6.

Mazza

Hemoglobinopatas
Sandra

F. S e h n a l l y E d w a r d J. Beliz.

16 6

.Ir.

O Edicin original
Lippincott W i l l i a m s & Wilkin s
530 W a l n u t Street, 8"' F l o o r East
Philadelphia. PA I9IO6-378 0
F o t o c o p i a r es u n d e l i t o ( A r t . 27 0 C P . )
Este libr o est l e g a l m e n t e protegid o por los d e r e c h o s de p r o p i e d a d intelectual .
C u a l q u i e r u s o . fuer a de los limite s establecido s p o r la legislaci n vigente , sin el
c o n s e n t i m i e n t o d e l e d i t o r , es legal. E s t o se a p l i c a en particula r a la f o t o c o p i a y. en
general, a la r e p r o d u c c i n en c u a l q u i e r otro s o p o r t e .

7.

A l t e r a c i o n e s cualitativa s y cuantitativa s de los g r a n u l o c i t o s


William
R. F r i e d e n h e r g

18 7

H.

Trastornos plaquetarios hereditarios y adquiridos


Scott M u r p h y y A. Koneti R a o

21 5

9.

Enfermedade s irtieloproliferativas
Ayalew
TeJJeri

23 3

10.

Sndromes mielodisplsico s

24 4

M a r b n " es m a r c a registrada .
L a f o t o c o p i a o el uso de producto s protegido s baj o una marc a registrad a 9

K e n n e t h B. M i l l e r
consti-

tuye delit o t i p i f i c a d o en el a r t c u l o 274 C P . que protege el d e r e c h o de propieda d

11.

L e u c e m i a s aguda s en adulto s
Kenneth

industrial .
12 .

I S B N : 8 4 - 7 1 0 1 - 4 2 3 - 8 ( W I A R B A N , S . L . - E d i c i n en espaol)
I S B N : 0 - 7 8 1 7 - 2 9 8 0 - 7 - 2 0 0 2 ( L i p p i n c o t t W i l l i a m s & W i l k i n s - E d i c i n en ingles)
M-23144-2004
Impreso en Espaa. Prmtad

.;

13.

25 4

B. M i l l e r

Leucemia crnica
Leucemia linfoide crnica
K e n n e t h A. F o o n

27 1

Leucemia mieloide crnica


J o s e p h .1. M a z z a

28 5

M i e l o m a mltiple y gammapatas monoclonales relacionadas . . .


Rohert A. Kvle

295

in Spaf
lii

Autores
14.

Irit A v i v i , M . D .
Professor o fM e d i c i n e . D e p a r t m e n t o f H e m a t o i o g y a n dB o n e M a r r o w Transplantation.
State o fIsrael-Ministry o fHealth. R a m b a m Medical Center. Haila. Israel

Trastornos b e n i g n o s de linfocitos
N i i ! E. K a v

15.
(

Linfomu

E n f e r m e d a d de H o d g k i n
William

E d w a r d J . B e n z , Jr., M.D.
P r e s i d e n ! . D a n a F a r b e r Cncer I n s t i t u t e ; R i c h a r d a n d S u s a n S m i t h P r o f e s s o r o f
Medicine. Professor o fPediatrics a n dPathology. H a r v a r d M e d i c a l School.
Boston. Massachusetts

malignos
j | J |

555

R. F r i e d e n h e r g

LinTomas no-Hodgkin

378

V i r g i l F. F a i r b a n k s , M . D .
Consultan!. D e p a r t m e n t o fMedicine. M a y o F o u n d a t i o n Clinic. St. M a r y ' s Hospital, a n d
R o c h e s t e r M e t h o d i s l H o s p i t a l ; P r o f e s s o r Emerus. D e p a r t m e n t s o f I n t e r n a l M e d i c i n e ,
Laboratory Medicine, a n dPathology. M a y o Medical School, Rochester, M i n n e s o t a

L e o l. Cordn
L i n f o m a s cutneos de clulas T
J o s e p h ./

16.

Inicio y control de la coagulacin


Dennis A.

396

M a z z a

-,

Gastineati

17.

T r a n s f u s i n : s a n g r e y c o m p o n e n t e s de la sangre

18.

A s p e c t o s h c m a t o l g i c o s y n e o p l s i c o s d e la i n f e c c i n p o r e l v i r u s

Kenneth A . Foon, M.D.


P r o f e s s o r . D e p a r t m e n t o f I n t e r n a ! M e d i c i n e . Divisin
M e d i c a l Center. Stanford, California

420

Jetme L. G o t t x c h a l l y J a y E . M e n i t o v e

^to

Dennis A . Gastineau, M.D.


A s s o c i a t e P r o f e s s o r , D i v i s i o n s o f H e m a t o p a l h o l o g y a n d Transfusin
Deparlmens
o fLaboratory Medicine a n dPathology. M a y o Medical
Rochester, Minnesota

Mitchell D . M a r d n V George M . Rodgers


19.

T r a s p l a n t e s a u t l o g o y a l o g e n i c o en los tumores h e m a t o l g i c o s

Hillard M . Lazaras

A.

Parmetros hematolgicos normales

B.

R e c u e n t o s d i f e r e n c i a l e s d e m d u l a sea durante

491

C.

Activacin del complemento

D.

Test de S c h i l l i n g : interpretacin de los valores de e x c r e c i n

E.

C u r v a d e e q u i l i b r i o de l a h e m o g l o b i n a - o x i g e n o

499
?

la lactancia y la infancia

F.

F r a g i l i d a d o s m t i c a de los hemates

G.

T r a n s i c i o n e s en los sndromes mieloproliterativos

H.

C l a s i f i c a c i o n e s de la F A B

I.

R e a c c i o n e s h i s t o q u m i c a s en clulas

J.

R e a c c i o n e s h i s t o q u m i c a s : esterasas

K.

Reacciones

507
508

histoqumicas
509

O r g a n e l a s y constituyentes plaquetarios

510

M.

V a s de la c o a g u l a c i n sangunea

N.

E s q u e m a d e l a c o a g u l a c i n c o m o se c o n c i b i p r e v i a m e n t e

O.

R e s u m e n d e l o s c o m p o n e n t e s de la s a n g r e

P.
Q.

N o r m o g r a m a s p a r a d e t e r m i n a r el r e a d e s u p e r f i c i e c o r p o r a l
Factores de c r e c i m i e n t o y diferenciacin hematopoytica
ndice

00

503

en las l e u c e m i a s agudas (clasificacin F A B )


L.

J e r o m e L. G o t t s c h a l l , M . D .
Professor D e p a r t m e n t o fPathology, Medical College o f Wisconsin: Vice Presiden!.
M e d i c a l S e r v i c e s . B l o o d C e r n e r o f S o u l h e a s l e r n W i s c o n s i n . Inc.. M i l w a u k e e . W i s c o n s i n

497
49S

sanguneas normales y anormales

'

51_

...

51 J
. . . .

518
520
5

Medicine.
School.

L e o I. G o r d o n , M . D .
C h i e f , Divisin o f H e m a t o i o g y / O n c o l o g y , D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e , N o r t h w e s t e r n
M e m o r i a l H o s p i t a l ; A b b y a n d J o h n F r i e n d P r o f e s s o r o f Cncer R e s e a r c h . C h i e f Divisin
of H e m a t o i o g y i Oncology. D e p a r t m e n t o fMedicine, N o r t h w e s t e r n University Medical
S c h o o l , C h i c a g o , Illinois

Apndices

University

W i l l i a m R. F r i e d e n b e r g , M . D . , F . A . C . P .
C h i e f , Divisin o f H e m a t o i o g y / O n c o l o g y . Departmen
o f M e d i c i n e . G u t h r i e Clinic.
Robert Packer Hospital, Sayre. Pennsylvania: Clinical Professor. D e p a r t m e n t o f
H e m a t o i o g y / O n c o l o g y . S t a t e U n i v e r s i t y o f N e w York. U p s t a t e M e d i c a l U n i v e r s i t y .
Syracuse. N e w
York

38

de la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a

o !Oncology, Stanford

J o h n D. H i e s , M . D .
Professor, Departments o fMedicine a n dOncology, C a s e Western R e s e r v e University
S c h o o l o f M e d i c i n e ; Snior A t t e n d i n g P h y s i c i a n , D e p a r t m e n t o f H e m a t o i o g y / O n c o l o g y ,
MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio
William G. Hoeking, M.D.
H e m a t o l o g i s t / Oncologist, D e p a r t m e n t o f Clinical Oncology. Marshfield Clinic.
Marsheld. W i s c o n s i n ; A s s o c i a t e C l i n i c a l P r o f e s s o r , D e p a r t m e n t o l M e d i c i n e . U n i v e r s i t y
of Wisconsin. M a d i s o n . Wisconsin
Neil E. K a y , M . D .
Professor o fMedicine. University o fKentucky College o fMedicine; Attending Physician.
Department o f Hematoiogy / Oncology, University o fKentucky Medical Center.
Lexington, Kentucky
Robert A . Kyle, M.D.
C o n s u l t a n ! D e p a r t m e n t o fH e m a t o i o g y a n dInternal M e d i c i n e . M a y o Clinic a n d M a y o
F o u n d a t i o n : P r o f e s s o r . M a y o M e d i c a l S c h o o l . M a y o C l i n i c a n d May F o u n d a t i o n .
Rochester, Minnesota
Hillard M. Lazarus, M.D.. F.A.C.P.
Professor o f Medicine. Director. B l o o d a n dM a r r o w Transplant P r o g r a m , Ireland
Center. C a s e W e s t e r n R e s e r v e Universiiy. University H o s p i l a l s o f Cleveland,
Cleveland, Ohio

Cncer

Hematopoyesis
y factores
de crecimiento
hematopoytico
Joseph J. Mazza

Desarrollo dei s i s t e m a

Perodo
1.

2.

L o s g r u p o s de clulas m e s o d r m i c a s , del m e s n q u i m a , proliferan e n el s a c o


vitelino y s e e x p a n d e n d u r a n t e el p e r i o d o e m b r i o n a r i o p r e c o z ( a l r e d e d o r d e las
2 s e m a n a s ) , f o r m a n d o el n i d o d e l s i s t e m a h e m a t o p o y t i c o e m b r i o n a r i o fetal.
L o s c a n a l e s v a s c u l a r e s s e d e s a r r o l l a n , p e r m i t i e n d o u n a c o n e x i n p a r a el
d e s a r r o l l o e n t r e el s a c o v i t e l i n o y el e m b r i n , a d e m s d e i n c r e m e n t a r el e s pacio disponible p a r a la posterior expansin de las clulas m e s o d r m i c a s .
A d e m s s e f o r m a el s i s t e m a circulatorio e m b r i o n a r io primitiv o y l a s c l u las e n d o t e l i a l e s d e r i v a d a s d e l a s c l u l a s p r e c u r s o r a s e m b r i o n a r i a s h e m a t o poyticas p r e c o c e s llegan a s e r las clulas gua d e e s t o s c a n a l e s v a s c u l a r e s
primitivos.
<

3.

L a proliferacin de las clulas hematopoyticas p r e c o c e s ocurre a m e d i d a


q u e c r e c e el e m b r i n y l l e g a a s e r un feto (10-12 s e m a n a s ) . E l d e s a r r o l l o d e
una c o m p l i c a d a r e d d e c a n a l e s v a s c u l a r e s c o n e c t a los r g a n o s v i t a l e s y los
t e j i d o s , p e r m i t i e n d o l a m u l t i p l i c a c i n d e l a s c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s y l a irrigacin s a n g u n e a y linftica.

4.

L a diferenciacin d e las clulas precursoras hematopoytica s s e p r o d u c e en


el s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l i n m a d u r o , e l c u a l p r o p o r c i o n a u n m i c r o a m b i e n t e
nico p a r a la p r o l i f e r a c i n y la diferenciacin .

Hematopoyesis

hematopoytico

embrionario

fetal

1.

D u r a n t e el p e r o d o fetal p r e c o z , d e s p u s d e la d c i m a s e m a n a d e g e s t a c i n
y a lo l a r g o d e t o d o el s e g u n d o t r i m e s t r e d e l e m b a r a z o , e l h g a d o y e l b a z o
son los p r i n c i p a l e s l u g a r e s p a r a la h e m a t o p o y e s i s .

2.

A m e d i d a q u e s i g u e la g e s t a c i n e n el tercer trimestre, el luga r d e h e m a t o p o y e s i s c a m b i a g r a d u a l m e n t e d e s d e ' l h g a d o y el b a z o a l a s c a v i d a d e s m e dulares de los h u e s o s .

3.

A l n a c i m i e n t o , l a s c a v i d a d e s m e d u l a r e s d e los h u e s o s s o n el p r i n c i p a l l u g a r
de h e m a t o p o y e s i s , c o n p r c t i c a m e n t e todos los h u e s o s c o n t r i b u y e n d o en
este p r o c e s o proliferativo y proporcionand o clulas h e m a t o p o y t i c a s funcion a l m e n t e m a d u r a s a la c i r c u l a c i n perifrica.

C A P T U L O
M A Z Z A

4.

Clulas

H E M A T O P O Y E S I S

F A C T O R E S

D E

C R E C I M I E N T O

H E M A T O P O Y T I C O

H E M A T O L O G A

L a s clulas pluripotenciales p e r m a n e c e n en los otros r g a n o s del s i s t e m a


reticuloendotelial c o m o clulas de reserva hematopoyticas. Estas clulas m a n t i e n e n el p o t e n c i a r d e l l e g a r a s e r l u g a r e s d e h e m a t o p o y e s i s a c t i v a
en c u a l q u i e r m o m e n t o poster ior e n la v i d a , a d e m s d e a u m e n t a r la h e m a t o poyesis extramedular.

madre

hematopoyticas

Las c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s c r e a n un clon nico d e c l u l a s q u e s o n c a p a c e s de diferenciarse en mltiples lneas celulares del s i s t e m a h e m a t o p o y t i c o . S e


cree q u e las clulas m a d r e hematopoyticas estn presentes en t o d o s los rganos
p r i n c i p a l e s q u e t i e n e n s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l , al i g u a l q u e e n l a s a n g r e p e r i f r i c a .
El c l o n d e la c l u l a m a d r e d e b e m a n t e n e r s e p o r s m i s m o m e d i a n t e l a proliferacin p a r a continuar su diferenciacin e n las lneas celulares h e m a t o p o y t i c a s e s p e c i a l i z a d a s . S e c r e e q u e la proliferacin d e la clula m a d r e e s t b a j o la influencia
d i r e c t a d e l o s f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o q u e e s t n p r e s e n t e s e n el
a m b i e n t e local del s i s t e m a reticuloendotelial:
1.

2.

L a prolifer acin y la d i f e r e n c i a c i n no slo d e p e n d e d e los f a c t o r e s de crecimiento (glicoprotenas), sino tambin de las clulas del e s t r o m a y de otras
c l u l a s q u e c r e c e n e n el m i c r o a m b i e n t e n i c o d e la m d u l a s e a .
C u a n d o el c o m p a r t i m e n t o n o c o m p r o m e t i d o d e la c l u l a m a d r e e s t l l e n o , l a
h e m a t o p o y e s i s c e s a . E s t o p u e d e ocurrir tras la e x p o s i c i n a r a d i a c i o n e s
ionizantes o a altas dosis de quimioterapia.

L a m a y o r a d e l a s e v i d e n c i a s d e la e x i s t e n c i a d e e s t a s c l u l a s m a d r e p l u r i p o t e n c i a l e s p r o v i e n e d e l o s e s t u d i o s n v i t r o y d e l o s m o d e l o s a n i m a l e s . A l g u n o s e s t u d i o s h a n m o s t r a d o las c a p a c i d a d e s r e g e n e r a t i v a s d e la m d u l a y d e l s i s t e m a h e m a topoytico d e s p u s de la infusin d e ciertas p o b l a c i o n e s d e clulas m o n o n u c l e a r e s


t r a s l a a b l a c i n h e m a t o p o y t i c a c o m p l e t a ( F i g . 1-1).
1.
2.

L a s clulas m a d r e cultivadas en agar tienen un crecimiento y diferenciacin


m e d i a d e 5 a 10 das, a u m e n t a n d o las colonias d e clulas h e m a t o p o y t i c a s .
D a n d o u n a s u s p e n s i n d e clulas m o n o n u c l e a r e s d e m d u l a s e a , los ratones l e t a l m e n t e i r r a d i a d o s m u e s t r a n proliferacin h e m a t o p o y t i c a e n la m d u l a y el b a z o .

Slo recientemente estas clulas madre pluripotenciales han sido identificadas


por los m a r c a d o r e s de superficie a travs de fenotipos celulares de membrana
c o n a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l e s ( T a b l a 1 -1). M o r f o l g i c a m e n t e s e c r e e q u e s o n s i m i l a res a l o s g r a n d e s l i n f o c i t o s i n m a d u r o s y q u e s e d i s t r i b u y e n d i f u s a m e n t e a t r a v s d e
toda la mdula.
Un cierto n m e r o d e las clulas m a d r e pluripotenciales no c o m p r o m e t i d a s s e
d i f e r e n c i a r n o llegarn a c o m p r o m e t e r s e y a u m e n t a r n la v a r i e d a d de lneas
c e l u l a r e s mieloide y linfoide, a d e m s de proveer u n a m a y o r proliferacin y diferenciacin d e varias lneas celulares mieloides y linfoides especficas.
En la i n f a n c i a p r e c o z las c a v i d a d e s m e d u l a r e s de p r c t i c a m e n t e t o d o s los h u e s o s s o n l u g a r e s a c t i v o s d e h e m a t o p o y e s i s . D u r a n t e la a d o l e s c e n c i a y l a e d a d a d u l t a
el l u g a r d e h e m a t o p o y e s i s c a m b i a g r a d u a l m e n t e d e l o s h u e s o s l a r g o s d e l e s q u e l e t o
a l o s h u e s o s p l a n o s m s c e n t r a l e s (p. e j . , e l c r n e o , l a s v r t e b r a s , l a s c o s t i l l a s , e l
e s t e r n n y la pelvis). E s t o s h u e s o s p l a n o s , los h u e s o s del e s q u e l e t o l o c a l i z a d o s m s
c e n t r a l m e n t e l l e g a n a s e r el p r i n c i p a l l u g a r d e h e m a t o p o y e s i s e n el a d u l t o .

Cintica de

las c l u l a s

hematopoyticas

E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s t o d o s l o s p r o g e n i t o r e s c e l u l a r e s d e l a s d i f e r e n t e s ln e a s c e l u l a r e s s e r e p l i c a n b a j o l a v a d e l c i c l o c e l u l a r (p. ej., m i t o s i s ) . L a p r o l i f e r a c i n

Fig. 1 -1.
M o d e l o d e la d i f e r e n c i a c i n d e la c l u l a m a d r e h e m a t o p o y t i c a . S e m u e s t r a n l a s c l u l a s
p r o g e n i t o r a s d e p o t e n c i a l c r e c i e n t e l i m i t a d o , l a s c u a l e s o r i g i n a n las c l u l a s m a d u r a s r e c o n o c i b l e s e n
las p r e p a r a c i o n e s d e la m d u l a s e a c o m o l o s p r e c u r s o r e s i n m e d i a t o s d e los e l e m e n t o s s a n g u n e o s
p e r i f r i c o s . M O , m d u l a s e a ; U F C , u n i d a d f o r m a d o r a d e c o l o n i a s ; B, b a z o ; G E M M , g r a n u l o c i t o e r t r o c i t o - m o n c c i t o (o m a c r f a g o ) - m e g a c a r i o c t o ; U F B , u n i d a d f o r m a d o r a d e la l n e a B: E l , eritroide;
G M . g r a n u l o c l t o - m o n o c i t o (o m a c r f a g o ) ; E O S , e o s n f i l o ; B A S O , b a s f i l o ; M E G , m e g a c a r i o c i t o .
( D e R o b i n s o n S H . H e m a t o p o y e s i s . E n : S t e i n J H , e d . S t e i n M e d i c i n a I n t e r n a , 3rd e d . B o s t o n : Little,
Brown y C o m p a a , 1990. con permiso.)

y Ja diferenciacin estn directamente influenciadas y reguladas por glicoprotenas


de b a j o p e s o m o l e c u l a r y h o r m o n a s e s p e c f i c a s p a r a c a d a linaje del s i s t e m a h e m a topoytico (vase Apndice Q). Estos factores de crecimiento afectan a las clulas
p r o g e n i t o r a s a travs d e receptores d e m e m b r a n a especficos, resultando e n la activ a c i n d e la clula y la replicacin y e x p a n s i n del p r e c u r s o r c e l u l a r o d e l linaje
( v a s e la seccin titulada Factores d e crecimiento h e m a t o p o y t i c o ) . A d e m s
m u c h o s f a c t o r e s r e g u l a n la p r o d u c c i n y e l a b o r a c i n d e los factores d e c r e c i m i e n t o
n e c e s a r i o s i m p l i c a d o s e n la h e m a t o p o y e s i s . E s t a c o m p l e j a red d e f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o d i f e r e n t e s y h o r m o n a s , q u e s e e n c u e n t r a n e n el a m b i e n t e
l o c a l d e la m d u l a , a c t u a l m e n t e s e h a l l a b a j o u n a investigacin c u i d a d o s a y a m p l i a y
tiene importantes implicaciones teraputicas.

Eritropoyesis
En el p r o c e s o d e regulacin d e la p r o d u c c i n de los n u e v o s eritrocitos e s t n
i m p l i c a d o s d i s t i n t o s f a c t o r e s y m e c a n i s m o s p a r a r e g u l a r el ritmo d e d e s t r u c c i n . E n
c o n d i c i o n e s n o r m a l e s el b a l a n c e entre p r o d u c c i n y d e s t r u c c i n s e m a n t i e n e a u n
ritmo s o r p r e n d e n t e m e n t e constante. T a n t o las h o r m o n a s endocrinas c o m o exocrinas tienen importantes contribuciones a este m e c a n i s m o dinmico, bien controlado
( T a b l a 1-2).

M A Z Z A

T a b l a 1-1.

H E M A T O L O G A

Comentarios

Principalmente asociados
CD1
CD2
CD3

con clulas T
E x p r e s a d o e n l o s t i m o c i t o s c o r t i c a l e s y e n los h i s t i o c i t o s d e L a n g e r h a n s
P r e s e n t e en t o d a s las clulas T (tmicas y perifricas) y clulas MK
E x p r e s a d o p o r t i m o c i t o s , c l u l a s T p e r i f r i c a s y c l u l a s N K ; la s u p e r f i c i e
de e x p r e s i n r e q u i e r e l a c o e x p r e s i n del r e c e p t o r d e c l u l a s T
E x p r e s a d o e n la e s t i r p e c o a d y u v a n t e d e c l u l a s T p e r i f r i c a s y en los
timocitos doble positivos C D 4 / C D 8
E x p r e s a d o en t o d a s las clulas T y e n pequeos g r u p o s d e clulas B
E x p r e s a d o en t o d a s las clulas T y en grupos d e p r e c u r s o r e s de clulas
mieloides
E x p r e s a d o e n el s u b g r u p o d e c l u l a s T c i t o t x i c a s p e r i f r i c a s , e n l o s
t i m o c i t o s m e d u l a r e s s i m p l e m e n t e p o s i t i v o s , e n los t i m o c i t o s c o r t i c a l e s
doblemente positivos y en a l g u n a s clulas N K

CD5
CD6
CD8

Principalmente a s o c i a d o s con clulas B


CD10
E x p r e s a d o e n altos niveles en clulas pre-B m e d u l a r e s y e n las clulas
centrofoliculares B; tambin llamado C A L L A
CD19
P r e s e n t e en clulas p r e - B m e d u l a r e s y en clulas m a d u r a s B, pero no en
clulas plasmticas
CD20
E x p r e s a d o e n c l u l a s p r e - B m e d u l a r e s tras el C D 1 9 y e n c l u l a s
m a d u r a s B, p e r o n o e n c l u l a s p l a s m t i c a s
, CD21
R e c e p t o r p a r a el V E B ; p r e s e n t e e n c l u l a s B m a d u r a s y e n c l u l a s
dendrticas foliculares
CD22
Presente en clulas B maduras
CD23
Presente en clulas B m a d u r a s activadas
Principalmente asociados
CD13
CD14
CD15
CD33
CD117

con monocitos y macrfagos


E x p r e s a d o en monocitos m a d u r o s e inmaduros y en granulocitos
E x p r e s a d o en todos los monocitos
E x p r e s a d o en t o d o s los granulocitos; tambin e x p r e s a d o por las clulas
de R e e d - S t e r n b e r g y l a s v a r i a n t e s d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n
E x p r e s a d o p o r l o s p r o g e n i t o r e s m i e l o i d e s y los m o n o c i t o s
Encontrado en p r e c u r s o r e s mielioides p r e c o c e s y en c l o n e s d e leucemia
mieloide

Principalmente a s o c i a d o s con clulas N K


CD16
P r e s e n t e en todas las clulas N K y en granulocitos
CD56
P r e s e n t e e n t o d a s l a s c l u l a s N K y e n un s u b g r u p o d e c l u l a s T
P r i n c i p a l m e n t e a s o c i a d o s con clula madre y clula progenitora
C034
E x p r e s a d o en clulas m a d r e pluripotenciales hematopoyticas y en
clulas progenitoras de m u c h o s linajes
Activadores
CD30

Presente en clulas B activadas, clulas T y monocitos

Presente en todos los leucocitos


CD45
Tambin conocido c o m o antigeno leucocltario comn ( L C A )
CD45RO
E x p r e s a d o en clulas T m e m o r i a a c t i v a d a s
CD45RA
E x p r e s a d o en clulas T nativas
Miscelnea
CD55
CD59
CD58
CD40
CD82

H E M A T O P O Y E S I S

T a b l a 1-2.

A l g u n o s a n t g e n o s d e c l u l a s i n m u n e s d e t e c t a d o s por a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s

Designacin antignica

CD4

C A P T U L O

D e f e c t u o s o e n la h e m o g l o b i n u r i a p a r o x s t l c a n o c t u r n a
P r e s e n t e e n t o d a s las clulas h e m a t o p o y t i c a s , pero no e s p e c i f i c o d e
linaje
E x p r e s a d o e n c l u l a s d e n d r t i c a s ( p r e s e n t a d o r a s de a n t g e n o )

C A L L A , antgeno comn de la leucemia aguda linfoblstica; C D , c l u s t e r desgnation: VEB, virus de Epstein-Barr;


NK, n a t u r a l k i l l e r .
Modificado de Cotran R S y col. R o b b i n s p a t h o l o g i c b a s l s of d i s e a s e , 6th ed. Filadelfia: WB Saunders, 1999:654,
con permiso.

F A C T O R E S

D E

C R E C I M I E N T O

H E M A T O P O Y T I C O

H o r m o n a s q u e e s t i m u l a n la e r i t r o p o y e s i s

F a c t o r e s de c r e c i m i e n t o

Otras h o r m o n a s

Factor de clula m a d r e
Eritropoyetina
lnterleucina-3
GM-CSF

Andrgenos
Corticosteroides
Tiroxina
Prostaglandina E 2 H o r m o n a del c r e c i m i e n t o .

G M - C S F , factor estimulante de colonias granulocito-monocito.

El p r e c u r s o r e r i t r o i d e q u e s e r e c o n o c e m s p r e c o z m e n t e e n l a m e d u l a s e a
e s u n a g r a n c l u l a t e i d a b a s f i l a m e n t e , a p r o x i m a d a m e n t e d e 1 5 / . i m a 2 0 tm d e
dimetro, q u e contiene un ncleo grande nico, bien delimitado, r e d o n d o , ribosomas,
m i t c c o n d r i a s y a p a r a t d e G o l g i ( T a b l a 1-1). A m e d i d a q u e e s t e p r e c u r s o r c e l u lar p r e c o z m a d u r a , s u n c l e o s e h a c e m s d e n s o y p e q u e o y p o s t e r i o r m e n t e e s
e x p u l s a d o a la matriz extracelular d e la m d u l a sea.
A m e d i d a q u e p r o g r e s a la m a d u r a c i n , la clula s e h a c e p r o g r e s i v a m e n t e m s
p e q u e a y s u c i t o p l a s m a m s e o s i n f i l o , r e p r e s e n t a n d o el a u m e n t o d e c a n t i d a d e s d e
h e m o g l o b i n a q u e s e e s t n s i n t e t i z a n d o e n l o s r i b o s p m a s . D u r a n t e l a s e t a p a s interm e d i a s d e la m a d u r a c i n , e l c i t o p l a s m a d e l e r i t r o b l a s t o e s p o l i c r o m a t f i l o , i n d i c a n d o
la m e z c l a d e p r o t e n a s b a s f i l a s c i t o p l a s m t i c a s y l a h e m o g l o b i n a e o s i n o f l i c a . C o n l a
m a d u r a c i n p o s t e r i o r c o n t i n a la s n t e s i s d e la h e m o g l o b i n a y e l c i t o p l a s m a s e h a c e
c o m p l e t a m e n t e e o s i n o f l i c o . E n l a s e t a p a s t a r d a s d e la m a d u r a c i n l a h e m o g l o b i n a
es a b u n d a n t e . E s t p r e s e n t e e n el c i t o p l a s m a u n a p e q u e a c a n t i d a d d e m i t o c o n d r i a s
y ribosomas; se ve un ncleo pequeo, denso, bien delimitado.
C u a n d o el n c l e o e s e x p u l s a d o , la c l u l a p a s a a s e r u n reticulocito, l a ltima
e t a p a del d e s a r r o l l o a n t e s d e llegar a s e r u n eritrocito m a d u r o . P o c o d e s p u s a d quiere un c o n t o r n o e x t e r n o c n c a v o y p r o p i e d a d e s especficas d e d e f o r m a b i l i d a d y
f l e x i b i l i d a d . S u d i m e t r o , d e a p r o x i m a d a m e n t e d e 8 ,im a 9 .im. L a m a y o r a d e l o s
reticulocitos p e r m a n e c e n 1 o 2 das e n la m d u l a recibiendo u n a m a y o r m a d u r a c i n
a n t e s d e p a s a r a la c i r c u l a c i n s i s t m i c a .

Entre-cintica
E! n d i c e d e r e c a m b i o d e l o s e r i t r o c i t o s c i r c u l a n t e s p u e d e c a l c u l a r s e f c i l mente, d e b i d o a q u e s u n m e r o e s c o n s t a n t e bajo c o n d i c i o n e s n o r m a l e s y a q u e su
vida circulatoria es a p r o x i m a d a m e n t e de 120 das. U n o s 2 0 x 10' eritrocitos m a d u ros s o n p r o d u c i d o s y d e s t r u i d o s o s u f r e n h e m o l i s i s c a d a d a p a r a m a n t e n e r u n n i v e l
normal de hemoglobina.
Un p e q u e o p o r c e n t a j e d e r e t i c u l o c i t o s ( 1 % - 2 % ) e s e n v i a d o a la c i r c u l a c i n . E s t a s c l u l a s s u f r e n u n a p o s t e r i o r m a d u r a c i n e n el s i s t e m a c i r c u l a t o r i o y e n e l b a z o .
Durante este breve perodo (1-2 das) los reticulocitos p i e r d e n s u e n v u e l t a d e m e m b r a n a de transferencia y a d q u i e r e n las p r o p i e d a d e s de flexibilidad y r e d u c c i n d e
t a m a o para h a c e r s u viaje a travs del s i s t e m a circulatorio perifrico d e un m o d o
ms eficaz.
La d i f e r e n c i a c i n y m a d u r a c i n d e s d e un eritroblasto b a s f i l o e n l a m d u l a
s e a o c u r r e a p r o x i m a d a m e n t e e n 5 a 7 d a s . S o l a m e n t e l a s e t a p a s p r e c o z e interm e d i a eritroblsticas (proeritroblsts, basoflicos y policromatfilos) s o n c a p a c e s
de sufrir rhitosis. E n c o n d i c i o n e s f i s i o l g i c a s n o r m a l e s , a p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % d e
las c l u l a s e n l a m d u l a s e a s o n d e l i n a j e e r i t r o i d e . E s t n r e p r e s e n t a d a s t o d a s l a s
e t a p a s d e la m a d u r a c i n eritroblstica.
D u r a n t e l a e r i t r o p o y e s i s a p r o x i m a d a m e n t e el 1.0% a l 1 5 % d e l o s p r e c u r s o r e s
eritroides n u n c a m a d u r a n c o m p l e t a m e n t e y s o n d e s t r u i d o s e n la m d u l a s e a . L a

M A Z Z A

T U L O

H E M A T O L O G A

s a l v a c i n y reutlizacin eficiente d e los e l e m e n t o s c e l u l a r e s s e p r o d u c e

En

durante

este proceso hemoltico.

6.

D E

C R E C I M I E N T O

H E M A T O P O Y T I C O

los e o s i n f i l o s el p r o c e s o e s c o m o s i g u e :

3.

E l m i e l o b l a s t o e s la p r i m e r a e t a p a m o r f o l g i c a m e n t e r e c o n o c i b l e d e diferenciacin d e las clulas m a d r e granulocticas c o m p r o m e t i d a s . E s t e precurs o r c e l u l a r p r e c o z t i e n e u n d i m e t r o d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 5 .im a 2 0 , u r n ,


una relacin ncleo-citoplasma p e q u e a y n i n g n granulo citoplasmtico.

L o s eosinfilos s o n muy especficos e n su funcin y parecen s e r un c o m p o n e n t e c e l u l a r Importante d e la r e s p u e s t a del h u s p e d a la i n f e c c i n p a r a s i t a ria y a l a s r e a c c i o n e s a l r g i c a s a l o s a n t g e n o s e x t r a o s ( e s p e c i a l m e n t e e n


l a s r e a c c i o n e s t i p o I). S u n m e r o t a m b i n p u e d e a u m e n t a r e n a l g u n a s e n f e r m e d a d e s malignas y en algunas vasculitis.

4.

El p r o g r a n u l o c i t o e s la s i g u i e n t e e t a p a e n la m a d u r a c i n . E s t a clula e s
s i m i l a r e n t a m a o y a p a r i e n c i a al m i e l o b l a s t o , p e r o t i e n e n u m e r o s o s g r a n u los a z u r f i i o s p e q u e o s , l l a m a d o s g r a n u l o s p r i m a r i o s , e n el c i t o p l a s m a . E s tos granulos primarios de los neutrfilos y de s u s p r e c u r s o r e s s o n l i s o s o m a s
y c o n t i e n e n u n a v a r i e d a d d e e n z i m a s i m p o r t a n t e s (p. ej., m i e l o p e r o x i d a s a s ,
fosfatasa acida, /j-galactosidasas y 5-nucleotdasa).

Estos grandes granulos citoplasmticos eosinoflicos s o n nicos en contener


u n a p r o t e n a a l c a l i n a r i c a e n a r g i n i n a , l l a m a d a protena
bsica p r i n c i p a l . E s t a
protena a l t a m e n t e a l c a l i n a (pH 11) e s p a r t i c u l a r m e n t e d a i n a p a r a los c o m p o n e n t e s d e la p a r e d c e l u l a r d e m u c h o s p a r s i t o s y otros m i c r o o r g a n i s m o s .

En

E n la etapa de mielocito los granulos s e c u n d a r i o s o especficos s e h a c e n


a p a r e n t e s e n el c i t o p l a s m a . S o n v i s i b l e s , p o r s u a u m e n t o d e t a m a o , s u s
caractersticas tintoriales e n c o m p a r a c i n c o n los p e q u e o s g r a n u l o s azurfiios primarios. L o s g r a n u l o s citoplasmticos s e c u n d a r i o s c o n t i e n e n m u c h a s
s u s t a n c i a s p o t e n c i a l m e n t e b a c t e r i c i d a s (p. e j . , n e u r a m i n i d a s a , l a c t o f e r r i n a ,
protena fijadora de vitamina B ) .
C o n la m a d u r a c i n posterior los granulos s e c u n d a r i o s s o n m s n u m e r o s o s ,
el n c l e o s e h a c e i n d e n t a d o y e v e n t u a l m e n t e l o b u l a d o y l a r e l a c i n n c l e o c i t o p l a s m a a u m e n t a . L o s granulocitos tambin sufren c a m b i o s fsicos y funcionales importantes, adquiriendo propiedades de mayor adhesividad, movil i d a d y f a g o c i t o s i s y h a c i n d o s e m e n o s r e s i s t e n t e s a la d e f o r m a c i n . E s t a s
propiedades permiten a los granulocitos ms maduros (formas en banda y
neutrfilos polimorfonucleares) e s c a p a r m s fcilmente a los s i n u s o i d e s m e d u l a r e s y p o s t e r i o r m e n t e a la circulacin s i s t m i c a . E s t a s c l u l a s fagocticas
p u e d e n a b a n d o n a r el s i s t e m a c i r c u l a t o r i o y e n t r a r e n l o s e s p a c i o s t i s u l a r e s
adyacentes.
U n a v e z e n la c i r c u l a c i n s i s t m i c a , los g r a n u l o c i t o s m a d u r o s p e r m a n e c e n
viables durante a p r o x i m a d a m e n t e 8 a 12 horas. Mientras estn en la circulacin
s i s t m i c a , m u c h o s d e l o s g r a n u l o c i t o s s e a d h i e r e n a l a s c l u l a s e n d o t e l i a l e s a lo
l a r g o d e l o s c a n a l e s v a s c u l a r e s . E s t o s e c o n o c e c o m o el c o m p a r t i m e n t o m a r g i n a l d e n t r o d e l a c i r c u l a c i n s i s t m i c a . B a j o c i e r t a s c i r c u n s t a n c i a s , los g r a n u l o c i tos p u e d e n atravesar las p a r e d e s del canal v a s c u l a r e introducirse en ciertos
tejidos, c o n v i r t i n d o s e a s e n un c o m p o n e n t e importante d e l a r e s p u e s t a inflam a t o r i a del h u s p e d c o m o clulas fagocticas. U n p e q u e o p e r o significativo
p o r c e n t a j e d e los g r a n u l o c i t o s m a d u r o s p e r m a n e c e en la m d u l a s e a c o m o
una poblacin d e r e s e r v a p r e p a r a d a , l l a m a d a g r u p o d e a l m a c e n a j e m e d u l a r .
L a m a d u r a c i n d e la clula m a d r e granuloctica c o m p r o m e t i d a a un neutrfilo m a d u r o d u r a a p r o x i m a d a m e n t e 1 0 d a s . S l o l a s f o r m a s p r e c o c e s d e l a
m a d u r a c i n s o n p r o l i f e r a t i v a s o s u f r e n m i t o s i s . L o s m e t a m i e l o c i t o s , l a s formas
en b a n d a y los polimorfonucleares neutrfilos son posmitticos.

l o s b a s f i l o s el p r o c e s o e s el s i g u i e n t e :

1.

L o s basfilos s o n granulocitos especializados e s c a s a m e n t e p r e s e n t e s e n


la s a n g r e p e r i f r i c a ( 0 , 5 % - 1 , 5 % ) , c o m p a r a d o s c o n o t r o s l e u c o c i t o s . A p a r e cen c o n m u c h a m a y o r f r e c u e n c i a e n otros tejidos. M s n u m e r o s o s e n la m u c o s a d e los tractos respiratorios y gastrointestinales, s o n indistinguibles d e
los m a s t o c i t o s e n e s t a s l o c a l i z a c i o n e s .

2.

L o s basfilos p a r e c e n s e r el principal e l e m e n t o celular q u e p a r t i c i p a e n l a s


r e a c c i o n e s a l r g i c a s tipo I o Inmediatas. S u s g r a n u l o s c i t o p l a s m t i c o s
g r a n d e s , teidos d e o s c u r o , s o n ricos e n h i s t a m i n a y otras s u s t a n c i a s m e d i a d o r a s , q u e tienen p a p e l e s c l a v e e n e s t e tipo d e r e s p u e s t a a l r g i c a . L o s b a sfilos tambin p u e d e n participar e n otros tipos d e reacciones de h i p e r s e n s i b i l i d a d (p. e j . , r e s p u e s t a r e t a r d a d a t i p o I V e n o t r a s e s p e c i e s ) ,

1 2

5.

F A C T O R E S

N o r m a l m e n t e los e o s i n f i l o s c o n s t i t u y e n de un 2 % a un 7 % d e los g r a n u l o c i t o s e n la s a n g r e p e r i f r i c a . S u a p a r i e n c i a e n u n a e x t e n s i n d e s a n gre perifrica es evidente, debido a s u s granulos citoplasmticos (secundarios) brillantes teidos de n a r a n j a . S o n c a p a c e s d e hacer s u viaje fuera d e
los c a n a l e s v a s c u l a r e s h a c i a l o s t e j i d o s , c o m o l o s o t r o s g r a n u l o c i t o s , y s o n
los r e s p o n s a b l e s d e l o s f a c t o r e s q u i m i o t c t i c o s e s p e c f i c o s .

P a r a los n e u t r f i l o s el p r o c e s o e s c o m o s i g u e :

4.

2.

Los p r o c e s o s d e m a d u r a c i n d e los neutrfilos, eosinfilos y basfilos s o n similares y p r o b a b l e m e n t e e s t n b a j o l a i n f l u e n c i a d e l o s m i s m o s f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o


( v a s e la s e c c i n titulada F a c t o r e s de crecimiento h e m a t o p o y t i c o s ) q u e los q u e
estimulan las clulas precursoras granulocticas.

3.

H E M A T O P O Y E S I S

O t r o s g r a n u l o c i t o s e s p e c i a l e s s u r g e n d e l a c l u l a m a d r e m i e l o i d e (p. ej..
eosinfilos y basfilos) y se desarrollan h a c i a neutrfilos c o m o resultado de
un p r o c e s o similar d e proliferacin y diferenciacin. A pesar de q u e tanto los
eosinfilos c o m o los basfilos s o n fagocticos, d e b e n s u nica funcin a s u s
granulos citoplasmticos especiales.

Las c l u l a s m a d r e m i e l o i d e s c o m p r o m e t i d a s s e d i f e r e n c i a n m s t a r d e e n tres
tipos d e clulas granulocticas. B a j o la influencia d e factores d e crecimiento especficos ( h o r m o n a s ) y del a m b i e n t e a p r o p i a d o , las clulas m a d r e c o m p r o m e t i d a s e n la
m d u l a s e convierten posteriormente en neutrfilos, eosinfilos y basfilos.

2.

1.

Granulopoyesis

1.

Trombopoyesis
Los megacariocitos s o n clulas d e la m d u l a s e a e s p e c i a l i z a d a s q u e s e difer e n c i a n d e s d e la c l u l a m a d r e m i e l o i d e y s o n r e s p o n s a b l e s d e la p r o d u c c i n d e
plaquetas. L a s plaquetas s o n fragmentos citoplasmticos y c o m o tales no s o n elem e n t o s celulares c o m p l e t o s . S o n s e p a r a d a s de los m e g a c a r i o c i t o s m a d u r o s .
Se
1.
2.
3.

es

c r e e q u e la m a d u r a c i n d e los m e g a c a r i o c i t o s o c u r r e e n tres e t a p a s :
E t a p a b a s f i l a . E n e s t a e t a p a el m e g a c a r i o c i t o e s p e q u e o y c o n t i e n e u n
ncleo diploide y un abundante c i t o p l a s m a basfilo.
E t a p a g r a n u l a r . A q u el n c l e o d e l m e g a c a r i o c i t o e s m s p o l i p o i d e y e l c i t o p l a s m a es m s eosinfilo y granular.
F o r m a c i n d e p l a q u e t a o e t a p a m a d u r a . E n e s t e p u n t o el m e g a c a r i o c i t o
es m u y g r a n d e y e v i d e n t e e n la m d u l a s e a , c o n a p r o x i m a d a m e n t e 16 a 3 2
n c l e o s . T i e n e un a b u n d a n t e c i t o p l a s m a g r a n u l a r q u e sufre d i v i s i o n e s p a r a
formar las plaquetas.

La m a d u r a c i n d e los m e g a c a r i o b l a s t o s e s d e algn m o d o nica y e n e l l a la clula


i n c a p a z d e sufrir m i t o s i s y los p r o c e s o s d e m a d u r a c i n n u c l e a r y c i t o p l s m i c a n o

M A Z Z A

T U L O

H E M A T O L O G A

o c u r r e n a l m i s m o t i e m p o o a n i v e l e s p a r a l e l o s . L a p r o l i f e r a c i n y la m a d u r a c i n ,
p a r e c e n e s t a r r e g u l a d a s p o r c i e n t o s d e f a c t o r e s , i n t e r l e u c i n a 11 ( I L - 1 1 ) y t r o r n b o p o y e tina, q u e s l o r e c i e n t e m e n t e h a n s i d o i d e n t i f i c a d o s y h a n e s t a d o d i s p o n i b l e s p a r a el
uso c l n i c o ( v a s e la s e c c i n titulada F a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o ) .
L o s m e g a c a r i o c i t o s p u e d e n a u m e n t a r d e t a m a o e n la m d u l a c u a n d o a u m e n t a
la d e s t r u c c i n o e l s e c u e s t r o p e r i f r i c o d e p l a q u e t a s . C a d a m e g a c a r i o c i t o e s c a p a z
de p r o d u c i r m i l e s d e p l a q u e t a s del p r o c e s o d e d i v i s i n d e un nico c i t o p l a s m a . L a s
p l a q u e t a s individuales s a l e n a la s a n g r e perifrica y tienen u n a vida m e d i a d e 8 a 10
d a s . L a s p l a q u e t a s m s j v e n e s a p a r e c e n m s g r a n d e s y m e n o s d e n s a s e n la circ u l a c i n perifrica que las p l a q u e t a s viejas. El r e c a m b i o plaquetario e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 3 5 . 0 0 0 plaquetas/j! d e s a n g r e al da.

U n a v e z c o m p r o m e t i d a c o n el linaje l n f o i d e , e s t a c l u l a linfoide p r e c o z s e difer e n c i a p o s t e r i o r m e n t e y d a lugar a d o s c l a s e s m a y o r e s de linfocitos: linfocitos B y


linfocitos T, q u e tienen u n a f u n c i n c o o p e r a d o r a p a r a originar los c o m p o n e n t e s
m s i m p o r t a n t e s del s i s t e m a i n m u n e . E s t a s d o s c l a s e s de linfocitos s o n distintos
s u b g r u p o s y adquieren diferentes funciones y c a p a c i d a d e s a medida que maduran.
A m e d i d a q u e maduran y s e diferencian, t a m b i n s e h a c e n reconocibles por u n a
serie de marcadores de m e m b r a n a o ligandos. Sin embargo, a m b a s clases de
linfocitos p a r e c e n morfolgicamente similares c u a n d o se v e n a travs d e la luz del

Clula madre /
linloide
/
DR
/

CD34

CD34

CD10

Reordenamiento
de las cadenas "
pesadas de las Ig
Reordanamiento
de las cadenas a
V II del TCR

:
CD10
Reordenamiento
de las cadenas
pesadas y ligeras
de las Ig

..Reordanamiento
de las cadenas pesadas
y ligeras de tas Ig,

Reordenamiento
de las cedenas v
y /I del TCR

TIMOCITOS
PRECOCES

TIMOCITOS
COMUNES

F A C T O R E S

O E

C R E C I M I E N T O

H E M A T O P O Y T I C O

El linfocito B e s u n o d e l a s d o s p r i n c i p a l e s c l a s e s d e linfocitos d e l
inmune:

sistema

1.

L o s linfocitos B s e d e n o m i n a n clulas B d e b i d o a s u funcin similar a los


linfocitos q u e m a d u r a n e n un r g a n o e s p e c i a l i z a d o d e los p j a r o s l l a m a d o
b o l s a d e F a b r i c i o . L a s clulas m a d r e que migran a e s t a salida d e la c l o a c a
proliferan y m a d u r a n a linfocitos p r o d u c t o r e s d e a n t i c u e r p o . D e a h el n o m b r e d e clulas
B p a r a las c l u l a s d e la b o l s a .

2.

El e q u i v a l e n t e o a n l o g o d e la b o l s a e n la m a y o r a d e las e s p e c i e s e v o l u c i o nadas, incluyendo los h u m a n o s , a n no h a sido e n c o n t r a d o . L a m d u l a


s e a o el h g a d o fetal p u e d e n s e r l o s r g a n o s c o n e l m i c r o a m b i e n t e n e c e sario p a r a el d e s a r r o l l o d e c l u l a s B f u n c i o n a n t e s o linfocitos p r o d u c t o r e s d e
a n t i c u e r p o s d e s d e linfoGitos no c o m p r o m e t i d o s .
L a diferenciacin en clulas B maduras implica u n a serie d e e t a p a s de
reordenamiento complejo de genes. La generacin de genes necesaria para
la p r o d u c c i n d e c a d e n a s p e s a d a s y c a d e n a s l i g e r a s e s e s e n c i a l p a r a l a
p r o d u c c i n d e n m u n o g l o b u l i n a s . L a m a d u r a c i n c u l m i n a c o n la m i g r a c i n
de l a s c l u l a s B a o t r o s r g a n o s l i n f o i d e s y t e j i d o s a lo l a r g o d e l c u e r p o (p. ej.,
el b a z o , l o s g a n g l i o s l i n f t i c o s , l a s a m g d a l a s , e l i n t e s t i n o , e l h g a d o ) , d o n d e
p e r m a n e c e n o c i r c u l a n l i b r e m e n t e e n la linfa y e n la s a n g r e .

3.

4.

C u a n d o s o n activados o estimulados a n t i g n i c a m e n t e , los linfocitos B se


hacen m a y o r e s y metablicamente ms activos y sufren una transformacin
blstlca q u e c u l m i n a e n la divisin mittica. L a s g r a n d e s clulas linfoblastoides (12/im-15 tm d e dimetro), q u e s e h a c e n p r o g r e s i v a m e n t e m s e f i c a c e s
en la s n t e s i s y s e c r e c i n d e a n t i c u e r p o s , a m e n u d o s e d i f e r e n c i a n e n c l u l a s
e s p e c i a l i z a d a s e n l a p r o d u c c i n d e n m u n o g l o b u l i n a s l l a m a d a s clulas
plasmticas.

5.

L a s c l u l a s p l a s m t i c a s e s t n p r e s e n t e s e n la m d u l a s e a , l o s r g a n o s
linfoides y en l u g a r e s de r e s p u e s t a i n m u n e . N o r m a l m e n t e no s e e n c u e n t r a n
e n l a c i r c u l a c i n s a n g u n e a ni l i n f t i c a . S e c r e e q u e s o n c l u l a s e n e l l t i m o
estadio d e diferenciacin c o n u n a p e q u e a o nula c a p a c i d a d d e sufrir mitosis; las c l u l a s p l a s m t i c a s p a r e c e n s e r la l t i m a e t a p a d e l d e s a r r o l l o p a r a la
snteis y secrecin d e m o l c u l a s d e anticuerpos e n m u n o g l o b u l i n a s .

6.

L o s linfocitos y clulas p l a s m t i c a s s o n las nicas c l u l a s c a p a c e s d e p r o d u cir n m u n o g l o b u l i n a s y a n t i c u e r p o s .


L o s c l o n e s d e clulas B y clulas plasmticas p u e d e n e x p a n d i r s e y diferenciarse bajo la influencia de m u c h o s factores r e g u l a d o r e s del s i s t e m a
inmune.

7.

El s e g u n d o tipo p r i n c i p a l d e l i n f o c i t o d e l s i s t e m a i n m u n e s o n l o s l i n f o c i t o s T:
1.

L a s c l u l a s T, a s i l l a m a d a s d e b i d o a s u d e p e n d e n c i a d e la g l n d u l a tmica
p a r a s u m a d u r a c i n y f u n c i o n e s d e e s p e c i a l z a c i n , s o n el s e g u n d o tipo princ i p a l d e l i n f o c i t o s . L a s c l u l a s T c o n s t i t u y e n a p r o x i m a d a m e n t e d e l 6 0 % al
70% de los linfocitos c i r c u l a n t e s e n s a n g r e perifrica y s o n c a p a c e s d e circular c o n t i n u a m e n t e d e s d e la s a n g r e a t r a v s d e l o s t e j i d o s l i n f o i d e s d e l c u e r p o
y regresar a la s a n g r e va linftica.

2.

Las clulas T no sintetizan o s e g r e g a n nmunoglobulinas. E n s u lugar secretan protenas u h o r m o n a s l l a m a d a s citoquinas (linfoquinas), c u y a funcin
es p r o m o v e r o s u p r i m i r la proliferacin y d i f e r e n c i a c i n d e o t r a s c l u l a s T,
c l u l a s B y m a c r f a g o s . L a s c l u l a s T s o n el p r i n c i p a l c o m p o n e n t e d e l a
i n m u n i d a d c e l u l a r y r e g u l a n y c o o r d i n a n la r e s p u e s t a i n m u n e d e l h u s p e d .

3.

L o s linfocitos no c o m p r o m e t i d o s d e r i v a d o s de la c l u l a m a d r e linfoide m i g r a n
al t i m o , d o n d e s u f r e n d i f e r e n c i a c i n y m a d u r a c i n a m e d i d a q u e p a s a n a

CD4
Colaboradora-inductora
VIA DE LAS
CLULAST

H E M A T O P O Y E S I S

microscopio. U n a tercera c l a s e d e linfocitos, c u y o papel e n la r e s p u e s t a i n m u n e slo


ha s i d o d e s c u b i e r t o y a p r e c i a d o r e c i e n t e m e n t e , e s u n a p e q u e a p o b l a c i n d e n o - B ,
no-T que se llaman clulas sin efecto.

Linfopoyesis
Los linfocitos derivan d e las clulas m a d r e c o m p r o m e t i d a s que s e originan de
la c l u l a m a d r e h e m a t o p o y t i c a p l u r i p o t e n c i a l ( F i g . 1 - 2 ) . L a d i f e r e n c i a c i n d e p e n de t a n t o d e u n n m e r o de f a c t o r e s c e l u l a r e s c o m o h o r m o n a l e s del a m b i e n t e , c o m o
de otras c l u l a s s a n g u n e a s e s p e c i a l i z a d a s d e r i v a d a s de la clula m a d r e pluripotencial.

CELULAS T MADURAS

Fig. 1-2.
I l u s t r a c i n e s q u e m t i c a d e l o s c a m b i o s f e n o t p i c o s y g e n o t p i c o s a s o c i a d o s c o n la difer e n c i a c i n d e l a s c l u l a s B y l a s c l u l a s T. N o s e m u e s t r a n a l g u n a s c l u l a s C D 4 + / C D 8 + (timocitos
c o m u n e s ) q u e t a m b i n e x p r e s a n C D 3 . N o e s t n r e p r e s e n t a d a s l a s e t a p a s entre l a s c l u l a s B e n
r e p o s o y l a s c l u l a s p l a s m t i c a s . C D , c l u s t e r d e s i g n a t i o n ; T d T , d e s o x i n u c l e o t l d i l t r a n s f e r a s a terminal; Ig, i n m u n o g l o b u l n a ; T C R , r e c e p t o r d e c l u l a T . ( D e C o t r a n R S y c o l . R o b b i n s p a t h o i o g i c b a s i s
o f d i s e a s e , 6th e d . Filadelfia: W B S a u n d e r s , 1 9 9 9 : 6 5 3 , c o n permiso.)

M A Z Z A

4.

H E M A T O L O G A

t r a v s d e las c l u l a s del epitelio cortical del timo. A m e d i d a q u e l o s linfocitos


(timocitos) m i g r a n a t r a v s d e e s t e m i c r o a m b i e n t e n i c o , a d q u i e r e n y pierd e n m o l c u l a s d e s u p e r f i c i e d e m e m b r a n a a n t i g n i c a s ( F i g . 1-2). E n l a e t a p a
final d e la m a d u r a c i n los timocitos s e d i f e r e n c i a n e n d o s s u b t i p o s principales:
linfocitos T colaboradores/efectores y linfocitos T supresores, y
son e n v i a d o s a la circulacin sistmica y a la linftica.
L a s clulas T c o l a b o r a d o r a s y las clulas T s u p r e s o r a s p u e d e n distinguirse p o r la p r e s e n c i a d e m o l c u l a s y r e c e p t o r e s c e l u l a r e s e s p e c f i c o s d e
m e m b r a n a . Estos dos subtipos de clulas T tienen funciones s e p a r a d a s y
distintas. C o m o c o m p o n e n t e s principales del s i s t e m a i n m u n e celular juegan
p a p e l e s en la regulacin y la m o d u l a c i n d e la r e s p u e s t a i n m u n e del
husped.

Los

C A - ' T U L O

H E M A T O P O Y E S I S

F A C T O R E S

D E

C R E C I M I E N T O

Fagocitosis de
la e n d o t o x i n a

H E M A T O P O Y T I C O

Antigeno

linfocitos n o - B , no-T (clulas nulas) s o n u n a t e r c e r a y p e q u e a clase de

linfocitos:
1.

L o s linfocitos n o - B , n o - T , o c l u l a s n u l a s , s o n c l u l a s q u e n o s e c r e t a n antic u e r p o s q u e c a r e c e n de las molculas especficas o un linfocito timodependiente o clula T, L a s c l u l a s nulas, q u e s o n las m s g r a n d e s e n promedio
de los linfocitos circulantes, c o n t i e n e n g r a n d e s g r a n u l o s c i t o p l a s m t i c o s q u e
no s e v e n e n otras p o b l a c i o n e s de linfocitos.

2.

L a s clulas n u l a s c o n s t i t u y e n s o l a m e n t e u n a p e q u e a p r o p o r c i n de los
linfocitos circulantes e n la s a n g r e . P a r e c e q u e tienen u n a f u n c i n especial
inmunolgica nica en la q u e s o n c a p a c e s d e lisar u n a v a r i e d a d de clulas
i n f e c t a d a s por t u m o r e s o virus a travs d e u n m e c a n i s m o m e d i a d o por antic u e r p o s , sin n e c e s i d a d d e estimulacin antignica.

3.

E s t o s linfocitos g r a n d e s g r a n u l a r e s s o n por ello l l a m a d o s c l u l a s n a t u r a l


Aa7/er ( N K ) . S u o n t o g e n i a y e s p e c i f i c i d a d n o s e c o m p r e n d e n c o m p l e t a m e n t e .

A n t i g e n o s d e t e r m i n a n t e s d eg r u p o

(CD)

E s t a s m o l c u l a s m a r c a d o r a s de membrana s o n protenas de m e m b r a n a celul a r {glicoprotenas)


o r e c e p t o r e s { a n t i g e n o s ) que permiten la identificacin de mltip l e s lneas c e l u l a r e s e n d i f e r e n t e s e t a p a s d e la m a d u r a c i n ( T a b l a 1 -1). L a s m o l c u las d e t e r m i n a n t e s d e g r u p o e s t n p r e s e n t e s n o s l o e n l o s l i n f o c i t o s y e n o t r a s
clulas hematopoyticas, sino prcticamente en todas las clulas. S u presencia e
identificacin en clulas m a l i g n a s frecuentemente a y u d a a o b t e n e r la Informacin
n e c e s a r i a p a r a c o n f i r m a r la m a l i g n i d a d d e e s t e c l o n y d e t e r m i n a r d e q u tejido o
l n e a c e l u l a r d e r i v a el c l o n m a l i g n o .
Los c a t l o g o s disponibles c o m e r c i a l m e n t e de a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s que c o rresponden con estos receptores especficos proporcionan informacin acerca del
fenotipo y la funcin d e las clulas.
C o n la p e r t u r b a c i n o a c t i v a c i n c e l u l a r e s t o s m a r c a d o r e s o r e c e p t o r e s d e l a
superficie d e varias c l a s e s y s u b c l a s e s de linfocitos se h a c e n m s n u m e r o s o s y
p r o m i n e n t e s y t i e n d e n a a g r u p a r s e e n las m e m b r a n a s . A m e d i d a q u e los linfocitos
s u f r e n la m a d u r a c i n e n el t i m o (timocitos) a d q u i e r e n y p i e r d e n m a r c a d o r e s d e s u perficie o a n t g e n o s e n el p r o c e s o . S i n e m b a r g o , a l g u n o s m a r c a d o r e s s e m a n t i e n e n
a lo l a r g o d e l a m a d u r a c i n y e s t n p r e s e n t e s c u a n d o l o s l i n f o c i t o s T s o n e n v i a d o s a
la c i r c u l a c i n p e r i f r i c a .

Clulas

T, clulas

B , clulas

nulas y

macrfagos

J u n t o c o n los m a c r f a g o s ( c l u l a s fagocticas p r e s e n t a d o r a s d e a n t g e n o ) , las


clulas T, B y nulas f u n c i o n a n e n conjunto c o m o u n a r e s p u e s t a i n m u n o l g i c a c o m -

G M - C S F

OM

G-CSF

G-CSF

G-CSF

IL-1

M - C S F

M-CSF

M - C S F

IL-5

IL-1

IL-1

IL-1

IL-6

IL-6

IL-6

IL-6

CDF

GM-

CSF

G M - C S F

F i g . 1-3.
R e g u l a c i n d e la p r o d u c c i n y l a s f u e n t e s c e l u l a r e s d e f a c t o r e s e s t i m u l a n t e s d e c o l o n i a s .
IL-3, i n t e r l e u c i n a - 3 : I N F - ; \ nterfern g a m m a ; I L - 1 , i n t e r l e u c i n a - 1 ; T N F , factor d e n e c r o s i s t u m o r a l ;
G M - C S F , f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s g r a n u l o c i t o - m a c r f a g o ; G - C S F , factor e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s g r a n u l o c i t o ; M - C S F , f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a m a c r f a g o ; IL-5, i n t e r l e u c i n a - 5 ; I L - 6 , i n t e r l e u cina-6. (De G r o o p m a n J E , M o l i n a J M , S c a d d e n D T . Hematopoietic growth factors: biology a n d clinical a p p l i c a t i o n s . N E n g l J M e d 1 9 9 8 ; 3 2 1 : 1 4 4 9 - 1 4 5 9 , c o n p e r m i s o . )

p l e j a q u e p r o t e g e al h u s p e d c o n m e c a n i s m o s p r o t e c t o r e s n i c o s c o n t r a l o s i n v a s o res y l o s f a c t o r e s a n t i g n i c o s e x t r a o s q u e a m e n a z a n s u b u e n f u n c i o n a m i e n t o . L o s
detalles d e las funciones especficas y las molculas de identificacin de e s t o s c o m p o n e n t e s c e l u l a r e s del s i s t e m a i n m u n e e s t n m s all del objetivo d e e s t e texto y el
lector d e b e dirigirse a otros de referencia m s a m p l i o s d e inmunologa y h e m a t o l o ga para m s informacin.

Factores de crecimiento hematopoytico


Los factores de crecimiento hematopoytico son un grupo h e t e r o g n e o de c i toquinas q u e estimulan las clulas progenitoras del s i s t e m a hematopoytico e inducen
la proliferacin y m a d u r a c i n . M a y o r m e n t e s o n g l i c o p r o t e n a s s i n t e t i z a d a s y
e l a b o r a d a s p o r u n a v a r i e d a d d e clulas e n el a m b i e n t e local d e la m d u l a s e a ( c o n
la e x c e p c i n d e l a e r i t r o p o y e t i n a ) . S e u n e n a r e c e p t o r e s e s p e c f i c o s d e m e m b r a n a
e n l a s u p e r f i c i e d e v a r i a s c l u l a s d e l s i s t e m a h e m a t o p o y t i c o ( F i g . 1-3). E s t a s h o r m o n a s j u e g a n un p a p e l crtico e n la regulacin d e todas las clulas h e m a t o p o y t i c a s
en l a s a l u d y e n la e n f e r m e d a d . L a i n t e r a c c i n d e la clula m a d r e y las c l u l a s p r o g e nitoras c o n las clulas del e s t r o m a m e d u l a r se c o n o c e pobremente, pero s e cree

/i

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

que las clulas estromales s o n u n a importante fuente de variedad d e citoquinas. P o r


si m i s m o s l o s f a c t o r e s e s t i m u l a n t e s d e c o l o n i a s ( C S F ) n o s o n s u f i c i e n t e s p a r a m a n tener la hematopoyesis i n v i t r o . L a s clulas del microambiente de la m d u l a sea
t a m b i n p a r e c e n jugar un papel crtico e n la evolucin del p r o c e s o d e replicacin y
maduracin d e las clulas hematopoyticas.

P r o p i e d a d e s y caractersticas
1

Hormonas producidas naturalmente

Glicoprotenas d e bajo p e s o m o l e c u l a r q u e d e b e n unirse a l i g a n d o s especficos d e m e m b r a n a celular p a r a f u n c i o n a r (la mayora).


G r a d o s variables de especificidad de especies.
Disponibles en forma purificada a travs d e tecnologa de A D N recombinante ( m u c h o s ) .
R e s p o n s a b l e s d e la estimulacin y desarrollo d e otros f a c t o r e s d e c r e c i m i e n to y c i t o q u i n a s q u e d e s p u s i n d u c e n o s u p r i m e n la p r o d u c c i n d e m u c h a s
otras citoquinas (algunos).

5.

5.

c o m u n e s (Fig, 1-3)

2.
3.
4.

- U L O

Principa/es factores d ec r e c i m i e n t o

(todas).

L a eritropoyeiina, que s e sintetiza e n las clulas peritubulares del rion


c o m o r e s p u e s t a a la h i p o x e m i a , est s i e m p r e presente e n c a n t i d a d e s mnimas e n la orina h u m a n a . El g e n q u e codifica esta glicoprotena (aproximadam e n t e 3 0 k D a ) s e l o c a l i z a e n el c r o m o s o m a 7 ( C 7 , q 1 1 - 2 2 ) . A p r o x i m a d a m e n t e el 1 0 % d e la e r i t r o p o y e t i n a e n d g e n a e s s e c r e t a d a p o r el h g a d o . s t a
es r e s p o n s a b l e del bajo nivel d e a c t i v i d a d eritroide e n l a s p e r s o n a s sin rion.
La v i d a m e d i a d e la eritropoyetina plasmtica en los p a c i e n t e s anmicos,
q u e e s d e 6 a 9 horas, s e h a c e m s corta c o n la terapia c o n t i n u a d a . L a
r e s p u e s t a eritroide p a r e c e s e r d o s i s d e p e n d i e n t e .

2.

L a i n t e r l e u c i n a - 3 (IL-3) e s p r o d u c i d a p o r l o s l i n f o c i t o s T , y e s t e f a c t o r n o e s
e s p e c f i c o d e linaje. E l g e n q u e c o d i f i c a p a r a la IL-3 s e l o c a l i z a e n el c r o m o s o m a 5 ( C 5 , q23-31). Este factor p a r e c e e s t i m u l a r la p r o d u c c i n y la r e n o v a c i n del c o m p a r t i m e n t o d e la clula madre pluripotencial y esc a paz
d e estimular las clulas m a d r e hematopoyticas pluripotenciales e n
t o d a s las lneas celulares mieloides y quizs e n los linfocitos. H a sido d e m o s t r a d o el s i n e r g i s m o entre la IL-3 y el factor estimulante d e colonias d e
g r a n u l o c i t o s - m a c r f a g o s ( G M - C S F ) y el factor estimulante d e c o l o n i a s d e
macrfagos (M-CSF).

3.

El factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos


(GMCSF) e s s i n t e t i z a d o y s e c r e t a d o p o r u n a v a r i e d a d d e c l u l a s e n e l m i c r o a m biente d e la m d u l a sea: clulas estromales, fibroblastos, clulas T y clulas e n d o t e l i a l e s . E l g e n q u e c o d i f i c a p a r a el G M - C S F s e l o c a l i z a e n el c r o m o s o m a 5 ( C 5 , q) a d y a c e n t e a l o s g e n e s q u e c o d i f i c a n p a r a o t r a s
c i t o q u i n a s . E s t e factor e s t i m u l a el c r e c i m i e n t o d e los p r o g e n i t o r e s d e l o s
granulocitos, monocitos y eritrocitos, y a m e n u d o c a u s a t a m b i n eosinofilia. A c t i v a a l o s g r a n u l o c i t o s y m o n o c i t o s y m a c r f a g o s y a c t i v a l a f a g o c i t o sis y o t r a s f u n c i o n e s d e e s t a s clulas. E l efecto del G M - C S F p a r e c e s e r
dosisdependiente.

4.

E l f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s d e g r a n u l o c i t o s (G-CSF) e s u n a p o t e n te g l i c o p r o t e n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r que estimula la proliferacin y


m a d u r a c i n de los precursores d e granulocitos. L a sclulas estromales, los
m o n o c i t o s , los m a c r f a g o s y las clulas endoteliales p r o d u c e n este factor. E l

F A C T O R E S

D E C R E C I M I E N T O

H E M A T O P O Y T I C O

J%

g e n q u e c o d i f i c a p a r a e l G - C S F s e l o c a l i z a e n e l c r o m o s o m a 1 7 ( C 1 7 , q 11 21). C u a r e n t a y o c h o h o r a s d e s p u s d e l a a d m i n i s t r a c i n e l n m e r o d e g r a nulocitos circulantes (neutrfilos) aumentan dramticamente. E l efecto parece s e r e s p e c f i c o d e linaje y d o s i s d e p e n d i e n t e .


El factor estimulante d e c o l o n i a s d e m a c r f a g o s ( M - C S F ) e s secretado
por las clulas e s t r o m a l e s , l o s m a c r f a g o s y los fibroblastos. C o m o u n a glic o p r o t e n a a l t a m e n t e g i i c o s i l a d a , el M - C S F e x i s t e e n un d m e r o y e s c o d i ficado p o r u n g e n l o c a l i z a d o e n el c r o m o s o m a 5 ( C 5 , q33). E s u n potente
estimulador d e la funcin y la activacin macrofgica, originando la estimulacin y e l a b o r a c i n d e o t r a s c i t o q u i n a s . E l M - C S F l l e v a al a u m e n t o d e la e x p r e s i n d e l o s a n t g e n o s d e l c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b l l l d a d c l a s e II
(MHC)
e n los macrfagos y aumentan la citotoxicidad. Tras s u administracin s e v e un ligero a m o d e r a d o a u m e n t o e n las clulas b l a n c a s s a n g u n e a s .
El M - C S F p u e d e t e n e r i m p o r t a n t e s i m p l i c a c i o n e s e n l o s p r o g r a m a s d e bioterapia futura e n el tratamiento del cncer.

6.

L a i n t e r i e u c i n a 2 ( I L - 2 ) o f a c t o r tie c r e c i m i e n t o d e c l u l a s T ( T C G F ) e s
sintetizada y s e c r e t a d a p o r las clulas T activadas, principalmente p o r las
clulas T c o l a b o r a d o r a s ( C D 4y clulas T). A l principio la IL-2 lleva a la expansin clonal d e clulas T antigenoespecficas y a la induccin d e la expresin d e r e c e p t o r e s d e IL-2 ( C D 2 5 ) e n la superficie d e m e m b r a n a d e l a s clulas T . E s t e f a c t o r d e c r e c i m i e n t o a c t i v a l a s r e s p u e s t a s d e l a s c l u l a s T
citotxicas e i n d u c e a los linfocitos citotxicos n o restringidos p o r el M H C . E n
menor grado estimula la proliferacin d e clulas N K y clulas B.

7.

L a n t e r l e u c i n a - 4 (IL-4) y e l f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c l u l a s B ( B S F - 1 ) , u n
p o t e n t e f a c t o r d e c r e c i m i e n t o , deriva de las clulas T a c t i v a d a s y de los
m a s t o c i t o s . E l principal e f e c t o d e la IL-4 e s la i n d u c c i n d e la proliferacin y
d i f e r e n c i a c i n d e l a s c l u l a s B y l a e x p r e s i n d e a n t g e n o s M H C d e c l a s e II
en l a s c l u l a s B e n r e p o s o . L a IL-4 t a m b i n p u e d e a c t u a r s o b r e l a s c l u l a s T,
los m o n o c i t o s l o s m a c r f a g o s , l o s m a s t o c i t o s , l o s f i b r o b l a s t o s y l a s c l u l a s
endoteliales. P u e d e s e r un importante factor en la m o d u l a c i n d e l a inmunidad d e l h u s p e d y e n l a s r e s p u e s t a s inflamatorias i n v i t r o .

hematopoytico

H E M A T O P O Y E S I S

Otras citoquinas que afectan a la hematopoyesis


1.

l n t e r l e u c i n a - 5 (IL-5) o f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c l u l a B ( B S F - 2 ) . L a principal
fuente d e este g r u p o d e factores s o n las clulas T . Este p o t e n t e f a c t o r d e
d i f e r e n c i a c i n y a c t i v a c i n d e e o s i n f i l o s origina un a u m e n t o e n los eosinfilos e n s a n g r e perifrica. L a IL-5 estimula la diferenciacin y la p r o d u c c i n
de a n t i c u e r p o d e l a s c l u l a s B y p u e d e i n d u c i r la e x p r e s i n d e l r e c e p t o r d e
IL-2 y p e r m a n e c e r c o m o p r o t e n a s s o l u b l e s d e l r e c e p t o r d e I L - 2 .

2.

L a i n t e r i e u c i n a - 6 (!L-6) e s u n a importante g l i c o p r o t e n a m u l t i f u n c i o n a l .
Es p r o d u c i d a p o r clulas linfoides y no linfoides y j u e g a u n p a p e l p r i n c i p a l
en la m e d i a c i n d e l a i n f l a m a c i n y l a r e s p u e s t a i n m u n e . E s i d n t i c a al
interfern-/)'2 (IFN-/J2) e n l a c o m p o s i c i n m o l e c u l a r y e n l a s a c c i o n e s . E s t e
factor d e c r e c i m i e n t o p r o m u e v e la produccin d e protenas d e f a s e a g u d a y
parece tener un efecto estimulante sobre las clulas madre hematopoyticas. A u m e n t a l a d i f e r e n c i a c i n d e las clulas B y la s e c r e c i n d e anticuerpos. A p a r e n t e m e n t e l a IL-6 e s u n i m p o r t a n t e f a c t o r d e c r e c i m i e n t o p a r a l a s
clulas del m i e l o m a y h a d e m o s t r a d o tener actividad antiviral. E s t e factor d e
crecimiento tambin e s un coestimulador de la produccin d e IL-2 y d e la
expresin del receptor d e IL-2 e n las clulas T.

3.

L a i n t e r l e u c i n a - 7 (IL-7) e s p r o d u c i d a p o r l a s c l u l a s e s t r o m a l e s d e l a m d u la s e a . M u c h o s o t r o s t e j i d o s e x p r e s a n I L - 7 (p. e j . , el b a z o , e l ' t i m o fetal y


adulto). E l g e n d e la IL-7 h u m a n a s e l o c a l i z a e n el b r a z o l a r g o d e l C 8 y el g e n

M A Z Z A

E M A T O L O G A

p r o d u c t o (IL-7) e s u n a g l i c o p r o t e n a c o n u n p e s o m o l e c u l a r d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 7 k D a . L a m o l c u l a r e c e p t o r a p a r a la IL-7 p a r e c e s e r u n m i e m b r o d e
l a s u p e r f a m i l i a d e r e c e p t o r h e m a t o p o y t i c o . L a IL-7 e s u n i m p o r t a n t e f a c tor de c r e c i m i e n t o y d i f e r e n c i a c i n de las c l u l a s T, y p u e d e s e r un i m portante factor de viabilidad p a r a los timocitos i n m a d u r o s y n o proliferantes.
E s t e factor, q u e p u e d e estimular la proliferacin y d i f e r e n c i a c i n d e las clulas T h u m a n a s , p u e d e a c t u a r s i n r g i c a m e n t e c o n o t r a s l i n f o q u i n a s (IL-2 e
IL-6) p a r a e s t i m u l a r el d e s a r r o l l o d e los l i n f o c i t o s T c i t o l t i c o s y l a s c l u l a s
k i l l e r activadas por linfoquinas de las clulas T C D 8 + . L a s e v i d e n c i a s sugier e n q u e la IL-7 a c t a s i n r g i c a m e n t e c o n el f a c t o r d e l a c l u l a m a d r e i n v i v o
p a r a e s t i m u l a r el d e s a r r o l l o del linaje d e c l u l a s B. L a s r e v i s i o n e s h a n d e m o s t r a d o q u e la IL-7 e s t i m u l a la actividad t u m o r i c i d a d e los m o n o c i t o s / m a c r f a g o s d e la s a n g r e p e r i f r i c a h u m a n a , t a n t o c o m o la e l a b o r a c i n d e IL-6,
IL-1 y f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l a l f a ( T N F - a t ) .
4.

5.

L a i n t e r l e u c i n a - 8 (IL-8) e s u n a p r o t e n a n o g l i c o s i l a d a c o n u n p e s o m o l e c u l a r d e a p r o x i m a d a m e n t e 8 k D a , c o d i f i c a d a p o r el b r a z o l a r g o d e l c r o m o s o m a 4 (C4q). E s producida por una amplia variedad de clulas y su


elaboracin p u e d e inducirse por otras molculas proinflamatorias o estimul a n t e s (p. ej., I L - 1 , T N F , l i p o p o l i s a c r i d o s , a g e n t e s i n f e c c i o s o s ) . C o m o p o tente factor d e a c t i v a c i n q u i m i o t c t i c a para l o s n e u t r f i l o s , la IL-8
tiene un amplio rango d e otros efectos proinflamatorios. O r i g i n a degranulac i n d e los g r a n u l o s e s p e c f i c o s d e los neutrfilos e n p r e s e n c i a d e la citoc a l a s i n a B e i n d u c e la e x p r e s i n d e m o l c u l a s d e a d h e s i n por los neutrfilos. A d e m s d e s e r u n q u i m i o t c t i c o p a r a l o s n e u t r f i l o s y d e a u m e n t a r l a
a d h e r e n c i a n e u t r o f l i c a , la IL-8 h a s i d o i n f o r m a d a p o r s e r u n q u i m i o t c t i c o
p a r a los linfocitos T y los eosinfilos y eritrocitos. P r c t i c a m e n t e t o d a s las
c l u l a s q u e t i e n e n r e c e p t o r e s p a r a l a IL-1 o e l T N F e x p r e s a n I L - 8 e n r e s puesta a estas citoquinas.
L a i n t e r l e u c i n a - 9 (IL-9) e s s i n t e t i z a d a y s e c r e t a d a p o r l a s c l u l a s T c o l a b o radoras y es c o d i f i c a d a por un g e n del c r o m o s o m a 5 ( C 5 , q31). Este factor
a c t a s i n r g i c a m e n t e c o n la IL-4 p a r a p o t e n c i a r la p r o d u c c i n d e a n t i -

T a b l a 1-3.

Factores de crecimiento hematopoyticos disponibles comercialmente


y u s o s clnicos a p r o b a d o s

Factor

U s o s clnicos

Factor estimulador de colonias de


granulocitos-macrfagos humano
recombnante (sagramostim [Leukine,
Prokinej)

A c e l e r a c i n d e la r e c u p e r a c i n m i e l o i d e e n
pacientes c o n llnfoma n o - H o d g k i n , leucemia
a g u d a linfoblstica y e n f e r m e d a d d e Hodgkin
q u e requieren trasplante autlogo de mdula
sea

Factor estimulante de colonias de granulocitos


h u m a n o r e c o m b i n a n t e (filgrastim
[Neupogen])

Neutropenla en e n f e r m e d a d m a l i g n a no mieloide
en p a c i e n t e s r e c e p t o r e s d e d r o g a s o
quimioterapia mielosupresora

Eritropoyetina h u m a n a recombinante
( E p o g e n , Procit)

A n e m i a p o r e n f e r m e d a d r e n a l c r n i c a (en
pacientes prediallzados y en
dialisisdependientes
T r a t a m i e n t o d e la a n e m i a e n p a c i e n t e s c o n
cncer en quimioterapia
A n e m i a asociada con infeccin por VIH

lnterleucina-2 (Proleukin)

C a r c i n o m a avanzado de clulas renales

lnterleucina-11 recombinante ( N e u m e g a )

T r a t a m i e n t o d e la t r o m b o c i t o p e n i a s e v e r a d e b i d a
quimioterapia mielosupresora en pacientes con
malignizacln no m i e l o i d e

Tuto

H E M A T O P O Y E S I S

F A C T O R E S

D E

C R E C I M I E N T O

H E M A T O P O Y T I C O

- J

c u e r p o s p o r l a s c l u l a s B. T a m b i n e s t i m u l a n la f o r m a c i n d e c o l o n i a s
eritroides y la m a d u r a c i n d e los m e g a c a r i o c i t o s i n v i t r o . El s i n e r g i s m o entre
la I L - 9 y l a E p o e s a p a r e n t e .
6.

L a i n t e r l e u c i n a - 1 0 (IL-10) e s s e c r e t a d a por las c l u l a s T y las c l u l a s B


y e s c o d i f i c a d a p o r u n g e n d e l c r o m o s o m a 1. E s t e f a c t o r e s u n p o t e n t e
i n m u n o s u p r e s o r d e la f u n c i n d e l o s m a c r f a g o s , d e b i d o a s u s e f e c t o s
inhibitorios s o b r e la f u n c i n a c c e s o r i a y la c a p a c i d a d d e p r e s e n t a c i n d e
a n t g e n o s de m o n o c i t o s y m a c r f a g o s . A d e m s la IL-10 p u e d e regular a la
b a j a l a e x p r e s i n d e a n t g e n o s M H C d e c l a s e II e n m a c r f a g o s y t a m b i n
i n h i b e n u m e r o s a s c i t o q u i n a s p r o i n f l a m a t o r i a s , i n c l u y e n d o la I L - 1 , el T N F y
la I L - 6 .

7.

L a i n t e r l e u c i n a - 1 1 (IL-11) a c t a c o m o u n m e d i a d o r i n f l a m a t o r i o e s t i m u l a n d o la sntesis d e r e a c t a n t e s h e p t i c o s d e f a s e a g u d a . E s t e f a c t o r a u m e n t a
el n m e r o , t a m a o y l o s v a l o r e s d e p l o i d l a d e l a s c o l o n i a s d e m e g a c a r i o c i t o s
i n v i t r o . L a IL-11 h a d e m o s t r a d o t e n e r e f e c t o s s i n r g i c o s e n Ja a c t i v i d a d
c o m o factor d e c r e c i m i e n t o d e la IL-3 y la IL-4 s o b r e los p r o g e n i t o r e s h e m a t o p o y t i c o s p r e c o c e s . A c t a s i n r g i c a m e n t e c o n la t r o m b o p o y e t i n a p a r a ind u c i r la proliferacin y la m a d u r a c i n m e g a c a r i o c t i c a o r i g i n a n d o u n a u m e n t o
s u s t a n c i a l d e p l a q u e t a s . L o s b l o a c t i v a d o r e s d e la IL-11 s o n m u y s i m i l a r e s a
los d e l a I L - 6 ; e s t a s d o s c i t o q u i n a s t i e n e n u n a t r a n s d u c c i n s i m p l e c o m n e n
sus r e c e p t o r e s , pero no c o m p l e t a p a r a s u s receptores d e u n i n .

8.

L a i n t e r i e u c i n a - 1 2 (IL-12) e s p r o d u c i d a p o r l o s m a c r f a g o s y l a s c l u l a s B.
E s t e f a c t o r e s t i m u l a l a p r o d u c c i n d e l n t e r f e r n g a m m a (IFN-y) p o r l a s c l u las T y l a s c l u l a s N K y p a r t i c i p a e n l a d i f e r e n c i a c i n d e l a s c l u l a s T c o l a b o radoras. A d e m s estimula la e x p a n s i n d e clulas T c o l a b o r a d o r a s h u m a nas
i n v i t r o y a u m e n t a la r e s p u e s t a c e l u l a r a la infeccin e s t i m u l a n d o la
p r o d u c c i n d e I L - 2 y d e I F N - y ( T a b l a 1-3).

9.

E l f a c t o r d e la c l u l a m a d r e ( S C F ) y el l i g a n d o c - k i t e s s i n t e t i z a d o y s e c r e tado p o r las clulas e s t r o m a l e s m e d u l a r e s y los tejidos fetales e m b r i o n a r i o s .


S i n e r g i z a c o n otros factores de crecimiento hematopoyticos q u e estimulan
las c l u l a s p r o g e n i t o r a s h e m a t o p o y t i c a s p r i m i t i v a s o p r e c o c e s y p r o m u e v e
la p r o l i f e r a c i n y l a d i f e r e n c i a c i n d e l o s m a s t o c i t o s j u n t o c o n l a I L - 3 y l a I L - 4 ,
p u d l e n d o t e n e r i m p o r t a n t e s i m p l i c a c i o n e s t e r a p u t i c a s e n la h i p o p l a s i a d e l a
m d u l a s e a y en s i t u a c i o n e s d e fallo medular.

Otras interleucinas y citoquinas


O t r a s interleucinas y citoquinas q u e p u e d e n ser importantes c o n t r i b u y e n t e s al
d e l i c a d o b a l a n c e y r e g u l a c i n d e la h e m a t o p o y e s i s i n c l u y e n la IL-1, el T N F , el factor
transformante del crecimiento y m u c h o s otros interferones. L a IL-1, un importante
m e d i a d o r d e la i n f l a m a c i n liberado p o r l o s m a c r f a g o s a c t i v a d o s , e s d e particular
i m p o r t a n c i a d e b i d o a s u supresin s o b r e la p r o d u c c i n eritroide y origina a n e m i a e n
p a c i e n t e s c o n trastornos i n f e c c i o s o s o inflamatorios (vase C a p . 2. s e c c i n A n e m i a
por trastornos crnicos). S u efecto s u p r e s o r e n la m d u l a sea p u e d e p o t e n c i a r s e
p o r o t r a s c i t o q u i n a s , c o m o el T N F y el I F N - y .
A travs d e las tcnicas de A D N recombinante, m u c h a s de estas citoquinas han
l l e g a d o a e s t a r d i s p o n i b l e s e n s u f i c i e n t e s c a n t i d a d e s p a r a permitir m e j o r a r los e s t u dios clnicos. E s t o s estudios proporcionarn m s informacin sobre la e s p e c i f i c i d a d ,
toxicidad y eficacia de diversas citoquinas.
A l g u n o s de estos factores incluso h a n llegado a estar disponibles c o m e r c i a l m e n te p a r a s u u s o c l n i c o l i m i t a d o ( T a b l a 1 - 3 ) . C o m o i n f o r m a c i n a d i c i o n a l r e c o p i l a d a d e
e n s a y o s clnicos, parece razonable predecir que ms de uno de estos a g e n t e s e s p e cficos estar d i s p o n i b l e p a r a los clnicos y q u e las i n d i c a c i o n e s d e s u u s o s e r n
ampliadas.

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

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, h

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de crecimiento

hematopoytico

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H E M A T O P O Y E S I S

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C R E C I M I E N T O

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M A Z Z A

H E M A T O L O G A

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Anemias

A n e m i a ferropnic a
IVirgil F. Fairbanksj

El t r m i n o a n e m i a ferropnica s e d e f i n e po r s m i s m o : i m p l i c a q u e la a n e m i a s e
d e b e a u n a c a n t i d a d m e n o r de lo n o r m a l d e hierro (Fe) e n el c u e r p o . E l trastorn o
tiene u n a l a r g a e interesant e histori a y h a n sid o c o n s i d e r a d o s c o m o s i n n i m o s m u c h o s t r m i n o s a m b i g u o s . sto s i n c l u y e n a n e m i a hipocrmica
microcitica, anemia
hipocrmica
idioptica, c l o r o s i s , a n e m i a s e c u n d a r i a y a n e m i a d e l e c h e . T o d o s e s t o s
t r m i n o s i m p r e c i s o s d e b e n evitarse . L a e r i t r o p o y e s i s p o r dficit d e h i e r r o n o e s sin n i m o d e a n e m i a ferropnica
y d e b e e v i t a r s e p o r q u e es fcilment e c o n f u n d i b l e . E l
dficit d e hierro p u e d e se r d e m o s t r a d o a m e n u d o e n a u s e n c i a d e a n e m i a , e s p e c i a l m e n t e e n m u j e r e s j v e n e s . L a deplecin d e h i e r r o d e n o t a u n a e t a p a p r e c o z de dfi cit d e hierro, c u a n d o el hierro a l m a c e n a d o h a d e s a p a r e c i d o , per o la c o n c e n t r a c i n
d e hierr o s r i c o y la c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a en s a n g r e s o n n o r m a l e s .

M e t a b o l i s m o del hierro
C o m p a r t i m e n t o s d e l hierro
L a h e m o g l o b i na es n o r m a l m e n t e el c o m p a r t i m e n t o m s g r a n d e d e hierr o e n el
c u e r p o . E s el 0 , 3 4 % del p e s o del hierro . P o r t a n t e e n un adult o el c o n t e n i d o total d e
hierro del c o m p a r t i m e n t o h e m o g l o b i n a e s a l r e d e d o r de 2 g , d e p e n d i e n d o e n parte
del s e x o y de l a talla corpora l ( T a b l a 2-1) .
La s r e s e r v a s de h i e r r o existe n en d o s formas , y a s e a c o m o ferritina o c o m o
h e m o s i d e r i n a . E l c o m p a r t i m e n t o d e r e s e r v a e n los h o m b r e s n o r m a l m e n t e c o n t i e n e a l r e d e d o r d e 1.000 m g d e h i e r r o . L a r e s e r v a d e hierro e s b a s t a n t e v a r i a b l e e n
mujeres , osciland o d e s d e 0 hast a uno s 50 0 mg. Alrededo r de un tercio de las
m u j e r e s j v e n e s s a n a s n o t i e n e u n a c a n t i d a d s i g n i f i c a n t e d e hierr o e n el c o m p a r t i m e n t o d e r e s e r v a . L a m a y o r a d e l a r e s e r v a d e hierro e s t en l a s c l u l a s d e l
s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l d e l h g a d o , el b a z o , los g a n g l i o s l i n f t i c o s y . l a m d u l a
s e a , p e r o c a s i t o d a s las c l u l a s n u c l e a d a s d e ! c u e r p o c o n t i e n e n a l g u n a r e s e r v a
de hierro.
1.

L a f e r r i t i n a es u n a p r o t e n a d e r e s e r v a de hierro s o l u b l e en a g u a . C o n s i s t e
en u n a proten a esfrica , h u e c a , l l a m a d a a p o f e r r i t i n a , y un n c l e o cristalin o

. V

'

M A Z Z A

Tabla 2-1.

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Compartimentos de hierro en un individuo normal*

^"rnpartimento

Contenido de hierro (mg)

,. ~ 1 hemoglobnico
H resen/a (ferritina. hemosiderina)

Hierro corporal total (%)

2.000
1.000

H I E

HrerdeTsteildos
"e^jransportao-o

67
27
I
0,08

valores representan estimaciones para una persona media", que tiene 70 kg. d e peso, 177 cm de altura.
' n de los datos de diversos estudios,
penvan "
Beutler E. Metabolismo del hierro. E n : Beutler E. Lichlman MA, Coller B S , y col., eds.
William
(De Fairpa
_
b n , 2003:195-304. con permiso.)
Hematologa-
E S

&

M a r

q u e o c u p a el interior h u e c o d e l a apoferritina. El cristal e s un enrejado de


c i e n t o s o miies de m o l c u l a s d e ferrihidrato (Fe^G^ 9 H 0 ) . P o r trmino medio la molcula de ferritina n o r m a l m e n t e contiene a l r e d e d o r d e 2.500 tomos
de hierro en s u cristal interior. Dentro d e l citosol la ferritina a c t a c o m o un
t a m p n del hierro. C u a n d o la c l u l a tiene un e x c e s o d e hierro, el F e entra
rpidamente por los p o r o s d e la m e m b r a n a de la apoferritina, e s o x i d a d o a
F e 0 y s e a a d e al interior d e l cristal ( F e 0 9 H ) . A la i n v e r s a , c u a n d o
la clula pierde suficiente hierro e n s u s n e c e s i d a d e s m e t a b l i c a s , el hierro
sale del cristal de ferrihidrato y a t r a v i e s a los poros de la a p o f e r r i t i n a h a c i a el
citosol.
L a hemosiderina es u n a p r o t e n a i n s o l u b i e en a g u a d e r i v a d a de la ferritina.
E s un a g r e g a d o de ferritina d e s p r e n d i d o p a r c i a l m e n t e d e l c o m p o n e n t e de
apoprotena. E l r e c a m b i o d e hierro d e la h e m o s i d e r i n a s e p r e s u m e que es
m e n o s rpido q u e el d e la ferritina.

ANEMIAS

tasa contiene cuatro t o m o s d e hierro en un grupo de sulfuro d e hierro. C u a n d o el


acorte de hierro' e s bajo, la a c o n i t a s a pierde uno de s u s c u a t r o t o m o s d e hierro.
E n t o n c e s se c o n v i e r t e e n la p r o t e n a r e g u l a d o r a del hierro o I R P , q u e i n t e r a c t a con
ios e l e m e n t o s d e r e s p u e s t a al hierro del A R N m e n s a j e r o p a r a e s t i m u l a r l a sntesis
ribosomal de a p o t r a n s f e r r i n a , d e l receptor d e transferrina, d e la s i n t e t a s a d e l cido
delta aminolevulnico y o t r a s p r o t e n a s q u e s o n importantes e n el m e t a b o l i s m o del
hierro. P o r tanto, el m e t a b o l i s m o d e l hierro y el m e t a b o l i s m o e n e r g t i c o e s t n crticamente i n t e r r e l a c i o n a d o s . M u c h a s d e las e n z i m a s d e p e n d i e n t e s del hierro lo pierden
bastante r p i d a m e n t e , y a l g u n o s d e los e f e c t o s clnicos del dficit d e hierro s e d e b e n
a la reduccin d e la f u n c i n d e l a s e n z i m a s de hierro m s q u e a la r e d u c c i n del
transporte de o x g e n o y l a c o n s i g u i e n t e a n e m i a .
La reserva de hierro m v i l no est definida a n a t m i c a o f u n c i o n a l m e n t e , sino
por les anlisis de d a t o s o b t e n i d o s en los estudios de a c l a r a m i e n t o del hierro e n
p l a s m a . L a r e s e r v a m v i l p u e d e r e p r e s e n t a r tanto el hierro d e l c o m p o n e n t e extravascular del fluido intercelular c o m o de los linfticos o el hierro q u e r p i d a m e n t e s e
intercambia entre el p l a s m a y el c i t o s o l o a m b o s . N o r m a l m e n t e la r e s e r v a d e hierro
mvil tiene a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 m g d e hierro.

Absorcin

2 r

2.

El hierro transportado e s el hierro unido a la transferrina e n p l a s m a . se e s el


m e c a n i s m o del intercambio d e hierro entre la r e s e r v a de hierro o el hierro a b s o r b i d o
o r el tracto gastrointestinal y la m d u l a s e a eritropoytica. La transferrina es u n a
nrotena de a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 . 0 0 0 k D a . C a d a molcula de a p o t r a n s f e r r i n a p u e d e
unir dos tomos de hierro trivalente. N o r m a l m e n t e , tres d e e s t o s l u g a r e s d e unin
rjel Fe estn o c u p a d o s al m i s m o t i e m p o . L a s m e m b r a n a s c e l u l a r e s c o n t i e n e n el
receptor de la transferrina, q u e u n e F e " y transferrina. El r e c e p t o r d e transferrina
es particularmente a b u n d a n t e e n la s u p e r f i c i e d e los p r e c u r s o r e s eritropoyticos.
Una pequea cantidad de receptor d e transferrina soluble s e e n c u e n t r a e n el p l a s m a
sanguneo. El hierro s e introduce e n las clulas por la i n t e r n a l i z a c i n d e todo el
complejo Fe *-transferrina-receptor d e transferrina. El c o m p a r t i m e n t o de transporte
de hierro se calcula por la m e d i c i n d e la c o n c e n t r a c i n del hierro srico. L a c o n c e n tracin de transferrina en p l a s m a n o r m a l m e n t e s e c a l c u l a por la m e d i c i n d e la c a p a cidad total de unin de hierro ( T I B C ) . T a m b i n p u e d e medirse d e f o r m a inmunolgica Normalmente el c o m p a r t i m e n t o d e t r a n s p o r t e de hierro c o n t i e n e u n o s 3 m g de
hierro.
Hierro mioglobinico. L a s clulas del e s q u e l e t o y del m s c u l o c a r d a c o contienen mioglobina y el hierro e n e s t e c o m p a r t i m e n t o normalmente e s d e a l r e d e d o r de
130 mg.
El hierro de otros tejidos c o n s i s t e e n hierro q u e forma parte d e e n z i m a s , citocromos y mioglobina. N o r m a l m e n t e estn u n i d o s algunos m i l i g r a m o s d e hierro a
varias enzimas y c i t o c r o m o s . L a r i b o n u c l e o t i d o r e d u c t a s a e s u n a e n z i m a d e p e n d i e n te de hierro que es n e c e s a r i a p a r a l a sntesis d e A D N . A p r o x i m a d a m e n t e la mitad de
las enzimas del ciclo d e K r e b s c o n t i e n e n hierro o lo n e c e s i t a n c o m o cofactor. L a
aconitasa es una e n z i m a q u e c a t a l i z a la nterconversin de los c i d o s ctrico, soctrico y as-acnito en u n a e t a p a p r e c o z d e l ciclo d e K r e b s . C a d a m o l c u l a d e a c o n i -

La a b s o r c i n l i m i t a d a del hierro o c u r r e e n todos los n i v e l e s d e l tracto intestinal,


pero la a b s o r c i n e s m s e f i c a z e n el d u o d e n o . El hierro i n o r g n i c o d e b e e s t a r e n el
estado divalente p a r a q u e s e p r o d u z c a la a b s o r c i n , a u n q u e el h e m e s a b s o r b i d o
junto c o n s u c o m p o n e n t e frrico. L a cantidad de hierro a b s o r b i d o a u m e n t a c o n la
dosis ingerida, a u n q u e el porcentaje a b s o r b i d o d i s m i n u y e a m e d i d a q u e a u m e n t e la
d o s i s . G r a n d e s d o s i s d e hierro no b l o q u e a n su a b s o r c i n . E n l a s p e r s o n a s s a n a s
a p r o x i m a d a m e n t e el 1 0 % d e l hierro de la dieta e s a b s o r b i d o . E n los h o m b r e s e s t a
cantidad e s a l r e d e d o r d e 1 m g al da. El cido ascrbico. el H C I g s t r i c o y la m u c i n a
facilitan la a b s o r c i n d e hierro. L a p r o p o r c i n de hierro a b s o r b i d o a u m e n t a c u a n d o
hay a n e m i a o e r i t r o p o y e s i s a c e l e r a d a y d i s m i n u y e c u a n d o h a y h i p o p l a s i a d e la m dula sea. El efecto d e la i n g e s t a d e a l c o h o l en la absorcin d e l hierro e s controvertido; los e s t u d i o s h a n o b t e n i d o s r e s u l t a d o s conflictivos. E l m e c a n i s m o p s i c o l g i c o
que regula la a b s o r c i n d e hierro s e c o n o c e p o b r e m e n t e .
Utilizacin

catabolismo

34

En la F i g u r a 2-1 s e m u e s t r a n l a s p r i n c i p a l e s vas del m e t a b o l i s m o d e l hierro. L o s


eritrocitos n o r m a l e s p e r m a n e c e n e n la circulacin durante u n o s 4 m e s e s . A l final d e
este perodo estn viejos y g a s t a d o s ( s e n e s c e n t e s ) y d e b e n e l i m i n a r s e , d e s t r u i r s e y
r e e m p l a z a r s e . L a seal p a r a e s t a eliminacin y d e s t r u c c i n e s la a p a r i c i n e n la
m e m b r a n a del eritrocito d e u n a p r o t e n a l l a m a d a antgeno d e s e n e c t u d e r i t r o c i t a r i o .
N o r m a l m e n t e a l r e d e d o r d e 2 5 mi d e eritrocitos s e n e s c e n t e s s o n d e s t r u i d o s d i a r i a mente por los m a c r f a g o s f a g o c t i c o s del s i s t e m a reticuloendotelial. E n e s t a s c l u las s e digiere la h e m o g l o b i n a . L a g l o b i n a e s digerida y los a m i n o c i d o s s o n reutilizados. E l h e m e s m s tarde d e g r a d a d o a bilirrubina y e x c r e t a d o por el h g a d o , pero el
hierro e s s a l v a d o y r e c i c l a d o . D e b i d o a q u e 2 5 mi d e eritrocitos c o n t i e n e n a p r o x i m a d a m e n t e 25 m g de hierro, la d e s t r u c c i n d e los eritrocitos s e n e s c e n t e s p r o p o r c i o n a
unos 25 m g d e hierro d i a r i a m e n t e . A l r e d e d o r del 8 0 % del hierro o b t e n i d o c a d a da
por el c a t a b o l i s m o d e la h e m o g l o b i n a s e r e i n c o r p o r a p r e c o z m e n t e a la n u e v a h e m o globina f o r m a d a . U n a p o r c i n del resto s e i n c o r p o r a e n otros c o m p o n e n t e s d e l hierro
en otros tejidos, p e r o la m a y o r parte e s retenida e n el s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l
c o m o depsitos de hierro. P a r a r e c u p e r a r la prdida diaria d e a l r e d e d o r de 2 5 mi d e
eritrocitos, a p r o x i m a d a m e n t e 2 5 m g d e hierro d e b e n s e r i n c o r p o r a d o s en la n u e v a
h e m o g l o b i n a s i n t e t i z a d a y 2 5 mi d e eritrocitos f o r m a d o s d e n u e v o d e b e n e n v i a r s e
c a d a da d e s d e la m d u l a s e a a la circulacin s a n g u n e a . A l r e d e d o r de 2 0 m g d e

MAZZA

CAPTULO

H E M A T O L O G A

Entra poyesis
y sntesis del hem
Mdula sea

Absorcin^*
intestinal 2
VT=

r t r

( s a n g r e )

X V

I / f
8

Cil
Fagocitos
Reservas
*
'
Destruccin de eritrocitos
(ferritina y
Reservas
y catabolismo de la
hemosiderina)
(ferritina y
hemoglobina
hemosiderina)

Fig. 2-1. Principales vas del metabolismo del hierro. Los nmeros indican los miligramos de hierro que normalmente entran o dejan cada compartimento diariamente. Tambin se muestran las
diferencias para varones (<J) y mujeres (?). Los miligramos de hierro slo se muestran aproximativamente; las personas normales difieren en funcin del tamao corporal, el sexo y otras variables. Las
reservas de hierro estn representadas como consistentes de dos almacenes distintos, designados
I y II. El hierro en el almacn I se intercambia de inmediato con el hierro del plasma, pero el almacn
II se intercambia muy lentamente. LEC, lquido extracelular.

las n e c e s i d a d e s de hierro provienen del c a t a b o l i s m o d e la h e m o g l o b i n a . El resto


p r o v i e n e n d e las r e s e r v a s de hierro o d e la a b s o r c i n del m i s m o . L a utilizacin c o rrecta d e l hierro r e q u i e r e lo siguiente:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

.ANEMIAS

T r a n s p o r t e d e l hierro por la transferrina.


U n i n d e l c o m p l e j o t r a n s f e r r i n a - F e * por el r e c e p t o r d e t r a n s f e r r i n a s o b r e l a
m e m b r a n a c e l u l a r de los p r e c u r s o r e s d e eritrocitos e n la m d u l a sea.
I n t e r n a l i z a r o n del complejo t r a n s f e r r i n a - F e * - r e c e p t o r d e transferrina en el
citosol.
L i b e r a c i n d e l F e * de la transferrina e n el c i t o s o l .
Reduccin del Fe *.
T r a n s p o r t e ntracelular del F e * a las m e m b r a n a s m i t o c o n d r i a l e s .
I n t e r n a l i z a r o n del hierro por la m i t o c o n d r i a .
F o r m a c i n d e l hem a partir d e la protoporflrina y d e l hierro e n la mitocondria.
L i b e r a c i n d e l h e m de la m i t o c o n d r i a al c i t o s o l .
I n c o r p o r a c i n del hem a la h e m o g l o b i n a . C u a n d o s e h a f o r m a d o suficiente
h e m o g l o b i n a , la clula extrude s u ncleo y e n t o n c e s e s l i b e r a d o a la c i r c u lacin sangunea.
3

Z 3

i n c l u s o a partir del a c e r o i n o x i d a b l e . L a s c o m i d a s q u e s o n relativamente ricas en


hierro i n c l u y e n h g a d o , ostras y l e g u m b r e s . L a c a r n e d e v a c a , el c o r d e r o , el c e r d o , el
p o l l o y el p e s c a d o s o n slo a l g u n a s f u e n t e s d e hierro. L o s c e r e a l e s y la h a r i n a ,
i n c l u s o los enriquecidos c o n hierro, p r o p o r c i o n a n p o c o hierro absorbible, porque ste
se a a d e a la m e z c l a c o m o un metal en polvo refinado q u e no p u e d e a b s o r b e r s e
h a s t a q u e s e h a y a convertido primero e n F e * y despus en F e * ; la m a y o r a d e hierro
inico as f o r m a d o es quelado por fitatos e n los c e r e a l e s o en la harina. M u c h a s frutas
y p r o d u c t o s del alimento diario tienen c a n t i d a d e s insignificantes de hierro. Contrario a
las c o s t u m b r e s populares, las e s p i n a c a s y las p a s a s s o n fuentes pobres d e hierro. E n
los E E . U U . , en las p a s a d a s d c a d a s , h a habido un m a r c a d o aumento en el c o n s u m o
de productos lcteos, c e r e a l e s y b o c a d i l l o s , p o b r e s fuentes d e hierro en la d i e t a , y un
d e s c e n s o e n el c o n s u m o de c o m i d a s c o n a d e c u a d o contenido en hierro,
3

c t o s

P r e v a l e n c i a d e ia f e r r o p e n i a
S e c r e e q u e tienen f e r r o p e n i a a p r o x i m a d a m e n t e d o s mil millones d e p e r s o n a s ,
una t e r c e r a parte de la p o b l a c i n m u n d i a l . E n N o r t e a m r i c a la f e r r o p e n i a e s u n o d e
los t r a s t o r n o s orgnicos h u m a n o s m s f r e c u e n t e s ; e s i n c u e s t i o n a b l e m e n t e el dficit
h e m a t o l g i c o m s habitual. O c u r r e m s f r e c u e n t e m e n t e en nios, p e r s o n a s p o b r e s
y m u j e r e s d e t o d a s las e d a d e s . E n c u e s t a s h e c h a s por el C e n t r o N a c i o n a l d e E s t a d s t i c a s p a r a la S a l u d , del S e r v i c i o de S a l u d Pblica de E E . U U . han d e m o s t r a d o
d i s m i n u c i o n e s significativas e n la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a , e n el h e m a t c r i t o
y e n el r e c u e n t o de clulas rojas s a n g u n e a s ( R B C ) en los a d u l t o s de E E . U U d e s d e
1960, d i s m i n u c i n e s p e c i a l m e n t e p r o n u n c i a d a e n los h o m b r e s y mujeres a f r o a m e r i c a n o s , i n d e p e n d i e n t e m e n t e del o r i g e n t n i c o . E s t o s h a l l a z g o s , todava i n e x p l i c a d o s ,
p u e d e n reflejar d i s m i n u c i o n e s e n la c a l i d a d d e la nutricin d e hierro e n la p o b l a c i n
norteamericana.

Nios

Excrecin
Las p e r s o n a s n o r m a l e s excretan muy p o c o hierro. L o s a d u l t o s v a r o n e s s a n o s
p i e r d e n a l r e d e d o r d e 1 m g c a d a da, la m a y o r a c o m o h e m o g l o b i n a , hierro de reserva e n las c l u l a s epiteliales intestinales d e s c a m a d a s y eritrocitos e n h e c e s . C a n t i d a des i n s i g n i f i c a n t e s d e hierro s o n e x c r e t a d a s en el s u d o r y e n la o r i n a .

La f e r r o p e n i a e s frecuente e n n i o s , d e b i d o a q u e s u s n e c e s i d a d e s d e hierro a
m e n u d o e x c e d e n la c a n t i d a d q u e p u e d e n a b s o r b e r de la c o m i d a durante s u r p i d o
c r e c i m i e n t o . E s t o e s p a r t i c u l a r m e n t e cierto e n nios que p e r m a n e c e n c o n u n a d i e t a
n t e g r a m e n t e d e leche durante los p r i m e r o s m e s e s d e e d a d .

Mujeres
, L a f e r r o p e n i a e s frecuente e n m u j e r e s j v e n e s , d e b i d o a q u e m u c h a s p i e r d e n el
d o b l e o m s d e hierro q u e los h o m b r e s c o m o c o n s e c u e n c i a d e la m e n s t r u a c i n y las
p r d i d a s d e s a n g r e en los p a r t o s , y a n s u aporte de hierro es m e n o r q u e e n los
h o m b r e s . E n t r e las mujeres b l a n c a s j v e n e s s a n a s al m e n o s un tercio tiene r e s e r v a s
de hierro no d e m o s t r a b l e s . L a f e r r o p e n i a e s frecuente e n m u j e r e s m a y o r e s q u e no
c o m p e n s a n la prdida p r e c o z d e hierro e n t o d a s u vida.

Grupos
F u e n t e s de hierro
A u n q u e n u e s t r o a m b i e n t e fsico n o s e x p o n e a v a s t a s c a n t i d a d e s d e hierro, n u e s tra c o m i d a g e n e r a l m e n t e es pobre e n hierro y n u e s t r o s c u e r p o s lo c o n s e r v a n c o m o
si f u e r a un o l i g o e l e m e n t o . Antes d e la e r a del aluminio a b u n d a n t e , el a c e r o i n o x i d a ble y el p l s t i c o , g r a n parte del hierro de la dieta v e n a d e l o s u t e n s i l i o s de c o c i n a .
E s t o no e s d e l todo cierto. Prcticamente no hay liberacin d e hierro e n la c o m i d a ,

socioeconmicos

bajos

L a f e r r o p e n i a es frecuente entre los g r u p o s s o c i o e c o n m i c o s b a j o s , d e b i d o a q u e


sus r e s e r v a s de hierro d e la d i e t a s o n p o b r e s (los c a r b o h i d r a t o s c o n s t i t u y e n l a m a y o ra d e s u s dietas). Ms all, u n a g r a n p r o p o r c i n de las p e r s o n a s p o b r e s d e l m u n d o
v i v e n e n r e a s tropicales, d o n d e la i n f e s t a c i n por g u s a n o s g a n c h u d o s e s f r e c u e n t e .
E n m u c h a s r e a s d e L a t i n o a m r i c a , f r i c a e India la f e r r o p e n i a e s c a s i u n i v e r s a l y l a
a n e m i a ferropnica es prevalente.

M A Z Z A

E M A T O L O G A

C A P T U L O

ANEMIAS

Afroamericanos

Funcin

H a s t a h a c e u n a d c a d a la f e r r o p e n i a s e crea q u e e r a m u y p r e v a l e n t e entre los


a f r o a m e r i c a n o s , d e b i d o a q u e s u c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a m e d i a est por d e bajo d e la d e los b l a n c o s y t a m b i n p o r q u e la m i c r o c i t o s i s erltrocitaria e s frecuente
en los a f r o a m e r i c a n o s . E l v a l o r m e d i o d e la c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a en s a n gre e s a l r e d e d o r de 1 g por decilitro m e n o r e n l a s p e r s o n a s a f r o a m e r i c a n a s q u e no
t i e n e dficit d e hierro de lo q u e lo e s e n b l a n c o s . El 2 0 % d e los a f r o a m e r i c a n o s
t i e n e n u n a f o r m a leve d e st-talasemia q u e no est a s o c i a d a c o n la m i c r o c i t o s i s , pero
a l r e d e d o r d e l 3 % de stos s o n h o m o c i g o t o s p a r a e s t a /3-talasemla y t i e n e n m i c r o c i tosis q u e n o e s d e b i d a a la f e r r o p e n i a , s i n o a l a t a l a s e m i a . A d e m s a l r e d e d o r del 1 %
d e los a f r o a m e r i c a n o s tienen r a s g o d e / ? - t a l a s e m i a y m i c r o c i t o s i s d e b i d o a e s t a c o n d i c i n . S i slo se c o n s i d e r a la p r e v a l e n c i a d e las t a l a s e m i a s entre los a f r o a m e r i c a nos, s e s u p o n e q u e al m e n o s u n o d e c a d a 2 5 t e n g a m i c r o c i t o s i s . A d e m s e n l a s
e n c u e s t a s d e s a l u d d e los a f r o a m e r i c a n o s la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a y el
v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o ( V C M ) no e s fiable p a r a indicar l a ' p r e v a l e n c i a d e l a
a n e m i a ferropnica.

Las ratas q u e tienen d e p l e c l n d e hierro, pero no e s t n a n m i c a s , tiene d i s m i n u i da la tolerancia al e j e r c i c i o , lo q u e s e h a atribuido a la r e d u c c i n d e la a c t i v i d a d de la


- y - g l i c e r o f o s f a t o d e s h i d r o g e n a s a e n el m s c u l o esqueltico. S e h a d i s c u t i d o la disfuncin de e s t a e n z i m a . E n h u m a n o s los e s t u d i o s s i m i l a r e s a n no h a n d e m o s t r a d o
resultados c o n s i s t e n t e s . L a a c t i v i d a d de la m o n o a m i n o o x i d a s a c e r e b r a l e s t reducida en los a n i m a l e s c o n f e r r o p e n i a . L a ferropenia en los n i o s s e a s o c i a c o n los
trastornos en la f u n c i n m o t o r a y el nivel d e atencin.

c e r e b r a l y funcin

Cambios

motora

epiteliales

El epitelio o r a l y el b u c a l e x h i b e n c a m b i o s l e v e s y d i s q u e r a t s i c o s e n l a ferropenia en h u m a n o s ; e s t o s c a m b i o s p u e d e n s u c e d e r en a u s e n c i a d e a n e m i a . L o s c a m bios epiteliales p u e d e n c a u s a r f i s u r a s e n los b o r d e s d e la b o c a y glositis, a s c o m o


formacin d e m e m b r a n a s a nivel del c r i c o i d e s e n la h i p o f a r i n g e .
Carcinoma

poscricoideo

Asiticos
D e b i d o a q u e c e r c a d e la m i t a d d e los asiticos tienen x - t a l a s e m i a , /-talasemia o
h e m o g l o b i n a E en v a r i a s c o m b i n a c i o n e s y a q u e e s t a s c o n d i c i o n e s c a u s a n m i c r o c i t o s i s , e l V C M t a m p o c o p u e d e utilizarse c o m o ndice del dficit de hierro e n los a s i ticos.

Hay c o n t r o v e r s i a a c e r c a d e si el c a r c i n o m a p o s c r i c o i d e o d e la h i p o f a r i n g e e s u n a
complicacin de la f e r r o p e n i a c r n i c a .
Coiloniquia
L a c o i l o n i q u i a o u a s en c u c h a r a e s u n a manifestacin r a r a d e la f e r r o p e n i a crnica en N o r t e a m r i c a . T a m b i n refleja l a reduccin del hierro tisular m s q u e el
efecto de la a n e m i a . O t r o s e f e c t o s de la ferropenia i n c l u y e n a q u e l l o s q u e o c u r r e n
con las a n e m i a s e n g e n e r a l .

D o n a n t e s regulares d e sangre
L o s d o n a n t e s r e g u l a r e s d e s a n g r e f r e c u e n t e m e n t e tienen f e r r o p e n i a , a m e n o s
q u e t o m e n s u p l e m e n t o s de hierro. ( L a m a y o r a de los b a n c o s de s a n g r e d e E E . U U .
no p r o p o r c i o n a n s u p l e m e n t o s d e hierro.)

C a u s a s de f e r r o p e n i a
Dieta
1.

Personas

mayores

L a a n e m i a f e r r o p n i c a e s f r e c u e n t e e n las p e r s o n a s m a y o r e s , c o m o resultado
d e l s a n g r a d o gastrointestinal c r n i c o .

2.

E f e c t o s a d v e r s o s d e la f e r r o p e n i a
Prdida
M u c h o s d e e s t o s e f e c t o s a d v e r s o s d e la ferropenia e n las clulas d e los d i f e r e n t e s tejidos no s e d e b e n a la r e d u c c i n d e l transporte de o x g e n o .

M e c a n i s m o s inmunogicos

celulares

S e a f e c t a n los m e c a n i s m o s i n m u n o g i c o s y c e l u l a r e s de d e f e n s a c o n t r a la i n f e c c i n . L a f a g o c i t o s i s y la muerte b a c t e r i a n a estn d e t e r i o r a d a s , pero e s t a s a f e c c i o n e s


p u e d e n c o m p e n s a r s e por la r e d u c c i n d e la proliferacin b a c t e r i a n a e n el h u s p e d
p o b r e e n hierro. L a b a c t e r i a d e p e n d e d e l hierro del h u s p e d p a r a s u s n e c e s i d a d e s
m e t a b l i c a s . El efecto neto e s v a r i a b l e .

E n n i o s y j v e n e s la f e r r o p e n i a ocurre c u a n d o la g a n a n c i a n e t a d e hierro
del c u e r p o no e s s u f i c i e n t e p a r a el c r e c i m i e n t o . A m e n u d o no b a s t a c o n el
hierro i n g e r i d o . L a p r d i d a a t r a v s del s a n g r a d o t a m b i n r e d u c e la g a n a n c i a
neta d e hierro.
E n los adultos el dficit d e la d i e t a muy r a r a m e n t e e s la c a u s a principal de
f e r r o p e n i a , a p e s a r d e q u e e s u n a c a u s a q u e c o n t r i b u y e e n l a s m u j e r e s jvenes, e s p e c i a l m e n t e c o n el m a r c a d o declive en la c a l i d a d de la nutricin de
hierro e n los E E . U U . d u r a n t e los ltimos 20 a 4 0 a o s .
sangunea

L a f e r r o p e n i a e n a d u l t o s s i e m p r e d e b e t e n e r s e e n c u e n t a c o m o reflejo d e s a n grado ( T a b l a 2-2);


1.

2.

L a m e n s t r u a c i n e s la c a u s a m s frecuente d e p r d i d a de s a n g r e e n mujeres j v e n e s . L o s t u m o r e s fibroides del tero ( a d e n o m i o m a s ) a m e n u d o e x a c e r b a n el s a n g r a d o m e n s t r u a l .


El e m b a r a z o t a m b i n i m p o n e un c o n s u m o en el b a l a n c e d e hierro de las
m u j e r e s . El hierro total utilizado e n la gestacin e s d e a l r e d e d o r d e 6 0 0 m g .
E s t o i n c l u y e el p a s o d e hierro d e la madre al feto d u r a n t e el e m b a r a z o y la
p r d i d a d e s a n g r e d u r a n t e el parto, y t a m b i n tiene e n c u e n t a la c a n t i d a d de
hierro s a l v a d a , y a q u e la m e n s t r u a c i n c e s a d u r a n t e el e m b a r a z o .

CAPITULO
M A Z Z A

Tabla 2-2.

pylor

Hemangioma
Hernia de hiato
Hipergastrlnemia
Leiomioma
Enfermedad de Mntrier
Hipertrofia mucosa
lcera
Varices
Intestino delgado
Pncreas aberrante
Angiodisplasia
Carcinoma
Helmintiasis
Hemangioma
Intosuscepcin
Leiomioma
Divertculo de Meckel
Plipo

De Fairbanks V F , Beutler E. Ferropenia. En: Beutler E, chtman M A , Coller B S , y col.. eds. W i l l i a m . H e m a t o loga. 6." ed. Madrid: Marbn, 2004:447-470, con permiso.)

A N E M I A S

a *

E n los h o m b r e s y en m u j e r e s p o s m e n o p a s i c a s la f e r r o p e n i a a m e n u d o
refleja p r d i d a c r n i c a de s a n g r e por el tracto gastrointestinal. M u c h a s
lesiones anatmicas diferentes p u e d e n ser responsables. Las lesiones ben i g n a s m s f r e c u e n t e s s o n l a s h e m o r r o i d e s , la l c e r a p p t i c a , l a s g r a n d e s hernias de hiato y a n o m a l a s v a s c u l a r e s a d q u i r i d a s , c o m o la a n g i o d i s p l a s i a . L a ltima d e s t a s e s f r e c u e n t e en p a c i e n t e s m a y o r e s y p u e d e
ocurrir a c u a l q u i e r nivel d e l tracto a l i m e n t a r i o , a u n q u e e s m s f r e c u e n t e e n
el c o l o n . L a p r d i d a c r n i c a d e s a n g r e s i g n i f i c a t i v a p u e d e d e b e r s e a e s t a
p e q u e a lesin v a s c u l a r , q u e no p u e d e v i s u a l i z a r s e por la r a d i o g r a f a c o n
e n e m a d e bario o c o n la s i g m o i d o s c o p i a , s i n o q u e r e q u i e r e la e n d o s c o p i a
de c o l o n a s c e n d e n t e . El s a n g r a d o g a s t r o i n t e s t i n a l t a m b i n p u e d e d e b e r s e
a d i v e r t c u l o s o a p l i p o s b e n i g n o s d e l c o l o n o m a l i g n o s a c u a l q u i e r nivel
del t r a c t o a l i m e n t a r i o . L a p r d i d a s a n g u n e a c o n l l e v a u n a f e r r o p e n i a q u e
t a m b i n ocurre e n la colitis u l c e r o s a y en la enfermedad de C r o h n . E l
u s o c r n i c o de aspirina p u e d e c a u s a r s a n g r a d o d i f u s o del e s t o m a g o . L a
s a n g r e p e r d i d a n o r m a l m e n t e e s p o c a , p e r o p u e d e s e r c o p i o s a . C o n la p o p u l a r i d a d actual d e las c a r r e r a s d e l a r g a d i s t a n c i a s e h a p u e s t o d e m a n i fiesto u n a n u e v a c a u s a d e f e r r o p e n i a . M u c h o s d e e s t o s c o r r e d o r e s d e s a rrollan u n a a n e m i a f e r r o p n i c a leve c o m o r e s u l t a d o d e l s a n g r a d o
gastrointestinal difuso. L a cantidad de sangre perdida diariamente es peq u e a ; no s e h a n identificado l e s i o n e s a n a t m i c a s e s p e c f i c a s . E l divert c u l o de Meckel e s u n a c a u s a d e p r d i d a c r n i c a d e s a n g r e y f e r r o p e n i a ,
e s p e c i a l m e n t e e n la i n f a n c i a ; e s n o t o r i a m e n t e difcil d e d i a g n o s t i c a r . L o s
e s t u d i o s de g a m m a g r a f a c o n p e r t e n e c t a t o a m e n u d o a y u d a n a d e m o s t r a r
el divertculo ( T a b l a 2-2). E l Helicobacterpyloricausando
hemorragia gastrointestinal c r n i c a p u e d e s e r u n a c a u s a f r e c u e n t e d e f e r r o p e n i a y p a r e c e
contribuir a la a l t a p r e v a l e n c i a d e l a m i s m a en los e s q u i m a l e s d e A l a s k a ,
Canad y Groenlandia.

4.

El s a n g r a d o d e s d e el tracto respiratorio p u e d e originar f e r r o p e n i a . L a s a n g r e


p e r d i d a s u e l e s e r o b v i a , en f o r m a d e h e m o p t i s i s ; s i n e m b a r g o , p u e d e n trag a r s e p e q u e a s c a n t i d a d e s d e h e m o p t i s i s y ser d e t e c t a d a s e n h e c e s . E s t o
h a s i d o o b s e r v a d o en la h e m o s i d e r o s i s pulmonar idioptica, un p r o c e s o
q u e s e c a r a c t e r i z a por h e m o p t i s i s c r n i c a o recurrente, n e u m o n i t i s r e c u r r e n te y a n e m i a ferropnica.
El sangrado por el tracto urinario p u e d e indicar un trastorno Inflamatorio
c r n i c o o neoplsico d e la v e j i g a o un t u m o r r e n a l . E s t a s c o n d i c i o n e s s e
c a r a c t e r i z a n por hematuria, q u e e s u n a u m e n t o del n m e r o d e eritrocitos en
la o r i n a . C u a n d o hay h e m a t u r i a la p r u e b a de la ortotolidina (p. ej., H e m a s t x ,
B a y e r C o r p , . D i a g n o s t i c Divisin, E l k h a r t , IN E E . U U . ) p a r a la h e m o g l o b i n a
es positiva y el e x a m e n m i c r o s c p i c o del s e d i m e n t o urinario m u e s t r a m u c h o s eritrocitos:

Tracto biliar
Pncreas aberrante
Carcinoma
Colelitiasis
Sangrado intraheptico
Ruptura aneurlsmtica
Traumatismo
Colon
Amebiasis
Angiodisplasia
Carcinoma
Divertculo
Hemangioma
Plipo
Telangiectasia
Colitis ulcerosa
Recto
Angiodisplasia
Carcinoma
Hemorroides
Ulceracin

Enteritis regional
Telangiectasia
lcera
Oclusin vascular
Vlvulo
Tracto genital
Adenomomas
Carcinoma
Enfermedad inflamatoria
Menstruacln/menorragia
Tracto urinario
Hematuria
Carcinoma
Enfermedad de Goodpasture
Hemoglobinuria
Hemoglobinuria de la marcha
Hemoglobinuria paroxstica a frgore
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Hemolisis vascular
Flebotoma
Donacin sangunea
Nosocomial
Autoinduclda
Teraputica (p. ej., en la pollcitemia vera)

3.
Fuentes de prdidas de hierro

Tracto respiratorio
Carcinoma
Epistaxis
Hemosiderosis pulmonar idioptica
Infecciones
Telangiectasias
Tracto digestivo
Esfago
Varices
Estmago
Angiodisplasia
Ectasia vascular del antro
Carcinoma
Gastritis
Helicobacter

H E M A T O L O G A

5.

L a s n e o p l a s i a s de la vejiga o d e l rion p u e d e n originar u n a h e m a t u r i a s i g n i ficativa persistente q u e p u e d e s e r m a c r o o m i c r o s c p i c a .


L a inflamacin crnica d e la m u c o s a de la vejiga p u e d e originar un s a n g r a do significativo.
L a a n e m i a f e r r o p n i c a t a m b i n e s c a r a c t e r s t i c a d e la h e m o g l o b i n u r i a
p a r o x s t i c a n o c t u r n a , e n la c u a l la h e m a t u r i a no e s d e m o s t r a b l e (el s e d i m e n t o d e o r i n a e s n o r m a l ) , p e r o la p r u e b a d e l a ortotolidina s u e l e s e r
positiva,
L a hemoglobinuria que lleva a la ferropenia tambin puede originarse de
h e m o l i s i s intravascular c o m o r e s u l t a d o del fallo d e u n a prtesis v a l v u l a r
artica o p a r c h e s del t a b i q u e nterventricular (raramente de o t r a s a n o m a las intracardacas o v a l v u l a r e s ) .

MAZZA

Reduccin

d e l a absorcin

CAPTULO

H E M A T O L O G A

d e hierro

L a a n e m i a ferropnica e s u n a c o n s e c u e n c i a frecuente d e la r e s e c c i n gstrica


s u b t o t a l . E n m u c h o s pacientes la c a u s a e s la disminucin de la a b s o r c i n del hierro
d e l a c o m i d a , aunque el medicinal s e a b s o r b e rpidamente. U n a p e q u e a porcin d e
p a c i e n t e s tiene sangrado crnico de u n a lcera recurrente en el l u g a r d e la a n a s t o m o s i s . E l porcentaje de s a n g r e p e r d i d a p u e d e s e r slo unos p o c o s mililitros al d a y
p o r ello difcil de detectar. L a m a l a b s o r c i n d e hierro p u e d e a c o m p a a r s e de m a l a b s o r c i n d e otros nutrientes, c o m o e n el e s p r u e . E x c e p t o tras u n a g a s t r e c t o m a , la
m a l a b s o r c i n aislada de hierro es extremadamente rara.

Flebotoma
L a flebotoma teraputica o la q u e s e h a c e p a r a el diagnstico c u a n d o se p r o d u c e n p r d i d a s de sangre en g r a n d e s v o l m e n e s o r e p e t i d a m e n t e p u e d e c o n d u c i r a
f e r r o p e n i a . L o s donantes de sangre f r e c u e n t e m e n t e tienen f e r r o p e n i a ( 7 5 % de l a s
h e m b r a s y 2 5 % de los v a r o n e s d o n a n t e s en la e x p e r i e n c i a d e la C l n i c a M a y o ) y
a l g u n o s d o n a n t e s repetidamente h a s t a q u e llegan a ser a n m i c o s . L a regulacin d e
los b a n c o s de sangre en E E . U U . permite a c e p t a r a v a r o n e s d o n a n t e s i n c l u s o a u n q u e t e n g a n u n a leve a n e m i a ( c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a no < 1 2 , 5 g/dl). L a
a u t o f l e b o t o m a es una c a u s a rara d e a n e m i a ferropnica. L a m a y o r parte de l o s
c a s o s s u c e d e n en mujeres. E s e x t r e m a d a m e n t e difcil de p r o b a r y t a m b i n difcil d e
tratar.

Caractersticas clnicas
L o s s n t o m a s y los s i g n o s d e la f e r r o p e n i a incluyen fatiga, p a l p i t a c i o n e s , z u m b i do, d o l o r d e c a b e z a , l e n g u a s e c a , p a l i d e z , glositis, t a q u i c a r d i a y u n s o p l o c a r d a c o
sistlico nocente. L a p u n t a d e l b a z o e s p a l p a b l e en a l r e d e d o r d e l 1 0 % d e l o s
p a c i e n t e s . L a coiloniquia s u e l e s e r f r e c u e n t e en el R e i n o U n i d o , p e r o rara en l o s
E E . U U . Mientras que a l g u n o s d e e s t o s s n t o m a s y s i g n o s s o n f r e c u e n t e s en o t r a s
a n e m i a s , la coiloniquia no lo e s . L a pica e s un s n t o m a q u e p a r e c e s e r nico e n l a
f e r r o p e n i a y p u e d e p r e s e n t a r s e a n t e s d e l d e s a r r o l l o de la a n e m i a . P u e d e m a n i f e s t a r s e c o m o ingesta c o m p u l s i v a d e a l m i d n d e lavandera, arcilla, tierra o hielo. A
m e n u d o la p i c a c e s a tras u n o s p o c o s d a s del inicio del tratamiento. A u n q u e m u c h o s
p a c i e n t e s c o n ferropenia estn a s i n t o m t i c o s , p u e d e n admitir s e n t i r s e mejor d e s p u s de c o m e n z a r el tratamiento. L a a u s e n c i a d e s n t o m a s p u e d e reflejar el d e s a rrollo muy lento de ferropenia y la h a b i l i d a d del c u e r p o e n a d a p t a r s e a m e n o r e s
r e s e r v a s de hierro y a la a n e m i a .

C a r a c t e r s t i c a s de laboratorio
D e entre las pruebas d e laboratorio c o m u n e s , la c o n c e n t r a c i n d e ferritina s r i c a
( F S ) es lo primero que refleja l a f e r r o p e n i a , a m e n u d o c u a n d o la c o n c e n t r a c i n d e
h e m o g l o b i n a sangunea, el r e c u e n t o d e eritrocitos, el ndice eritrocitario, el hierro
s r i c o , la T I B C y la morfologa eritrocitaria s o n t o d a v a n o r m a l e s . E l e x a m e n d e u n a
m u e s t r a de mdula sea t e i d a c o n a z u l d e P r u s l a t a m b i n c o n f i r m a la d e p l e c i n d e
hierro. A m e d i d a que la f e r r o p e n i a s e h a c e p r o g r e s i v a m e n t e m s s e v e r a , s e d e s a rrollan ms anomalas en e s t a s e c u e n c i a , c o m o a n i s o c i t o s i s , m i c r o c i t o s i s , eliptocitos i s , hipocroma, disminucin d e la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a s a n g u n e a , c o n centracin baja de hierro s r i c o y s a t u r a c i n de transferrina b a j a . L a T a b l a 2 - 3
c o m p a r a el coste de a l g u n a s d e e s t a s p r u e b a s .

Tabla 2-3.

ANEMIAS

Diagnstico de la deficiencia de hierro, comparacin de los costes (en dlares) de


las evaluaciones*

P r u e b a s diagnsticas
Historia y examen fsico
C B C (excluido el diferencial)
Hierro srico y TIBC
Ferritina srica
Receptor de transferrina srica
Cinc-protoporfirina eritrocitaria
Sangre oculta, heces (Hemoquant)
Revisin de la muestra de sangre por el mdico
Radiografa de trax, P A
Examen de mdula (con tincin de hierro)
TC, abdomen
Colonoscopia

C o s t e (dlares)
150
34
24,50
48
50
24
35
95
100
407
860
2.500

C B C . recuento sanguneo completo; T C tomografia computerizada: P A , posteroanterior; TIBC, c a p a c i d a d total de


fijacin dei hierro.
Precios aproximativos en un centro mdico en el medio oeste de los Estados Unidos, en julio de 1999. El precio
para el examen de mdula incluye los costes de obtencin de la pieza, inclusin en parafina, contraste con tincin
de Wright o Perls para el hierro y examen fsico. El de la colonoscopia incluye el precio para el servicio mdico ms
el honorario para la administracin de V e r s e d y para la habitacin de recuperacin postoperatoria. Los costes
varan entre las instituciones y entre los laboratorios.
(Reproducido de Fairbanks V F , Beutler E. Ferropenia. En: Beutler E, Lichtman M A , Coller B S , y col., e d s . W i l l i a m .
Hematologa. 6. ed. Madrid: Marbn, 2004:447-470. con permiso.)
a

Morfologa

eritrocitaria

El e x a m e n d e la e x t e n s i n d e s a n g r e teida e s un m t o d o p o c o s e n s i b l e e imprec i s o p a r a el d i a g n s t i c o d e la f e r r o p e n i a , d e b i d o a q u e los c a m b i o s m o r f o l g i c o s no


s o n s i g n o s p r e c o c e s d e f e r r o p e n i a , y a q u e los h a l l a z g o s c l s i c o s d e h i p o c r o m a y
m i c r o c i t o s i s s o n t a m b i n c a r a c t e r s t i c o s d e m u c h o s otros t r a s t o r n o s .
U n a leve m i c r o c i t o s i s a m e n u d o no e s r e c o n o c i b l e c u a n d o s e e x a m i n a m i c r o s c p i c a m e n t e u n a e x t e n s i n s a n g u n e a . L a microcitosis s e a c o m p a a c o n f r e c u e n c i a
de poiquilocitosis y a n i s o c i t o s i s . L a eliptocitosis p u e d e s e r difcil d e v e r . P u e d e
h a b e r eritrocitos e l o n g a d o s , c o n f o r m a de cigarro, i n a p r o p i a d a m e n t e l l a m a d o s c l u las lpiz. L o s eritrocitos m i c r o c t i c o s s o n t a m b i n m a s d e l g a d o s q u e los eritrocitos
n o r m a l e s (p. ej., s o n l l a m a d o s leptocitos). E s t o s eritrocitos t r a n s m i t e n m s luz q u e
los n o r m a l e s ; p o r tanto, a p a r e c e n h i p o c r m i c o s .
L a anisocitosis p u e d e s e r evidente en el e x a m e n m i c r o s c p i c o d e u n a e x t e n sin d e s a n g r e teida o por m e d i c i n de la variabilidad d e l t a m a o eritrocitario c o m putarizado por un c o n t a d o r a u t o m t i c o d e partculas. D i f e r e n t e s i n s t r u m e n t o s u s a n
v a r i o s m t o d o s p a r a c a l c u l a r el ndice de distribucin d e c l u l a s rojas ( R D W ) o el
ndice de m o r f o l o g a d e c l u l a s rojas ( R C M I ) . E s t o s p a r m e t r o s no s o n lo m i s m o y
los resultados no d e b e n u s a r s e de m a n e r a fiable, a m e n o s q u e s e c o m p r e n d a c m o
se h a n h e c h o los clculos. U n v a l o r por e n c i m a de lo n o r m a l d e l R D W s e e n c u e n t r a
m s f r e c u e n t e m e n t e en la f e r r o p e n i a q u e en la t a l a s e m i a .
ndices

eritrocitarios

Los ndices eritrocitarios a n s e calculan a v e c e s por la m e d i c i n d e los v a l o r e s de


la concentracin de h e m o g l o b i n a , el hematcnto y el R B C , c o m o s e m u e s t r a e n , l a
T a b l a 2-4. H o y en da, sin e m b a r g o , en m u c h o s laboratorios las m e d i c i o n e s s e h a c e n
c o n instrumentos a u t o m t i c o s . M u c h o s instrumentos a u t o m t i c o s m i d e n la h e m o g l o bina, el R B C y el V C M d i r e c t a m e n t e y, d e s d e estos datos primarios, c a l c u l a los indi-

j.>

MAZZA

Tabla 2-4.

'

HEMATOLOGIA

CAPTULO

Tabla 2-6.

Definicin de los ndices eritrocitarios


Hct
V C M (fl) = x 1 0

Causas

Hb

Aglutininas fras
Lipemia

x 10

Hb
C H C M (g/l) = x 0,1
Hct (%)* = V C M x R B C x 0,1
Hb concentracin de hemoglobina (en g/d): Hct, hematcrito (en notacin decimal); H C M , hemoglobina corpuscular meda; C H C M , concentracin de hemoglobina corpuscular media; V C M , volumen corpuscular medio; R B C ,
recuento de eritrocitos//il.
C u a n d o el V C M es medido directamente y el Hct es calculado por algunos instrumentos automticos.

ees c o m o s e m u e s t r a e n las Tablas 2-4 y 2-5. El c a m b i o en los m t o d o s de medicion e s y clculos tiene Importantes c o n s e c u e n c i a s prcticas. C o n e s t e a v a n c e en la tecnologa la c o n c e n t r a c i n de hemoglobina c o r p u s c u l a r m e d i a ( C H C M ) s e h a convertido
e n un i n d i c a d o r pobre d e a n e m i a ferropnica, d e b i d o a q u e e s f r e c u e n t e m e n t e normal,
e x c e p t o c u a n d o la a n e m i a es severa. Inversamente, el V C M s e h a convertido en un
indicador m u c h o m s s e n s i b l e de a n e m i a ferropnica. El V C M y la h e m o g l o b i n a corp u s c u l a r m e d i a ( H C M ) muestran perturbaciones c o n c o r d a n t e s y proporcionales. E l
h e m a t c r i t o , el H C M y el C H C M se han h e c h o r e d u n d a n t e s , e x c e p t o e n la calibracin
d e los instrumentos o e n la monitorizacin de los m e d i o s d e la H b , el R B C y el V C M .
P o r ejemplo, si la s a n g r e es rica en lpidos o c u a n d o los eritrocitos estn aglutinados
o c u r r e n a n o m a l a s caractersticas en los resultados d e e s t a s m e d i c i o n e s y stas pued e n r e c o n o c e r s e y a n a l i z a r s e comparando los v a l o r e s m e d i d o s (concentracin de hem o g l o b i n a , R B C , y V C M ) con los ndices c a l c u l a d o s ( T a b l a 2-6).

srica

L a c o n c e n t r a c i n d e F S normalmente refleja el t a m a o d e l c o m p a r t i m e n t o d e
r e s e r v a d e hierro y un valor bajo es el indicador m s fiable d e f e r r o p e n i a . L o s resultad o s e s t n f u e r t e m e n t e influenciados, sin e m b a r g o , por otras c o n d i c i o n e s que frec u e n t e m e n t e c o e x i s t e n con ferropenia; por tanto, c o m p l i c a n d o la interpretacin d e
los r e s u l t a d o s . L o s v a l o r e s estn i n c r e m e n t a d o s e n la e n f e r m e d a d inflamatoria crn i c a , p r o c e s o s m a l i g n o s o lesin heptica. L a e n f e r m e d a d d e G a u c h e r t a m b i n s e
c a r a c t e r i z a por la F S alta. Por tanto, la F S p u e d e estar por e n c i m a d e lo normal
c u a n d o c o e x i s t e la ferropenia con la artritis r e u m a t o i d e , la e n f e r m e d a d d e G a u c h e r ,
la l e u c e m i a linftica crnica, la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n o la hepatitis, entre otros
Tabla 2-5.

Comparacin de las medidas e ndices* eritrocitarios


Manual

Medida

Derivados (ndices)

Hb
RBC
Hcf
VCM
HCM
CHCM

Indices eritrocitarios falsos*


E r e c t o s : Hct

VCM

HCM

CHCM

E
E

Hb. concentracin de hemoglobina: E, falsamente elevado: Hct, hematcrito; D. falsamente disminuido: H C M .


hemoglobina corpuscular media; C H C M . concentracin de hemoglobina corpuscular media: V C M , volumen corpuscular medio; R B C , recuento eritrocitario; , no afectado.
Patrones de falsos resultados tpicos con los contadores de Coulter y algunos otros instrumentos automticos.
La clave usuai de que los resultados son falsos es un C H C M imposiblemente alto, a menudo ms > 36 g/dl. Por lo
tanto, la C H C M tiene valor en el control de calidad en el laboratorio.

ntiL/

Ferritina

ANEMIAS

RBC

Hb
H C M (pg) = ;

Automtico
Hb
RBC
VCM
Hct
HCM
CHCM

Hb, concentracin de hemoglobina; HCM, hemoglobina corpuscular media: C H C M , concentracin de hemoglobina corpuscular media; Hct, hematcrito; V C M . volumen corpuscular medio; R B C . recuento eritrocitario.
* En c u r s i v a se destacan las diferencias. Algunos instrumentos automticos miden el Hct y calculan el V C M ,
simulando, por lo tanto, las medidas normales.

m u c h o s trastornos. V a l o r e s e l e v a d o s f a l s a m e n t e p a r a la F S t a m b i n p u e d e n ocurrir
d u r a n t e u n o s p o c o s das d e s p u s d e la i n g e s t a d e hierro m e d i c i n a l o d u r a n t e m u c h a s s e m a n a s tras la a d m i n i s t r a c i n p a r e n t e r a l d e hierro d e x t r a n o . C o m o r e g l a g e n e r a l , F S d e 2 0 /g/l o m e n o s d e b e n c o n s i d e r a r s e d i a g n s t i c a s d e f e r r o p e n i a . V a l o res e l e v a d o s s o n diagnstico d e f e r r o p e n i a c u a n d o s e a c o m p a a n d e un V C M bajo o
d e a n e m i a o en p r e s e n c i a d e e n f e r m e d a d c r n i c a . Guyatt y c o l a b o r a d o r e s e x a m i n a ron l a s caractersticas de la c u r v a d e l receptor-efector de la F S , el R D W y el c i n c protoporfirina eritrocitaria (formalmente l l a m a d a p r o t o p o r f i r i n a e r i t r o c i t a r i a l i b r e ) . E n c o n t r a r o n q u e a m b a s s e n s i b i l i d a d e s y e s p e c i f i c i d a d e s e r a n b a s t a n t e p o b r e s p a r a el
R D W , a l g o m e j o r e s p a r a c i n c - p r o t o p o r f i r i n a eritrocitaria y e x c e l e n t e s p a r a la F S .
Incluso c o n u n a F S de 4 0 -ig/l h a b a u n a alta probabilidad d e f e r r o p e n i a , particularm e n t e e n los a n c i a n o s . B e c k y a s o c i a d o s p r o p u s i e r o n u n a a p r o x i m a c i n b a y e s i a n a
p a r a el d i a g n s t i c o d e f e r r o p e n i a , e n l a q u e e n la deteccin inicial s e u s el V C M y l a
F S . P a r a v a r i o s niveles d e V C M d e f i n i e r o n v a l o r e s de F S q u e e r a n d i a g n s t i c o s d e
f e r r o p e n i a , v a l o r e s q u e e x c l u a n la f e r r o p e n i a y v a l o r e s q u e e r a n i n d e t e r m i n a d o s . L a
T a b l a 2-7 s e b a s a en s u s d a t o s . P a r a los r e s u l t a d o s e n el r a n g o Intermedio s e r e q u i rieron e s t u d i o s a d i c i o n a l e s , i n c l u y e n d o el hierro srico, la T I B C y el v a l o r de s e d i m e n t a c i n eritrocitario. E s t u d i o s m s r e c i e n t e s mostraron q u e el e n s a y o c o n la ferritina srica no e s u n a p r u e b a fiable d e f e r r o p e n i a en los nios.

Tabla 2-7.
V C M . fl
Ferritina
srica, /g/l
.5
10
20
30
40
50
70
100
150
200
300
400

Ferritina srica y V C M como indicadores de ferropenia (probabilidad >95%)*


110

100

+
+
+

Ind
Ind
Ind
Ind
+
+
+

+
+

+
+

+
+

90

80

70

60

50

_
_

_
_

+
+

Ind
Ind
Ind
Ind
Ind
+
+
+

+
+

Ind
Ind
Ind
Ind
Ind

_
_

Ind
Ind
Ind
Ind
+

+
+

+
+

Ind
Ind
Ind
Ind

Ind
Ind
Ind
Ind
Ind

Ind. indeterminado (p. ej., la ferropenia no puede diagnosticarse o excluirse); V C M , volumen corpuscular medio: +,
no ferropenia;
ferropenia.
Los resultados deben interpolarse para valores intervenidos de V C M y ferritina srica o consultar el articulo
original.
(De Beck J R , y col. The iron screen. H u m P a t h o l 1981 ;12:123-126. con permiso.)

MAZZA'-

H i e r r o srico,
c a p a c i d a d t o t a l d e unin
y saturacin
d ela transferrina

del

hierro

La m e d i c i n d e la c o n c e n t r a c i n d e hierro srico y de la T I B C srica y el clculo


del p o r c e n t a j e de saturacin d e la transferrina h a n s i d o utilizados a m p l i a m e n t e p a r a
el d i a g n s t i c o d e f e r r o p e n i a . S i n e m b a r g o , los resultados s u e l e n s e r n o r m a l e s en
p a c i e n t e s c o n a n e m i a f e r r o p n i c a . A d e m s los resultados estn f u e r t e m e n t e inf l u e n c i a d o s por v a r i a c i o n e s f i s i o l g i c a s , e n f e r m e d a d inflamatoria c o n c u r r e n t e e ing e s t a p r e v i a o inyeccin de hierro m e d i c i n a l . P o r tanto, estas p r u e b a s slo tienen un
v a l o r d i a g n s t i c o limitado.
Ferritina

eritrocitaria

R e c e p t o r d e transferrina

srica

El r e c e p t o r de transferrina s r i c a ( s T f R ) n o r m a l m e n t e est a u m e n t a d o e n la a n e mia f e r r o p n i c a y en otras p a t o l o g a s e n las q u e est a u m e n t a d a la h e m a t o p o y e s i s ,


c o m o l a s a n e m i a s h e m o l t i c a s , l a s t a l a s e m i a s , la policitemia v e r a , l a m e t a p i a s m a
m i e l o i d e , otros trastornos m i e l o p r o l i f e r a t i v o s y las policitemias s e c u n d a r i a s . E l s T f R
es m e n o r e n la a n e m i a aplsica y e n la e n f e r m e d a d de trastornos c r n i c o s . E n u n
p e q u e o e s t u d i o todos los p a c i e n t e s c o n artritis reumatoide tenan n i v e l e s e l e v a d o s
de s T f R , a u n q u e ninguno d e los p a c i e n t e s e s t a b a anmico y ninguno t e n a m i c r o c i tosis eritrocitaria. E n otras s e r i e s d e p a c i e n t e s con p r o b a d a ferropenia no c o m p l i c a d a s o l o el 8 0 % tenan bajo el s T f R .
d e mdula

A N E M I A S

hierro d e x t r a n o m u y d e s p a c i o . P u e d e n t e n e r a n e m i a p e r s i s t e n t e , h i p o c r o m a , mic r o c i t o s i s , hierro s r i c o b a j o , s a t u r a c i n d e t r a n s f e r r i n a b a j a , c o n c e n t r a c i n d e ferritina srica b a j a y hierro t e i d o e n m d u l a s e a n o r m a l o a u m e n t a d o . E s t o s p a c i e n t e s n o r m a l m e n t e r e s p o n d e n p r e c o z m e n t e al t r a t a m i e n t o oral c o n hierro.


Leucocitos y

plaquetas

A u n q u e los l e u c o c i t o s y l a s p l a q u e t a s s u e l e n estar n o r m a l e s , u n a l i g e r a l e u c o p e nia s e e n c u e n t r a e n a l r e d e d o r del 1 0 % d e los p a c i e n t e s c o n a n e m i a f e r r o p n i c a . El


recuento d e l e u c o c i t o s no s u e l e s e r m e n o r de 3,0 x 1 0 ' por litro, la d i f e r e n c i a l 1 0 e s
n o r m a l . R a r a m e n t e s e v e n neutrfilos h i p e r s e g m e n t a d o s , p e r o e s t o s h a l l a z g o s prob a b l e m e n t e reflejan un dficit c o n c u r r e n t e d e v i t a m i n a B o folato. E l r e c u e n t o de
p l a q u e t a s a m e n u d o e s t a u m e n t a d o e n nios q u e t i e n e n f e r r o p e n i a . S u e l e n ser
n o r m a l e s en a d u l t o s , p e r o t a m b i n p u e d e n estar a u m e n t a d a s o d i s m i n u i d a s .
9

1 2

T a n t o e n la f e r r o p e n i a c o m o e n la e n f e r m e d a d crnica, la ferritina eritrocitaria


se e n c u e n t r a d i s m i n u i d a , p e r o e s t n o r m a l o a u m e n t a d a en las t a l a s e m i a s o e n los
t r a s t o r n o s h e m o l t i c o s . E s m e n o s s e n s i b l e q u e la ferritina srica p a r a la d e t e c c i n
de f e r r o p e n i a .

E x a m e n

CAPTULO

H E M A T O L O G A

sea

El e x a m e n microscpico d e u n a e x t e n s i n de mdula sea, teida c o n el m t o d o


de P e a r l s d e l azul de P r u s i a , e s t o d a v a l a p r u e b a ms fiable p a r a la f e r r o p e n i a . L o s
e x a m i n a d o r e s inexpertos s o n c a p a c e s d e e q u i v o c a r s e a la hora d e informar a u s e n cia d e hierro teido c u a n d o s t e e s , e n r e a l i d a d , abundante en las p a r t c u l a s m e d u l a r e s . Incluso los e x a m i n a d o r e s e x p e r i m e n t a d o s no aciertan s i e m p r e . G r a n parte d e l
hierro q u e s e tie est c o m o h e m o s i d e r i n a , debido a que la ferritina, al s e r s o l u b l e ,
se p i e r d e durante la fijacin. L a h e m o s i d e r i n a a p a r e c e en grupos i r r e g u l a r e s , tanto
en los histiocitos c o m o libre a c o n s e c u e n c i a de la ruptura de los histiocitos durante la
p r e p a r a c i n d e las m u e s t r a s . L a s e s t r u c t u r a s globulares o en c a d e n a s q u e s e tien
de a z u l s o n artefactos. Al lado d e l hierro d e l a h e m o s i d e r i n a se v e n p e q u e o s g r a n u los s i d e r t i c o s a z u l e s en el c i t o p l a s m a d e u n a fraccin de n o r m o b l a s t o s (normalm e n t e a l r e d e d o r del 2 0 % ) . E s t o s g r a n u l o s siderticos son ferritina e n los l i s o s o m a s
c i t o p l a s m t i c o s , tambin l l a m a d o s s i d e r o s o m a s . L o s normoblastos q u e c o n t i e n e n
g r a n u l o s siderticos s o n l l a m a d o s s i d e r o b l a s t o s . Los sideroblastos n o r m a l e s c o n t i e n e n u n o o u n o s p o c o s g r a n u l o s irregularmente distribuidos en el c i t o p l a s m a . E n l a
f e r r o p e n i a estn a u s e n t e s la h e m o s i d e r i n a y los sideroblastos. C u a n d o la h e m o s i d e r i n a e s t p r e s e n t e , p e r o los s i d e r o b l a s t o s estn a u s e n t e s , s e d e b e s o s p e c h a r l a
p r e s e n c i a d e e n f e r m e d a d c r n i c a , q u e e s inflamacin o m a l i g n i d a d , q u e p e r j u d i c a
la c a p t a c i n d e hierro por los n o r m o b l a s t o s e n desarrollo. U n p a c i e n t e p u e d e t e n e r
a n e m i a f e r r o p n i c a y t e n e r a n , p a r a d j i c a m e n t e , hierro teido e n m d u l a s e a
n o r m a l o a u m e n t a d o . L a e x p l i c a c i n habitual para este hallazgo e s q u e el p a c i e n t e
ha s i d o t r a t a d o con i n y e c c i o n e s d e hierro dextrano. A l g u n o s p a c i e n t e s utilizan e l

Otras pruebas d e laboratorio


L a m e d i c i n d e la c i n c - p r o t o p o r i r i n a eritrocitaria ( E Z P , f o r m a l m e n t e l l a m a d a
p r o t o p o r f i r i n a e r i t r o c i t a r i a l i b r e ) e s u n a p r u e b a til de d e t e c c i n d e f e r r o p e n i a , e s p e c i a l m e n t e e n p e d i a t r a . L a c o n c e n t r a c i n d e E Z P est a u m e n t a d a e n l a f e r r o p e n i a y
en la s o b r e c a r g a t x i c a ; por tanto, la p r u e b a d e t e c t a a m b a s c o n d i c i o n e s . D e b i d o a
q u e la E Z P e s n o r m a l e n las t a l a s e m i a s , los r e s u l t a d o s s e i n c l u y e n e n el d i a g n s t i c o
diferencial de l a s a n e m i a s microcticas. E l m t o d o e s s i m p l e y r e q u i e r e slo u n a
mnima extensin sangunea.
El i n m u n o e n s a y o de la c o n c e n t r a c i n d e transferrina s r i c a , u t i l i z a n d o un
a n t i c u e r p o c o m o l i g a n d o , e s u n a a l t e r n a t i v a p a r a la T I B C , q u e utiliza el hierro c o m o
ligando. L o s r e s u l t a d o s s o n s i m i l a r e s . L a c o n c e n t r a c i n d e t r a n s f e r r i n a p u e d e s e r
c a l c u l a d o por l a T I B C m u l t i p l i c a n d o e s t e ltimo por 0,7 y e x p r e s a n d o el p r o d u c t o
en m i l i g r a m o s por decilitro (mg/dl). L a c o n c e n t r a c i n d e t r a n s f e r r i n a p u e d e e s t a r
tanto n o r m a l c o m o a u m e n t a d a e n p a c i e n t e s c o n f e r r o p e n i a . L a p r i n c i p a l ventaja
del i n m u n o e n s a y o c o n la c o n c e n t r a c i n d e transferrina s r i c a e s q u e e l v o l u m e n
de m u e s t r a r e q u e r i d o e s m u c h o m s p e q u e o q u e el r e q u e r i d o p a r a la m e d i c i n d e
la T I B C .

Otros

parmetros

S e h a n e m p l e a d o m u c h a s f r m u l a s . ndices y otros p a r m e t r o s , la m a y o r a utiliz a n d o los d a t o s d e l r e c u e n t o d e s a n g r e total ( C B C ) , c o n l a e s p e r a n z a de q u e podran a u m e n t a r la s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d p a r a el d i a g n s t i c o d e la f e r r o p e n i a y


la exclusin d e los t r a s t o r n o s e x p u e s t o s e n la s e c c i n titulada D i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l . M u c h a s d e e s t a s f r m u l a s h a n s i d o a b a n d o n a d a s o u t i l i z a d a s m u y p o c o . Slo
unas p o c a s se m e n c i o n a n aqu:
1.

Funcin discriminante
(DF)

(DF):

= [ V C M - (5 x H b C o n c . ) - R B C - K]

d o n d e K = 3,4 si el h e m a t c r i t o e s c o r r e g i d o p a r a el p l a s m a a r t e f a c t a d o y 8,4
si no lo e s . L a D F p u e d e s e r m a y o r d e 1,0 e n la a n e m i a f e r r o p n i c a y m e n o r
de 1,0 e n l a s t a l a s e m i a s . L a v a l i d e z d e e s t a f r m u l a d e p e n d e d e l a s proporc i o n e s r e l a t i v a s d e p a c i e n t e s c o n e s t o s d o s t r a s t o r n o s e n la p o b l a c i n e x a m i n a d a , u n a m o d i f i c a c i n q u e limita s e v e r a m e n t e la a p l i c a c i n prctica d e
esta frmula.

e
M A Z Z A

g a

H E M A T O L O G A

n d i c e de d i s t r i b u c i n eritrocitaria (RDW). E s t e p a r m e t r o s e determina


d e d i f e r e n t e s f o r m a s por d i v e r s o s i n s t r u m e n t o s . E n el p a s a d o a v e c e s s e
d e n o m i n a b a E V R 5 0 y s e d e t e r m i n a b a a m e n u d o por lmites arbitrarios s u p e r i o r e s e inferiores d e v o l m e n e s eritrocitarios. E n l a a c t u a l i d a d se mide
m s f r e c u e n t e m e n t e c o m o la d e s v i a c i n e s t n d a r o el c o e f i c i e n t e d e variacin d e l V C M . El R D W e s u n a m e d i d a cuantitativa d e a n i s o c i t o s i s q u e a y u d a
a distinguir u n a a n e m i a f e r r o p n i c a no c o m p l i c a d a d e u n a t a l a s e m a no c o m p l i c a d a . L o s v a l o r e s d e l R D W c o i n c i d e n c o n s i d e r a b l e m e n t e entre g r u p o s d e
p a c i e n t e s c o n e s t a s c o n d i c i o n e s . L a s e n s i b i l i d a d del R D W e n m u c h o s estud i o s e s al m e n o s d e l 9 0 % (p. ej., e s t a b a e l e v a d o e n el 9 0 % d e los p a c i e n t e s
q u e e r a n e v a l u a d o s c o n otros m t o d o s p a r a d e s c a r t a r f e r r o p e n i a ) . E n a l g u nos e s t u d i o s , sin e m b a r g o , tanto la s e n s i b i l i d a d c o m o la e s p e c i f i c i d a d eran
p o b r e s , s i e n d o la l t i m a s o l a m e n t e de a l r e d e d o r d e l 5 0 % . S i el R D W est
a u m e n t a d o , s e p u e d e t e n e r l a c o n f i a n z a suficiente d e q u e h a y u n p r o b l e m a
en la e r i t r o p o y e s i s , p e r o la p r o b a b i l i d a d d e q u e sta s e d e b a a l a ferropenia
es s o l a m e n t e d e a l r e d e d o r d e 1:1. E n p a c i e n t e s s i n a n e m i a c o n ferropenia
p r e c o z , c o m o s e refleja e n la b a j a c o n c e n t r a c i n d e ferritina s r i c a , el R D W
es a m e n u d o n o r m a l .
C o n c e n t r a c i n de ferritina srica frente a v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i n
eritrocitaria (ESR). C o m p a r a n d o e s t a s d o s v a r i a b l e s e n u n a grfica, las
a n e m i a s p u e d e n c l a s i f i c a r s e c o m o d e b i d a s a f e r r o p e n i a o a otra etiologa.
s t e m t o d o g r f i c o , b a s a d o en r e s u l t a d o s d e p r u e b a s g e n e r a l e s disponib l e s , m e r e c e c o n s i d e r a r s e en los p a c i e n t e s a n m i c o s c o n e n f e r m e d a d crnic a . D e p e n d e d e l h e c h o d e q u e la e n f e r m e d a d inflamatoria (p. ej., la artritis
r e u m a t o i d e ) e s t a s o c i a d a c o n un a u m e n t o tanto d e la F S c o m o d e la E S R ,
p e r o el a u m e n t o e n los n i v e l e s d e F S e s m e n o r si c o e x i s t e c o n a n e m i a ferrop n i c a . U n a F S m e n o r d e 12 /.tg por litro a p o y a el d i a g n s t i c o d e a n e m i a
f e r r o p n i c a e n t o d o s los c a s o s , y u n a F S m a y o r d e 8 0 u g p o r libre excluye
con s e g u r i d a d u n a f e r r o p e n i a en c a s i t o d o s los c a s o s . E s t e m t o d o , q u e
r e q u i e r e u n a m e d i c i n d e la E S R por el m t o d o d e W e s t e r g r e n , n o e s a p l i c a ble p a r a la d e t e c c i n d e f e r r o p e n i a a n t e s del d e s a r r o l l o d e a a n e m i a (Wtte y
col., 1998). E s t a a p r o x i m a c i n grfica tiene d o s p r o b l e m a s : p r i m e r o , el E S R
d e b e m e d i r s e u s a n d o u n a dilucin d e E D T A , e s p e c i e d e s a n g r e a n t i c o a g u l a da c o n s o l u c i n d e citrato e n u n a p r o p o r c i n de 9:1 o u s a n d o u n a C o u l t e r
Z e t a f u g e ( B e c k m a n C o u l t e r , Inc., M i a m i , F L E E . U U . ) , y los r e s u l t a d o s d e b e n
c o r r e g i r s e p a r a la a n e m i a . U n W e s t e r g r e n E S R c o n v e n c i o n a l no e s suficiente. U n m t o d o r e l a c i o n a d o e s c o m p a r a r la F S frente a la p r o t e n a C reactiva
(PCR)
p a r a a y u d a r a d i f e r e n c i a r la a n e m i a d e trastornos c r n i c o s d e la a n e mia f e r r o p n i c a e n p r e s e n c i a de trastorno c r n i c o ( F i g . 2-2).
R e c e p t o r s r i c o s o l u b l e de transferrina (sTfR). E s t e d a t o analtico tpicam e n t e a u m e n t a e n la f e r r o p e n i a y h a s i d o p r o p u e s t o c o m o u n a p r u e b a p a r a
d i f e r e n c i a r la f e r r o p e n i a d e la e n f e r m e d a d c r n i c a . E n la e x p e r i e n c i a d e l
autor, sin e m b a r g o , t o d o s los p a c i e n t e s e n s e r i e s c o n artritis r e u m a t o i d e no
c o m p l i c a d a t i e n e n s i m i l a r e s v a l o r e s e l e v a d o s , c o m p r o m e t i e n d o el uso d e
e s t a p r u e b a p a r a d i f e r e n c i a r la artritis r e u m a t o i d e s i n f e r r o p e n i a de la artritis
r e u m a t o i d e c o n f e r r o p e n i a . O t r o s t a m b i n e n c o n t r a r o n e l e v a c i o n e s del s T f R
en p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c r n i c a o m a l i g n a no c o m p l i c a d a c o n ferropenia. S o n n e c e s a r i a s m s i n v e s t i g a c i o n e s .
C H C M reticulocitaria. L a citometra d e flujo permite e s t a m e d i c i n , q u e
p u e d e s e r til p a r a identificar f e r r o p e n i a en p a c i e n t e s q u e h a n s i d o transfundidos. Este mtodo ha sido propuesto particularmente para pacientes con
e n f e r m e d a d r e n a l c r n i c a q u e s o n s u b s i d i a r i o s d e dilisis. T a m b i n p a r e c e
ser m s fiable q u e la F S e n la m e d i c i n d e la ferritina p a r a el diagnstico d e
la f e r r o p e n i a e n n i o s . S u p a p e l g e n e r a l c o m o p r u e b a d i a g n s t i c a para ferrop e n i a d e b e s e r a p r o b a d o . L a a p r o x i m a c i n p r c t i c a p a r a c u a t r o situaciones clnicas c o m u n e s e s la s i g u i e n t e :

de hierro
I

30

60

90

120
ESR

150
(mi/minuto)

10

12

14

16

18

20

PCR
S e v e r i d a d d e la

(mg/dl)

inflamacin

Fig. 2 - 2 .
Diagnstico de ferropenia en pacientes con enfermedad crnica. La ferritina srica es un
reactante de fase aguda que aumenta en proporcin a la severidad de la enfermedad inflamatoria.
Determinando la velocidad de sedimentacin eritrocitaria o la proteina C reactiva, junto con la concentracin de ferritina srica, este ltimo puede interpretarse en presencia de enfermedad crnica.
Los resultados que estn por debajo de la lnea continua inferior son indicativos de ferropenia; los
resultados por encima de la lnea continua superior excluyen ferropenia. Los resultados que estn
entre las lneas ni confirman ni rechazan la ferropenia. (Modificado y republicado de Witte D. Laboratory tests to confirm or exelude iron deficieney. L a b M e d 1 9 8 5 ; 1 6 : 6 7 1 , con permiso de la Sociedad
Americana de Patologa Clnica).

S i n a n e m i a o ndices n o r m a l e s : Indica que no h a y a c t i v i d a d .


V C M bajo c o n c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a normal y R B C n o r m a l o
a u m e n t a d o : D e b e m e d i r s e la F S . S i e s < 2 0 /tg por litro, el p a c i e n t e tiene
f e r r o p e n i a ; si la F S est n o r m a l o a u m e n t a d a , el p a c i e n t e p u e d e t e n e r u n a
talasema o una enfermedad crnica. Debe hacerse una electroforesls de
h e m o g l o b i n a o m e d i r s e la h e m o g l o b i n a A y la F. Si los r e s u l t a d o s s o n
n o r m a l e s , el p a c i e n t e p u e d e t e n e r u n a e n f e r m e d a d c r n i c a o u n a ot-talasemia. S i el p a c i e n t e e s a f r o a m e r i c a n o o asitico y no hay s i g n o s d e enferm e d a d c r n i c a , e s t o s r e s u l t a d o s s o n suficientes p a r a el d i a g n s t i c o d e at a l a s e m i a , o c o m o 7 - t a i a s e m i a h o m o c i g t i c a (si el p a c i e n t e e s a f r o a m e r i c a n o ) o c o m o r a s g o d e --talasemia (si e s asitico).
2

A n e m i a y m i c r o c i t o s i s : El d i a g n s t i c o de f e r r o p e n i a s e h a c e si la F S
es < 2 0 /tg/l.
A n e m i a , m i c r o c i t o s i s y F S > 2 0 tg/l: E l p a c i e n t e t e n d r a n e m i a d e trastornos c r n i c o s , t a l a s e m a o f e r r o p e n i a y a n e m i a de t r a s t o r n o s c r n i c o s . S i
la F S e s m a y o r d e 8 0 ig por litro, la f e r r o p e n i a no e s p r o b a b l e . E l p a c i e n t e
tendr a n e m i a de trastornos crnicos, talasema o a n e m i a sideroblstica.
E s n e c e s a r i a la I n f o r m a c i n c l n i c a . Tiene el p a c i e n t e u n a e n f e r m e d a d

M A Z Z A

c r n i c a , c o m o l a artritis r e u m a t o i d e ? Si es as, p u e d e s e r n e c e s a r i o un
e x a m e n de m d u l a s e a c o n t i n c i n de hierro p a r a e x c l u i r u n a f e r r o p e n i a
con s e g u r i d a d . L a e l e c t r o f o r e s i s de la h e m o g l o b i n a y la m e d i c i n de la
h e m o g l o b i n a A y F p u e d e s e r n e c e s a r i a si el p a c i e n t e no t i e n e e n f e r m e dad c r n i c a o si el p a c i e n t e e s de un grupo tnico c o n u n a f r e c u e n c i a
s i g n i f i c a t i v a de t a a s e m i a . E s t a s c o n s i d e r a c i o n e s t a m b i n s e a p l i c a n si el
p a c i e n t e tiene e n f e r m e d a d c r n i c a , c o m o la artritis r e u m a t o i d e , y si la F S
e s t entre 15 y 8 0 g p o r litro, p o r q u e no p u e d e e x c l u i r s e c o n s e g u r i d a d
una f e r r o p e n i a e n a q u e l l o s c a s o s s i n e x a m e n de m d u l a s e a y tincin de
hierro. Nota: E n e s t a s a p r o x i m a c i o n e s s u g e s t i v a s al d i a g n o s t i c o , no s e
m e n c i o n a a l a C H C M , al hierro srico, a la T I B C , al frotis s a n g u n e o o al
e x a m e n fsico. E s t a s o m i s i o n e s no p a s a n inadvertidas, p e r o s e r e c o n o c e
su b a j a s e n s i b i l i d a d , b a j a e s p e c i f i c i d a d o alto c o s t e d e c a d a u n o d e e s t o s
m t o d o s t r a d i c i o n a l e s . T a n t o los hematlogos c o m o los p a t l o g o s prefieren e x a m i n a r las e x t e n s i o n e s d e s a n g r e ; sin e m b a r g o , el e x a m e n m i c r o s c p i c o de tales e x t e n s i o n e s no e s un coste efectivo e n l a e v a l u a c i n d e
las a n e m i a s m i c r o c t i c a s . ( E n otras c i r c u n s t a n c i a s , sin e m b a r g o , el e x a m e n d e la e x t e n s i n s a n g u n e a p u e d e ser e x t r e m a d a m e n t e til p a r a el
diagnstico.)
2

D i a g n s t i c o diferencial
A n e m i a d elos trastornos

CAPTULO

EMATOLOGA

crnicos

L a anemia d e los trastornos c r n i c o s que a menudo a c o m p a a a los trastornos i n f l a m a t o r i o s crnicos, c o m o l a artritis reumatoide o los p r o c e s o s m a l i g n o s , e s
t p i c a m e n t e u n a a n e m i a microctica c o n c a m b i o s en la morfologa eritrocitaria q u e
son indistinguibles de a q u e l l o s d e la a n e m i a ferropnica d e b i d o a q u e la c a p t a c i n y
la utilizacin del hierro por los n o r m o b l a s t o s estn afectadas, y a s e a p o r u n p r o c e s o
Inflamatorio o un p r o c e s o m a l i g n o . N o r m a l m e n t e la p r e s e n c i a d e e n f e r m e d a d crnic a e s c o n o c i d a , pero a v e c e s e s t oculta, c o m o en el c a r c i n o m a r e n a l . T p i c a m e n t e
en a m b o s trastornos la c o n c e n t r a c i n de hierro srica es baja, pero n o r m a l m e n t e la
T I B C t a m b i n est r e d u c i d a e n los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c r n i c a , m i e n t r a s q u e
s u e l e e s t a r a u m e n t a d a e n a q u e l l o s c o n ferropenia. C o m o corolario, el p o r c e n t a j e d e
s a t u r a c i n d e la transferrina tpicamente es normal en el primero y b a j o e n la a n e m i a
f e r r o p n i c a . L a s e x c e p c i o n e s , sin e m b a r g o , s o n muy c o m u n e s , d e m o d o q u e la m e d i c i n d e l a c o n c e n t r a c i n del hierro srico y la T I B C a m e n u d o l l e v a n a interpretac i o n e s e r r n e a s . L a e n f e r m e d a d crnica tpicamente origina u n a e l e v a c i n e n la
c o n c e n t r a c i n de ferritina srica. C u a n d o la e n f e r m e d a d crnica y la a n e m i a ferropn i c a c o e x i s t e n , la c o n c e n t r a c i n d e ferritina srica puede s e r n o r m a l . U n a u m e n t o d e
la v e l o c i d a d d e s e d i m e n t a c i n eritrocitaria o de la P C R que e s d e s p r o p o r c i o n a d o
p a r a l a a n e m i a es til p a r a distinguir la a n e m i a de trastornos c r n i c o s d e la a n e m i a
f e r r o p n i c a c o m p l i c a d a c o n e n f e r m e d a d crnica (Fig. 2-2). L a d i f e r e n c i a c i n d e
e s o s d o s trastornos p u e d e requerir el e x a m e n del contenido d e hierro d e u n a m u e s tra d e m d u l a s e a .

Talasemias
L a s t a l a s e m i a s c o m p a r t e n m u c h a s caractersticas morfolgicas c o n la a n e m i a
f e r r o p n i c a y a m e n u d o e s t o s trastornos no p u e d e n distinguirse m o r f o l g i c a m e n t e .
A m b o s m u e s t r a n h i p o c r o m a y microcitosis. L o s dianocitos s o n m s f r e c u e n t e s e n
las t a l a s e m i a s , pero p u e d e n e s t a r presentes e n muestras s a n g u n e a s d e p a c i e n t e s
con a n e m i a ferropnica o e s t a r a u s e n t e s en muestras de p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a s .
Un p u n t e a d o basfilo g r u e s o o la policroma v a n en favor del d i a g n s t i c o d e t a l a s e ma, p e r o e s t a s caractersticas estn ausentes en la mitad d e los c a s o s de r a s g o

ANEMIAS

alasmico. U n a c l a v e importante e s q u e en los r a s g o s t a l a s m i c o s el R B C suele


estar normal o a u m e n t a d o e n las m u e s t r a s s a n g u n e a s q u e t i e n e n u n a microcitosis
significativa, m i e n t r a s q u e e n la a n e m i a ferropnica la m i c r o c i t o s i s n o r m a l m e n t e se
a c o m p a a de r e d u c c i n e n el R B C . A d e m s e n los r a s g o s t a l a s m i c o s a m e n u d o
hay microcitosis sin a n e m i a s , u n a c o m b i n a c i n rara e n la f e r r o p e n i a . L a m e d i c i n de
la h e m o g l o b i n a A n o r m a l m e n t e permite corregir el d i a g n s t i c o de r a s g o /'-talasema
c u a n d o la p r o p o r c i n d e h e m o g l o b i n a A est a u m e n t a d a . C u a n d o u n a ferropenia
c o m p l i c a u n a / J - t a l a s e m i a m e n o r , s i n e m b a r g o , la h e m o g l o b i n a A s u e l e s e r normal y
no p u e d e h a c e r s e el d i a g n s t i c o d e r a s g o / M a l a s e m i a h a s t a q u e s e h a g a un a d e c u a d o tratamiento de la f e r r o p e n i a . D e b i d o a q u e la --talasema e s m u y prevalente
en los a f r o a m e r i c a n o s y e n los asiticos, la microcitosis d e l o s eritrocitos e n personas d e e s t o s g r u p o s t n i c o s a m e n u d o s u p o n e un p r o b l e m a p a r a el c u a l no hay
p r u e b a s d i a g n s t i c a s s i m p l e s prcticas y b a r a t a s . L a d e l e c i n s i m p l e d e l g e n a o el
r a s g o t a l a s m i c o y., q u e o c u r r e n en un 2 8 % de los a f r o a m e r i c a n o s , n o r m a l m e n t e no
est a s o c i a d o c o n m i c r o c i t o s i s . L a delecin de d o s g e n e s d e la z - t a l a s e m i a tpicamente origina m i c r o c i t o s i s s i n a n e m i a , a u n q u e en a l g u n o s c a s o s p u e d e h a b e r una
leve a n e m i a . E l R B C e s t e l e v a d o . E s t o o c u r r e en a l r e d e d o r del 2 0 % d e los asiticos, en los c u a l e s c o n s i s t e en la e x p r e s i n d e la c;-talasema-2 h o m o c i g t i c a . A m b a s
c o n d i c i o n e s s o n i n o c u a s . E n el p r e s e n t e la a p r o x i m a c i n p r c t i c a e s h a c e r estos
diagnsticos d e p r e s u n c i n por la e x c l u s i n de otras c a u s a s p o s i b l e s d e microcitosis, c o m o la f e r r o p e n i a , la / H a l a s e m i a , la h e m o g l o b i n a E o d e L e p o r e o l a e n f e r m e dad crnica. M t o d o s a c t u a l e s p a r a el d i a g n s t i c o definitivo d e --talasema incluyen
un anlisis c o n s o n d a d e A D N del g e n d e la g l o b i n a u s a n d o e n d o n u c l e a s a s de restriccin y S o u t h e r n b l o t . E s t o s m t o d o s s o n t e d i o s o s y c a r o s ( a l r e d e d o r d e 3 0 0 dlares por e s p c i m e n ) y n o s e r e a l i z a n e n la m a y o r a d e los c a s o s . D e b e n estar, sin
e m b a r g o , justificados p a r a p r o p s i t o s d e c o n s e j o gentico si tanto l a m u j e r c o m o el
m a r i d o asiticos tienen u n a m i c r o c i t o s i s i n e x p l i c a d a q u e p u e d a d e b e r s e a un rasgo
-talasema-1, y a q u e e s t a r n e n r i e s g o d e tener un e m b a r a z o q u e r e s u l t e en un
h i d r o p s fetal por la h e m o g l o b i n a letal Bart. s t a no e s u n a c o n s i d e r a c i n p a r a las
p a r e j a s a f r o a m e r i c a n a s , s i n e m b a r g o , p o r q u e si a m b o s s o n a f r o a m e r i c a n o s , ning n individuo e s s u s c e p t i b l e d e tener r a s g o a - t a l a s e m i a - 1 ( e s t a c o n d i c i n e s prct i c a m e n t e d e s c o n o c i d a e n los a f r o a m e r i c a n o s ) . C o m o la t e c n o l o g a d e la amplific a c i n d e g e n e s (p. ej., r e a c c i n e n c a d e n a d e la p o l l m e r a s a o P C R ) s e h a h e c h o
g e n e r a l m e n t e d i s p o n i b l e a un p r e c i o r a z o n a b l e , p u e d e n j u s t i f i c a r s e m s d i a g n s t i cos e s p e c f i c o s d e --taasemia e n t o d o s los c a s o s .
2

Hemoglobinopatas
L a s h e m o g l o b i n o p a t a s c o m o l a h e m o g l o b i n a E y L e p o r e s e c a r a c t e r i z a n por
eritrocitos m i c r o c t l c o s e h i p o c r m i c o s . E l p u n t e a d o b a s f i l o y l a p o l i c r o m a s i a no
s u e l e n e s t a r p r e s e n t e s e n l a s m u e s t r a s s a n g u n e a s d e p a c i e n t e s c o n e s t a s hem o g l o b i n o p a t a s y los d i a n o c i t o s no s u e l e n s e r n u m e r o s o s . E l d i a g n s t i c o de
estas c o n d i c i o n e s requiere electroforesis de h e m o g l o b i n a , la c u a l n o r m a l m e n t e
se lleva a c a b o c u a n d o las p r u e b a s p a r a ferropenia s o n n e g a t i v a s . L a s h e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s , c o m o la h e m o g l o b i n a K l n , t a m b i n o r i g i n a t p i c a m e n t e eritroc i t o s h i p o c r m i c o s q u e e s t n a c o m p a a d o s de m a c r o c i t o s i s , p o l i c r o m a s i a y reticulocitosis.
La h e m o g l o b i n a H e s u n a h e m o g l o b i n a inestable q u e r e s u l t a d l a '/-taasemia.
La e n f e r m e d a d por h e m o g l o b i n a H t a m b i n m u e s t r a h i p o c r o m a , m i c r o c i t o s i s , polic r o m a s i a , reticulocitosis y p u n t e a d o basfilo e n los eritrocitos.
Hepatopata

crnica

La h e p a t o p a t a c r n i c a , c o m o la cirrosis d e L a e n n e c , n o r m a l m e n t e s e c a r a c t e r i z a por la p r e s e n c i a d e m a c r o c i t o s r e d o n d e a d o s y d i a n o c i t o s e n l a m u e s t r a sangu-

C A P T U L O
M A Z Z A

nea. L o s m a c r o c i t o s o m i c r o c i t o s d e l g a d o s ( h i p o c r m i c o s ) t a m b i n p u e d e n p r e d o m i n a r e n la m u e s t r a s a n g u n e a , sin e m b a r g o , d e m o d o q u e a v e c e s c o n d u c e al d i a g n s t i c o e r r n e o d e f e r r o p e n i a . D e b i d o a q u e la c o n c e n t r a c i n d e ferritina srica e s t


n o r m a l o a u m e n t a d a e n p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t a c r n i c a , e s t a p r u e b a suele difer e n c i a r l a a n e m i a d e la h e p a t o p a t a c r n i c a no c o m p l i c a d a d e la f e r r o p e n i a no c o m p l i c a d a . S i n e m b a r g o , a m e n u d o l a a n e m i a f e r r o p n i c a c o m p l i c a la h e p a t o p a t a crn i c a d e b i d o a l s a n g r a d o por v a r i c e s e s o f g i c a s o por gastritis. E n t a l e s c a s o s la
c o n c e n t r a c i n d e ferritina srica p u e d e s e r f a l s a m e n t e n o r m a l o e l e v a d a debido a la
l i b e r a c i n d e ferritina d e los h e p a t o c i t o s l e s i o n a d o s . L a e v a l u a c i n d e los depsitos
de hierro p u e d e requerir el e x a m e n de u n a m u e s t r a d e m d u l a s e a c o n tincin d e
hierro.
Enfermedad renal

crnica

L a e n f e r m e d a d r e n a l c r n i c a s u e l e a c o m p a a r s e f r e c u e n t e m e n t e d e clulas rotas o eritrocitos f r a g m e n t a d o s (esquistocitos) e n la m u e s t r a s a n g u n e a . L a p r e s e n c i a


de n u m e r o s o s e s q u i s t o c i t o s i m p l i c a a n o m a l a s d e p e q u e o v a s o ( m i c r o a n g i o p a t a ) ,
a m e n u d o c o m o r e s u l t a d o d e d e p s i t o s de fibrina i n t r a v a s c u l a r e s . L a microcitosis
h i p o c r m i c a p u e d e e s t a r p r e s e n t e d e b i d o a la e n f e r m e d a d c r n i c a inflamatoria d e
los r o n e s o a la f e r r o p e n i a . A d e m s l a f e r r o p e n i a a m e n u d o a c o m p a a a la enferm e d a d r e n a l c r n i c a a c a u s a d e la p r d i d a c r n i c a d e s a n g r e , p a r t i c u l a r m e n t e c o m o
c o n s e c u e n c i a d e h e m o d i l i s i s e x t r a c o r p r e a r e p e t i d a . El e x a m e n d e la muestra d e
s a n g r e y l a m e d i c i n d e la c o n c e n t r a c i n d e hierro srico y d e T I B C raramente s o n
de a y u d a p a r a d i f e r e n c i a r e s t o s trastornos. A d e m s la c o n c e n t r a c i n d e F S s u e l e
ser f a l s a m e n t e n o r m a l . L a c o n f i r m a c i n d e f e r r o p e n i a a m e n u d o r e q u i e r e el e x a m e n
del c o n t e n i d o d e hierro d e la m d u l a s e a .
Sndromes

mielodisplsicos

Los s n d r o m e s mielodisplsicos a m e n u d o se a c o m p a a n d e hipocroma y


m i c r o c i t o s i s d e los eritrocitos. E s t o es p a r t i c u l a r m e n t e cierto e n el t r a s t o r n o l l a m a do a n e m i a r e f r a c t a r i a c o n s i d e r o b l a s t o s e n a n i l l o o A R S A ( f o r m a l m e n t e l l a m a d a
a n e m i a sideroblstica
idioptica a d q u i r i d a ) , e n la c u a l l a s a n o m a l a s m o r f o l g i c a s
de la s a n g r e p e r i f r i c a s o n b a s t a n t e p a r e c i d a s a l a s de la f e r r o p e n i a . D e b e s o s p e c h a r s e A R S A c u a n d o la m u e s t r a s a n g u n e a s e a s o r p r e n d e n t e m e n t e d i s m r f i c a ,
lo q u e s u c e d e c u a n d o p a r e c e q u e h a y u n a m e z c l a d e eritrocitos n o r m a l e s c o n
m i c r o c i t o s i s h i p o c r m i c a . S i n e m b a r g o , t a m b i n p u e d e v e r s e u n a m u e s t r a de s a n gre d i s m r f i c a e n l a f e r r o p e n i a , p a r t i c u l a r m e n t e si el p a c i e n t e h a recibido u n a
t r a n s f u s i n . L a m e d i c i n d e l a F S d i f e r e n c i a la A R S A d e la f e r r o p e n i a . porque l a
p r i m e r a s u e l e c o n d u c i r a un e x c e s o d e hierro y la F S s u e l e estar e l e v a d a , a m e n u do d e m o d o i m p o r t a n t e . P a r a la c o n f i r m a c i n s e r e q u i e r e el e x a m e n d e m d u l a
s e a c o n t i n c i n d e hierro.

A N E M I A S

cin d o m i n a n t e . E n t o n c e s la p r e s e n c i a d e e s p l e n o m e g a l i a , neutrofilia, t r o m b o c i t o s i s
y un r e c u e n t o e l e v a d o d e reticulocitos d e b e llevar a s o s p e c h a r q u e el d i a g n s t i c o
correcto es u n a P V e n m a s c a r a d a por u n a a n e m i a ferropnica s e c u n d a r i a . D e l m i s m o m o d o , si el recuento de p l a q u e t a s e x c e d e d e 1.000 x 1 0 por litro e n p a c i e n t e s
con a n e m i a f e r r o p n i c a , d e b e s o s p e c h a r s e la T E c o m o el trastorno p r i m a r i o . L o s
d e p s i t o s de hierro de la m d u l a s e a s u e l e n estar d i s m i n u i d o s e n la l e u c e m i a g r a nuloctica c r n i c a y e n la m e t a p l a s i a m i e l o i d e a g n o g n i c a , a u n q u e e n e s t o s trastornos el m e c a n i s m o no est a c l a r a d o .
9

A n e m i a sideroblstica

mieloproliferativos

Los s n d r o m e s mieloproliferativos t a m b i n p u e d e n s i m u l a r u n a a n e m i a ferropn i c a . E s t o e s cierto p a r t i c u l a r m e n t e e n la policitemia vera ( P V ) , trombocitemia


e s e n c i a l ( T E ) y e n la metaplasia mieloide a g n o g n i c a . L a P V y l a T E a m e n u d o
m u e s t r a n m i c r o c i t o s i s e h i p o c r o m a de eritrocitos, a m b a s c o n baja c o n c e n t r a c i n d e
hierro s r i c o y a u s e n c i a d e hierro tenido en la m d u l a s e a . L a f e r r o p e n i a s u e l e
a c o m p a a r a e s t o s trastornos c o m o c o n s e c u e n c i a d e l s a n g r a d o e s p o n t n e o y e n la
P V a l a s f l e b o t o m a s t e r a p u t i c a s . A d e m s e n la P V la e n o r m e e x p a n s i n de la
m a s a total d e clulas rojas a r r a s t r a hierro d e los d e p s i t o s a la c i r c u l a c i n s a n g u nea. E n a l g u n o s c a s o s de P V el s a n g r a d o gastrointestinal c r n i c o e s la m a n i f e s t a -

hereditaria

Tambin llamada a n e m i a h e r e d i t a r i a l i g a d a a l s e x o , a n e m i a h e r e d i t a r i a
hipocrm i c a y o v a l o c i t o s i s h e r e d i t a r i a l i g a d a a l s e x o , la a n e m i a sideroblstica h e r e d i t a r i a e s
un trastorno ligado al c r o m o s o m a X raro, q u e a m e n u d o s e c o n f u n d e c o n la f e r r o p e nia o la t a a s e m i a d e b i d o a q u e e s t a s o c i a d o c o n a n e m i a microctica e h i p o c r m i c a .
La e x t e n s i n s a n g u n e a m u e s t r a u n dibujo d i s m r f i c o , u n a m e z c l a d e eritrocitos norm a l e s c o n clulas q u e s o n h i p o c r m i c a s , m i c r o c t i c a s y eliptocticas. E l hierro srico
y la c o n c e n t r a c i n de ferritina s r i c a e s t n n o r m a l e s o a u m e n t a d o s y l o s e s t u d i o s d e
h e m o g l o b i n a (electroforesis y c u a n t i f i c a c i n d e la H b A , y l a H b F ) s o n n o r m a l e s . L a
c o n f i r m a c i n del diagnstico r e q u i e r e el e x a m e n de m d u l a s e a y e s t u d i o s familiares. L o primero revela d e p s i t o s d e hierro n o r m a l e s o a u m e n t a d o s y m u c h o s s i d e r o b l a s t o s e n anillo. L o s e s t u d i o s f a m i l i a r e s d e m u e s t r a n el tpico patrn d e t r a n s m i s i n
ligado al c r o m o s o m a X .
A n e m i a diseritropoytica

congnita

La a n e m i a diseritropoytica c o n g n i t a e s un trmino a p l i c a d o a m u c h o s trastornos q u e s e c a r a c t e r i z a n por a n e m i a d e por v i d a , poiquilocitosis y eritrocitos en l a s


m u e s t r a s de s a n g r e y a n o m a l a s d e la m a d u r a c i n de los p r e c u r s o r e s eritrocitarios.
E s t a s r a r a s c o n d i c i o n e s originan c a m b i o s m o r f o l g i c o s e n los eritrocitos q u e p u e d e n
c o n f u n d i r s e c o n u n a taasemia o u n a f e r r o p e n i a . L a c o n c e n t r a c i n d e F S e s t normal o a u m e n t a d a . L a c o n f i r m a c i n r e q u i e r e e x a m e n de m d u l a s e a .
M i x e d e m a
A m e n u d o el m i x e d e m a s e a c o m p a a d e u n a leve a n e m i a n o r m o c t i c a n o r m o c r m i c a . L a c o n c e n t r a c i n de hierro srico a m e n u d o est d i s m i n u i d a , lo q u e p u e d e
c o n d u c i r al diagnstico errneo d e f e r r o p e n i a . A d e m s las m u j e r e s c o n m i x e d e m a a
m e n u d o tienen e x c e s i v o s a n g r a d o m e n s t r u a l , q u e p u e d e llevar a u n a a n e m i a ferropnica.
Atransferrinemia

Sndromes

H E M A T O L O G A

congnita

L a a t r a n s f e r r i n e m i a c o n g n i t a e s un trastorno hereditario e x t r e m a d a m e n t e raro


c a r a c t e r i z a d o por a n e m i a h i p o c r m i c a , m i c r o c t i c a , baja c o n c e n t r a c i n d e hierro s rico, b a j a T I B C (< 85/i/dl) y a u s e n c i a d e transferrina srica d e b i d o a a g r e s i n i n m u n o l g i c a . H a y u n a m a r c a d a y p r o g r e s i v a s o b r e c a r g a de hierro tisular d e b i d o a u n
a u m e n t o d e la a b s o r c i n del hierro, p e r o el transporte d e ste a l a s c l u l a s eritrocitarias e s t r e d u c i d o . E n los p o c o s c a s o s i n f o r m a d o s no s e m e n c i o n a r o n los d e p s i t o s
de hierro m e d u l a r e s . A c t u a l m e n t e slo s e h a n informado n u e v e c a s o s d e a t r a n s f e r r i n e m i a c o n g n i t a : tres en E u r o p a , d o s m s e n J a p n y Mjico y u n o m s e n S a m o a y
en E E . U U . El m e c a n i s m o de t r a n s m i s i n g e n t i c o e s a u t o s m i c o r e c e s i v o . P o r t a n to, d e n t r o de la familia slo los h e r m a n o s estn a f e c t a d o s .

Ensayo

CAPITULO

EMATOLOGIA

L a ltima p r u e b a de la f e r r o p e n i a e s la respuesta al tratamiento. L o s m d i c o s q u e


d i a g n o s t i c a n p r o v i s i o n a l m e n t e f e r r o p e n i a examinando la m u e s t r a s a n g u n e a llevan
a c a b o un e n s a y o c o n tratamiento c o n hierro para probar el d i a g n s t i c o . E n tal e n s a y o t e r a p u t i c o es importante q u e el p a c i e n t e no tenga un trastorno q u e d i s m i n u y a l a
a b s o r c i n o la utilizacin d e l hierro, q u e ste se d en u n a f o r m a q u e p u e d a s e r
f c i l m e n t e a b s o r b i d a , q u e el p a c i e n t e t o m e el hierro segn las i n s t r u c c i o n e s y q u e el
m d i c o vigile la r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o . S el paciente no r e s p o n d e s e g n las e x p e c t a t i v a s , s e detiene el t r a t a m i e n t o y s e hacen otras i n v e s t i g a c i o n e s . L a r e s p u e s t a
e s p e r a d a e s q u e la a n e m i a d e b e c o r r e g i r s e en 3 s e m a n a s y h a d e e s t a r c o m p l e t a m e n t e c o r r e g i d a en 2 m e s e s . E n v i s t a d e la potencial a d m i n i s t r a c i n d e hierro al a z a r
a p e r s o n a s q u e tienen o p u e d e n d e s a r r o l l a r sobrecarga d e hiero y al relativamente
bajo c o s t e del e n s a y o c o n F S , u n a p r u e b a que est d i s p o n i b l e u n i v e r s a l m e n t e e n
N o r t e a m r i c a , no est justificado dar tratamiento con hierro s i n u n a s p r u e b a s d i a g n s t i c a s a d e c u a d a s . L a T a b l a 2 - 3 c o ' m p a r a el coste d e las p r u e b a s d i a g n s t i c a s ,
i n c l u y e n d o el e n s a y o c o n F S . D e s t a c a q u e el ensayo c o n F S e s m e n o s c o s t o s o y
m e n o s a m b i g u o q u e la revisin d e la m u e s t r a sangunea por los m d i c o s . P o r tanto,
el d i a g n s t i c o provisional d e f e r r o p e n i a por el examen d e la m u e s t r a s a n g u n e a y el
e n s a y o teraputico no s o n a p r o p i a d o s .

D e t e r m i n a r la c a u s a d e la f e r r o p e n i a y, si hay prdida d e s a n g r e , el lugar y l a


n a t u r a l e z a d e la lesin a n a t m i c a .
E l i m i n a r la c a u s a si e s p o s i b l e , por ejemplo, c a m b i a n d o la d i e t a d e un l a c tante o mediante e s c i s i n quirrgica de una n e o p l a s l a s a n g r a n t e d e c o l o n .
A d m i n i s t r a r t e r a p i a d e s u s t i t u c i n efectiva durante un t i e m p o suficiente.
S e g u i r la r e s p u e s t a al tratamiento.

2.
3.
4.

Tratamiento oral c o n

del

hierro

El hierro p u e d e a d m i n i s t r a r s e tanto oral c o m o p a r e n t e r a l m e n t e . C o m o m u e s t r a la


T a b l a 2-8, la a d m i n i s t r a c i n oral d e s a l e s ferrosas s i m p l e s e s , c o n m u c h o , la f o r m a
de t e r a p i a m e n o s c o s t o s a y m s s e g u r a . A d e m s d i c h a t e r a p i a s u e l e s e r bien tolerada y e f e c t i v a .
Los c o m p u e s t o s d e hierro a d m i n i s t r a d o s d e b e n s e r sales ferrosas b s i c a s , sin
c o m b i n a c i n c o n otras s u s t a n c i a s o h e m a t n i c o s . L a a d m i n i s t r a c i n entrica o los
p r e p a r a d o s d e liberacin r e t a r d a d a d e b e n evitarse, d e b i d o a q u e p r o p o r c i o n a n hierro d o n d e no e s e f i c i e n t e m e n t e a b s o r b i d o . A d e m s a v e c e s i n c l u s o no p r o p o r c i o n a n
hierro. L a p r e s c r i p c i n g e n r i c a d e los f r m a c o s c o n hierro resulta c o n f r e c u e n c i a e n
la d i s p e n s a c i n por parte del f a r m a c u t i c o de c p s u l a s d e hierro c o n c u b i e r t a entrica; el m d i c o p u e d e d e s c u b r i r e s t o slo c u a n d o , tras s e m a n a s de tratamiento, l a
a n e m i a del p a c i e n t e no c a m b i a o e m p e o r a . E n contra d e m u c h a s o p i n i o n e s m d i c a s
Tabla 2-8.

D e t e r m i n a r l a localizacin

M i

Las l e s i o n e s s a n g r a n t e s , c o m o los plipos o las h e m o r r o i d e s , d e b e n extirparse


q u i r r g i c a m e n t e . E n m u c h a s otras l e s i o n e s , sin e m b a r g o , la ciruga no e s d e s e a b l e
ni r e c o m e n d a b l e . E s t o e s as e n l e s i o n e s de t e l a n g i e c t a s i a s h e m o r r g l c a s hereditarias y e n l a a n g i o d i s p l a s i a mltiple. L a metrorragia d e b e c u r a r s e c o n c u r e t a j e o c o n
a a d m i n i s t r a c i n d e d e r i v a d o s d e la p r o g e s t e r o n a . R a r a m e n t e d e b e r e a l i z a r s e u n a
h i s t e r e c t o m a . E s t a s c o n d i c i o n e s problemticas, pero b e n i g n a s , s e tratan mejor c o n
la a d m i n i s t r a c i n c r n i c a d e hierro e n d o s i s s u f i c i e n t e s p a r a r e e m p l a z a r el hierro
perdido e n el s a n g r a d o .

Principios
m d i c o s tienen c u a t r o o b l i g a c i o n e s :

ANEMIAS

Ciruga

Tratamiento

1.

( s i g m o i d o s c o p i a , c o l o n o s c o p i a ) . P a r a s e r d e m o s t r a b l e r a d i o g r f i c a m e n t e , u n a lesin d e b e s e r al m e n o s d e m u c h o s milmetros de d i m e t r o . P o r tanto, m u c h a s lesiones s a n g r a n t e s s e p i e r d e n e n los e s t u d i o s radiogrficos. E s t o es particularmente


cierto e n las a n o m a l a s por fstulas a r t e r i o v e n o s a s ( a n g i o d i s p l a s i a ) , q u e s o n u n a
c a u s a f r e c u e n t e d e s a n g r a d o e n los p a c i e n t e s m a y o r e s . S u identificacin requiere
una e n d o s c o p i a .

teraputico

Los

Comparacin de diferentes mtodos de tratamiento con hierro*

sangrado
Forma del

Las s u p e r f i c i e s f r e c u e n t e s d e s a n g r a d o se muestran en la T a b l a 2 - 2 . A v e c e s la
s u p e r f i c i e de s a n g r a d o e s o b v i a , p e r o a menudo no lo e s . M i e n t r a s q u e el s a n g r a d o
m e n s t r u a l e x c e s i v o e s u n a c a u s a frecuente de ferropenia e n m u j e r e s j v e n e s , l a s
p e r c e p c i o n e s d e los p a c i e n t e s s o b r e q u es excesivo s o n a m e n u d o p o c o fiables.
U n a historia d e m e l e n a i n d i c a c l a r a m e n t e sangrado g a s t r o i n t e s t i n a l . S i n e m b a r g o ,
m s a m e n u d o la c a n t i d a d d e s a n g r e e s demasiado p e q u e a p a r a d e c o l o r a r l a s
h e c e s ; por tanto, est o c u l t a y d e b e detectarse por p r u e b a s q u m i c a s . L a s p r u e b a s
b a s a d a s e n la reaccin de la b e n c i d i n a s o n muy sensibles y p r o d u c e n d e m a s i a d o s
r e s u l t a d o s f a l s o s positivos. E n el otro lado, las pruebas b a s a d a s e n la p r u e b a d e
g u a y a c o p r o d u c e n d e m a s i a d o s r e s u l t a d o s falsos negativos. L a p r u e b a H e m o q u a n t ,
q u e m i d e los productos del c a t a b o l i s m o del hem, puede r e s o l v e r e s t e p r o b l e m a .
M i e n t r a s q u e el s a n g r a d o d e los n i v e l e s altos del tracto a l i m e n t a r i o p u e d e c a u s a r
m e l e n a o e s t a r oculto, el s a n g r a d o d e las lesiones rectales o las h e m o r r o i d e s c a u s a
h e m a t o q u e c i a , p r e s e n c i a d e s a n g r e roja brillante en la superficie d e l a s h e c e s . L a
historia m d i c a a m e n u d o p r o p o r c i o n a c l a v e s como el lugar d e s a n g r a d o .
La d e m o s t r a c i n d e la s a n g r e o c u l t a en heces no p r u e b a q u e el s a n g r a d o s e a d e l
tracto alimentario, porque la h e m o p t i s i s tambin origina r e s u l t a d o s p o s i t i v o s . L a s
i n v e s t i g a c i o n e s p a r a d e t e r m i n a r el lugar del sangrado f r e c u e n t e m e n t e i n c l u y e n e s t u d i o s radiogrficos (gastrointestinal superior, colon, Intestino d e l g a d o ) y e n d o s c o p i a

h e r r o

Contenido
d

h e r r o

Coste para
el paciente
(dl/g Fe)

Gusto

Eficacia

.
Toxicidad

Oral
FeSO
Filete de
ternera

66 mg/tableta

1,65

Mediocre

1 mg/oz

500

Excelente Mediocre

Ganancia de peso, hinchazn

Transfusin
(concentrado
de RBC)
1 mg/ml

1.240

N/A

Buena

Fiebre, ictericia, sida, anemia,


shock, muerte

Hierro
dextrano

2.078

N/A

Buena

Fiebre, exantema, artralgias,


linfadenopatas,
espienomegalla, muerte

Excelente Malestar abdominal ocasional

Parenteral

50 mg/ml

N/A. no aplicable; R B C , recuento de clulas rojas.


Basado en los costes del estudio, procesamiento y trasfusin de
mdico principal del medio oeste de E E . U U . en agosto de 1999.

U de concentrado de hemates en un centro

M A Z Z A

HEMATOLOGA

y c r e e n c i a s p o p u l a r e s , l a s m e d i c a c i o n e s genricas p u e d e n c o s t a r m s y ser m e nos e f e c t i v a s q u e l a s f o r m a s propietarias del hierro. L a p r e s c r i p c i n g e n r i c a


d e j a l a e l e c c i n e n m a n o s d e l farmacutico. Por t a n t o , l o s m d i c o s e x p e r i m e n t a d o s r e c e t a n c o n el n o m b r e p r o p i o o especifican n o e n t r i c o e n s u s p r e s c r i p ciones.
L a d o s i f i c a c i n o p c i o n a l e s de alrededor de 65 m g de hierro e l e m e n t a l (equivalente a 0,2 g de sulfato ferroso s e c o ) tres veces al da entre l a s c o m i d a s . A l g u n o s
e j e m p l o s d e p r e p a r a c i o n e s de hierro apropiadas e i n d e s e a b l e s s e m u e s t r a n en la
T a b l a 2 - 8 . E l tratamiento d e b e c o m e n z a r t a n pronto c o m o s e h a g a el diagnstico, sin
e s p e r a r a q u e s e c o m p l e t e la totalidad de los estudios. D i c h o t r a t a m i e n t o d e b e contin u a r s e d u r a n t e , al m e n o s , 6 m e s e s siguiendo la correccin d e la a n e m i a p a r a replec i o n a r el c o m p a r t i m e n t o d e a l m a c e n a j e del hierro. P o r tanto, la d u r a c i n total del
t r a t a m i e n t o s u e l e s e r d e a l r e d e d o r de 8 meses. S c o n t i n a el s a n g r a d o , el tratamiento d e b e c o n t i n u a r s e indefinidamente.
A l g u n a s p r e p a r a c i o n e s d e hierro contienen otros h e m a t n i c o s o s u s t a n c i a s q u e
se c r e e q u e p u e d e n a u m e n t a r la absorcin del hierro. E s t a c o m b i n a c i n d e hematnicos e s t injustificada y no d e b e prescribirse.
U n a p e q u e a p r o p o r c i n de pacientes experimentan e f e c t o s a d v e r s o s , c o m o
a c i d e z d e e s t m a g o , c a l a m b r e s abdominales, estreimiento o d i a r r e a c u a n d o tom a n el hierro o r a l m e n t e e n l a s d o s i s recomendadas. E n t a l e s c a s o s s u e l e ser til
reducir l a d o s i s d e hierro a u n a pastilla diaria durante u n o s d a s , c o n el c o n s i g u i e n t e
a u m e n t o g r a d u a l e n la d o s i s tolerada. A veces es suficiente c o n c a m b i a r a una pastilla c o n diferente color p a r a aliviar los sntomas. Algunos p a c i e n t e s r e s p o n d e n bien a
las p a s t i l l a s d e hierro c o n bajo contenido en ste y sin e s t o s s n t o m a s . M u y rara v e z
los p a c i e n t e s s o n f s i c a m e n t e i n c a p a c e s de tomar c u a l q u i e r tipo d e pastilla. T a l e s
p a c i e n t e s p u e d e n tratarse satisfactoriamente con dos c u c h a r a d a s d e j a r a b e de s u l fato f e r r o s o U S P tres v e c e s al da. Estas preparaciones c o n t i e n e n 3 2 m g de hierro
por c a d a 4 m i . D e b e a d v e r t i r s e a los pacientes de q u e m i e n t r a s q u e e s t n t o m a n d o
las m e d i c a c i o n e s d e hierro s u s deposiciones sern n e g r a s y q u e e s t o no d e b e alarm a r l o s . A q u e l l o s q u e t e n g a n q u e tomar jarabe de sulfato f e r r o s o s d e b e n s e r advertidos d e q u e s u s d i e n t e s p u e d e n decolorarse, un p r o b l e m a q u e p u e d e evitarse u s a n do palillos y e n j u a g n d o s e la b o c a despus de c a d a d o s i s d e hierro.

Tratamiento con hierro

parenteral

El hierro p u e d e a d m i n i s t r a r s e parenteralmente, y a s e a e n f o r m a d e transfusiones o c o m o hierro d e x t r a n o . L a s siguientes son i n d i c a c i o n e s p a r a el tratamiento


parenteral:
1.
2.
3.
4.

L a i m p o s i b i l i d a d o m a l a disposicin del paciente a t o m a r m e d i c a c i n de hierro oral en la dosificacin adecuada.


M a l a b s o r c i n intestinal, c o m o en el esprue o e n f e r m e d a d nstestinal e x t e n s a
progresiva.
S a n g r a d o c o n t i n u o d e u n a lesin que no p u e d e tratarse q u i r r g i c a m e n t e ,
c o n el riesgo d e q u e el hierro ingerido en la d o s i s a d e c u a d a s e a insuficiente.
L a r e s p u e s t a p r e c o z p u e d e ser un objetivo de la t r a n s f u s i n , p e r o la r e s p u e s ta a c e l e r a d a no e s un propsito racional p a r a la a d m i n i s t r a c i n del hierro
dextrano.

La t r a n s f u s i n p u e d e s e r n e c e s a r i a en personas c o n a n e m i a s e v e r a q u e p u e d e n e s t a r e n peligro d e lesin isqumica cerebral, c a r d a c a , renal o de otros r g a nos v i t a l e s . D i c h o t r a t a m i e n t o , cuando se necesita u r g e n t e m e n t e , d e b e a d m i n i s trarse c o n p r e c a u c i n . L o s concentrados de h e m a t e s d e b e n t r a n s f u n d i r s e
d e s p a c i o , p a r a evitar la descompensacin cardaca y el e d e m a p u l m o n a r . S e e s g r i m e n a l g u n a s c o n s i d e r a c i o n e s en contra de la transfusin i n d i s c r i m i n a d a en p a cientes anmicos:

C A P T U L O

1.

2.

3.

4.

ANEMIAS

L o s m e c a n i s m o s fisiolgicos, c o m o el a u m e n t o del 2,3-difosfoglicerato eritrocitario ( 2 , 3 - D P G ) y el d e l r e n d i m i e n t o cardaco, s u e l e n c o m p e n s a r b a s t a n te bien un dficit m o d e r a d o d e h e m o g l o b i n a .


L o s eritrocitos p r e p a r a d o s d e d e p s i t o s de s a n g r e p u e d e n no m e j o r a r rpid a m e n t e la c a p a c i d a d d e t r a n s p o r t e d e o x g e n o por la s a n g r e , p o r q u e l a
baja c o n c e n t r a c i n d e 2 , 3 - D P G e n la s a n g r e a l m a c e n a d a o r i g i n a u n a a l t a
a f i n i d a d por el o x g e n o y d e e s t e m o d o u n a p o b r e l i b e r a c i n d e l m i s m o .
E s t a r e d u c c i n e n el t r a n s p o r t e d e o x g e n o de los eritrocitos a l m a c e n a d o s
m e j o r a g r a d u a l m e n t e d u r a n t e el c u r s o d e m u c h a s h o r a s tras l a t r a n s f u s i n .
L a s s o l u c i o n e s m o d e r n a s a n t i c o a g u l a n t e s d e los b a n c o s d e s a n g r e h a n
a y u d a d o a aliviar el e f e c t o a d v e r s o del a l m a c n d e l hierro s o b r e el t r a n s porte d e o x g e n o .
L a t r a n s f u s i n e s la f o r m a m s c a r a de tratamiento. P o r e j e m p l o , si 1 g d e
hierro m e d i c i n a l c u e s t a a l r e d e d o r d e 1,65 dlares, el precio d e 1 g q u e e s
a b s o r b i d o por el Intestino s e r d e a l r e d e d o r de 10 d l a r e s . E n c o m p a r a c i n , e l c o s t e total d e t r a n s f u n d i r c a d a u n i d a d d e eritrocitos e m p a q u e t a d o s
d e r i v a d o d e 4 8 0 mi d e s a n g r e , c o n t e n i e n d o 14 g d e h e m o g l o b i n a p o r d e c i l i tro o 2 3 0 m g d e hierro, e s d e a l r e d e d o r de 3 1 0 d l a r e s o d e 1,348 d l a r e s / g
d e hierro.
L a transfusin c o n l l e v a m a y o r e s r i e s g o s que c u a l q u i e r otra f o r m a d e tratamiento c o n hierro. L o s r i e s g o s i n c l u y e n la t r a n s m i s i n de e n f e r m e d a d e s s e rias y a v e c e s letales, c o m o la hepatitis, el s n d r o m e de i n m u n o d e f i c i e n c i a
a d q u i r i d a (sida) y la i n f e c c i n p o r c i t o m e g a l o v i r u s . A d e m s , a p e s a r d e ios
c u i d a d o s m e t i c u l o s o s , los e r r o r e s h u m a n o s p u e d e n originar u n a t r a n s f u s i n
desigual, contaminada o s a n g r e hemollzada, con las c o n s e c u e n c i a s de
s h o c k , fallo renal y m u e r t e . A f o r t u n a d a m e n t e tales a c c i d e n t e s s o n r a r o s , S i n
e m b a r g o , o c u r r e n . L a p r u d e n c i a d i c t a q u e la transfusin no d e b e a d m i n i s trarse c a s u a l m e n t e o p o r l a c o n v e n i e n c i a de m d i c o s o c i r u j a n o s .

El h i e r r o d e x t r a n o ( I n F e D , S c h e i n , 100 C a m p u s Drive, F l o r h a m P a r k , N J ,
E E . U U . ) e s u n a d e las p o c a s f o r m a s d e p r e s e n t a c i n d e hierro m e d i c i n a l d i s p o n i b l e
e n los E E . U U . p a r a la a d m i n i s t r a c i n p a r e n t e r a l . C o n t i e n e 5 0 m g de hierro p o r mililitro e n s u f o r m a frrica. S u e l e a d m i n i s t r a r s e por inyeccin i n t r a m u s c u l a r e n los g l t e o s , u s a n d o la tcnica d e Z-track e n la q u e la piel s e l i m p i a antes d e la i n y e c c i n
p a r a reducir la m a n c h a m a r r n d e s t a .
El fabricante r e c o m i e n d a q u e d e b e n administrarse 2 mi (100 mg) d i a r i a m e n t e
h a s t a que se h a y a administrado toda la dosis. U n a frmula simple y recordable para
el clculo de la d o s i s total r e q u e r i d a e s : m i l i g r a m o s de hierro n e c e s a r i o s = dficit d e H b
(mg/dl) x p e s o corporal (kg) + 1.000. El dficit de h e m o g l o b i n a puede e s t i m a r s e p a r a
h o m b r e s c o m o 14 - concentracin d e h e m o g l o b i n a sangunea; p a r a m u j e r e s , c o m o
12 - concentracin de h e m o g l o b i n a s a n g u n e a . El p e s o corporal en libras p a r e c e
ilgico, pero e s u n a simplificacin q u e resulta de la conversin de factores q u e e x c l u y e n c a d a uno. L a adicin de 1.000 m g e s p a r a a s e g u r a r s e d e q u e no slo s e repone el
dficit d e h e m o g l o b i n a , sino que t a m b i n s e rellena a d e c u a d a m e n t e el c o m p a r t i m e n t o
d e a l m a c e n a j e del hierro. E j e m p l o : U n h o m b r e de 60 aos q u e p e s a 160 libras tiene
una a n e m i a f e r r o p n i c a c o n u n a c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a s a n g u n e a d e 8 g
por decilitro. E l n m e r o d e m i l i g r a m o s d e hierro q u e n e c e s i t a = 160 (14 8) + 1.000
= 9 6 0 + 1.000 = 1.960 m g
E n t o n c e s el v o l u m e n d e hierro d e x t r a n o n e c e s a r i o = 1.960/50 = 3 9 , 2 m i . D e b i d o
a q u e el hierro dextrano v i e n e e n a m p o l l a s d e 2 mi, e s t a estimacin de d o s i s n e c e s a ria d e b e r e d o n d e a r s e y a s e a a 38 o a 4 0 m i . (Vase T a b l a 2-8 p a r a la e s t i m a c i n d e l
c o s t e e n 1 9 9 4 : 1.131 d o l a r e s p a r a 4 0 mi d e hierro d e x t r a n o , e x c l u y e n d o el c o s t e d e
la c o n s u l t a d e l mdico.)

M A Z Z A

Antes d e iniciarse el p r o c e s o d e u n a t e r a p i a c o n hierro dextrano d e b e hacerse


una p r u e b a de h i p e r s e n s i b i d a d i n y e c t a n d o 0,5 mi. E l paciente debe m a n t e n e r s e
bajo observacin m d i c a por u n p r o f e s i o n a l q u e est p r e p a r a d o para tratar un s h o c k
anafilctlco. Si no o c u r r e n r e a c c i o n e s a d v e r s a s , el p r o c e s o planificado p a r a el tratamiento d e b e c o m e n z a r tras u n a s p o c a s h o r a s o al da siguiente.
La i n f u s i n i n t r a v e n o s a d e la d o s i s t o t a l d e hierro dextrano no e s t a p r o b a d a
actualmente por la U S F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n . L a t o x i c i d a d d e l h i e r r o d e x t r a n o suele s e r un p r o b l e m a . L o s e f e c t o s a d v e r s o s m s c o m u n e s s o n el d o l o r y la
hinchazn e n el lugar d e i n y e c c i n , l a s artralgias y la fiebre, que puede c o m e n z a r
d e s d e m u c h a s horas d e s p u s h a s t a p o c o s das tras la administracin del m e d i c a mento. E s t o s efectos s u e l e n a c o m p a a r s e d e leucocitosis (neutrofilia). L a artritis
reumatoide p u e d e e x a c e r b a r s e tras la a d m i n i s t r a c i n de hierro dextrano. P u e d e
a p a r e c e r u n a erupcin urticariforme g e n e r a l i z a d a . E s posible encontrar lnfadenopatas g e n e r a l i z a d a s , e s p l e n o m e g a l i a o meningitis asptica. El examen del lquido c e falorraqudeo p u e d e m o s t r a r p l e o c i t o s i s . E s t o s efectos adversos iniciales, pero molestos, d e s a p a r e c e n tras u n o s p o c o s d a s o u n a s p o c a s s e m a n a s .
Un p r o b l e m a ms s e r i o e s el s h o c k a n a f i l c t i c o . ste puede ocurrir durante o
i n m e d i a t a m e n t e d e s p u s d e la i n y e c c i n y p u e d e tratarse precozmente c o n epinefrina y otras m e d i d a s de s o p o r t e . D e otro m o d o , el s h o c k anafilctico p u e d e s e r fatal.
Se h a n informado p o c o s c a s o s d e s a r c o m a s en los lugares de inyeccin del
hierro d e x t r a n o tanto en a n i m a l e s d e e x p e r i m e n t a c i n como en h u m a n o s . Y a q u e
tales c a s o s h a n sido m u y r a r o s , s e t i e n d e a discutir el s a r c o m a como p o s i b l e efecto
a d v e r s o del hierro dextrano; p e r o la rara a s o c i a c i n de s a r c o m a con la primera iny e c c i n d e hierro dextrano d e b e a l e n t a r a los mdicos a no administrar ste c a s u a l mente.
La administracin d e l i b e r a d a d e hierro d e x t r a n o a un paciente que tiene u n a a n e mia m i c r o c t i c a que no s e d e b e a f e r r o p e n i a (p. ej., taasemia o anemia sideroblstica) p u e d e e x a c e r b a r l a s o b r e c a r g a d e hierro y c o n d u c i r una h e m o c r o m a t o s i s . E n
t a l e s c a s o s la extraccin del hierro e s particularmente difcil y c o s t o s a .

Respuesta ai tratamiento
El ndice de r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o c o n hierro medicinal (p. ej., otra q u e no s e a
t r a n s f u s i n ) no d e p e n d e de l a v a d e a d m i n i s t r a c i n , sino de la dosis a d e c u a d a y de
la r e s p u e s t a d e la m d u l a s e a . P o r tanto, la terapia oral con hierro en c a n t i d a d e s
p t i m a s o r i g i n a u n a r e s p u e s t a tan r p i d a c o m o en la administracin parenteral d e
hierro d e x t r a n o . El dficit d e h e m o g l o b i n a s a n g u n e a debe corregirse en la mitad e n
3 s e m a n a s y hacerlo c o m p l e t a m e n t e e n 8 s e m a n a s . Las personas j v e n e s p u e d e n
r e s p o n d e r m s p r e c o z m e n t e y los p a c i e n t e s m a y o r e s ms lentamente.
A v e c e s los p a c i e n t e s no r e s p o n d e n c o m o e r a de esperar. Tales c a s o s n e c e s i t a n
u n a r e e v a l u a c i n , no m s d e l a s m i s m a s pastillas. S e deben preguntar las s i g u i e n tes cuestiones:
1
2.
3.
4.
5.
6.
7.

no,

CAPTULO

H E M A T O L O G A

E s t controlado el s a n g r a d o ?
H a p r o p o r c i o n a d o el f a r m a c u t i c o u n a pastilla apropiada o e s u n a f o r m a
e n t r i c a o de liberacin r e t a r d a d a ?
E s la dosis la a d e c u a d a ?
E s t t o m a n d o el p a c i e n t e l a s p a s t i l l a s c o m o se le prescribi?
H a y a l g u n a m a l a b s o r c i n intestinal (una rara explicacin)?
H a y algn p r o b l e m a i n t e r p u e s t o , inflamatorio o neoplsico que p u e d a retardar la r e s p u e s t a al h i e r r o ?
E s correcto el d i a g n s t i c o d e a n e m i a ferropnica?

A l g u n o s p a c i e n t e s r e s p o n d e n p o b r e m e n t e a la administracin de hierro d e x t r a y a s e a p o r q u e s u m o v i l i z a c i n e s m u y lenta d e s d e el lugar de inyeccin o p o r q u e

ANEMIAS

Hs

los m a c r f a g o s d e s u m d u l a s e a c a t a b o l i z a n el hierro d e x t r a n o m u y lentamente,


de m o d o q u e p r o p o r c i o n a n hierro e n u n a c a n t i d a d insuficiente p a r a el d e s a r r o l l o de
los n o r m o b l a s t o s . A m e n u d o tales p a c i e n t e s tienen m u c h o hierro en m d u l a sea,
pero c o n s e r v a n p o c a c o n c e n t r a c i n de ferritina srica y eritrocitos m i c r o c t i c o s . Normalmente m u c h o s d e e s t o s p a c i e n t e s r e s p o n d e r n p r e c o z m e n t e al tratamiento oral
con hierro.

Intoxicacin aguda por hierro


Los m d i c o s q u e p r e s c r i b e n m e d i c a m e n t o s c o n hierro d e b e n e s t a r a t e n t s e la
s e v e r a , y a v e c e s letal, i n t o x i c a c i n por hierro q u e o c u r r e e n nios p e q u e o s que
ingieren las pastillas de hierro d e s u s p a d r e s . L a m a n o d e un n i o p u e d e llevar fcilmente s u f i c i e n t e s p i l d o r a s p a r a originar u n a intoxicacin s e v e r a por hierro. H a y q u e
advertir s i e m p r e a los p a d r e s q u e m a n t e n g a n los m e d i c a m e n t o s c o n hierro
fuera del a l c a n c e de los n i o s p e q u e o s .

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1

ANEMIAS

srmeos. M i c r o s c p i c a m e n t e el s i g n o m o r f o l g i c o m s p r e c o z del dficit d e folato o


Cbl e s la d e t e c c i n de neutrfilos h i p e r s e g m e n t a d o s ( 5 lbulos). L a d e t e c c i n d e
este h a l l a z g o d e b e c o n d u c i r a p o s t e r i o r e s e s t u d i o s d i a g n s t i c o s .
Las a n o m a l a s morfolgicas d e l a m d u l a s e a p r o d u c i d a s por el dficit d e C b l y
folato s o n idnticas. E n t o d o s l o s l i n a j e s c e l u l a r e s m e d u l a r e s h a y u n a d i s p a r i d a d
entre la m a d u r a c i n n u c l e a r y c i t o p l a s m t i c a , q u e s e o b s e r v a ms g r f i c a m e n t e e n
los eritroblastos intermedios y e n los m s m a d u r o s . D e n t r o de la m d u l a s e a la
eritropoyesis y la m i e l o p o y e s i s s o n i n e f i c a c e s y relativamente p o c o s d e l o s eritrob l a s t o s e n desarrollo s o b r e v i v e n h a s t a la e t a p a retlculocitaria. L o s anlisis c i t o g e n ticos d e la m d u l a s e a de p a c i e n t e s c o n a n e m i a m e g a l o b l s t i c a a m e n u d o r e v e l a n
d i s r u p c i o n e s c r o m o s m i c a s e x t e n s a s , p a r t i c u l a r m e n t e rupturas y e l o n g a c i o n e s . T o das e s t a s a l t e r a c i o n e s m e d u l a r e s s e revierten r p i d a m e n t e tras la t e r a p i a c o n la
vitamina a p r o p i a d a .
T a m b i n tiene valor enfatizar q u e e s t o s m i s m o s tipos d e a n o m a l a s n u c l e o - c i t o p l a s m t c a s o c u r r e n en otras c l u l a s del c u e r p o c o n ciclo c e l u l a r r e l a t i v a m e n t e corto. L a s clulas d e r i v a d a s del tracto a e r o d i g e s t i v o o del crvix uterino l l e g a n a ser
muy a l a r g a d a s y d i s t o r s i o n a d a s , y e s t a a p a r i e n c i a p u e d e c o n d u c i r a un d i a g n s t i c o
errneo d e d i s p l a s i a o i n c l u s o d e n e o p l a s i a c u a n d o s e e n c u e n t r a n e n p r e p a r a c i o n e s
citolglcas. El tratamiento c o n C b l o folato p a r a el dficit a p r o p i a d o r e s t a u r a p r e c o z m e n t e la morfologa celular n o r m a l .
3

Anemia megaloblstica: dficit de cobalamina


Estructura

funcin

La f r m u l a estructural d e la m o l c u l a d e C b l s e r e p r e s e n t a en la F i g u r a 2 - 3 . S u
c o m p o s i c i n incluye un ncleo d e c o r r i n a (grupo plano), q u e e s t unido a un r i b o n u cletido por el d - 1 - a m i n o - 2 - p r o p a n o l . E l n u c l e t i d o est f o r m a d o por u n a b a s e , 5.6d i m e t i l b e n c i m i d a z o l , que est u n i d a a la ribosa-3-fosfato por un e n l a c e a - g l i c o s d i c o .
E x i s t e n d o s e n l a c e s entre las s e c c i o n e s p r i n c i p a l e s d e la m o l c u l a . U n o c o n e c t a el
t o m o central d e cobalto dentro d e l anillo d e c o r r i n a a los c u a t r o anillos r e d u c i d o s de
piridolina y a un ligando aninico (grupo - R ) . E l s e g u n d o c o n e c t a el t o m o d e c o b a l CN

A n e m i a megaloblstica

John D. Hies

La a n e m i a megaloblstica
es un trmino m o r f o l g i c o d e s c r i p t i v o que se refiere a
una h e m a t o m i e l o p o y e s i s anormal c a r a c t e r i z a d a por m a d u r a c i n n u c l e a r y citoplasm t l c a a s i n c r n i c a e n todas las lneas c e l u l a r e s m i e l o i d e s y eritroides. E s frecuente
la d e t e n c i n del d e s a r r o l l o de las lneas c e l u l a r e s e n la f a s e S d e la sntesis del A D N .
s t e e s el r e s u l t a d o directo de la sntesis d e A D N a b e r r a n t e provocado por una
d e f i c i e n c i a a i s l a d a o c o m b i n a d a , y a s e a de c o b a l a m i n a (Cbl) (vitamina B, ) o de
folato. E s t o o c u r r e t a m b i n en p a c i e n t e s q u e estn r e c i b i e n d o v a r i o s agentes antin e o p l s i c o s y s e o b s e r v a c o n menor f r e c u e n c i a e n un raro n m e r o de errores cong n i t o s d e l m e t a b o l i s m o de la pirimidina o de l a s p u r i n a s . L o s ndices macrocticos
de c l u l a s rojas t a m b i n ocurren en pacientes c o n a n e m i a a p l s i c a , sndrome mielod i s p l s i c o y a n e m i a s hemolticas a s o c i a d a s c o n un r e c u e n t o reticulocitario elevado.
S e p e r m i t i la d e t e c c i n significativamente p r e c o z de la a n e m i a megaloblstica por
la c o m u n i d a d m d i c a c o n la l l e g a d a del c o n t a d o r d e C o u l t e r ( B e c k m a n Coulter, Inc.,
M i a m i , F L , E E . U U . ) , m o d e l o de contador celular d e tipo S . L a s alteraciones macroct i c a s d e las clulas rojas ocurren antes q u e el d e s a r r o l l o d e l a a n e m i a en casi todos
los s u j e t o s c o n dficit d e C b l y folato y no i n f r e c u e n t e m e n t e c u a n d o los pacientes
e s t n a s i n t o m t i c o s . L o s valores del v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o ( V C M ) mayores de
95 fl d e b e n advertir al mdico a llevar a c a b o m s i n v e s t i g a c i o n e s diagnsticas. Sin
e m b a r g o , p u e d e e n c o n t r a r s e un V C M normal e n p a c i e n t e s c o n dficit de Cbl o folato
c u a n d o s e c o m p l i c a n por la c o e x i s t e n c i a de f e r r o p e n i a o p e r uno d e los rasgos tala2

H,C

R = C H C O H N , R' = C H C H C O N H
2

2-3.

Frmula estructural de la cianocobalamlna.

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

to c o n uno de los tomos de n i t r g e n o d e l nucletido b a s e . L a m o l c u l a d e la vitamina B sin el ligando aninico h a s i d o l l a m a d a c o b a l a m i n a . D o s f o r m a s teraputicas


c o m e r c i a l m e n t e disponibles d e la v i t a m i n a s o n la c i a n o c o b a l a m i n a y la h l d r o x i c o b a l a m i n a , siendo la primera u s a d a c o n m a y o r a s i d u i d a d p a r a el t r a t a m i e n t o . L a s d o s
f o r m a s de coenzimas de la v i t a m i n a s o n la m e t l l c o b a l a m i n a y la 5 - d e o x i a d e n o s i n c o b a l a m i n a . Ambas son e x t r e m a d a m e n t e i n e s t a b l e s a la luz y s e Usan a a c u o c o b a l a m i n a , e n presencia de cianida, s e c o n v i e r t e n e n c i a n o c o b a l a m i n a .
Slo existen dos f u n c i o n e s e n z i m t i c a s c o n o c i d a s en h u m a n o s . L a primera es
la isomerizacin del m e t i l m a l o n a t o - s u c c i n a t o y la s e g u n d a e s la m u t i l a c i n de la
h o m o c i s t e n a a metionina. T o d a v a no s e h a e n c o n t r a d o u n a e x p l i c a c i n m o l e c u l a r
p r e c i s a de cmo el dficit de C b l o r i g i n a la p e r t u r b a c i n d e l a s n t e s i s del A D N y la
a n e m i a megaloblstica. L a F i g u r a 2-4 r e p r e s e n t a e s q u e m t i c a m e n t e las r e l a c i o n e s
intracelulares de la Cbl y el folato. L a m a y o r a d e las e v i d e n c i a s e n la a c t u a l i d a d s e
refieren a que el dficit de C b l c o n l l e v a un dficit intracelular d e m e t i o n i n a . el cual
t e r i c a m e n t e bloqueara la d i s p o n i b i l i d a d de folato r e d u c i d o d e n t r o d e la clula. E n t o n c e s e s o perturbara la sntesis del A D N r e d u c i e n d o la c a n t i d a d d e l p r e c u r s o r timidilato. E s t e modelo ha sido d e n o m i n a d o c o m o la hiptesis d e l folato a t r a p a d o , y a
q u e e l dficit de Cbl origina un a c u m u l o de 5-metiltetrahidrofolato. E l dficit prol o n g a d o de Cbl en humanos o r i g i n a al final u n a c o n v e r s i n d e f i c i e n t e d e propionato
a s u c c i n i l - C o A , lo que en a l g u n o s p a c i e n t e s (y e n otros m a m f e r o s ) o r i g i n a u n a s n t e s i s defectuosa de mielina e n el s i s t e m a n e r v i o s o central. H a s i d o d e m o s t r a d o q u e
los niveles elevados de cido m e t i l m a l n l c o srico ( A M M ) y d e la h o m o c i s t e n a total
( H C Y S t ) se correlacionan p o s i t i v a m e n t e c o n la disfuncin n e u r o l g i c a C b l - d e p e n d i e n t e en humanos. Esto s u g i e r e q u e la alteracin del m e t a b o l i s m o d e estas e n z i mas p u e d e estar relacionada e t i o l g i c a m e n t e c o n la e n f e r m e d a d n e u r o l g i c a . C i e r t o s defectos hereditarios en las r e a c c i o n e s de la sntesis d e la m e t i o n i n a e s t n
a s o c i a d o s con disfunciones n e u r o l g i c a s s i m i l a r e s , mientras q u e el dficit de metilm a l o n i l C o A no lo est. stos y otros h a l l a z g o s r e c i e n t e s h a n i m p u l s a d o la importancia d e la sntesis de metionina c o m o p o t e n c i a l m e n t e protectora d e la integridad de la
m i e l i n a en humanos. Esta d e s m i e l i n i z a c i n origina e n f e r m e d a d e s s u b a g u d a s d e
la m d u l a espinal, con la c o n s i g u i e n t e i n e s t a b i l i d a d n e u r o l g i c a . D e e s t e m o d o l a s
d o s funciones enzimticas c o n o c i d a s d e la C b l s e c o r r e l a c i o n a n c o n los h a l l a z g o s
c l n i c o s en el dficit de la v i t a m i n a .

CAPTULO

Absorcin,

t r a n s p o r t e y captacin

ANEMIAS

celular d e cobalamina

1 2

1.

2.

3.

Fig. 2-4. Esquema simplificado mostrando la funcin de coenzima intracelular y la relacin entre la
vitamina B , (cobalamina) y el folato en la sntesis del timidilato. d U M P , deoxluridn monofosfato;
d T M P , deoxitimidn monofosfato; FH4, tetrahidrofolato; 5CH3FH4, 5-metiltetrahldrofolato.
2

A b s o r c i n . L a C b l s e e n c u e n t r a en el tejido b a c t e r i a n o y a n i m a l , p e r o no en
las frutas o v e g e t a l e s . L a C b l d e la c o m i d a s u e l e s e r l a f o r m a c o e n z i m a metilCbl (metil Cbl) o 5 ' - d e o x i a d e n o s n C b l ( A d o - C b l ) u n i d a a p r o t e n a s . E l pptido gstrico d e la digestin a un p H bajo e s un prerrequisito p a r a la liberacin
de la C b l de la protena. E s t o p u e d e ser c l n i c a m e n t e relevante e n p a c i e n t e s
m a y o r e s de 7 0 a o s , en los q u e la i n c i d e n c i a d e h i p o h i d r i a o a c l o r h i d r i a m e nor del 2 0 % al 2 5 % p o t e n c i a l m e n t e origina u n a a c t i v a c i n i n a d e c u a d a d e la
p e p s i n a y d i s m i n u y e la C b l libre.
U n a v e z l i b e r a d a por proteolisis, la C b l s e u n e p r e f e r e n t e m e n t e a l a p r o tena R, as l l a m a d a p o r q u e m i g r a m s r p i d a m e n t e q u e la protena gstrica
fijadora d e C b l , el factor intrnseco (Fl). T a n t o la p r o t e n a R del j u g o gstrico
c o m o la s a l i v a r t i e n e n m a y o r afinidad p a r a la C b l q u e p a r a el Fl a un p H cido
y neutro, r e s p e c t i v a m e n t e . U n a v e z q u e j a p r o t e n a R - C b l y el F l p a s a n a la
s e g u n d a porcin del d u o d e n o , las p r o t e a s a s p a n c r e t i c a s d e g r a d a n las protenas R, p e r o no el F l . E s t o origina e n el p a s o d e la C b l al F l e n 10 a 15
m i n u t o s . El fallo en la d e g r a d a c i n proteoltica d e l a s protenas R p u e d e originar u n m a r c a d a d e s c e n s o d e la C b l - F I e i m p e d i r u n a a d e c u a d a a b s o r c i n
de la C b l . E n r e a l i d a d , el 3 0 % d e los p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e t i c a
tienen m a l a b s o r c i n d e C b l . L a s protenas R s e u n e n c o n e l e v a d a afinidad
tanto a la C b l c o m o a los a n l o g o s de la C b l , m i e n t r a s q u e el F l s e u n e slo a
la C b l . El Fl e s g e n e r a d o en el retculo e n d o p i a s m t i c o r u g o s o d e l a s clulas
p a r i e t a l e s del f u n d u s y del c a r d i a s del e s t m a g o . El F l tiene d o s l u g a r e s de
unin: uno p a r a la C b l y otro p a r a el receptor leal d e F l - C b l . El F l s e p r o d u c e
en un g r a n e x c e s o d e las n e c e s i d a d e s fisiolgicas; s l o 2 mi d e c a d a 4 mi de
jugo gstrico n o r m a l s o n n e c e s a r i o s p a r a r e s t a u r a r l a C b l n o r m a l e n a d u l t o s
con dficit. L a s e c r e c i n de F l e s inhibida a largo p l a z o por los b l o q u e a n t e s
de los r e c e p t o r e s H , pero no por los inhibidores de la b o m b a d e p r o t o n e s ,
a m e n o s q u e s e a d m i n i s t r e n durante m u c h o s m e s e s . E l Fl s e u n e e f i c a z m e n t e a la C b l billar, pero no a los a n l o g o s d e la C b l . L o s d m e r o s y oligm e r o s d e C b l - F I p a s a n a travs del y e y u n o al leon d i s t a l , d o n d e los r e c e p t o res d e l C b l - F I r e s i d e n e n las m l c r o v e l l o s i d a d e s . E l c o m p l e j o C b l - F I s e
a b s o r b e y la C b l libre s e une a la t r a n s c o b a l a m i n a II, la principal p r o t e n a
plasmtica transportadora de C b l .
T r a n s p o r t e . M s d e l 9 0 % d e la C b l a b s o r b i d a (o i n y e c t a d a ) s e u n e a la T C II,
la p r o t e n a t r a n s p o r t a d o r a especfica p a r a p r o p o r c i o n a r la C b l a los tejidos.
L a T C II t a m b i n s e une a varios a n l o g o s de la C b l , p e r o sta e s i n m u n o l g i c a m e n t e distinta de las otras d o s protenas R d e u n i n a la C b l : la T E I y la
T C II. T o d a la C b l p l a s m t i c a s e une a p r o t e n a s , a p r o x i m a d a m e n t e d e l 1 5 %
al 3 0 % a la T C II y la m a y o r a d e la C b l restante a la T C I. L a l t i m a p a r e c e
actuar c o m o u n a protena de a l m a c n sin n i n g n s i g n i f i c a d o f i s i o l g i c o . L a
T C I e s s e c r e t a d a por los g r a n u l o s s e c u n d a r i o s d e l o s g r a n u l o c i t o s polimorf o n u c l e a r e s . L a T C III d e r i v a de los g r a n u l o s p r i m a r i o s y no tiene p a p e l e n el
transporte primario.
C a p t a c i n c e l u l a r . L a C b l s e libera en los l i s o s o m a s tras la e n d o c i t o s l s
m e d i a d a por la T C II. L a C b l e s l i b e r a d a tras la d e g r a d a c i n l i s o s o m a l d e la
T C II. L a m a y o r a d e la C b l (> 95%) se u e a d o s e n z i m a s i n t r a c e l u l a r e s :
la m e t i o n i n a s i n t e t a s a y la m e t i l m a l o n i l - C o A m u t a s a . L a f o r m a o x i d a d a d e la
Cbl s e r e d u c e y e n la m i t o c o n d r i a s e convierte e n s u f o r m a c o e n z i m a A d o C b l , la c u a l participa en la c o n v e r s i n del m e t i l m a l o n i l C o A a s u c c i n i l C o A ,
p e r m i t i e n d o la c o n v e r s i n de p r o d u c t o s o m e t a b o l i t o s p r o p o r c i o n a d o s en
p r o d u c t o s d e m e t a b o l i s m o m s fcil. L a C b l , c o m o l a s f u n c i o n e s d e l metilCbl intracitoplasmtlco, acta c o m o u n a c o e n z i m a p a r a la m e t i o n i n a sintet a s a , p e r m i t i e n d o transferir g r u p o s metilo a la h o m o c i s t e n a ( H c y s ) p a r a form a r m e t i o n i n a . E l g r u p o metil d e la 2-metiltetrahidrofolato ( 5 - m e t i l F H 4 ) es

M A Z Z A

d o n a d o a la C b l , r e g e n e r a n d o d e e s t e m o d o la m e t i l - C b l . P o r tanto, los folat o s y la C b l s o n a m b o s requeridos p a r a el m e t a b o l i s m o d e un c a r b o n o (transferencia).


E s t a d o s a d u l t o s d e dficit
1.

C A P T U L O

-HEMATOLOGA

d e cobalamina

Anemia perniciosa
Etiologa: E l prototipo de estado adulto d e dficit e s la a n e m i a perniciosa
(AP), la c u a l s u r g e c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a gastritis d e larga evolucin
q u e origina u n a posterior atrofia de t o d o s los c o m p o n e n t e s secretores c e l u lares del e s t m a g o . E s t a e n f e r m e d a d p r o d u c e u n a m a l a b s o r c i n casi c o m pleta de la C b l ingerida y origina u n a a n e m i a megaloblstica. E n algunos
p a c i e n t e s c o n dficit s e v e r o surge u n a e n f e r m e d a d s u b a g u d a de la mdula
e s p i n a l . L a etiologa p r e c i s a de la A P p e r m a n e c e d e s c o n o c i d a . A l g u n o s
puntos de e v i d e n c i a indirectos sealan a un p o s i b l e trastorno nmunolgico por a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a el Fl gstrico. T a l e s anticuerpos
p u e d e n d e t e c t a r s e en el suero d e c e r c a d e d o s tercios de los p a c i e n t e s c o n
A P . L a gastritis atrfica en estos p a c i e n t e s p r e c e d e al desarrollo de la a n e mia megaloblstica e n m u c h o s a o s . L a s m a n i f e s t a c i o n e s clnicas de la
a n e m i a megaloblstica en la A P s u e l e n ocurrir d e s p u s d e los 4 0 aos. El
V C M de la serie roja a u m e n t a m u c h o s m e s e s a n t e s d e q u e el paciente pres e n t e a n e m i a u otros sntomas clnicos. Caractersticas diagnsticas adicion a l e s d e la A P y d e otros e s t a d o s d e dficit d e C b l incluyen glositis, niveles
e l e v a d o s de lactato d e s h i d r o g e n a s a srica ( L D H ) y, e n dficit prolongados,
a n o m a l a s neurolgicas (desmielinizacin d e las c o l u m n a s dorsales).
D i a g n s t i c o : T o d o s los p a c i e n t e s c o n A P m o s t r a r n un nivel srico muy
bajo d e C b l , n o r m a l m e n t e m e n o r de 100 pg por mililitro. L o s niveles de
folato srico e s t n n o r m a l e s o i n c r e m e n t a d o s . El c o r r e c t o diagnstico de
A P p u e d e h a c e r s e por m u c h o s m t o d o s : a) S e e n c u e n t r a la deteccin de
a n t i c u e r p o s c i r c u l a n t e s frente al Fl ( b l o q u e a n t e s ) e n el s u e r o de los p a c i e n t e s en m s de d o s tercios de los p a c i e n t e s c o n A P . b) P u e d e llevarse a
c a b o l a m e d i c i n directa del Fl gstrico tras la e s t i m u l a c i n c o n p e n t a g a s trina u s a n d o tcnicas d e r a d i o i n m u n o e n s a y o . L o s p a c i e n t e s c o n A P no
t e n d r n p r c t i c a m e n t e niveles d e t e c t a b l e s d e F l . c) L a s p r u e b a s de a b s o r c i n d e B r a d i o m a r c a d a (prueba d e S c h i l l i n g ) s o n m s e n g o r r o s a s , p e r o
p u e d e n u s a r s e p a r a e s t a b l e c e r un d i a g n s t i c o correcto. E s t a p r u e b a revela u n a a b s o r c i n m u y r e d u c i d a p a r a el i s t o p o d e C b l , q u e s e corrige a la
n o r m a l i d a d slo c u a n d o s e c o a d m i n i s t r a c o n u n a c a n t i d a d ( n o r m a l m e n t e
h u m a n a ) d e Fl gstrico (vase A p n d i c e D).
Tratamiento:
1 2

Tratamiento t r a n s f u s i o n a l . E x i s t e u n a m o r t a l i d a d s i g n i f i c a t i v a entre los


pacientes mayores severamente anmicos c o n niveles de hemoglobina por d e b a j o d e 5 g por decilitro. E s t o s p a c i e n t e s s u e l e n tener i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a incipiente c o n un v o l u m e n d e p l a s m a m u y e x p a n d i d o .
G e n e r a l m e n t e los p a c i e n t e s m a y o r e s d e 5 0 a o s c o n a n e m i a s e v e r a
d e b e n recibir 1 U d e c o n c e n t r a d o d e h e m a t e s e n 10 a 12 h o r a s c o n
m e d i d a s diurticas apropiadas. En sujetos con niveles de h e m o g l o b i n a
por d e b a j o d e 1 g por decilitro p u e d e s e r p r u d e n t e a d m i n i s t r a r 2 5 0 a
3 0 0 mi d e s a n g r e a n m i c a m i e n t r a s s e a d m i n i s t r a n las clulas rojas
empaquetadas.
Tratamiento de las Infecciones c o n c u r r e n t e s . L a s Infecciones del tracto
urinario y p u l m o n a r s o n f r e c u e n t e s e n p a c i e n t e s m a y o r e s c o n A P . S e
r e q u i e r e u n a v i g i l a n c i a c o r r e c t a y d e b e d a r s e el tratamiento antimicrob i a n o a p r o p i a d o al m e n o r s i g n o d e infeccin a c t i v a .

ANEMIAS

Terapia de reemplazamiento e s p e c f i c a . T a n pronto c o m o s e h a y a o b tenido la s a n g r e p a r a el e n s a y o c o n B


y folato d e b e i n s t a u r a r s e el
tratamiento c o n v i t a m i n a B y cido flico p a r e n t e r a l . El r e q u e r i m i e n t o
de C b l e s d e 1 u g diario, y lo habitual e s u n a d o s i s inicial de c a r g a de 1.000 g. E l c i d o flico oral s e a d m i n i s t r a c o m o 1 m g al d a h a s t a
q u e el e n s a y o srico resulte d i s p o n i b l e p a r a e s t a b l e c e r el dficit e s p e cfico c a u s a n t e d e la a n e m i a m e g a l o b l s t i c a . A los p a c i e n t e s c o n A P
se les a d m i n i s t r a s u b s i g u i e n t e m e n t e d o s i s m e n s u a l e s de 1.000 ,ug d e
c i a n o c o b a l a m i n a d e p o r v i d a . M u c h o s p a c i e n t e s c o n A P p r e s e n t a n niv e l e s de K+ por d e b a j o d e la n o r m a l i d a d . A la h o r a d e instaurar l a t e r a p i a
de r e e m p l a z a m i e n t o c o n C b l p a r e n t e r a l , la m a y o r a de los p a c i e n t e s
requieren un control c u i d a d o s o y s u e l e s e r n e c e s a r i o el t r a t a m i e n t o s u p l e m e n t a r i o c o n K+.
1 2

1 2

Otros e s t a d o s de dficit de c o b a l a m i n a
E l dficit nutricional e s b a s t a n t e raro en O c c i d e n t e , pero e s f r e c u e n t e e n
la India, d o n d e un p o r c e n t a j e s u s t a n c i a l de la poblacin s i g u e u n a d i e t a
v e g e t a r i a n a estricta. D e b i d o a q u e la C b l d e r i v a d e los m i c r o o r g a n i s m o s ,
d i c h a s dietas p u e d e n c o n d u c i r a dficit, particularmente en m u j e r e s multp a r a s y e n s u s hijos.
S n d r o m e s p o s g a s t r e c t o m a . E l dficit d e C b l e s u n a c o m p l i c a c i n i n e v i table tras la g a s t r e c t o m a total si el p a c i e n t e s o b r e v i v e ms de 4 a o s s i n
s u p l e m e n t o s d e C b l . E s t a c o m p l i c a c i n s u c e d e p o r la lenta p r d i d a d e la
r e s e r v a d e a l m a c e n a m i e n t o h e p t i c o . T o d o s los p a c i e n t e s d e b e n recibir
m e n s u a l o b i m e n s u a l m e n t e r e e m p l a z a m i e n t o c o n vitamina B
parenteral
tras la g a s t r e c t o m a total. E l dficit d e C b l no e s f r e c u e n t e , p e r o t o d a v a e s
una c o m p l i c a c i n s i g n i f i c a t i v a t r a s la g a s t r e c t o m a parcial, o c u r r i e n d o en
a l g u n a s s e r i e s e n h a s t a el 1 0 % d e los p a c i e n t e s q u e s o b r e v i v e n m s d e 5
a o s tras la c i r u g a . L o s c o n t r o l e s a n u a l e s de los niveles s r i c o s d e C b l
d e b e n p r o p o r c i o n a r u n a a d e c u a d a monitorizacin d e e s t o s p a c i e n t e s p a r a
permitir la i n s t a u r a c i n d e r e e m p l a z a m i e n t o p a r e n t e r a l c o n C b l a n t e s d e
q u e a p a r e z c a la a n e m i a .
S n d r o m e s del intestino corto. L o s s i g u i e n t e s trastornos i n t e s t i n a l e s
p r e d i s p o n e n al p a c i e n t e al dficit d e C b l :
1 2

R e s e c c i n q u i r r g i c a d e l leon d i s t l .
Iletis r e g i o n a l .
E s p r u e tropical.
Insuficiencia p a n c r e t i c a c r n i c a .
Ingesta crnica d e c i d o p - a m i n o s a l i c i l c o o colchcina.
M a l a b s o r c i n d e c o b a l a m i n a a s o c i a d a c o n hipotiroidismo.
E s t o s trastornos s e a s o c i a n f r e c u e n t e m e n t e c o n dficit d e C b l e n la prctic a clnica.
S n d r o m e s de intestino c o r t o parasitario. stas s o n d o s c a u s a s p a r a s i tarias bien c o n o c i d a s d e dficit d e C b l : la infeccin c o n el c s t o d o D i p h y l l o b o t h r i u m l a t u m e s a u t c t o n a d e r e a s a l r e d e d o r d e l mar Bltico y, e n m e nor g r a d o , e n los G r a n d e s L a g o s . E s t e parsito s e transmite al h o m b r e a
t r a v s de la i n g e s t a d e p e s c a d o c r u d o y h u e v o s d e p e c e s . Slo a l r e d e d o r
del 5 % de los p a c i e n t e s p o r t a d o r e s del g u s a n o llegan a t e n e r dficit d e
v i t a m i n a B , , a u n q u e la p r o b a b i l i d a d del g u s a n o d e parasitar l a v i t a m i n a
ingerida en el intestino d e l g a d o h a s i d o a m p l i a m e n t e d e m o s t r a d a . E l d i a g nstico correcto r e s i d e e n la d e m o s t r a c i n d e los h u e v o s del g u s a n o e n las
h e c e s , y el tratamiento s u e l e incluir la a d m i n i s t r a c i n de q u i n a c r i n a (Atabrine) o n c l o s a m i d a p a r a s u e r r a d i c a c i n .
2

M A Z Z A

CAPITULC

H E M A T O L O G A

.53

En el s n d r o m e d e l a s a c i e g a , y a s e a por ciruga y reseccin p r i m a r i a o divertculos, un a s a p e q u e a d e intestino no s e v a c a n o r m a l m e n t e , p e r m i t i e n d o la parasitacin por v a r i a s c e p a s d e E s c h e r i c h i a c o l i y otras b a c t e r i a s g r a m n e g a t i v a s . stas


p u e d e n parasitar e f i c a z m e n t e la v i t a m i n a ingerida y unirse al F l y, f i n a l m e n t e , orig.
n a r un dficit significativo d e C b l . L a s p r u e b a s d e a b s o r c i n d e C b l r a d i o m a r c a d a
a n o r m a l e s no s e corrigen c o n la a d m i n i s t r a c i n de F l e x g e n o , p e r o , tras un ensayo
t e r a p u t i c o c o n tetraciclina d u r a n t e 2 s e m a n a s , la a b s o r c i n d e C b l radiomarcada
s u e l e n o r m a l i z a r s e . L o s s u j e t o s c o n dficit s e v e r o c o n e s t e s n d r o m e d e Selene
n e c e s i t a n tratamiento d e m a n t e n i m i e n t o c o n C b l parenteral o u n a intervencin quirrgica p a r a quitar el a s a c i e g a .

Dficit

d ecobalamina e nla infancia


i

L a T a b l a 2-9 r e s u m e los cuatro s u b t i p o s principales de dficit d e C b l e n la infanca, a v e c e s l l a m a d o s a n e m i a p e r n i c i o s a j u v e n i l :


La anemia perniciosa tipo adulto e s u n a entidad e x t r e m a d a m e n t e rara en la
q u e el nio n a c e c o n atrofia gstrica y a u s e n c i a c a s i total d e la p r o d u c c i n de Fl
g s t r i c o , similar a la a n e m i a p e r n i c i o s a vista e n adultos. M u c h o s de e s t o s nios
t i e n e n d i s f u n c i o n e s o r g n i c a s e n d o c r i n a s a s o c i a d a s , q u e t a m b i n p u e d e n ocurrir en
sus h e r m a n o s . El h i p o a d r e n a l i s m o y el hipoparatiroidismo s o n las endocrinopatas
m s f r e c u e n t e s . L o s a n t i c u e r p o s c i r c u l a n t e s frente al Fl gstrico s e e n c u e n t r a n univ e r s a l m e n t e , pero la d e t e c c i n d e a n t i c u e r p o frente a la clula parietal o c u r r e solo en
la mitad de e s t o s p a c i e n t e s . L a m a l a b s o r c i n d e C b l s e corrige a a d i e n d o Fl exgeno e n t o d o s los nios.
Los nios q u e d e s a r r o l l a n u n a a u s e n c i a c o n g n i t a del factor i n t r n s e c o suelen p r e s e n t a r a n e m i a m e g a l o b l s t i c a d e s p u s d e 1 a 1,5 a o s d e v i d a , a partir de
q u e s e a c a b e n los s u p l e m e n t o s m a t e r n o s de C b l . L a m u c o s a gstrica e n e s t o s nios
es h i s t o l g i c a m e n t e n o r m a l y m u e s t r a u n a produccin n o r m a l de c i d o . S u malabs o r c i n d e C b l s e corrige c o m p l e t a m e n t e c o n F l gstrico e x g e n o , y e s t o s pacientes
no t i e n e n a n t i c u e r p o s c i r c u l a n t e s d e m o s t r a b l e s frente al Fl gstrico o a l a s clulas
p a r i e t a l e s . E s t o s nios r e q u i e r e n t e r a p i a c o n C b l parenteral d e por v i d a y no muestran otras d e f i c i e n c i a s e n d o c r i n a s a s o c i a d a s .

Tabla 2-9.
A.
B.

D.

E.

Clasificacin de los dficit de cobalamina (Cbl)

Dficit nutrcional de Cbl


Vegetarianos totales, vegetarianos estrictos, lactantes de madres con dficit de Cbl
Gstrico
1. Anemia pemiciosa-atrofia gstrica total
2.
Gastritis atrfica, antagonistas H , inhibidores de la bomba de protones
3.
Gastrectoma total, lesin qumica
Malabsorcin del Intestino delgado
1. Insuficiencia pancretica o sndrome de Zollinger-Ellison
2.
Sndrome de asa ciega-sobrecrecimiento bacteriano
3.
D i p h y l l o b o t h r i u m l a t u m (gusano del pescado)
Mucosa leal anormal
1. Disminucin o ausencia de receptores para Fl-Cbl
2.
Superficie mucosa anormal: esprue tropical-no tropical, enfermedad de Crohn, iletis
granulomatosa amiloidtica
3.
Dficit de T C II
4.
Frmacos inhibidores: Slo-K, blguanidas, cclestiramina, colchicina, neomicina
Trastornos metablicos
1. Errores congnitos del metabolismo (raros)
2. Adquiridos: oxidacin por exposicin a N
2

C.

IF, factor intrnseco; Slo-K, liberador lento de potasio: T C II. transcobalamna II.

El s n d r o m e de I m e r s l u n d - G r s b e c k e s u n a c o n d i c i n rara a u t o s m i c a reces i v a en la c u a l los nios a f e c t a d o s s o n i n c a p a c e s de a b s o r b e r la C b l u n i d a al Fl


gstrico n o r m a l . E l d e f e c t o p a r e c e i m p l i c a r a l a s m i c r o v e l l o s i d a d e s d e l leon terminal, q u e s o n h i s t o l g i c a m e n t e n o r m a l e s . L o s d e f e c t o s a d i c i o n a l e s e n c o n t r a d o s en
todos e s t o s p a c i e n t e s s o n p r o t e i n u r i a y d i s f u n c i n t u b u l a r r e n a l . El F l g s t r i c o e s
normal en e s t o s s u j e t o s , c o m o lo e s a f u n c i n g s t r i c a . N o h a y otros trastornos
e n d o c r i n o s a s o c i a d o s y e s t o nios r e s p o n d e n a p r o p i a d a m e n t e a la t e r a p i a c o n C b l
parenteral.
La p r o d u c c i n de Fl g s t r i c o b i o l g i c a m e n t e inactivo e s u n a e n t i d a d extrem a d a m e n t e rara en la q u e s e p r o d u c e u n a s e c r e c i n g s t r i c a o una m o l c u l a de Fl
biolgicamente Inerte q u e e s i n m u n o l g i c a m e n t e indistinguible del F l gstrico normal. N o s e h a n descrito otras d e f i c i e n c i a s a s o c i a d a s y no s e h a n e n c o n t r a d o antic u e r p o s antiFI o anticlula parietal d e t e c t a b l e s .
La m a l a b s o r c i n inducida por f r m a c o s p u e d e ocurrir c o m o resultado del uso
a largo p l a z o d e a n t a g o n i s t a s d e los H , los c u a l e s i n h i b e n la s e c r e c i n d e F l . El
c m e p r a z o l no p a r e c e alterar la s e c r e c i n del F l , pero s e h a n i n f o r m a d o m u c h o s
c a s o s de m a l a b s o r c i n d e C b l e n u s u a r i o s c r n i c o s d e o m e p r a z o l a largo p l a z o . L o s
anlogos d e la m e t f o r m i n a i n h i b e n la s e c r e c i n d e c i d o y la s e c r e c i n d e Fl en
voluntarios s a n o s y p u e d e n inhibir la a b s o r c i n intestinal e n a p r o x i m a d a m e n t e el 7 %
de los u s u a r i o s . O t r o s f r m a c o s c a p a c e s d e interferir c o n la a b s o r c i n d e C b l incluyen el S l o - K , la c o l e s t i r a m i n a , la c o l c h i c i n a y la n e o m i c i n a y p u e d e n e s t a r raramente
a s o c i a d o s c o n l e v e s a i n d e t e c t a b l e s c a r e n c i a s de C b l .
El dficit de t r a n s c o b a l a m n a II e s u n a c o n d i c i n rara q u e s u e l e m a n i f e s t a r s e
por a n e m i a m e g a l o b l s t i c a e n la infancia a s o c i a d a c o n n i v e l e s sricos n o r m a l e s de
Cbl (debido a la unin d e la C b l c o n la T C I, u n a protena d e a l m a c n ) . D e b i d o a q u e
la T C II es e s e n c i a l p a r a el t r a n s p o r t e intestinal y la a b s o r c i n , ocurre u n a m a l a b s o r cin de C b l . E l tratamiento c o n c i a n o c o b a l a m i n a p a r e n t e r a l o h i d r o x i c o b a l a m n a es
efectivo e n r e s t a b l e c e r la h o m e o s t a s i s h e m a t o l g l c a .
U t i l i z a c i n intracelular d e f e c t u o s a . A c t u a l m e n t e e x i s t e n s i e t e t r a s t o r n o s
congnitos m u y raros d e l m e t a b o l i s m o d e la C b l . L a c o m b i n a c i n de a n e m i a m e g a loblstica c o n a u m e n t o d e l A M M o l a H c y s - t e n s u e r o / o r i n a c o n n i v e l e s sricos
n o r m a l e s de C b l d e b e dirigir l a i n v e s t i g a c i n h a c i a los e r r o r e s c o n g n i t o s d e l m e t a bolismo de la C b l . T a m b i n d e b e h a c e r l o el p a r a d i g m a d e q u e c u a l q u i e r p a c i e n t e
con trastornos c e r e b r a l e s , m l e l o p t i c o s o n e u r o p t c o s d e b e e x a m i n a r s e c o n niveles sricos de A M M o H c y s - t , lo cul p u e d e d i a g n o s t i c a r un t r a s t o r n o d e l m e t a b o l i s mo de la C b l .
Trastornos a d q u i r i d o s de la u t i l i z a c i n de la C b l - e x p o s l c i n a x i d o nitroso ( N 0 ) . El N , 0 o x i d a e f i c a z m e n t e la C b l r e d u c i d a e i n a c t i v a l a s c o e n z i m a s de la
Cbl. Tanto la e x p o s i c i n i n t e r m i t e n t e c r n i c a c o m o la e x p o s i c i n i n t e n s a c o r t a p u e den c o n d u c i r a un dficit c e l u l a r d e C b l y d e r i v a r en u n a m e g a l o b l a s t o s i s o mieloneuropata. E n e s t a s s i t u a c i o n e s los n i v e l e s s r i c o s d e H c y s - t estn i n v a r i a b l e m e n t e
elevados.
2

H a l l a z g o s d e l a b o r a t o r i o : dficit

d e cobalamina

N u m e r o s a s i n v e s t i g a c i o n e s a y u d a n a e v a l u a r el e s t a d o d e la C b l y un d i a g n s tico p r e c i s o r e q u i e r e s u c o n s i d e r a c i n . E l nivel s r i c o d e C b l s e e v a l a a c t u a l m e n te c o n k i t s de r a d i o i n m u n o e n s a y o q u e u s a n a l g n d e tipo d e R - r e c e p t o r . L a m a y o ra de ios laboratorios i n f o r m a n n i v e l e s s r i c o s n o r m a l e s entre 2 0 0 y 6 0 0 pg por


mililitro. A u n q u e p r c t i c a m e n t e t o d o s l o s p a c i e n t e s c o n a n e m i a m e g a l o b l s t i c a
c o m o r e s u l t a d o d e l dficit d e C b l m u e s t r a n n i v e l e s s r i c o s bajos d e C b l ( < 1 7 0
pg/ml), en m u c h a s s i t u a c i o n e s un nivel bajo de C b l s r i c a no s e c o r r e l a c i o n a c o n el
dficit de C b l . N o t a b l e s e j e m p l o s Incluyen el e m b a r a z o n o r m a l , la gastritis atrfica
y u n a dieta v e g e t a r i a n a . E n u n o s p o c o s c a s o s un nivel s r i c o bajo d e C b l s e v e

MAZZA

HEMATOLOGA
C A P T U L O

a c o m p a a d o d e d f i c i t d e folato; ste se n o r m a l i z a m e d i a n t e l a t e r a p i a d e r e e m p l a z a m i e n t o c o n f o l a t o . L a observacin de q u e un s i g n i f i c a t i v o n m e r o d e p a c i e n t e s m a y o r e s t i e n e d f i c i t d e C b l a pesar de t e n e r n i v e l e s s r i c o s d e C b l entre 150 y


2 0 0 p g por mililitro e s d e relevancia clnica. O t r a p r u e b a v a l o r a b l e e n la evaluacin
del dficit d e C b l e s l a cuantificacin de cido m e t i l m a l n i c o e n p l a s m a u orina. E s
r e l a t i v a m e n t e e s p e c f i c o p a r a el dficit de C b l ; sin e m b a r g o , si los niveles estn
a u m e n t a d o s e n p l a s m a u orina, ya s e a con o s i n H c y s - t s r i c a , los m i s m o s estn
e l e v a d o s e n el dficit c e l u l a r de cobalamina y s o n p a r t i c u l a r m e n t e v a l o r a b l e s en la
e v a l u a c i n de p a c i e n t e s c o n niveles sricos n o r m a l e s d e C b l y a n e m i a megaloblstic a c o n o sin dficit n e u r o l g l c o s .

Anemia m e g a l o b l s t i c a : dficit de folato


L a T a b l a 2-10 r e s u m e l a clasificacin etiolgica d e los dficit d e folato en h u m a nos. L o s f a c t o r e s p r i n c i p a l e s bsicos que c o n d u c e n a u n a d e f i c i e n c i a d e folato incluyen el dficit nutricional, la malabsorcin del folato i n g e r i d o c o n la c o m i d a , el a u m e n to d e los r e q u e r i m i e n t o s celulares de folato y la utilizacin i n c o r r e c t a del folato
disponible.

Folatos:

estructura y

ANEMIAS

3 5

funcin

L a F i g u r a 2 - 5 ilustra la e s t r u c t u r a b i o q u m i c a del cido flico (cido p t e r o i l g l u t m i c o ) . E s t a e s t r u c t u r a e s un m o n o g l u t a r n a t o y no existe c o m o tal en os p r o d u c t o s


a l i m e n t i c i o s n a t u r a l e s . L a s f o r m a s p o l i g l u t a m a t o o cido flico ( n o r m a l m e n t e h e p t a g l u t a m a t o s ) f o r m a n los d e n o m i n a d o s f o l a t o s n a t u r a l e s . stas s o n m o l c u l a s
m s g r a n d e s q u e r e q u i e r e n la d i g e s t i n e n z i m t i c a por las m i c r o v e l l o s l d a d e s d e la
m u c o s a del intestino d e l g a d o p a r a u n a p o s t e r i o r a b s o r c i n ( v i d a i n f r a ) . E n h u m a nos s l o s o n c o e n z i m a s a c t i v a s l a s f o r m a s r e d u c i d a s del cido flico y s o n l l a m a das tetrahidrofolatos ( F H 4 ) . L a F i g u r a 2 - 4 lustra la va d e la c o e n z i m a y d e m u e s t r a
el m e c a n i s m o por el q u e el dficit d e f o l a t o p r o d u c e la a l t e r a c i n en la s n t e s i s del
A D N y la c o n s i g u i e n t e a n e m i a m e g a l o b l s t i c a . S i n e m b a r g o , aqu d e b e e n f a t i z a r s e
en q u e otras n u m e r o s a s c o e n z i m a s d e l folato c a t a l i z a n o t r a s e t a p a s e n z i m t i c a s
en r e a c c i o n e s de t r a n s f e r e n c i a d e u n i d a d e s s i m p l e s de c a r b o n o . P o r t a n t o , el dficit d e folato d e c u a l q u i e r c a u s a c o n l l e v a un d e s c e n s o Intracelular d e F H 4 , el q u e
d e s p u s o r i g i n a u n a a l t e r a c i n d e l a s n t e s i s del timidilato, c o n d u c i e n d o a la e x p r e s i n m o r f o l g i c a d e la s n t e s i s r e t a r d a d a d e l A D N y de la m a d u r a c i n c e l u l a r m e g a loblstica.
Requerimientos

Tabla 2-10.

nutrcionales

absorcin

Folato y n u t r i c i n : L o s r e q u e r i m i e n t o s nutricionales de folato p a r a u n adulto


m e d i o s o n d e a p r o x i m a d a m e n t e 7 5 a 100 itg por da. L a m a y o r a d e l folato d e
la dieta est en f o r m a d e c o m p l e j o pteroil-poliglutamatos, lo q u e r e q u i e r e la
d e s c o n j u g a c i n por l a s e n z i m a s d e las m i c r o v e l l o s i d a d e s d e la m u c o s a del
intestino d e l g a d o p a r a la a b s o r c i n primaria. L o s v e g e t a l e s v e r d e s s o n u n a
fuente e x c e l e n t e d e folato p o l i g l u t a m a t o , en particular los e s p r r a g o s , el brcol, las e s p i n a c a s , la l e c h u g a y l a s j u d a s v e r d e s . Al c o c i n a r , sin e m b a r g o , s e
d e s t r u y e n los folatos no u n i d o s a p r o t e n a s q u e s e e n c u e n t r a n e n e s t o s v e g e t a les. L a l e v a d u r a y el h g a d o c o n t i e n e n folatos unidos a protenas q u e no s o n
d e s t r u i d a s al c o c i n a r . S e e s t i m a q u e la d e n o m i n a d a dieta e s t n d a r o nutricion a l m e n t e n o r m a l e n l a s c i u d a d e s c o n t i e n e 2 0 0 u g a 3 0 0 iig d e folato d i s p o n i b l e
d i a r i a m e n t e , el c u a l o b v i a m e n t e e s m a y o r del n e c e s a r i o p a r a el r e q u e r i m i e n t o
n o r m a l . E s d e inters el h e c h o d e q u e el c u e r p o e s c a p a z de a l m a c e n a r h a s t a 5
m g d e folato, el c u a l e s un s u p l e m e n t o p a r a c e r c a de 3 a 4 m e s e s . E s t o c o n trasta c o n el s u p l e m e n t o d e r e s e r v a h e p t i c o de C b l p a r a 3 a 5 a o s . A p e s a r
de la publicacin a d e c u a d a d e l a d i e t a hipottica e s t n d a r n o r t e a m e r i c a n a ,
el e s t a d o del folato e s frgil e n la m a y o r a d e los adultos. A l g u n o s e s t u d i o s
nutricionales de inters h a n d e t e r m i n a d o que h a s t a el 1 0 % de los n o r t e a m e r i c a n o s e s deficiente e n d e p s i t o s d e folatos. L a i n c i d e n c i a de dficit d e folato
d e c l a r a d o es e s p e c i a l m e n t e alta e n l a m a y o r a de los h o s p i t a l e s u n i v e r s i t a r i o s
metropolitanos. El dficit d e folato e s particularmente f r e c u e n t e entre l o s sujetos ricos q u e s i g u e n d i e t a s g r a s a s .

Causas de dficit de folato

Aporte disminuido
Nutricional
Alcoholismo
Infancia y prematuridad
Ancianos t y tostadas
Hemodilisis
Estados de enfermedad debilitante crnica
Anorexia nerviosa
Malabsorcin
Alcoholismo
Esprue celaco y tropical
Gastrectoma parcial
Reseccin o derivacin de intestino delgado
Enfermedad de Crohn
Dermatitis herpetiforme
Esclerodermla
Frmacos: anticomiciales, anticonceptivos orales
Linfoma Intestinal
Hipotiroidismo
Aumento de las necesidades
Embarazo
Anemias hemolticas
Enfermedades neoplsicas
Hipertiroldismo
Dermatitis exfoliativa
Eritropoyesis ineficaz (anemia perniciosa, anemia sideroblstica)
Utilizacin defectuosa
Alcoholismo
Antagonistas de! folato: metotrexato. pirimetamina, trimetoprim
Estados de dficit enzimticos
Disminucin de los depsitos hepticos
Alcoholismo
Cirrosis no alcohlica
Hepatoma

Anillo de pterodeno

2-5.

cido
p-aminobenzoico

cido
.-glutmico

Frmula estructural del cido folleo (cido pteroilglutmico)..

CAPTULO
M A Z Z A

Absorcin y transporte de folato. C o m o s e seal p r e v i a m e n t e , l a m a y o r a


del folato de los alimentos existe e n f o r m a s de complejo p o l i g l u t a m a t o , n o r m a l mente pentaglutamato y h e p t a g l u t a m a t o . E s t u d i o s r e c i e n t e s c o n heptaglutamato sinttico r a d i o m a r c a d o purificado d e m o s t r a r o n u n a e f i c a c i a d e absorcin
entre el 7 0 % y el 9 0 % de s t e p a r a el cido flico. E s t o s e s t u d i o s d i s i p a n d u d a s
previas acerca de la b i o d i s p o n i b i l i d a d d e los folatos a l i m e n t a r i o s c u a n d o s o n
ingeridos siguiendo g u a s a l i m e n t a r i a s fisiolgicas.
El proceso de la hidrolizacin d e l poliglutamato o c u r r e e n l a s microvellosidades del intestino d e l g a d o por h i d r o l a s a s , u n a e n z i m a q u e c o n v i e r t e e f i c a z mente la molcula del c o m p l e j o poliglutamato a u n a f o r m a tri-, d i - o m o n o glutamato, la cual e s a b s o r b i d a e n t o n c e s por la clula. L o s t r a n s p o r t a d o r e s
de folato reducidos ( R F C ) p r o b a b l e m e n t e c a p t a n la m a y o r a d e los folatos absorbidos en el y e y u n o . A c o n c e n t r a c i o n e s fisiolgicas d e folato, u n a c a n t i d a d
sustancial de folato m o n o g l u t a m a t o e s reducido y metilado p r i m e r o intracelularmente para e m e r g e n c i a s e n la circulacin m e s e n t r i c a . C o n c e n t r a c i o n e s
no fisiolgicas m s a l t a s d e folato m o n o g l u t a m a t o h u m a n o p u e d e n a b s o r berse por difusin sin m u t i l a c i n o r e d u c c i n . G e n e r a l m e n t e el y e y u n o proximal es considerado el principal lugar d e absorcin. S e c r e e q u e el transporte
de folato es un p r o c e s o s a t u r a b l e a c o n c e n t r a c i o n e s fisiolgicas d e la vitamina.
Con concentraciones m a y o r e s , la a b s o r c i n p u e d e ocurrir p o r d i f u s i n . El 5metil-FH4 es la nica f o r m a fisiolgica d e folato circulante y e s t d b i l m e n t e
unida a la albmina.
t Receptores de folato (RF). E x i s t e n tres soformas: R F - A R F / , y R F / . S e han
acumulado m u c h o s trabajos i n v i t r o s o b r e los diferentes p a p e l e s d e e s t o s R F
en muchos s i s t e m a s c e l u l a r e s . L o s R F transportan el folato i n t r a c e l u l a r m e n t e
donde sucede la p o l i g l u t a m i n a c l n , permitiendo as la r e t e n c i n intracelular. El
RF se expresa en clulas e p i t e l i a l e s n o r m a l e s y m a l i g n a s . E l p a p e l p r e c i s o i n
v i t r o d e estos R F p e r m a n e c e sin s e r a c l a r a d o . Un s e g u n d o m e c a n i s m o p a r a la
captacin de folato s u c e d e va t r a n s p o r t a d o r e s r e d u c i d o s d e folato ( R F C ) . L a
mayora de los e s t u d i o s s e h a n l l e v a d o a c a b o en clulas m a l i g n a s y p a r e c e n
ser transportados y m e d i a t o s por un p H - y un p r o c e s o d e p e n d i e n t e de energa
que transporta los folatos r e d u c i d o s ( F H 4 ) e f i c a z m e n t e . L o s R F C s p r o b a b l e mente median la m a y o r a d e la a b s o r c i n intestinal f i s i o l g i c a . E s t a f o r m a de
la vitamina es c o e n z i m t i c a m e n t e i n a c t i v a y e s convertido e n l a c l u l a a F H 4 , el
cual entonces p u e d e s e r c o n v e r t i d o a otras varias f o r m a s d e c o e n z l m a s . E n la
mayora de los laboratorios el r a n g o n o r m a l de c o n c e n t r a c i o n e s d e folato srico cae entre 5 y 20 n g por mililitro. T o d a s las c o e n z i m a s d e l folato celular s o n
formas poliglutamato d e la v i t a m i n a . L a m a y o r a de las c l u l a s , e s p e c i a l m e n t e
las hematopoyticas, c o n t i e n e n un s i n t e t a s a d e p e n d i e n t e d e a d e n o s n trifosfato (ATP) para convertir el F H 4 a la f o r m a de a l m a c e n a d o p o l i g l u t a m a t o . L a s
hidrolasas l i s o s o m a l e s t r a n s f o r m a n los poliglutamatos titulares a F H 4 , el c u a l
es finalmente c o n v e r t i d o a 5, 10-metilen F H 4 , el cofactor d e l a tlmidilatosintetasa. Este balance entre l a s a c t i v i d a d e s d e la h l d r o l a s a y la p o l i g l u t a m a t o s m t e t a sa parece ser n e c e s a r i o p a r a la regulacin del ndice d e s n t e s i s d e l A D N . L o s
pteroilpoliglutamatos s o n los sustitutos naturales p a r a v a r i a s e n z i m a s i m p l i c a das en el m e t a b o l i s m o d e l c a r b o n o .

C a u s a s d e l dficit
1.

d e folato

Dficit nutricional. L a s c a u s a s no a l c o h l i c a s d e l dficit d e folato i n c l u y e n


las siguientes:

A N E M I A S

H E M A T O L O G A

Nacimientos p r e m a t u r o s .
Dietas de t y t o s t a d a s e n a n c i a n o s .
Hiperalimentacin.
Pacientes e n dilisis r e n a l .

Coccin prolongada de verduras.


D i e t a s sintticas.
Embarazo.
El a l c o h o l i s m o e s , p r o b a b l e m e n t e , l a principal c a u s a del dficit d e folato
e n c o n t r a d a en la m a y o r a de los c e n t r o s d e s a l u d d e las c i u d a d e s . C a u s a s
a d i c i o n a l e s de dficit d e folato en e s t o s s u j e t o s i n c l u y e n las s i g u i e n t e s :

M a l a b s o r c i n d e la d i e t a .
D i s m i n u c i n d e los depsitos h e p t i c o s .
D i s m i n u c i n d e la utilizacin intracelular d e folato.
D i s m i n u c i n d e los niveles sricos d e folato.

La i n g e s t a p r o l o n g a d a d e a l c o h o l s u e l e p r o d u c i r s i d e r o b l a s t o s a n o r m a l e s
en la m d u l a s e a y v a c u o l i z a c i n d e las clulas m i e l o i d e s , a d e m s d e c a m bios m e g a l o b l s t i c o s s e c u n d a r i o s al dficit d e folato.
M a l a b s o r c i n de folato en la enfermedad. L a T a b l a 2-10 r e s u m e u n a lista
de e n f e r m e d a d e s e n l a s q u e h a s i d o d o c u m e n t a d a u n a m a l a b s o r c i n d e folato. L a m a l a b s o r c i n p u e d e ocurrir e n e n f e r m e d a d e s en las q u e h a y u n a
p r d i d a d e la m u c o s a n o r m a l ( e s p r u e tropical y c e l a c o ) , infiltracin d e la
s u b m u c o s a (linfoma, a m l l o i d o s i s ) o p r d i d a de la s u p e r f i c i e intestinal por res e c c i n q u i r r g i c a , derivacin o c a m b i o s g r a n u l o c t l c o s en la p a r e d intestinal.
El e s p r u e tropical e s u n a e n t i d a d clnica bien r e c o n o c i d a q u e s u c e d e en
p a c i e n t e s q u e h a n p a s a d o u n o s d a s o u n o s a o s e n r e a s t r o p i c a l e s , tales
c o m o el s u d e s t e d e A s i a , P u e r t o R i c o y otros l u g a r e s d e l C a r i b e . L a s m a n i f e s t a c i o n e s clnicas s o n d i v e r s a s y v a n d e s d e a s i n t o m t i c o s h a s t a el e s p r u e
clsico (con e s t e a t o r r e a ) c o n a n e m i a m e g a l o b l s t i c a a c o m p a a n t e d e b i d a a
dficit d e folato. L a caracterstica m s p r e c i s a d e l trastorno e s l a r p i d a c o rreccin d e la m a l a b s o r c i n tras la Instauracin d e t e r a p i a c o n c i d o flico.
L a m a y o r a de los p a c i e n t e s m u e s t r a n un folato s r i c o bajo e s t n o n o estn
a n m i c o s . E l e x c e s o d e g r a s a fecal p u e d e s e r d e m o s t r a d o en c a s i t o d o s los
sujetos c u a n d o s o n sometidos a u n a dieta c o n 70 g de grasa durante v a h o s
das a n t e s d e l a n l i s i s . C u a n d o s e l l e v a a c a b o , la b i o p s i a y e y u n a l d e m u e s tra I n v a r i a b l e m e n t e u n a atrofia subtotal o total d e l a s v e l l o s i d a d e s . L o s p a c i e n t e s c o n e s p r u e tropical crnico f r e c u e n t e m e n t e m a n i f i e s t a n dficit d e C b l
c o e x i s t e n t e . ste r e q u i e r e terapia s u p l e m e n t a r i a c o n v i t a m i n a B . L a etiologa p r e c i s a del e s p r u e tropical no h a s i d o bien d e t e r m i n a d a . L a m a y o r a de
los i n v e s t i g a d o r e s c o i n c i d e n en q u e h a y u n a a l t e r a c i n del t r a n s p o r t e del
folato m o n o g l u t a m a t o y, p o s i b l e m e n t e , u n a r e d u c c i n e n la a b s o r c i n m e d i a d a p o r la h l d r o l a s a d e l folato p o l i g l u t a m a t o , la c u a l s e corrige c o n la a d m i nistracin oral d i a r i a d e d o s i s f a r m a c o l g i c a s (1 m g - 5 mg) de c i d o flico. H a
h a b i d o un gran d e b a t e e s p e c u l a n d o si e n a l g u n o s p a c i e n t e s la p a t o g n e s i s
s u b y a c e n t e p u e d e d e b e r s e a m i c r o o r g a n i s m o s p a t g e n o s del intestino d e l gado.
1 2

El e s p r u e no tropical ( e n f e r m e d a d c e l a c a , e n t e r o p a t a i n d u c i d a por el
gluten) e s u n a e n f e r m e d a d que resulta de la m a l a b s o r c i n g e n e r a l i z a d a del
intestino d e l g a d o y p a r e c e s e r c a u s a d a o i n d u c i d a p o r el gluten d e la c e b a d a
(o los p p t i d o s ricos e n glutamina). El d i a g n s t i c o s u e l e h a c e r s e c u a n d o el
nio o el adulto m a n i f i e s t a n e p i s o d i o s r e c u r r e n t e s d e dficit d e folato, a m e n u d o a c o m p a a d o s por la c o e x i s t e n c i a d e f e r r o p e n i a . L a b i o p s i a d e intestino
d e l g a d o e n e s t o s p a c i e n t e s revela u n a atrofia s u b t o t a l d e las v e l l o s i d a d e s , la
c u a l revierte a la n o r m a l i d a d tras la i n s t a u r a c i n d e u n a dieta libre d e gluten.
C o m o e n el e s p r u e tropical, la m a y o r a d e los p a c i e n t e s m u e s t r a n e s t e a t o rrea c u a n d o s e l e s s o m e t a a u n a d i e t a d e 7 0 g d e g r a s a . L a e x c r e c i n de
D - x i l o s a p r o p o r c i o n a u n a p r u e b a b a r a t a y s e g u r a p a r a confirmar la m a l a b sorcin e n e s t o s p a c i e n t e s . L a e x c r e c i n urinaria de m e n o s d e 1,5 g d e xilo-

MAZZA

'

HEMATOLOGIA

C A P T U L O

s a a las 5 h o r a s d e la Ingestin de 5 g como d o s i s d e c a r g a e s u n a evidencia


p r e s u n t i v a d e m a l a b s o r c i n . Tras la instauracin d e u n a d i e t a libre de gluten,
la m a l a b s o r c i n d e folato se corrige gradualmente. E l tratamiento a d e c u a d o
del dficit d e folato a s o c i a d o se consigue con la a d m i n i s t r a c i n oral d e entre
1 m g y 5 m g d e c i d o flico diario. En contraste, r a r a m e n t e o c u r r e un dficit
de C b l en los p a c i e n t e s con esprue tropical. E s de inters la i n e x p l i c a b l e alta
i n c i d e n c i a m a y o r d e la esperada de llnfoma n o - H o d g k i n e n p a c i e n t e s c o n
e n f e r m e d a d c e l a c a del adulto.
O t r o s t r a s t o r n o s intestinales miscelneos. L a m a l a b s o r c i n de folato t a m b i n s u c e d e frecuentemente en a s o c i a c i n c o n u n a v a r i e d a d de
otras e n f e r m e d a d e s q u e afectan al Intestino d e l g a d o . s t a s i n c l u y e n las
siguientes:

lletis r e g i o n a l .
R e s e c c i n a m p l i a d e intestino delgado.
Ingesta e x c e s i v a de alcohol.
Amiloldosis.
E n f e r m e d a d de W h i p p l e .
Infeccin b a c t e r i a n a sistmica.
Esclerodermia.
Dermatitis herpetiforme.
L i n f o m a d e intestino delgado.
E n t e r o p a t a diabtica.
Insuficiencia c a r d i a c a prolongada.

F r m a c o s anticonvulsivantes. Muchos e s t u d i o s p u b l i c a d o s han d o c u m e n t a d o u n a fuerte asociacin entre la ingesta d e t o d a s l a s c l a s e s de a n t i c o n v u l s i v a n t e s y el hallazgo de niveles sricos b a j o s de folato. L a a n e m i a
m e g a l o b l s t i c a manifiesta, sin embargo, ocurre i n f r e c u e n t e m e n t e , la m a y o ra en s u j e t o s c o n u n a ingesta de folato en la dieta por d e b a j o d e lo normal.
Los e s t u d i o s clnicos al da de hoy no han p r o p o r c i o n a d o u n a explicacin
p r e c i s a p a r a e s t a asociacin, pero la mayora d e los i n v e s t i g a d o r e s inciden
en q u e la m a l a b s o r c i n del folato de la dieta e s p r o b a b l e m e n t e la principal
c a u s a . S i e s t o e s d e b i d o a una conjugacin intestinal r e d u c i d a o no, perm a n e c e s i n resolver. El tratamiento con cido flico o r a l , 1 m g diario, e s
a d e c u a d o e n p a c i e n t e s que muestran anemia m e g a l o b l s t i c a , y este rgim e n no s u p o n e un riesgo de aumento de la actividad c o n v u l s i o n a n t e p a r a
el p a c i e n t e .
Requerimientos aumentados de folato:
E n el embarazo, antes de los suplementos de folato m e d i a n t e p r e p a r a c i o nes v i t a m n i c a s prenatales, frecuentemente s e e n c o n t r a b a dficit de folato
en las m u j e r e s embarazadas. Los requerimientos d e folato e n las e m b a r a z a d a s a u m e n t a n entre cinco y diez veces en el tercer trimestre. El feto es
m a r c a d a m e n t e e f i c a z en su habilidad para a c u m u l a r folato, i n c l u s o c u a n d o
la m a d r e est severamente deficitaria. L a asociacin d e mltiples fetos, la
infeccin, la c o e x i s t e n c i a de anemia hemoltica o l a i n g e s t a d e a n t i c o n v u l s i v a n t e s s i r v e , a la larga, para aumentar los r e q u e r i m i e n t o s d e folato. Y a
q u e el dficit d e C b l es extremadamente raro e n el e m b a r a z o , s e r e c o m i e n da a c t u a l m e n t e q u e todas las mujeres e m b a r a z a d a s t o m e n u n a p r e p a r a cin prenatal de vitaminas-hierro que contenga 1 m g de c i d o flico diario
durante la g e s t a c i n .
A u m e n t o de las demandas hematopoyticas. L o s r e q u e r i m i e n t o s de
folato e s t n tremendamente aumentados en t o d a s las a n e m i a s h e m o l t i c a s y p a r t i c u l a r m e n t e aumentados en la a n e m i a de c l u l a s f a l c i f o r m e s ,
en los s n d r o m e s talasmicos, en la esferocitosis h e r e d i t a r i a y e n la h e m o g l o b i n u r i a paroxstica nocturna. Se r e c o m i e n d a el a p o r t e s u p l e m e n t a -

ANEMIAS

rio c o n t i n u o a d o s i s d e 1 m g diario de c i d o flico e n e s t o s p a c i e n t e s .


Aquellos c o n trastornos mieloproliferativos y m i e l o m a t a m b i n tienen
a u m e n t o d e l a s n e c e s i d a d e s y d e b e n recibir a p o r t e s u p l e m e n t a r i o d e folato.
o Trastornos c u t n e o s exfoliativos. El dficit d e folato s e a s o c i a frec u e n t e m e n t e c o n un n m e r o d e trastornos d e d e r m a t i t i s e x f o l i a t i v a . E s tos p a c i e n t e s p u e d e n p e r d e r m s de un cuarto d e s u s n e c e s i d a d e s de
folato de la d i e t a e n la piel e x f o l i a d a . E l prototipo d e e s t o s t r a s t o r n o s e x f o liativos e s la p s o r i a s i s . M u c h o s c e n t r o s clnicos e s t n u s a n d o m e t o t r e x a to, un a n t a g o n i s t a d e l folato, p a r a tratar a e s t o s p a c i e n t e s . H a s i d o s u g e rido q u e e s t e s u b g r u p o de p a c i e n t e s d e b e recibir a p o r t e s u p l e m e n t a r i o
de folato a n t e s d e l m e t o t r e x a t o p a r a evitar los e f e c t o s t e r a p u t i c o s a d v e r s o s del m i s m o .
E n f e r m e d a d e s n e o p i s i c a s . El dficit de folato y la a n e m i a m e g a l o b l s t i ca se encuentran frecuentemente en pacientes con c a r c i n o m a metastsico y l e u c e m i a a g u d a . E l m e c a n i s m o p r e s u m i b l e p a r a el d e s a r r o l l o d e dficit d e folato en esto p a c i e n t e s e s la utilizacin preferente d e f o l a t o por las
clulas tumoral e n los tejidos h u s p e d . Otros f a c t o r e s i m p o r t a n t e s de c o n tribucin Incluyen un a p o r t e nutricional pobre de la v i t a m i n a , c a q u e x i a , d i s m i n u c i n d e los d e p s i t o s h e p t i c o s y m a l a b s o r c i n .
4.

U t i l i z a c i n i n a d e c u a d a de f o l a t o . D o s c l a s e s p r i n c i p a l e s d e f r m a c o s
a l t e r a n la u t i l i z a c i n c e l u l a r d e f o l a t o : el a l c o h o l y los a n t a g o n i s t a s d e l
folato.
C u a n d o s e ingiere e n c a n t i d a d e s e x c e s i v a s , el alcohol p a r e c e influir e n la
utilizacin c e l u l a r d e folato. L o s estudios clnicos c o n f i r m a n el h e c h o d e
q u e los p a c i e n t e s q u e i n g i e r e n e x c e s i v a s c a n t i d a d e s d e a l c o h o l , c o n un
aporte a d e c u a d o e n la d i e t a d e folato, d e s a r r o l l a n f r e c u e n t e m e n t e s i g n o s
de dficit en p r e s e n c i a d e un nivel srico n o r m a l d e folato. E l m e c a n i s m o
p r e c i s o por el q u e o c u r r e e s t e f e n m e n o p e r m a n e c e p o c o c l a r o .

L o s antagonistas del folato c o m p r e n d e n un grupo d e f r m a c o s q u e inhiben


e s p e c f i c a m e n t e la d i h i d r o f o l a t o r r e d u c t a s a ( D H F R ) , la e n z i m a n e c e s a r i a p a r a el r e s tablecimiento d e la r e d u c c i n i n t r a c e l u l a r d e los folatos. E l principal d e e n t r e e s t o s
a g e n t e s es el metotrexato, el c u a l e s el inhibidor m s potente de la D H F R . E s t e
f r m a c o es a m p l i a m e n t e u s a d o e n el tratamiento de la l e u c e m i a a g u d a linfoblstica,
los l i n f o m a s , u n a v a r i e d a d d e t u m o r e s slidos (p. ej., c a r c i n o m a d e m a m a , s a r c o ma). S e e x c r e t a r p i d a m e n t e por los riones y c u a l q u i e r r e d u c c i n d e l a f r a c c i n
de filtracin g l o m e r u l a r ( F F G ) p r o d u c e t o x i c i d a d . T a m b i n difunde r p i d a m e n t e en
los e s p a c i o s e x t r a v a s c u l a r e s y d e b e a d m i n i s t r a r s e c o n e x t r e m a p r e c a u c i n e n p a c i e n t e s c o n e d e m a s . L o s f a c t o r e s citostticos (leucovorn. 5-forml-FH4) revierten
r p i d a m e n t e la t o x i c i d a d d e e s t e a g e n t e simulando los e f e c t o s del f r m a c o e n
la D H F R . M u c h o s r e g m e n e s t e r a p u t i c o s utilizados hoy u s a n altas d o s i s de m e totrexato c o n leucovorn d e r e s c a t e . O t r o s inhibidores m e n o s p o t e n t e s d e la
D H F R incluyen la p i r i m e t a m i n a , u n a g e n t e antimalaria, el trimetoprim, un a g e n t e
q u e s e c o m b i n a c o n s u l f a m e t o x a z o l ( B a c t r i m , Septra). E s t a c o m b i n a c i n e s u s a d a
a m p l i a m e n t e en el tratamiento d e i n f e c c i o n e s del tracto urinario y e n p a c i e n t e s inm u n o c o m p r o m e t i d o s p a r a la profilaxis e n la infeccin por el P n e u m o c y s t i s carnii.
E s d e inters la o b s e r v a c i n d e q u e l a c o a d m i n i s t r a c i n d e l e u c o v o r n c o n e s t a
d o s i s de c o m b i n a c i n p r o t e g e al p a c i e n t e , pero no al parsito frente a l o s e f e c t o s
del f r m a c o .

Caractersticas

clnicas

E s importante d e s t a c a r a q u q u e las p r e s e n t a c i o n e s clnicas iniciales, y a s e a en


el dficit de folato c o m o en el d e C b l , p u e d e n s e r indistinguibles uno d e otro. D e p e n -

J1

M A Z Z A

d i e n d o de la s e v e r i d a d del dficit, los p a c i e n t e s se presentarn c o n m n i m o s sntomas o c o n a n o r e x i a , glositis, f a t i g a y otros sntomas de a n e m i a . L a n i c a manifestac i n clnica q u e o c u r r e e n a l g u n o s p a c i e n t e s con dficit de C b l , p e r o no d e folato, es
la e v i d e n c i a n e u r o l g i c a y a s e a d e n e u r o p a t a o de e n f e r m e d a d d e c o l u m n a dorsal
de la m d u l a . Esto s e v e e x c l u s i v a m e n t e en los pacientes c o n dficit d e C b l c o n
a n e m i a m e g a l o b l s t i c a . L o s s i g n o s fsicos pueden incluir p a l i d e z , u n color limn
c o m o reflejo de u n a leve i c t e r i c i a , u n a l e n g u a depapilada y un s o p l o sistllco hemtico c a r d a c o . C o n g r a d o s m a y o r e s d e a n e m i a , el hgado p u e d e s e r rpidamente
p a l p a b l e , p e r o c l n i c a m e n t e no e s f r e c u e n t e la esplenomegalia d e t e c t a b l e . El cuadro
n e u r o l g i c o en los p a c i e n t e s c o n dficit d e C b l va desde l e v e s s i g n o s d e inatencin
m e n t a l a confusin m e n t a l s e v e r a c o n o sin signos de las v a s d e las c o l u m n a s
d o r s a l e s d e la m d u l a . A f o r t u n a d a m e n t e , e n la mayora de los p a c i e n t e s c o n s e c u e las n e u r o l g i c a s , la t e r a p i a c o n C b l o r i g i n a una respuesta objetiva r e v e r s i b l e de e s tas anomalas neurolgicas.

Caractersticas

d e laboratorio

Al igual q u e el nivel s r i c o d e C b l , el de folato no es un i n d i c a d o r p r e c i s o de los


d e p s i t o s c o r p o r a l e s d e p l e c o n a d o s d e l cuerpo de la v i t a m i n a . E l n i v e l d e folato
s r i c o , s i n e m b a r g o , e s l a p r u e b a s i m p l e d e laboratorio m s til e n el d i a g n s t i c o
del dficit d e folato. H a y u n i n t e r v a l o Indeterminado en los v a l o r e s d e folato srico
e n t r e los q u e el p a c i e n t e p u e d e o n o t e n e r dficit actual c e l u l a r d e l a v i t a m i n a . E n la
m a y o r a d e los l a b o r a t o r i o s d e los h o s p i t a l e s el intervalo n o r m a l p a r a el folato srico s e e x t i e n d e d e s d e 5 n g a 15 ng p o r mililitro. Los valores d e s d e 3 ng a 5 ng por
mililitro a m e n u d o s o n c o n s i d e r a d o s d e interpretacin i n d e t e r m i n a d a . E l folato d e
las c l u l a s rojas no s u e l e u t i l i z a r s e e n el diagnstico del dficit d e f o l a t o , y a q u e h a
p e r d i d o la precisin a n t e r i o r m e n t e atribuible a su importancia d i a g n s t i c a . C u a n d o
la c o n c e n t r a c i n d e folato d e la c l u l a roja llega a estar por d e b a j o d e lo n o r m a l , s i n
e m b a r g o , s i e m p r e e s t a s o c i a d a c o n dficit de folato celular d e l a v i t a m i n a . L a s
c o n c e n t r a c i o n e s d e folato d e la c l u l a roja no caen a n d i c e s p o r d e b a j o de la
n o r m a l i d a d h a s t a q u e t o d o s los d e p s i t o s del cuerpo han s i d o d e p l e c i o n a d o s . U n
nivel d e folato d e la c l u l a roja p o r d e b a j o de lo normal s u e l e a c o m p a a r s e d e
dficit d e C b l , a p e s a r d e un nivel a u m e n t a d o de folato s r i c o . A l i g u a l q u e en el
dficit d e C b l , los p a c i e n t e s c o n a n e m i a megaloblstica c o n dficit d e folato m u e s t r a n f r e c u e n t e m e n t e n i v e l e s s r i c o s e l e v a d o s de LDH. L a u t i l i z a c i n d e la e x c r e c i n d e l d e n o m i n a d o F i G l u ( c i d o formiminogutmico) tras u n a c a r g a c o n histidina
o r a l s e utiliza d e s d e h a c e p o c o e n el diagnstico del dficit d e f o l a t o . O c a s i o n a l m e n t e l a d e n o m i n a d a p r u e b a d e s u p r e s i n con DU (deoxluridina) s e utiliza c u a n d o
s e s o s p e c h a n e r r o r e s c o n g n i t o s d e l metabolismo de la C b l .

T r a t a m i e n t o d e l dficit

d e folato

I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a e t i o l o g a del dficit de folato, la t e r a p i a a d e c u a d a s e


p r o p o r c i o n a c o n la i n s t a u r a c i n d e 1 m g diario de cido flico. D e b e r e e n f a t i z a r s e
a q u e n q u e la terapia inicial d e c u a l q u i e r paciente con a n e m i a m e g a l o b l s t i c a d e b e
c o n s i s t i r en terapia c o n B y c i d o flico parenteral hasta q u e l a s c o n c e n t r a c i o n e s
s r i c a s d e las v i t a m i n a s s e c o n o z c a n c o n seguridad. El r a z o n a m i e n t o d e e s t a e s t r a t e g i a de tratamiento e s q u e los p a c i e n t e s con dficit de C b l p u e d e n m o s t r a r u n a
r e s p u e s t a h e m a t o l g i c a a 100 / i g d e cido flico. Una vez q u e los r e s u l t a d o s de los
1 2

CAPTULO

HEMATOLOGA

ANEMIAS

e n s a y o s sricos estn d i s p o n i b l e s , la r e s p o n s a b i l i d a d del c l n i c o es dirigir l a s investig a c i o n e s h a c i a l a c a u s a e s p e c f i c a del dficit.

Anemia m e g a l o b l s t i c a no debida a cobalamina o a folato


T r e s c a t e g o r a s d e p a c i e n t e s m u e s t r a n u n a m o r f o l o g a m e g a l o b l s t i c a e n la mdula s e a y a u n as no r e s p o n d e n h e m a t o l g i c a m e n t e a l a t e r a p i a c o n C b l o folato.
La p r i m e r a c a t e g o r a y la m s f r e c u e n t e m e n t e o b s e r v a d a e s la a s o c i a d a c o n la a d ministracin d e f r m a c o s a n t i n e o p l s l c o s . L a s e g u n d a c a t e g o r a e s la h e m a t o p o y e sis m e g a l o b l s t i c a q u e r e s u l t a d e e n c o n t r a r e r r o r e s c o n g n i t o s del m e t a b o l i s m o raros. L a c a t e g o r a final d e p a c i e n t e s q u e m u e s t r a n h e m a t o p o y e s i s m e g a l o b l s t i c a y
displsica q u e no r e s p o n d e a la t e r a p i a c o n v i t a m i n a c o m p r e n d e los s n d r o m e s mielodisplsicos ( S M D ) .

Agentes

antineoplslcos

La m a y o r a d e los a g e n t e s a n t i n e o p l s i c o s q u e p u e d e n p r o d u c i r h e m a t o p o y e s i s
m e g a l o b l s t i c a c o n a n t i m e t a b o l i t o s , y a s e a b l o q u e a n t e s d e la sntesis d e l A D N s o l a mente o e n c o n j u n t o c o n e f e c t o s s i m i l a r e s s o b r e la sntesis d e l A R N y l a s protenas.
C a d a a o e s t a lista a u m e n t a c a s i e x p o n e n c i a l m e n t e . A q u s e c o n s i d e r a n s o l a m e n t e
las p r i n c i p a l e s c l a s e s d e e s t o s a g e n t e s :
1.

2.

3.

4.

Inhibidores de las purlnas. L o s m s f r e c u e n t e m e n t e utilizado d e stos s o n


la 6 - m e r c a p t o p u r i n a , la 6 - t i o g u a n i n a y la a z a t i o p r i n a (Imuran). A n t e s de prod u c i r h i p o p l a s l a d e la m d u l a s e a , e s t o s a g e n t e s o c a s i o n a n u n a leve a n e mia m e g a l o b l s t i c a q u e no r e s p o n d e a la t e r a p i a c o n v i t a m i n a . E s t a c o n d i cin s e r e s u e l v e tras c e s a r la utilizacin del f r m a c o .
L o s inhibidores de la pirimidina i n c l u y e n el 5-fluoruracilo, la 5-flor-2-deoxiuridina, la b r o m o d e o x i u r i d i n a , la 5 - a z a u r i d i n a y el 5 - a z a u r a c i l o . D e ! m i s m o
m o d o e s t o s a g e n t e s p r o d u c e n u n a leve a n e m i a m e g a l o b l s t i c a q u e r e s p o n de slo al c e s e d e l f r m a c o .
L o s inhibidores de los d e o x i r r i b o n u c l e t i d o s i n c l u y e n el a r a b i n s i d o de
c i t o s i n a , q u e s e utiliza a m p l i a m e n t e e n el tratamiento d e la l e u c e m i a a g u d a ,
y la h i d r o x i u r e a , q u e t a m b i n s e utiliza en los r e g m e n e s de la l e u c e m i a mieloctica c r n i c a . E s t o s a g e n t e s h e m a t o p o y t i c o s p r o d u c e n u n a m d u l a meg a l o b l s t i c a p r e c o z m s p r o n u n c i a d a tras s u a d m i n i s t r a c i n .
L o s agentes intercalares i n c l u y e n la d o x o r r u b i c i n a , la d a u n o r r u b i c i n a y la
darrubicina, a d e m s d e la a m a s a c r l n a y el m i t o x a n t r o n e . T o d o s s e utilizan
en el tratamiento d e la l e u c e m i a y el l i n f o m a y p u e d e n producir u n a h e m a t o p o y e s i s m e g a l o b l s t i c a b a s t a n t e p r o n u n c i a d a y otras a l t e r a c i o n e s displsicas celulares antes de producir u n a profunda mielosupresin.

E r r o r e s congnitos
1.

2.

del

metabolismo

L a a c i d u r i a o r t i c a hereditaria e s m u y rara y p r o d u c e a n e m i a m e g a l o b l s t i c a
en la n i e z c o m o r e s u l t a d o d e un trastorno e n el m e t a b o l i s m o d e la pirimidina
y d e la e x c r e c i n renal d e g r a n d e s c a n t i d a d e s d e c i d o ortico.
E r r o r e s c o n g n i t o s del m e t a b o l i s m o : H a y n u m e r o s o e j e m p l o s e x c e p c i o n a l m e n t e raros d e dficit a n o r m a l e s d e c o e n z i m a s d e l folato, y la m a y o r a no
r e s p o n d e n al c i d o flico. E n a l g u n o s c a s o s s e p r o v o c la r e s p u e s t a h e m a t o l g i c a tras m u y altas d o s i s de c i d o flico o l e u c o v o r n .

C A P T U L O
M

Sndromes

A Z 2

mielodisplsicos

E s t e d i v e r s o g r u p o d e p a c i e n t e s e s el o b j e t o d e otro captulo ( v a s e Captulo 10)


y consisten e n los siguientes sndromes:
1.
2.
3.
4.

A n e m i a refractaria c o n s i d e r o b l a s t o s e n anillo.
A n e m i a refractaria c o n e x c e s o d e b l a s t o s .
A n e m i a refractaria s i n s i d e r o b l a s t o s .
L e u c e m i a mielomonoctica crnica.

A d e m s d e las clulas eritroides c o n a s p e c t o megaloblstico, t o d o s e s t o s p a c i e n tes p r e s e n t a n grados variables d e otras caractersticas displslcas e n los eritrocitos y
a m e n u d o e n las lneas celulares m i e l o i d e s . U n n m e r o significativo d e e s t o s pacientes d e m o s t r a r anomalas citogenticas e n l a m d u l a y desarrollar l e u c e m i a a g u d a .
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Enfermedades

renales,

hepticas

A N E M I A S

endocrinologas

E s t a s e n f e r m e d a d e s no estn c o n s t a n t e m e n t e a s o c i a d a s c o n las caractersticas


a n o m a l a s d e l m e t a b o l i s m o d e l hierro q u e s e v e n e n las A E C . L a f e r r o p e n i a no s u e l e
a c o m p a a r a la a n e m i a d e l hipotiroidismo o la e n f e r m e d a d d e A d d i s o n
Insuficiencia

renal y

cirrosis

E s t a s p a t o l o g a s t a m p o c o e s t n a s o c i a d a s c o n la c a r a c t e r s t i c a alteracin del
hierro y s u m e t a b o l i s m o , a m e n o s q u e s e p r e s e n t e i n f l a m a c i n o infeccin.

A n e m i a de las enfermedades
crnicas

Caractersticas clnicas c o m u n e s
Lo m s f r e c u e n t e e s q u e los s i g n o s y s n t o m a s q u e a p a r e c e n en p a c i e n t e s c o n
A E C s e a n d e b i d o s a la e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e . L o s s n t o m a s f r e c u e n t e s q u e p u e den s e r s e a l a d o s e n la historia i n c l u y e n p r d i d a d e p e s o , a n o r e x i a , fiebre, e s c a l o fros, m i a l g i a s y artralgas. A v e c e s los s n t o m a s s o n i n e x p r e s i v o s y l e v e s y a m e n u do a n t e c e d e n a la a n e m i a e n s e m a n a s o m e s e s . L a a n e m i a s u e l e s e r leve y no
p r o g r e s i v a . L a h e m o g l o b i n a rara v e z e s m e n o r d e 9 g, a m e n o s q u e otros factores
p r e s e n t e s c o n t r i b u y a n a la a n e m i a . L a a n e m i a s u e l e a p a r e c e r i n s i d i o s a m e n t e en un
perodo d e a p r o x i m a d a m e n t e 3-4 s e m a n a s y d e s p u s s e m a n t i e n e e s t a b l e e inalterable.

Hallazgos de laboratorio
L a ferropenia e s el s e l l o d e A E C c o n a n o m a l a s c a r a c t e r s t i c a s y especficas del
m e t a b o l i s m o d e l hierro, c o m o s e refleja e n p l a s m a , los l u g a r e s d e a l m a c e n a m i e n t o y
los eritrocitos.
1.
2.

Joseph J . Mazzaj

L a a n e m i a de e n f e r m e d a d e s crnicas (AEC) es un trastorno i m p o r t a n t e y c o m n


muy f r e c u e n t e en la clnica. Desafortunadamente, es i n f r a d i a g n o s t i c a d o f r e c u e n t e m e n t e por el clnico y a m e n u d o malentendido y tratado i n a p r o p l a d a m e n t e . L o m s
f r e c u e n t e m e n t e a s o c i a d o a la A E C son: infecciones crnicas, e n f e r m e d a d e s inflam a t o r i a s , t r a u m a t i s m o s y enfermedades neoplsicas.

R a s g o s caractersticos y anomalas del metabolismo del hierro

3.
4.
5.
6.
. 7.
8.
9.

L o m s f r e c u e n t e e s q u e la a n e m i a s e a n o r m o c r m i c a y n o r m o c t i c a .
N o e s raro q u e s e a h i p o c r m i c a y m i c r o c t i c a , c o m o s e refleja en los ndices
de r e c u e n t o d e g l b u l o s rojos ( R B C ) ( a p r o x i m a d a m e n t e en el 3 0 % d e los
p a c i e n t e s ) , y, p o r t a n t e p u e d e s e r c o n f u n d i d o c o n u n a b e t a - t a l a s e m i a minor.
E l hierro s r i c o est c a s i s i e m p r e d i s m i n u i d o .
L o s n i v e l e s d e transferrina o la c a p a c i d a d d e unir hierro e s b a j a .
E l ndice d e s a t u r a c i n est d i s m i n u i d o y a m e n u d o e s m e n o r del 1 5 % .
L o s d e p s i t o s de hierro s u e l e n s e r n o r m a l e s o e s t n I n c r e m e n t a d o s en la
medula sea.
L a ferritina srica ( F S ) s u e l e s e r n o r m a l o alta.
H a y u n a r e d u c c i n del hierro s i d e r o b l s t i c o d e la m e d u l a s e a por la d i s m i n u c i n d e l s u m i n i s t r o d e hierro.
A u m e n t o d e protoporfirna eritrocitaria libre.

La alteracin del metabolismo del hierro caracteriza e s t e tipo d e a n e m i a y la


f e r r o p e n i a e s la regla, a p e s a r de que los niveles de hierro c o r p o r a l e s s o n n o r m a l e s .
E s t a a n e m i a a p a r e c e bajo la c a p a de diferentes sinnimos, t o d o s c o n las m i s m a s
caractersticas clnicas y anomalas en el metabolismo del hierro.
Sinnimos
1.
2.
3.

d el aa n e m i a

d elas enfermedades

A n e m i a ferropnica.
A n e m i a simple.
A n e m i a de los trastornos crnicos.

crnicas

IL-1 + o t r o s m e d i a d o r e s d e i n f l a m a c i n

(Sntesis de protenas)

t
Macrfago

\
Hepatocito

T Complemento

t Reactantes de fase a g u d a

T Ferritina

i Albmina

T Actividad de los fagocitos

[ Transferrina

T IL-1
Fig. 2-6. Alteraciones de los niveles de las protenas plasmticas inducidos por mediadores de la
inflamacin en la anemia de las enfermedades crnicas (AEC). IL-1, interleucna-1.

M A Z Z A

Protenas

CAPITULO

H E M A T O L O G A

aguda

Suele h a b e r u n a r e s p u e s t a d e f a s e a g u d a c a r a c t e r i z a d a p o r u n incremento de
diversas protenas p l a s m t i c a s c o n u n a s i g n i f i c a t i v a d i s m i n u c i n d e a l b m i n a plasmtica:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Protena C reactiva.
Protena A a m i e l o i d e .
Fibringeno.
Ceruloplasmina.
Haptoglobina.
C o m p o n e n t e s del s i s t e m a c o m p l e m e n t o , />'-1-C o C ' 3 e n particular.
V

Sntesis
Estas protenas s o n s i n t e t i z a d a s e n t a s a c r e c i e n t e y p e r s i s t e n tanto tiempo c o m o
la c a u s a de la a n e m i a est p r e s e n t e . S o n s i n t e t i z a d a s a e x p e n s a s d e la a l b m i n a y
la transferrina por los h e p a t o c i t o s . P a r a m e d i r l a a c t i v i d a d d e l a e n f e r m e d a d s u b y a cente y la e f e c t i v i d a d del tratamiento p u e d e n u t i l i z a r s e los n i v e l e s d e e s t a s protenas.
Interleucina-1
Se cree q u e la interleucina-1 (IL-1), u n m e d i a d o r d e la i n f l a m a c i n s i n t e t i z a d a y
secretada por los l e u c o c i t o s , j u e g a un g r a n p a p e l e n la f i s i o p a t o l o g a de A E C y est
unida a varias e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s c o n la m i s m a . S e c r e e q u e la alteracin del
metabolismo del hierro q u e r e s u l t a e n a n e m i a e s t u n i d a a la IL-1 y a otros m e d i a d o res de la i n f l a m a c i n .
Los efectos y las p r o p i e d a d e s d e la IL-1 p u e d e n e n c o n t r a r s e en u n a revisin
reciente s o b r e m e d i a d o r e s d e bajo p e s o m o l e c u l a r , pero s u e f e c t o e n m a c r f a g o s y
hepatocitos p u e d e inducir u n a r e s p u e s t a d e f a s e a g u d a e x p r e s a d a c o m o las alteraciones de las protenas p l a s m t i c a s q u e s e e n c u e n t r a n e n l a s i n f e c c i o n e s y en las
enfermedades inflamatorias.

Metabolismo del

ANEMIAS

s a n g u n e a s ( R B C ) es t r a n s p o r t a d o y a l m a c e n a d o y s a l e al p l a s m a c o m o e n la a n e mia ferropnica. A d e m s e s t o s m a c r f a g o s c o n t i e n e n u n a c a n t i d a d a u m e n t a d a de
hierro. L o s factores q u e influyen e n e s t a restriccin o liberacin a l t e r a d a d e l hierro en
ias A E C s o n p o b r e m e n t e e n t e n d i d o s .

plasmticas

Respuesta d efase

Lactoferrina
L a lactoferrina e s u n a p r o t e n a t r a n s p o r t a d o r a de hierro q u e s e e n c u e n t r a e n la
l e c h e y p r c t i c a m e n t e e n t o d a s l a s s e c r e c i o n e s del c u e r p o e n c o n c e n t r a c i o n e s b a s tantes altas. S u c o n c e n t r a c i n e n p l a s m a , sin e m b a r g o , e s r e l a t i v a m e n t e b a j a . E s
s i n t e t i z a d a y a l m a c e n a d a e n g r a n u l o s e s p e c f i c o s e n los n e u t r f i l o s y e s l i b e r a d a
durante la fagocitosis. S e e n c u e n t r a e n a l t a s c o n c e n t r a c i o n e s e n los l u g a r e s d e Inflam a c i n (Fig. 2-7).
L a liberacin d e la l a c t o f e r r i n a d e los g r a n u l o c i t o s p a r e c e s e r e s t i m u i a d a por la
IL-1, la c u a l es s i n t e t i z a d a y s e c r e t a d a p o r m o n o c i t o s y m a c r f a g o s . C u r i o s a m e n t e ,
la lactoferrina e s similar a la t r a n s f e r r i n a , el principal t r a n s p o r t a d o r d e p r o t e n a s en el
p l a s m a , en lo referente al t a m a o , f o r m a y s u a f i n i d a d de u n i n al hierro. I n m u n o l g i c a y estructuralmente, sin e m b a r g o , e s diferente de la t r a n s f e r r i n a y t i e n e i n c l u s o
una m a y o r afinidad p a r a el hierro.
O t r a s p r o p i e d a d e s d e l a l a c t o f e r r i n a i n c l u y e n las s i g u i e n t e s :
1.
2.
3.
4.
5.

N o transfiere s u hierro u n i d o a los p r e c u r s o r e s d e l o s eritrocitos.


E s c a p t a d a a c t i v a y r p i d a m e n t e p o r los m a c r f a g o s .
P u e d e competir y liberar el hierro d e la transferrina.
D e v u e l v e el hierro a los m a c r f a g o s del s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l , d o n d e el
hierro e s i n c o r p o r a d o a los d e p s i t o s de hierro i n t r a c e l u l a r e s .
N o c a u s a d i s m i n u c i n d e la a b s o r c i n de hierro e n el tracto g a s t r o i n t e s t i n a l .

A s q u e , s los p r o c e s o s f u n d a m e n t a l e s del m e t a b o l i s m o d e l hierro e s t n a c t i v o s


en la A E C , los resultados e s p e r a d o s s e r a n ferropenia c o m o c o n s e c u e n c i a d e la
d e s v i a c i n del hierro del d e p s i t o d i n m i c o al depsito del a l m a c n Intracelular y del
insuficiente aporte de hierro a la e r i t r o p o y e s i s de la m e d u l a s e a .
AEC

Infeccin e Inflacin

\
Interleucina 1 (IL-1)
Otras citoclnas

Depsitos de hierro
en el sistema

hierro

La a l t e r a c i n d e l a c i n t i c a d e l h i e r r o e s el s e l l o d e l a s A E C . L a f e r r o p e n i a c o n
depsitos c o r p o r a l e s d e h i e r r o d e n o r m a l a a u m e n t a d o s e s la p r e s e n t a c i n c o mn del c u a d r o . El i n e s t a b l e flujo d e h i e r r o d e l o s tejidos a l p l a s m a p a r e c e s e r l a
mejor e x p l i c a c i n p a r a la d i s m i n u c i n d e l h i e r r o s r i c o . M l t i p l e s f a c t o r e s p a r e cen contribuir a e s t e p r o b l e m a , p e r o s u c i n t i c a no e s t c o m p l e t a m e n t e c o m prendida.
P a r e c e q u e el h i e r r o no e s l i b e r a d o d e l o s d e p s i t o s i n t r a c e l u l a r e s c u a n d o la
infeccin y la I n f l a m a c i n e s t n p r e s e n t e s . L o s m a c r f a g o s s o n l o s r e s p o n s a b l e s
de la h e m o l i s i s n o r m a l d e l a s c l u l a s s e n e s c e n t e s de la s a n g r e ( R B C ) e n el s i s t e ma r e t i c u l o e n d o t e l i a l , p a r e c e n s e c u e s t r a r el h i e r r o y s o n l o s p r i n c i p a l e s r e s p o n sables de la f e r r o p e n i a . L o s h e p a t o c i t o s y l a s c l u l a s e p i t e l i a l e s d e la m u c o s a
gastrointestinal t a m b i n s e c u e s t r a n h i e r r o y f a l l a n a la h o r a d e l i b e r a r l o al p l a s m a
en u n a t a s a n o r m a l y t a m b i n a o t r o s c o m p a r t i m e n t o s a l m a c n , c o m o la m d u l a
sea.
Los m a c r f a g o s del s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l s o n las c l u l a s q u e p r i n c i p a l m e n t e
controlan la d i n m i c a y el m e t a b o l i s m o d e l h i e r r o . El hierro extrado de las c l u l a s

Disminucin del hierro


plasmtico circulante
Fig. 2-7. El papel de la lactoferrina como causa de ferropenia y, finalmente, de anemia. S u potente
unin al hierro plasmtico produce un aumento de los depsitos y disminucin del hierro circulante.

MAZZA

Cintica

C A P T U L O

H.EMATOLOGA

d el a ferritina

La ferropenia de la inflamacin e s t i m u l a la sntesis d e la ferritina. E s t e e x c e d e n t e


de apoferritina s e une a una proporcin m s grande de lo n o r m a l d e l hierro que
e n t r a n d o en la clula y previene de u n a rpida liberacin. L a a p o f e r r i t i n a s e comporta e s e n c i a l m e n t e como un reactante de f a s e a g u d a y a u m e n t a a n t e s d e q u e lo h a g a
el hierro intracelular.
Los niveles de F S se reflejan en la c a n t i d a d d e ferritina a l m a c e n a d a (ferritina
intracelular). Un aumento de F S en la inflamacin s u c e d e d e n t r o d e l a s 2 4 horas y
d u r a varias s e m a n a s . El aumento de la sntesis d e e s t a p r o t e n a d e u n i n contina
tanto c o m o la respuesta inflamatoria p e r s i s t a .
Est claro que los depsitos de hierro estn m e n o s d i s p o n i b l e s p a r a el s i s t e m a
transportador de hierro que el hierro q u e proviene de las clulas p l a s m t i c a s destruidas ( R B C ) . El proceso fundamental d e A E C p a r e c e d e s v i a r e l hierro intracelular a
los depsitos de hierro, produciendo f e r r o p e n i a .
Las r a z o n e s de la alteracin de la cintica y el m e t a b o l i s m o d e l hierro e n el lugar
de la inflamacin y la infeccin son en este m o m e n t o e s p e c u l a c i n . H a y u n a c o n v i n c e n t e gran parte de la literatura que a p o y a q u e los m e c a n i s m o s d e d e f e n s a del
anfitrin apuntan a rechazar el hierro p a r a i n v a d i r los m i c r o o r g a n i s m o s , no o b s t a n te as, provocando un medio ambiente m e n o s q u e p t i m o p a r a l a p r o p a g a c i n y
progresin de la infeccin.
E s bien conocido que la mayora d e los m i c r o o r g a n i s m o s r e q u i e r e u n a c o n c e n tracin especifica de hierro para un ptimo crecimiento. C u a n d o la i n f e c c i n s u c e d e ,
hay u n a competicin entre el hierro disponible y las protenas d e u n i n a l hierro en el
p l a s m a y los microorganismos. De e s t a m a n e r a , transferrina y l a c t o f e r r i n a tienen un
e f e c t o antibacteriano indirecto por unin al hierro disponible y t r a n s p o r t n d o l o a los
compartimentos intracelulares, donde no est disponible p a r a utilizacin por los mic r o o r g a n i s m o s . S e cree que la elevada concentracin de lactoferrina e n la leche m a terna h u m a n a tiene significado por sus efectos antibacterianos a travs d e este m e c a nismo.
O t r o t e m a interesante es el aumento d e la s u s c e p t i b i l i d a d a la i n f e c c i n d e t e c t a da e n varias condiciones asociadas c o n la ferropenia o s n d r o m e s c o n e x c e s o d e
hierro, c o m o la hemocromatosis, s i d e r o s i s bant y taasemia.
S e h a observado que la ferropenia p r o d u c i d a por la a d m i n i s t r a c i n d e e n d o t o x i nas o IL-1 aumenta la resistencia a la infeccin. L a a d m i n i s t r a c i n d e hierro p a r e n t e ral p a r a burlar la ferropenia responde c o n un a u m e n t o de la i n c i d e n c i a d e infeccin y
m u e r t e en animales de experimentacin. As, parecera q u e los m e c a n i s m o s d e s e c u e s t r o d e hierro estn envueltos en la r e s p u e s t a del h u s p e d a la i n f e c c i n , y si s e
cronifica, podra producir anemia.
G e n e r a l m e n t e la A E C se c o n s i d e r a refractaria al tratamiento c o n hierro, p e r o
c u a n d o ste se administra parenteralmente en la forma d e hierro o x i d a d o , p u e d e
d e t e c t a r s e una reticulocitosis con un incremento leve de los n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a .
D i c h a terapia y respuesta no es requerida ni d e s e a b l e y p u e d e s e r p e l i g r o s a p a r a el
paciente.

ANEMIAS

atribuya directa e indirectamente a la liberacin d e m e d i a d o r e s de la inflamacin c o m o


parte de la e n f e r m e d a d sistmica s u b y a c e n t e (Fig. 2-8).
Eritropoyesis
L a d i s m i n u c i n d e la e r i t r o p o y e s i s e s d e b i d a a la limitacin de la d i s p o n i b i l i d a d d e
los a l m a c e n e s d e hierro e n e s t a s c o n d i c i o n e s :
1.

2.
3.

L a e s t i m u l a c i n q u e la h i p o x e m i a p r o d u c e e n la s e c r e c i n de eritropoyetina
est d i s m i n u i d a c o n r e s p e c t o al g r a d o de a n e m i a p r e s e n t e , y as la r e s p u e s ta d e l a m e d u l a s e a e s m e n o r d e lo e s p e r a d o ( F i g . 2-9).
El r e c a m b i o de hierro h e m t i c o e s t d i s m i n u i d o , y e s t a d i s m i n u c i n s e c o r r e l a c i o n a c o n la d e los n i v e l e s d e hierro srico.
L a m e d i d a d e los n i v e l e s d e eritropoyetina srica s o n n o r m a l e s .

L a d i s m i n u c i n del hierro disponible explica las limitaciones de los p r e c u r s o r e s


eritrocitarios d e la m e d u l a s e a p a r a proliferar. L a eritropoyesis ineficaz no est-confirm a d a ; sin e m b a r g o , la t a s a eritrogranuloctica s u e l e ser n o r m a l . D e este m o d o est
claro q u e no hay hiperplasia eritroide p a r a c o m p e n s a r el g r a d o de a n e m i a presente.
Otros factores

independientes

L a r a z n p a r a la i n a p r o p i a d a c a r e n c i a d e r e s p u e s t a d e los niveles d e eritropoyetina p a r a el g r a d o de a n e m i a no e s t a c l a r o . B a j o e s t a s c o n d i c i o n e s , d o n d e la A E C


est p r e s e n t e , s i n e m b a r g o , s e p i e r d e la correlacin entre los niveles de eritropoyetina y el g r a d o d e la a n e m i a . Incluso c u a n d o s e e x p o n e n a n i m a l e s de laboratorio
s p t i c o s a la h i p o x e m i a , s u eritropoyetina srica a u m e n t a m u c h o m e n o s q u e e n los
AEC
Infeccin
Inflamacin
Respuesta inmune
Actividad de los macrfagos

Eritrocintica
Se cree que hay un componente hemoltico que contribuye a la a n e m i a en los A E C .
La supervivencia de R B C est ligeramente disminuida (80-90 das). L o s estudios d e
transfusiones cruzadas parecen indicar que el factor hemoltico est fuera del eritrocito.
La hiperactividad del sistema reticuloendotelial con un aumento d e la c a p a c i d a d fagoctic a d e los macrfagos se cree es el responsable del aumento de la captacin de R B C y
su supervivencia acortada. Los macrfagos activados tienen un a u m e n t o del numero d e
receptores de membrana. Se observan c a m b i o s intracelulares que indican un a u m e n t o
de la actividad metablica. Estos s u c e s o s postulados contribuyen a q u e la A E C s e

Hierro plasmtico
(Complejo de lactoferrina-hierroi
circulante
Disminucin del hierro plasmtico (hipoferremia)

Fig. 2-8. Propuesta de interaccin entre la respuesta Inmune del husped con el sistema reticuloendotelial, produciendo una disminucin del hierro circulante y anemia.

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

CAPITULO

ANEMIAS

Malignidad
L a a n e m i a a s o c i a d a c o n e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s est m e n o s c l a r a q u e la a s o c i a d a c o n e n f e r m e d a d e s inflamatorias e i n f e c c i o s a s . S e h a e s t a b l e c i d o q u e l a s u p r e sin d e la eritropoyetina p o r ciertas m a l i g n i d a d e s p u e d e producir y dirigir u n a defic i e n c i a suficiente p a r a p r o d u c i r a n e m i a . O t r o s estudio m u e s t r a n que d e b e h a b e r un
d e f e c t o e n la habilidad d e la m e d u l a s e a p a r a r e s p o n d e r a la e r i t r o p o y e t i n a e n la
m a l i g n i d a d . As, los f a c t o r e s q u e c o n t r i b u y e n a A E C no d e b e n s e r c o m p l e t a m e n t e
f u n c i o n a l e s o e n a l g u n a s i n s t a n c i a s d e b e n estar alterados c u a n d o u n a e n f e r m e d a d
m a l i g n a est presente.

Tratamiento

I,U

i
20

R e i t e r a n d o , la terapia c o n hierro y otros a g e n t e s h e m a t o p o y t i c o s s o n i n n e c e s a rios e n el tratamiento d e A E C . L a a n e m i a s e resolver c u a n d o el p r o c e s o i n f l a m a t o rio o i n f e c c i o s o s u b y a c e n t e s e a tratado, y f r e c u e n t e m e n t e la a n e m i a m e j o r a r a c o n


q u i m i o t e r a p i a efectiva p a r a las e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s .
1

25

30
35
Hematcrito

40

Fig- 2-9. Relacin entre el hematcrito y la excrecin de eritropoyetina (Esf) en 17 pacientes con
anemia de los trastornos crnicos. Los valores en sujetos normales se muestran como media (lnea
continua) y los valores del 95% (lnea discontinua). IRP: preparacin de referencia internacional. (De
Douglas SW, Adamson JW. The anemia of chronic disorders; studles of marrow regulation and iron
metabolism. Blood 1975;45:55-65, con permiso.)

animales control no infectados. S e h a n o b t e n i d o r e s u l t a d o s s i m i l a r e s c u a n d o s e inducen abscesos con t r e m e n t i n a e n ratas c o n d e f i c i e n c i a d e hierro:


1.
2.
3.

Los niveles de 2,3-difosfoglicerato ( 2 , 3 - D P G ) estn a u m e n t a d o s en R B C .


La eritropoyetina no e s t a u m e n t a d a c o m o sera e s p e r a b l e c o n el g r a d o d e
anemia.
La afinidad de la h e m o g l o b i n a por el o x i g e n o e s t r e d u c i d a o d e s v i a d a a l a
derecha, indicando u n a a p r o p i a d a r e s p u e s t a intraeritrocitaria a la a n e m i a y
la hipoxemia.

La eritropoyesis a u m e n t a si s e a d m i n i s t r a eritropoyetina o si s e p r e s e n t a h i p o x e mia; pero parece n e c e s a r i o un g r a d o m a y o r d e h i p o x e m i a p a r a administrar n i v e l e s


de eritropoyetina por d e b a j o d e las c i r c u n s t a n c i a s a s o c i a d a s a la A E C
Es posible que la IL-1 Inhiba la sntesis d e eritropoyetina o del p r e c u r s o r de eritropoyetina. IL-1 puede s e r la c a u s a d e u n a d i s m i n u c i n d e la sntesis d e u n a v a r i e d a d
por el hgado y otros tejidos m i e n t r a s e s t i m u l a b a n o a u m e n t a b a la sntesis de otras
protenas y mediadores a s o c i a d o s c o n la i n f l a m a c i n .
Estudios recientes han d e m o s t r a d o q u e la IL-1 p u e d e suprimir la actividad de l a
mdula sea cuando los p r o c e s o s s i s t m i c o s inflamatorios o i n f e c c i o s o s estn a c t i vos. Esto debe ser el principal factor r e s p o n s a b l e p a r a la c a r e n c i a d e c a m b i o s c o m pensatorios en la m e d u l a (p. ej., hiperplasia) durante e s t a s s i t u a c i o n e s clnicas.
En la inhibicin de la eritropoyesis s e h a n i m p l i c a d o otras c i t o q u i n a s . D e h e c h o ,
parece que mltiples factores s e s i n t e t i z a n por u n a v a r i e d a d d e clulas q u e participan en la respuesta del h u s p e d a la infeccin o q u e a c t a n s i n r g i c a m e n t e e n el
medio inflamatorio para inhibir la f u n c i n d e la m d u l a s e a .
Los estudios i n v i t r o h a n m o s t r a d o e f e c t o s inhibitorios d i r e c t o s s o b r e la eritropoyesis por IL-1, factor de n e c r o s i s tumoral (TNF), nterfern-y y el interfern-/]. O t r o s
estudios han mostrado q u e u n a v a r i e d a d d e c i t o q u i n a s p u e d e indirectamente jugar
un papel adyuvante e n la inhibicin d e la e r i t r o p o y e s i s resultando u n a A E C .

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MAZZA

CAPTULO

H E M A T O L O G A

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,
L

Anemia aplsica

-]William G. Hockingl

Tabla 2-11.

A N E M I A S

Etiologa de la anemia aplsica

Idioptica
Inducida por frmacos
Dependiente de la dosis
Idiosincrsica
Qumica o toxica
Radiacin
Infeccin
Hepatitis
Parvovirus
Tuberculosis
Virus de la inmunodeflciencia humana (VIH)
Embarazo
Tmoma
Asociada con mielodlsplasia
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Constitucional
Anemia de Fanconl
Anemia aplsica familiar
Disqueratosis congnita

Frmacos

toxinas

Los f r m a c o s q u e i n d u c e n a n e m i a a p l s i c a c o n s t i t u y e n l a s e g u n d a c a u s a q u e la
g e n e r a . S e h a n a s o c i a d o gran n m e r o d e a g e n t e s c o n el d e s a r r o l l o de a n e m i a a p l s i c a ( T a b l a 2-12). E l c l o r a n f e n i c o l e s , c o n m u c h o , el f r m a c o m s f r e c u e n t e m e n t e
i m p l i c a d o . C o n relativa f r e c u e n c i a s e a s o c i a n la f e n i l b u t a z o n a , las s u l f a m i d a s y los
anticonvulsionantes.
L a a p l a s i a d e l a m e d u l a s e a i n d u c i d a por f r m a c o s s e produce tanto por un
m e c a n i s m o d o s i s d e p e n d i e n t e c o m o Idiosincrsica, y un n i c o f r m a c o p u e d e a c t u a r
de a m b o s m o d o s bajo c o n d i c i o n e s i n a p r o p i a d a s . C o n el d e s a r r o l l o de a n e m i a a p l s i c a s e h a a s o c i a d o un g r u p o d e p r o d u c t o s q u m i c o s , i n c l u y e n d o b e n c e n o , tetracloruro d e c a r b o n o y v a r i o s i n s e c t i c i d a s . L a e x p o s i c i n a la radiacin p r o d u c e u n a a n e mia a p l s i c a d e la m d u l a s e a en relacin a la d o s i s a c u m u l a t i v a .
Infecciones
1.

Etiologa
c a u s a s de anemia aplsica s o n d i v e r s a s ( T a b l a 2 - 1 1 ) .

A n e m i a aplsica

L a a n e m i a aplsica est c a r a c t e r i z a d a por p a n c i t o p e n i a en s a n g r e perifrica e n


a s o c i a c i n con una mdula sea hipocelular, i n c l u y e n d o las lneas c e l u l a r e s g r a n u loctca, eritroide y megacarioctica. L a a n e m i a aplsica e s u n a e n f e r m e d a d relativam e n t e rara, con una mortalidad a n u a l en los E E . U U . d e , a p r o x i m a d a m e n t e , 0,5 por
100.000. E s infrecuente durante el primer ao de v i d a , c o n un a u m e n t o p r o g r e s i v o
de la i n c i d e n c i a hasta los 20 a o s y u n a m e s e t a entre los 2 0 y los 6 0 a o s , s e g u i d o
de un incremento despus de l a e d a d de los 60 a o s . H a y p r e d i s p o s i c i n g e n t i c a
en a l g u n a s familias

Las

idioptica

La a n e m i a aplsica cuenta, a p r o x i m a d a m e n t e , c o n la mitad d e t o d o s los c a s o s y


es un diagnstico de exclusin.

2.
3.
4.

L a hepatitis viral e s la infeccin q u e s e a s o c i a c o n m a y o r f r e c u e n c i a a l a


a n e m i a aplsica, mayoritariamente en varones; ocurre de s e m a n a s hasta 8
m e s e s d e s p u s del e s t a b l e c i m i e n t o d e la hepatitis. L a i n c i d e n c i a p a r e c e s e r
m e n o r d e l 1%. L a hepatitis s u e l e s e r tipo n o - A , n o - B , n o - C y n o - G (1), p e r o
se h a d e s c r i t o e n a s o c i a c i n c o n la hepatitis C (2). A p r o x i m a d a m e n t e u n
tercio d e los p a c i e n t e s q u e h a n sufrido un t r a s p l a n t e heptico por l a insufic i e n c i a h e p t i c a posthepatitis d e s a r r o l l a n a n e m i a aplsica (3). L a a n e m i a
a p l s i c a s e a s o c i a c o n u n a hepatitis p a r t i c u l a r m e n t e g r a v e , c o n u n a s u p e r v i v e n c i a a largo p l a z o m e n o r del 1 0 % p a r a los p a c i e n t e s q u e r e c i b e n s l o
c u i d a d o s s i n t o m t i c o s , pero g e n e r a l m e n t e r e s p o n d e n a la terapia i n m u n o s u presora.
Citomegalovirus.
Mononucleosis.
El parvovirus p u e d e c a u s a r c r i s i s a p l s i c a s e n p a c i e n t e s c o n la e n f e r m e d a d
de c l u l a s f a l c i f o r m e s u otras a n e m i a s h e m o l t i c a s crnicas (4) y. p a r e c e s e r
d i r e c t a m e n t e t o x i c o p a r a los p r e c u r s o r e s eritrocitarios, pero no est a s o c i a do c o n o t r a s c a u s a s d e a n e m i a a p l s i c a .

C A P T U L O
M A Z Z A

Tabla 2-12.

Frmacos asociados con anemia aplsica*

Clases

Descritas c o n f r e c u e n c i a

P o c o descritas

Antimicrobianos

Cloranfenlcol

Estreptomicina
Penicilinas
Tetraciclinas
Sulfamidas
Anfotericina B
Metiofenilhidantona
Dlfenllhidantona
Etosuximida
Carbamacepina
Carbetoxitlometilglioxalino
(carbimazol)
fvleiilenmercaptoimidazol
(tapazol)
Perclorato potsico
Propiltiouracilo
Tolbutamida
Clorpropamida
Carbutamlda

Qulnacrina

Anticonvulsionantes

Metllfenilhidantona
Trimetadiona

Agentes antitlroideos

Agentes antidiabticos

Antihistamnicos
Analgsicos

Fenlbutazona

Sedantes/tranquilizantes

Compuestos con oro

Miscelnea

Tripelenamina
cido acetilsaliclico
Indometaclna
Meprobamato
Clordiacepxido
Fenotiacidas
Metiprin
Acetazolamlda
o-peniclamida
Cimetidlna
Metazolamlda
Tiocianato
Bismuto
Metolazona
Tiolopidina

A l t e r a c i o n e s clnales

1.

2.

ANEMIAS

madre

precursoras

constitucional

E s t a categora incluye p a c i e n t e s c o n u n a p r e d i s p o s i c i n c o n g n i t a o g e n t i c a mente transmitida a la a n e m i a a p l s i c a :


1.

2.
E l virus de la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a (VIH) s e h a a s o c i a d o con a n e mia a p l s i c a (5).
Infecciones no virales. L a t u b e r c u l o s i s p u e d e e s t a r a s o c i a d a c o n pancitop e n i a , pero la m d u l a s e a no s u e l e e s t a r a p l s i c a .

d e l a s clulas

L a HPN e s un t r a s t o r n o c l o n a l c a r a c t e r i z a d o por u n a m u t a c i n e n el gen


fosfatidoinositolglicano ( P I G - A ) , r e s u l t a n d o e n u n a d e f i c i e n c i a d e fostatidoinositol glcano d e l a s p r o t e n a s d e anclaje c e l u l a r (p. ej., C D 5 5 , C D 5 9 ) que
protegen a las c l u l a s d e l a lisls del c o m p l e m e n t o (6). E s t e m i s m o d e f e c t o
p u e d e s e r identificado d e l 1 5 % h a s t a un 5 0 % d e n u e v o s p a c i e n t e s d i a g n o s t i c a d o s d e a n e m i a a p l s i c a (7, 8). L a s clulas p r o g e n i t o r a s o p r e c u r s o r a s c o n
este defecto t i e n e n u n a s u p e r v i v e n c i a a u m e n t a d a s o b r e otras c l u l a s , p o s i b l e m e n t e p o r s u r e s i s t e n c i a a la a p o p t o s i s (9). E s m a n i f i e s t o q u e la H P N est
i m p l i c a d a e n la a n e m i a a p l s i c a , particularmente d e s p u s d e l t r a t a m i e n t o
inmunosupresor.
L a mielodisplasla e s el s e g u n d o trastorno c l o n a l q u e s e v e e n p a c i e n t e s
con a n e m i a a p l s i c a y s e p r o d u c e entre un 1 5 % a un 2 5 % d e s u p e r v i v e n c i a a
largo p l a z o d e s p u s d e la t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a (10, 11). El r i e s g o d e
m l e l o d i s p l a s i a a p a r e c e alto p a r a p a c i e n t e s q u e r e c i b e n mltiples c i c l o s de
terapia i n m u n o s u p r e s o r a . L a l e u c e m i a a g u d a s e p r o d u c e c o m o u n a c o m p l i cacin tarda.

A n e m i a aplsica

6.

E x i s t e u n a relacin entre la h e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a ( H P N ) , m i e l c displasia y anemia aplsica reconocida d e s d e hace aos:

* Los frmacos enumerados son aquellos que producen reacciones idiosincrsicas: los agentes que producen
aplasia dosisdependiente (p ej., los agentes quimioterpicos contra el cncer) no estn incluidos.
(Adaptado de Wintrobe M M . C l i n i c a l h e m a t o i o g y , 8 ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1981:702).

5.

H E M A T O L O G A

3.

A n e m i a de F a n c o n i . E s t o s p a c i e n t e s tienen un fallo familiar e n l a m d u l a


s e a q u e s u e l e d e s a r r o l l a r s e e n los p r i m e r o s 10 a o s d e v i d a y a m e n u d o s e
a s o c i a c o n otras a n o m a l a s fenotpcas, c o m o p i g m e n t a c i n c u t n e a , hipop l a s i a renal o e s p l n i c a , h i p o p l a s l a del pulgar o d e l radio, m i c r o c e f a l i a y retraso m e n t a l . L o s f i b r o b l a s t o s y linfocitos d e e s t o s p a c i e n t e s t i e n e n u n a alta
i n c i d e n c i a d e b r e c h a s , roturas, i n t e r c a m b i o s c r o m t i c o s , y e n d o r r e d u p l i c a cin. E s t o s p a c i e n t e s t i e n e n un a u m e n t o de la i n c i d e n c i a de l e u c e m i a a g u d a
mieloide.
Anemia a p l s i c a familiar. E n raras familias s e h a n d e s c r i t o e n c u y a s a n e m i a s aplsicas s u c e d e n s i n otro s i g n o d e la a n e m i a d e F a n c o n i .
Disqueratosis c o n g n i t a . E s t a rara e n f e r m e d a d r e c e s i v a l i g a d a a l X tiene
una i n c i d e n c i a a p r o x i m a d a d e a n e m i a aplsica c e r c a n a al 5 0 % .

Fisiopatologa
E m b a r a z o
La a n e m i a aplsica a s o c i a d a c o n el e m b a r a z o remite tras el parto e n a l g u n a s
p a c i e n t e s , a u n q u e el m e c a n i s m o p a r a la a p l a s i a e n el e m b a r a z o no est claro.
T i m o m a
El t r a s t o r n o h e m a t o l g l c o m s f r e c u e n t e m e n t e a s o c i a d o c o n el t i m o m a e s u n a
a p l a s i a p u r a de clulas rojas; sin e m b a r g o , s o n raros los c a s o s d e s c r i t o s de a n e m i a
aplsica asociados con timomas.

V a r i o s m e c a n i s m o s a p a r e c e n c o m o r e s p o n s a b l e s d e la a n e m i a a p l s i c a (12). L a
h e m a t o p o y e s i s clonal p u e d e s e r d e t e c t a d a en a l g u n o s p a c i e n t e s y s e r r e s u l t a d o d e
una t r a n s f o r m a c i n n e o p l s c a q u e c a u s a u n a a n o m a l a i n t r n s e c a e n l a s clulas
m a d r e , y esto t a m b i n o c u r r e p o r q u e un m e d i a d o r i n m u n o l g i c o d e s c i e n d e e n el
interior del c o m p a r t i m i e n t o d e la c l u l a m a d r e (13, 14). E l m i c r o a m b i e n t e d e f e c t u o s o
de la h e m a t o p o y e s i s o l a p r o d u c c i n d e c i t o q u i n a s d e b e contribuir a la a n e m i a a p l s i c a e n a l g u n o s p a c i e n t e s , p e r o no p a r e c e jugar un p a p e l p r i m a r i o e n l m a y o r a de
ellos.

MAZZA

CAPTULO'2

HEMATOLOGA

Caractersticas c l n i c a s

4.
5.

Las manifestaciones p r e s e n t e s y los r a s g o s clnicos d e la a n e m i a a p l s i c a s u e len estar relacionados c o n la p a n c i t o p e n i a .

Manifestaciones
1.

2.
3.

El s a n g r a d o e s el r e s u l t a d o directo d e la t r o m b o c i t o p e n i a y l a m a n i f e s t a c i n
ms frecuentemente p r e s e n t e . P u e d e n p r o d u c i r s e e q u i m o s i s , p e t e q u i a s ,
epistaxis u otros e v e n t o s h e m o r r g i c o s m s g r a v e s . L a f r e c u e n c i a y g r a v e dad del s a n g r a d o d e p e n d e d e la g r a v e d a d de la t r o m b o c i t o p e n i a , c o n h e m o rragia espontnea c u a n d o el r e c u e n t o d e p l a q u e t a s e s m e n o r d e 2 0 . 0 0 0 por
microlitro. L a i n f e c c i n p u e d e a g r a v a r la t r o m b o c i t o p e n i a y la d i t e s i s h e m o rrgca.
Debilidad, fatiga y otras m a n i f e s t a c i o n e s de la o x i g e n a c i n i n e s t a b l e (p. ej.,
angina de p e c h o ) a c o n s e c u e n c i a d e la a n e m i a .
Infecciones: las m s f r e c u e n t e s o n respiratorias a l t a s , celulitis o infeccin
perirrectal; los p a t g e n o s b a c t e r i a n o s s o n p r e d o m i n a n t e s nicialmente. E n
pacientes h o s p i t a l i z a d o s , particularmente los q u e r e c i b e n a n t i b i t i c o s , s e
pueden producir i n f e c c i o n e s fngicas.

Exploracin
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

iniciales
6.

ANEMIAS

T r o m b o c i t o p e n i a . El r e c u e n t o p l a q u e t a h o es m e n o r de 1 5 0 . 0 0 0 por microlitro, p e r o la g r a v e d a d e s v a r i a b l e .
E x t e n s i n de sangre perifrica. L a m o r f o l o g a d e las clulas rojas s u e l e
ser n o r m a l , e x c e p t o por u n a ligera m a c r o c i t o s i s . L o s granulocitos y las plaq u e t a s estn r e d u c i d o s e n n m e r o . L a p r e s e n c i a d e clulas rojas n u c l e a d a s
o un c u a d r o leucoeritroblstico no e s tpico d e la a n e m i a a p l s i c a y d e b e
a u m e n t a r l a s s o s p e c h a s de otro p r o c e s o p a t o l g i c o . L a extensin s a n g u n e a
d e b e s e r e x a m i n a d a b u s c a n d o linfocitos c o n g r a n u l o s g r a n d e s , los c u a l e s a
v e c e s e s t n a s o c i a d o s c o n h i p o p l a s i a eritroide.
El hierro s r i c o est e l e v a d o c o n un a u m e n t o d e la saturacin d e la c a p a c i dad d e u n i n al hierro.

Mdula

sea

L a a s p i r a c i n d e m d u l a s e a rinde u n a p e q u e a c a n t i d a d d e m a t e r i a l c o n
u n a s p o c a s e s p c u l a s . L a e x t e n s i n r e v e l a un p r e d o m i n i o de los linfocitos, clulas
p l a s m t i c a s y o c a s i o n a l e s e l e m e n t o s g r a n u l o c t i c o s , eritroides o m e g a c a r i o c t i c o s . L a b i o p s i a d e m d u l a s e a m u e s t r a h i p o c e l u l a r i d a d , c o n un p r e d o m i n i o d e
c l u l a s g r a s a s , y los d e p s i t o s d e hierro s u e l e n estar i n c r e m e n t a d o s . O c a s i o n a l m e n t e s e i d e n t i f i c a un p e q u e o f o c o d e h i p e r c e l u l a r i d a d e n la m d u l a s e a y p u e de r e q u e r i r s e la r e p e t i c i n de la a s p i r a c i n d e m d u l a s e a y la b i o p s i a p a r a clarificar el d i a g n s t i c o .

fsica

Decaimiento.
Prpura: e q u i m o s i s o p e t e q u i a s .
Hemorragias no c u t n e a s : retina o m u c o s a o r a l .
Gingivitis, estomatitis, faringitis o proctitis.
Esplenomegalia, a u n q u e e s rara en la p r e s e n t a c i n , p u e d e d e s a r r o l l a r s e
ms tarde en el c u r s o d e l a e n f e r m e d a d .
La hepatomegalia e s i n f r e c u e n t e , a m e n o s q u e s e r e l a c i o n e c o n u n p r o c e s o
patolgico s u b y a c e n t e (p. ej., hepatitis).
Las linfadenopatas g e n e r a l i z a d a s s o n r a r a s .
La presencia d e e s p l e n o m e g a l i a , h e p a t o m e g a l i a o l i n f a d e n e c t o m a en la
presentacin de la a n e m i a aplsica d e b e orientar h a c i a a l g n p r o c e s o patolgico a s o c i a d o .

Citogentica
L a s a n o m a l a s cltogenticas estn p r e s e n t e s en el diagnstico d e u n o s p o c o s
p a c i e n t e s ( 1 9 , 2 0 ) . A l g u n o s m a r c a d o r e s , c o m o la m o n o s o m a 7 , p u e d e n p r e d e c i r un
alto r i e s g o d e m i e i o d i s p l a s i a y l e u c e m i a a g u d a .

Citometra

d e flujo

P u e d e n p r e s e n t a r s e a n o m a l a s e n l o s m a r c a d o r e s d e los linfocitos d e s a n g r e
perifrica y a n o m a l a s d e H P N en C D 5 6 y C D 5 9 , q u e i n d i c a n la p r e s e n c i a d e enfermedades asociadas.

Hallazgos de l a b o r a t o r i o
Sangre
1.

2.
3.

perifrica
La a n e m i a est s i e m p r e p r e s e n t e y s u e l e s e r n o r m o c t i c a y n o r m o c r m i c a ,
aunque puede existir u n a ligera m a c r o c i t o s i s . El r e c u e n t o d e reticulocitos e s
menor del 5 % . El r e c u e n t o d e reticulocitos c o r r e g i d o (% r e t i c u l o c i t o s x h e m a tcrito actual/hematcrito normal) e s bajo y p u e d e reflejar c o n m a y o r p r e c i sin la supresin d e l a e r i t r o p o y e s i s .
La neutropenia ( r e c u e n t o a b s o l u t o de neutrfilos < 1 . 5 0 0 / I ) e s t invariablemente presente y a m e n u d o a c o m p a a d a d e m o n o c i t o p e n i a .
Linfocitos. a) c u a n t i t a t i v a m e n t e n o r m a l e s ; b) e n a l g u n o s p a c i e n t e s s e h a n
descrito a n o m a l a s e n las f o r m a s y la funcin ( 1 5 - 1 8 ) . E s t o s c a m b i o s d e b e n
jugar un papel en la p a t o g n e s i s d e la a p l a s i a por la s u p r e s i n d e la h e m a t o poyesis a travs d e l a citotoxicidad d i r e c t a o de la l i b e r a c i n d e c i t o q u i n a s
inhibitorias.

Resonancia

magntica

L a r e s o n a n c i a m a g n t i c a ( R M ) p u e d e m o s t r a r r e a s d e celularidad e n l a m d u l a
s e a e n p a c i e n t e s c o n a n e m i a a p l s i c a tpica ( 2 1 ) . A l g u n o s de e s t o s p a c i e n t e s s e cundariamente desarrollan mieiodisplasia o leucemia a g u d a .

D i a g n s t i c o diferencial
El d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l p a r a la a n e m i a aplsica e s c o n la p a n c i t o p e n i a y c o n la
m d u l a s e a h i p o c e l u l a r . E s t o incluye p r i n c i p a l m e n t e l a m i e i o d i s p l a s i a h i p o p l s i c a .
G e n e r a l m e n t e l a a s p i r a c i n de m d u l a s e a y la b i o p s i a distinguen la a n e m i a a p l s i c a d e otras e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s a p a n c i t o p e n i a .

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

Pronstico

C A P T U L O

ANEMIAS

Tratamiento

Patrones d e supervivencia
L a s u p e r v i v e n c i a e s bifsica, c o n u n a m o r t a l i d a d alta y p r e c o z , y e n t o n c e s un
m s lento d e c l i v e . El 2 5 % d e los p a c i e n t e s s o b r e v i v e 4 m e s e s o m e n o s , el 2 5 %
s o b r e v i v e a p r o x i m a d a m e n t e d e 4 a 12 m e s e s , el 3 5 % s o b r e v i v e m s d e un ao y del
1 0 % al 2 0 % tiene u n a r e c u p e r a c i n e s p o n t n e a parcial o c o m p l e t a . L a mortalidad
g l o b a l e s a p r o x i m a d a m e n t e del 7 0 % y la m e d i a d e s u p e r v i v e n c i a e s a l r e d e d o r d e 12
m e s e s (22).
R a s g o s

pronsticos

Los p a c i e n t e s q u e c u m p l e n los criterios de a n e m i a a p l s i c a g r a v e p o r d e b a j o de


la e d a d de 50 a o s d e b e n s e r e v a l u a d o s i n m e d i a t a m e n t e p a r a la p o s i b i l i d a d d e trasplante d e m d u l a s e a . L a t r a n s f u s i n d e p r o d u c t o s s a n g u n e o s d e b e s e r m i n i m i z a da e n c u a l q u i e r p o t e n c i a l c a n d i d a t o al trasplante de m d u l a s e a ; si l a s t r a n s f u s i o nes d e p r o d u c t o s s a n g u n e o s s e n e c e s i t a n , los m i e m b r o s d e la f a m i l i a n o d e b e n s e r
usados como donantes.

Medidas

L a e t i o l o g a de la a n e m i a a p l s i c a p u e d e d a r un p r o n o s t i c o i m p o r t a n t e . L a a n e m i a a p l s i c a c o n s t i t u c i o n a l s u e l e s e r u n a e n f e r m e d a d fatal. D o s m e s e s d e s p u s del
d i a g n s t i c o la a n e m i a a p l s i c a a s o c i a d a c o n hepatitis tiene u n a t a s a d e mortalidad
q u e e x c e d e el 6 0 % . E n c o n t r a s t e , la a n e m i a a p l s i c a s e c u n d a r i a a un f r m a c o c o n o c i d o o u n a t o x i n a p u e d e t e n e r un p r o n o s t i c o m u c h o m s f a v o r a b l e .
No h a y u n a c l a r a c o r r e l a c i n d e l p r o n o s t i c o c o n la e d a d o el s e x o . V a r i o s intent o s d e a n l i s i s multivariable p r o d u j e r o n f o r m u l a s c o m p l e j a s p a r a la p r e d i c c i n del
r e s u l t a d o . C o n e s t a s f r m u l a s e s p o s i b l e p r e d e c i r c o n u n a r a z o n a b l e precisin qu
p a c i e n t e s t e n d r n c l a r a m e n t e e n f e r m e d a d e s g r a v e s y m u e r t e t e m p r a n a y cules
t e n d r n u n a e n f e r m e d a d l e v e y u n a s u p e r v i v e n c i a m s p r o l o n g a d a , p e r o un grupo
i n d e t e r m i n a d o q u e e s difcil d e c l a s i f i c a r p e r m a n e c e (23). E l G r u p o de E s t u d i o Int e r n a c i o n a l d e A n e m i a A p l s i c a h a e s t a b l e c i d o criterios p a r a a n e m i a s a p l s i c a s
g r a v e s ( T a b l a 2-13). L o s p a c i e n t e s q u e c u m p l e n e s t o s criterio t i e n e n un p r o n o s t i c o
m u y p o b r e , c o n u n a m e d i a d e s u p e r v i v e n c i a d e 6 m e s e s y un 2 0 % un ao d e
s u p e r v i v e n c i a (24). L o s p a c i e n t e s c o n un r e c u e n t o d e clulas b l a n c a s d e m e n o s d e
2 0 0 p o r m c r o l i t r o p a r e c e n t e n e r un p e o r p r o n o s t i c o (25). P a c i e n t e s c o n r e c u e n t o s
en s a n g r e d e t e r i o r a d o s d u r a n t e la f a s e inicial d e o b s e r v a c i n t a m b i n t i e n e n un
pobre pronostico.

1.

2.
3.
4.
5.

Complicaciones
L a s c o m p l i c a c i o n e s a largo p l a z o d e l a a n e m i a aplsica estn e n parte determin a d a s p o r la t e r a p i a s e l e c c i o n a d a (10, 2 6 ) . L o s p a c i e n t e s tratados d e a n e m i a aplsic a t i e n e n un i n c r e m e n t o d e m a l i g n i z a c n , c o n un r i e s g o relativo del 5,5,
El r i e s g o d e m i e i o d i s p l a s i a y d e l e u c e m i a a g u d a e s el m a y o r p a r a p a c i e n t e s que
r e c i b e n tratamiento i n m u n o s u p r e s o r e n c o m p a r a c i n c o n a q u e l l o s q u e e x p e r i m e n t a ron u n t r a s p l a n t e de m d u l a s e a . A m b o s g r u p o s tienen un i n c r e m e n t o del riesgo d e
t u m o r e s s l i d o s (10). L o s p a c i e n t e s t r a t a d o s slo c o n a n d r g e n o s p a r e c e n tener
u n a t a s a m a s baja d e n e o p l a s i a s s e c u n d a r i a s (26).

6.
7.

C u a n d o el r e c u e n t o g r a n u l o c t i c o e s m e n o r de 5 0 0 p o r microlitro, l o s p a c i e n tes d e b e n evitar la e x p o s i c i n a la gente y el c o n t a c t o c o n p e r s o n a s c o n


i n f e c c i o n e s c o n o c i d a s . C u a l q u i e r a q u e est e n c o n t a c t o c o n el p a c i e n t e
d e b e lavar s u s m a n o s utilizando j a b n bacteriosttico. E n p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s s e d e b e n i n s t a u r a r m e d i d a s d e a i s l a m i e n t o p r o t e g i d o , i n c l u y e n d o lav a d o d e m a n o s regular c o n j a b n antisptico. N o e s t c l a r o s i e l u s o regular
de m s c a r a s f a c i a l e s , g o r r o s o g u a n t e s es un b e n e f i c i o a d i c i o n a l . E l u s o
profilctico d e antibiticos o r a l e s no a b s o r b i b l e s d e b e reducir la I n c i d e n c i a
de b a c t e r i e m i a s d e o r i g e n intestinal. A l t e r n a t i v a m e n t e , c o t r i m o x a z o l ( u n a tableta d e d o b l e c a r g a d o s v e c e s al da) o u n a q u i n o l o n a ( c i p r o f i o x a c i n o ) s o n
tambin efectivos.
El u s o regular d e j a b o n e s a n t i s p t i c o s e n la piel r e d u c e el r i e s g o d e i n f e c c i o nes c u t n e a s .
P a r a evitar el s a n g r a d o s e d e b e n u s a r bisturs elctricos, e n l u g a r d e c u c h i llas.
P a r a el c u i d a d o d e n t a l d e b e utilizarse un cepillo d e d i e n t e s s u a v e , p a r a evitar
sangrado gingival.
S e d e b e n utilizar l a x a n t e s p a r a evitar el e s t r e i m i e n t o y el s a n g r a d o
rectal.
S e d e b e n evitar l a s i n y e c c i o n e s i n t r a m u s c u l a r e s .
L a h e m o r r a g i a m e n s t r u a l d e b e s e r p r e v e n i d a u s a n d o un a g e n t e a n o v u l a t o r i o
(p. ej., O v r a l , 1 -2 c p s u l a s d i a r i a s ) . A l interrumpir l a m e d i c a c i n p u e d e g e n e rarse u n a h e m o r r a g i a , p r o d u c i n d o s e un s a n g r a d o p o s r e t i r a d a . U n flujo
menstrual e x c e s i v o p u e d e interrumpirse c o n P r e m a r n , 25 m g , a d m i n i s t r a d o
i n t r a v e n o s o , c a d a 6 a 12 h o r a s h a s t a q u e la h e m o r r a g i a c e s e ; d e s p u s s e
debe e m p e z a r c o n agentes anovulatorios.

Reposicin

Tabla 2-13.
Sangre

Mdula sea

Criterios de anemia aplsica grave*

Neutrfilos <500 u\
Plaquetas < 20.000/^1
Reticulocitos < 1 % (corregidos)
Hipocelularidad grave
Hipocelularidad moderada con < 30% de clulas residuales siendo
hematopoyticas

* Dos criterios cualquiera de sangre y uno cualquiera de mdula sea.

generales

d ep r o d u c t o s

sanguneos

Los p a c i e n t e s q u e s o n c a n d i d a t o s p o t e n c i a l e s al t r a s p l a n t e de m d u l a s e a no
d e b e n recibir a p o y o d e p r o d u c t o s s a n g u n e o s , a m e n o s q u e s e a i n e v i t a b l e . L o s prod u c t o s s a n g u n e o s d e b e n s e r r e d u c i d o s d e leucocitos e i r r a d i a d o s . L o s p a c i e n t e s
sin e v i d e n c i a d e i n m u n i d a d a c i t o m e g a l o v i r u s d e b e n recibir p r o d u c t o s s e r o n e g a t i v o s
de c i t o m e g a l o v i r u s :
1.

T r a n s f u s i o n e s d e c o n c e n t r a d o s d e hemates. P u e d e n llegar a s e r neces a r i a s las t r a n s f u s i o n e s d e h e m a t e s c o n u n a h e m o g l o b i n a por d e b a j o d e 8 g


por decilitro. L o s p a c i e n t e s q u e no estn a g u d a m e n t e e n f e r m o s y s i n enferm e d a d c a r d a c a , p u l m o n a r o v a s c u l a r perifrica p u e d e n tolerar u n a h e m o g l o b i n a de 6 g por decilitro d u r a n t e algn tiempo.

M A Z Z A

2.

3.

CAPTULO

H E M A T O L O G A

Transfusiones de plaquetas. U n conjunto d e p l a q u e t a s d e v a r i o s d o n a n tes o plaquetas d e un s o l o d o n a n t e s e o b t i e n e n por a f r e s i s y d e b e n ser


administradas p r o f i l c t i c a m e n t e e n p a c i e n t e s c o n un r e c u e n t o d e plaquetas por debajo d e 1 0 . 0 0 0 p o r microlitro. P a r a h a c e r frente a la h e m o r r a g i a ,
infeccin, fiebre o u n a a n o m a l a en la c o a g u l a c i n a s o c i a d a , l a s t r a n s f u s i o nes de plaquetas s o n n e c e s a r i a s p a r a un r e c u e n t o d e p l a q u e t a s e l e v a d o .
Los pacientes s u e l e n h a c e r s e refractarios d e s p u s d e r e p e t i d a s transfusiones de plaquetas y p u e d e n b e n e f i c i a r s e d e u s a r d o n a n t e s d e s u familia o
pacientes con un a n t g e n o l e u c o c i t a r i o h u m a n o ( H L A ) c o m p a t i b l e . L o s donantes familiares d e b e n s e r e v i t a d o s , s o b r e todo e n p a c i e n t e s c a n d i d a t o s a
trasplantes de un m i e m b r o de s u familia. L o s p a c i e n t e s r e f r a c t a r i o s p u e d e n
responder al c o n j u n t o d e p l a q u e t a s d e un tipo A B O e s p e c f i c o d e s a n g r e
(vase Cap. 17).
Las transfusiones de granulocitos no a y u d a n de f o r m a p r e v e n t i v a , pero
pueden ser e f i c a c e s d u r a n t e un e p i s o d i o d e infeccin b a c t e r i a n a d o c u m e n tada que no h a r e s p o n d i d o a la terapia antibitica. D e b e c o n s i d e r a r s e la administracin diaria d e 1 x 1 0 neutrfilos durante 4 a 7 d a s (27).

3.

4.

5.

6.

7.
8.

antibitico
9.

1.
2.

3.

4.
5.

La fiebre o c u a l q u i e r s i g n o de infeccin e s u n a indicacin p a r a u n tratamiento emprico de a m p l i o e s p e c t r o .


Evaluacin pretratamiento. H i s t o r i a y e x p l o r a c i n f s i c a ; c u l t i v o s (sangre,
orina, garganta, l e s i o n e s c u t n e a s o c u a l q u i e r lugar d e i n f e c c i n aparente).
Cuando un m e c a n i s m o d e a c c e s o v e n o s o est p r e s e n t e , l o s c u l t i v o s de
sangre son e x t r a d o s d e l c a t t e r y d e b e c o n s i d e r a r s e el c u l t i v o d e l lugar de
salida.
Eleccin de a n t i b i t i c o s . U n r g i m e n q u e c o n t e n g a u n a p e n i c i l i n a s e m i sintetica (p. ej., piperaclina) m s un a m i n o g l u c s i d o (p. ej., t o b r a m i c i n a o
gentamicina) e s u n a e l e c c i n e m p r i c a r a z o n a b l e . E n p a c i e n t e s alrgicos a
la penicilina, u n a c e f a l o s p o r i n a de t e r c e r a g e n e r a c i n , c o m o c e f t a c i d i m a
con o sin el a m i n o g l u c s i d o , p u e d e s e r sustitua. S i s e s o s p e c h a infeccin
porgrampositivos, la v a n c o m i c i n a d e b e i n c l u i r s e . L a e l e c c i n d e antibitico
tambin d e p e n d e d e la e x p e r i e n c i a institucional en i n f e c c i o n e s y d e b e ser
ajustada d e s p u s d e q u e las s e n s i b i l i d a d e s h a y a n s i d o d e t e r m i n a d a s .
Evaluar infecciones oportunistas q u e requieren t r a t a m i e n t o s especficos:
hongos, nocardia, listeria, P n e u m o c i s t y s c a r i n i i .
Los pacientes c o n fiebre p e r s i s t e n t e mientras r e c i b e n el t r a t a m i e n t o c o n antibacterianos de a m p l i o e s p e c t r o d e b e n recibir e m p r i c a m e n t e tratamiento a n tlfngico.

Andrgenos

1.
2.
3.

M e c a n i s m o . L o s a n d r g e n o s a u m e n t a n la p r o d u c c i n de eritropoyetina y
e s t i m u l a n la proliferacin d e p r o g e n i t o r e s eritroides y granulocticos.
L o s a n d r g e n o s no h a n m e j o r a d o la s u p e r v i v e n c i a , pero o c a s i o n a l m e n t e
los p a c i e n t e s p u e d e n b e n e f i c i a r s e . .
L o s a n d r g e n o s deben ser c o n s i d e r a d o s p a r a p a c i e n t e s no e l e g i d o s p a r a
t r a s p l a n t e d e m d u l a s e a , d e s p u s del fallo de la t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a .
P a r a v a l o r a r la r e s p u e s t a p u e d e utilizarse la O x i m e t a ! o n a 3 - 5 m g p o r kilogram o d e p e s o d i a r i a m e n t e v.o. d u r a n t e 3 a 6 m e s e s .

2.

sea

hematopoytico
1.

1.

ANEMIAS

E l G - C S F t i e n e un m e j o r perfil d e t o x i c i d a d q u e el G M - C S F y no hay
n i n g u n a v e n t a j a a p a r e n t e e n l a e f i c a c i a d e l G M - C S F p a r a la a n e m i a a p l sica.
L a eritropoyetina ( E P O ) s o l a no tiene un p a p e l en el tratamiento d e la a n e mia a p l s i c a . L a E P O (400 l U / k g tres v e c e s por s e m a n a ) c o m b i n a d a c o n G C S F (400 ;g/m d i a r i a m e n t e ) h a n m e j o r a d o la eritropoyesis e n a n e m i a s
a p l s i c a s no g r a v e s (29), pero el p a p e l d e este tratamiento est limitado a un
p e q u e o g r u p o de p a c i e n t e s , q u e p r o b a b l e m e n t e tiene p o c o v a l o r p a r a p a cientes con aplasia grave.
S e h a utilizado el G - C S F en c o m b i n a c i n c o n la i n m u n o s u p r e s i n p a r a reducir la g r a v e d a d y la d u r a c i n de la n e u t r o p e n i a . A u n q u e p u e d e resultar u n a
m e j o r a e n los r e c u e n t o s d e neutrfilos t e m p r a n o s y reducir la i n c i d e n c i a de
i n f e c c i o n e s , no h a y e v i d e n c i a d e m e j o r a d e la t a s a d e r e s p u e s t a o la s u p e r v i v e n c i a (30).
H a y a l g u n a s e v i d e n c i a s , p r i n c i p a l m e n t e en J a p n , e n las q u e p a c i e n t e s trat a d o s c o n a m b o s i n m u n o s u p r e s o r e s y G - C S F p u e d e n tener u n a m a y o r incid e n c i a d e e v o l u c i o n a r a m i e i o d i s p l a s i a (31).
E l G - C S F p u e d e a c o r t a r la d u r a c i n d e la n e u t r o p e n i a tras el t r a s p l a n t e de
mdula sea.
E l p a p e l d e S C F y t r o m b o p o y e t i n a e n el m a n e j o d e la a n e m i a a p l s i c a no h a
s i d o d e t e r m i n a d o . N o e s p r o b a b l e q u e e s t o s f a c t o r e s de c r e c i m i e n t o lleguen
a s e r el tratamiento primario.
L o s f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o s no d e b e n s e r u s a d o s c o m o
t r a t a m i e n t o primario p a r a la a n e m i a a p l s i c a . E s t o p u e d e resultar p e l i g r o s o y
p o t e n c i a l m e n t e fatal en l a e s p e r a d e un m a n e j o definitivo c o n t r a s p l a n t e de
mdula sea o terapia inmunosupresora.

T r a s p l a n t e d e mdula
Factores de crecimiento

1 0

Tratamiento

La anemia a p l s i c a no s e c a r a c t e r i z a por d e f i c i e n c i a s d e l o s f a c t o r e s de
crecimiento c o n o c i d o s , c o n l a p o s i b l e e x c e p c i n del factor d e c l u l a s m a d r e
(SCF) (28).
Ambos factores estimulantes de colonias g r a n u l o c t i c a s ( G - C S F ) y el
factor estimulante de colonias de g r a n u l o c i t o s - m a c r f a g o s ( G M - C S F )
pueden mejorar los r e c u e n t o s d e neutrfilos, c o n m a y o r p r o b a b i l i d a d d e r e s puestas mejores e n las a n e m i a s aplsicas m e n o s g r a v e s .

2.

El t r a s p l a n t e d e m d u l a s e a a l o g n i c a e s el tratamiento d e e l e c c i n p a r a
p a c i e n t e s m s j v e n e s d e 4 0 a o s c o n a n e m i a aplsica g r a v e y un H L A
idntico del d o n a n t e h e r m a n o . A l r e d e d o r del 2 5 % al 3 0 % de p a c i e n t e s tend r n un d o n a n t e a c e p t a b l e . D e b e n s e r remitidos a un centro d e t r a s p l a n t e
tan pronto c o m o s e a p o s i b l e tras el d i a g n s t i c o .
L o s p a c i e n t e s d e a l r e d e d o r de 4 0 a 50 a o s c o n un d o n a n t e h e r m a n o de
H L A - i d n t i c o t a m b i n p u e d e n s e r c o n s i d e r a d o s p a r a el trasplante d e m d u l a
s e a , p e r o hay un a u m e n t o d e l riesgo e n f e r m e d a d injerto c o n t r a h u s p e d
( E I C H ) y t i e n e n u n a mortalidad m s alta.

(
|

M A Z Z A

3.

4.

5.
6.

7.
8.

9.

H E M A T O L O G A

Los pacientes por e n c i m a d e 5 0 a o s g e n e r a l m e n t e no s o n c o n s i d e r a d o s


para el trasplante alognico d e m d u l a s e a , por l a t o x i c i d a d a s o c i a d a del
procedimiento.
Pacientes c o n un d o n a n t e g e m e l o idntico d e b e n recibir un trasplante de
mdula sea a p e s a r d e la e d a d y s i n a c o n d i c i o n a d o r e s nmunosupresores.
Si el trasplante de m d u l a s e a s l n g e n t i c o no tiene xito, un s e g u n d o con
acondicionamiento i n m u n o s u p r e s o r d e b e s e r intentado.
Los productos de t r a n s f u s i n s a n g u n e a d e b e n s e r m i n i m i z a d o s antes del
trasplante en todos los c a n d i d a t o s al t r a s p l a n t e d e m d u l a s e a .
Un donante de mdula s e a H L A - c o m p a t i b l e no familiar p u e d e s e r c o n s i d e rado para los p a c i e n t e s s i n un d o n a n t e h e r m a n o q u e h a n l l e g a d o a c o n s e g u i r
una sustancial supresin a l a t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a (32). L o s resultados
obtenidos muestran a l r e d e d o r d e l 3 6 % u n a s u p e r v i v e n c i a d e 3 a o s (33). La
tipificacin del H L A b a s a d a e n el A D N d e a l t a resolucin m e j o r a r l a eficacia
de la prueba d e c o m p a t i b i l i d a d y d e b e r a mejorar los r e s u l t a d o s d e los trasplantes de d o n a n t e s no h e r m a n o s . E n los p a c i e n t e s m e n o r e s d e 20 a o s '
que s e c o r r e s p o n d e n c o n un d o n a n t e no familiar, el trasplante d e b e ser c o n siderado d e s p u s de la s u p r e s i n c o n u n c i c l o de i n m u n o s u p r e s l n . B a s a d o
en los resultados a c t u a l e s , los p a c i e n t e p o r e n c i m a de los 2 0 aos d e b e n
recibir un s e g u n d o ciclo i n m u n o s u p r e s o r a n t e s de s o m e t e r s e al trasplante de
un donante no familiar.
El trasplante de m d u l a s e a c o n xito e s curativo de la a n e m i a aplsica.
Las c o m p l i c a c i o n e s d e l t r a s p l a n t e d e m d u l a s e a (34) i n c l u y e n las s i guientes: a) r e c h a z o d e l injerto; b) E I C H ( n o t a : la adicin de g l o b u l i n a antitimoctica [ G A T ] a c l c l o f o s f a m i d a e n los r e g m e n e s d e a c o n d i c i o n a m i e n t o y
el uso de c i c l o s p o r i n a h a n r e d u c i d o l a i n c i d e n c i a de a m b o s r e c h a z o s del
injerto y E I C H ) ; c) n e u m o n a i n t e r s t i c i a l ; d) i n f e c c i n ; e) t o x i c i d a d o r g n i c a
(p. ej., p r o b l e m a s c u t n e o s (tipo e s c l e r o d e r m i a ) , c a t a r a t a s , e n f e r m e d a d
crnica del p u l m n , h i p o t i r o i d i s m o , p r o b l e m a s crnicos s e o s o d e articulaciones, disfuncin g o n a d a l ) , y f) n e o p l a s i a , los m s c o m u n e s , los c a r c i n o mas e s c a m o s o s .
Resultados a largo plazo. L a s t a s a s d e s u p e r v i v e n c i a p a r a trasplantes
HLA-idnticos d e h e r m a n o h a n m e j o r a d o p r o g r e s i v a m e n t e e n las p a s a d a s
tres dcadas y los e s t u d i o s m s r e c i e n t e s estn a l r e d e d o r d e l 6 6 % . L a s u pervivencia es mejor e n p a c i e n t e s j v e n e s (< 2 0 aos), a q u e l l o s q u e no s e
hayan sometido a t r a n s f u s i o n e s , q u e n o h a y a n recibido un trasplante anterior en su e n f e r m e d a d y p a c i e n t e s e n b u e n a s c o n d i c i o n e s g l o b a l e s sin Infeccin en el m o m e n t o del t r a s p l a n t e . P a r a p a c i e n t e s q u e viven 6 a o s d e s p u s
del trasplante en la a n e m i a a p l s i c a l a s t a s a s de mortalidad s o n indistinguibles de las de la poblacin g e n e r a l (35). E l e s t a d o funcional a largo plazo d e
los pacientes t r a s p l a n t a d o s e s e x c e l e n t e .

-APTULO

inmunosupresor

La inmunosupresin e s el tratamiento d e e l e c c i n inicial e n p a c i e n t e s que estn


por encima de los 4 0 a o s de e d a d y s i n el e m p a r e j a m i e n t o c o n H L A d e d o n a n t e s
hermanos. G A T e s el a g e n t e m s e f e c t i v o p o r s s o l o , c o n t a s a s d e r e s p u e s t a de
40%-70% (36). L a adicin de c i c l o s p o r i n a A a l a G A T resulta u n a t a s a d e r e s p u e s t a
temprana mejor y p u e d e reducir la n e c e s i d a d d e repetir c i c l o s d e i n m u n o s u p r e s i n .
La combinacin de G A T y c i c l o s p o r i n a e s a c t u a l m e n t e el rgimen e s t n d a r de inmunosupresin para las a n e m i a s a p l s i c a s g r a v e s (37). L a p r e d n i s o n a s e d a durante el
tratamiento con G A T p a r a p r e v e n i r la r e a c c i n d e l a e n f e r m e d a d del s u e r o (complejos inmunes). G A T est c o n t r a i n d i c a d a e n p a c i e n t e s c o n alergia al s u e r o d e c a b a l l o ,
pero la desensibilizacin p u e d e s e r c o n s i d e r a d a .

ANEMIAS

El p a p e l de los factores de crecimiento, e s p e c f i c a m e n t e G - C S F , no e s t claro.


G - C S F p a r e c e mejorar los r e c u e n t o s d e neutrfilos Inicialmente e n el t r a t a m i e n t o y
puede reducir las c o m p l i c a c i o n e s I n f e c c i o s a s , pero el i m p a c t o d e f a c t o r e s d e c r e c i miento e n la s u p e r v i v e n c i a no h a s i d o d e t e r m i n a d o . E n la a c t u a l i d a d la a d m i n i s t r a cin rutinaria d e f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o d u r a n t e la t e r a p i a I n m u n o s u p r e s o r a no es
recomendada.
En trminos d e d o s i s , los p r o t o c o l o s d e G A T varan, p e r o tienen un r a n g o entre
10 a 2 0 m g por k i l o g r a m o d e p e s o d i a r i a m e n t e durante 8 a 14 d a s h a s t a 4 0 m g por
kilogramo d e p e s o d i a r i a m e n t e d u r a n t e 4 das. L a G A T s e a d m i n i s t r a e n infusin en
4-8 h o r a s . S e a d m i n i s t r a u n a p r u e b a i n t r a d r m i c a c o n u n a d o s i s a n t e s d e la p r i m e r a
infusin. L a c i c l o s p o r i n a s e a d m i n i s t r a e n u n a d o s i s total d i a r i a d e 12 m g p o r kilogramo por va o r a l , dividida en d o s d o s i s d u r a n t e 14 das, y e n t o n c e s a j u s t a r e l m a n t e n i miento s e m a n a l a 2 0 0 - 4 0 0 ng por mililitro por r a d i o l n m u n o e n s a y o . E l t r a t a m i e n t o es
continuo durante s e i s m e s e s , i n t e r r u m p i n d o s e d e s p u s o r e t i r n d o s e .
Las respuestas s o n g r a d u a l e s , c o n u n a m e j o r a inicial q u e requiere a l r e d e d o r de
4 s e m a n a s d e t e r a p i a . El t i e m p o m e d i o d e r e s p u e s t a e s d e a l r e d e d o r d e 2 m e s e s , y
la m a y o r a de t o d a s las r e s p u e s t a s s e h a n p r o d u c i d o e n 4 m e s e s . C a s i t o d a s s o n
i n c o m p l e t a s y e s a s a n o m a l a s r e s i d u a l e s e n el recuento d e h e m o g l o b i n a , neutrfilos
o p l a q u e t a s p u e d e n persistir. P a r a los p a c i e n t e s que no r e s p o n d e n al c i c l o inicial de
G A T , un s e g u n d o ciclo e s efectivo e n el 4 0 % de los c a s o s .
La r e c i d i v a s e p r o d u c e e n el 3 5 % d e los p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n i n m u n o s u p r e sin y a m e n u d o s u e l e a s o c i a r s e c o n c i c l o s p o r i n a a g o l p e s o d i s c o n t i n u a . L o s p a c i e n t e s c o n u n a r e c i d i v a t i e n e n e x c e l e n t e s o p o r t u n i d a d e s d e r e s p o n d e r a otro c i c l o
de G A T (38).
S e h a n e s t u d i a d o r e s u l t a d o s a largo p l a z o r e t r o s p e c t i v a m e n t e por i n v e s t i g a d o r e s
en Seattle q u e v a l o r a r o n p a c i e n t e s tratados d e s d e 1 9 7 8 h a s t a 1 9 9 1 . C o m p a r a r o n
los r e s u l t a d o s del trasplante d e m d u l a s e a c o n la i n m u n o s u p r e s i n e n la a n e m i a
aplsica a d q u i r i d a . L a s u p e r v i v e n c i a a c t u a l a los 15 aos d e l t r a s p l a n t e d e m d u l a
s e a e r a del 6 9 % y del 3 8 % e n a q u e l l o s q u e reciban t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a . Slo
uno d e 2 2 7 p a c i e n t e s q u e fue s o m e t i d o al tratamiento c o n t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a
recibi c i c l o s p o r i n a (39). L a s u p e r v i v e n c i a a los c i n c o a o s p a r a p a c i e n t e s tratados
con terapia i n m u n o s u p r e s o r a d e s d e 1 9 9 0 fue del 7 3 % . L a e d a d a v a n z a d a e s t a s o c i a d a c o n p e o r s u p e r v i v e n c i a (40). H a y u n continuo riesgo d e r e c i d i v a y d e d e s a r r o l l o
de trastornos h e m a t o l g i c o s c l n a l e s , H P N o m i e i o d i s p l a s i a (36).
La toxicidad de la G A T i n c l u y e l i n f o p e n i a , n e u t r o p e n i a , t r o m b o c i t o p e n i a , fiebre,
artralgias, e x a n t e m a , i n f e c c i n , a n a f i l a x i a (<3%) y e n f e r m e d a d del s u e r o (>90%).
De las altas d o s i s de c i c l o s p o r i n a , la t o x i c i d a d incluye a z o e m i a m o d e r a d a y r e v e r s i ble, d a o heptico, h i p e r t e n s i n , hipertrofia d e encas, s n d r o m e n e u r o p s i q u i a t r i c o ,
e infeccin.

Otras
Tratamiento

1.

consideraciones
Dosis elevadas de c i c l o f o s f a m i d a . D e s p u s d e u n a d o s i s alta d e c i c l o f o s f a m i d a d a d a c o m o r g i m e n d e p r e p a r a c i n del t r a s p l a n t e d e m d u l a s e a ,
algunos pacientes recuperan su hematopoyesis autnoma. E n pequeas series, las d o s i s altas d e c l c l o f o s f a m i d a i n d u c e n u n a r e s p u e s t a c o m p l e t a e n
siete d e c a d a d i e z p a c i e n t e s . N i n g u n o d e los p a c i e n t e s q u e r e s p o n d i e r o n
tuvieron r e m i s i o n e s o d e s a r r o l l a r o n patologas c l n a l e s h e m a t o l g i c a s c o n
una m e d i a d e s e g u i m i e n t o d e 10,8 aos (41). E s t a t e r a p i a r e q u i e r e u n o s
c u i d a d o s de a p o y o m s i n t e n s i v o s inicialmente q u e l a t e r a p i a G A T - c i c l o s p o rina, por la g r a v e p a n c i t o p e n i a q u e c o n l l e v a . Est e n p r o c e s o un e n s a y o
r a n d o m i z a d o d e altas d o s i s d e c i c l o s p o r i n a frente a G A T c o n c i c l o s p o r i n a
(42). L a posicin l t i m a d e e s t a t e r a p i a e n el tratamiento d e l a a n e m i a a p l s i c a p u e d e llegar a s e r e v i d e n t e c u a n d o los r e s u l t a d o s d e este e n s a y o e s t n
disponibles.

M A Z Z A

2.

El papel de la e s p l e n e c t o m a e n la a n e m i a a p l s i c a e s l i m i t a d o . L a esplenectoma puede s e r r e a l i z a d a d e f o r m a s e g u r a y, c o m o r e s u l t a d o , una ms


rpida mejora en los r e c u e n t o s s a n g u n e o s d e p a c i e n t e s q u e r e c i b e n terapia
inmunosupresora (43). P u e d e s e r d e a y u d a en p a c i e n t e s refractarios a las
transfusiones de p l a q u e t a s .

R e p a s o del
1.
2.
3.
4.
5.

H E M A T O L O G A

tratamiento

Todos los pacientes p o r d e b a j o d e los 4 0 a o s d e e d a d c o n d o n a n t e hermano HLA idntico d e b e n s e r p r o p u e s t o s p a r a t r a s p l a n t e d e m d u l a sea.


Los pacientes entre 4 0 - 5 0 a o s d e e d a d p u e d e n s e r c o n s i d e r a d o s para trasplante de mdula s e a o terapia i n m u n o s u p r e s o r a .
Los pacientes de c u a l q u i e r e d a d c o n un d o n a n t e g e m e l o i d n t i c o d e b e n recibir un trasplante de m d u l a s e a .
Los pacientes que no s o n c a n d i d a t o s a trasplante d e d o n a n t e no familiar con
HLA-simlar d e b e n recibir t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a c o n G A T y ciclosporina.
Para los pacientes q u e no r e s p o n d e n a la t e r a p i a i n m u n o s u p r e s o r a despus
de dos ciclos: a) si e s m e n o r de 4 0 a o s d e e d a d , c o n s i d e r a r un trasplante de
medula sea de d o n a n t e no familiar c o n H L A - s I m i l a r , y b) s i s o b r e p a s a los 40
aos de edad o d e otro m o d o e s i n c a p a z de recibir un t r a s p l a n t e de mdula
sea no familiar, c o n s i d e r a r altas d o s i s de c i c l o f o s f a m i d a , a n d r g e n o s o
abordajes va e n s a y o s clnicos.

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CAPTULO

ANEMIAS

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M A Z ZA

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Eritrocitosis
primarias
y secundarias
William G. Hocking

La eritrocitosis s e c a r a c t e r i z a p o r u n a elevaci n p a t o l g i c a d e la m a s a d e eritrocitos. A nivel del mar, la m a s a n o r m a l d e eritrocitos p a r a u n a m u j e r e s d e 2 3 mi a 2 9 mi


por kilogram o d e p e s o c o r p o r a l , y p a r a un h o m b r e e s d e 2 6 mi a 3 2 mi p o r k i l o g r a m o
de p e s o c o r p o r a l . L a e r i t r o c i t o s i s p u e d e definirse c o m o un a u m e n t o e n la m a s a d e
eritrocitos por e n c i m a d e e s t o s lmites . L a p a l a b r a p o l i c i t e m i a a m e n u d o s e utiliza
c o m o s i n n i m o d e la eritrocitosis , p e r o m s c o r r e c t a m e n t e s e refiere a u n a u m e n t o
e n u n a o m s lneas c e l u l a r e s h e m a t o p o y t i c a s .

Clasificacin

La eritrocitosis p u e d e c l a s i f i c a r s e p o r l o s m e c a n i s m o s f i s i o p a t o l g i c o s s u b y a c e n t e s ( T a b l a 3-1).

Eritrocitosis

primarias

Las e r i t r o c i t o s i s p r i m a r i a s r e p r e s e n t a n u n a proliferacin a u t n o m a d e l o s p r o g e nitores eritroides d e b i d o a un d e f e c t o c e l u l a r intrnseco o m s r a r a m e n t e a u n a regu lacin a l t e r a d a d e la e r i t r o p o y e s i s .


La policitemia vera (PV) e s u n a proliferaci n clona l n e o p l s i c a , r e l a c i o n a d a prob a b l e m e n t e c o n u n a c l u l a pluripotencia l progenitor a h e m a t o p o y t i c a c o n m a n i f e s t a c i o n e s clnicas q u e a f e c t a n a l a s lneas c e l u l a r e s eritroide, g r a n u l o c t i c a y m e g a c a rioctica.
La eritrocitosis primaria p u r a (eritremia) e s un s n d r o m e h e t e r o g n e o c a r a c t e r i z a d o por u n a e l e v a c i n a i s l a d a d e la m a s a d e eritrocito s s i n l a s o t r a s c a r a c terstica s d e la P V y s i n c a u s a a p a r e n t e d e eritrocitosis s e c u n d a r i a . S e h a n d e s c r i to a m b o s s n d r o m e s e s p o r d i c o y familia r (1). L o s n i v e l e s d e e r i t r o p o y e t i n a s o n
n o r m a l e s o b a j o s (2). E n a l g u n a s f a m i l i a s la eritrocitosis s e p u e d e d e b e r a u n a
m u t a c i n e n el g e n d e l r e c e p t o r d e e r i t r o p o y e t i n a , lo q u e a u m e n t a la s e n s i b i l i d a d
d e los p r o g e n i t o r e s eritroide s a la e r i t r o p o y e t i n a (3). E s t a s m u t a c i o n e s g e n e r a n un
recepto r d e eritropoyetin a i n c o m p l e t o c o n prdid a del m e c a n i s m o d e r e g u l a c i n
n e g a t i v a (4). A l g u n o s p a c i e n t e s d e s a r r o l l a n u n a P V e v i d e n t e d u r a n t e e l c u r s o d e
su o b s e r v a c i n (5).

M A Z Z A

Tabla 3-1.

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Clasificacin de las eritrocitosis

Primarias (autnomas)
A. Policitemia vera
B. Eritrocitosis pura (eritremia)
1, Familiar
2. Espordica
II. Secundarias
A. Alterada fisiolgicamente (oxigenacin tisular disminuida)
1. Altitud
2. Enfermedad pulmonar crnica
3. Hipoventilacn alveolar
4. Cortocircuito cardiovascular derecha-izquierda
5. Hemoglobinopata con alta afinidad por el oxgeno
6. Carboxihemoglobinemia (eritrocitosis del fumador)
7. 2.3-DPG eritrocitario congnitamente disminuido
B. Eritropoyetina fisiolgicamente inadecuada u otras sustancias eritropoyticas
1. Tumores productores de eritropoyetina u otras sustancias eritropoyticas
a. Carcinoma de clulas renales
b. Carcinoma hepatocelular
c. Hemangioblastoma cerebeloso
d. Leiomioma uterino
e. Carcinoma de ovario
f. Feocromocitoma
g. Otros tumores
2. Enfermedades renales
a. Quistes
b. Hidronefrosis
c. Enfermedad parenquimatosa difusa
d. Sndrome de Bartter
e. Trasplante renal
f. Hemodlllsis a largo plazo
3. Hipersecrecin de la corteza adrenal
4. Andrgenos exgenos
5. Inexplicada (esencial)
III. Policitemia aparente (sndrome de Galsbck, eritrocitosis relativas, falsas o por estrs)

2.

I.

3.
4.

5.

6.

7.

secundarias

Este grupo heterogneo d e trastornos est a s o c i a d o a la eritrocitosis d e b i d a a


una respuesta fisiolgicamente i n a d e c u a d a ante u n a o x i g e n a c i n t i s u l a r d i s m i n u i d a
o a una produccin f i s i o l g i c a m e n t e i n a d e c u a d a d e e r i t r o p o y e t i n a u otros factores
que estimulan la eritropoyesis. L a s c o n d i c i o n e s f i s i o l g i c a m e n t e a d e c u a d a s producen eritrocitosis en virtud d e los m e c a n i s m o s fisiolgicos q u e s e d e s e n c a d e n a n
por una disminucin e n la o x i g e n a c i n tisular.
1.

Altitud. L a s p e r s o n a s q u e a s c i e n d e n a altitudes por e n c i m a d e los 2 . 0 0 0 m


(6.500 pies) d e s a r r o l l a n u n a s e c u e n c i a de c a m b i o s a d a p t a t i v o s . Durante las
primeras 24 h o r a s , el v o l u m e n plasmtico d i s m i n u y e , p r o v o c a n d o u n a eritrocitosis relativa. L o s n i v e l e s de eritropoyetina a u m e n t a n y la actividad eritropoytica a u m e n t a d a c o n l l e v a finalmente a un a u m e n t o e n la m a s a d e eritrocitos. L a a l c a l o s i s por hiperventilacin inicial p r o v o c a u n a d e s v i a c i n a la
izquierda de la c u r v a d e d i s o c i a c i n d e la o x i h e m o g l o b i n a , p e r o un posterior
aumento e n l a sntesis d e 2,3 difosfoglicerato ( 2 , 3 - D P G ) d e l o s eritrocitos
provoca q u e a c u r v a s e d e s v e de nuevo a la d e r e c h a . L a p r i n c i p a l a d a p t a cin h u m a n a a largo p l a z o a las altas altitudes e s u n a u m e n t o e n la m a s a de
eritrocitos.

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

S E C U N D A R I A S

L a enfermedad pulmonar c r n i c a c o n h i p o x e m i a arterial a m e n u d o s e a s o cia a u n a e l e v a c i n d e la m a s a d e eritrocitos, q u e s e c o r r e l a c i o n a c o n el


g r a d o d e d e s a t u r a c i n arterial. C u a l q u i e r a q u e s e a el m e c a n i s m o d e eritrocitosis e n e s t o s p a c i e n t e s s e c r e e q u e e s t r e l a c i o n a d o c o n la e s t i m u l a c i n de
la liberacin d e eritropoyetina por la h i p o x i a ; t a m b i n p a r e c e jugar un p a p e l
la a c t i v a c i n del s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a .
L a h i p o v e n t i l a c n alveolar p u e d e producir u n a eritrocitosis s e c u n d a r i a
c o m o r e s u l t a d o d e la h i p o x e m i a arterial.
Cortocircuito c a r d i o v a s c u l a r derecha-izquierda. E s t o s p a c i e n t e s a m e n u d o t i e n e n u n a h i p o x e m i a arterial p r o n u n c i a d a y u n a eritrocitosis s e c u n d a ria e x t r e m a c o n h e m a t o c r i t o s u p e r i o r al 7 0 % .
H e m o g l o b i n o p a t a s c o n alta afinidad por el o x g e n o . E s t o s t r a s t o r n o s s e
d e b e n a m u t a c i o n e s g e n t i c a s p u n t u a l e s d e b i d a s a s u s t i t u c i o n e s d e un n i co a m i n o c i d o , l a s c u a l e s p r o d u c e n u n a h e m o g l o b i n a c o n u n a a f i n i d a d
a u m e n t a d a por el o x g e n o . L a eritrocitosis s e d e b e a u n a liberacin d i s m i n u i da d e o x g e n o a los tejidos.
C a r b o x i h e m o g l o b i n e m i a (eritrocitosis del fumador). L a eritrocitosis s e
d e b e a u n a a n e m i a f u n c i o n a l y u n a d e s v i a c i n a la i z q u i e r d a de l a c u r v a d e
d i s o c i a c i n d e la o x i h e m o g l o b i n a p r o v o c a d a por la unin del m o n x i d o d e
c a r b o n o a l a h e m o g l o b i n a (7).
2 , 3 - D P G eritrocitario c o n g n i t a m e n t e d i s m i n u i d o . S e h a descrito u n a eritrocitosis m o d e r a d a en a s o c i a c i n c o n u n a r e d u c c i n hereditaria d e 2 , 3 D P G . L a eritrocitosis p r o b a b l e m e n t e s e d e b e a u n a desviacin h a c i a la izq u i e r d a d e la c u r v a d e d i s o c i a c i n d e la h e m o g l o b i n a .

En p a c i e n t e s c o n condiciones f i s i o l g i c a m e n t e inadecuadas la eritrocitosis no


r e p r e s e n t a un m e c a n i s m o c o m p e n s a t o r i o fisiolgico. L a m a y o r a de estos p a c i e n t e s
tiene u n a produccin i n a d e c u a d a m e n t e e l e v a d a d e eritropoyetina debido a un tumor
benigno o maligno o c o m o resultado d e u n a hipoxia regional renal. E n o c a s i o n e s la
eritrocitosis est m e d i a d a por otras s u s t a n c i a s que estn estimulando la eritropoyesis:

2,3-DPG. 2,3-difosfoglicerato.

Eritrocitosis

2.

3.
4.

5.

T u m o r e s que p r o d u c e n eritropoyetina u otras sustancias e r i t r o p o y t i c a s (8). L a eritrocitosis p a r a n e o p l s i c a a p a r e c e del 1% al 5 % de los c a r c i n o mas d e clulas r e n a l e s , del 5 % al 1 0 % de los c a r c i n o m a s h e p a t o c e l u l a r e s y
del 1 5 % al 2 0 % de los h e m a n g i o b l a s t o m a s c e r e b e l o s o s . Debido a que el carcin o m a de clulas renales e s el ms frecuente de estos tumores en los E s t a d o s
Unidos, representa la c a u s a ms habitual de eritrocitosis paraneoplsica. U n a a m plia variedad de otras neoplasias pueden estar asociadas a eritrocitosis. U n a eritrocitosis inexplicada puede ser un signo precoz de alguna otra neoplasia oculta.
E n f e r m e d a d renal. E s t o s t r a s t o r n o s llevan a u n a hipoxia renal r e g i o n a l ,
a f e c t a n d o p r o b a b l e m e n t e al s e n s o r d e o x g e n o tisular y p r o v o c a n d o u n a prod u c c i n a u m e n t a d a d e eritropoyetina. A d e m s la activacin del s i s t e m a renin a - a n g i o t e n s i n a j u e g a un p a p e l en la e s t i m u l a c i n d e la produccin d e eritrop o y e t i n a (9) o m e d i a n t e e s t i m u l a c i n d i r e c t a d e l a s clulas p r o g e n i t o r a s
eritroides a travs d e la a n g i o t e n s i n a II (10).
H i p e r s e c r e c i n de la corteza adrenal. L a eritrocitosis p u e d e d e b e r s e a la
p r o d u c c i n de a n d r g e n o s a d r e n a l e s , e s t i m u l a n d o a s la e r i t r o p o y e s i s .
A n d r g e n o s e x g e n o s . L o s a n d r g e n o s llevan a u n a eritropoyesis a u m e n t a d a al i n c r e m e n t a r la p r o d u c c i n d e eritropoyetina y t e n i e n d o un e f e c t o estim u l a d o r directo s o b r e l a s clulas p r o g e n i t o r a s eritroides.
Eritrocitosis inexplicada o e s e n c i a l (2). L o s p a c i e n t e s con e s t e trastorno t i e n e n niveles e l e v a d o s d e eritropoyetina, pero no u n a c a u s a o b v i a o u n a
a n o m a l a en la o x i g e n a c i n tisular q u e e x p l i q u e la p r o d u c c i n a u m e n t a d a d e
eritropoyetina. A l g u n o s p a c i e n t e s p a r e c e n t e n e r u n a f o r m a familiar r e c e s i v a
de eritrocitosis. L a infeccin por el virus d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a
(VIH) y el u s o de z i d o v u d i n a s e h a n a s o c i a d o r e c i e n t e m e n t e con eritrocitosis,
p e r o la relacin c a u s a l y el m e c a n i s m o no estn c l a r o s (11).

M A Z Z A

Policitemia

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

aparente

E s t e s n d r o m e h e t e r o g n e o s e c o n o c e por u n a v a r i e d a d d e d e n o m i n a c i o n e s ,
i n c l u y e n d o s n d r o m e d e G a i s b c k y eritrocitosis relativa, f a l s a o por estrs. E s t o s
p a c i e n t e s t i e n e n u n a m a s a d e eritrocitos a l t a y un v o l u m e n p l a s m t i c o r e d u c i d o o
bajo (5,12).

E f e c t o s f i s i o l g i c o s d e la e r i t r o c i t o s i s
d el a c a p a c i d a d d e t r a n s p o r t e del

oxgeno

Efectos sobre la viscosidad


1.
2.

1.

2.

3.

S E C U N D A R I A S

d ela eritropoyesis

La eritropoyetina ( F i g . 3-1) e s u n a glicoprotena de 3 4 . 0 0 0 D a , c o d i f i c a d a por un


gen l o c a l i z a d o e n el b r a z o largo d e l c r o m o s o m a 7 ( C 7 q ) , q u e e s el principal r e g u l a dor de la p r o d u c c i n d e eritrocitos ( F i g . 3-1). S e p r o d u c e p r i n c i p a l m e n t e e n el rion
del adulto. El punto c e l u l a r d e p r o d u c c i n no est c l a r a m e n t e e s t a b l e c i d o , p e r o lo
m s p r o b a b l e e s u n a c l u l a t u b u l a r o peritubular. El h g a d o e s el p r i n c i p a l punto
extrarrenal de p r o d u c c i n y a p o r t a a p r o x i m a d a m e n t e ei 1 0 % d e la e r i t r o p o y e t i n a en
adultos. L a secrecin e s t r e g u l a d a por un s u p u e s t o s e n s o r renal de la o x i g e n a c i n
tisular y s e a c t i v a en r e s p u e s t a a l a r e d u c c i n del aporte d e o x g e n o a l o s tejidos.
E s t i m u l a la proliferacin y m a d u r a c i n d e progenitores e r i t r o i d e s .
El aporte de o x g e n o tisular e s t d e t e r m i n a d o por d i v e r s o s f a c t o r e s :

E n sujetos n o r m o v o l m i c o s u n h e m a t o c r i t o por e n c i m a del 4 5 % p u e d e prov o c a r hiperviscosidad.


E n s u j e t o s h i p e r v o l m i c o s el h e m a t o c r i t o p t i m o p a r a el aporte de o x i g e n o a
los tejidos e s m a y o r , a p r o x i m a d a m e n t e entre el 5 5 % y el 6 0 % ; un h e m a t o c r i to p o r e n c i m a del 6 0 % e s m s p r o b a b l e q u e debilite el aporte d e o x g e n o a
los tejidos.

Beneficios

PRIMARIAS

familiar

L a s f o r m a s hereditarias o f a m i l i a r e s d e eritrocitosis s o n raras, p e r o existen difer e n t e s m e c a n i s m o s f i s i o p a t o l g i c o s ( T a b l a 3-2). E s t a s e n t i d a d e s s e e x p o n e n e n la


clasificacin correspondiente.

A u m e n t o

E R I T R O C I T O S I S

Los m e c a n i s m o s d e s o b r e c o m p e n s a c i n p u e d e n d e s a r r o l l a r h i p e r v i s c o s i d a d ,
e m p e o r a n d o la o x i g e n a c i n tisular, e s t i m u l a n d o la p r o d u c c i n de eritropoyetina y
una posterior e x p a n s i n d e la m a s a d e eritrocitos. O t r o s f a c t o r e s , c o m o la a c t i v a c i n
del s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a e n la e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a crnica
( E P O C ) , t a m b i n p u e d e n j u g a r a l g n p a p e l (8).
C o n t r o l fisiolgico

Eritrocitosis hereditaria o

1.
2.
3.
4.

L a c u r v a de d i s o c i a c i n d e la o x i h e m o g l o b i n a ( v a s e A p n d i c e E ) refleja la
afinidad d e la h e m o g l o b i n a por el oxgeno.
A p a r e c e un a u m e n t o d e l a a f i n i d a d por el o x g e n o c o n el a u m e n t o d e la
saturacin d e l a h e m o g l o b i n a ( h e m o - h e m o o i n t e r a c c i n c o o p e r a t i v a ) .
L a afinidad d e la h e m o g l o b i n a por el oxgeno p u e d e e x p r e s a r s e c o m o la
tensin de o x g e n o a la c u a l la hemoglobina se s a t u r a al 5 0 % o P : la P
normal e s de 2 7 , 5 m m H g ; u n a P disminuida refleja u n a afinidad a u m e n t a da por el oxgeno; u n a P a u m e n t a d a refleja u n a d i s m i n u c i n e n la afinidad
por el oxgeno. L o s f a c t o r e s q u e afectan la P ^ , s e m u e s t r a n e n la T a b l a 3-3.

fisiolgicos

L o s p a c i e n t e s c o n e r i t r o p o y e s i s p r i m a r i a a u t n o m a o u n a eritrocitosis s e c u n d a r i a f i s i o l g i c a m e n t e i n a d e c u a d a no o b t i e n e n n i n g n b e n e f i c i o d e su h e m a tocrito e l e v a d o .
E l flujo s a n g u n e o c e r e b r a l e s t r e d u c i d o d e f o r m a s i g n i f i c a t i v a en p a c i e n t e s c o n h e m a t c r i t o s por e n c i m a d e l 4 5 % y m e j o r a tras l a f l e b o t o m a (13).
P o r t a n t o , e n e s t o s p a c i e n t e s s i n l a n e c e s i d a d fisiolgica d e un a u m e n t o en
la c a p a c i d a d d e l t r a n s p o r t e d e o x g e n o el h e m a t o c r i t o p t i m o e s del 4 2 %
al 4 6 % .
L o s p a c i e n t e s c o n u n a e r i t r o p o y e s i s secundara f i s i o l g i c a m e n t e i n a d e c u a d a d e s a r r o l l a n u n a m a s a e l e v a d a d e eritrocitos c o m o p r o c e s o c o m p e n s a t o rio, lo q u e p u e d e eliminar un dficit e n la o x i g e n a c i n tisular y e s t a b l e c e r un
n u e v o equilibrio c o n u n a m a s a d e eritrocitos m a y o r d e la n o r m a l . E n a l g u n o s
p a c i e n t e s , no s e e s t a b l e c e un n u e v o equilibrio y la m a s a d e eritrocitos v a
a u m e n t a n d o p r o g r e s i v a m e n t e , l l e v a n d o a la h i p e r v i s c o s i d a d y un debilitam i e n t o del aporte de o x g e n o . E s t a s o b r e c o m p e n s a c i n s e o b s e r v a m s frec u e n t e m e n t e en pacientes c o n enfermedad cardaca ciantica congnita o
h i p o x e m i a d e b i d a a e n f e r m e d a d p u l m o n a r crnica.
Tabla 3-2.

5 0

5 0

5 0

5 0

Diagnstico y d i a g n s t i c o diferencial
Establecimiento del

diagnstico

L a eritrocitosis s e c o n s i d e r a nicialmente s o b r e la b a s e d e un h e m a t o c r i t o e l e v a do. U n hematocrito por e n c i m a d e l 6 0 % i n d i c a de forma fiable u n a m a s a d e eritrocitos e l e v a d a , pero un h e m a t o c r i t o por d e b a j o del 6 0 % p u e d e a s o c i a r s e a u n a m a s a
de eritrocitos n o r m a l o i n c l u s o b a j a . E n p a c i e n t e s c o n u n a e l e v a c i n e n el lmite del
Clulas
pluri potenciales
de la estirpe
mielolde

Eritrocitosis hereditarias

Hemoglobinopatas de alta afinidad (autosmico dominante)


Disminucin de 2,3-difosfoglicerato (DPG) eritrocitario
Deficiencia de D P G mutasa (autosmico recesivo)
Adenosina trifosfato eritrocitaria alta hereditaria
Produccin aumentada de eritropoyetina-eritrocitosis esencial (autosmico recesivo)
Mutaciones en el receptor de eritropoyetina (autosmico dominante)
Mecanismos desconocidos
Policitemia vera hereditaria (polignica)

El gasto cardaco.
L a saturacin d e o x g e n o arterial.
M a s a d e glbulos rojos.
L a afinidad de la h e m o g l o b i n a p o r el oxgeno:

Concentracin de
eritrocitos
k

Progenitores con
compromiso
eritroide

EPO

Sensor rena
de O,

| H b |

Gasto cardaco
Saturacin arterial de 0
Afinidad de la
hemoglobina por el 0

Transporte de 0 a os tejidos
3

Sensor(esi
extrarrenal(es)
de O .

3-1.
ina.

Regulacin de la eritropoyesis por la eritropoyetina (EPO). Hb, concentracin de hemo-

M A Z Z A

Tabla 3-3.

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Tabla 3-4.

Factores que afectan sobre la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno (P )


50

Aumento de la afinidad por el oxgeno (J. P , desviacin izquierda)


Alcalosis (efecto Bohr)
Disminucin de 2,3-difosfoglicerato (DPG) eritrocitario
Disminucin de la temperatura
Carboxihemoglobinemia
Hemoglobinopatias con alta afinidad
Disminucin de la afinidad por el oxgeno (| P , desviacin derecha)
Acidosis (efecto Bohr)
Aumento de 2,3-DPG eritrocitario
Aumento de la temperatura
Hemoglobinopatias
5 0

5 0

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

Diagnstico

Categora A
1. Masa total de eritrocitos
Hombre > 36 ml/kg
Mujer > 32 ml/kg
2. Saturacin arterial de oxgeno > 92%
3. Esplenomegalia
Categora B
1. Trombocitosis (plaquetas >400 x 10 //il)
2. Leucocitosis (clulas blancas sanguneas > 12 x 10 //jl)
3. Fosfatasa alcalina leucoctica elevada (FAL)
4. B , srica > 900 pg/ml o capacidad de captacin de B , > 2,200 pg/ml
3

En p a c i e n t e s sin e v i d e n c i a definitiva d e P V el d i a g n s t i c o diferencia! i n c l u y e P V


p r e c o z o moderada, eritrocitosis pura, eritrocitosis secundaria. D e b e b u s c a r s e
una historia d e e n f e r m e d a d c a r d a c a o p u l m o n a r , c o n s u m o d e t a b a c o , h e m a t u r i a u
otros s n t o m a s d e e n f e r m e d a d renal o u n a historia familiar d e eritrocitosis.
La e x p l o r a c i n fsica p u e d e p r o p o r c i o n a r p i s t a s s o b r e la etiologa:
L a o b e s i d a d s u g i e r e hipoventilacin a l v e o l a r .
L a c i a n o s i s i n d i c a d e s a t u r a c i n arterial.
U n a esplenomegalia palpable sugiere P V .

diferencial

1 2 5

La v a l o r a c i n inicia! de laboratorio ( T a b l a 3-5) i n c l u y e un recuento s a n g u n e o c o m p l e t o (RSC), incluyendo un recuento de plaquetas. E s t a p r u e b a p u e d e


distinguir la eritrocitosis a i s l a d a d e la p o l i c i t e m i a .
La a s p i r a c i n de m d u l a s e a y la b i o p s i a , a u n q u e no estn i n d i c a d a s e n
t o d o s l o s p a c i e n t e s , s e r e c o m i e n d a n e n p a c i e n t e s s i n e v i d e n c i a c l a r a d e P V o eritrocitosis s e c u n d a r i a . El h a l l a z g o d e h l p e r c e l u l a r d a d c o n h i p e r p i a s i a de tres l n e a s y
d i s m i n u c i n o a u s e n c i a d e hierro o x i d a b l e a p o y a el d i a g n s t i c o d e P V . L o q u e e s
ms, a u n q u e e s infrecuente e n la P V p r e c o z , la p r e s e n c i a d e mielofibrosis t a m b i n
a p o y a e s t e diagnstico. D e b e r e a l i z a r s e un anlisis c i t o g e n t i c o a p a c i e n t e s e n los
q u e s e s o s p e c h e un trastorno mieloproliferativo, p u e s t o q u e los m a r c a d o r e s citogen t i c o s especficos no a l e a t o r i z a d o s , c o m o la d e l e c i n de u n a parte del b r a z o largo
del c r o m o s o m a 2 0 (20q-), a p a r e c e n e n a p r o x i m a d a m e n t e el 3 0 % de los p a c i e n t e s
con P V e n el m o m e n t o d e l d i a g n s t i c o (14).
G a s o m e t r a arterial. E n la P V la s a t u r a c i n arterial d e oxgeno e s m a y o r del
9 2 % , a u n q u e existe u n a alteracin a s o c i a d a e n el i n t e r c a m b i o g a s e o s o y los v a l o r e s
por d e b a j o d e ste s u g i e r e n q u e la h i p o x e m i a p u e d e s e r la c a u s a de la eritrocitosis.

1. El prurito a p a r e c e e n el 4 0 % d e los p a c i e n t e s y e s i n f r e c u e n t e e n otras


formas de eritrocitosis.
2. La esplenomegalia a p a r e c e e n el 7 5 % d e los p a c i e n t e s c o n P V y e s un
hallazgo infrecuente e n otras f o r m a s de eritrocitosis. P u e d e existir hepatomegalia en a p r o x i m a d a m e n t e un tercio d e los p a c i e n t e s .
3. Panmielosis:
La leucocitosis y granulocitosis a p a r e c e n en un 6 0 % d e los p a c i e n t e s , a
menudo con desviacin izquierda y basofilia.
L a t r o m b o c i t o s i s , n o r m a l m e n t e un g r a d o m o d e s t o ( 4 0 0 . 0 0 0 - 8 0 0 . 0 0 0 / m l ) ,
aparece a p r o x i m a d a m e n t e en el 5 0 % d e los p a c i e n t e s .
Las a n o m a l a s en la e x t e n s i n de sangre perifrica s o n infrecuentes a!
inicio del c u r s o de la e n f e r m e d a d ; sin e m b a r g o , p u e d e n e n c o n t r a r s e e n la
extensin a n i s o c i t o s i s y poiquilocitosis m o d e r a d a s y m s r a r a m e n t e eritrocitos n u c l e a d o s . P u e d e n a p a r e c e r m a c r o t r o m b o c i t o s y t r o m b o c i t o s hipogranulares.
4.

5.

La hiperpiasia de m d u l a s e a q u e a f e c t a a las lneas eritroides, mieloides


y megacarioctica a p a r e c e de f o r m a v a r i a b l e y t a m b i n p u e d e e n c o n t r a r s e
una mielofbrosis m o d e r a d a .
El G r u p o de E s t u d i o d e l a P o l i c i t e m i a V e r a ( G S P V ) e s t a b l e c i l o s criterios de
inclusin de p a c i e n t e s e n s u s e s t u d i o s ( T a b l a 3-4). E s t o s criterios p u e d e n
servir c o m o g u a til p a r a el d i a g n s t i c o d e P V , p e r o s o n relativamente e s trictos y no e x c l u y e n d e f o r m a i n d u d a b l e a los p a c i e n t e s c o n P V p r e c o z o
manifestaciones m o d e r a d a s de la e n f e r m e d a d .

De Berk P D . Goldberg J D . Donovan P B , y col. Therapeutic recommendations in polycythemia vera b a s e d on


Polycythemia V e r a Study Group protocols. S e m i n H e m a t o i 1986;23:132.
' P V se diagnstica cuando A l + A2 + A 3 A1 + A2 y aparecen dos criterios cualquiera de la categora B.

En algunos p a c i e n t e s p u e d e n s e r tiles las m e d i c i o n e s d e la m a s a d e eritrocitos


con cromo y el v o l u m e n p l a s m t i c o c o n y o d o , p e r o la i n t e r p r e t a c i n de e s t o s
estudios puede s e r difcil e n a l g u n o s de ellos, e s p e c i a l m e n t e en p r e s e n c i a de o b e s i dad.
La PV florida n o r m a l m e n t e s e r e c o n o c e f c i l m e n t e por s u s m a n i f e s t a c i o n e s clnicas:
51

S E C U N D A R I A S

Criterios para el diagnstico de policitemia vera (PV)

hematocrito, otros h a l l a z g o s clnicos o h e m a t o l g i c o s (p. ej., e s p l e n o m e g a l i a , leucocitosis) pueden llevar al d i a g n s t i c o de P V . E n otros p a c i e n t e s la a s o c i a c i n con un
proceso patolgico s u b y a c e n t e (p. ej., e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a con hipoxia) puede explicar u n a eritrocitosis m o d e r a d a . E n a l g u n o s p a c i e n t e s a p a r e c e u n a
eritrocitosis m o d e r a d a e n a u s e n c i a de otros h a l l a z g o s o e n f e r m e d a d e s . E n estas
situaciones no e s p o s i b l e e s t a b l e c e r un d i a g n s t i c o definitivo en. el m o m e n t o de la
presentacin inicial. E s t o s p a c i e n t e s r e q u i e r e n d e control a m s largo p l a z o p a r a el
desarrollo de h a l l a z g o s c o m p a t i b l e s c o n un trastorno mieloproliferativo.

Tabla 3-5.

Eritrocitosis-pruebas diagnsticas

Recuento sanguneo completo y recuento de plaquetas


Aspiracin de mdula sea y biopsia
Gasometra arterial (considerar posicin supina)
Fosfatasa alcalina leucocitaria
Pn
Pielograma intravenoso o ecografa renal
Ecografa heptica o TC
Nivel de eritropoyetina
Ensayos del progenitor eritroide
Valoracin de apnea del sueo
?

C. tomografa computarizada; P ^ , presin de saturacin media de oxgeno de la hemoglobina.

C A P T U L O
M A Z Z A

H E M A T O L O G A

L a d e s a t u r a c i n arterial en la c a r b o x i h e m o g l o b i n e m i a no e s t c l a r a c u a n d o la saturacin s e d e t e r m i n a a partir d e l a P O , y u n a c u r v a d e d i s o c i a c i n d e l a o x i h e m o g l o b i na e s t n d a r , p e r o p u e d e d e t e c t a r s e m e d i a n t e m e d i c i n d i r e c t a de la s a t u r a c i n por


o x i m e t r a . E n a l g u n o s p a c i e n t e s la d e s a t u r a c i n p u e d e no d e t e c t a r s e a u n q u e se
o b t e n g a s a n g r e arterial m i e n t r a s el p a c i e n t e est e n posicin s u p i n a o d u r m i e n d o .
E s t o e s e s p e c i a l m e n t e importante e n a q u e l l o s c o n hipoventilacn p o r o b e s i d a d o
s n d r o m e s d e a p n e a del s u e o .
F o s f a t a s a alcalina leucocitaria (FAL). E s t a e n z i m a d e los g r a n u l o s s e c u n d a rios d e neutrfiios est a u m e n t a d a a p r o x i m a d a m e n t e en el 7 0 % d e l o s p a c i e n t e s
con P V . S i n e m b a r g o , la F A L t a m b i n p u e d e e s t a r e l e v a d a por d i v e r s o s estmulos
i n e s p e c f i c o s , y, p o r t a n t e , e s d e un v a l o r limitado p a r a el d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l .
P r e s i n de s a t u r a c i n media de o x g e n o de la h e m o g l o b i n a ( P ) . E n p a c i e n tes c o n h e m o g l o b i n o p a t i a s c o n alta a f i n i d a d por el o x g e n o , la P e s t d i s m i n u i d a .
N o r m a l m e n t e e s m e n o r d e 2 0 m m H g , e n c o n t r a s t e c o n el v a l o r n o r m a l d e 2 7 , 5 m m
Hg. L a P t a m b i n est d i s m i n u i d a e n la c a r b o x i h e m o g l o b i n e m i a , p e r o e s n o r m a l e n
la P V .
P i e l o g r a m a intravenoso, e c o g r a f a renal o t o m o g r a f a c o m p u t a r i z a d a abd o m i n a l (TC). U n o de e s t o s e s t u d i o s e s t i n d i c a d o en t o d o s los p a c i e n t e s c o n eritrocitosis i n e x p l i c a d a p a r a e x c l u i r u n a a l t e r a c i n renal b e n i g n a o m a l i g n a .
E c o g r a f a heptica o T C . E n d e t e r m i n a d o s p a c i e n t e s la i m a g e n h e p t i c a p u e d e
e s t a r i n d i c a d a p a r a excluir un t u m o r h e p t i c o .
T C c e r e b r a l . E n d e t e r m i n a d o s p a c i e n t e s s e n e c e s i t a e s t a v a l o r a c i n p a r a el hem a n g i o b l a s t o m a cerebral.
Nivel de eritropoyetina. E n l a s eritrocitosis primarias los n i v e l e s d e eritropoyetina e s t n , p o r definicin, s u p r i m i d o s . E n l a s eritrocitosis s e c u n d a r i a s l o s n i v e l e s de
e r i t r o p o y e t i n a g e n e r a l m e n t e s o n n o r m a l e s o a u m e n t a d o s , a no s e r q u e l a eritrocitosis e s t m e d i a d a a travs de un m e c a n i s m o i n d e p e n d i e n t e d e l a e r i t r o p o y e t i n a .
Los n i v e l e s d e eritropoyetina e n p l a s m a o s u e r o p u e d e n m e d i r s e m e d i a n t e rad i o i n m u n o e n s a y o o e n z i m o i n m u n o e n s a y o . L o s niveles de e r i t r o p o y e t i n a p u e d e n
a y u d a r a d i s c r i m i n a r entre eritrocitosis p r i m a r i a y s e c u n d a r i a (15, 16). E n a l g u n o s
c a s o s , s i n e m b a r g o , los n i v e l e s d e e r i t r o p o y e t i n a p u e d e n no d i s t i n g u i r e s t o s d o s
g r u p o s ( 1 7 ) . E l grado d e e l e v a c i n d e l a eritropoyetina e n las e r i t r o c i t o s i s s e c u n d a rias p u e d e d e p e n d e r del trastorno s u b y a c e n t e . L a s a l t e r a c i o n e s e n i o s n i v e l e s de
e r i t r o p o y e t i n a p u e d e n ser intermitentes, h a c i e n d o q u e un nico nivel n o r m a l no s e a
til p a r a l a e x c l u s i n de u n a eritrocitosis s e c u n d a r i a . E n g e n e r a l , u n nivel e l e v a d o de
e r i t r o p o y e t i n a es Indicativo de eritrocitosis s e c u n d a r i a ; un nivel por d e b a j o d e lo norm a l s u g i e r e P V , y un v a l o r n o r m a l p u e d e a p a r e c e r en c u a l q u i e r c o n d i c i n . L a m a y o r
utilidad d e l o s niveles d e eritropoyetina a p a r e c e e n los p a c i e n t e s s i n u n a P V florida y
sin c a u s a o b v i a de eritrocitosis s e c u n d a r i a .
C u l t i v o i n v i t r o de los progenitores eritroides: El c r e c i m i e n t o d e l o s p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s (unidad f o r m a d o r a de c o l o n i a s eritroides [ C F U - E ] ) i n v i t r o n o r m a l m e n t e r e q u i e r e la adicin de e r i t r o p o y e t i n a . E n l a P V la C F U - E m u e s t r a u n a f o r m a c i n e n d g e n a d e la c o l o n i a e n a u s e n c i a de eritropoyetina a a d i d a . L o s p a c i e n t e s
con e r i t r o c i t o s i s s e c u n d a r i a no m u e s t r a n f o r m a c i n e n d g e n a d e la c o l o n i a . E s t a
p u e d e s e r u n a p r u e b a d i a g n s t i c a til e n c a s o s difciles (18). E s t o s e n s a y o s estn
d i s p o n i b l e s slo e n c e n t r o s e s p e c i a l i z a d o s .
L a v a l o r a c i n de la apnea del s u e o d e b e solicitarse e n p a c i e n t e s c o n eritrocit o s i s s i n e t i o l o g a c l a r a m e n t e e s t a b l e c i d a (19).

2.

3.

50

5 0

5 0

S n d r o m e s e s p e c f i c o s de eritrocitosis
Policitemia
1.

vera

Incidencia. L a P V e s u n a e n f e r m e d a d infrecuente, c o n u n p i c o d e e d a d s i t u a d o entre los 50 y los 6 0 a o s . S o n raros los c a s o s d i a g n o s t i c a d o s e n


adolescentes.

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

S E C U N D A R I A S

F i s i o p a t o l o g a . L a P V s e d e b e a proliferacin a u t n o m a de l a s c l u l a s progenitoras eritroides. E s t a proliferacin a u t n o m a s e d e b e a u n a alteracin


clonal d e las c l u l a s d e estirpe pluripotencial, d a n d o lugar a eritrocitos, g r a nulocitos, p l a q u e t a s y, p r o b a b l e m e n t e , linfocitos. L a estirpe d e c l u l a s hem a t o p o y t i c a s n o r m a l e s e s t n p r e s e n t e s , pero s u p r i m i d a s p o r m e c a n i s m o s
desconocidos.
C a r a c t e r s t i c a s c l n i c a s . A m e n u d o la P V s e i n s t a u r a de f o r m a i n s i d i o s a y
n o r m a l m e n t e s e d e s c u b r e d e f o r m a a c c i d e n t a l e n un r e c u e n t o s a n g u n e o
habitual. S e h a n p r o p u e s t o c i n c o e s t a d i o s p a r a la e v o l u c i n d e la P V d e s d e :
a) eritrocitosis p u r a ; b) eritrocitosis y t r o m b o c i t o s l s ; c) metaplasa/fbrosis
mieloide; d) f a s e d e g a s t o c o n o s t e o m i e l o e s c l e r o s i s , y e) l e u c e m i a a g u d a (20).
Los p a c i e n t e s e n e s t a d i o I p u e d e n ser difciles d e distinguir d e los p a c i e n t e s
con eritrocitosis p u r a .
Los s n t o m a s a m e n u d o no s o n especficos. L o s s n t o m a s r e l a c i o n a d o s
con el aporte i n a d e c u a d o d e o x g e n o i n c l u y e n c e f a l e a s , m a r e o s , vrtigo,
a c f e n o s , a l t e r a c i o n e s v i s u a l e s , a n g i n a d e p e c h o o c l a u d i c a c i n intermitente. P u e d e a p a r e c e r t r o m b o s i s v e n o s a o t r o m b o e m b o l i s m o . L a h e m o r r a g i a
p u e d e incluir e p i s t a x i s , s a n g r a d o gingival, e q u i m o s i s o s a n g r a d o gastrointestinal. S e p u e d e e n c o n t r a r dolor a b d o m i n a l s e c u n d a r i o a e n f e r m e d a d ulcer o s a pptica. E s c a r a c t e r s t i c a la s a c i e d a d p r e c o z d e b i d a a e s p l e n o m e g a l i a .
El prurito, a m e n u d o e x a c e r b a d o por un b a o c o n a g u a c a l i e n t e , a p a r e c e en
a p r o x i m a d a m e n t e el 4 0 % d e los p a c i e n t e s y p u e d e d e b e r s e a u n a liberacin
aumentada de histamina granuloctica. S e ha descrito una neuropata s e n sorial perifrica a s o c i a d a a d e g e n e r a c i n a x o n a l e n p a c i e n t e s c o n P V (21).
La e x p l o r a c i n fsica p u e d e revelar a l g u n o d e l o s s i g u i e n t e s h a l l a z g o s :
L a e s p l e n o m e g a l i a a p a r e c e e n un 7 5 % de los p a c i e n t e s en el m o m e n t o del
diagnstico.
L a h e p a t o m e g a i i a a p a r e c e e n a p r o x i m a d a m e n t e el 3 0 % d e los p a c i e n t e s
en el m o m e n t o d e l d i a g n s t i c o .
L a h i p e r t e n s i n s e e n c u e n t r a f r e c u e n t e m e n t e e n la P V .
Pltora f a c i a l .

4.

Hallazgos de laboratorio:
U n a masa elevada de eritrocitos e s un h a l l a z g o e s e n c i a l d e la P V . E l
v o l u m e n p l a s m t i c o g e n e r a l m e n t e e s n o r m a l o l e v e m e n t e e l e v a d o . S i el
hematocrito e s m a y o r d e 0 , 6 0 , la m a s a de eritrocitos no n e c e s i t a m e d i r s e
m e d i a n t e t c n i c a s c o n n c l e o s radiactivos. P o r otra parte, l o s p a c i e n t e s
con h e m a t o c r i t o d e 0 , 5 5 a 0,60 y otras m a n i f e s t a c i o n e s de P V n o r e q u i e r e n
m e d i c i n d e l a m a s a d e eritrocitos.
L a m o r f o l o g a de los eritrocitos g e n e r a l m e n t e e s n o r m a l al inicio d e l a
e n f e r m e d a d s i n e x i s t e n c i a d e dficit de hierro. M s tarde, al d e s a r r o l l a r s e
la m e t a p l a s i a m i e l o i d e , a m e n u d o a p a r e c e a n i s o c i t o s i s m a r c a d a , poiquilocitosis y un n m e r o en a u m e n t o d e eritrocitos n u c l e a d o s .
La leucocitosis (recuento de clulas blancas > 12.000/ml) a p a r e c e en
a p r o x i m a d a m e n t e un 6 0 % d e los p a c i e n t e s . P u e d e e s t a r p r e s e n t e u n a
neutrofilia c o n d e s v i a c i n i z q u i e r d a y la a p a r i c i n d e g r a n u l o c i t o s Inmaduros.
E n a p r o x i m a d a m e n t e un 6 0 % d e los p a c i e n t e s s e o b s e r v a basofilia leve.
L a t r o m b o c i t o s i s de leve a moderada ( r e c u e n t o d e p l a q u e t a s d e
4 0 0 . 0 0 0 - 8 0 0 . 0 0 0 / m l ) a p a r e c e e n a p r o x i m a d a m e n t e un 5 0 % d e los p a c i e n tes. P u e d e n a p a r e c e r a l t e r a c i o n e s m o r f o l g i c a s d e las p l a q u e t a s , i n c l u y e n d o m a c r o t r o m b o c i t o s y d e f i c i e n c i a de g r a n u l o s p l a q u e t a r i o s .
L a s alteraciones de la a g r e g a c i n piaquetaria, q u e p u e d e n d e m o s t r a r se c o n a d e n o s i n a difosfato ( A D P ) , a d r e n a l i n a y c o l g e n o , a u n q u e el t i e m po de s a n g r a d o g e n e r a l m e n t e e s n o r m a l .

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

Las pruebas habituales de c o a g u l a c i n s o n n o r m a l e s , p e r o el recambio


de fibringeno e s t a c e l e r a d o . E n p a c i e n t e s c o n m a r c a d a eritrocitosis la
cantidad d e a n t i c o a g u l a n t e p r e s e n t e e n el tubo q u e c o n t i e n e la sangre
a u m e n t a de a c u e r d o a la c a n t i d a d d e p l a s m a y p u e d e p r o v o c a r un artefacto en la p r o l o n g a c i n d e l a s p r u e b a s d e c o a g u l a c i n .
A p a r e c e n t p i c a m e n t e hipercelulardad d e la m d u l a s e a e h i p e r p i a s i a de
las lneas c e l u l a r e s erltroide, g r a n u l o c t i c a y m e g a c a r i o c t i c a . L a s reservas
de hierro estn d i s m i n u i d a s o a u s e n t e s . P u e d e existir fibrosis y s e detecta
p r e c o z m e n t e m e d i a n t e el u s o de t i n c i o n e s d e p l a t a p a r a reticulina.
La tasa de F A L est e l e v a d a en a p r o x i m a d a m e n t e el 7 0 % d e los pacientes.
Un nivel d e vitamina B m a y o r d e 9 0 0 p g por mililitro a p a r e c e en aproxim a d a m e n t e el 3 0 % d e los p a c i e n t e s y u n a e l e v a c i n d e l a c a p a c i d a d de
captacin d e v i t a m i n a B libre m a y o r d e 2 . 2 0 0 p g por mililitro a p a r e c e en
a p r o x i m a d a m e n t e u n 7 5 % d e los p a c i e n t e s . L a c a p a c i d a d d e captacin
est a u m e n t a d a p r i n c i p a l m e n t e d e b i d o a un a u m e n t o en la t r a n s c o b a l a m i na III.

S E C U N D A R I A S

3 2

Las alteraciones c i t o g e n t i c a s c o n a l t e r a c i o n e s c a r i o t p i c a s clnales


se encuentran e n a p r o x i m a d a m e n t e el 3 0 % d e los p a c i e n t e s p r e v i a m e n t e no
tratados y en el 5 0 % d e los p a c i e n t e s q u e h a n r e c i b i d o t e r a p i a s mielosupresoras. L a s a l t e r a c i o n e s cariotpicas p u e d e n d e s a r r o l l a r s e d u r a n t e el curso
de la e n f e r m e d a d . L a p r e s e n c i a d e m a r c a d o r e s c l n a l e s no c o n l l e v a un mal
pronstico. L a s a l t e r a c i o n e s cariotpicas m s f r e c u e n t e s s o n u n a delecin
del brazo largo d e C 5 (5q-), la d e l e c i n del b r a z o largo d e C 2 0 (20q-), la
trisoma 8 o la t r l s o m a 9 (14). El d e s a r r o l l o d e u n a l e u c e m i a mielogentlca
a g u d a est c a s i s i e m p r e a s o c i a d o a a l t e r a c i o n e s c a r i o t p i c a s c o m p l e j a s detectadas en el m o m e n t o d e la evolucin l e u c m i c a .

El t r o m b o e m b o l i s m o a p a r e c e entre el 1 5 % y el 6 0 % d e l o s p a c i e n t e s y
es la c a u s a d e m u e r t e e n a p r o x i m a d a m e n t e d e l 1 0 % a l 4 0 % . L a s trombosis
p u e d e n s e r tanto v e n o s a s c o m o arteriales. T a m b i n p u e d e n producirse
trombosis v e n o s a s y t r o m b o e m b o l i s m o arterial i n t r a a b d o m i n a l e s . L a fisiopatologa d e l t r o m b o e m b o l i s m o e n la P V p r o b a b l e m e n t e est a s o c i a d a a la
eritrocitosis e n c o m b i n a c i n c o n l a t r o m b o c i t o s i s y a l t e r a c i o n e s d e la f u n c i n
plaquetarla, p e r o el m e c a n i s m o p r e c i s o no h a sido c l a r i f i c a d o . L a eritromelalga es un s n d r o m e clnico nico visto e n p a c i e n t e s c o n P V y t r o m b o c i t o p e n i a
e s e n c i a l . S e c a r a c t e r i z a por p i e s , d e d o s d e las m a n o s o d e d o s d e los p i e s
rojos, d o l o r o s o s y a r d i e n t e s (22). L a e r i t r o m e l a l g l a r e s p o n d e d r s t i c a m e n t e a
la a s p i r i n a .
L a hemorragia a p a r e c e entre el 1 5 % y el 3 5 % y e s u n a c a u s a d e muerte
entre el 6 % y el 3 0 % d e los p a c i e n t e s c o n P V . E l riesgo d e s a n g r a d o no s e
c o r r e l a c i o n a b i e n c o n e! g r a d o de t r o m b o c i t o s i s , a l t e r a c i o n e s d e la funcin
p l a q u e t a r a o el t i e m p o d e s a n g r a d o . E l tratamiento c o n a g e n t e s a n t i p l a q u e tarios p u e d e a u m e n t a r el r i e s g o d e h e m o r r a g i a (23), p e r o e s t u d i o s recientes
d e m u e s t r a n la s e g u r i d a d d e bajas d o s i s d e a s p i r i n a e n p a c i e n t e s q u e no
tienen factores d e r i e s g o p a r a s a n g r a d o (24). U n e n s a y o clnico a l e a t o r i z a d o
controlado c o n p l a c e b o d e bajas d o s i s d e a s p i r i n a (100 m g diarios) en P V
est s i e n d o r e a l i z a d o e n E u r o p a p a r a d e t e r m i n a r la e f i c a c i a e n r e d u c i d o s
e p i s o d i o s t r o m b t i c o s y la s e g u r i d a d d e e s t e tratamiento (25).
L a enfermedad u l c e r o s a pptica a p a r e c e entre t r e s y c i n c o v e c e s m s
frecuente q u e e n la p o b l a c i n n o r m a l .

PRIMARIAS

32

1 2

Complicaciones:

ERITROCITOSIS

L a metaplasia mieloide p o s p o l i c i t m l c a (policitemia de c o n s u m o )


s e h a i n d i c a d o q u e a p a r e c e entre el 3 % y el 0 % d e los p a c i e n t e s c o n P V en la
m a y o r a de l a s s e r i e s , a u n q u e e n los p a c i e n t e s q u e no m u e r e n por otras
c a u s a s l a i n c i d e n c i a p u e d e a l c a n z a r el 1 0 0 % . E s t o s p a c i e n t e s d e s a r r o l l a n
progresivamente una hepatoesplenomegala, una anemia, una leucocitosis,
y un a u m e n t o d e l n m e r o d e g r a n u l o c i t o s i n m a d u r o s , i n c l u y e n d o m i e l o b l a s tos en s a n g r e perifrica. L a s u p e r v i v e n c i a m e d i a e n e s t a f a s e d e l a P V e s
a p r o x i m a d a m e n t e de 2 a o s (26).
L a i n c i d e n c i a de la leucemia aguda fue e s t u d i a d a d e f o r m a p r o s p e c t i v a
por el P V S G (27) y s u b s e c u e n t e m e n t e a c t u a l i z a d a (28). L o s p a c i e n t e s tratad o s c o n slo f l e b o t o m a t i e n e n u n a i n c i d e n c i a a p r o x i m a d a del 1,5% d e leuc e m i a a g u d a . A q u e l l o s t r a t a d o s c o n c l o r a m b u c i l tienen u n a i n c i d e n c i a del
1 7 % y los tratados c o n f s f o r o radiactivo ( P ) t i e n e n u n a i n c i d e n c i a del
1 0 , 9 % . A p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % d e los c a s o s a s o c i a d o s a c l o r a m b u c i l a p a r e c e n dentro de los 5 a o s del d i a g n s t i c o , m i e n t r a s q u e la m a y o r a d e los
c a s o s a s o c i a d o s a P a p a r e c e n entre 6 y 10 a o s tras el d i a g n s t i c o . L a
i n c i d e n c i a de l e u c e m i a e n los p a c i e n t e s tratados c o n h i d r o x i u r e a e s d e l 5 , 9 %
tras u n a m e d i a de 8,6 a o s d e s e g u i m i e n t o (28). A u n q u e e s t e v a l o r no e s
e s t a d s t i c a m e n t e m a y o r q u e los c o n t r o l e s histricos tratados c o n f l e b o t o m a ,
s e llega a la c o n c l u s i n d e q u e la h i d r o x i u r e a c o n l l e v a algn r i e s g o l e u c e m o g n i c o . S e s u g i e r e t a m b i n q u e la e x p o s i c i n a mltiples a g e n t e s m i e l o s u p r e s o r e s a u m e n t a an m s e s t e riesgo. L a gran m a y o r a de las l e u c e m i a s en
la P V s o n de tipo no linfoblstico.
T u m o r e s malignos no h e m a t o l g i c o s : L o s p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n c l o r a m b u c i l o P tienen u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e t u m o r e s g a s t r o i n t e s t i n a l e s y
d r m i c o s q u e los tratados n i c a m e n t e c o n f l e b o t o m a .

1 2

L a hiperuricemia a p a r e c e en a p r o x i m a d a m e n t e el 4 0 % d e los p a c i e n t e s .
En pacientes con trombocitosis puede a p a r e c e r seudohiperpotasemia
a s o c i a d a a la p r d i d a d e p o t a s i o d e las p l a q u e t a s d u r a n t e la c o a g u l a c i n i n
v i t r o . L a c o n c e n t r a c i n d e potasio e n p l a s m a e s n o r m a l .

3 2

6.

Tratamiento. L a s p a u t a s p a r a el tratamiento d e la P V se r e s u m e n e n la
T a b l a 3-6.
D i a g n s t i c o . E s d e g r a n i m p o r t a n c i a e s t a b l e c e r un d i a g n s t i c o definitiv o , e s p e c i a l m e n t e a n t e s d e la a d m i n i s t r a c i n d e terapia m i e l o s u p r e s o r a ,
p u e s t o q u e n i n g u n a otra f o r m a d e eritrocitosis s e trata c o n m i e l o s u p r e s i n .
L a terapia debe ser individualizada. F a c t o r e s c o m o la e d a d y el s e x o
d e l p a c i e n t e , las m a n i f e s t a c i o n e s clnicas d e p r e s e n t a c i n y l a i m a g e n h e m a t o l g c a influyen en el plan d e tratamiento.
F l e b o t o m a . E n t o d o s los p a c i e n t e s el hematocrito d e b e n o r m a l i z a r s e
nicialmente c o n f l e b o t o m a . E n p a c i e n t e s m s j v e n e s con f u n c i n c a r d i o v a s c u l a r normal p u e d e r e a l i z a r s e u n a f l e b o t o m a d e 4 5 0 mi c a d a d o s d a s
h a s t a q u e el hematocrito s e a m e n o r del 4 6 % . L o s p a c i e n t e s m a y o r e s o
a q u e l l o s c o n e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r s u b y a c e n t e d e b e n s o m e t e r s e a fieTabla 3-6. Pautas para el tratamiento de la policitemia vera

Establecer un diagnstico correcto


Tratamiento individualizado
Pacientes >70 aos: P o hidroxiurea ms flebotoma
Pacientes 50-70 aos: flebotoma con o sin hidroxiurea. Considerar el interfern-o
Pacientes <50 aos: flebotoma sola cuando s e a posible. Considerar el nterfern-c
Anagrelida en pacientes seleccionados
Reducir inicialmente el hematocrito mediante flebotoma
Mantener el hematocrito <46
Administrar terapia mielosupresora en pacientes que tienen factores de riesgo para trombosis
Cuando s e a posible, evitar la terapia mielosupresora en pacientes <50 aos de edad
Posponer la ciruga electiva hasta que la enfermedad est controlada durante >2 meses
Tratar las complicaciones
Administrar cuidados sintomticos
Evitar un grave dficit de hierro
3 2

C A P T U L O
M A Z Z A

botomas m e n o r e s (20) (300 mi) d o s v e c e s a la s e m a n a h a s t a q u e el h e m a tocrito s e a m e n o r d e l 4 6 % . P o s t e r i o r m e n t e ste d e b e m a n t e n e r s e entre el


4 2 % y el 4 6 % .
Tratamiento m i e i o s u p r e s o r . L o s p a c i e n t e s tratados n i c a m e n t e con
flebotomas t i e n e n un r i e s g o s u s t a n c i a l m e n t e m a y o r d e c o m p l i c a c i o n e s
trombticas durante los 5 a 7 a o s iniciales tras el d i a g n s t i c o . L o s p a c i e n t e s
tratados con c l o r a m b u c i l o P t i e n e n u n a m e n o r i n c i d e n c i a d e trombosis,
pero un riesgo s i g n i f i c a t i v a m e n t e a u m e n t a d o de l e u c e m i a a g u d a y otras m a l i g n i z a c i o n e s . El intervalo d e l a t e n c i a p a r a el desarrollo d e l e u c e m i a e s relativ a m e n t e corto p a r a el c l o r a m b u c i l y m a y o r p a r a los p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n
P . L o s factores de r i e s g o p a r a l a t r o m b o s i s en p a c i e n t e s t r a t a d o s nicam e n t e con f l e b o t o m a s o n u n a historia d e trombosis p r e v i a y e d a d a v a n z a d a .
O t r o s factores, i n c l u y e n d o el h e m a t o c r i t o y el recuento d e p l a q u e t a s a u m e n tado, no s e c o r r e l a c i o n a n bien c o n e s t a c o m p l i c a c i n . P o r tanto, p a r a ios
p a c i e n t e s m e n o r e s de 5 0 a o s d e e d a d sin historia p r e v i a d e t r o m b o s i s la
flebotoma a i s l a d a p u e d e s e r a p r o p i a d a , a no ser que h a y a a l g u n a otra razn
p a r a s o s p e c h a r un r i e s g o a u m e n t a d o d e t r o m b o s i s . P a r a p a c i e n t e s por encim a d e los 70 a o s d e e d a d s e r e c o m i e n d a P o hidroxiurea m s flebotoma.
L o s p a c i e n t e s entre los 5 0 y 7 0 a o s p r e s e n t a n un difcil p r o b l e m a ai elegir la
terapia a p r o p i a d a ; e n g e n e r a l , c u a n d o s e requiere m i e l o s u p r e s i n , d e b e
c o n s i d e r a r s e la h i d r o x i u r e a c o m o el a g e n t e d e eleccin.
3 2

3 2

3 2

L a hidroxiurea (Hydrea) e s un Inhibidor de la r i b o n u c l e o t i d o r e d u c t a s a y se


h a m o s t r a d o efectiva p a r a controlar la P V en d o s i s d i a r i a s d e 15 m g a
3 0 m g por k i l o g r a m o d e p e s o c o r p o r a l . En un protocolo del P V S G la hidrox i u r e a no s e a s o c i c o n un r i e s g o a u m e n t a d o de l e u c e m i a a g u d a . El uso
d e hidroxiurea r e q u i e r e l a v i g i l a n c i a frecuente del r e c u e n t o d e s a n g r e y el
tratamiento c o n t i n u o , y a q u e l a s r e m i s i o n e s no m a n t e n i d a s g e n e r a l m e n t e
duran menos de 2 s e m a n a s .
El P en u n a d o s i s d e 2,3 milicurios por metro c u a d r a d o d e s u p e r f i c i e corporal, a d m i n i s t r a d o i n t r a v e n o s o , tiene la ventaja de u n a d u r a c i n m a y o r del
efecto, a m e n u d o d e 6 a 2 4 m e s e s . P u e d e s e r til e n el t r a t a m i e n t o de
p a c i e n t e s no c o m p l i c a d o s , e n a q u e l l o s p a r a los q u e s u s e g u i m i e n t o es
difcil o en a n c i a n o s e n los q u e el potencial l e u c e m o g n i c o e s d e m e n o r
importancia.
El b u s u l f n (Myleran) e s un a g e n t e alquilante bifuncional q u e p u e d e s e r
utilizado p a r a la m i e l o s u p r e s i n e n l a P V . L o s p a c i e n t e s se tratan inicialm e n t e c o n d e 4 m g a 6 m g d i a r i o s , y la r e s p u e s t a m x i m a a p a r e c e e n 2 a 4
m e s e s . L o s p a c i e n t e s p u e d e n lograr r e m i s i o n e s no m a n t e n i d a s q u e duren
v a r i o s aos. E n un e s t u d i o e u r o p e o el potencial l e u c e m o g n i c o d e l b u s u l f n fue m e n o r q u e el d e l P (29). L a mielosupresin p r o l o n g a d a , e s p e c i a l m e n t e la t r o m b o c i t o p e n i a , por otro l a d o , y las t o x i c i d a d e s n o h e m a t o l g i c a s , c o m o la fibrosis p u l m o n a r y la h i p e r p i g m e n t a c i n c u t n e a , h a c e n del
b u s u l f n un a g e n t e m e n o s d e s e a b l e p a r a el control d e la P V .
El interfern~z h a m o s t r a d o s e r efectiva e n ; a) el control d e la mieloproliferacin de la P V , y b) e n reducir los e p i s o d i o s t r o m b o e m b l i c o s e n un p e q u e o estudio no c o n t r o l a d o (30, 31) y e n a l g u n o s p a c i e n t e s c o n un marc a d o r citogentico s e h a o b s e r v a d o supresin del c l o n P V e n la m d u l a
s e a (32). U n a de l a s v e n t a j a s del interfern-cz e s q u e no s e h a a s o c i a d o
c o n la induccin d e n e o p l a s i a s m a l i g n a s s e c u n d a r i a s . T a m b i n s e h a s u g e r i d o que el nterfern-c, d e b i d o a los efectos s o b r e la s u p r e s i n d e las
citoqunas e s t i m u l a d o r a s d e f i b r o b l a s t o s e n la m d u l a s e a , p o d r a reducir
la i n c i d e n c i a d e e v o l u c i n a m e t a p l a s m a mieloide p o s p o l i c i t m i c a y mielofibrosis. S i n e m b a r g o , e s t o no h a s i d o d e m o s t r a d o e n n i n g n e s t u d i o p r o s pectivo. El ltimo p a p e l del interfern-a e n el tratamiento d e l a P V requerir
e s t u d i o s p r o s p e c t i v o s a l e a t o r i z a d o s p a r a c o m p a r a r c o n la h i d r o x i u r e a (33).
3 2

3 2

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

S E C U N D A R I A S

H E M A T O L O G A

E l otro i n c o n v e n i e n t e d e l tratamiento c o n interfern-z e s los e f e c t o s s e c u n d a r i o s , los c u a l e s h a n p r o v o c a d o el a b a n d o n o d e e s t e a g e n t e e n a p r o x i m a d a m e n t e el 2 0 % d e los p a c i e n t e s . E s r a z o n a b l e o f r e c e r interfern-a a los


p a c i e n t e s q u e r e q u i e r a n mielosupresin q u e estn d i s p u e s t o s a a c e p t a r la
i n c o n v e n i e n c i a d e la a d m i n i s t r a c i n s u b c u t n e a y l a p o s i b i l i d a d d e m a y o res e f e c t o s s e c u n d a r i o s .
L a anagrellda e s un f r m a c o q u e reduce e s p e c f i c a m e n t e el r e c u e n t o de
p l a q u e t a s sin a f e c t a r los n m e r o s de clulas s a n g u n e a s rojas o b l a n c a s .
E s t e a g e n t e g e n e r a l m e n t e e s bien tolerado y no p a r e c e e s t a r a s o c i a d o a
c a r c i n o g n e s i s (34). L a a n a g r e l i d a p u e d e s e r til, e s p e c i a l m e n t e en p a c i e n t e s m s j v e n e s , c u a n d o s e trata de evitar las t o x i c i d a d e s a largo plazo
d e los a g e n t e s m i e l o s u p r e s o r e s .
L a c i r u g a electiva d e b e s e r p o s p u e s t a h a s t a q u e la e n f e r m e d a d est bajo
control d u r a n t e u n o s 2 m e s e s .
C o m p l i c a c i o n e s del tratamiento:
L a hiperurlcemia d e b e s e r tratada c o n alopurinol e n d o s i s c o n v e n c i o n a les, y a q u e la e l e v a c i n d e l c i d o rico n o r m a l m e n t e refleja u n r e c a m b i o
c e l u l a r a u m e n t a d o . L a g o t a a g u d a d e b e s e r t r a t a d a de f o r m a c o n v e n c i o n a l , p e r o h a d e t e n e r s e e s p e c i a l c u i d a d o al a d m i n i s t r a r a g e n t e s antiinflam a t o r i o s no e s t e r o i d e o s , los c u a l e s p r e d i s p o n e n al s a n g r a d o y la irritacin
gstrica.
L o s p a c i e n t e s c o n enfermedad ulcerosa p p t i c a d e b e n s e r t r a t a d o s de
f o r m a c o n v e n c i o n a l utilizando anticidos, a n t a g o n i s t a s H d e la h i s t a m i n a ,
i n h i b i d o r e s d e la b o m b a d e p r o t o n e s y otras m e d i d a s q u e s e a n n e c e s a r i a s .
L a metaplasia mieloide p o s p o l i c i t m i c a n o r m a l m e n t e r e q u i e r e tratamiento c o n un p r o d u c t o d e s o p o r t e s a n g u n e o . E s Importante e x c l u i r las
d e f i c i e n c i a s d e hierro, cido flico o v i t a m i n a B , e n el p a c i e n t e a n m i c o , y
la r e p o s i c i n d e e s t a s s u s t a n c i a s d e b e n a p o r t a r s e c u a n d o s e a n e c e s a r i o .
L a a n e m i a p u e d e r e s p o n d e r a la terapia a n d r o g n i c a . A l g u n o s p a c i e n t e s
t i e n e n e v i d e n c i a s d e s u p e r v i v e n c i a d i s m i n u i d a d e los eritrocitos y p u e d e n
b e n e f i c i a r s e d e u n a t e r a p i a c o n p r e d n i s o n a (26). L o s p a c i e n t e s c o n cltopen i a s g r a v e s q u e no r e s p o n d e n a otro tratamiento o e s p l e n o m e g a l i a s m a s i v a s c o n s n t o m a s d e presin p u e d e n requerir e s p l e n e c t o m a . L a e s p l e n o m e g a l i a t a m b i n p u e d e r e s p o n d e r a terapia m i e l o s u p r e s o r a . L a t e r a p i a de
r a d i a c i n p u e d e s e r til p a r a producir u n a r e d u c c i n t e m p o r a l e n el t a m a o
esplnico, pero estas respuestas generalmente s o n de corta duracin. En
j v e n e s c o n e s t a c o m p l i c a c i n , s e l e c c i o n a d o s c u i d a d o s a m e n t e , p u e d e ser
efectivo un t r a s p l a n t e a l o g n i c o de mdula s e a (35).
L a leucemia a g u d a e n p a c i e n t e s c o n P V n o r m a l m e n t e r e s p o n d e p o c o a la
t e r a p i a a n t i l e u c m i c a y tiene m u y mal pronstico. E n e s t o s p a c i e n t e s , que
a m e n u d o s o n a n c i a n o s y c o n un mal e s t a d o c l n i c o , d e b e t o m a r s e una
d e c i s i n entre tratar d e f o r m a paliativa y d e s o p o r t e n i c a m e n t e o intentar
una terapia a g r e s i v a de Induccin.
El riesgo t r o m b o e m b l i c o no d i s m i n u y e por el u s o p r e v e n t i v o d e a g e n t e s
a n t i p l a q u e t a r i o s (aspirina y dipiridamol), pero e s t o s a g e n t e s a u m e n t a n el
r i e s g o d e c o m p l i c a c i o n e s h e m o r r g i c a s (23). D o s i s m e n o r e s d e a s p i r i n a
(40 m g diarios) h a n m o s t r a d o r e c i e n t e m e n t e s e r s e g u r a s e n p a c i e n t e s s e l e c c i o n a d o s (24). L a e f i c a c i a d e las d o s i s bajas d e a s p i r i n a e n la profilaxis
del t r o m b o e m b o l i s m o e n p a c i e n t e s con P V r e q u i e r e un m a y o r e s t u d i o e n
e n s a y o s c l n i c o s c o n t r o l a d o s (25). L o s p a c i e n t e s c o n a t a q u e s i s q u m i c o s
transitorios o l e s i o n e s i s q u m i c a s arteriales perifricas p u e d e n beneficiars e d e l u s o d e a g e n t e s a n t i p l a q u e t a r i o s h a s t a q u e l a P V est c o n t r o l a d a por
la m i e l o s u p r e s i n . L a s c o m p l i c a c i o n e s t r o m b o e m b l i c a s e s t a b l e c i d a s d e b e n tratarse d e f o r m a c o n v e n c i o n a l .
2

MAZZA

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

L a s c o m p l i c a c i o n e s h e m o r r g i c a s d e b e n tratarse d e f o r m a c o n v e n c i o nal con transfusin sangunea y correccin de c u a l q u i e r a l t e r a c i n existente en la coagulacin. L a transfusin de p l a q u e t a s p u e d e e s t a r justificada en
pacientes con plaquetas d i s f u n c i o n a l e s , incluso c o n un r e c u e n t o plaquetario normal.
C u i d a d o s s i n t o m t i c o s . E l prurito p u e d e r e s p o n d e r a la administracin
de antagonistas H, o H de la h i s t a m i n a , y a s e a s o l o s o e n c o m b i n a c i n .
Dficit de hierro. Evitar u n a d e f i c i e n c i a g r a v e d e hierro. S e h a mencionado anteriormente que las clulas s a n g u n e a s rojas m i c r o c t i c a s tienen una
viscosidad intrnseca mayor y, en p r e s e n c i a d e m i c r o c i t o s i s , l a v i s c o s i d a d
sangunea total es mayor c o n un hematocrito d a d o . A u n q u e existe alguna
evidencia confllctiva a este r e s p e c t o , e s importante evitar u n a microcitosis
grave inducida por flebotomas repetidas. C u a n d o la c o n c e n t r a c i n de hemoglobina corpuscular m e d i a e s m e n o r de 22 p g , d e b e t e n e r s e en c u e n t a un
cuidadoso suplemento de hierro c o n v i g i l a n c i a c u i d a d o s a de l a h e m o g l o b i n a
y el hematocrito para evitar u n a elevacin rpida o e x c e s i v a .
2

7.

P r o n s t i c o : La supervivencia d e los p a c i e n t e s c o n P V no t r a t a d o s oscila


histricamente entre 1,5 y 3,0 a o s (36). E n r e s u l t a d o s r e c i e n t e s del P V S G
la supervivencia media de los p a c i e n t e s tratados c o n P o f l e b o t o m a aislada es de, aproximadamente, 10 aos, m i e n t r a s la s u p e r v i v e n c i a d e los p a cientes tratados con clorambucil e s s i g n i f i c a t i v a m e n t e m e n o r . L a s principales causas de muerte en la P V s o n los e p i s o d i o s t r o m b t i c o s , la l e u c e m i a
a g u d a , las neoplasias s e c u n d a r i a s distintas de la l e u c e m i a , el s a n g r a d o y las
complicaciones de la mielofibrosis, q u e , juntas, a l c a n z a n , a p r o x i m a d a m e n t e ,
el 7 5 % de la mortalidad en la P V .
3 2

Eritrocitosis
1.

secundarias

Eritrocitosis del fumador (carboxihemoglobinemia). L a c a r b o x i h e m o globina se forma cuando el m o n x i d o d e c a r b o n o s e u n e al hierro ferroso de


la hemoglobina con una afinidad 2 0 0 v e c e s la del o x g e n o . L a c a r b o x i h e moglobina tiene una vida m e d i a biolgica d e 4 h o r a s y p a r e c e s e r una c a u sa importante de eritrocitosis en f u m a d o r e s d e t a b a c o . L a e l e v a d a m a s a de
eritrocitos se debe tanto a u n a r e d u c c i n f u n c i o n a l e n la c a p a c i d a d de
transporte de oxgeno c o m o a la d e s v i a c i n a la Izquierda d e la c u r v a d e
disociacin de la oxihemoglobina, lo q u e p r o v o c a un m e n o r a p o r t e de oxgeno a los tejidos (24). El diagnstico s e e s t a b l e c e por la h i s t o r i a y la m e d i cin de los niveles de c a r b o x i h e m o g l o b i n a , a u n q u e los n i v e l e s p u e d e n volver a la normalidad si el paciente s e a b s t i e n e de f u m a r v a h a s h o r a s antes
de obtenerla muestra sangunea. L a saturacin arterial d e o x g e n o es normal si se calcula a partir de la presin p a r c i a l de o x g e n o ( P 0 ) y la c u r v a
estndar de disociacin de la o x i h e m o g l o b i n a , p e r o la m e d i c i n directa d e
la saturacin est disminuida.
2

2.

Hemoglobinopatias con alta afinidad por el o x g e n o . M s d e 20 h e moglobinopatias con alta afinidad por el o x g e n o c o n o c i d a s , d e b i d a s a
mutaciones genticas p u n t u a l e s q u e p r o v o c a n s u s t i t u c i o n e s d e un nico
aminocido, estabilizan la o x i h e m o g l o b i n a , d e s e s t a b i l i z a n l a d e s o x i h e m o globina o llevan a una unin a l t e r a d a d e la 2 , 3 - D P G a la h e m o g l o b i n a y
provocan una desviacin a la i z q u i e r d a d e la c u r v a d e d i s o c i a c i n d e l a
oxihemoglobina. stos son r a s g o s a u t o s m c o s d o m i n a n t e s e n los q u e l a
homocigosidad es compatible c o n la v i d a . E l d i a g n s t i c o s e h a c e m e d i a n te la medicin de la presin de h e m o g l o b i n a c o n s a t u r a c i n m e d i a d e l
oxgeno (P), que normalmente es m e n o r d e 2 0 m m H g . L a e l e c t r o f o r e s i s

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

S E C U N D A R I A S

e s t n d a r d e la h e m o g l o b i n a r e v e l a u n a b a n d a a n o r m a l e n a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % de e s t a s h e m o g l o b i n o p a t i a s y no p u e d e d e p e n d e r d e e l l a el
e x c l u i r e s t a c a u s a de e r i t r o c i t o s i s .
Enfermedad pulmonar obstructiva c r n i c a ( E P O C ) . L a h i p o x e m i a d e b i da a la e n f e r m e d a d p u l m o n a r c r n i c a a m e n u d o est a s o c i a d a a eritrocitosis. L a elevacin de la m a s a d e eritrocitos s e c o r r e l a c i o n a c o n el g r a d o d e
d e s a t u r a c i n arterial. E l v o l u m e n p l a s m t i c o a m e n u d o est a u m e n t a d o d e
f o r m a q u e el hematocrito y l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e h e m o g l o b i n a a m e n u d o
s u b e s t i m a n la g r a v e d a d de la eritrocitosis. L a activacin del s i s t e m a r e n i n a a n g i o t e n s i n a t a m b i n p u e d e j u g a r un p a p e l e n la e s t i m u l a c i n d e l a eritrop o y e s i s en p a c i e n t e s c o n E P O C (6). E l g r a d o d e eritrocitosis p u d e estar
r e l a c i o n a d o en parte a la c o n t i n u a d a e x p o s i c i n a f u m a r t a b a c o ( c a r b o x i h e m o g l o b i n e m i a ) . P r o b a b l e m e n t e l a f l e b o t o m a est Indicada p a r a los p a c i e n tes c u y o s h e m a t c r i t o s estn por e n c i m a del 6 0 % . L a f l e b o t o m a p r o v o c a
una r e d u c c i n d e la d i f e r e n c i a d e l c o n t e n i d o a r t e r i o v e n o s o d e o x g e n o , d e
la r e s i s t e n c i a p u l m o n a r arterial, u n a mejor r e s p u e s t a h e m o d i n m i c a al ejercicio y un e s t a d o de alerta m e n t a l . L o s p a c i e n t e s c o n un e l e m e n t o d e insuficiencia cardaca congestiva s o n ms propensos a beneficiarse. El hematocrito ideal p a r a e s t o s p a c i e n t e s s e d e s c o n o c e y p u e d e variar entre los
p a c i e n t e s , p e r o p r o b a b l e m e n t e r o n d a el 5 0 % (37).
Enfermedad cardaca c o n g n i t a de tipo c i a n t i c o . E s t o s p a c i e n t e s tienen
g r a v e h i p o x e m i a arterial s e c u n d a r i a a un cortocircuito d e r e c h a - i z q u i e r d a . A l g u n o s de ellos logran un hematocrito e l e v a d o , pero estable ( c o m p e n s a d o ) ,
mientras q u e otros tienen u n a t e n d e n c i a c o n t i n u a d a a elevar el hematocrito,
lo q u e es perjudicial, y a q u e la h i p e r v i s c o s i d a d contrarresta el beneficio d e
una m a y o r c a p a c i d a d d e transporte del o x g e n o (38). El rango d e h e m a t o c r i to ptimo en la mayora de e s t o s p a c i e n t e s es entre 5 5 % y 6 0 % .
H i p o v e n t i l a c n alveolar. E l s n d r o m e d e hipoventilacn a s o c i a d o a o b e s i d a d ( s n d r o m e d e P i c k w i c k ) u o b s t r u c c i n d e la va area s u p e r i o r p u e d e n
estar a s o c i a d o s a eritrocitosis. L a h i p o x e m i a p u e d e no ser a p a r e n t e e n l a
g a s o m e t r a arterial o b t e n i d a c o n el p a c i e n t e d e s p i e r t o y de pie d u r a n t e el
da y p u e d e s e r n e c e s a r i o o b t e n e r los g a s e s e n s u p i n o o d u r m i e n d o p a r a
c o n f i r m a r este diagnstico. E l s n d r o m e d e a p n e a d e l sueo e n a u s e n c i a d e
o b e s i d a d p u e d e explicar a l g u n o s c a s o s d e eritrocitosis s e c u n d a r i a . L o s p a c i e n t e s p u e d e n no tener n i v e l e s e l e v a d o s d e eritropoyetina (19).
Eritrocitosis por grandes alturas. A l a s c e n d e r a altitudes por e n c i m a d e
los 2 . 0 0 0 m ( a p r o x i m a d a m e n t e 6 . 5 0 0 pies) el v o l u m e n p l a s m t i c o d i s m i n u ye a p r o x i m a d a m e n t e un 2 0 % d u r a n t e las p r i m e r a s 24 h o r a s p r o v o c a n d o
una eritrocitosis relativa. L o s n i v e l e s d e eritropoyetina s e e l e v a n y p r o v o c a n
un a u m e n t o d e la e r i t r o p o y e s i s , l l e v a n d o a un a u m e n t o en la m a s a d e eritrocitos. Inicialmente c o m o r e s u l t a d o d e la a l c a l o s i s respiratoria, l a d i s o c i a c i n
de la o x i h e m o g l o b i n a s e d e s v a a la i z q u i e r d a , p e r o , d e b i d o al m a y o r 2 , 3 D P G eritrocitario, p o s t e r i o r m e n t e l a c u r v a v u e l v e a la posicin n o r m a l . N o
se requiere un tratamiento e s p e c f i c o p a r a la eritrocitosis por g r a n a l t u r a e n
la m a y o r a d e los c a s o s .
Eritrocitosis asociada a t u m o r e s . L a s e c r e c i n ectpica d e e r i t r o p o y e t i n a
a p a r e c e e n d i v e r s o s t u m o r e s (8). E n a l g u n o s e x i s t e u n a e v i d e n c i a c i r c u n s tancial que i n d i c a la p r o d u c c i n d e o t r a s s u s t a n c i a s e s t i m u l a d o r a s eritropoy t i c a s . L a m a s a d e eritrocitos p u e d e s e r m a y o r d e d o s v e c e s lo n o r m a l e n
e s t o s p a c i e n t e s . E s t e s n d r o m e e s importante, y a q u e la eritrocitosis p a r a n e o p l s i c a p u e d e p r o p o r c i o n a r u n a pista p r e c o z d e la p r e s e n c i a d e a l g n
otro tumor oculto e n un e s t a d i o p o t e n c i a i m e n t e c u r a b l e . Esto e s m s p r o b a b l e m e n t e cierto e n el c a r c i n o m a d e clulas r e n a l e s y la eritrocitosis n o r m a l m e n t e r e s p o n d e a un tratamiento satisfactorio d e l tumor.
Enfermedad renal. L a eritrocitosis s e h a a s o c i a d o a quistes r e n a l e s , hldron e f r o s i s , s n d r o m e nefrtlco, e n f e r m e d a d d i f u s a d e l p a r n q u i m a renal y

M A Z Z A

9.

10.

11.

E M A T O L O G A

C A P T U L O

s n d r o m e d e Bartter. E n t r e el 4 % y el 1 7 % de los r e c e p t o r e s d e un trasplante renal d e s a r r o l l a n eritrocitosis q u e p a r e c e estar m e d i a d a p o r u n a producc i n a u m e n t a d a d e e r i t r o p o y e t i n a por los rones n a t i v o s (39). L a activacin
del s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a t a m b i n e s importante y t i e n e implicaciones e n el tratamiento (9, 3 9 ) . R e c i e n t e m e n t e d o s p a c i e n t e s s o m e t i d o s a
hemodilisis a largo p l a z o f u e r o n d e s c r i t o s por d e s a r r o l l a r eritrocitosis. A m bos p a c i e n t e s d e s a r r o l l a r o n u n a e n f e r m e d a d renal q u s t i c a a d q u i r i d a y se
sugiri q u e los q u i s t e s r e n a l e s p o d r a n s e r r e s p o n s a b l e s d e la e l e v a c i n en
la s e c r e c i n d e eritropoyetina y d e l a eritrocitosis. L a otra o p c i n es que la
dilisis s i m p l e m e n t e e n m a s c a r u n a p r o p e n s i n p r e v i a a l a eritrocitosis ai
corregir a l g u n a s d e las c o n s e c u e n c i a s m e t a b l i c a s del fallo r e n a l .
H i p e r s e c r e c i n de la corteza adrenal. L a eritrocitosis e n e s t o s pacientes
es leve y s e s u p o n e s e c u n d a r i a al e f e c t o e s t i m u l a d o r d e l a s h o r m o n a s de la
c o r t e z a a d r e n a l . E n a l g u n o s c a s o s p u e d e estar i m p l i c a d a la s e c r e c i n andrognica.
A n d r g e n o s e x g e n o s . L o s a n d r g e n o s c o n c o n f i g u r a c i n 5-y. estimulan
la p r o d u c c i n d e eritropoyetina e n l o c a l i z a c i o n e s tanto r e n a l e s c o m o extrar r e n a l e s . L o s a n d r g e n o s 5-/? e s t i m u l a n d i r e c t a m e n t e las c l u l a s progenitoras eritroides. A m b o s m e c a n i s m o s p u e d e n estar i m p l i c a d o s e n el desarrollo d e eritrocitosis e n p a c i e n t e s q u e e s t n r e c i b i e n d o a n d r g e n o s de forma
teraputica.
Eritrocitosis s e c u n d a r i a inexplicada ( e s e n c i a l ) . E s t e g r u p o de pac i e n t e s s e c a r a c t e r i z a n p o r t t u l o s a l t o s d e eritropoyetina y eritrocitosis sin
e v i d e n c i a d e a l g u n a otra c a u s a s u b y a c e n t e d e eritrocitosis (2).

Tratamiento d el aeritrocitosis s e c u n d a r i a (Tabla

1.

2.

3.

4.

5.
6.

3.

1.

3-7)

L o s fumadores d e b e n s e r a n i m a d o s a q u e dejen el c o n s u m o d e t a b a c o .
L o s d i u r t i c o s p u e d e n a g r a v a r la h i p e r v i s c o s i d a d c a u s a d a por la eritrocitosis d e b i d o a la r e d u c c i n d e l v o l u m e n p l a s m t i c o y d e b e n s e r e v i t a d o s si es
posible.
L a a d m i n i s t r a c i n d e a n d r g e n o s d e b e s e r interrumpida o r e d u c i d a la dosis
si s e p u e d e .

Hay q u e evitar un dficit grave de hierro, y a q u e p u e d e t e n e r u n e f e c t o a d v e r s o


s o b r e la v i s c o s i d a d intrnseca d e los eritrocitos. L a reduccin e n la c o n c e n t r a c i n de
h e m o g l o b i n a por clula roja s a n g u n e a ( h e m o g l o b i n a c o r p u s c u l a r m e d i a ) p u e d e imp e d i r a n m s el transporte d e o x g e n o . E s t e e f e c t o p u e d e s e r d e e s p e c i a l importancia e n p a c i e n t e s c o n eritrocitosis s e c u n d a r i a a h i p o x e m i a arterial.
E n a l g u n o s tipos d e eritrocitosis s e c u n d a r i a a l g u n a s intervenciones especfic a s p u e d e n mejorar o revertir el p r o c e s o :
T a b l a 3-7.

Pautas para el tratamiento de la eritrocitosis secundaria

Determinar la etiologa especfica si es posible


Eliminar los factores agravantes
Evitar un dficit grave de hierro
Aplicar medidas especficas cuando sean aplicables (vase texto)
Considerar la flebotoma tras preguntar:
1. Proporciona el hematocrito elevado una importante adaptacin fisiolgica para este
paciente?
2.
Es perjudicial este grado de eritrocitosis?
Evitar el tratamiento mieiosupresor

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

S E C U N D A R I A S

El a b a n d o n o del t a b a c o revierte la eritrocitosis a s o c i a d a a c a r b o x i h e m o g l o bina y p u e d e m e j o r a r l a eritrocitosis en p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d p u l m o n a r


crnica (7).
Terapia suplementaria c o n o x g e n o . L a terapia c o n t i n u a c o n o x g e n o a bajo
flujo p u e d e p r o v o c a r u n a reduccin del hematocrito y mejorar el e s t a d o funcional en p a c i e n t e s c o n h i p o x e m i a d e b i d a a e n f e r m e d a d p u l m o n a r crnica (40).
R e d u c c i n de p e s o . E n p a c i e n t e s c o n s n d r o m e d e o b e s i d a d c o n hipoventilacn la r e d u c c i n d e p e s o p u e d e mejorar la d e s a t u r a c i n n o c t u r n a y disminuir el nivel d e eritrocitosis.
E x t i r p a c i n de t u m o r e s productores de eritropoyetina. L a escisin quirrgica e x i t o s a d e un t u m o r productor de e r i t r o p o y e t i n a est a s o c i a d a a la
resolucin d e la eritrocitosis.
C o r r e c c i n de una e n f e r m e d a d renal s u b y a c e n t e . L a c o r r e c c i n quirrgica de l e s i o n e s r e n a l e s b e n i g n a s p r o v o c a la r e v e r s i n d e la eritrocitosis.
L a eritrocitosis postrasplante puede responder a la e s c i s i n de los r o n e s nativos (41). L a teofilina r e d u c e la p r o d u c c i n d e eritropoyetina en
e s t o s c a s o s y p r o v o c a un d e s c e n s o del h e m a t o c r i t o (42). L o s i n h i b i d o r e s de
la e n z i m a c o n v e r t i d o r a d e a n g i o t e n s i n a s e m o s t r a r o n muy e f e c t i v o s p a r a
controlar la eritrocitosis p o s t r a s p l a n t e (43).

A n t e s d e r e a l i z a r u n a f l e b o t o m a e n un p a c i e n t e c o n eritrocitosis s e c u n d a r i a es
importante d e t e r m i n a r si el p a c i e n t e tiene u n a eritrocitosis f i s i o l g i c a m e n t e a d e c u a da o i n a d e c u a d a :

La e t i o l o g a especfica d e la eritrocitosis d e b e d e t e r m i n a r s e , c u a n d o s e a posible,


m e d i a n t e la e v a l u a c i n d i a g n s t i c a a p r o p i a d a . D e b e n e l i m i n a r s e , si ello e s factible,
los factores que pueden agravar o c a u s a r una eritrocitosis:
1.
2.

2.

Eritrocitosis f i s i o l g i c a m e n t e adecuada. L a e l e v a d a m a s a d e eritrocitos


sirve c o m o m e c a n i s m o fisiolgico c o m p e n s a t o r i o principal p a r a la d i s m i n u cin d e la o x i g e n a c i n tisular. E n a l g u n o s c a s o s e x i s t e u n a c o m p e n s a c i n
e x c e s i v a , p r o v o c a n d o h i p e r v i s c o s i d a d y un e f e c t o perjudicial neto s o b r e el
paciente; la flebotoma puede ser beneficiosa en estas circunstancias. Es
i n a d e c u a d o r e d u c i r la m a s a d e eritrocitos o el h e m a t o c r i t o h a s t a n i v e l e s norm a l e s e n e s t o s p a c i e n t e s , q u e d e p e n d e n de a l g n a u m e n t o en la c a p a c i d a d
de t r a n s p o r t e del o x g e n o p a r a c o m p e n s a r la h i p o x e m i a arterial o la dificultad
en el t r a n s p o r t e d e o x g e n o . L a m a s a de eritrocitos o el h e m a t o c r i t o ptimos
en e s t o s p a c i e n t e s v a r a c o n el trastorno s u b y a c e n t e y p u e d e s e r diferente
entre p a c i e n t e s c o n la m i s m a e n f e r m e d a d . E l h e m a t o c r i t o p t i m o e n e s t o s
p a c i e n t e s e s un c o m p r o m i s o entre la c a p a c i d a d m x i m a d e t r a n s p o r t e del
o x g e n o y los m n i m o s e f e c t o s d e la h i p e r v i s c o s i d a d s o b r e la f u n c i n cardiov a s c u l a r del flujo s a n g u n e o c e r e b r a l .
Eritrocitosis f i s i o l g i c a m e n t e inadecuada. L o s p a c i e n t e s d e e s t a c a t e g o ra no s e b e n e f i c i a n f i s i o l g i c a m e n t e d e la e l e v a d a m a s a de eritrocitos y la
f l e b o t o m a p u e d e h a c e r s e c o n s e g u r i d a d h a s t a u n h e m a t o c r i t o entre 4 2 % y
46%. A n t e s d e la c i r u g a d e eleccin p u e d e r e a l i z a r s e u n a f l e b o t o m a , s i g u i e n d o l a s m i s m a s p a u t a s p a r a la P V .

El tratamiento mieiosupresor est contraindicado e n la eritrocitosis s e c u n d a r i a .


Policitemia aparente
E s t o s p a c i e n t e s t i e n e n un h e m a t o c r i t o e l e v a d o ; c u a n d o s e m i d e d i r e c t a m e n t e ,
sin e m b a r g o , la m a s a d e eritrocitos e s n o r m a l . L a e l e v a c i n d e l hematocrito s e d e b e
a u n a m a s a d e eritrocitos e l e v a d a e n c o m b i n a c i n c o n un v o l u m e n p l a s m t i c o por
debajo d e lo n o r m a l o a u n a m a s a de eritrocitos n o r m a l a s o c i a d a c o n n v o l u m e n
plasmtico r e d u c i d o (5, 12). A l g u n o s p a c i e n t e s c o n u n a m a s a d e eritrocitos por e n c i ma d e lo n o r m a l p u e d e n e s t a r e n l a f a s e p r e c o z de u n a v e r d a d e r a eritrocitosis; en el
s e g u i m i e n t o d e b e c o n s i d e r a r s e e s t a posibilidad en t o d o s los p a c i e n t e s c u y o d i a g nstico s e a d e p o l i c i t e m i a a p a r e n t e .

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

3.

Fisiopatologa
El m e c a n i s m o s u b y a c e n t e p a r a el h e m a t o c r i t o e l e v a d o e n p a c i e n t e s con una
m a s a d e eritrocitos e l e v a d a y un v o l u m e n p l a s m t i c o inferior al n o r m a l p u e d e explic a r s e en m u c h o s p a c i e n t e s por l a c a r b o x i h e m o g l o b i n e m i a . P a r a l o s p a c i e n t e s con
una m a s a d e eritrocitos n o r m a l y un v o l u m e n p l a s m t i c o r e d u c i d o el m e c a n i s m o de
la r e d u c c i n d e l v o l u m e n p l a s m t i c o s i g u e s i e n d o incierto. E n m u c h o s p a c i e n t e s
p u e d e jugar algn papel la hipertensin c o n la reduccin resultante d e l v o l u m e n (44).
El c o n s u m o c r n i c o d e a l c o h o l h a s i d o i m p l i c a d o en a l g u n o s p a c i e n t e s , y otro factor
puede s e r un tono v e n o s o elevado.
Caractersticas
1.
2.
3.

4.

1.
2.
3.
4.
5.

clnicas

Los varones estn afectados de forma predominante y a m e n u d o son ansiosos y m o d e r a d a m e n t e o b e s o s .


El hbito de fumar e s frecuente entre los pacientes c o n policitemia relativa.
D e b e distinguirse la v e r d a d e r a eritrocitosis atribuible a carboxihemoglobinemia.
L o s s n t o m a s g e n e r a l m e n t e no s o n e s p e c f i c o s y s o n s i m i l a r e s a los vistos
en la P V : a) d o l o r d e c a b e z a , p a r e s t e s i a s y v r t i g o s ; b) d e b i l i d a d y fatiga; c)
d i s n e a y dolor e p i g s t r i c o ; d) a n g i n a d e p e c h o , y e) prurito (infrecuente).
H a l l a z g o s f s i c o s : a) pltora e inyeccin conjuntival; b) h e p a t o m e g a l i a e n
un 2 0 % d e los p a c i e n t e s ; c) e s p l e n o m e g a l i a , q u e e s i n f r e c u e n t e , e n o c a s i o nes h a s i d o o b s e r v a d a , y d) la hipertensin e s f r e c u e n t e , e s p e c i a l m e n t e en
pacientes con reduccin del volumen plasmtico.

Hallazgos

d e laboratorio

El hematocrito est moderadamente elevado.


E l r e c u e n t o de c l u l a s b l a n c a s s a n g u n e a s , d e p l a q u e t a s y reticulocitos e s
normal.
L a hlpercolesterolemia es frecuente.
L a F A L es normal o moderadamente elevada.
L a c e l u l a r i d a d d e la m d u l a s e a y el n m e r o d e m e g a c a r i o c i t o s s o n n o r m a les, p e r o las r e s e r v a s d e hierro p u e d e n e s t a r a u s e n t e s . N o h a y e v i d e n c i a de
mielofibrosis.

Complicaciones
1.
2.

L a hipertensin es frecuente que a p a r e z c a .


El t r o m b o e m b o l i s m o o c u r r e e n un 3 0 % de los p a c i e n t e s y e s m s frecuente
en a q u e l l o s c o n v o l u m e n d e p l a s m a contrado (45).

Pronstico
Los p a c i e n t e s c o n p o l i c i t e m i a relativa tienen u n a t a s a d e s u p e r v i v e n c i a m e n o r
q u e los c o n t r o l e s . E s t o s p a c i e n t e s s u f r e n u n a i n c i d e n c i a e l e v a d a d e c o m p l i c a c i o n e s
cardiovasculares y cerebrovasculares.
Tratamiento
1.

2.

C A P I T U L O

S e p r e c i s a un p e r o d o inicial de o b s e r v a c i n e n e s t o s p a c i e n t e s , a no s e r
que existan sntomas de isquemia o episodios trombticos. E n algunos de
e l l o s el h e m a t o c r i t o s e n o r m a l i z a e s p o n t n e a m e n t e .
El a b a n d o n o del h b i t o de fumar o la r e d u c c i n en el c o n s u m o de alcohol p u e d e s e r til e n a l g u n o s p a c i e n t e s .

4.

ERITROCITOSIS

PRIMARIAS

S E C U N D A R I A S

El control d e la h i p e r t e n s i n h a m o s t r a d o q u e revierte u n a p o l i c i t e m i a relativa e n m u c h o s p a c i e n t e s y e s p r o b a b l e m e n t e la intervencin a i s l a d a m s


importante en p a c i e n t e s h p e r t e n s o s c o n este s n d r o m e . N i n g n e s t u d i o form a l h a d e t e r m i n a d o la t e r a p i a a n t i h i p e r t e n s i v a p t i m a e n e s t o s p a c i e n t e s .
B a s a d o en el e n t e n d i m i e n t o d e la f i s i o p a t o l o g a , s i n e m b a r g o , s e r e c o m i e n d a
evitar l o s diurticos y d e b e n e l e g i r s e a g e n t e s c o n p r o p i e d a d e s a n t i r r e n i n a o
v a s o d i l a t a d o r e s p a r a el control d e la h i p e r t e n s i n .
F l e b o t o m a : E n el p a s a d o la f l e b o t o m a no s e r e c o m e n d a b a d e f o r m a g e n e ral e n p a c i e n t e s c o n p o l i c i t e m i a relativa. S i n e m b a r g o , los e s t u d i o s h a n r e v e l a d o q u e el flujo s a n g u n e o c e r e b r a l est r e d u c i d o e n e s t o s p a c i e n t e s y p u e de n o r m a l i z a r s e c o n la f l e b o t o m a h a s t a un hematocrito m e n o r d e l 4 6 % .
D e b e n c o n s i d e r a r s e l a s f l e b o t o m a s en p a c i e n t e s c o n : a) e l e v a c i n p e r s i s tente d e l hematocrito tras h a b e r utilizado otras m e d i d a s , y b) s n t o m a s atrib u i b l e s a la h i p e r v i s c o s i d a d .

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ERITROCITOSIS

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C A P T U L O

A N E M I AS

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

por clulas reticuloendoteliales. L a s c l u l a s rojas s e n e s c e n t e s a s u m e n la f o r m a d e


esferocitos y no v u e l v en a p a s a r a t r a v s d e los s i n u s o i d e s m e d u l a r e s , p r o m o v i e n do, p e tanto, t a m b i n la f a g o c i t o s i s. C i e r t a m e n t e el e x a m e n de b a z o s d e p a c i e n t e s
con esferocitoss hereditaria ( E H ) h a m o s t r a d o a t r a p a m i e n to y f a g o c i t o s is e n la p u lpa roja de esferocitos s e n e s c e n t e s e n los c o r d o n e s e s p l n c os de Billroth, c o n s e cuente c o n el m e c a n i s m o posterior. E n l a E H la e s p l e n e c t o m a p r o l o n g a c l a r a m e n t e
la d i s m i n u i da s u p e r v i v e n c ia d e l as c l u l a s rojas. A n p e r m a n e c e incierta la importancia fisiolgica relativa d e los m e c a n i s m o s d e d e s p e je p r o p u e s t o s, e s p e c i a l m e n t e
d e b i do a los p a c i e n t es no h e m o l i z a d o s c o n a g a m m a g l o b u n e m i a, as c o m o los p a ciente s e s p l e n e c t o m i z a d os q u e m u e s t r a n u n a s u p e r v i v e n c ia n o r m a l, no p r o l o n g a d a ,
de las clulas rojas.

V i s i n g e n e r a l d e la f i s i o l o g a
y f i s i o p a t o l o g a d e la c l u l a r o j a

C i n t i ca normal d e l a s c l u l a s r o j a s
Un adulto con un p e s o p r o m e d io de 7 0 kg, c o n u n a m a s a d e eritrocitos de unos
30 mi por kilogramo d e p e s o c o r p o r a l, tiene un v o l u m e n total d e s t os d e 2.100 mi
(24 x 1 0 ' eritrocitos). P a r a m a n t e n e r u n a m a s a c o n s t a n te d e c l u l a s rojas este
adulto produce y destruye u n o s 21 mi d e eritrocitos (2 x 1 0 ) c a d a d a , q u e contienen de 6 a 7 g de h e m o g l o b i n a. L o s eritrocitos dejan la m d u l a s e a c o m o reticulocitos y normalmente s o b r e v i v e n en la circulacin a p r o x i m a d a m e n te d e 1 0 0 a 120 das.
L a reticulina eritrocitaria e s d e g r a d a d a e n el da 1 d e e n t r a da e n la c i r c u l a c i n, a no
ser que exista una a n e m i a g r a v e c o n eritropoyesis a c e l e r a d a , a n te l a c u a l el tiempo
de degradacin p u e de p r o l o n g a r se de 2 a 3 das. E n u n a g o t a d e s a n g r e , por tanto,
normalmente se e n c u e n t ra un retculocito por c a d a 100 eritrocitos (1 % d e 5 millones
de eritrocitos//jl = 50.000//./I d e r e c u e n to a b s o l u to d e reticulocitos). P r o p o r c i o n a n do
los micronutrientes n e c e s a r i o s (folato, c o b a l a m i n a , hierro) y l a e s t i m u l a c i n hormonal (eritropoyetina), la t a s a d e p r o d u c c i n d e eritrocitos p u e d e a u m e n t a r de cinco a
diez veces, con la resultante reticulocitosis. E n el otro e x t r e mo d e la v i da de un
eritrocito est el esferocito s e n e s c e n t e , t r a n s f o r m a do d e s d e un d i s c o bicncavo y
flexible a una frgil e s f e r a , e s p e r a n d o la f a g o c i t o s is por m a c r f a g o s s i n u s o i d a l es en
el bazo, hgado, o m d u la s e a . S i , por a l g u n a r a z n, la m d u l a s e a d e j a d e p r o d ucir reticulocitos (p. ej., infeccin por p a r v o v i r us B 1 9 , q u i m i o t e r a p i a, r a d i a c i n, a p l a s ia
pura de clulas rojas), s e p u e d e v er u n a d i s m i n u c i n diaria d el 1 % e n el recuento de
eritrocitos, de forma p a r a l e l a a la h e m o g l o b i n a y el h e m a t o c r i t o. s ta e s la t a s a
normal de hemolisis s e n e s c e n t e . La hemolisis acelerada (> 1% de d i s m i n u c i n
d e hemoglobina al da) se define c o m o el acortamiento en la supervivenci a de
la clula roja sangunea (< 100-120 das) y es el tema de este c a p t u l o.
2

11

La seal que d e s e n c a d e n a la d e s a p a r i c i n de clulas rojas s e n e s c e n t e s n o r m ales de la sangre circulante est an sin resolver. L a clula roja m a d u r a , sin ncleo e
incapaz de sintetizar p r o t e n a s, d e b e sobrevivir m i e n t r as s e utiliza s u l e g a do e n z i mtico. Las actividades d e m u c h a s e n z i m a s de la clula roja d i s m i n u y e n al a v a n z a r
la edad de la clula. Inicialmente existe u n a rpida p r d i da d e e n z i m a s e n c a r g a d a s
del remodelado de los reticulocitos, c o m o la pirimidna 5 ' - n u c l e o t i d a s a. Ms tarde
sucede un lento, ms bien m o d e s t o d e c l i ve en las a c t i v i d a d es d e v a r i a s e n z i m a s d e
mantenimiento, sugiriendo q u e el fallo enzimtco a i s l a d o p r o b a b l e m e n t e no d e s e n cadena la destruccin d e las clulas rojas s e n e s c e n t e s . S e h a i n d i c a do q u e la i n m unoglobulina humana G n o r m a l (IgG) s e u ne de f o r m a s e l e c t i va a l o s eritrocitos s e nescentes autclogos; e n c o n s e c u e n c i a , las o p s o n i z a n y p r o m u e v e n su fagocitosis

E l d i m e t ro m e d i o de u n a c l u l a roja e s d e u n o s 8 ;m. N o obstante, e n s u s viajes


a travs d e la c i r c u l a c i n, d e 1 5 0 k m a 3 0 0 k m , d e b e a t r a v e s a r d e f o r m a r e p e t i da los
c a p i l a r e s m u c h o m s e s t r e c h o s d e l o s tejidos, d o n d e tiene lugar el Intercambio de
oxgeno y d i x i do de c a r b o n o , y e n t o n c e s p a s a a travs d e 2 m m a 3 m m los orificios
c o m o rendijas q ue s e p a r a n los c o r d o n e s e s p l n i c os d e los s i n u s o i d es e s p l n i c o s.
P a r a lograr e s t o las clulas d e b e n m a n t e n e r s e e x q u i s i t a m e n te d e f o r m a b l e s. E s t o
requiere u n a f o r m a l i g e r a m e n te b i c n c a v a , un a m b i e n te intracelular c o n s t a n t e q u e
m a n t e n g a la h e m o g l o b i n a e n un e s t a d o r e d u c i do y s o l u b le y un alto g r a d o d e elastic i d ad d e la m e m b r a n a . P u e s t o q u e u n a e s f e r a e n v u e l ve el m a y o r v o l u m e n p o s i b le
en la m e n o r superficie y la b i c a p a lipdica no e s elstica, los e s f e r o c i t os s o n p o c o
d e f o r m a b l es y por ello s o n a t r a p a d o s f c i l m e n te en los c a p i l a r e s y los s i n u s o i d e s . L a
e x c e s i v a superficie de un eritrocito b i c n c a vo normal e s por ello un prerrequisito
p a r a u n a v i d a n o r m a l. L o s t r a s t o r n os h e m o l t i c os a p a r e c e n y a s e a d e b i d o a q u e las
clulas rojas p r o d u c i d as s o n h e r e d i t a r i a m e n te d e f e c t u o s a s o c o m o r e s u l t a do d e factores d a i n os dentro del a m b i e n t e e x t r a c e l u l a r. L a s a n o m a l as intrnsecas q u e pred i s p o n e n a la h e m o l i s is p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s e n la m e m b r a n a d e la c l u la roja, e n
el c o n t e n i do d e h e m o g l o b i na o e n l as e n z i m a s n e c e s a r i a s p a r a la h o m e o s t a s i s m e tablica.

M e m b r a n a d e l a clula

roja

L a m e m b r a n a de la clula roja h u m a n a ( F i g. 4-1) c o n t i e ne tres partes p r i n c i p a l e s:


u n a b i c a p a lipdica, protenas i n t e g r a l es o t r a n s m e m b r a n a dentro de la b i c a p a , y un
c i t o e s q u e l e to d e la m e m b r a n a q u e p r o p o r c i o n a el soporte estructural.
1.

B i c a p a l i p d i c a . L o s f o s f o l p l d os estn fijados e n u n a b i c a p a c o n s u s g r u p o s
fosfato c a r g a d o s n e g a t i v a m e n te o r i e n t a d os h a c i a el exterior y s u s c a d e n a s
alifticas de cidos g r a s o s h a c i a el interior. S o b r e la superficie d e la clula
roja los g r u p os fosfato i n t e r a c t an c o n el m e d io a c u o s o p l a s m t i co y, e n
c o n j u n c i n c o n los r e s i d u o s d e c i do silico, c o n t r i b u y en a la c a r g a n e g a t i v a
(el potencial zeta) del eritrocito, q u e sirven r e c p r o c a m e n te p a r a r e p e l e r e s tas clulas. El c o l e s t e r ol e s t inserto en el centro interno h i d r o f b i co d e la
b i c a p a lipdica. E l c o l e s t e r ol d e l a clula roja s e Intercambia f c i l m e n te c o n el
c o l e s t e r ol libre p l a s m t i c o. U n a protena de m e m b r a n a (la flipasa) p o l a r i za
los fosfolpidos y c o n t r i b u ye a l a f o r m a b i c n c a v a. L a s a l t e r a c i o n es h e r e d i t arias d e m e t a b o l i s mo lipdico s o n c a u s a s raras d e f o r m a a l t e r a da d e la clula
roja y h e m o l i s is ( a b e t a l i p o p r o t e i n e m i a, s i t o s t e r o l e m i a ). L o s c a m b i o s lipideos
a d q u i r i d os a p a r e c e n e n la e n f e r m e d a d heptica y renal grave ( c l u l as falcif o r m e s , a c a n t o c i t o s, e q u i n o c i t o s) y t a m b i n p u e d e n c a u s a r h e m o l i s i s .

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

A N E M I A S

HEMOLTICAS

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

qumicos de protenas p o d r a n e n c o n t r a r difcil de c o p i a r . L a v i s c o s i d a d del e s t r o m a


de la clula roja s e e l e v a r p i d a m e n t e entre 30 g y 40 g por decilitro d e H C M , logrando u n a c a p a c i d a d d e d e f o r m a c i n d i s m i n u i d a . L a s m u t a c i o n e s e n la m o l c u l a de
h e m o g l o b i n a p u e d e n alterar s u s o l u b i l i d a d , estabilidad y c a p a c i d a d d e resistir la oxidacin a m e t a h e m o g l o b i n a . E s t a s m u t a c i o n e s tambin a f e c t a n a d v e r s a m e n t e la s u p e r v i v e n c i a de la clula q u e la t r a n s p o r t a y, p o r t a n t e p r o v o c a n h e m o l i s i s hereditaria
(vase C a p . 6). L a m e t a h e m o g l o b l n e m i a hereditaria, y a s e a d e b i d a a u n a h e m o g l o bina a n o r m a l o a una d e f i c i e n c i a d e m e t a h e m o g l o b i n r e d u c t a s a , s e p r e s e n t a c o n u n a
larga historia d e c i a n o s i s . L a m e t a h e m o g l o b i n e m i a a d q u i r i d a s e d e b e a lesin por
txicos o f r m a c o s y s e p r e s e n t a en la d e f i c i e n c i a de g l u c o s a - 6 - f o s f a t o d e s h i d r o g e nasa (G6PD).

Enzimas
Fig. 4-1. Estructura de la membrana eritrocitarla. Las protenas de membrana han sido numeradas, por convencin, en una secuencia correspondiente a la disminucin del peso molecular. G P ,
glicoforina; J y p se refieren a las respectivas cadenas de espeotrina.
2.

3.

L a s protenas i n t r n s e c a s de la m e m b r a n a a t r a v i e s a n la b i c a p a lipdica e
intervienen en las f u e r z a s p e r p e n d i c u l a r e s o verticales s o b r e la m e m b r a n a .
T i e n e n dominios e x t e r n o s ( a m b i e n t a l e s ) e internos ( c i t o p l a s m t i c o s ) . L a s
protenas de m e m b r a n a d e la c l u l a roja estn e n u m e r a d a s d e a c u e r d o a su
movilidad electrofortica relativa e n g e l d e poliacrilamida c o n d o d e c i l o sulfato de sodio ( D S S ) . L a p r o t e n a i n t r n s e c a principal, banda 3, r e p r e s e n t a el
canal de transporte a n i n i c o a t r a v s d e l c u a l tiene lugar el i n t e r c a m b i o rpido de cloruro y b i c a r b o n a t o . E n s u d o m i n i o citoplasmtico la b a n d a 3 contiene un sitio de unin p a r a la anquirina, u n a protena ( b a n d a 2.1) q u e a n c l a el
citoesqueleto de la m e m b r a n a a la e s p e c t r i n a . O t r a p r o t e n a intrnseca de
m e m b r a n a , la glicoforina C ( G P ) , s i r v e c o m o sitio d e u n i n p a r a el citoesqueleto (Fig. 4-1). L a s i n t e r a c c i o n e s a n o r m a l e s de las p r o t e n a s d e m e m b r a na (interaccin d e e s p e c t r i n a - a n q u r i n a , glicoforina, a n q u i r i n a y protena
b a n d a 3) p r o v o c a n u n a p r d i d a d e l a s f u e r z a s verticales, f u e r z a s p e r p e n diculares o en el n g u l o d e r e c h o h a c i a la m e m b r a n a . E s t e tipo d e deficiencia
estructural se cree q u e e s t e n la raz d e la i m a g e n clnica d e la esferocitosis
hereditaria.
El constituyente principal d e l a s p r o t e n a s del citoesqueleto e s la espectrina, un dmero proteico d e alto p e s o m o l e c u l a r c o m p u e s t o p o r c a d e n a s e n trelazadas a (240 kD) y B ( 2 2 0 k D ) . L a s Interacciones entres l a s c a d e n a s a y
B c a u s a n que los d m e r o s d e e s p e c t r i n a s e a s o c i e n e n t e t r m e r o s y oligmeros mayores. L a s c a d e n a s s i r v e n p a r a fijar la e s p e c t r i n a o l i g o m r i c a a la
anquirina. L o s t e t r m e r o s d e e s p e c t r i n a e S t r f u n i d o s a la actina F (banda
5), u n a interaccin r e a l z a d a por la banda 4.1. E s t a red d e l c i t o e s q u e l e t o
confiere un grado n o t a b l e d e e l a s t i c i d a d a la m e m b r a n a del eritrocito e interviene en las f u e r z a s h o r i z o n t a l e s p a r a l e l a s a la m e m b r a n a . L a prdida de
la f u e r z a horizontal c o m o r e s u l t a d o d e i n t e r a c c i o n e s a n o r m a l e s d e la protena del citoesqueleto ( a c t i n a , p r o t e n a b a n d a 4 . 1 , i n t e r a c c i n d m e r o - d m e r o
de espectrina) p r o v o c a e l i p t o c i t o s i s u ovalocitosis h e r e d i t a r i a y f r a g m e n t a cin d e la clula roja.

Hemoglobina
La clula roja d e b e m a n t e n e r s u h e m o g l o b i n a altamente c o n c e n t r a d a ( c o n c e n tracin c o r p u s c u l a r m e d i a d e h e m o g l o b i n a [ H C M ] 30 g/dl o 2,5 m m o l / l d e tetrmero
oB ) reducida y funcional e n s o l u c i n a 3 7 C durante 4 m e s e s , u n h e c h o q u e los
2

d e l a clula

roja (Fig,

4-2)

Las

clulas rojas c o n t i e n e n d o s tipos de e n z i m a s :

1.

E n z i m a s de remodelado, c o m o a q u e l l a s r e s p o n s a b l e s d e l a d e g r a d a c i n y
eliminacin d e los o r g n u l o s del reticulocito ( m i t o c o n d r i a y r i b o s o m a s ) . U n
e j e m p l o e s la pirimdina 5 ' - n u c l e o t i d a s a , que facilita l a e x t r a c c i n d e los ribon u c l e t i d o s r e s i d u a l e s d e los reticulocitos en m a d u r a c i n . U n s n d r o m e h e mol tlco atribuible a la d e f i c i e n c i a d e n u c l e o t i d a s a p u e d e d i a g n o s t i c a r s e fcilmente m e d i a n t e el h a l l a z g o especfico de un p u n t e a d o basfilo importante
en u n a e x t e n s i n d e s a n g r e perifrica. L a d e f i c i e n c i a a d q u i r i d a d e nucleotid a s a a p a r e c e en la Intoxicacin por plomo y p u e d e m a n i f e s t a r s e c o n idntico
p u n t e a d o basfilo.
L a s enzimas de mantenimiento c o n s e r v a n el hierro e n s u f o r m a divalente;
los g r a d i e n t e s electrolticos p a r a el s o d i o , potasio y c a l c i o ; los g r u p o s sulfidrilo d e l a s e n z i m a s d e la c l u l a roja, la h e m o g l o b i n a y las p r o t e n a s d e m e m b r a n a e n la f o r m a r e d u c i d a , a c t i v a , y la forma b i c n c a v a de la c l u l a roja. L a s
e n z i m a s del g r u p o d e m a n t e n i m i e n t o f r e c u e n t e m e n t e s o n r e s p o n s a b l e s de
los t r a s t o r n o s h e m o l t i c o s hereditarios. L a clula roja n o r m a l e s t e q u i p a d a
con d i v e r s a s e n z i m a s q u e p r o t e g e n contra el d a o o x i d a t i v o (p. ej., c a t a l a s a ,
glutationperoxidasa, superxido dismutasa) y varias e n z i m a s de reparacin
que protegen funcionalmente su hemoglobina y otros constituyentes celulares (p. ej., m e t a h e m o g l o b i n r e d u c t a s a , g l u t a t i o n r e d u c t a s a ) . A d e m s l a s e n z i mas d e r e s c a t e d e n u c l e t l d o s d e la clula roja c o n s e r v a n las c o e n z i m a s d e
los n u c l e t i d o s , c o m o la a d e n o s i n a trifosfato ( A T P ) , q u e no p u e d e n s e r sintetizadas de precursores:

2.

Va glicoltica directa. L a va glicoltica a n a e r o b i a d e E m b d e n - M e y e r h o f


(E-M)
p r o d u c e 2 M d e A T P por mol de g l u c o s a c a t a b o l i z a d a a piruvato o
lactato. O t r o p a p e l d e l a va d e E - M e s reducir l a n i c o t i n a m i d a - a d e n i n a
d i n u c l e t i d o ( N A D ) a N A D H ; e s t e ltimo s e r e q u i e r e p a r a r e d u c i r la m e t a h e m o g l o b i n a trivalente ( F e * ) a la forma f u n c i o n a l d i v a l e n t e F e . U n a deriv a c i n ( R a p o p o r t - L u e b e r i n g ) e n la va de E - M p e r m i t e la p r o d u c c i n d e 2.3
difosfoglicerato (2,3 D P G ) , un importante r e g u l a d o r de la a f i n i d a d por el
o x g e n o d e la h e m o g l o b i n a .
Va oxidativa directa. L a d e r i v a c i n de la p e n t o s a fosfato ( D P P ) rinde 2 M
de N A D P H por m o l d e g l u c o s a d e r i v a d o y u n a t r i o s a y h e x o s a , q u e s o n
m e t a b o l i t o s i n t e r m e d i a r i o s n o r m a l e s de la va glicoltica d i r e c t a . L a G 6 P D
es la e n z i m a c l a v e e n e s t a va o x i d a n d o d i r e c t a m e n t e la G 6 P e n posicin 1
rindiendo 2 N A D P H , d i x i d o de c a r b o n o y u n a p e n t o s a . El N A D P H e s nec e s a r i o p a r a la r e d u c c i n del glutation o x i d a d o ( G S S G ) m e d i a n t e la glutat i o n r e d u c t a s a . E l glutation r e d u c i d o ( G S H ) a c t a c o n la g l u t a t i o n p e r o x i d a s a p a r a destruir el p e r x i d o de hidrgeno, p r o t e g i e n d o la c l u l a roja de
este o x i d a n t e u b i c u o . L o q u e e s m s , el G S H e s n e c e s a r i o p a r a m a n t e n e r
3

2 f

12.

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

Alteraciones

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

Y ADQUIRIDAS

- i l 3

extrnsecas

E s t a s a l t e r a c i o n e s s o n c a u s a s r a r a s d e h e m o l i s i s hereditaria ( m a l f o r m a c i o n e s
a r t e r i o v e n o s a s , c o m o los h e m a n g i o m a s c a r v e r n o s o s e n el s n d r o m e d e K a s a b a c h Me rtt y la toxicidad por c o b r e e n la e n f e r m e d a d de W l l s o n ) . A l t e r a c i o n e s e x t r n s e cas a d q u i r i d a s , c o m o la a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g o p t i c a (sndrome u r m i c o h e moltco [ S U H ] , p r p u r a t r o m b t i c a t r o m b o c i t o p n i c a [ P T T ] , h e m o l i s i s , e n z i m a s h e pticas e l e v a d a s y bajo r e c u e n t o d e p l a q u e t a s [ H E L L P ] ) , q u e m a d o s , c o a g u l a c i n
i n t r a v a s c u l a r y fibrinlsis (o c o a g u l a c i n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a ) , v l v u l a s c a r d a cas m e c n i c a s , l e s i o n e s q u m i c a s e i n f e c c i o s a s s o n ms f r e c u e n t e s . D e i m p o r t a n c i a
es el a g e n t e de infeccin ntraeritroctica m s importante en todo ei m u n d o , p o r prov o c a r h e m o l i s i s q u e p o n e en peligro la v i d a : la m a l a r i a . E n E s t a d o s U n i d o s l o s a g e n tes i n f e c c i o s o s c o m o l a s e s p e c i e s d e B a b e s i a , E h r l i c h i a , R i c k e t t s i a , B a r t o n e l l a , y el
clostrido p u e d e n p r e s e n t a r s e c o n u n a h e m o l i s i s p r o v o c a d a por la infeccin ntraeritroctica o t o x i n a s lipolticas. F i n a l m e n t e , por s u arquitectura v a s c u l a r n i c a , un b a z o
a u m e n t a d o p u e d e e n t r a m p a r y destruir a l e a t o r i a m e n t e e n e x c e s o clulas rojas norm a l e s d e s e n e s c e n c i a n o r m a l . E n el s n d r o m e histiofagoctico s e c u n d a r i o o m a l i g n o
se p r o d u c e un c u a d r o d e h e m o l i s i s d e b i d o a m a c r f a g o s e histiocitos a c t i v a d o s e n la
m d u l a s e a , hgado y b a z o ; l a s p i s t a s s o n : fiebre, lactato d e s h i d r o g e n a s a ( L D H )
e l e v a d a y u n a ferritina m u y alta e n u n p a c i e n t e e n f e r m o .
r

Reconocimiento clnico y de laboratorio


de hemolisis acelerada
Lo m s importante e s d e t e r m i n a r la p r e s e n c i a d e h e m o l i s i s a c e l e r a d a . D e s a f o r t u n a d a m e n t e , n i n g u n a p r u e b a de l a b o r a t o r i o a i s l a d a o h a l l a z g o fsico o histrico e s
s u f i c i e n t e m e n t e s e n s i b l e y e s p e c f i c a y s e r e q u i e r e un alto ndice de s o s p e c h a a s o ciado a una considerable perspicacia clnica.
Fig. 4-2. Vas metablicas de gliclisis anaerobia, la derivacin de la pentosa fosfato y el metabolismo del glutation disponible para el eritrocito humano. Las deficiencias enzirnticas claramente
documentadas, marcadas con una estrella, han sido comunicadas en eritrocitos de uno o ms pacientes. Enzimas de la gliclisis anaerobia (va de Embden-Meyerhof). HK, hexoquinasa; GPI, glucosa fosfato isomerasa; P F K , fosfofructoqunasa; A L D , aldolasa; TPI, triosafosfato isomerasa;
G 3 P D , gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa; P G K , fosfogliceratoquinasa: P G M , monofosfogliceratomutasa; E N O L , enolasa; P K , piruvatoquinasa; L D H , lactatodeshidrogenasa; A D K , adenllatoquinasa. Enzimas de la derivacin de Rapoport-Luebering; B P G M , bifosfogliceratornutasa; B P G P ,
difosfogliceratofosfatasa (ambas actividades residen en la misma protena enzimtica). Enzimas de
la va aerobia de la pentosafosfato y metabolismo del glutation; G 6 P G y 6 P G D , glucosa-6 fosfato y
glucosa-6-fosfogluconatodeshidrogenasa; G S S G R , glutationreductasa; G S H P , glutationperoxidasa; G S H Syn y g G C Syn, glutation y glutamlloisteinasintetasas. Intermediarios glicoliticos y cofactores; G-6-P, F-6-P, y R-5-P, glucosa-6-, fructosa-6 y ribosa-5-fosfatos; FDP, fructosa-1,6-bisfosfato;
D H A P , dihidroxiacetonafosfato; 1,3-DPG y 2,3-DPG, 1,3- y 2,3-difosfoglicerato; P l , fosfato inorgnico; 3 - P G y 2-PG, 3- y 2-fosfoglicerato; P E P , fosfoenolpiruvato; AMP, ADP, y ATP, adenoslna monofosfato, difosfato y trifosfato; N A D y N A D H , ncotinamlda adenina dinuoletido oxidado y reducido;
N A D P y N A D P H , niootinamida adenina dinuoletido fosfato oxidado y reducido; G S H y G S S G , glutation reducido y oxidado. (Modificado de Valentne W N , moderador. Hemolytic anemias and erythrocyte enzymopathies. A n n I n t e r n M e d 1985;103:245-257, con permiso.)

la integridad d e los g r u p o s sulfidrilo p r e s e n t e s e n l a h e m o g l o b i n a , en divers a s e n z i m a s d e l a c l u l a roja y dentro d e la m i s m a m e m b r a n a . El azul d e


m e t i l e n o , a n t d o t o utilizado p a r a el tratamiento a g u d o de la m e t a h e m o g l o b i n e m i a , d e p e n d e de la p r e s e n c i a de N A D P H y por ello, e n el mejor de los
c a s o s , e s intil y p o t c n c i c d i n e n i e fatal en el dficit d e G 6 P D .

Historia d eu npaciente con

hemolisis

P u e d e n e n c o n t r a r s e s n t o m a s d e a n e m i a y aporte d e o x g e n o d i s m i n u i d o a los
tejidos, c o m o d e b i l i d a d , fatiga, c o n f u s i o n e s m e n t a l e s , p a l p i t a c i o n e s , a n g i n a e i s q u e mia d e l s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l , a s c o m o s n t o m a s d e a u m e n t o c o m p e n s a t o r i o
de la p o s c a r g a c a r d a c a l l e v a n d o a u n fallo c a r d a c o c o n g e s t i v o y t a q u i c a r d i a . U n a
h e m o l i s i s m o d e r a d a p u e d e no p r o v o c a r s n t o m a s significativos; sin e m b a r g o , o t r a s
caractersticas histricas p u e d e n s u g e r i r m s e s p e c f i c a m e n t e un p r o c e s o h e m o ltlco.
La historia de un trastorno h e m o l t i c o hereditario f r e c u e n t e m e n t e e s t c a r a c t e r i z a d a por el r e c o n o c i m i e n t o d e u n a a n e m i a refractaria a un tratamiento m d i c o
c o n v e n c i o n a l p r e c o z en la Infancia o la n i e z . O b t e n e r t o d o s los r e s u l t a d o s a n t e r i o res d e h e m o g l o b i n a p u e d e s e r til; a m e n u d o existe u n a historia familiar d e a n e m i a ,
ictericia, e s p l e n o m e g a l i a i n e x p l i c a d a o e s p l e n e c t o m a y c o l e c i s t e c t o m a s e n u n a
e d a d t e m p r a n a . L a ictericia intermitente tras i n f e c c i o n e s y exposicin a f r m a c o s
p u e d e s e r otra c l a v e p a r a las a l t e r a c i o n e s d e las e n z i m a s de la clula roja. U n a
e n f e r m e d a d hemoltica hereditaria m o d e r a d a p u e d e s e r a s i n t o m t i c a y p u e d e e n c o n t r a r s e e n p a c i e n t e s m s m a y o r e s c o n c r i s i s aplsicas, s o b r e c a r g a d e h i e r r o , defic i e n c i a nutricional y crisis h e m o l t i c a s .
Un p r o c e s o h e m o l t i c o a d q u i r i d o s e s u g i e r e f i r m e m e n t e por la I n s t a u r a c i n
rpida d e a n e m i a en un p a c i e n t e s i n e v i d e n c i a d e prdida s a n g u n e a . L a p r e s e n c i a
de u n a e n f e r m e d a d v a s c u l a r del c o l g e n o o u n a n e o p l a s i a ( e s p e c i a l m e n t e un trastorno linfoproliferativo) s u g i e r e un p r o c e s o hemoltico a d q u i r i d o , p r o b a b l e m e n t e de
etiologa i n m u n e . El u s o d e f r m a c o s p o r el p a c i e n t e , lo q u e s u e l e s e r f c i l m e n t e
v a l o r a d o , p u e d e sugerir u n a p o s i b l e e t i o l o g a d e la h e m o l i s i s .

M A Z Z A

Hallazgos

H E M A T O L O G A

fsicos

Los h a l l a z g o s fsicos e s t n a m p l i a m e n t e d e t e r m i n a d o s por l a p r e c i p i t a c i n de la


i n s t a u r a c i n , la t a s a y la p r e s e n c i a d e p r o c e s o s d e e n f e r m e d a d a s o c i a d o s o s u b y a c e n t e s (p. ej., l e u c e m i a , l i n f o m a , l u p u s e r i t e m a t o s o ) . U n a a n e m i a g r a v e d e cualquier
c a u s a p u e d e p r o v o c a r p a l i d e z , t a q u i c a r d i a y s i g n o s de fallo c a r d a c o c o n g e s t i v o . Los
h a l l a z g o s m s caractersticos d e un trastorno hemoltico i n c l u y e n i c t e r i c i a sin billrrub i n e m i a , e s p l e n o m e g a l i a y l c e r a s e n el tobillo ( a p a r e c e en a n e m i a s hereditarias
g r a v e s ) . U n a h e m o l i s i s s i g n i f i c a t i v a d e s d e la niez t e m p r a n a p u e d e a s o c i a r s e a
a n o m a l a s esquelticas c a r a c t e r s t i c a s (p. ej., maxilar hipertrofiado p r o v o c a n d o una
f a c i e s e n ardilla listada) s e c u n d a r i a s a h i p e r p i a s i a m e d u l a r c r n i c a .

Pruebas d e laboratorio
Los h a l l a z g o s de laboratorio d e b e r a n d o c u m e n t a r u n a p r o d u c c i n a u m e n t a d a
de c l u l a s rojas (recuento d e reticulocitos), u n a d e s t r u c c i n a u m e n t a d a d e clulas
rojas (bilirrubina indirecta) y s i e m p r e i n c l u y e n u n a revisin por un h e m a t o p a t l o g o o
e s p e c i a l i s t a de la e x t e n s i n d e s a n g r e perifrica. S i las tres p r u e b a s s o n normales,
la h e m o l i s i s v a a s e r l e v e o n o e x i s t e n t e al e x a m e n .
1.

2.

3.

4.

L a reticulocitosis p u e d e d e t e r m i n a r s e c o n c o n t a d o r e s a u t o m t i c o s o
m e d i a n t e revisin m a n u a l . L a reticulocitosis p u e d e a p a r e c e r d e b i d o a una
p r d i d a s a n g u n e a r e c i e n t e , u n a c o r r e c c i n actual d e d e f i c i e n c i a s nutricion a l e s , h e m o g l o b i n a s c o n b a j a a f i n i d a d por el o x g e n o , h e m o g l o b i n a s inest a b l e s y niveles altos d e e r i t r o p o y e t i n a (hipoxia, c n c e r renal). E l recuento
a b s o l u t o d e reticulocitos e s m s informativo en un p a c i e n t e c o n a n e m i a
g r a v e q u e un p o r c e n t a j e relativo no c o r r e g i d o d e reticulocitos d e b i d o al bajo
r e c u e n t o de eritrocitos. E l e x a m e n m o r f o l g i c o d e la m d u l a s e a normal
r e v e l a a p r o x i m a d a m e n t e t r e s c l u l a s m i e l o i d e s (M) por c a d a progenitor eritroide (E). L a s m d u l a s s e a s d e los p a c i e n t e s h e m o l i z a d o s m u e s t r a n de
f o r m a caracterstica u n a h i p e r p i a s i a eritroide c o n u n a s i g n i f i c a t i v a disminucin o inversin d e l a p r o p o r c i n n o r m a l fvl:E. E s t e c u a d r o morfolgico es
tan previsible q u e los e s t u d i o s d i a g n s t i c o s de la m d u l a s e a g e n e r a l m e n te no estn I n d i c a d o s a n o s e r q u e s e s o s p e c h e u n a m a l i g n i d a d s u b y a c e n te, c o m o u n a l e u c e m i a o un l i n f o m a . L a reticulocitosis p u e d e e s t a r a u s e n t e
c u a n d o la funcin d e l a m d u l a s e a est s u p r i m i d a por u n a i n f e c c i n , una
d e f i c i e n c i a nutricional (folato, c o b a l a m i n a , hierro) y m i e l o t o x i n a s .
L a bilirrubina indirecta e s t e l e v a d a slo ante un c a t a b o l i s m o a u m e n t a d o
de la h e m o g l o b i n a o e n e l s n d r o m e d e Glbert. P o r tanto, e s un m a r c a d o r
especfico de h e m o l i s i s e n a u s e n c i a d e u n a historia d e s n d r o m e d e Gilbert.
Los c a s o s l e v e s d e h e m o l i s i s p u e d e n no p r o v o c a r n i v e l e s a u m e n t a d o s de
bilirrubina indirecta. L a bilirrubina total p u e d e no estar e l e v a d a y no e s til
como prueba aislada.
E x t e n s i n de s a n g r e p e r i f r i c a . L a p r u e b a de laboratorio a i s l a d a ms til
en el r e c o n o c i m i e n t o d e un t r a s t o r n o hemoltico e s el e x a m e n c u i d a d o s o de
la pelcula d e s a n g r e perifrica d e l p a c i e n t e . A d e m s d e la p o l l c r o m a s i a
(aumento de reticulocitos), e s t o p u e d e revelar a l t e r a c i o n e s m o r f o l g i c a s de
las clulas rojas c a r a c t e r s t i c a s d e un p r o c e s o hemoltico e s p e c f i c o (p. ej.,
e s q u i s t o c i t o s o c l u l a s e n c a s c o d e la m l c r o a n g i o p a t a , e s f e r o c i t o s d e la
esferocitosis hereditaria o la hemolisis inmune, aglutinacin, drepanocitos,
d i a n o c i t o s , a c a n t o c i t o s y c l u l a s f a l c i f o r m e s de la e n f e r m e d a d heptica,
eliptocitos, p u n t e a d o b a s f i l o d e l a d e f i c i e n c i a de pirimidina 5'-nucleotidasa) (Tabla 4-1).
L a haptoglobina s e u n e a la h e m o g l o b i n a libre por u n a h e m o l i s i s ntravasc u l a r o durante la f a g o c i t o s i s i n c o m p l e t a ( m a c r f a g o s d e s o r g a n i z a d o s ) .

C A P T U L O

Tabla 4-1.

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

Reconocimiento y diagnstico de trastornos hemolticos frecuentes:


hallazgos morfolgicos tiles

Alteracin de la clula roja

Principales p o s i b i l i d a d e s diagnsticas

Drepanocitosis permanente
planocitos
Enfermedad heptica
Esferocitos
Anemia hemoltica inmune (anticuerpo IgG)
Hiperesplenismo
Eptocitos
Acantocitos
Clulas rojas fragmentadas (esquistocitos)
por prtesis
Trastornos microangiopticos (coagulacin
ntravascular diseminada, sndrome
nemoltico-urmico, prpura trombtica
trombocitopnica)
Aglutinacin
Punteado basfilo

Enfermedad falciforme (CF, E F , tal-F)


Enfermedad de la hemoglobina C (CC)

Inclusiones parasitarias
Clulas en bocado de galleta

Esferocitosis hereditaria

Si >25%, eliptocitosis hereditaria


Anemia de clulas falciformes
Enfermedad valvular (corazn/aorta),
malfuncionamiento

Anemia hemoltica inmune (aglutinina fra IgM)


Pirimidina 5'-nucleotidasa, intoxicacin por
plomo, talasemia
Malaria, babesiosis, enfermedad de Carrion
Anemia hemoltica con cuerpos de Heinz
(especialmente inducida por frmacos)

IgG, nmunoglobulina G ; IglM, nmunoglobulina M; E F . enfermedad de clulas falciformes; C F , clulas falciformes


Hgb y HgbC; tal-F, talasemia de clulas falciformes.

5.

L a h a p t o g l o b i n a no l i g a d a tiene u n a v i d a m e d i a d e 5 d a s , m i e n t r a s q u e el
c o m p l e j o h a p t o g l o b i n a - h e m o g l o b i n a e s a c l a r a d a d e la corriente circulatoria
en 10 m i n u t o s . E s t e r p i d o a c l a r a m i e n t o e x p l i c a el v a l o r de la m e d i c i n de
h a p t o g l o b i n a e n l o s c a s o s s o s p e c h o s o s d e h e m o l i s i s ntravascular a g u d a
(p. ej., r e a c c i n principal d e transfusin). L a h a p t o g l o b i n a c o n t e n i d a e n 100
mi d e p l a s m a p u e d e ligar entre 100 m g y 1 4 0 m g d e h e m o g l o b i n a . P o r
tanto, u n a h e m o l i s i s a g u d a de entre 8 mi y 10 mi d e eritrocitos a g o t a la
h a p t o g l o b i n a p l a s m t i c a total y p r o v o c a u n a c o n c e n t r a c i n d e h a p t o g l o b i n a
i n d e t e c t a b l e . L a h a p t o g l o b i n a e s un reactante d e f a s e a g u d a y p u e d e ser
m e n s u r a b l e e n c a s o s d e h e m o l i s i s leve e i n f l a m a c i n . E s u n a g l i c o p r o t e n a
p r o d u c i d a e n el h g a d o y q u e p u e d e d i s m i n u i r e n l a e n f e r m e d a d g r a v e del
h g a d o e n a u s e n c i a d e h e m o l i s i s . C u a n d o la c a p a c i d a d d e unin d e la h a p t o g l o b i n a a la h e m o g l o b i n a s e e x c e d e , la h e m o g l o b i n a p l a s m t i c a p u e d e
p a s a r el filtrado g l o m e r u l a r , y a q u e la h e m o g l o b i n a libre s e d i s o c i a rpidam e n t e e n los d m e r o s de c a d e n a s af (34 kD) s u f i c i e n t e m e n t e p e q u e o s
p a r a p a s a r la m e m b r a n a b a s a l glomerular.
L a prueba de C o o m b s e s importante p a r a d e s c a r t a r a n e m i a s hemolticas
con mediacin i n m u n e . E n m s del 9 5 % d e los p a c i e n t e s c o n h e m o l i s i s inm u n e la p r u e b a d e la antiglobulina directa (de C o o m b s ) es positiva. E s t a
p r u e b a detecta la p r e s e n c i a de inmunoprotenas (nmunoglobulina o fragm e n t o s de c o m p l e m e n t o activado) que s e han unido a las clulas rojas del
paciente. S e a a d e un antisuero poliespecfico d e C o o m b s q u e c o n t e n g a
anticuerpos c o n t r a las inmunoglobulinas h u m a n a s y c o m p o n e n t e s d e l c o m plemento a u n a s u s p e n s i n lavada de clulas rojas d e l paciente. L a aparicin
de aglutinacin i n d i c a u n a nmunoprotena unida a la m e m b r a n a y e s una
e v i d e n c i a e s p e c u l a t i v a de un trastorno hemoltico i n m u n e . L a n a t u r a l e z a de
la nmunoglobulina unida a la clula p u e d e definirse mejor utilizando a g e n t e s
antiglobuma especficos (p. ej., anti-lgG, a n t i - C 3 , a n t i - C 4 ) . ' E n m e n o s del 5 %
de los p a c i e n t e s c o n a n e m i a hemoltica i n m u n e la p r u e b a d e la antiglobulina
directa es n e g a t i v a . L a s tcnicas inmunolgicas m s s e n s i b l e s q u e estn

C A P T U LO
M A Z Z A

5
7.

9.

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

H E M A T O L O G A

disponibles en algunos laboratorios de investigacin s o n c a p a c e s de detectar cantidades de inmunoprotenas unidas a clulas d e m a s i a d o pequeas
como para ser o b s e r v a d a s mediante la p r u e b a d e C o o m b s directa convencional. La prueba de la antiglobulina indirecta est d i s e a d a p a r a detectar
anticuerpos presentes en el s u e r o de p a c i e n t e s q u e s o n c a p a c e s de unirse a
clulas rojas normales del m i s m o tipo A B O y R h . U n a p r u e b a d e C o o m b s
indirecta positiva p u e d e s e r d e b i d a a aloanticuerpos, as c o m o a autoanticuerpos; consecuentemente, slo la p r u e b a directa d e C o o m b s produce una
evidencia inequvoca d e trastorno hemoltico inmune. O c a s i o n a l m e n t e s e requiere una prueba c o n el anticuerpo de D o n a t h - L a n d s t e i n e r p a r a los casos
sospechosos de hemogiobnuria paroxstica fra.
La actcodeshidrogenasa e s un m a r c a d o r i n s e n s i b l e p a r a la hemolisis
leve y puede elevarse en otros trastornos no r e l a c i o n a d o s c o n la hemolisis.
La hemosiderinuria a p a r e c e c u a n d o la h e m o g l o b i n a libre e n la forma de
dmerosde c a d e n a s rB (34 kD) e s filtrada a travs d e la m e m b r a n a glomerular y entra en el s i s t e m a tubular. L a s clulas d e l t b u l o r e n a l intentan
descomponer la h e m o g l o b i n a en a m i n o c i d o s , h e m o , h e m o s i d e r i n a y ferrltina, pero son I n c a p a c e s d e d e v o l v e r el hierro a las r e s e r v a s c o r p o r a l e s de
forma eficiente. E n p o c o s das los g r a n u l o s d e h e m o s i d e r i n a e n las clulas
tubulares d e s c a m a d a s s o n d e t e c t a b l e s e n el s e d i m e n t o urinario utilizando
la tincin azul de P r u s i a p a r a hierro. E s t a p r u e b a e s til e n la d e t e c c i n de
hemolisis ntravascular c r n i c a , c o m o la H P N , o v a r i o s d a s tras u n a s o s p e cha de crisis hemoltica a g u d a .
Determinacin seriada de h e m o g l o b i n a , hematocrito o recuento de
eritrocitos. Una d i s m i n u c i n m a n t e n i d a d e m s d e l 1 % por da es compatible con una prdida s a n g u n e a a c e l e r a d a . E s importante no d e s c u i d a r la
posibilidad de un s a n g r a d o oculto (p. ej., c a r c i n o m a d e c l u l a s renales,
tracto gastrointestinal). U n a p e q u e a d i s m i n u c i n d e l 1 % p o r da p u e d e ser
debida a un p r o b l e m a d e produccin e n la m d u l a s e a .
Hallazgos de laboratorio en la hemolisis n t r a v a s c u l a r y extravascular. No est claro el punto primario de d e s t r u c c i n d e las c l u l a s rojas normales. En algunos trastornos hemolticos l a s clulas rojas p u e d e n s e r d e s truidas dentro de la circulacin ( h e m o l i s i s ntravascular). L a hemolisis
ntravascular se a n u n c i a por la liberacin d e h e m o g l o b i n a e n el p l a s m a ,
donde est ligada a la h a p t o g l o b i n a . U n a h a p t o g l o b i n a b a j a e s , por tanto,
un marcador de h e m o l i s i s ntravascular significativa. D e b i d o a q u e las clulas rojas contienen m u c h a L D H , u n o s n i v e l e s e l e v a d o s d e L D H en s u e r o
tambin estn p r e s e n t e s en p a c i e n t e s c o n h e m o l i s i s ntravascular significativa. La mayora de los trastornos h e m o l t i c o s s e c a r a c t e r i z a n por d e s t r u c cin extravascular d e clulas rojas; los eritrocitos i n i c i a l m e n t e s o n extrados de la sangre principalmente por m a c r f a g o s q u e revisten los
sinusoides del b a z o , el h g a d o y la m d u l a s e a . A u n q u e u n a p e q u e a parte de su contenido d e h e m o g l o b i n a e s c a p a al p l a s m a , los n i v e l e s de haptoglobina del plasma p u e d e n c a e r a p e s a r d e todo, e s p e c i a l m e n t e si el p r o c e so hemoltico es c r n i c o ( m a c r f a g o s d e s o r g a n i z a d o s ) . N o e s detectable
hemoglobina en el p l a s m a o la orina ni a p a r e c e h e m o s i d e r i n u r i a . L o s niveles sricos de L D H p u e d e n estar m o d e s t a m e n t e e l e v a d o s . E l h e m o d e r i v a do de los eritrocitos h e m o l i z a d o s n o r m a l m e n t e s e c a t a b o l i z a dentro de las
clulas retlculoendoteliales a biliverdina y hierro. P o s t e r i o r m e n t e la biliverdina es descompuesta e n bilirrubina no c o n j u g a d a (reactivo indirecto). L a
bilirrubina no c o n j u g a d a s e liga a la a l b m i n a , e s t r a n s p o r t a d a al h g a d o y
all convertida en c o n j u g a d a , h i d r o s o l u b l e y reactivo d i r e c t o . L a s c o n c e n traciones sricas de bilirrubina no c o n j u g a d a reflejan la c a n t i d a d de h e m o
catabolizado, as c o m o s u t a s a de c o n j u g a c i n . C u a n d o no existe patologa
heptica o biliar, los p a c i e n t e s h e m o l i z a d o s n o r m a l m e n t e tienen n i v e l e s
normales de bilirrubina c o n j u g a d a y no a p a r e c e bilirrubinuria. L a s b a c t e r i a s

r e d u c e n la bilirrubina a u r o b i l i n g e n o hidrosoluble en el tracto gastrointestinal, d o n d e u n a p e q u e a parte e s r e a b s o r b i d a y e x c r e t a d a por v a renal,


p r o v o c a n d o u r o b i l i n o g e n u r i a . P o r tanto, los r a s g o s de laboratorio q u e s u g i e r e n h e m o l i s i s i n c l u y e n a n e m i a (la g r a v e d a d e s t d e t e r m i n a d a p o r el g r a do de c o m p e n s a c i n d e la m d u l a sea), reticulocitosis, hiperbilirrubinemia no conjugada sin bilirrubinuria, y haptoglobina srica disminuida y
niveles de L D H a u m e n t a d o s . P a r a d o c u m e n t a r la p r e s e n c i a d e u n p r o c e s o
hemoltico, raramente e s n e c e s a r i o medir la s u p e r v i v e n c i a de las clulas rojas del paciente utilizando u n radioistopo c o m o el Cr. E n o c a s i o n e s e s t a
p r u e b a s e utiliza p a r a d e t e c t a r el lugar primario d e destruccin d e clulas
rojas i n v i v o mediante e s c n e r d e centelleo g a m m a .
Definir en el laboratorio la e t i o l o g a de una hemolisis hereditaria. U n a
e s t r a t e g i a d e d e t e c c i n r a z o n a b l e m e n t e s e n s i b l e Incorpora l a r e v i s i n d e
t o d o s los datos clnicos c o n o c i d o s y el e x a m e n d e la extensin s a n g u n e a
c o n c o m p r o b a c i n d e la f r a g i l i d a d o s m t i c a , la G 6 P D eritrocitarla, l a piruvat o q u i n a s a y la g l u c o s a fosfato i s o m e r a s a y p r u e b a s p a r a h e m o g l o b i n a s
a n o r m a l e s . A p e s a r d e e s t a b a t e r a d e p r u e b a s y la referencia d e m u e s t r a s
c o n p r o b l e m a s sin r e s o l v e r a l o s laboratorios c e n t r a l e s n a c i o n a l e s , la t a s a
g l o b a l d e xito d e l d i a g n s t i c o r e a l i z a d o en laboratorio es slo d e entre el
2 0 % y el 3 0 % .
5 1

10.

Trastornos hemolticos hereditarios


C a u s a d o s por

membranopatas

L a esferocitosis hereditaria (EH), d e h e r e n c i a a u t o s m i c a d o m i n a n t e , e s el


trastorno h e m o l t i c o m s f r e c u e n t e e n p a c i e n t e s d e s c e n d i e n t e s del norte d e E u r o p a ,
a p a r e c i e n d o en al m e n o s el 0 , 0 2 % d e e s t a p o b l a c i n . A p r o x i m a d a m e n t e u n 1% d e
los d o n a n t e s d e s a n g r e n o r m a l m u e s t r a n un a u m e n t o d e la fragilidad o s m t i c a e n el
e s t u d i o c o n s e c u e n t e c o n la p o s i b i l i d a d d e u n a m a y o r p r e v a l e n c i a de d e f e c t o s d e la
m e m b r a n a d e eritrocitos a s i n t o m t i c o s o subclnicos. L a E H tambin p a r e c e s e r prev a l e n t e entre los j a p o n e s e s y los n e g r o s d e S u d f r i c a . L o s defectos m o l e c u l a r e s
d e f i n i d o s p a r e c e n todos d i s m i n u i r l a s f u e r z a s verticales entre el e s q u e l e t o y la b i c a p a lipdica y p r o v o c a n u n a p r d i d a y d e s e s t a b i l i z a c i n d e la m e m b r a n a d e f o r m a q u e
la c l u l a s e h a c e esfrica:
1.

E t i o l o g a y b i o p a t o l o g a . L o s d o s f a c t o r e s p r i n c i p a l e s que llevan a u n a d e s t r u c c i n p r e m a t u r a d e los e s f e r o c i t o s e n la E H :


U n a a n o m a l a c u a n t i t a t i v a o cualitativa e n las i n t e r a c c i o n e s v e r t i c a l e s e n tre el e s q u e l e t o vital y l a s p r o t e n a s t r a n s m e m b r a n a q u e c o n f o r m a n la
m e m b r a n a del eritrocito. A nivel m o l e c u l a r s e h a n e l u c i d a d o s d i v e r s o s d e f e c t o s p a t o g n o m n i c o s d e la m e m b r a n a de la clula roja, t o d o s l o s c u a l e s
l l e v a n a u n a d e f i c i e n c i a d e l a s f u e r z a s verticales a la m e m b r a n a : a) defic i e n c i a a i s l a d a parcial d e e s p e c t r i n a (espectrina B a u t o s m i c a d o m i n a n t e ,
m s frecuente e n b l a n c o s , e s p e c t r i n a a a u t o s m i c a r e c e s i v a ) ; b) d e f i c i e n c i a d e a n q u i r i n a q u e l l e v a a u n a d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a de a n q u i r i n a y e s pectrina; c) d e f i c i e n c i a p a r c i a l d e protena b a n d a 3; d) d i s m i n u c i n d e prot e n a b a n d a 4.2 ( j a p o n e s e s ) , y e) otras c a u s a s d i v e r s a s . E s t o p r o v o c a la
p r d i d a de lpidos d e la m e m b r a n a e n la f o r m a d e m i c r o v e s c u l a s , provoc a n d o u n a p r d i d a s i g n i f i c a t i v a d e superficie y u n a morfologa eritrocitaria
a l t e r a d a . E s t o e s , los eritrocitos p i e r d e n s u n o r m a ! morfologa b i c n c a v a y
s e h a c e n esfricos.
E l a u m e n t o del t a m a o e s p l n i c o q u e impide la e s t a n c i a de e s t o s eritrocitos a n o r m a l e s en la m i c r o c i r c u l a c i n del b a z o y a u m e n t a la f a g o c i t o s i s de
la eritrocitos esfrica p o b r e m e n t e d e f o r m a b l e , l l e v a n d o a u n a d e s t r u c c i n
p r e m a t u r a (Fig. 4-3).

M A Z Z A

Defecto primario
de espectrina

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Defecto primario
de anquirina

Otros posibles
defectos primarios

Unin defectuosa de
la anquirina a la
membrana

3.
Unin defectuosa de
la espectrina a la
membrana

1 I

Deficiencia de
espectrina

Disminucin de la
densidad proteica
de ta monocapa
esqueltica

Posible dao adicional


a la espectrina
(oxidacin?)

T
Desestabilizacin de !a bicapa
lipdica; las partes de la bicapa
que no estn sujetas por e!
esqueleto son liberadas
en forma de microvesicuas

Condicionamiento
esplnico que lleva
a una mayor prdida
de superficie

4.
Disminucin en la
superficie de la
membrana,
microesferocitosis

Atrapamiento de
las clulas en la
microcirculacin
esplnica

5.

Disminucin en
toda la
deformabilldad

Fig. 4-3- Biopatologa de la lesin de la clula roja en la esferocitosis hereditaria. La deficiencia


parcial de espectrina, debida tanto a un defecto primario de espectrina o la anquirina, una protena
ligadora de espectrina (y posiblemente otros defectos primarios), lleva a una disminucin de la densidad de la monocapa esqueltica. Como resultado, la membrana de la bicapa lipdica se desestabiliza y los lpidos de la bicapa se liberan de la membrana en forma de microvesicuas. L a resultante
prdida de superficie celular y una disminucin de la relacin superficie/volumen lleva a una disminucin de la deformabilidad de la clula roja que redispone las clulas al atrapamiento esplnico. El
posterior acondicionamiento esplnico inflige un dao adicional a las clulas. (Adaptado de Palek J .
Hereditary elliptocytosis, spherocitosis y related disorders: consequences of a deficiency or a mutation of the membrana skeletal protein. B l o o d R e v 1987;1:147-168, con permiso.)

6.

A N E M I A S

HEMOLTICAS

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

den p r e s e n t a r s e d e f o r m a tarda con e s p l e n o m e g a l i a a s i n t o m t i c a aislada.


Una revisin de la extensin sangunea y un estudio de la fragilidad osmtica
p u e d e n a y u d a r a prevenir un desarrollo invasivo y c o s t o s o d e la e s p l e n o m e g a lia. D o s tercios s e p r e s e n t a n c o n a n e m i a m o d e r a d a , ictericia intermitente y
e s p l e n o m e g a l i a . E n o c a s i o n e s los pacientes tienen a n e m i a g r a v e d e p e n d i e n te d e transfusin. E n los c a s o s en q u e a p a r e c e h e m o l i s i s g r a v e e n l a niez
p u e d e n v e r s e retraso del crecimiento, as c o m o c a m b i o s e n el h u e s o s e c u n d a rios a hipertrofia d e la mdula sea. L a s crisis aplsicas, megaloblsticas y
hemolticas p u e d e n llevar a p r e s e n t a c i o n e s a g u d a s .
Hallazgos de laboratorio. E l h a l l a z g o de laboratorio m s s u g e s t i v o d e E H
es u n a e x t e n s i n d e s a n g r e perifrica a n o r m a l q u e c o n t i e n e n u m e r o s o s mic r o e s f e r o c i t o s , a s c o m o reticulocitos p o l i c r o m a t o f l i c o s . T p i c a m e n t e la
C H C M e s t e l e v a d a d e b i d o a la prdida d e m i c r o v e s i c u a s de la m e m b r a n a .
El d i a g n s t i c o d e E H requiere u n a p r u e b a c o n a n t i g l o b u l i n a d i r e c t a n e g a t i v a ,
ya q u e la e s f e r o c i t o s i s f r e c u e n t e m e n t e a p a r e c e e n t r a s t o r n o s hemolticos
i n m u n e s . El d i a g n s t i c o s e r e f u e r z a c o n u n a p r u e b a d e fragilidad o s m t i c a
p o s i t i v a ( v a s e A p n d i c e F ) : las clulas rojas, c u a n d o s e e x p o n e n a s e r i e s
de s o l u c i o n e s s a l i n a s hipotnicas, s e h e m o l i z a n a c o n c e n t r a c i o n e s s a l i n a s
m a y o r e s e n la E H q u e las clulas n o r m a l e s . E s t a s e n s i b i l i d a d a u m e n t a d a a
la h i n c h a z n i n d u c i d a o s m t i c a m e n t e refleja la i n c a p a c i d a d d e l a s clulas
rojas e s f e r o c t i c a s d e a u m e n t a r s u v o l u m e n sin r o m p e r s e , d e b i d o a l a a u s e n cia d e u n e x c e s o d e m e m b r a n a . S i la s a n g r e a n t c o a g u l a d a y estril de un
p a c i e n t e s e i n c u b a durante 24 h o r a s a 3 7 C a n t e s d e realizar la p r u e b a de
fragilidad o s m t i c a , l a s clulas rojas p r i v a d a s d e g l u c o s a m u e s t r a n u n a fragilidad o s m t i c a i n c l u s o m s s o r p r e n d e n t e m e n t e a u m e n t a d a c o m p a r a d a c o n
lo n o r m a l , d e b i d o a un influjo e x c e s i v o de s o d i o d u r a n t e el p e r o d o d e Incubac i n . S i la i n c u b a c i n estril s i m p l e m e n t e s e a l a r g a h a s t a 4 8 h o r a s (sin d e s a fo o s m t i c o ) , l a s clulas rojas del p a c i e n t e s u f r e n u n a h e m o l i s i s m s e s p o n t n e a ( a u t o h e m l i s i s ) d e lo n o r m a l . L a a u t o h e m l i s i s e x c e s i v a s e p r e v i e n e
a m p l i a m e n t e c o n la adicin p r e v i a de g l u c o s a , y a q u e la gliclisis y e l transporte activo d e c a t i o n e s s o n n o r m a l e s e n clulas rojas c o n E H .
L a s crisis h e m o l t i c a s e n p a c i e n t e s c o n E H n o r m a l m e n t e e s t n precipitadas p o r u n a i n f e c c i n . S e c a r a c t e r i z a n por un e m p e o r a m i e n t o d e la Ictericia,
un a u m e n t o d e la e s p l e n o m e g a l i a y u n a a n e m i a m s p r o f u n d a a p e s a r d e la
p e r s i s t e n c i a d e la reticulocitosis. L o s c u i d a d o s d e s o p o r t e i n c l u y e n hidratacin y a t e n c i n al trastorno precipitante s u b y a c e n t e .
T a m b i n p u e d e n a p a r e c e r crisis a p l s i c a s ; stas a p a r e c e n c a u s a d a s princ i p a l m e n t e por i n f e c c i o n e s por p a r v o v i r u s . E l c u a d r o tpico e s c o n fiebre,
dolor a b d o m i n a l , v m i t o s y un e m p e o r a m i e n t o d e la a n e m i a c o n reticulocitop e n i a . L a s r e s e r v a s d e hierro d e b e n s e r c u i d a d o s a m e n t e v a l o r a d a s a n t e s de
iniciar c u a l q u i e r t e r a p i a de reposicin, y a q u e los p a c i e n t e s c o n h e m o l i s i s
p u e d e n s e r m s s u s c e p t i b l e s de sufrir por la s o b r e c a r g a de hierro. L a crisis
a p l s i c a r e q u i e r e s e r d i f e r e n c i a d a d e u n a crisis m e g a l o b l s t i c a .
L a s crisis m e g a l o b l s t i c a s p u e d e n a p a r e c e r m s f r e c u e n t e m e n t e d e b i d o a
un a u m e n t o de las n e c e s i d a d e s de folato. e s p e c i a l m e n t e durante el e m b a r a zo. E s t e t e m a e n particular acenta la importancia d e h a c e r el d i a g n s t i c o y
r e c o m e n d a r la b s q u e d a familiar de c a s o s incipientes: la d e f i c i e n c i a de folato
del e m b a r a z o s e a s o c i a c o n un m a y o r riesgo de d e f e c t o s del tubo n e u r a l . L a
d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a B tambin p u e d e p r o v o c a r c a m b i o s m e g a l o b l s t i c o s
y n e c e s i t a s e r c o n s i d e r a d a si existen sntomas neuroiglcos o h a l l a z g o s hematolgicos. D e f o r m a a g u d a , la deficiencia d e c o b a l a m i n a d e b i d a a los e f e c tos inhibitorios del xido nitroso anestsico ( N 0 ) s o b r e las e n z i m a s d e p e n dientes d e c o b a l a m i n a p u e d e n p r e s e n t a r s e entre das y s e m a n a s tras la
a n e s t e s i a inhalatoria en p a c i e n t e s c o n e s c a s a s r e s e r v a s ( s u p u e s t a m e n t e tan
p o c o c o m o 65 minutos) y tras un gran a b u s o d e N 0 , incluso n p a c i e n t e s
repletos d e B , (profesionales paramdicos y dentistas c o n a c c e s o a N 0 ) .
1 2

2.

Los rasgos clnicos d e la E H p u e d e n variar dentro d e las familias y de familia


a familia, incluso con el m i s m o defecto molecular primario. P u e d e existir u n a
fuerte historia familiar d e a n e m i a , ictericia, e s p l e n o m e g a l i a y colelitiasis. El
25% de los pacientes c o n E H tiene u n a hemolisis leve y c o m p e n s a d a y p u e -

MAZZA

7.

H E M A T O L O G A

Traamieno. En la E H el b a z o es el punto principal d e d e s t r u c c i n de clulas rojas, los c o r d o n e s esplnicos se i n u n d a n de clulas rojas esferocticas.
Aqu el pH y el nivel d e g l u c o s a bajos, as c o m o la b a j a t e n s i n d e oxgeno,
parecen potenciar la f o r m a esfrica y el a t r a p a m i e n t o d e las c l u l a s rojas con
EH, La esplenectoma es el tratamiento d e e l e c c i n p a r a l a E H . A u n q u e no
corrige el defecto celular s u b y a c e n t e , la e x t r a c c i n del b a z o normalmente
desacelera drsticamente la t a s a de h e m o l i s i s . L a e s p l e n e c t o m a d e b e preceder o debe ser r e a l i z a d a de f o r m a c o n c u r r e n t e c o n u n a colecistectoma
cuando se requiere este ltimo p r o c e d i m i e n t o . S i s e r e a l i z a la colecistectoma sola, la hemolisis intraesplnica persistente p u e d e p r o v o c a r el depsito
de piedras de bilirrubina dentro de los r a d i c a l e s biliares m s p e q u e o s . L a
esplenectoma extrae un rgano importante e n l a d e f e n s a d e l organismo
contra la infeccin, e s p e c i a l m e n t e d e las b a c t e r i a s e n c a p s u l a d a s , c o m o el
neumococo, el m e n i n g o c o c o o las e s p e c i e s d e H a e m o p h i l u s . El riesgo excedente de muerte sbita c o m o resultado d e u n a s e p s i s por o r g a n i s m o s encapsulados est e n el orden del 1 por 1.000 p a c i e n t e s a o . P o r tanto, en
nios pequeos la e s p l e n e c t o m a d e b e p o s p o n e r s e h a s t a l a e d a d de 6 aos
o ms, si es posible. T o d o s los p a c i e n t e s p r o g r a m a d o s p a r a u n a e s p l e n e c t o ma deben recibir v a c u n a c i n contra n e u m o c o c o , m e n i n g o c o c o y H a e m o p h i lus i n f l u e n z a e tipo B entre 1 y 2 m e s e s a n t e s d e la ciruga. T r a s la operacin
debe instaurarse profilaxis con penicilina oral u otro a n t i b i t i c o til y continuar a lo largo de la v i d a del paciente.

La eliptocrtoS'is h e r e d i t a r i a (EH) c o n s i s t e en un grupo clnica y m o l e c u l a r m e n t e


heterogneo de enfermedades que c o m p a r t e n u n a caracterstica m o r f o l g i c a comn: al menos el 2 5 % de las clulas rojas p r e s e n t e s en la e x t e n s i n s a n g u n e a s o n
eliptocitos con la forma d i s c o i d a l clsica. L a o v a l o c i t o s i s e s u n a v a r i a n t e d e E H que
aparece en el 30% de los asiticos y en los m e l a n e s i o s ; e s el nico tipo d e E H c o n un
aumento de la rigidez de la m e m b r a n a y se c a r a c t e r i z a por u n a c o m i s u r a longitudinal
o transversa en eritrocitos e n f o r m a de c u c h a r a ( e s t o m a t o c i t o s i s ) . P a c i e n t e s o c a s i o nales presentan con la E H esferoctica (ovaloctica), un hbrido entre E H y E H . L a
gravedad de la EH oscila d e s d e un estado portador a s i n t o m t i c o r e c o n o c i b l e por un
defecto en la espectrina h a s t a u n a e n f e r m e d a d hemoltica s e v e r a a s o c i a d a a alteraciones en la banda 4.1 o e n la porcin de la c a d e n a de e s p e c t r i n a i m p l i c a d a en la
polimerizacin de la espectrina. H a s t a la f e c h a s e h a n descrito al m e n o s diez variantes de EH en las que s e h a identificado la alteracin e s p e c f i c a d e la protena de
membrana. En todas las f o r m a s de E H existen d e f e c t o s e n l a s f u e r z a s horizontales
que debilitan la estructura d e las protenas en el c i t o e s q u e l e t o q u e s o p o r t a la m e m brana; esto desestabiliza t o d a la clula roja y p r o v o c a la f r a g m e n t a c i n y poiquilocitosis. El microscopio electrnico muestra fcilmente l a a u s e n c i a d e l a retcula h e x a gonal normal en las d i v e r s a s f o r m a s de E H . L a m a y o r a d e los t i p o s d e E H s o n
heredados de forma d o m i n a n t e o c o d o m i n a n t e p r o v o c a n d o l a s distintas presentaciones dentro de una familia.
1.

2.

El diagnstico de E H e s c o m p l i c a d o por el h e c h o de q u e , e n a l g u n a s p e r s o nas aparentemente n o r m a l e s , h a s t a un 1 0 % d e l a s clulas rojas p u e d e n ser


eliptocticas. De h e c h o , p e q u e o s p o r c e n t a j e s d e eliptocitos s e v e n f r e c u e n temente en una a m p l i a v a r i e d a d de trastornos, i n c l u y e n d o l a d e f i c i e n c i a de
hierro, la talasemia, la e n f e r m e d a d falciforme y los s n d r o m e s mielodisplslcos. Para estar s e g u r o s del diagnstico d e E H , d e b e n d e s c a r t a r s e primero
estos trastornos f r e c u e n t e s y d e b e d o c u m e n t a r s e la p r e s e n c i a d e un p r o c e so hemoltico hereditario c a r a c t e r i z a d o por u n a m a r c a d a eliptocitosis.
Tratamiento. En los p a c i e n t e s c o n E H q u e s e p r e s e n t e n c o n h e m o l i s i s crnica y grave est i n d i c a d a la e s p l e n e c t o m a . L a o v a l o c i t o s i s d e los asiticos
o los melanesios est a s o c i a d a c o n u n a m a y o r r e s i s t e n c i a a l a infeccin por
malaria y una pequea, si es que existe a l g u n a , h e m o l i s i s . E s t o s p a c i e n t e s
no requieren tratamiento.

C A P T U L O

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

L a piropoiquilocitosis hereditaria (PPH) e s t e s t r e c h a m e n t e r e l a c i o n a d a c o n


la E H y d e h e c h o e s indistinguible d e la E H e n la d e f i c i e n c i a d e e s p e c t r i n a h o r n o c i g o ta g r a v e . L a P P H a p a r e c e p r e d o m i n a n t e m e n t e en p a c i e n t e s n e g r o s y e s t a s o c i a d a
a una hemolisis grave. Este trastorno muestra una herencia autonmica recesiva
doble heterooigota. F r e c u e n t e m e n t e un p r o g e n i t o r m u e s t r a eliptocitosis a p a r e n t e ,
mientras q u e el otro progenitor tiene un d e f e c t o d e la m e m b r a n a d e l a c l u l a roja
clnicamente i n a p a r e n t e . L a p e l c u l a d e s a n g r e perifrica del p a c i e n t e r e v e l a u n a
notable m i c r o p o i q u i l o c i t o s i s c o n g e m a c i n a p a r e n t e d e la clula roja. E l c u a d r o morfolgico s e a s e m e j a e s t r e c h a m e n t e a l a s c l u l a s rojas n o r m a l e s d a a d a s p o r calor.
De h e c h o , los eritrocitos d e la P P H s e f r a g m e n t a n a t e m p e r a t u r a s por d e b a j o d e lo
normal (46 C frente a 4 9 C) y s e h a e n c o n t r a d o q u e c o n t i e n e n u n a e s p e c t r i n a inestable ante el calor. S e p i e n s a q u e e s t o e x p l i c a la t e n d e n c i a d e l a s clulas rojas d e la
P P H a sufrir u n a f r a g m e n t a c i n i n c l u s o a t e m p e r a t u r a s fisiolgicas. S e h a i n d i c a d o
que la e s p l e n e c t o m a m e j o r a la a n e m i a d e los p a c i e n t e s c o n P P H .
T r a s t o r n o s hemolticos
hereditarios
causados por hemoglobinopatias
V a s e el Captulo 6 p a r a un e s t u d i o d e los trastornos f a l c i f o r m e s , l a s h e m o g l o b i nas i n e s t a b l e s , las h e m o g l o b i n a s M y l a s h e m o g l o b i n a s c o n afinidad a l t e r a d a por el
oxgeno.
T r a s t o r n o s hemolticos
hereditarios
causados por
enzimopatas
Alteraciones de la d e r i v a c i n de la p e n t o s a fosfato. C u a l q u i e r i m p e d i m e n t o
para e s t a va, q u e e s la r e s p o n s a b l e d e la g e n e r a c i n de N A D P H , la c o e n z i m a n e c e s a r i a p a r a la reduccin d e G S S G a G S H a u m e n t a d e f o r m a importante el r i e s g o de
dao oxidativo a la c l u l a roja. L a s c l u l a s rojas sintetizan el tripptido G S H a partir
de los a m i n o c i d o s c o n s t i t u y e n t e s utilizando las e n z i m a s glutamilcistena s i n t e t a s a
y G S H s i n t e t a s a . U n a m u t a c i n q u e a f e c t e a c u a l q u i e r a de l a s e n z i m a s p r o v o c a u n a
d e f i c i e n c i a d e G S H y un trastorno h e m o l t i c o m o d e r a d a m e n t e g r a v e e x a c e r b a d o por
f r m a c o s o x i d a n t e s . S i n e m b a r g o , l a d e f i c i e n c i a de G S H r a r a m e n t e e s t c a u s a d a
por un d e f e c t o biosinttico. U n p r o b l e m a m u c h o m s f r e c u e n t e e s u n a a l t e r a c i n en
la G 6 P D , la p r i m e r a e n z i m a d e la v a d e la p e n t o s a fosfato.
El d a o oxidativo a las c l u l a s rojas, c u a l q u i e r a q u e s e a s u c a u s a , i n i c i a u n a
caracterstica serie de s u c e s o s :
1.
2.

3.
4.

L a h e m o g l o b i n a s e o x i d a i n i c a l m e n t e a m e t a h e m o g l o b i n a (reversible) y d e s p u s d e f o r m a irreversible a s u l f a h e m o g l o b i n a y c u e r p o s de H e i n z .
Los cuerpos de Heinz, c o m p u e s t o s de globina desnaturalizada y precipitada,
son d e s h u e s a d o s d e l a s c l u l a s rojas por el b a z o , p r o v o c a n d o u n a c a r a c terstica m o r f o l o g a en b o c a d o d e g a l l e t a .
S e forman a g r e g a d o s d e p r o t e n a d e m e m b r a n a u n i d a a disulfuro.
Resultan m e m b r a n a s rgidas d e las clulas rojas, predisponiendo a la hemolisis.

Los f r m a c o s oxidantes potencialmente lesivos n o r m a l m e n t e s o n c o m p u e s tos a r o m t i c o s c a p a c e s d e a c e p t a r y d o n a r e l e c t r o n e s al o x g e n o m o l e c u l a r .


Deficiencia de G 6 P D . H a s t a la f e c h a s e h a n descrito m s de 400 m u t a c i o n e s de
la G 6 P D a nivel bioqumico y m s d e 70 a nivel molecular. stas s e han a s o c i a d o c o n
un amplio espectro d e e n f e r m e d a d hemoltica familiar global (incidencia d e G 6 P D
a u m e n t a d a en judos kurdos, a f r o a m e r i c a n o s , chinos, asiticos del s u r e s t e y mediterrneos). El gen p a r a la G 6 P D est c o n t e n i d o dentro del c r o m o s o m a X ; por tanto, la
deficiencia clnica de G 6 P D a p a r e c e c a s i e x c l u s i v a m e n t e e n v a r o n e s . E n mujeres
heterocigotas, porcentajes v a r i a b l e s de clulas rojas tienen u n a baja actividad d e la
G 6 P D , d e p e n d i e n d o de la proporcin de c r o m o s o m a s X n o r m a l e s y a f e c t a d o s inacti-

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

v a d o s durante la embrlognesis. U n a p r u e b a clsica de la hiptesis d e Lyon-Beutler


de inactivacin selectiva del c r o m o s o m a X viene del e x a m e n d e eritrocitos individuales para la deficiencia d e G 6 P D e n mujeres heterocigotas. L a s m u t a c i o n e s de la
G 6 P D se han clasificado en el p a s a d o por la Organizacin M u n d i a l d e la S a l u d (OMS)
en cinco clases b a s a d a s en la g r a v e d a d de la hemolisis a s o c i a d a . D e b i d o a la imprecisin de la bioqumica en este r e a e n particular, sin e m b a r g o , la clasificacin de la
O M S est predispuesta a ser r e e m p l a z a d a por u n a clasificacin m o l e c u l a r b a s a d a en
m u t a c i o n e s genticas especficas (el sitio cataltico, el sitio d e unin d e l N A D P H , el C
o N terminal, la regin promotora).
Las c i n c o c l a s e s d e d e f i c i e n c i a s d e G 6 P D , s e g n a O M S , s o n l a s siguientes:
"I

2.

3.

L a s m u t a c i o n e s d e c l a s e I p r o v o c a n u n a actividad r e s i d u a l b a j a d e la G 6 P D
(<5%) y a p a r e c e p r i m a r i a m e n t e e n p a c i e n t e s b l a n c o s c o n a n e m i a hemoltica crnica, hereditaria y n o e s f r i c a . S i n e m b a r g o , los f r m a c o s oxidantes
(Tabla 4-2) p u e d e n a c e l e r a r m u c h o la t a s a d e h e m o l i s i s . E s t o s pacientes
d e d u c e n slo un b e n e f i c i o limitado de la e s p l e n e c t o m a . D e b e n evitar los
frmacos o x i d a n t e s y s e r d i s u a d i d o s de utilizar c u a l q u i e r m e d i a c i n no prescrita por un m d i c o r e s p o n s a b l e e informado.
L a s m u t a c i o n e s d e l a G 6 P D d e c l a s e II m u e s t r a n slo h e m o l i s i s episdica
d e b i d a a o x i d a n t e s , a p e s a r d e la g r a v e d e f i c i e n c i a d e G 6 P D (del 1% al
10% de lo n o r m a l ) . U n p e q u e o porcentaje d e p a c i e n t e s c o n mutaciones
de c l a s e II, q u e n o r m a l m e n t e s o n de origen m e d i t e r r n e o , m u e s t r a n una
sensibilidad p e c u l i a r al h a b a . C u a n d o e s t o s p a c i e n t e s i n g i e r e n h a b a s , sobreviene u n a h e m o l i s i s ntravascular s e v e r a en h o r a s o d a s , q u e se caracteriza por dolor de c a b e z a , v r t i g o , fiebre, escalofros, i c t e r i c i a , hemoglobinuria y c u e r p o s d e H e i n z e n la extensin perifrica. L o s c o m p o n e n t e s
presentes e n las s e m i l l a s d e V i c a f a v a p u e d e n jugar u n i m p o r t a n t e papel
en la fisiopatologa d e l f a b i s m o .
L o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e G 6 P D d e c l a s e III p a r e c e n hematolgic a m e n t e n o r m a l e s h a s t a q u e s u f r e n u n a infeccin g r a v e c o n exposicin a
f r m a c o s o x i d a n t e s ( a c t i v i d a d d e l 1 0 % al 6 0 % ) . L a v a r i a n t e m o l e c u l a r de
c l a s e III, G 6 P D A", e s l a m s f r e c u e n t e m e n t e e n c o n t r a d a d e t o d a s las enzimopatas eritrocitarias y e s t p r e s e n t e en el 1 0 % d e los a f r o a m e r i c a n o s .
Dentro de los 2 o 3 p r i m e r o s das d e administracin de un f r m a c o oxidante,
c o m o la p r i m a q u i n a , a p a r e c e u n e p i s o d i o hemoltico transitorio, que se
a s i e n t a incluso si el p a c i e n t e c o n t i n a t o m a n d o el f r m a c o . L a G 6 P D A - es
hereditariamente i n e s t a b l e , d e f o r m a q u e , c o n el p a s o p r o g r e s i v o del tiempo
de las clulas rojas i n v i v o , s u a c t i v i d a d G 6 P D d i s m i n u y e , y s e h a c e n progre-

Tabla 4-2.

4.
5.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD):


frmacos y qumicos potencialmente oxidantes

Frmacos
Acetanilida
Nitrito de amilo
Doxorrubicina (Adriamycn)
nitrato de sosorbide
Azul de metileno
cido nalidxco (NegGram)
Niridazol (Ambiihar)
Nitrofurantona (Furadantn)
Pamaquina
Qumicos
Naftalina (bolas de naftalina)
Nitratos y nitritos
Fenilhidracna

Pentaquina
Fenazopiridina (Pyridium)
Primaquina
Sulfacetamida
Sulfametoxazol (Gantanol)
Sulfanilamida
Sulfapiridina
Sulfasalazina (Asulfidine)
Tiazolsulfona
Azul de toluidina
Trinitrotolueno

A N E M I A S

HEMOLTICAS

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

\2$

s i v a m e n t e m s s u s c e p t i b l e s a! estrs o x i d a n t e . L a actividad G 6 P D q u e es
normal e n las c l u l a s rojas m s j v e n e s , las protege d e la d e s t r u c c i n oxidativa d e f o r m a q u e la h e m o l i s i s s e a s i e n t a tras la d e s t r u c c i n d e la'pobiacn
celular m s vieja.
L a d e f i c i e n c i a d e G 6 P D d e c l a s e 4 e s a s i n t o m t i c a (actividad d e l 6 0 % al
150%).
L a d e f i c i e n c i a d e G 6 P D d e c l a s e 5 tiene u n a a c t i v i d a d a u m e n t a d a (> 100%)
y u n a m o v i l i d a d electrofortlca a n o r m a l .

P r u e b a s d i a g n s t i c a s d e G 6 P D . Estn d i s p o n i b l e s n u m e r o s a s p r u e b a s simples de d e t e c c i n d i a g n s t i c a p a r a la d e f i c i e n c i a d e G 6 P D . E s t a s u s c e p t i b i l i d a d estim a d a de las clulas rojas al estrs o x i d a n t e por m e d i c i n d e la m a g n i t u d d e formacin d e c u e r p o s d e H e i n z o la p r d i d a d e glutation c u a n d o las clulas rojas del
paciente estn e x p u e s t a s a acetilfenil-hidracina o m e d i a n t e la cuantificacln de la
cantidad de m e t a h e m o g l o b i n a i n d u c i d a por a s c o r b a t o tras la activacin d e la catalasa d e las clulas rojas p o r c i a n u r o . D e s a f o r t u n a d a m e n t e , e s t a s p r u e b a s s o n relativamente no e s p e c f i c a s . U n a p r u e b a e n z i m t i c a q u e c u a n t i f i c a e s p e c f i c a m e n t e la produccin d e N A D P H en l a s c l u l a s rojas identifica la d e f i c i e n c i a d e G 6 P D m a s c u l i n a .
P a r a h a c e r el d i a g n s t i c o d e d e f i c i e n c i a d e G 6 P D p r o v o c a d o por la variante A - e s
mejor m e d i r la actividad d e l a G 6 P D d e las clulas rojas de! p a c i e n t e durante un
perodo h e m a t o l g i c a m e n t e inactivo. S i s e c u a n t i f i c a i n m e d i a t a m e n t e d e s p u s de
un e p i s o d i o hemoltico a g u d o , los n i v e l e s d e G 6 P D en las clulas rojas p u e d e n ser
n o r m a l e s , y a q u e las c l u l a s m s viejas h a n s i d o d e s t r u i d a s y las ms j v e n e s ,
repletas d e G 6 P D , s e h a n r e p u e s t o . E l m i s m o principio, q u e e s evitar las p r u e b a s
enzimticas durante los e p i s o d i o s hemolticos a g u d o s , s e m a n t i e n e p a r a a l g u n a s
otras e n z i m o p a t a s . P o r s u p u e s t o , el estudio g e n t i c o , p e s e a s u c o s t e , utiliza el
A D N d e las clulas b l a n c a s y p u e d e r e a l i z a r s e e n c u a l q u i e r m o m e n t o . S e h a recom e n d a d o un e s t u d i o rutinario d e G 6 P D en p o b l a c i o n e s n e g r a s e n un intento de prevenir la h e m o l i s i s i n d u c i d a p o r f r m a c o s y el q u e r n i c t e r u s e n recin n a c i d o s .
T r a t a m i e n t o d e la G 6 P D . L o s p a c i e n t e s c o n m u t a c i o n e s d e la G 6 P D d e c l a s e III
d e b e n evitar f r m a c o s y q u m i c o s c o n p r o p i e d a d e s o x i d a n t e s . Y a que s e utiliza el
azul d e metileno p a r a el t r a t a m i e n t o d e la m e t a h e m o g l o b i n e m i a que p o n e e n peligro
la v i d a , e s importante d a r s e c u e n t a de q u e la tincin requiere N A D P H p a r a la reduccin d e la m e t a h e m o g l o b i n a . E n a u s e n c i a d e N A D P H , la t i n c i n tiene p r o p i e d a d e s
o x i d a n t e s . P o r tanto, d a r a z u l d e metileno p a r a la m e t a h e m o g l o b i n e m i a e n un p a ciente c o n d e f i c i e n c i a d e G 6 P D , q u e no p u e d e producir s u f i c i e n t e N A D P H , e s t c o n traindicado y e s p o t e n c i a l m e n t e fatal. P o r s u p u e s t o , el a z u l d e metileno h a c a u s a d o
hemolisis a g u d a en p e r s o n a s c o n d e f i c i e n c i a d e G 6 P D . U n a deteccin rpida de la
deficiencia d e G 6 P D y u n a revisin d e los a n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s del p a c i e n t e , as
c o m o u n a historia anterior d e e p i s o d i o s hemolticos i n d u c i d o s por f r m a c o s p u e d e
a y u d a r al d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l a g u d o y el tratamiento d e u n a m e t a h e m o g l o b i n e mia s e v e r a . E n c a s o s g r a v e s q u e s o n a g u d a m e n t e s i n t o m t i c o s , d e b i d o a a n e m i a
funcional, p u e d e n e c e s i t a r s e u n a t r a n s f u s i n i n m e d i a t a d e eritrocitos p a r a corregir el
defecto d e transporte d e l o x g e n o .
A l t e r a c i o n e s d e la va g l i c o l t i c a d e E m b d e n - M e y e r h o f (E-M). L a s e n z i m o p a tas q u e interfieren c o n el f u n c i o n a m i e n t o normal d e l a v a d e E - M p r o v o c a n u n a
d e f i c i e n c i a de A T P . S e d e s c o n o c e c m o u n a d e f i c i e n c i a de e s t a c o e n z i m a traslativa
de e n e r g a p r o v o c a u n a d e s t r u c c i n p r e m a t u r a d e c l u l a s rojas. U n s u b p r o d u c t o
importante d e la va glicoltica e s el 2 , 3 - B P G ( n o m b r e a n t i g u o : 2 , 3 - D P G ) . E s t e c o m p u e s t o , q u e m o d u l a la a f i n i d a d d e la h e m o g l o b i n a p o r el o x g e n o , p u e d e tanto
a u m e n t a r c o m o d i s m i n u i r e n l a s e n z i m o p a t a s q u e a f e c t a n l a v a de E - M , d e p e n d i e n do del nivel d e b l o q u e o e n z i m t i c o .
.
La d e f i c i e n c i a d e p i r u v a t o q u i n a s a (PK) e s la e n z i m o p a t a m s f r e c u e n t e de la
va d e E - M ; s u i n c i d e n c i a e s a p r o x i m a d a m e n t e la d e la d e f i c i e n c i a d e G 6 P D d e c l a s e
I. E x c e p t o c u a n d o e x i s t e c o n s a n g u i n i d a d , los p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e P K s o n
n o r m a l m e n t e h e t e r o c i g o t o s m i x t o s , h e r e d a n d o g e n e s m u t a n t e s d e la P K diferentes

MAZZA

H E M A T O L O G A

de cada progenitor. L a g r a v e d a d d e la h e m o l i s i s e s b a s t a n t e v a r i a b l e , oscilando


desde la anemia dependiente d e transfusin q u e a p a r e c e d e f o r m a primaria en recin nacidos hasta la h e m o l i s i s bien c o m p e n s a d a e n a d u l t o s a s i n t o m t i c o s . Aunque
los pacientes del ltimo g r u p o n o r m a l m e n t e s e p r e s e n t a n c o n u n a a n e m i a moderadamente grave (hemoglobinas entre 7 g/dl y 10 g/dl), g e n e r a l m e n t e lo toleran bien,
ya que sus cun/as de disociacin d e la o x i h e m o g l o b i n a e s t n d e s p l a z a d a s hacia la
derecha como resultado del a u m e n t o d e los n i v e l e s d e 2,3 D P G d e l a clula roja. El
diagnstico de deficiencia d e la P K n o r m a l m e n t e e s difcil d e r e a l i z a r .
Como en la mayora d e las e n z i m o p a t a s , no h a y c a m b i o s m o r f o l g i c o s caractersticos en la extensin d e s a n g r e perifrica. U n a P 5 0 e l e v a d a s e c u n d a r i a a niveles
de 2,3 DPG por encima de lo normal s u g i e r e f i r m e m e n t e l a p r e s e n c i a d e un dficit de
PK. Sin embargo, el diagnstico slo p u e d e h a c e r s e c o n s e g u r i d a d mediante un
estudio especifico de la actividad P K e n las clulas rojas. E l t r a t a m i e n t o de l a deficiencia de PK en un paciente q u e s e p r e s e n t a c o n u n a h e m o l i s i s s i g n i f i c a t i v a consiste en esplenectoma y las t r a n s f u s i o n e s d e c l u l a s rojas q u e s e a n n e c e s a r i a s . La
esplenectoma generalmente m e j o r a la a n e m i a , p r o b a b l e m e n t e al a u m e n t a r la capacidad de supervivencia d e los reticulocitos. S i n e m b a r g o , la e s p l e n e c t o m a no es tan
eficaz en esta enfermedad c o m o e n la E H , y a q u e p a r e c e existir u n a destruccin
extraesplnica significativa d e clulas rojas c o n dficit d e P K . P a r a evitar la sobrecarga de hierro, se r e c o m i e n d a un u s o a p r o p i a d o d e las t r a n s f u s i o n e s de clulas
rojas y terapia de quelacin c o n d e s f e r r i o x a m i n a .
Otras deficiencias e n z i m t i c a s de la va de E-tV. O t r a s e n z i m o p a t a s relacionadas con el ciclo glicoltico de E - M s o n e x t r e m a d a m e n t e raras. L a d e f i c i e n c i a de
hexoquinasaprovoca u n a d i s m i n u c i n d e t o d o s los Intermediarios m e t a b l i c o s de la
glucosa, as como el 2,3 D P G , q u e p r o v o c a u n a a f i n i d a d a u m e n t a d a d e la hemoglobina por el oxgeno. L a h i p o x i a tisular resultante a c e n t a los s n t o m a s de a n e m i a ,
por lo que estos pacientes estn m s i n c a p a c i t a d o s c l n i c a m e n t e , c o n los mismos
niveles de hemoglobina, q u e a q u e l l o s q u e s u f r e n u n a d e f i c i e n c i a d e P K .
Enzimopatas que afectan la va de r e c u p e r a c i n de n u c l e t i d o s . U n a deficiencia de pirimidina 5 ' - n u c l e o t i d a s a , u n a e n z i m a q u e c o n v i e r t e la pirimidina monofosfato en nuclesidos difusibles, p r o v o c a la d e s t r u c c i n p r e m a t u r a d e las clulas
rojas. Como c o n s e c u e n c i a d e e s t a d e f i c i e n c i a , l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e nucletido
pirimidina intracelular a u m e n t a n d r a m t i c a m e n t e , interfiriendo c o n el metabolismo
eritrocitario. Debido a que las n u c l e o p r o t e n a s r i b o s m i c a s p r e s e n t e s e n los reticulocitos son poco degradadas, a p a r e c e un i m p r e s i o n a n t e p u n t e a d o b a s f i l o de las clulas rojas en la extensin perifrica q u e e s p a t o g n o m n i c o . L a i n t o x i c a c i n por plomo es una forma adquirida de d e f i c i e n c i a d e pirimidina 5 ' - n u c l e o t l d a s a ; l a e n z i m a es
nactivada por los metales p e s a d o s .
Trastornos h e m o l t i c o s i n d u c i d o s
por factores a m b i e n t a l e s
Hiperesplenismo
Una parte del aporte de s a n g r e arterial p a r a el b a z o entra e n los c o r d o n e s esplnicos, canales no e n d o t e l i z a d o s llenos d e m a c r f a g o s titulares. P a r a salir de los
cordones a la circulacin v e n o s a , las clulas rojas d e b e n d e s l i z a r s e a travs de
fenestracionesde 3 /im entre las clulas e p i t e l i a l e s q u e limitan los s i n u s o i d e s esplnicos. Este filtro vascular retiene e f i c a z m e n t e l a s clulas rojas p o c o d e f o r m a b l e s ,
que son destruidas por los m a c r f a g o s . L a s u p e r v i v e n c i a d e l a s c l u l a s rojas n o r m a les no est comprometida de f o r m a significativa por el p r o c e s o fisiolgico de filtracin esplnica; sin e m b a r g o , por a l g u n a razn, el b a z o a u m e n t a y s e hipertrofia y
puede comenzar a s e c u e s t r a r y destruir eritrocitos n o r m a l e s al a z a r (as c o m o n e u trfilos y plaquetas). L a h e m o l i s i s a s o c i a d a a e s t e e s t a d o h i p e r e s p l n i c o g e n e r a l mente es moderada; e s m s , la t a s a de h e m o l i s i s s e c o r r e l a c i o n a p o c o c o n el t a m a o esplnico total.

C A P T U L O

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

El diagnstico de hiperesplenismo normalmente se realiza por exclusin. R e q u i e r e


una e s p l e n o m e g a l i a demostrable (en el e x a m e n fsico o radiogrficamente) y a l g u n a
explicacin de la fisiopatologa del p r o c e s o de enfermedad subyacente (p. ej., hipertensin portal, p r o c e s o s infecciosos, linfoma/leucemia, trastornos vasculares del colgeno,
c o m o el lupus sistmico o el s n d r o m e d e Felty, enfermedad por depsito d e lpidos).
Frecuentemente a p a r e c e un p e q u e o n m e r o de esferocitos en la extensin d e s a n g r e
perifrica. L a prueba directa de antiglobulinas es caractersticamente n e g a t i v a .
El tratamiento del h i p e r e s p l e n i s m o d e b e estar dirigido a la c o r r e c c i n o tratamiento del trastorno s u b y a c e n t e . L a e s p l e n e c t o m a r a r a m e n t e est i n d i c a d a .
Hemolisis por u ntraumatismo
1.

2.

fsico

Hemoglobinuria de la m a r c h a . U n t r a u m a t i s m o m e c n i c o s o b r e l a s clulas
rojas a s o c i a d o a un ejercicio fsico intenso y p r o l o n g a d o (p. ej., a n d a r , correr)
p u e d e p r o v o c a r u n a h e m o l i s i s ntravascular transitoria c o n h e m o g l o b i n e m i a
y h e m o g l o b i n u r i a . P a r a d j i c a m e n t e , la extensin d e s a n g r e p e r i f r i c a no
m u e s t r a a n o m a l a s m o r f o l g i c a s d e las clulas rojas. N o r m a l m e n t e no e s
necesario tratamiento..
Hemolisis c o n f r a g m e n t a c i n provocada por a n o m a l a s del c o r a z n o
los grandes v a s o s . P u e d e p r o d u c i r s e f r a g m e n t a c i n d e l a s c l u l a s rojas
por un e x c e s i v o estrs d e c i z a l l a a s o c i a d o a flujo s a n g u n e o t u r b u l e n t o . E s t o
p u e d e estar nielado e n el c o r a z n , principalmente c o n l e s i o n e s e n el l a d o
i z q u i e r d o , d o n d e las p r e s i o n e s s o n altas. S e h a o b s e r v a d o u n a h e m o l i s i s c o n
fragmentacin m o d e r a d a ms frecuentemente en pacientes con importante
e s t e n o s i s o regurgitacin a r t i c a s , un s e n o de V a l s a l v a roto, f s t u l a s arterov e n o s a s t r a u m t i c a s y p r o c e d i m i e n t o s de derivacin a o r t o f e m o r a l . P u e d e
a p a r e c e r u n a h e m o l i s i s n t r a v a s c u l a r ms rpida e n p a c i e n t e s c o n v l v u l a s
c a r d a c a s protsicas, e s p e c i a l m e n t e c u a n d o f u n c i o n a n m a l .
D i a g n s t i c o . G e n e r a l m e n t e los p a c i e n t e s s e p r e s e n t a n c o n a n e m i a d e
leve a m o d e r a d a , r e t i c u l o c i t o s i s y n u m e r o s o s e s q u i s t o c i t o s ( c l u l a s rojas
f r a g m e n t a d a s ) en s a n g r e p e r i f r i c a . L o s h a l l a z g o s d e l a b o r a t o r i o tpicos
i n c l u y e n un d e s c e n s o en la h a p t o g l o b i n a y un a u m e n t o en los n i v e l e s d e
LDH en suero, adems de hemosiderinuria. C o n mucha menor frecuencia
se p r o d u c e n h e m o g l o b i n e m i a f r a n c a y h e m o g l o b i n u r i a . L a d e f i c i e n c i a d e
hierro q u e resulta de la p r d i d a urinaria crnica d e hierro s e p r e s e n t a c o n
f r e c u e n c i a . N o r m a l m e n t e l a p r u e b a de C o o m b s directa e s n e g a t i v a .
Tratamiento. S e d e b e a d m i n i s t r a r hierro oral p a r a corregir la d e f i c i e n c i a d e
ste. S i la a n e m i a no p u e d e controlarse sin transfusin, d e b e c o n s i d e r a r s e
de f o r m a firme la c o r r e c c i n quirrgica de la anomala c a r d i o v a s c u l a r .

3.

Trastornos m i c r o a n g i o p t i c o s h e m o l t i c o s . la h e m o l i s i s por f r a g m e n t a c i n s e p u e d e producir c u a n d o el flujo de s a n g r e a travs d e los p e q u e o s


v a s o s s e i m p i d e por la p r e s e n c i a d e microtrombos o por a l g u n a e n f e r m e d a d
Intrnseca de la p a r e d d e l v a s o . E n e s t o s trastornos las clulas c l a v e e n l a
e x t e n s i n de s a n g r e p e r i f r i c a s o n los e s q u i s t o c i t o s o as clulas e n c a s c o .
C o a g u l a c i n n t r a v a s c u l a r diseminada (CID). E l c u a d r o c l n i c o d e C I D
se d e b e a la e n t r a d a d e p r o c o a g u l a n t e ( s ) en la circulacin s i s t m i c a . E l
p r o c o a g u l a n t e p u e d e p r o v e n i r d e la interaccin d e un a g e n t e i n f e c c i o s o
( e s p e c i a l m e n t e u n a b a c t e r i a g r a m n e g a t i v a ) c o n el s i s t e m a i n m u n e d e l
h u s p e d o e l a b o r a r s e a partir d e n e o p l a s i a s d i s e m i n a d a s , c o m o e n el c a s o
de l a l e u c e m i a p r o m l e l o c t i c a a g u d a o los a d e n o c a r c i n o m a s . U n a f o r m a
particularmente e x p l o s i v a d e C I D s e inicia por la e n t r a d a d e m b o l o s d e
lquido amnitico. L a d e s c a r g a s i s t m i c a d e la c o a g u l a c i n est f a v o r e c i d a
por el c o n s u m o d e p l a q u e t a s y d e factores d e la c o a g u l a c i n c o n a m p l i a
f o r m a c i n de m i c r o t r o m b o s y activacin d e la fibrinlisis.

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

Los hallazgos de laboratorio q u e s u g i e r e n el d i a g n s t i c o d e C I D grave i n c l u y e n t r o m b o c i t o p e n i a , p r o l o n g a c i n de los t i e m p o s d e protrombina,


de t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a y t r o m b i n a , d i s m i n u c i n d e las c o n c e n t r a c i o n e s de f a c t o r e s d e la c o a g u l a c i n V , VIH y f i b r i n g e n o y n i v e l e s elev a d o s de p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i n d e la fibrina ( p r o d u c t o s d e divisin).
L a extensin d e s a n g r e perifrica t p i c a m e n t e m u e s t r a u n a d i s m i n u c i n en
las p l a q u e t a s y un n m e r o v a r i a b l e de e s q u i s t o c i t o s y c l u l a s policromatoflicas (reticulocitos). N o r m a l m e n t e la h e m o l i s i s e s m o d e r a d a ; c u a n d o e s
m s g r a v e , p u e d e n a p a r e c e r n i v e l e s bajos de h a p t o g l o b i n a y altos d e L D H
s r i c a . L a C I D r a r a m e n t e p r o d u c e u n a h e m o l i s i s ntravascular rpida c o n
hemoglobinemia y hemoglobinuria.
El tratamiento d e la C I D d e b e dirigirse h a c i a la c o r r e c c i n o mejora del
p r o c e s o s u b y a c e n t e d e e n f e r m e d a d y a y u d a r al p a c i e n t e c o n transfusiones de p l a q u e t a s , f a c t o r e s d e c o a g u l a c i n y clulas rojas, si s o n n e c e s a rias. E n raras o c a s i o n e s p u e d e e s t a r i n d i c a d a la a n t i c o a g u l a c i n sistmica
con h e p a r i n a . El tratamiento d e p a c i e n t e s c o n C I D q u e a m e n a z a s u v i d a
d e b e s e r a l t a m e n t e i n d i v i d u a l i z a d o y requiere el e s f u e r z o i n t e g r a d o del m d i c o y el p e r s o n a l d e l a b o r a t o r i o .
E n f e r m e d a d m i c r o v a s c u l a r localizada o difusa. S e p u e d e o b s e r v a r
f r a g m e n t a c i n d e c l u l a s rojas e n p a c i e n t e s c o n h e m a n g i o m a s c a v e r n o s o s ( s n d r o m e d e K a s a b a c h - M e r r i t t ) , vasculitis a s o c i a d a a i n f e c c i n , e s t a dos d e h i p e r s e n s i b i l i d a d , h i p e r t e n s i n m a l i g n a y e c l a m p s i a y n e o p l a s i a s
a m p l i a m e n t e m e t a s t a t i z a d a s . L a h e m o l i s i s p u e d e s e r l e n t a y e s t a r bien
c o m p e n s a d a o muy rpida, provocando una anemia grave. Normalmente
e x i s t e u n a importante f r a g m e n t a c i n de clulas rojas y f r e c u e n t e m e n t e
a p a r e c e n e v i d e n c i a s e n laboratorio q u e s u g i e r e n u n a h e m o l i s i s ntravascular significativa. L a s a l t e r a c i o n e s d e la c o a g u l a c i n q u e s o n i m p o r t a n t e s e n
la C I D n o r m a l m e n t e s o n m n i m a s o e s t n a u s e n t e s . D e n u e v o el tratam i e n t o d e b e dirigirse h a c i a el p r o c e s o de e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e .
S n d r o m e s m i c r o o c l u s i v o s a s o c i a d o s a hemolisis, t r o m b o c i t o p e n i a y
fallo renal. E x i s t e n tres e n t i d a d e s clnicas s e m e j a n t e s u n a s a otras y s o n
P T T idiopticas; el S U H q u e a p a r e c e principalmente e n n i o s , debido a
Escherchia
C 0 / / O 1 5 7 ( s n d r o m e d e l a h a m b u r g u e s a c r u d a , antibiticos
c o n t r a i n d i c a d o s ) , y s n d r o m e s P T T i n d u c i d o s por un f r m a c o (mitomicina
C , c i c l o s p o r i n a , p o s t r a s p l a n t e d e m d u l a sea). L a s i n f e c c i o n e s , la hipers e n s i b i l i d a d a f r m a c o s , el l u p u s e r i t e m a t o s o sistmico y el e m b a r a z o h a n
s i d o p r o p u e s t o s c o m o p o s i b l e s f a c t o r e s precipitantes p a r a l a s d o s primeras. L a f i s i o p a t o l o g a d e la P T T s e aclar con el h a l l a z g o e n a l g u n o s p a c i e n t e s de m u l t m e r o s a n o r m a l m e n t e l a r g o s del factor d e v o n W i l l e b r a n d
(fvW). L o s m u l t m e r o s a n o r m a l m e n t e l a r g o s p r o v o c a n t r o m b o s p l a q u e t a rios y s o n d e b i d o s a un a n t i c u e r p o IgG q u e inhibe la p r o t e a s a d e unin d e l
f v W e n la P T T a d q u i r i d a . L o s p a c i e n t e s habitualmente t i e n e n fiebre, ictericia, u n a ditesis h e m o r r g i c a , a l t e r a c i o n e s neurolgicas y fallo r e n a l . E x i s te e v i d e n c i a d e u n a h e m o l i s i s r p i d a d e f r a g m e n t a c i n , t r o m b o c i t o p e n i a y
f u n c i n renal d e t e r i o r a d a a c o m p a a d a de hematuria o, p o r otra parte, un
s e d i m e n t o urinario a n o r m a l . A u n q u e los e j e m p l a r e s d e b i o p s i a (o autopsia)
m u e s t r a n d e f o r m a c a r a c t e r s t i c a m i c r o t r o m b o s h i a l i n o s c o m p u e s t o s por
detritus p l a q u e t a r i o s y fibrina, n o r m a l m e n t e existe u n a m n i m a e v i d e n c i a
en laboratorio d e u n a c o a g u l o p a t a similar a C I D . E n un alto p o r c e n t a j e d e
pacientes c o n P T T u n a plasmafresis agresiva, s e g u i d a de sustitucin c o n
p l a s m a n o r m a l o f r e s c o ( i n t e r c a m b i o d e plasma), s u p r i m e totalmente el
p r o c e s o d e e n f e r m e d a d ; sin e m b a r g o , las t a s a s de r e c a d a a 10 a o s s o n
m a y o r e s del 3 0 % . U n m t o d o t e r a p u t i c o similar h a s i d o m e n o s efectivo
en el S H U y e n el p r o c e s o i n d u c i d o por f r m a c o s . S e h a n utilizado c o n
f r e c u e n c i a los g l u c o c o r t i c o l d e s y los f r m a c o s i n h i b i d o r e s d e p l a q u e t a s e n
e s t o s tres t r a s t o r n o s c o n u n a e f i c a c i a p o c o c o n v i n c e n t e .

C A P T U L O

A N E M I A S

H e m o l i s i s acompaando

HEMOLTICAS

a trastornos

HEREDITARIAS

metablicos

ADQUIRIDAS

sistmicos

U n a m a l n u t r l c i n g r a v e o u n a d i s f u n c i n h e p t i c a a s o c i a d a a p r o f u n d a s alterac i o n e s de m e d i o p l a s m t i c o d e l eritrocito p u e d e n llevar a u n a d e s t r u c c i n a c e l e r a d a


de clulas rojas.
1.

A n e m i a h e m o l t i c a de c l u l a s falciformes. L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d
h e p t i c a g r a v e n o r m a l m e n t e e s t n a n m i c o s . L a p r d i d a s a n g u n e a , el dficit d e folato, l a s u p r e s i n m e d u l a r d e b i d a a a l c o h o l y la h i p e r t e n s i n portal
con h i p e r e s p l e n i s m o p u e d e n contribuir a e l l a ; sin e m b a r g o , a l g u n o s p a c i e n tes c o n e n f e r m e d a d h e p t i c a en ltimo e s t a d i o a p a r e c e n c o n h e m o l i s i s activa, c a r a c t e r i z a d a por la p r e s e n c i a de eritrocitos d e f o r m e s q u e m u e s t r a n proy e c c i o n e s i r r e g u l a r e s e n f o r m a d e h o z ( a c a n t o c i t o s ) e n la e x t e n s i n d e
s a n g r e perifrica. L a s m e m b r a n a s eritroides d e e s t o s p a c i e n t e s c o n t i e n e n
d e m a s i a d o c o l e s t e r o l sin un a u m e n t o s i m u l t n e o e n los f o s f o l p i d o s . L a s c lulas rojas s o n p a t o l g i c a m e n t e rgidas y s e d e s t r u y e n r p i d a m e n t e dentro
del b a z o a g r a n d a d o . L a etiologa d e e s t a a l t e r a c i n s e d e s c o n o c e . El d i a g n s t i c o d e a n e m i a h e m o l t i c a falciforme n o r m a l m e n t e s e a p r e c i a p o r el c u a dro clnico, q u e c o n s i s t e en u n a g r a v e e n f e r m e d a d h e p t i c a c o n ictericia,
a s c i t i s y e n c e f a l o p a t a , junto a u n a a p a r i e n c i a e s p i c u l a d a c a r a c t e r s t i c a d e
las c l u l a s rojas e n s a n g r e perifrica ( a c a n t o c i t o s ) . E s t o s p a c i e n t e s tienen
un p r o n s t i c o e x t r e m a d a m e n t e m a l o y s e h a a s o c i a d o l a e s p l e n e c t o m a c o n
una m o r t a l i d a d importante.

2.

Hipofosfatemia. U n a h i p o f o s f a t e m i a g r a v e ( n i v e l e s s r i c o s d e fsforo,
1 mg/dl) p u e d e n p r e d i s p o n e r a la h e m o l i s i s . U n a d e p l e c i n d e fosfato d e
esta g r a v e d a d s e ha o b s e r v a d o principalmente en pacientes extremadam e n t e d e s n u t r i d o s tras un tratamiento c o n a n t i c i d o s q u e s e u n e n al fsforo,
g l u c o s a intravenosa o regmenes de hiperalimentacin que producen prdid a d e fosfato. L a s clulas rojas d e l p a c i e n t e g a s t a n el A T P , p i e r d e n c a p a c i dad d e d e f o r m a c i n y s o n d e s t r u i d o s p r i n c i p a l m e n t e dentro d e l b a z o . U n
s u p l e m e n t o d e fosfato c o r r i g e r p i d a m e n t e el p r o c e s o h e m o l t i c o .

Trastornos

hemolticos

inmunes

Las a n e m i a s h e m o l t i c a s i n m u n e s s o n un grupo v a r i a d o d e t r a s t o r n o s c a r a c t e r i z a d o s por la p r e s e n c i a d e a n t i c u e r p o s c o n t r a las c l u l a s rojas q u e p r o v o c a n el a c o r tamiento d e s u v i d a . ste e s el m e c a n i s m o principal d e . l a etiologa d e la a n e m i a .


F i s i o p a t o l o g a de la hemolisis inmune. L a d e s t r u c c i n d e c l u l a s rojas m e d i a da p o r a n t i c u e r p o s p u e d e a p a r e c e r a c a u s a d e la a c t i v a c i n d e l s i s t e m a d e l c o m p l e mento y p r o v o c a r h e m o l i s i s ntravascular, m e c a n i s m o s c e l u l a r e s q u e l l e v e n a la h e molisis e x t r a v a s c u l a r o u n a c o m b i n a c i n d e a m b o s m e c a n i s m o s .
A c t i v a c i n del c o m p l e m e n t o . L a a c t i v a c i n d e t o d o el s i s t e m a d e l c o m p l e m e n to p r o v o c a la ruptura d e la m e m b r a n a eritrocitaria y u n a h e m o l i s i s n t r a v a s c u l a r
q u e s e c a r a c t e r i z a por la p r e s e n c i a d e h e m o g l o b i n e m i a y h e m o g l o b i n u r i a . El s i s t e ma del c o m p l e m e n t o p u e d e a c t i v a r s e p o r d o s v a s : la va clsica y la va a l t e r n a t i v a .
El m e c a n i s m o principal de citolisis m e d i a d a por el c o m p l e m e n t o e s a t r a v s de l a
activacin d e la va c l s i c a . L o s a n t i c u e r p o s q u e s o n c a p a c e s d e activar la c a s c a d a
clsica del c o m p l e m e n t o s o n las i n m u n o g l o b u l i n a s I g M , l g G 1 o l g G 3 . L o s a n t i c u e r pos l g G 3 e IgA no a c t i v a n la c a s c a d a del c o m p l e m e n t o .
Va c l s i c a de a c t i v a c i n de! c o m p l e m e n t o . E l c o m p l e m e n t o c o n s i s t e e n u n
c o m p l e j o d e al m e n o s 14 c o m p o n e n t e s c o n c u a t r o i n h i b i d o r e s e n f a s e l q u i d a y u n
n m e r o d e s c o n o c i d o d e i n h i b i d o r e s v i n c u l a d o s a la m e m b r a n a . stos r e a c c i o n a n
s e g n u n a p r o g r e s i n d e s e c u e n c i a s d a d a s de f o r m a q u e s e g e n e r a u n a s e r i e d e
c o m p l e j o s e n la s u p e r f i c i e de la m e m b r a n a d e la c l u l a d i a n a (Fig. 4-4).

MAZZA

Comentarios
(A = A c t i v a c i n , I = I n h i b i c i n )

S e c u e n c i a de r e a c c i n
1.

2.

Ca

C-3

Cn-CD

E! anticuerpo unido al
complemento T~
) se une a
un antgeno presente en la
m e m b r a n a de la eritrocitos

A : C1 se une a la porcin Fe del


anticuerpo y desarrolla actividad
proteasa.

3.

A : C i s divide C 4 . Et C 4 b naciente
puede unirse de forma covalente a
la membrana de la eritrocitosis. El
inhibidor I: C1 inactiva el C 1 q r s al
disociar C1rs de C t q .

4.

A : C 4 b se une a C 2 . que se divide


por C 1 * . C 2 a . una sri'ipi'oleasa,
permanece unida a C 4 b .
I: a) C 4 b es degradado a i C 4 b por l
(el inactivador C 3 b / C 4 b en
plasma) (vase Fig. 3-4). b) El
factor acelerador de
descomposicin (FAD) Inhibe que
C 2 a se una mediante C 4 b .

5.

A : C 2 a divide C 3 . El C 3 b naciente
puede unirse de forma covalente a
la membrana de la eritrocitosis.
1; F A D inhibe la divisin de C 3 al
acelerar la disociacin de C 2 a
desde C 4 b .

6.

A : C 3 b se une a C 5 , que se divide


per C 2 a . C S b s e mantiene unido a
C3b. (Obsrvese que C 3 b se
puede unir al factor B. en lugar de
C 5 , activando as la va alternativa,
(vase reaccin 2 de la s e c u e n c i a
de la va alternativa.)
I: C 3 b se degrada mediante I a
i C 3 b , y entonces a C 3 d g (vase
Fig. 3-4).

.ir j a Z "

5.

H E M A T O L O G A

7.

A : C 5 b se uns a C 6 .

a.

A : C 7 . tras unirse a C 5 b 6 , se
inserta en la membrana del
eritrocito, desplazando de forma
simultnea el compleio C 5 b - 7 del
C3b.
I: S-proteina inhibe de forma
competitiva la unin de C 5 b 6 7 a la
membrana del eritrocito.

S e c u e n c i a de r e a c c i n

C A P T U L O

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

Y ADQUIRIDAS

\<f

U n i d a d de a c t i v a c i n : C 4 , C 2 y C 3 . U n o tras otro, C 4 y C 2 s o n a c t i v a d o s por


los f r a g m e n t o s d e C 1 y f o r m a n un c o m p l e j o bmolecular, C 4 b - 2 . E s t e c o m p l e j o
t a m b i n s e c o n o c e c o m o C 3 c o n v e r t a s a ; slo tiene un s u s t r a t o , el s i g u i e n t e c o m p o n e n t e del c o m p l e m e n t o e n s e r a c t i v a d o , C 3 . L a a c t i v a c i n d e C 3 d a o r i g e n a un
n m e r o d e f r a g m e n t o s distintos ( F i g . 4-5), m u c h o s d e los c u a l e s p u e d e n interactuar c o n u n o o m s d e los r e c e p t o r e s c e l u l a r e s p a r a C 3 a c t i v a d o . L a m o l c u l a
original s e d i v i d e y s e p r o d u c e n d o s f r a g m e n t o s , C 3 a y C 3 b . E l f r a g m e n t o C 3 b
sufre un rpido c a m b i o c o n f o r m a c i o n a l q u e tiene en c u e n t a s u c o v a l e n c i a . A l unirse c o n el c o m p l e m e n t o la p a r t c u l a a c t i v a d o r a (p. ej., u n a clula roja s a n g u n e a
c u b i e r t a por a n t i c u e r p o s ) , C 3 s e d i v i d e d e n u e v o en f r a g m e n t o s l l a m a d o s C 3 d , g y
C 3 c . E l f r a g m e n t o C 3 d , g s e m a n t i e n e a s o c i a d o a la c l u l a roja, m i e n t r a s q u e el
C 3 c e s e x t r a d o . C 3 d , g p a r e c e s e r el p r o d u c t o final de la a c t i v a c i n i n v i v o d e C 3
en p l a s m a y s o b r e las c l u l a s r o j a s . L o s eritrocitos d e los p a c i e n t e s c o n a n e m i a s
h e m o l t i c a s i n m u n e s p u e d e n e s t a r c u b i e r t o s c o n C 3 d , g. E n el l a b o r a t o r i o d e i n m u n o h e m a t o l o g a s e d e m u e s t r a la s e n s i b i l i z a c i n de los eritrocitos al c o m p l e m e n t o
m e d i a n t e s u a g l u t i n a c i n c o n u n s u e r o a n t i g l o b u l i n a s ( s u e r o d e C o o m b s ) q u e tiene
anticuerpos contra C 3 d .
F o r m a c i n de la C5 c o n v e r t a s a . E l f r a g m e n t o C 3 b q u e s e p r o d u c e d u r a n t e la
a c t i v a c i n d e C 3 tiene u n a f u n c i n d u a l en la s e c u e n c i a d e l c o m p l e m e n t o . P r i m e r o
se a s o c i a c o n s u p r o p i a C 3 c o n v e r t a s a , q u e se a c t i v a p a r a f o r m a r u n c o m p l e j o
trimolecular consistente en C 4 b , 2 , 3b, que se d e n o m i n a C 5 c o n v e r t a s a . Este
c o m p l e j o p r o v o c a la d i v i s i n d e C 5 e n la m i s m a f o r m a q u e C 3 . S e p r o d u c e C 5 a ,
q u e p r o v i e n e d e la s e c u e n c i a d e l c o m p l e m e n t o p a r a a c t u a r c o m o u n a a n a f i l o t o x i na. U n f r a g m e n t o m a y o r , C 5 b , a l c a n z a el punto focal p a r a el c o m p l e j o d e a t a q u e a
la m e m b r a n a . S e g u n d o , y m u y i m p o r t a n t e , C 3 b est i m p l i c a d o e n l a g e n e r a c i n d e
n u m e r o s o s lugares monomricos de C 3 b sobre la superficie de la clula diana. U n
eritrocito c u b i e r t o d e C 3 b p r e s e n t a r e c e p t o r e s e s p e c f i c o s p a r a l i n f o c i t o s , l e u c o c i tos p o l i m o r f o n u c l e a r e s , m o n o c i t o s , m a c r f a g o s y a l g u n o s otros e f e c t o r e s c e l u lares.
Complejo de ataque a la m e m b r a n a . L a molcula a s e s i n a d e l c o m p l e m e n t o
es el c o m p l e j o de a t a q u e a la m e m b r a n a , q u e contiene u n a m o l c u l a d e C 5 b , C 6 ,
C 7 , C 8 y mltiples m o l c u l a s d e C 9 . E l c o m p l e j o f u n c i o n a al i n s e r t a r s e e n l a s m e m b r a n a s , y as d a a n d o la b a r r e r a d e p e r m e a b i l i d a d normal al f o r m a r u n c a n a l t r a n s m e m b r a n a y debilitando la e s t r u c t u r a d e la b i c a p a lipdica. E l a g u a y los Iones entran
en la c l u l a , p r o v o c a n d o q u e s t a s e h i n c h e y s e r o m p a , l i b e r a n d o la h e m o g l o b i n a al
plasma.
V a alternativa. E n c o m p a r a c i n , no s e s a b e m u c h o s o b r e el p a p e l d e la a c t i v a cin d e la va alternativa del c o m p l e m e n t o e n la destruccin celular ( F i g . 4 - 4 ) . P o c o s
d a t o s i m p l i c a n a la va a l t e r n a t i v a e n la destruccin de clulas s a n g u n e a s c i r c u l a n tes, p e r o e s m u y p r o b a b l e q u e p u e d a jugar un papel.

Comentarios

La activacin A : C 3 puede suceder


espontneamente o mediante
activadores de la va alternativa. El
C3b naciente puede unirse de
forma covalente a las membranas
de los eritrocitos.
A. E) factor B se une a C 3 b y se
divide por D e n B a y Bb. Bb, una
sehnproteasa, permanece unida a
C3b; esta asociacin est
estabilizada mediante praperdina.
i: a) C 3 b e s d e g r a d a d o por 1
(vase Fig. 3-4). b) Et F A D inhibe
la unin de C 3 mediante C 3 b B b .
A; C 3 b B b divide a C 3 para generar
un C 3 b naciente adicional, que
puede unirse a las membranas de
eritrocitos.
I: El F A D Inhibe la divisin de C 3 al
acelerar la disociacin de Bb de
C3b.
A: C 5 se une a C 3 b y es dividido
por Bb. C 5 b s e mantiene unido a
CSb. {Obsrvese que C 3 b puede
unirse a B en lugar de C 5
[reaccin 2 arriba], aumentando la
activacin de la va alternativa.)
1: E l F A D inhibe la divisin de C 5 al
acelerar la disociacin de Bb de
CSb.

A: Vase s e c u e n c i a s 7-9 de
reaccin de las vas clsicas. L a
prdida de integridad osmtica de
la membrana p r o v o c a ei
hinchamiento de la clula roja y la
ulterior hemoglobinemia.
I: La S-protefna inhibe el
ensamblaje e insercin de!
complejo C 5 b - 9 e n la membrana
del eritrocito (vase secuencia 8
de la reaccin de la va
alternativa).

A: E i compiejo C5b-9 ensamblado


(que contiene 0 9 polimerizado) se
inserta entonces en la m e m b r a n a
del eritrocito, provocando una
prdida de la integridad osmtica

.
Fig. 4-4. A : Activacin de la va clsica del complemento por anticuerpos de clulas rojas. B:
Activacin de la va alternativa del complemento sobre la membrana de la clula roja.
R e a c c i n inicial. L a reaccin inicial d e la va clsica c o n s i s t e en la activacin d e
C 1 , l a p r o t e n a q u e ha sido d e n o m i n a d a u n i d a d d e r e c o n o c i m i e n t o . C 1 c i r c u l a e n
f o r m a d e p r e c u r s o r ; tras s u activacin m e d i a n t e c o m p l e j o s i n m u n e s antgeno-antc u e r p o o c i e r t a s s u s t a n c i a s no i n m u n e s , a d q u i e r e la c a p a c i d a d d e iniciar la va c l s i ca d e l c o m p l e m e n t o . La activacin resultante p r o p o r c i o n a un aporte d e f r a g m e n t o s
de C 1 e n z i m t i c a m e n t e a c t i v o s , q u e c a t a l i z a n as r e a c c i o n e s n e c e s a r i a s por la s i g u i e n t e u n i d a d d e la va clsica d e l c o m p l e m e n t o , la u n i d a d de a c t i v a c i n .

Cj

(CUB)

C3b

La activacin tiene lugar cuando C 3 se divide en


C3a y C 3 b por la C 3 convertasa de ta va clsica
(C4b2a) o alternativa (C3bBb) del complemento. El
C3b naciente se une de forma covalente tanto a un
lugar de membrana adyacente como a un
complejo inmune soluble.
C R l se une a C 3 b . facilitando la divisin del ltimo
npor
, I.i D
, , se
o iforma
~ -iC3b.
riv.
Primero

Fig.

4-5.

tC

/.

Cwg

(CJQ)

C3d

3.

iC3b se degrada ms tarde por I (utilizando C R 1


como cofactor) a C3dg,
La degradacin de C 3 d g a C 3 d puede no suceder
i n v i v o a un nivel significativo, puesto que este
pase proteoltico requiere un plsmido o una
enzima trptica.
, ,
. ,. . ..
. ...
Lugar de divisin enzimatica.

4.

Activacin y degradacin secuenciales de C3 en la membrana de la clula roja.

M A Z Z A

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

2.

3.

HEMOLTICAS

HEREDITARIAS

Y ADQUIRIDAS

I3(

Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes

Anemias hemolticas autoinmunes (AHAI)


A. AHAI por anticuerpos calientes
1. Idioptica
2. Secundaria (p. ej., leucemia linfoctica crnica, linfomas, lupus eritematoso sistmico)
B. Sndrome por aglutininas fras
1. Idioptico
2. Secundario
a.
Infeccin por M y c o p l a s m a p n e u m o n i a e . mononucleosis infecciosa,
infecciones por virus
b. Malignidades linforreticulares
C. Hemoglobinuria paroxstica al fro
1. Idioptica
2. Secundaria
a.
Sndromes virales
b. Sfilis
D. AHAI atpica
1. AHAI con prueba negativa de antiglobulinas
2. AHAI combinada por fro y calor
Anemia hemoltica inmune inducida por frmacos
Anemia hemoltica inmune inducida por aloanticuerpos
A. Reacciones hemolticas por transfusin
B. Enfermedad hemoltica del recin nacido

L a s m o l c u l a s IgG u n i d a s a l o s eritrocitos interactan c o n r e c e p t o r e s Fe s o bre l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s , m o n o c i t o s y linfocitos d e s t r u c t o r e s . E s t o


p r o v o c a la unin d e l eritrocito a la clula d e s t r u c t o r a , q u e p u e d e llevar a la
f a g o c i t o s i s . T o d a la c l u l a roja o u n a parte d e ella p u e d e i n t e r n a l i z a r s e . E n el
l t i m o c a s o , la m e m b r a n a d e la c l u l a roja s a n g u n e a d e j a d a e n el exterior
del fagocito a m e n u d o e s c a p a z d e resellar y e s c a p a r d e l f a g o c i t o . P u e s t o
q u e s e ha perdido m s m e m b r a n a q u e c o n t e n i d o , la clula roja s a n g u n e a
d e b e a s u m i r u n a f o r m a m s e s f r i c a ; s e r e c o n o c e e n la e x t e n s i n d e s a n g r e
c o m o un esferocito.
E n otro c a s o la d e s t r u c c i n c e l u l a r d e p e n d i e n t e de a n t i c u e r p o s p u e d e s u c e der s i n f a g o c i t o s i s . S i u n a c l u l a roja c u b i e r t a por a n t i c u e r p o s s e a d h i e r e a
una c l u l a fagoctica, p e r o n o e s i n g e r i d a , p u e d e p r o d u c i r s e la lisis m e d i a n t e
un p r o c e s o c o n o c i d o c o m o c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r clulas d e p e n d i e n t e d e
a n t i c u e r p o s . A p a r e n t e m e n t e los g r a n u l o s c i t o p l a s m t i c o s s o n c a p a c e s d e
verter s u c o n t e n i d o s o b r e la c l u l a adinrente p r o v o c a n d o la lisis d e la clula
roja.
L a s clulas c i r c u l a n t e s c u b i e r t a s por IgG o c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o
son d e s t r u i d a s p r i n c i p a l m e n t e e n el hgado y el b a z o , y a q u e e s t o s r g a n o s
p o s e e n clulas e f e c t o r a s d e n t r o d e los c a n a l e s a travs d e los c u a l e s fluye l a
s a n g r e . L a s clulas d e K u p f f e r , q u e r e c u b r e n los s i n u s o i d e s h e p t i c o s , s o n
las c l u l a s e f e c t o r a s d e l h g a d o , y las clulas e f e c t o r a s q u e r e c u b r e n los
c o r d o n e s de Billroth o la p u l p a roja s o n las clulas e f e c t o r a s d e l b a z o .

H a l l a z g o s clnicos y de laboratorio. L a s a n e m i a s hemolticas i n m u n e s p u e d e n


c l a s i f i c a r s e c o m o en la T a b l a 4 - 3 . E s e s e n c i a l realizar un d i a g n s t i c o p r e c i s o e n
c a d a c a s o , y a q u e el p r o n s t i c o y t r a t a m i e n t o de l a s d i v e r s a s a n e m i a s h e m o l t i c a s
v a r a n d e f o r m a significativa. L o s r a s g o s s e r o l g i c o s caractersticos d e l o s distintos
tipos d e a n e m i a hemoltica a u t o i n m u n e (AHAI) s e r e s u m e n e n l a T a b l a 4 - 4 .
AHAI por anticuerpos calientes. A p r o x i m a d a m e n t e un 7 0 % d e los c a s o s d e
A H A I e s t n a s o c i a d o s a a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s , esto e s , a n t i c u e r p o s p e r f e c t a m e n t e
r e a c t i v o s a 3 7 C. A p r o x i m a d a m e n t e un 5 0 % d e los p a c i e n t e s c o n A H A I por antic u e r p o s c a l i e n t e s tienen u n a e n f e r m e d a d a s o c i a d a . A u n q u e el m e c a n i s m o p a t o g nico s e c o n o c e p o c o , s e h a d e f i n i d o u n a relacin tanto en b a s e a u n a m a y o r i n c i d e n cia e n p a c i e n t e s c o n A H A I q u e e n la p o b l a c i n g e n e r a l (p. ej., l e u c e m i a linfoctica
c r n i c a y l u p u s e n t e m a t o s o s i s t m i c o ) c o m o por la reversin d e la A H A I q u e s e
p r o d u c e al c o r r e g i r l a e n f e r m e d a d a s o c i a d a (p. ej.; la extraccin q u i r r g i c a d e ciertos
t u m o r e s o v r i c o s o l a c o l e c t o m a p a r a la colitis u l c e r o s a ) . O t r a r a z n m e n o s definitiv a p a r a s o s p e c h a r u n a relacin c o n s i s t e e n la e v i d e n c i a d e a b e r r a c i n i n m u n o l g i c a
c o m o parte d e l trastorno s u b y a c e n t e , e s p e c i a l m e n t e si s e p i e n s a q u e la e n f e r m e d a d
a s o c i a d a tenga una patognesis autoinmune.

A N E M I A S

Tabla 4-3.

H e m o l i s i s extravascular. S i l a s c l u l a s rojas s e s e n s i b i l i z a n c o n a n t i c u e r p o s
IgG q u e no fijan c o m p l e m e n t o o si l a s c l u l a s estn s e n s i b i l i z a d a s c o n c o m p o n e n t e s
del c o m p l e m e n t o , pero no c o n t i n a n a t r a v s de t o d a la c a s c a d a h a s t a l a tisis, p u e den s e r d e s t r u i d o s o d a a d o s p o r c l u l a s del s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l , p r o v o c a n d o
una h e m o l i s i s e x t r a v a s c u l a r , q u e s e m a n i f i e s t a por h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , d e s h i d r o g e n a s a lctica e l e v a d a y h a p t o g l o b i n a s r i c a b a j a , p e r o no h e m o g l o b i n e m i a o h e m o g l o b i n u r i a . El p r o c e s o d e a d h e r e n c i a i n m u n e e s f u n d a m e n t a l p a r a la d e s t r u c c i n
m e d i a d a por clulas de los eritrocitos.
L a a d h e r e n c i a inmune e s el p r o c e s o m e d i a n t e el c u a l la c l u l a fagoctica o
d e s t r u c t i v a a t a c a la clula d i a n a . S o n e s e n c i a l e s las i n m u n o p r o t e n a s b i f u n c i o n a l e s ,
q u e p u e d e n a d h e r i r s e a l a c l u l a d i a n a (p. ej., eritrocito), as c o m o a l o s c o m p o n e n tes e s p e c f i c o s s o b r e la clula d e s t r u c t i v a . L o s d o s tipos p r i n c i p a l e s d e e s t a s inmun o p r o t e n a s q u e p o s e e n e s t a s p r o p i e d a d e s b i f u n c i o n a l e s s o n los a n t i c u e r p o s ( e s p e c i a l m e n t e IgG) y los c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o (p. ej., C 4 b , C 3 b ) .
Las s i g u i e n t e s s o n c o n s e c u e n c i a s d e la a d h e r e n c i a i n m u n e :
1.

1.

S i g n o s y s n t o m a s . E n a l g u n o s p a c i e n t e s el inicio e s i n s i d i o s o , c o n el a p a recimiento gradual de sntomas de a n e m i a , y a m e n u d o se acompaa de


fiebre e ictericia. E n otros el e s t a b l e c i m i e n t o e s s b i t o , c o n d o l o r en a b d o men y espalda, malestar y manifestaciones de a n e m i a rpidamente crec i e n t e . E s f r e c u e n t e u n a h i s t o r i a d e o r i n a o s c u r a d e b i d a a la p r e s e n c i a d e
p i g m e n t o s b i l i a r e s o h e m o g l o b i n u r i a . E s un h a l l a z g o Importante e n los p a c i e n t e s m s g r a v e m e n t e e n f e r m o s . S e e n c u e n t r a ictericia e v i d e n t e en el
e x a m e n fsico d e l 4 0 % d e los p a c i e n t e s . E n l a A H A I Idioptica, a p a r e c e
e s p l e n o m e g a l i a e n el 5 0 % al 6 0 % de los p a c i e n t e s , h e p a t o m e g a l i a en el

Tabla 4-4.

Hallazgos serolgicos caractersticos en las anemias hemolticas autoinmunitarias

Tipo de anemia

Resultado
de la PDA

Eluido

Anemia hemoltica
autoinmune por
anticuerpos
calientes (tipo
ms habitual)

IgGo
complemento
(C3) o ambos

Sndrome por
aglutininas fras

Slo
complemento
(C3)

Negativo

Hemoglobinuria
paroxstica
por fro

Slo
complemento
(C3)

Negativo

Anticuerpo
IgG

Pruebas para el
anticuerpo srico

Especificidad del
anticuerpo

Prueba indirecta de
antiglobulinas o
aglutinacin o
hemolisis de clulas
con enzimas
premodifi cadas
Actividad aglutinante
por encima de 30 "C;
ttulos altos a 4 C
(normalmente > 500)
Hemolisina bifsica
(p. ej., sensibilizar
eritrocitos en fro y
hemolizarlos al
alcanzar 37 C)

Normalmente dentro del


sistema Rh; otras
especificidades
incluyen LW, U, I', K,
Kp, K13, Ge, Jk", En ,
y Wr
Normalmente anti-l; otras
especificidades
incluyen I, Pr, Gd, y
Sd"
Anti-P (reacciona con
todos los eritrocitos,
excepto las raras
clulas p o P ' j

DA, prueba directa de antiglobulinas; IgG. inmunoglobulina G.

M A Z Z A

2.

3.

4.

H E M A T O L O G A

3 0 % y l i n f a d e n o p a t a s e n a p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % . Slo u n 2 5 % de los
p a c i e n t e s no tienen a u m e n t o del t a m a o e s p l n i c o , h e p t i c o o n o d u l o s linfticos.
Hallazgos h e m a t o l g i c o s . L a a n e m i a f r e c u e n t e m e n t e e s g r a v e c o n un nivel inicial d e h e m o g l o b i n a de 7 g por decilitro o m e n o s . L a p r o g r e s i n de la
a n e m i a f r e c u e n t e m e n t e a p a r e c e a n t e s d e q u e la t e r a p i a s e a efectiva. A u n q u e n o r m a l m e n t e el r e c u e n t o d e p l a q u e t a s o clulas b l a n c a s s a n g u n e a s es
n o r m a l , est e l e v a d o e n u n a m i n o r a d e los p a c i e n t e s , a m e n u d o c o n la pres e n c i a o c a s i o n a l d e m e t a m i e l o c i t o s y m i e l o c i t o s . S i n e m b a r g o , e n otros c a sos s e h a n descrito a n t i c u e r p o s c o n t r a p l a q u e t a s y l e u c o c i t o s , p r o v o c a n d o
t r o m b o c i t o p e n i a o l e u c o p e n i a . C o m o e n otros tipos d e a n e m i a s hemolticas,
es caracterstico un r e c u e n t o p e r s i s t e n t e m e n t e e l e v a d o d e reticulocitos,
a u n q u e no e s un h a l l a z g o invariable. L a e x t e n s i n d e s a n g r e perifrica a
m e n u d o revela e s f e r o c i t o s i s y u n a p o i q u i l o c i t o s i s d e s d e leve a m o d e r a d a .
A p a r e c e policromatofilia e x c e p t o en los p a c i e n t e s c o n reticulocitopenia. E n
la A H A I e s caracterstica la h i p e r p i a s i a eritroide e n m d u l a s e a ; s e e n c u e n tra m e n o s f r e c u e n t e m e n t e la h i p e r p i a s i a d e t o d o s los e l e m e n t o s m e d u l a r e s .
Hallazgos n m u n o h e m a t o l g i c o s . L a c a r a c t e r s t i c a c a r d i n a l d e la a n e m i a
h e m o l t i c a i n m u n e e s u n a p r u e b a d i r e c t a d e a n t i g l o b u l i n a s ( P D A ) positiva, a
m e n u d o d e n o m i n a d a prueba directa de C o o m b s . S e han elaborado sueros
m o n o e s p e c f i c o s a n t i g l o b u l i n a s ( s u e r o s d e C o o m b s ) q u e c o n t i e n e n anticuerpos s l o p a r a IgG o C 3 d ; los a n t i s u e r o s p o l i e s p e c f c o s c o n t i e n e n anticuerpos p a r a a m b o s IgG y C 3 d . E s t o s s u e r o s m o n o e s p e c f i c o s p r o v o c a n aglutin a c i n c u a n d o r e a c c i o n a n c o n eritrocitos c u b i e r t o s c o n l a globulina
a p r o p i a d a . E n la A H A I por a n t i c u e r p o s c a l l e n t e s l a s clulas rojas del p a c i e n te, a u t o a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s c a s i t o d o s , q u e s e e n c u e n t r a n t p i c a m e n t e e n
el s u e r o p u e d e n e x t r a e r s e de los eritrocitos del p a c i e n t e . N o r m a l m e n t e s o n
el tipo d e n m u n o g l o b u l i n a IgG y r e a c c i o n a n c o n t o d a s l a s clulas rojas norm a l e s . E n o c a s i o n e s los i n v e s t i g a d o r e s h a n m o s t r a d o q u e r e a c c i o n a n d e
f o r m a preferente c o n a n t g e n o s s o b r e los p r o p i o s eritrocitos del p a c i e n t e ,
m s h a b i t u a l m e n t e c o n a n t g e n o s del s i s t e m a d e g r u p o s a n g u n e o R h .
P r o n s t i c o y supervivencia: E l p r o n s t i c o p a r a un p a c i e n t e d a d o con A H A I
por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s e s i m p r e d e c l b l e . U n a m i n o r a d e los p a c i e n t e s t e n drn u n a resolucin c o m p l e t a d e s u e n f e r m e d a d y otros t e n d r n un c u r s o
c r n i c o , pero tratable. L a t a s a d e m o r t a l i d a d e s t i m a d a d e p a c i e n t e s s e g u i d o s
d u r a n t e entre 5 y 10 a o s e s del 1 5 % al 2 5 % .

S n d r o m e por aglutininas fras (SAF). A p r o x i m a d a m e n t e ei 1 5 % d e los p a c i e n tes con A H A I t i e n e n S A F . L o s p a c i e n t e s c o n S A F t p i c a m e n t e s o n de m e d i a n a e d a d


o a n c i a n o s ; el p i c o de e d a d p a r a s u d e s a r r o l l o o s c i l a entre los 51 y 6 0 a o s :
1.

2.

S i g n o s y s n t o m a s . L o s s n t o m a s s o n f r e c u e n t e m e n t e los d e la a n e m i a c r nica. Algunos pacientes pueden experimentar hemoglobinuria, especialmente c o n t i e m p o fro, y q u e j a r s e de a c r o c i a n o s i s e n las o r e j a s , p u n t a de la nariz
y d e d o s d e las m a n o s y los p i e s a b a j a s t e m p e r a t u r a s . E s t a situacin d e s a p a r e c e r p i d a m e n t e al c a l e n t a r s e . L o s h a l l a z g o s fsicos p u e d e n incluir p a l i dez e ictericia y, e n la m a y o r a de los c a s o s , e s p l e n o m e g a l i a . L a h e p a t o m e g a l i a y la linfadenopata no s o n i m p o r t a n t e s .
Hallazgos h e m a t o l g i c o s . E n los c a s o s c l s i c o s el g r a d o d e a n e m i a v a r a
con el g r a d o d e e x p o s i c i n al fro. S i n e m b a r g o , e s m u c h o m s f r e c u e n t e u n a
a n e m i a bastante estable que es de g r a v e d a d leve a m o d e r a d a . E s caracterstica la a u t o a g l u t i n a c i n d e las m u e s t r a s d e s a n g r e ; e s t a r e a c c i n p r o v o c a
problemas para obtener extensiones de sangre satisfactorias y para realizar
r e c u e n t o s s a n g u n e o s . L a m o r f o l o g a eritrocitaria e s t m e n o s a l t e r a d a q u e
en l a A H A I por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s , c o n m e n o r e s g r a d o s d e e s f e r o c i t o s i s ,
a n i s o c i t o s i s y p o i q u i l o c i t o s i s . L a r e t i c u l o c i t o p e n i a e s rara y h a y a l t e r a c i o n e s
de l a s clulas b l a n c a s s a n g u n e a s y l a s p l a q u e t a s .

C A P T U L O

3.

4.

5.

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

Hallazgos n m u n o h e m a t o l g i c o s . L o s p a c i e n t e s c o n S A F t i e n e n u n a P D A
positiva d e b i d o a la p r e s e n c i a d e C 3 d s o b r e s u s c l u l a s rojas s a n g u n e a s .
N o r m a l m e n t e el a n t i c u e r p o IgM r e s p o n s a b l e d e la fijacin d e l c o m p l e m e n t o
a las clulas rojas no s e d e m u e s t r a mediante la P D A , y a q u e e n e l s u e r o d e
antiglobulinas no s e d e t e c t a n f c i l m e n t e los a n t i c u e r p o s IgM. E l a n t i c u e r p o
en el s u e r o del p a c i e n t e p r o v o c a aglutinacin de c l u l a s rojas n o r m a l e s h a s ta un ttulo superior a lo n o r m a l a 4 C (p. ej., >50) y r e a c c i o n a c o n un ttulo
m e n o r al a s c e n d e r la t e m p e r a t u r a al m e n o s a los 3 0 C . E n los c a s o s c l s i cos el ttulo de a g l u t i n i n a s fras a 4 C e s m a y o r d e 1.000, y p u e d e a l c a n z a r
los 2 5 6 . 0 0 0 . S i n e m b a r g o , e n a p r o x i m a d a m e n t e el 4 0 % d e los c a s o s el ttulo
de aglutininas fras e s m e n o r d e 1.000. N o r m a l m e n t e el a n t i c u e r p o t i e n e e s p e c i f i c i d a d dentro d e l s i s t e m a d e g r u p o s a n g u n e o li, m s f r e c u e n t e m e n t e
anti-l.
Enfermedades a s o c i a d a s . N o r m a l m e n t e el S A F e s idioptico, p e r o p u e d e
estar a s o c i a d o c o n u n n m e r o d e e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s , e s p e c i a l m e n t e
i n f e c c i o n e s por M y c o p l a s m a p n e u m o n i a e y m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a . A l g u nos p a c i e n t e s d e s a r r o l l a n S A F e n asociacin c o n m a l i g n i d a d e s h e m a t o l g i cas, e s p e c i a l m e n t e la l e u c e m i a linfoctica crnica, la e n f e r m e d a d d e H o d g kin y los linfomas llnfocticos, a u n q u e no es habitual.
P r o n s t i c o . El p r o n s t i c o d e l o s p a c i e n t e s c o n S A F e s s i g n i f i c a t i v a m e n t e
mejor q u e el de p a c i e n t e s c o n A H A I por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s . M u c h o s p a c i e n t e s tienen un c u r s o c r n i c o y p u e d e n tolerar b a s t a n t e b i e n s u a n e m i a
leve o m o d e r a d a . S i n e m b a r g o , e n la mayora de los p a c i e n t e s la r e s p u e s t a
al tratamiento e s m a l a y, p o r tanto, c u a n d o s e p r o d u c e la h e m o l i s i s m s
g r a v e p u e d e p r o d u c i r s e la m u e r t e por c o m p l i c a c i o n e s d e la a n e m i a lentam e n t e p r o g r e s i v a o d e l t r a t a m i e n t o crnico c o n t r a n s f u s i o n e s s a n g u n e a s .
En los p a c i e n t e s c o n S A F s e c u n d a r i a a s o c i a d a a i n f e c c i o n e s p o r M . p n e u m o n i a e o mononucleosis infecciosa normalmente se produce una resolucin
e s p o n t n e a de la h e m o l i s i s e n u n a s s e m a n a s .

L a hemoglobinuria p a r o x s t i c a por fro ( H P F ) e s un trastorno raro, a l c a n z a n d o


m e n o s d e un 1% de los c a s o s d e A H A I . Histricamente la H P F a p a r e c i t r a s u n a
e x p o s i c i n al fro en p a c i e n t e s q u e t e n a n sfilis hereditaria o q u e e s t a b a n e n el e s t a dio q u i e s c e n t e de sfilis t a r d a . A c t u a l m e n t e el trastorno e s m s frecuente e n n i o s y
la m a y o r a de los p a c i e n t e s tiene u n a h i s t o r i a reciente d e infeccin vrica o e n f e r m e dad similar a la gripe. C a s i t o d o s los e s t u d i o s recientes s o b r e H P F d e s c r i b e n u n a
a n e m i a hemoltica a g u d a , transitoria, n o recurrente, q u e no s e r e l a c i o n a c o n u n a
exposicin al fro.
La h e m o l i s i s es a g u d a e n s u inicio y p r o d u c e u n a a n e m i a g r a v e y r p i d a m e n t e
p r o g r e s i v a . L o s p a c i e n t e s p u e d e n t e n e r escalofros, fiebre, m a l e s t a r , d o l o r a b d o m i nal, dolor en la e s p a l d a o p i e r n a s y n u s e a s . F r e c u e n t e m e n t e existe h e m o g l o b i n e mia y h e m o g l o b i n u r i a . L a e x t e n s i n s a n g u n e a p u e d e r e v e l a r e s f e r o c i t o s i s , a n i s o c i tosis, poiquilocitosis, eritrofagocitosis y eritrocitos n u c l e a d o s .
El a n t i c u e r p o c a u s a n t e e s un a n t i c u e r p o IgG q u e s e s e p a r a f c i l m e n t e d e las
clulas rojas del p a c i e n t e y p o r ello n o r m a l m e n t e no s e d e t e c t a n c o n la P D A . A
m e n u d o e s t a p r u e b a es s l o d b i l m e n t e positiva d e b i d o a la s e n s i b i l i z a c i n d e l c o m p l e m e n t o . L a H P F s e d i a g n s t i c a por l a p r e s e n c i a d e a u t o a n t i c u e r p o s c o n t r a c l u l a s
rojas q u e s e fijan a las clulas rojas n o r m a l e s a baja t e m p e r a t u r a (0-4 C) y, p o r tanto
p r o v o c a la h e m o l i s i s de las c l u l a s c u a n d o se calientan a 3 7 C e n p r e s e n c i a d e
c o m p l e m e n t o (prueba d e D o n a t h - L a n d s t e i n e r ) . El a n t i c u e r p o c a s i s i e m p r e t i e n e e s pecificidad anti-P. Caractersticamente la enfermedad s e resuelve de f o r m a e s p o n t n e a tras varas s e m a n a s y n o r m a l m e n t e no recurre.
AHAI c o m b i n a d a por a n t i c u e r p o s f r o s y calientes. A p r o x i m a d a m e n t e un
8 % d e los p a c i e n t e s c o n A H A I t i e n e h a l l a z g o s s e r o l g i c o s q u e s a t i s f a c e n l o s criterios d e A H A I por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s y S A F . E l a n t i c u e r p o fro e n s t o s c a s o s
p u e d e e s t a r e l e v a d o en ttulo s l o a 4 C , p e r o r e a c c i o n a p o r e n c i m a d e , al m e n o s ,

MAZZA

C A P T U L O

HEMATOLOGA

3 0 C . P a r e c e existir u n a a s o c i a c i n entre la A H A I c o m b i n a d a por a n t i c u e r p o s fros


y c a l i e n t e s y el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t m i c o ; s e h a e n c o n t r a d o l u p u s s i s t m i c o en
m s d e l 2 5 % d e e s t o s p a c i e n t e s . L a m a y o r a tiene h e m o l i s i s g r a v e y, a u n q u e la
r e s p u e s t a inicial a la t e r a p i a g e n e r a l m e n t e e s e x c e l e n t e , m u c h o s p r e s e n t a n un
curso crnico.
A H A I c o n P D A n e g a t i v a . A l g u n o s p a c i e n t e s q u e h a n s i d o d i a g n o s t i c a d o s ltim a m e n t e de AHAI tienen u n a P D A negativa. Estos pacientes tienen hallazgos sug e s t i v o s d e A H A I , q u e s o n ; u n a a n e m i a h e m o l t i c a a d q u i r i d a , e s f e r o c i t o s en la ext e n s i n d e s a n g r e perifrica, n i n g n otro d i a g n s t i c o a p a r e n t e t r a s u n a valoracin
e x h a u s t i v a y u n a r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o similar a la d e p a c i e n t e s c o n A H A I que
t i e n e n h a l l a z g o s n m u n o h e m a t o l g i c o s caractersticos. N o r m a l m e n t e s e d e m u e s tran p e q u e a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a n t i c u e r p o s e n las clulas rojas d e l p a c i e n t e o en
u n extracto d e las clulas rojas utilizando tcnicas q u e s o n m s s e n s i b l e s que la
P D A habitual (p. ej., p r u e b a s q u e utilizan s u e r o s d e a n t i g l o b u l i n a s r a d i o m a r c a d a s o
p o t e n c i a d o r e s aglutinantes).
A n e m i a h e m o l t i c a i n m u n e i n d u c i d a p o r f r m a c o s . A p r o x i m a d a m e n t e un
1 5 % d e l a s a n e m i a s h e m o l t i c a s i n m u n e s a d q u i r i d a s e s t n r e l a c i o n a d a s c o n la
a d m i n i s t r a c i n d e f r m a c o s . A l g u n o s d e ellos p r o v o c a n u n a v e r d a d e r a a n e m i a hem o l t i c a a u t o i n m u n e al c a u s a r el d e s a r r o l l o d e a n t i c u e r p o s c o n e s p e c i f i c i d a d por
los a n t g e n o s de la c l u l a roja. O t r o s f r m a c o s p r o v o c a n el d e s a r r o l l o d e anticuerpos d e p e n d i e n t e s de f r m a c o q u e r e a c c i o n a n c o n l a s c l u l a s rojas s l o e n p r e s e n cia d e l m i s m o . E s t o s a n t i c u e r p o s p u e d e n r e a c c i o n a r , al m e n o s e n p a r t e , c o n un
f r m a c o a b s o r b i d o por la m e m b r a n a d e la clula roja. A l g u n o s f r m a c o s s o n muy
s u s c e p t i b l e s de unirse al eritrocito, s i n e m b a r g o , y e n e s t e c a s o p a r e c e p o s i b l e que
el a n t i c u e r p o f o r m e un c o m p l e j o c o n el f r m a c o e n el p l a s m a . E s t e c o m p l e j o a t a c a
e n t o n c e s l a c l u l a roja p r o v o c a n d o la h e m o l i s i s ; e s t a r e a c c i n f r e c u e n t e m e n t e e s t a u m e n t a d a por la a c t i v a c i n d e l c o m p l e m e n t o . E s c o n v e n i e n t e c l a s i f i c a r los frm a c o s q u e p r o v o c a n a n e m i a h e m o l t i c a i n m u n e d e a c u e r d o al m e c a n i s m o prop u e s t o p o r el q u e p r o v o c a n el d e s a r r o l l o d e los a n t i c u e r p o s c o n t r a c l u l a s rojas.
L a s c o r r e l a c i o n e s c l n i c a s y d e l a b o r a t o r i o s e p r e s e n t a n e n la T a b l a 4 - 5 . S i n e m b a r g o , los m e c a n i s m o s p o r l o s c u a l e s d i v e r s o s f r m a c o s p r o v o c a n el d e s a r r o l l o de
h e m o l i s i s i n m u n e p u e d e n s e r distintos q u e el s u g e r i d o e n el p a s a d o . U n a hiptesis
q u e u n i f i c a s u g i e r e q u e t o d o s l o s f r m a c o s q u e p r o v o c a n el d e s a r r o l l o de anticuerpos q u e r e a c c i o n a n c o n l a s c l u l a s rojas primero s e u n e n a la c l u l a . Incluso a u n q u e l a u n i n s e a b a s t a n t e f l o j a , p r o v o c a u n a alteracin d e l a s p r o t e n a s de m e m b r a n a d e la clula roja. L o s a n t i c u e r p o s r e s u l t a n t e s p u e d e n dirigirse c o n t r a
c o m p l e j o s f r m a c o - c l u l a ( a n t i c u e r p o s d e p e n d i e n t e s d e f r m a c o ) o slo c o n t r a
a n t g e n o s c e l u l a r e s ( a u t o a n t i c u e r p o s ) o a m b o s tipos d e a n t i c u e r p o s p u e d e n d e s a r r o l l a r s e e n el m i s m o p a c i e n t e .
Tabla 4-5.

Hemolisis inmune inducida por frmacos

Tipo de reaccin
seroigica

Gravedad
de la hemolisis

Deteccin de anticuerpos
inducidos por frmacos

Anticuerpo
dependiente de
frmaco

Grave, a menudo
con hemolisis
ntravascular
y fallo renal
Gravedad moderada,
normalmente sin
hemolisis
ntravascular
Gravedad moderada,
normalmente sin
hemolisis
ntravascular

Suero + frmaco + eritrocitos Quinidina, quinina

Aglutinacin pasiva

Autoanticuerpos

Frmacos
prototipo

Suero + eritrocitos cubiertos


de frmaco

Penicilinas,
cefalosporinas

Suero + eritrocitos

Metildopa,
procainamida

A N E M I A S

HEMOLTICAS

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

F r m a c o s q u e e s t n f i r m e m e n t e u n i d o s al e r i t r o c i t o . D i v e r s o s f r m a c o s e s tn f i r m e m e n t e unidos al eritrocito, en c u y o c a s o los m t o d o s p t i m o s de deteccin


del a n t i c u e r p o d e p e n d i e n t e d e f r m a c o en el laboratorio i n c l u y e n el u s o de eritrocitos
cubiertos d e f r m a c o . L o s d a t o s d i s p o n i b l e s s u g i e r e n q u e el f r m a c o s e u n e a ia
superficie d e la clula roja s a n g u n e a c o m o primer p a s o y el anticuerpo circulante
a n t i - f r m a c o s e une al f r m a c o unido a la clula d e f o r m a s e c u n d a r i a . E s t e m e c a n i s m o d e sensibilizacin c e l u l a r q u e p r o v o c a la h e m o l i s i s h a s i d o d e n o m i n a d o m e c a n i s m o d e absorcin
del
frmaco:
1.
2.

L o s f r m a c o s prototipo s o n las p e n i c i l i n a s y l a s c e f a l o s p o r i n a s ; otros de ellos


son el clsplatino, l a eritromicina, la tetraciclina y la t o l b u t a m i d a .
El a n t i c u e r p o , q u e n o r m a l m e n t e e s del tipo n m u n o g l o b u l i n a IgG, r e a c c i o n a
con las clulas c u b i e r t a s d e f r m a c o i n v i t r o p a r a p r o d u c i r u n a p r u e b a indirecta d e a n t i g l o b u l i n a s positiva. C l n i c a m e n t e , la h e m o l i s i s n o r m a l m e n t e ,
a u n q u e no s i e m p r e , e s m o d e r a d a en g r a v e d a d s i n s i g n o s d e h e m o l i s i s ntravascular.

F r m a c o s q u e e s t n l a x a m e n t e u n i d o s a l e r i t r o c i t o . L o s f r m a c o s q u e estn
d b i l m e n t e u n i d o s a la c l u l a roja i n v i t r o p r o v o c a n el d e s a r r o l l o de un a n t i c u e r p o
d e p e n d i e n t e de f r m a c o , q u e e s un a n t i c u e r p o q u e s l o p u e d e ser d e t e c t a d o en
p r e s e n c i a del f r m a c o i n v i t r o . L o s m t o d o s p t i m o s p a r a la d e t e c c i n Incluyen la
adicin d e u n a s o l u c i n d e l f r m a c o al s u e r o d e l p a c i e n t e , aadir clulas rojas a la
m e z c l a d e i n c u b a c i n y o b s e r v a r la a g l u t i n a c i n , la s e n s i b i l i z a c i n al s u e r o antiglob u l l n a o la lisis. L o s f r m a c o s f r e c u e n t e m e n t e p r o v o c a n u n a a n e m i a hemoltica g r a ve c o n m a n i f e s t a c i o n e s d e h e m o l i s i s ntravascular a g u d a , c o m o s o n l a h e m o g l o b i n e m i a y la h e m o g l o b i n u r i a . L a i n s u f i c i e n c i a renal e s d e a p a r i c i n f r e c u e n t e .
G e n e r a l m e n t e s e h a p e n s a d o q u e la f o r m a c i n d e a n t i c u e r p o s s u c e d e c o m o
c o n s e c u e n c i a de la r e a c c i n del f r m a c o c o n la m e m b r a n a celular, e l e m e n t o q u e
acta c o m o un h a p t e n o ( m e c a n i s m o d e h a p t e n o ) . E l a n t i c u e r p o resultante tiene e s p e c i f i c i d a d por el c o m p l e j o f r m a c o - c l u l a . P o r otra p a r t e , s e ha p r o p u e s t o q u e el
a n t i c u e r p o d e p e n d i e n t e d e f r m a c o tiene e s p e c i f i c i d a d p o r el f r m a c o y q u e los
c o m p l e j o s i n m u n e s s e d e s a r r o l l a n c o m o r e s u l t a d o de l a i n t e r a c c i n del a n t i c u e r p o
con el f r m a c o en el p l a s m a . E s t o s c o m p l e j o s , q u e s o n a b s o r b i d o s s o b r e la m e m b r a n a d e la clula roja, p r o v o c a n la activacin d e l c o m p l e m e n t o y la h e m o l i s i s (mecanismo mediante complejos inmunes). Estos frmacos incluyen acetaminofeno,
c e f o t a x i m a , c e f t r i a x o n a , c l o r p r o m a c i n a , c l o r p r o p a m i d a , f e n a c e t i n a , q u i n i d i n a y quinina.
L a A H A I i n d u c i d a p o r f r m a c o s est c a u s a d a p o r m e t i l d o p a , p r o c a i n a m i d a y
un p e q u e o n m e r o d e otros f r m a c o s , i n c l u y e n d o la c l o r p r o m a c i n a , L - d o p a , cido
mefenmico, fenacetina y estreptomicina. L a A H A I d e b i d a a metildopa ha sido espec i a l m e n t e bien c a r a c t e r i z a d a . U n r a s g o importante e s el h e c h o de que los h a l l a z g o s
s e r o l g i c o s s o n indistinguibles d e la A H A I por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s idioptica. D e
h e c h o , no s e h a d e m o s t r a d o n u n c a la e v i d e n c i a s e r o i g i c a de relacin entre los
a n t i c u e r p o s y el f r m a c o ; l a p r u e b a d e q u e la m e t i l d o p a p r o v o c a A H A I v i e n e d e
o b s e r v a c i o n e s clnicas. E l a b a n d o n o del f r m a c o p r o v o c a u n a sbita r e m i s i n d e l a
a n e m i a hemolticas y la P D A s e negativza l e n t a m e n t e . L a reintroduccin d e l f r m a co p r o v o c a la reaparicin d e la A H A I . E n a p r o x i m a d a m e n t e el 1 5 % de los p a c i e n t e s
q u e r e c i b e n m e t i l d o p a la P D A s e posltiviza tras u n o s 3 o 6 m e s e s de t r a t a m i e n t o .
M e n o s del 1% d e los p a c i e n t e s c o n p r u e b a s p o s i t i v a s d e s a r r o l l a n h e m o l i s i s . L o s
h a l l a z g o s s e r o l g i c o s e n e s t o s c a s o s s o n idnticos a los d e s c r i t o s s o b r e los p a c i e n tes c o n A H A I por a n t i c u e r p o s c a l l e n t e s .

T r a t a m i e n t o d e l a s a n e m i a s hemolticas

inmunes

Los c o r t i c o s t e r o i d e s s o n la terapia inicial p a r a los p a c i e n t e s c o n A H A I p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s . U n r g i m e n a p r o p i a d o e s la p r e d n l s o n a , d e 1 m g a 1,5 m g por

MAZZA

H E M A T O L O G A

k i l o g r a m o diario, administrado oralmente. N o s e h a d o c u m e n t a d o un a u m e n t o en la


e f e c t i v i d a d de mayores dosis o en la a d m i n i s t r a c i n p a r e n t e r a l .
U n a gran mayora de los pacientes m a n i f i e s t a u n a r e s p u e s t a clnica dentro de las
2 s e m a n a s de Inicio del tratamiento y u n a p r d i d a c o m p l e t a d e r e s p u e s t a a los 21
d a s d e b e considerarse un fallo e s f e r o i d e . S e i n d i c a u n a r e s p u e s t a m e d i a n t e un
h e m a t o c r i t o en aumento, a menudo c o n un r e c u e n t o d e reticulocitos e l e v a d o , hasta
q u e el hematocrito se acerca a valores n o r m a l e s . A m e n u d o la P D A s e mantiene
p o s i t i v a (aunque ms dbil); normalmente la p r u e b a Indirecta d e a n t i g l o b u l i n a s , que
d e t e c t a anticuerpos en el suero del p a c i e n t e , s e n e g a t i v i z a . E n a q u e l l o s pacientes
q u e responden a corticosteroides s e e n c u e n t r a n un h e m a t o c r i t o y u n recuento de
reticulocitos normales o estables en u n o s 3 0 a 9 0 d a s . E n e s e m o m e n t o l a d o s i s de
p r e d n i s o n a debe reducirse semanalmente a razn d e 0,5 m g por k i l o g r a m o d e peso
diarios o a razn de 10 mg a 20 mg d i a r i o s . P u e d e utilizarse u n a t e r a p i a de das
a l t e r n o s con dosis menores de 30 mg al d a .
A l g u n o s pacientes pueden mantenerse c o n d o s i s a c e p t a b l e m e n t e b a j a s d e predn i s o n a , pero si se requieren ms de 10 m g a 15 m g al da p a r a m a n t e n e r el hematocrito a un nivel aceptable, la respuesta d e b e c o n s i d e r a r s e i n a d e c u a d a y d e b e n c o n s i d e r a r s e otros tratamientos. L a decisin r e l a t i v a a l u s o d e otras t e r a p i a s d e b e
h a c e r s e dentro de los primeros m e s e s tras el d i a g n s t i c o , p a r a evitar los efectos
a d v e r s o s de la administracin a largo p l a z o d e los c o r t i c o s t e r o i d e s , q u e p u e d e n ser
devastadores.
Si la respuesta a corticosteroides no e s a d e c u a d a , d e b e r e a l i z a r s e u n a esplen e c t o m a , a no ser que la ciruga est c o m p l e t a m e n t e c o n t r a i n d i c a d a .
Aproximadamente del 50% al 7 5 % d e los p a c i e n t e s m u e s t r a n u n a importante
m e j o r a o tienen una remisin hematolgica c o m p l e t a tras la e s p l e n e c t o m a . S i n e m b a r g o , las remisiones no siempre s o n p e r m a n e n t e s y la recada p u e d e s u c e d e r mes e s o aos despus. Si aparece una remisin c o m p l e t a o r e c i d i v a tras la e s p l e n e c t o ma,
d e b e n probarse dosis efectivas m u c h o m e n o r e s d e c o r t i c o s t e r o i d e s para
controlar la actividad de la enfermedad.
T r a s la esplenectoma, los pacientes tienen un r i e s g o vitalicio a u m e n t a d o de b a c t e r i e m i a fulminante, con una susceptibilidad e s p e c i a l a los o r g a n i s m o s e n c a p s u l a dos, c o m o el neumococo. Aunque p o t e n c i a l m e n t e fatal, la s e p s i s postesplen.ectom a e s infrecuente; este riesgo debe ser c o n t r a s t a d o c o n los e f e c t o s a d v e r s o s ms
f r e c u e n t e s de una administracin a largo p l a z o d e d o s i s altas d e c o r t i c o s t e r o i d e s . L a
v a c u n a neumoccica es indudablemente e f e c t i v a p a r a a u m e n t a r l a s c o n c e n t r a c i o nes de anticuerpos, especialmente c u a n d o s e a d m i n i s t r a a n t e s d e la e s p l e n e c t o m a ,
p e r o tambin cuando se da posquirrgica. L a r e v a c u n a c i n p u e d e s e r n e c e s a r i a tras
5 a 10 aos. Una estrategia con profilaxis antibitica e s m e n o s c l a r a , p e r o m u c h o s
Investigadores recomiendan que todos l o s p a c i e n t e s r e c i b a n profilaxis c o n penicilina
durante al menos 2 aos tras la operacin. L o s p a c i e n t e s d e b e n s e r e d u c a d o s s o b r e
este riesgo y decirles que contacten c o n s u m d i c o en c u a n t o s e d e s a r r o l l e n los
sntomas de una infeccin.
Los pacientes cuya hemolisis est c o n t r o l a d a d e f o r m a incorrecta m e d i a n t e e s t e roides y esplenectoma pueden b e n e f i c i a r s e d e los f r m a c o s i n m u n o s u p r e s o r e s .
S e utilizan habitualmente la azatioprina oral ( I m u r n ) , d e 5 0 m g a 2 0 0 m g al da, o
ciclofosfamida(Cytoxn), de 50 m g a 150 m g al d a . A u n q u e l a s r e s p u e s t a s t e r a p u ticas generalmente no son muy dramticas, d e b e n s e r suficientes c o m o p a r a evitar
la terapia de transfusin.
O t r a s terapias. Artculos anecdticos d e s c r i b e n los e f e c t o s b e n e f i c i o s o s del intercambio de plasma. Se ha publicado q u e e p i s o d i o s hemolticos a g u d o s s e h a n
estabilizado tras otras terapias que no h a n s i d o e f e c t i v a s . S i n e m b a r g o , en c a s i todos los casos ha sido difcil separar los e f e c t o s d e l i n t e r c a m b i o d e p l a s m a d e los
efectos de otras terapias concomitantes.
P u e d e utilizarse danazol, un andrgeno m o d i f i c a d o c o n p o c o s e f e c t o s m a s c u l i n i z a n t e s , en dosis de 600 mg a 800 mg d i a r i o s . N o r m a l m e n t e el tratamiento c o n d a n a zol se ha utilizado en conjuncin c o n p r e d n i s o n a c o m o t e r a p i a inicial o tras u n a

C A P T U L O

A N E M I A S

H E M O L T I C A S

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

r e s p u e s t a i n a d e c u a d a a c o r t i c o s t e r o i d e s a i s l a d o s . L a limitada e x p e r i e n c i a s u g i e r e
q u e el d a n a z o l p u e d e p r o v o c a r u n a m e j o r a , tpicamente dentro de 1 a 3 s e m a n a s .
M s tarde los corticoides p u e d e n d i s m i n u i r s e a u n a d o s i s b a j a o i n t e r r u m p i r s e . U n a
vez q u e s e obtiene la r e m i s i n , p u e d e r e d u c i r s e la d o s i s de d a n a z o l a 2 0 0 o 4 0 0 m g
diarios.
A u n q u e a l g u n o s p a c i e n t e s c o n A H A I h a n r e s p o n d i d o a altas d o s i s d e n m u n o g l o bulinas i n t r a v e n o s a s , h a y n u m e r o s o s artculos q u e a n a l i z a n s u falta d e e f e c t i v i d a d .
N o r m a l m e n t e este tratamiento s e h a d a d o en asociacin c o n otras t e r a p i a s y, c u a n do e s efectivo, h a p r o d u c i d o slo un b e n e f i c i o temporal.
Tratamiento transfusiona!. E l t r a t a m i e n t o t r a n s f u s i o n a l n u n c a d e b e c o n s i d e r a r s e c o n t r a i n d i c a d o , i n c l u s o a u n q u e la p r u e b a c r u z a d a s e a c o m p l e t a m e n t e i n c o m p a t i ble. C u a n d o a p a r e c e n m a n i f e s t a c i o n e s d e a n e m i a que a m e n a z a n la v i d a , la t r a n s f u sin e s obligatoria. S i n e m b a r g o , i n c l u s o c o n niveles de h e m o g l o b i n a d e 5 g a 8 g por
decilitro, la m a y o r a de los p a c i e n t e s t o l e r a n bien la a n e m i a si s o n t r a t a d o s c o n r e p o so e n c a m a , oxgeno y s e i n s t a u r a n d o s i s altas de c o r t i c o s t e r o i d e s , c o m o s e d e s c r i bi anteriormente.
R e c i e n t e m e n t e s e h a p u e s t o nfasis e n las p r u e b a s de c o m p a t i b i l i d a d p r e t r a n s fusin m e j o r a d a s en la A H A I . N o r m a l m e n t e los a u t o a n t i c u e r p o s del p a c i e n t e r e a c c i o n a n c o n t o d a s las c l u l a s rojas p r o b a d a s , m a r c a n d o t o d a s las p r u e b a s c r u z a d a s
i n c o m p a t i b l e s . E s t o s a u t o a n t i c u e r p o s a m p l i a m e n t e reactivos h a c e n m s difcil la d e t e c c i n d e a l o a n t i c u e r p o s d e c l u l a s rojas, c o m o anti-D, anti-Kell y a n t i - K i d d , los
c u a l e s p u e d e n p r o v o c a r r e a c c i o n e s hemolticas de t r a n s f u s i n . Estn d i s p o n i b l e s
d i v e r s o s m t o d o s m e d i a n t e l o s c u a l e s p u e d e n a b s o r b e r s e los a u t o a n t i c u e r p o s d e l
s u e r o , q u e p u e d e n s e r u t i l i z a d o s p a r a detectar e s t o s a u t o a n t i c u e r p o s .
A p e s a r d e la i n c o m p a t i b i l i d a d i n v i t r o p r o v o c a d a por los a u t o a n t i c u e r p o s d e c l u las rojas, las r e a c c i o n e s h e m o l t i c a s a g u d a s de transfusin s o n i n f r e c u e n t e s . L o s
eritrocitos t r a n s f u n d i d o s s o b r e v i v e n a p r o x i m a d a m e n t e lo m i s m o q u e l a s c l u l a s del
propio p a c i e n t e , y as p r o p o r c i o n a n un beneficio temporal mientras s e i n i c i a l a a d m i nistracin del tratamiento definitivo.
E s e s p e c i a l m e n t e i m p o r t a n t e t e n e r e n c u e n t a el v o l u m e n p t i m o d e s a n g r e a
transfundir. L a cintica d e la d e s t r u c c i n d e clulas rojas e s tal q u e el n m e r o d e
c l u l a s extradas por u n i d a d d e t i e m p o e s un porcentaje d e l n m e r o d e c l u l a s p r e s e n t e s al inicio de e s e intervalo d e t i e m p o .
De e s t a m a n e r a , a m s c l u l a s p r e s e n t e s en el m o m e n t o c e r o , m a y o r s e r el
n m e r o total de stas q u e s e r n d e s t r u i d a s por unidad d e t i e m p o . P o r t a n t o , u n
a u m e n t o rpido en ei v o l u m e n d e clulas rojas m e d i a n t e la t r a n s f u s i n d e v a r i a s
u n i d a d e s de l a s m i s m a s p u e d e p r o v o c a r el desarrollo d e m a y o r e s s i g n o s d e h e m o l i sis, c o m o h e m o g l o b i n e m i a y h e m o g l o b i n u r i a , incluso a u n q u e la t a s a d e h e m o l i s i s no
h a y a c a m b i a d o . Este m a r c a d o a u m e n t o e n la cantidad de h e m o l i s i s p u e d e p r e c i p i t a r
p o t e n c i a l m e n t e u n a c o a g u l a c i n ntravascular d i s e m i n a d a C I D , p o s i b l e m e n t e d e b i do a la p r e s e n c i a de s u s t a n c i a s p r o c o a g u l a n t e s e n las clulas rojas u s a d a s . E s t e
riesgo p u e d e d i s m i n u i r s e al m n i m o m e d i a n t e la transfusin d e v o l m e n e s relativam e n t e p e q u e o s de c l u l a s rojas c o n el propsito de m a n t e n e r un nivel t o l e r a b l e d e
h e m a t o c r i t o mientras s e h a c e e f e c t i v a otra terapia.
El s n d r o m e de aglutininas fras f r e c u e n t e m e n t e no e s g r a v e y a m e n u d o prov o c a u n a a n e m i a h e m o l t i c a c r n i c a l e v e c o n u n a h e m o g l o b i n a de 9 g/dl a 1 2 g/dl.
Los p a c i e n t e s c o n u n a h e m o g l o b i n a e n este rango no requieren otra t e r a p i a q u e
evitar la exposicin al fro, q u e p u e d e precipitar e p i s o d i o s h e m o l t i c o s m s g r a v e s .
Sin e m b a r g o , incluso c o n u n a e s t r i c t a evitacin del fro n o r m a l m e n t e p e r s i s t e a l g u n a
h e m o l i s i s . P a r a los p a c i e n t e s m s g r a v e m e n t e a n m i c o s p u e d e utilizarse u n a t e r a pia i n m u n o s u p r e s v a . L a p r e d n i s o n a p u e d e u s a r s e en d o s i s s i m i l a r e s a l a s u t i l i z a d a s
p a r a la A H A I por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s , p e r o u n a b u e n a r e s p u e s t a e s m u c h o . m e n o s
p r o b a b l e . T a m b i n p u e d e n s e r tiles otros tratamientos i n m u n e s , c o m o la q u i m i o t e r a p i a citotxica con c l o r a m b u c i l , a d o s i s d e 2 m g a 4 m g al da, c o n u n a c u i d a d o s a
v i g i l a n c i a de la l e u c o p e n i a o t r o m b o c i t o p e n i a . L a p l a s m a f r e s i s , a u n q u e t e r i c a m e n te e s efectiva p a r a e l i m i n a r ei a n t i c u e r p o IgM, es difcil d e aplicar, d e b i d o a q u e a

MAZZA

HEMATOLOGA

menudo aparece aglutinacin e s p o n t n e a incluso si se h a c e n intentos por proteger


la sangre del fro. Adems f r e c u e n t e m e n t e no es til y p r o p o r c i o n a s l o u n beneficio
temporal.
Hemoglobinuria paroxstica por fro. Est contraindicada l a t e r a p i a c o n corticosteroides, aunque se sigue utilizando empricamente. S e trata m e j o r a los pacientes con evitacin del fro y, c u a n d o e s n e c e s a r i o , con transfusin s a n g u n e a . Normalmente el tratamiento debe durar un perodo entre das a v a r i a s s e m a n a s ; en este
tiempo tiene lugar la resolucin e s p o n t n e a de la e n f e r m e d a d .
Anemia hemoltica inmune inducida por f r m a c o s . E s i m p o r t a n t e reconocer
una hemolisis inmune inducida por f r m a c o s , ya que la hemolisis p u e d e a m e n a z a r la
v i d a del paciente si contina el tratamiento con el frmaco. N o r m a l m e n t e la nica
terapia necesaria es abandonar el f r m a c o . Sin e m b a r g o , los c o r t i c o s t e r o i d e s y la
transfusin sangunea pueden s e r tiles c u a n d o la hemolisis e s g r a v e .
Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). L a H P N clsica i n c l u y e a n e m i a
hemoltica acompaada por h e m o g l o b i n u r i a nocturna. L a H P N e s la nica a n e m i a
hemoltica adquirida c a r a c t e r i z a d a p o r u n a alteracin intrnseca d e l eritrocito. L a
HPN no es slo una alteracin d e la c l u l a roja, sino que e s un trastorno d e la estirpe
celular clonal asociada con u n a f u n c i n a n o r m a l de los eritrocitos, p l a q u e t a s y granulocltos. Los siguientes son los hallazgos clnicos e n c o n t r a d o s e n p a c i e n t e s con
HPN:
1.

2.

Estos pacientes manifiestan t o d o s los s i g n o s clnicos y de laboratorio de la


anemia hemoltica crnica. L a h e m o g l o b i n u r i a nocturna a p a r e c e e n u n a minora de los pacientes. M s f r e c u e n t e m e n t e , la aparicin de l a h e m o g l o b i n u ria es irregular y p u e d e s e r infrecuente o incluso a u s e n t e . O t r o s sntomas
son: dolor abdominal recurrente, fuertes dolores de c a b e z a , y d o l o r e n los
ojos. La prdida de hierro s e p r o d u c e en la orina y la h e m o s i d e r i n u r i a , que
frecuentemente p r o v o c a u n a d e f i c i e n c i a d e hierro, e s un r a s g o c o n s t a n t e de
la enfermedad.
Una de las manifestaciones m s g r a v e s d e la H P N e s la f o r m a c i n d e trombosis venosas en d i v e r s o s sitios i n u s u a l e s . El s n d r o m e d e B u d d - C h i a r i , que
se debe a una trombosis v e n o s a h e p t i c a , e s un a c o n t e c i m i e n t o e s p e c i a l mente frecuente con un p r o n s t i c o n e f a s t o . S e h a n e n c o n t r a d o c o g u l o s en
las venas cerebrales, en l a v e n a e s p l n l c a y e n las v e n a s d r m i c a s ; los cogulos de las venas d r m i c a s p u e d e n p r o v o c a r l e s i o n e s c u t n e a s necrticas
infrecuentes.

Los

siguientes son los hallazgos h e m a t o l g i c o s e n p a c i e n t e s c o n H P N :

1.

Los hallazgos sanguneos caractersticos s o n a n e m i a a c o m p a a d a d e reticulocitosis. Si el paciente e s d e f i c i e n t e e n hierro, las c l u l a s rojas p u e d e n ser
microcticas e hipocrmicas.
La mdula sea suele s e r h i p e r c e l u l a r , d e b i d o a u n a e r i t r o p o y e s i s a u m e n t a da, y la relacin mieloide-a-eritroide s u e l e s e r i n v e r s a . S i n e m b a r g o , no es
infrecuente la hlpoplasia d e la m d u l a . D e h e c h o , la H P N s e a s o c i a f r e c u e n temente con la a n e m i a a p l s i c a . L a a n e m i a a p l s i c a s e v e r a p u e d e ser el
trastorno debutante o, m e n o s f r e c u e n t e m e n t e , p u e d e d e s a r r o l l a r s e durante
el curso de la HPN.
U n a d i s m i n u c i n e n la a c t i v i d a d a c e t i l c o l i n e s t e r a s a de la
membrana de la clula roja y u n a d i s m i n u c i n e n la a c t i v i d a d d e la f o s f a t a s a
alcalina leucocitaria s o n otros h a l l a z g o s a s o c i a d o s .

2.

Fisiopatologa. Se ha i m p l i c a d o u n a a l t e r a c i n e n las p r o t e n a s a n c l a d a s a los


glicolpidosde las membranas d e l a s clulas rojas e n la p a t o g n e s i s d e l a H P N . L a
investigacin ha mostrado que al m e n o s n u e v e d e e s a s p r o t e n a s h a n d e s a p a r e c i d o
de la membrana de las clulas s a n g u n e a s a l t e r a d a s ; la a u s e n c i a d e e s a s p r o t e n a s
parece ser la causa del s n d r o m e clnico. L a a u s e n c i a d e al m e n o s t r e s p r o t e n a s

C A P T U L O

A N E M I A S

HEMOLTICAS

HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

c o n s o l a d o r a s d e l c o m p l e m e n t o (factor a c e l e r a d o r d e la d e s c o m p o s i c i n [ F A D ] , inhibidor d e m e m b r a n a d e la lisis reactiva [ I M L R o C D 5 9 ] y protena d e unin a C 8 )


p r o v o c a n la lisis ntravascular d e las clulas a n o r m a l e s . N o e s t claro c m o a p a r e c e
la alteracin d e las c l u l a s e n la H P N .
P r o b a b l e m e n t e e s u n a mutacin s o m t i c a ; las
clulas a n o r m a l e s s o n c l n a l e s e n o r i g e n y la alteracin ( u n a estirpe celular) p a s a a
su p r o g e n i e .
P r u e b a s d i a g n s t i c a s . L a p r u e b a d e d e t e c c i n m s c o n v e n i e n t e p a r a la H P N
es la p r u e b a d e h e m o l i s i s d e la s a c a r o s a . S i e s t a p r u e b a e s positiva, el d i a g n s t i c o
d e b e c o n f i r m a r s e utilizando la p r u e b a d e lisis c o n s u e r o acidificado ( p r u e b a de
Ham).
E s t a s p r u e b a s d e m u e s t r a n el d e f e c t o e n la c l u l a roja s a n g u n e a , u n a s u s ceptibilidad i n u s u a l a la lisis m e d i a n t e el c o m p l e m e n t o . S e h a d e m o s t r a d o un d e f e c to similar e n l a s p l a q u e t a s y los g r a n u l o c i t o s . A d e m s d e b e e x a m i n a r s e l a orina en
b u s c a d e h e m o s i d e r i n a , y a q u e est i n v a r i a b l e m e n t e p r e s e n t e . A l g u n o s laboratorios
son c a p a c e s d e d e m o s t r a r las a l t e r a c i o n e s caractersticas e n las protenas d e m e m b r a n a d e la clula roja.
C u r s o y p r o n s t i c o . E l c u r s o de la H P N e s muy v a r i a b l e ; a l g u n o s p a c i e n t e s
m u e r e n e n los p r i m e r o s m e s e s d e s d e el inicio d e los s n t o m a s , mientras q u e otros
s o b r e v i v e n durante d c a d a s . A u n q u e la p e r s p e c t i v a a largo p l a z o e s b u e n a p a r a
m u c h o s d e e l l o s , la e n f e r m e d a d p u e d e s e r fatal, e s p e c i a l m e n t e d e b i d o a las m a n i f e s t a c i o n e s t r o m b t i c a s o las c o m p l i c a c i o n e s d e la p a n c i t o p e n i a .
El tratamiento d e los p a c i e n t e s c o n H P N i n c l u y e la a d m i n i s t r a c i n d e hierro
junto a c i d o f l i c o , y a q u e la h e m o s i d e r i n u r i a c r n i c a y l a h e m o g l o b i n u r i a a m e n u do p r o v o c a n u n a d e f i c i e n c i a d e hierro. L a a d m i n i s t r a c i n d e hierro p u e d e p r o v o c a r
un a u m e n t o d e la h e m o g l o b i n u r i a ; s i n e m b a r g o , e s t o p r o b a b l e m e n t e s e d e b e a un
a u m e n t o d e l a f o r m a c i n y d e s t r u c c i n d e r e t i c u l o c i t o s s e n s i b l e s al c o m p l e mento.
El t r a t a m i e n t o c o n a n d r g e n o s p u e d e m e j o r a r la a n e m i a . U n e n s a y o d e 2 m e s e s
con f l u o x i m e s t e r o n a (5-40 m g al da a d m i n i s t r a d o s por v a oral), o x l m e t o l o n a (15 m g / k g d e p e s o c o r p o r a l al da, a d m i n i s t r a d o o r a l m e n t e , o d e c a n o a t o d e n a n d r o l o na (25-200 m g s e m a n a l e s en t o m a nica, a d m i n i s t r a d o s i n t r a m u s c u l a r m e n t e ) p u e den p r o d u c i r u n a r e s p u e s t a h e m a t o l g i c a . L o s e f e c t o s c o l a t e r a l e s de e s t o s f r m a cos i n c l u y e n vlrllzacin e n m u j e r e s y a g r a n d a m i e n t o p r o s t t i c o en h o m b r e s .
S e h a p u b l i c a d o q u e los c o r t i c o s t e r o i d e s ( 1 5 - 4 5 m g c a d a d o s d a s ) , s o n b e n e f i c i o s o s e n a p r o x i m a d a m e n t e el 6 0 % d e los p a c i e n t e s . E l t r a s p l a n t e d e m d u l a s e a
se h a utilizado e n d e t e r m i n a d o s p a c i e n t e s , e s p e c i a l m e n t e en a q u e l l o s c o n m a n i f e s t a c i o n e s a s o c i a d a s a d e f e c t o s g r a v e s d e la h e m a t o p o y e s i s . E n a l g u n o s p a c i e n tes e s n e c e s a r i a la t r a n s f u s i n s a n g u n e a . E n r a r a s o c a s i o n e s s e h a n p u b l i c a d o
e p i s o d i o s h e m o l t i c o s c o n d e s t r u c c i n d e l a s c l u l a s rojas p r o p i a s del p a c i e n t e tras
la t r a n s f u s i n . E s t o s e h a atribuido a a c t i v a c i n d e l s i s t e m a del c o m p l e m e n t o por
a l o a n t i c u e r p o s c o n t r a l a s c l u l a s b l a n c a s o por l a p r e s e n c i a , en la s a n g r e t r a s f u n d i d a , d e c o m p u e s t o s c a p a c e s d e a c t i v a r el c o m p l e m e n t o e n el p l a s m a d e l p a c i e n te. E l p r o b l e m a p u e d e e v i t a r s e u t i l i z a n d o eritrocitos r e c o n s t i t u i d o s l a v a d o s o c o n gelados.

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hereditaria y oros
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El t r m i n o s o b r e c a r g a d e h i e r r o s e refiere a c u a l q u i e r s i t u a c i n e n l a q u e las
r e s e r v a s c o r p o r a l e s d e hierr o e x c e d e n a m p l i a m e n t e el n i v e l n o r m a l , q u e g e n e r a l m e n t e e s de a p r o x i m a d a m e n t e 1 g e n los h o m b r e s a d u l t o s y a l g o m e n o r e n las
m u j e r e s , u n o s 3 0 0 m g ( v a s e C a p . 2). L a s o b r e c a r g a d e hierr o s i s t m i c o c l n i c a m e n t e relevant e a p a r e c e m s f r e c u e n t e m e n t e en la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a
{idioptica,
p r i m a r i a ) , u n t r a s t o r no h e r e d a d o del m e t a b o l i s m o d e l hierr o c a r a c t e r i z a d o po r u n a r e g u l a c i n a n o r m a l d e la a b s o r c i n d e hierro d e la dieta , q u e p r o v o c a
u n a a c u m u l a c i n g r a d u a l d e c a n t i d a d e s n o t a b l e m e n t e m a y o r e s d e l a s r e s e r v a s de
hierro . E n e s t a s i t u a c i n l a s r e s e r v a s c o r p o r a l e s totale s d e hierr o p u e d e n a l c a n z a r
d e 2 0 g a 4 0 g o m s . A m e n u d o d i v e r s o s t r a s t o r n o s p r o d u c e n un c u a d r o clnic o
similar . L o s e j e m p l o s i n c l u y e n la s o b r e c a r g a d e hierro p o r m l t i p l e s t r a n s f u s i o n e s
d e s a n g r e o c o m o r e s u l t a d o d e u n a u m e n t o en la a b s o r c i n d e hierro a s o c i a d a a
u n a e l e v a c i n d e la e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z ( T a b l a 5-1). U n tipo de s o b r e c a r g a de
hierro vist a entre los i n d g e n a s d e f r i c a s u b s a h a r i a n a e s t a s o c i a d o c o n la i n g e s ta d e u n a c e r v e z a t r a d i c i o n a l d e e l a b o r a c i n c a s e r a q u e t i e n e un alto c o n t e n i d o en
hierro . L a c a n t i d a d del hierr o c o r p o r a l e x c e d e n t e e n e s t a s i t u a c i n p u e d e a l c a n z a r
n i v e l e s c o m p a r a b l e s c o n l o s o b s e r v a d o s e n la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a , c o n
s i m i l a r e s e f e c t o s d e l e t r e o s ( v a s e la s e c c i n titulada S o b r e c a r g a a f r i c a n a d e
hierro).
E s p o s i b l e detecta r g r a d o s r e l a t i v a m e n t e m e n o r e s d e s o b r e c a r g a f r r i c a en
a l g u n o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d h e p t i c a a l c o h l i c a y e n a q u e l l o s c o n porfiri a
c u t n e a tarda . E n l a s s i g u i e n t e s s e c c i o n e s s e perfilan l a p a t o g n e s i s d e l a h e m o c r o m a t o s i s hereditari a y las c a u s a s d e otro s tipos d i v e r s o s d e s o b r e c a r g a d e hierro
y s e e n f a t i z a n l a s i m p l i c a c i o n e s d i a g n s t i c a s y t e r a p u t i c a s d e s u s d i f e r e n t e s etiologas.

Hemocromatosis hereditaria
E s t e trastorno t a m b i n s e d e n o m i n a h e m o c r o m a t o s i s idioptica,
hemocromatosi s p r i m a r i a , h e m o c r o m a t o s i s gentica,
hemocromatosis v i n c u l a d a c o n e l a n t i g e n o leucocitaro
h u m a n o ( H L A ) y, m s r e c i e n t e m e n t e , h e m o c r o m a t o s i s r e l a c i o n a d a
c o n el g e n de la h e m o c r o m a t o s i s ( H F E ) . P a r a el propsit o d e e s t e captul o s e utilizar e n t o d a s partes el t r m i n o h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a (o s i m p l e m e n t e h e m o c r o matosis).

C A P T U L O

MAZZA HEMATOLOGA

Tabla 5-1.

Clasificacin de los trastornos por sobrecarga de hierro*

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

T a m b i n p u e d e n estar a f e c t a d o s otros r g a n o s , c o m o el c o r a z n , la hipfisis, las


a r t i c u l a c i o n e s y el s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l . L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d a v a n z a da p u e d e n p r e s e n t a r s e c o n h e p a t o m e g a l i a , a s c i t i s , i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a c o n g e s t i va o arritmias c a r d a c a s , e v i d e n c i a d e d i s f u n c i n g o n a d a l ( i m p o t e n c i a , a m e n o r r e a ) ,
prdida d e p e l o c o r p o r a l , artritis o d e m e n c i a o c u a l q u i e r c o m b i n a c i n d e e s t a s m a n i f e s t a c i o n e s . A f o r t u n a d a m e n t e , a travs d e un d i a g n s t i c o p r e c o z y la e x t r a c c i n del
e x c e s o d e hierro m e d i a n t e f l e b o t o m a s e r i a d a ( v a s e la s e c c i n titulada T r a t a m i e n to y p r o n s t i c o ) , t o d a s e s t a s c o m p l i c a c i o n e s p u e d e n s e r totalmente e v i t a d a s .

Sobrecarga primaria de hierro


Hemocromatosis hereditaria (vinculada con el HFE)
Sobrecarga de hierro no relacionada con el HFE
Hemocromatosis juvenil
Sobrecarga de hierro vinculada con el receptor 2 de transferrlna
Sobrecarga de hierro autosmica dominante
Otros trastornos asociados con sobrecarga grave de hierro
Sobrecarga africana de hierro"
Sobrecarga de hierro medicinal
Hemosiderosis por transfusin
Eritropoyesis inefectiva
Atransferrinemia hereditaria
Sobrecarga neonatal de hierro
Aceruloplasminemia hereditaria'

Gentica
L a h e m o c r o m a t o s i s hereditaria s e h e r e d a c o n un p a t r n a u t o s m i c o r e c e s i v o . El
nen d e la h e m o c r o m a t o s i s . d e n o m i n a d o H F F n n t i n n a m e n t e llamarin H l A-F cnriifica u n a p r o t e n a similar a las d e c l a s e I d e l c o m p l e j o m a y o r de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d
( M H C ) , c u y a f u n c i n no s e c o n o c e c o m p l e t a m e n t e ( v a s e la s e c c i n E t i o l o g a y
patogenia). E s t e g e n est muy v i n c u l a d o al l o c u s H L A e n el b r a z o corto d e l c r o m o soma 6 (C6p).
La m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s s o n h o m o c i g o t o s p a r a u n a
m u t a c i n q u e p r o d u c e u n a sustitucin s i m p l e d e a m i n o c i d o s de cistena por tirosina en el a m i n o c i d o 2 8 2 de la p r o t e n a ( C y s 2 8 2 T y r ; C 2 8 2 Y ) . L o s i n d i v i d u o s h o m o c i gotos ( C 2 8 2 Y / C 2 8 2 Y ) a f e c t a d o s d e s a r r o l l a n t p i c a m e n t e u n a s o b r e c a r g a d e hierro
c l n i c a m e n t e significativa en la quinta o s e x t a d c a d a s d e la v i d a , a u n q u e e x i s t e u n a
c o n s i d e r a b l e v a r i a b i l i d a d e n la e d a d d e inicio y m a g n i t u d d e la e x p r e s i n d e l a enfermedad.
Los h e t e r o c i g o t o s g e n e r a l m e n t e no t i e n e n a u m e n t a d a s l a s r e s e r v a s d e hierro,
a u n q u e a l g u n o s p u e d e n tener n i v e l e s d e hierro h e p t i c o l i g e r a m e n t e a l t o s ; s i n e m bargo, no a p a r e c e n s o b r e c a r g a s d e hierro tan a l t a s c o m o l a s o b s e r v a d a s e n h o m o cigotos, e x c e p t o en c a s o s raros e n p r e s e n c i a d e otra s i t u a c i n c o n d i c i o n a n t e q u e
t a m b i n e s t r e l a c i o n a d a c o n u n a p r e d i s p o s i c i n a la a c u m u l a c i n e x c e s i v a d e hierro ( v a s e la s e c c i n Interacciones entre el gen de la h e m o c r o m a t o s i s y otros
trastornos).
Una s e g u n d a m u t a c i n habitual c o n c a m b i o d e s e n t i d o e n H F E p r o v o c a u n a s u s titucin d e cido a s p r t i c o por histidina e n el a m i n o c i d o 6 3 ( H i s 6 3 A s p ; H 6 3 D ) . E s t a
m u t a c i n no p a r e c e conferir un r i e s g o a u m e n t a d o p a r a el d e s a r r o l l o d e s o b r e c a r g a
frrica e n la m a y o r a d e los c a s o s , Incluso e n i n d i v i d u o s h o m o c i g o t o s ( H 6 3 D / H 6 3 D ) ,
a u n q u e a l g u n o s h e t e r o c i g o t o s c o m p u e s t o s (individuos q u e s o n h e t e r o c i g o t o s p a r a
ambos C 2 8 2 Y y H 6 3 D ; C 2 8 2 Y / H 6 3 D ) tienen grados clnicamente relevantes de sob r e c a r g a d e hierro. U n a t e r c e r a m u t a c i n r e l a t i v a m e n t e habitual tiene lugar e n p o s i cin 6 5 , c o n la sustitucin d e c i s t e n a por s e r i n a ( S e r 6 5 C y s ; S 6 5 C ) y p u e d e estar
i n v o l u c r a d a e n c a u s a r u n a e n f e r m e d a d por d e p s i t o d e l hierro.
O c a s i o n a l m e n t e s e h a n d e s c r i t o otras m u t a c i o n e s m e n o s f r e c u e n t e s d e H F E en
p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a d e hierro. L a m a y o r a d e e s t a s m u t a c i o n e s a n e s t n en
estudio y a l g u n a s s o n privadas (esto e s , e n c o n t r a d a s slo e n u n a o d o s familias).
Por e s t a razn n o e s u n a prctica g e n e r a l b u s c a r e s t a s m u t a c i o n e s c o m o b a s e h a b i tual.

Trastornos asociados con sobrecarga de hierro de menor a moderada


Enfermedad heptica alcohlica
Porrina cutnea tarda
Hepatosiderosis dismetablica"
* Otros trastornos, no indicados aqu, incluyen la hemosiderosis pulmonar tocal, ms que generalizada, sobrecarga de hierro que slo afecta a ios pulmones) y el sndrome de las cataratas hereditarias por hiperferritinemia, que
no est asociado a la sobrecarga de hierro (vase texto).
Existe evidencia de que la sobrecarga de hierro entre ios indgenas del Africa subsahariana tiene un componente
gentico {vase texto), lo que sugiere que este trastorno puede ser reclasificado en el futuro como una forma de
sobrecarga primaria de hierro, aunque el gen an no ha sido identificado.
Cualquiera que sea el defecto subyacente en este trastorno, es una ausencia de ceruloplasmina, una protena
que contiene cobre; la principal manifestacin fenotipica es la sobrecarga de hierro, debida posiblemente a la
prdida de actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina en plasma, que puede ser necesaria para liberar el hierro de
las clulas reticuloendoteliales.
Tambin denominada siderosis heptica asociada a resistencia a la insulina, este trastorno est caracterizado
por un exceso de hierro de leve a moderado, a menudo en asociacin con hiperlipidemia. diabetes y obesidad. La
etiologa es desconocida, pero no parece estar relacionada con mutaciones en el gen HFE.

Fisiopatologa
La s o b r e c a r g a d e hierro en la hemocromatosis h e r e d i t a r i a e s atribuible a una
e x c e s i v a a b s o r c i n d e hierro de la dieta. Sobre el curso d e l a r g o s a o s , e l aumento
en la a b s o r c i n p r o v o c a la acumulacin de niveles txicos d e h i e r r o e n mltiples
r g a n o s , p r o d u c i e n d o dao y disfuncin orgnica.
L a m a y o r a de los pacientes son homocigotos para u n a m u t a c i n e n el g e n de la
h e m o c r o m a t o s i s (denominado HFE), que fue identificado e n 1996 ( v a s e la seccin
titulada G e n t i c a ) . L a situacin se caracteriza p r e c o z m e n t e p o r u n o s niveles
a u m e n t a d o s d e hierro plasmtico y de la saturacin de t r a n s f e r r i n a y , c o n el p a s o del
t i e m p o , t a m b i n por un progresivo aumento en la c o n c e n t r a c i n d e f e r r i t i n a plasmtica, q u e refleja el continuo aumento de las reservas c o r p o r a l e s d e h i e r r o .
El h g a d o e s el rgano diana principal y el punto c a r d i n a l d e d e p s i t o inicial de
hierro. El dao hepatocelular resultante lleva a la fibrosis, c i r r o s i s y f a l l o h e p t i c o . La
c i r r o s i s p u e d e a p a r e c e r en los homocigotos afectados q u e c o n s u m a n o no alcohol
( a u n q u e s u c o n s u m o puede acelerar el proceso); esto e s : l a s o b r e c a r g a a i s l a d a de
hierro e s suficiente para producirla lesin. El c a r c i n o m a h e p a t o c e l u l a r primario (hep a t o m a ) a m e n u d o s e desarrolla como acontecimiento t e r m i n a l .
A m e n u d o s e o b s e r v a hiperpigmentacin en la e n f e r m e d a d a v a n z a d a y repres e n t a el a u m e n t o d e los depsitos de melanina, m s q u e d e h i e r r o , e n l a dermis.
O t r a c o m p l i c a c i n habitual es la intolerancia a la g l u c o s a , el r e s u l t a d o d e l depsito
de hierro en los islotes pancreticos. (Antes del r e c o n o c i m i e n t o d e l p a p e l del hierro
en la e n f e r m e d a d e s t a combinacin de hiperpigmentacin e i n t o l e r a n c i a a la glucosa
era d e n o m i n a d a c o m o diabetes
bronceada.)

Patrn

hereditario

Un d i a g n s t i c o d e h e m o c r o m a t o s i s e n un m i e m b r o d e u n a familia ( p r o b a n d o )
significa q u e os h e r m a n o s d e l p r o b a n d o t a m b i n t i e n e n un riesgo d e p a d e c e r a
e n f e r m e d a d ( F i g . 5-1). P u e s t o q u e la h e m o c r o m a t o s i s e s un trastorno a u t o s m i c o
r e c e s i v o , a m b o s p a d r e s del p r o b a n d o d e b e n portar u n a c o p i a del alelo m u a n t e y
c a d a u n o d e los h e r m a n o s del p r o b a n d o t e n d r u n a p r o b a b i l i d a d entre c u a t r o d e s e r
h o m o c i g o t o (p. ej., C 2 8 2 Y / C 2 8 2 Y ) . C a d a h e r m a n o t a m b i n tiene u n a entre cuatro
p o s i b i l i d a d e s p a r a el alelo n o r m a l y u n a p r o b a b i l i d a d d e 5 0 : 5 0 p a r a s e r h e t e r o c i g o t o .

M A Z Z A

i Vi

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Homocigoto

Tabla 5-2.

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

Hemocromatosis hereditaria: frecuencia de la prevalencia del gen*

Probando

h = Alelo normal
H Alelo de hemocromatosis

Heterocigoto

rea geogrfica
o grupo de poblacin

Base

Australia (Queensland)
Francia (Bretaa)
Italia (norte)
Reino Unido
Estados Unidos (Utah)

f, p, d
f, p, d
p. d
p, d
p, d

Prevalencia de
la enfermedad (%)

Frecuencia
de C282Y

Prevalencia de
heterocigotos (%)

0,36
0,1-0,4
0,20
0,30
0,45

0.064
0,029
0,045
0,060
0,062

11,3
6,1-11,8
8,5
10,4
12,5

- prevalencia de la enfermedad estimada para la hemocromatosis basada en manifestaciones fenotpicas y frecuencias de C282Y derivadas de estudios genotipicos para mutaciones H F E en las mismas reas geogrficas. La
tabla representa una mezcla selectiva slo para propsitos ilustrativos; los diferentes tipos de estudios no son
directamente comparables. (Para referencias, vase Bibliografa. Pueden encontrarse resmenes asimilativos
sobre la mayora de los estudios en Fairbanks V F . H e m o c h r o m a t o s i s : p o p u l a r o n g e n e t i c s . En: Barton J C . Edward
CQ. eds. H e m o c h r o m a t o s i s : g e n e t i c s , p a i h o p h y s i o l o g y , d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t . Cambridge: C a m b r i d g e University Press. 2000:42-50; y Porto G , de S o u s a M . V a r i a t i o n o f h e m o c h r o m a t o s i s p r e v a l e n c e a n d g e n o t y p e i n n a t i o n a l
groups. Ibid)
indica la base de las estimaciones: d. anlisis del A D N para los alelos H F E ; f, familia; p, poblacin.
" Las estimaciones de la prevalencia homocigota estn calculadas de acuerdo con la ecuacin de equilibrio de
Hardy-Wenberg sobre la base de las estimaciones de prevalencia de la enfermedad, sin referencia a las frecuencias de la mutacin C2S2Y.
b

/*

HH

hh

HH

hH

hH

Fig. 5-1. Familia hipottica con varios miembros afectados por hemocromatosis hereditaria, que
lustra el patrn de herencia autosmico recesivo. Los cuadrados y circuios representan varones y
mujeres, respectivamente, con la edad mostrada arriba a la derecha de cada uno (t, fallecido). Aunque los padres no pudieron ser estudiados, son obligatoriamente heterocigotos, ya que tuvieron hijos
con enfermedad homocigota. (Nota: La probabilidad de que la descendencia individual sea homocigota es de uno entre cuatro, pero en una familia dada puede aparecer cualquier combinacin de homocigotos con hemocromatosis. heterocigotos y homocigotos normales.) El alelo de la hemocromatosis
Identificado en la mayora de los pacientes con hemocromatosis contiene una mutacin simple en el
gen de la hemocromatosis ( H F E ) provocando una sustitucin de tirosina por cistena en la posicin
282 (C282Y) de la protena H F E (vase Gentica en la seccin Hemocromatosis hereditaria).

'
'
i

2.

3.
Por el contrario, todos los d e s c e n d i e n t e s d e l p r o b a n d o sern h e t e r o c i g o t o s y, por
tanto, poco s u s c e p t i b l e s de d e s a r r o l l a r u n a s o b r e c a r g a d e hierro, a n o s e r que la
pareja del probando t a m b i n porte el g e n d e f e c t u o s o .
En algunas familias los individuos h o m o c i g o t o s s o n identificados e n las generaciones sucesivas. E s t a t r a n s m i s i n vertical p u e d e s u c e d e r c o m o r e s u l t a d o de un
emparejamiento entre un individuo h o m o c i g o t o a f e c t a d o y un p o r t a d o r heterocigoto
o, menos frecuente, un e m p a r e j a m i e n t o entre d o s h o m o c i g o t o s .
A veces la e n f e r m e d a d p a r e c e saltar u n a g e n e r a c i n d e b i d o a un emparejamiento entre un hijo heterocigoto d e un p a d r e c o n h e m o c r o m a t o s i s y otro portador
heterocigoto. L a c o n c u r r e n c i a d e a m b o s e m p a r e j a m i e n t o s no e s s o r p r e n d e n t e ,
dada la gran f r e c u e n c i a del g e n ( v a s e la s i g u i e n t e seccin).

Frecuencia y origen d el a e n f e r m e d a d
1.

Frecuencia en e u r o p e o s . E n t r e l a s p o b l a c i o n e s de origen e u r o p e o (especialmente del norte d e E u r o p a ) , i n c l u y e n d o l a s de E s t a d o s U n i d o s , C a n a d ,


Australia y otros pases q u e t i e n e n g r a n d e s p o b l a c i o n e s e u r o p e a s , la frecuencia de la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a p a r e c e s e r b a s t a n t e alta, a u n q u e
las estimaciones varan c o n s i d e r a b l e m e n t e d e un estudio a otro (Tabla 5-2).
Algo de e s t a variabilidad e s atribuible a las d i f e r e n c i a s g e o g r f i c a s . A d e m s
se han utilizado d i v e r s o s m t o d o s d e verificacin (p. ej., e s t u d i o s familiares,
autopsias, e s t u d i o s d e p o b l a c i n ) y s t o s p u e d e n p r o p o r c i o n a r diferentes
estimaciones. T o m a n d o t o d a s e s t a s e s t i m a c i o n e s juntas, la f r e c u e n c i a tota!

de la e n f e r m e d a d p a r e c e s e r d e l 3 al 5 por 1.000 i n d i v i d u o s , h a c i e n d o d e la
h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a el trastorno a u t o s m i c o r e c e s i v o m s habitual
en b l a n c o s .
Frecuencia de portadores. L a f r e c u e n c i a d e p o r t a d o r e s h e t e r o c i g o t o s del
gen s e h a c a l c u l a d o q u e e s a p r o x i m a d a m e n t e uno d e c a d a o c h o i n d i v i d u o s
(esto e s , a l r e d e d o r del 1 2 % d e la poblacin), c o n la m a y o r a d e l a s e s t i m a c i o n e s o s c i l a n d o entre 1 d e c a d a 7 (14%) y 1 de c a d a 11 (9%). S e h a n deriv a d o e s t i m a c i o n e s s i m i l a r e s p a r a los b l a n c o s de E E . U U . m e d i a n t e anlisis
de distribucin d e las m e d i c i o n e s d e saturacin de la transferrna e n e n c u e s tas d e nutricin.
Frecuencia de las m u t a c i o n e s de H F E e n pacientes con h e m o c r o m a t o sis y en la p o b l a c i n general:
E n N o r t e a m r i c a , entre el 8 5 % y el 9 0 % de los p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a tosis s o n h o m o c i g o t o s p a r a l a m u t a c i n C 2 8 2 Y ( C 2 8 2 Y / C 2 8 2 Y ) . L a m a y o ra de los r e s t a n t e s s o n h o m o c i g o t o s p a r a el alelo n o r m a l (tipo s a l v a j e , ts) y
otros s o n d o b l e m e n t e h e t e r o c i g o t o s p a r a C 2 8 2 Y y otra m u t a c i n d e H F E
c o m o H 6 3 D ( C 2 8 2 Y / H 6 3 D ) o, e n o c a s i o n e s , S 6 5 C ( C 2 8 2 Y / S 6 5 C ) . E n extraos i n d i v i d u o s q u e t i e n e n s o b r e c a r g a d e hierro c o n s e c u e n t e c o n h e m o cromatosis son homocigotos para H63D.
L a aparicin d e u n a s o b r e c a r g a d e hierro c l n i c a m e n t e r e l e v a n t e e n p a c i e n t e s q u e no s o n h o m o c i g o t o s p a r a C 2 8 2 Y s u g i e r e la e x i s t e n c i a d e otros
g e n e s importantes p a r a c o n t r o l a r el m e t a b o l i s m o d e l hierro y q u e p u e d e n
modificar el fenotipo d e h e m o c r o m a t o s i s (vanse a r g u m e n t o s e n Correlacin genotpica/fenotpica).
L a proporcin d e p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s q u e s o n C 2 8 2 Y / C 2 8 2 Y
vara a m p l i a m e n t e entre las distintas r e a s geogrficas a lo l a r g o d e l m u n do, d e s d e el 6 0 % e n el s u r d e Italia h a s t a tanto c o m o el 9 5 % e n B r e t a a ,
F r a n c i a . Entre los p a c i e n t e s e n A u s t r a l i a la p r o p o r c i n d e h o m o c i g o t o s
C 2 8 2 Y es e s e n c i a l m e n t e d e l 1 0 0 % .
L a m u t a c i n C 2 8 2 Y e s m u y f r e c u e n t e entre p e r s o n a s d e a n t e p a s a d o s
e u r o p e o s , c o m o en E s t a d o s U n i d o s , a p r o x i m a d a m e n t e un 1 0 % s o n heterocigotos ( C 2 8 2 Y / t s ) y el 0 , 5 % s o n h o m o c i g o t o s ( C 2 8 2 Y / C 2 8 2 Y ) . S i n e m b a r g o , no s e s a b e c u n t o s d e e s t o s h o m o c i g o t o s C 2 8 2 Y t i e n e n riesgo de
d e s a r r o l l a r u n a s o b r e c a r g a de hierro, y ste es el objeto del a c t u a l e s t u d i o

C A P T U L O
MAZZA

(vase la seccin titulada Factores que influyen en la g r a v e d a d de la


enfermedad en los homocigotos para la h e m o c r o m a t o s i s ) .
La frecuencia d e mutacin H 6 3 D es incluso m a y o r , c o n m s d e l 2 5 % de las
personas de las p o b l a c i o n e s e u r o p e a s c o m o p o r t a d o r e s h e t e r o c i g o t o s . Sin
embargo, c o m o s e mencion anteriormente, por n o r m a g e n e r a l el alelo
H63D no est r e l a c i o n a d o c a u s a l m e n t e c o n la s o b r e c a r g a d e hierro, excepto en algunos heterocigotos c o m p u e s t o s ( C 2 8 2 Y / H 6 3 D ) . L a mutacin
S 6 5 C es m e n o s frecuente, c o n u n a f r e c u e n c i a d e p o r t a d o r e s d e l 2 % al 4%.
4.

1.

Frecuencia en otras poblaciones. L a h e m o c r o m a t o s i s e s , e n g e n e r a l , desconocida entre los n a t i v o s a m e r i c a n o s y s e p i e n s a q u e l a f r e c u e n c i a tambin


es baja en los a f r o a m e r i c a n o s , los judos a s q u e n a c i s y l o s j a p o n e s e s . La
frecuencia p r o b a b l e d e h e m o c r o m a t o s i s hereditaria e n l o s a f r o a m e r i c a n o s
es aproximadamente d e l 3 al 6 por 1 0 . 0 0 0 o u n a d c i m a p a r t e d e la frecuencia entre los b l a n c o s . S i n e m b a r g o , existe e v i d e n c i a de un g e n distinto para
la carga de hierro e n africanos, y este g e n t a m b i n p u e d e s e r f r e c u e n t e entre
los afroamericanos ( v a n s e a r g u m e n t o s s o b r e e s t u d i o s g e n t i c o s en la
seccin titulada S o b r e c a r g a africana de hierro).
2.

En la hemocromatosis la e x p r e s i v i d a d e s bastante v a r i a b l e . A l g u n o s homocigotos no muestran a l t e r a c i o n e s clnicas y otros d e s a r r o l l a n g r a d o s s l o m o d e r a d o s de


sobrecarga de hierro. E n t r e un tercio y la mitad de los h o m o c i g o t o s d e E s t a d o Unidos desarrollan un c u a d r o c o m p l e t o d e s o b r e c a r g a p a r e n q u i m a t o s a g r a v e de hierro
y dao orgnico.
Los factores Individuales q u e influyen e n la e x t e n s i n d e la s o b r e c a r g a de hierro son los siguientes:

2.

3.

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

Factores g e n t i c o s que influyen en la e x p r e s i n de la enfermedad. E l d e b a te previo est e n f o c a d o a f a c t o r e s q u e no e s t n r e l a c i o n a d o s c o n el d e f e c t o gentico


de la h e m o c r o m a t o s i s por s i m i s m o y t o d a v a p u e d e influir e n parte en la variabilidad
en la e x p r e s i n d e la e n f e r m e d a d . E n l a s p r x i m a s s e c c i o n e s s e revisar l a e v i d e n cia q u e i n d i c a q u e los f a c t o r e s genticos t a m b i n p u e d e n afectar la e x p r e s i n fenotpica del alelo mutante H F E en los pacientes con hemocromatosis.

Factores que influyen e nl a g r a v e d a d d el a e n f e r m e d a d


en homocigotos p a r a la h e m o c r o m a t o s i s

1.

HEMATOLOGA

Edad. C a r a c t e r s t i c a m e n t e los p a c i e n t e s s e h a c e n s i n t o m t i c o s e n la quinta


o sexta d c a d a s d e la v i d a , a u n q u e los s n t o m a s p u e d e n d e s a r r o l l a r s e a una
edad menor. L a s p e r s o n a s h o m o c i g o t a s m s j v e n e s , q u e a n no h a n acumulado u n a c a n t i d a d a p r e c i a b l e d e hierro, a m e n u d o t i e n e n u n nivel de ferritina srica ( F S ) n o r m a l , p e r o la saturacin de la ferritina e n l a s personas
afectadas n o r m a l m e n t e est e l e v a d a i n c l u s o e n los e s t a d i o s p r e c o c e s de la
enfermedad, a p e s a r d e l h e c h o d e q u e l a s r e s e r v a s d e hierro a n p u e d e n ser
normales. (Sin e m b a r g o , s t e e s el m o m e n t o d e h a c e r el d i a g n s t i c o antes
de que el p a c i e n t e c o m i e n c e a d e s a r r o l l a r s i g n o s o s n t o m a s , mejor que
aos d e s p u s , c u a n d o l a s m a n i f e s t a c i o n e s de la e n f e r m e d a d y a h a n sobrevenido.)
Sexo. Las m u j e r e s h o m o c i g o t a s e s t n p a r c i a l m e n t e p r o t e g i d a s por las prdidas de hierro a s o c i a d a s a l a s p r d i d a s s a n g u n e a s m e n s t r u a l e s y la maternidad. P o r e s t a r a z n s l o d e u n 1 0 % a un 2 0 % d e l a s p a c i e n t e s c o n manifestaciones c l n i c a s d e h e m o c r o m a t o s i s s o n m u j e r e s . S i n e m b a r g o , las
reservas de hierro a u m e n t a n m s r p i d a m e n t e tras el fin d e l m e n s t r u o y te
tasa de a c u m u l a c i n p o s t e r i o r p u e d e a l c a n z a r las d e los h o m b r e s homocigotos afectados. E n a l g u n a s d e l a s m u j e r e s h o m o c i g o t a s la t a s a d e acumulacin del hierro e s m u c h o m s r p i d a y p u e d e llevar al e s t a b l e c i m i e n t o de los
signos y s n t o m a s c l n i c o s d u r a n t e l a t e r c e r a o c u a r t a d c a d a s d e la vida. En
estas p a c i e n t e s la a m e n o r r e a s e c u n d a r i a a l e s i n h i p o f i s a r i a p u e d e ser la
primera m a n i f e s t a c i n c l n i c a m e n t e a p a r e n t e d e l a e n f e r m e d a d .
Prdida s a n g u n e a . L a a c u m u l a c i n d e hierro p u e d e a p a r e c e r lentamente o
no hacerlo e n p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s q u e s o n f r e c u e n t e s donantes
de sangre o q u e s u f r e n p r d i d a s s a n g u n e a s g a s t r o i n t e s t i n a l e s crnicas E
partir de l c e r a s u o t r o s t r a s t o r n o s h e m o r r g i c o s .

C o r r e l a c i n g e n o t p i c a / f e n o t p i c a . A u n q u e la m a y o r a de los p a c i e n t e s
con h e m o c r o m a t o s i s s o n h o m o c i g o t o s p a r a la m u t a c i n C 2 8 2 Y d e l g e n H F E
( v a s e la s e c c i n titulada Frecuencia y origen de la enfermedad), no todos l o s h o m o c i g o t o s C 2 8 2 Y m u e s t r a n l a e x p r e s i n c o m p l e t a de la e n f e r m e dad. E l g e n (mutante) p a r a la h e m o c r o m a t o s i s est a s o c i a d o c o n un n m e r o
de h a l o t i p o s H L A d i f e r e n t e s , pero el halotipo p r e d o m i n a n t e (ancestral) porta
H L A A 3 , q u e s e e n c u e n t r a e n tres c u a r t a s partes d e los p a c i e n t e s y est
a s o c i a d o c o n u n a e n f e r m e d a d m s g r a v e . P o r tanto, e s posible q u e la m a y o r
g r a v e d a d d e l a s m a n i f e s t a c i o n e s d e l a e n f e r m e d a d e n los p a c i e n t e s d e h e m o c r o m a t o s i s q u e portan el halotipo a n c e s t r a l p u e d e s e r atribuible a la pres e n c i a d e m o d i f i c a d o r e s g e n t i c o s e n e s t a regin del 6 p q u e i n f l u y a e n la
expresin de H F E .
Heterogeneidad de las manifestaciones f e n o t p i c a s . A d e m s d e l a variac i n d e l a e x p r e s i v i d a d total e n l o s p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s , p u e d e
existir h e t e r o g e n e i d a d c o n relacin al p a t r n d e e x p r e s i n b i o q u m i c a . L a s
r a z o n e s d e e s t a h e t e r o g e n e i d a d s e d e s c o n o c e n , a u n q u e a l g u n o s d e los c a s o s p u b l i c a d o s p u e d e n h a b e r r e p r e s e n t a d o t e r m a s variantes d e h e m o c r o m a t o s i s ( v a s e la s e c c i n titulada H e m o c r o m a t o s i s n o - H F E ) u otros trast o r n o s p o r s o b r e c a r g a d e hierro ( v a s e la s e c c i n titulada Otros trastornos
por s o b r e c a r g a de hierro).

Interacciones gen/ambiente. C i e r t o s f a c t o r e s a m b i e n t a l e s o dietticos t a m b i n


p u e d e n j u g a r un p a p e l m o d i f i c a d o r d e la e x p r e s i n d e la e n f e r m e d a d , i n c l u y e n d o los
siguientes:
1.

2.

3.

C a n t i d a d de hierro en la dieta. E l c o n t e n i d o diettico de hierro p u e d e a f e c tar la c a n t i d a d d e hierro a b s o r b i d o . s t e p u e d e s e r un factor i m p o r t a n t e e n


c i e r t a s p o b l a c i o n e s , e s p e c i a l m e n t e e n reas d o n d e la i n g e s t a d e c a r n e e s
elevada.
C o m p u e s t o s medicinales de hierro. S e h a n d e s c r i t o c a s o s o c a s i o n a l e s de
s o b r e c a r g a d e hierro e n p e r s o n a s q u e h a n ingerido g r a n d e s c a n t i d a d e s de
hierro m e d i c i n a l d u r a n t e un largo p e r o d o .
A l c o h o l L a s b e b i d a s a l c o h l i c a s h a n s i d o i m p l i c a d a s c o m o u n a f u e n t e de
hierro d e la d i e t a e n a l g u n o s c a s o s . C i e r t a s b e b i d a s a l c o h l i c a s , c o m o el
v i n o tinto, p u e d e n c o n t e n e r c a n t i d a d e s relativamente g r a n d e s d e hierro,
c o m o s u c e d e c o n l a c e r v e z a tradicional c o n s u m i d a entre l a s p o b l a c i o n e s
a f r i c a n a s s u b s a h a r i a n a s ( v a s e la s e c c i n titulada Sobrecarga africana de
hierro). A d e m s s e c r e e q u e el a l c o h o l p u e d e f a v o r e c e r la a b s o r c i n de
hierro, a u n q u e s e d e s c o n o c e el m e c a n i s m o d e e s t e efecto.
G r a d o s m e n o r e s de s o b r e c a r g a de hierro en pacientes con enfermed a d h e p t i c a a l c o h l i c a (EHA). L a s i d e r o s i s h e p t i c a se o b s e r v a a v e c e s
en p a c i e n t e s c o n E H A , p e r o las c o n c e n t r a c i o n e s hepticas d e hierro en
e s t a s p e r s o n a s r a r a m e n t e a l c a n z a n los n i v e l e s o b s e r v a d o s e n la h e m o c r o m a t o s i s y la c a n t i d a d total d e hierro a c u m u l a d o e n e x c e s o no e x c e d e los
2 g e n la mayora de los c a s o s . S i n e m b a r g o , a diferencia del depsito de
hierro p r e d o m i n a n t e m e n t e p a r e n q u i m a t o s o o b s e r v a d o e n la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a , la s i d e r o s i s h e p t i c a e n p a c i e n t e s c o n E H A s e c a r a c t e r i z a por d e p s i t o s d e hierro p r i n c i p a l m e n t e e n las clulas de Kupffer. A d e m s l o s p a c i e n t e s c o n E H A no t i e n e n u n a m a y o r f r e c u e n c i a d e H L A A 3 , el
a n t g e n o m s h a b i t u a l m e n t e a s o c i a d o c o n la e n f e r m e d a d h e r e d i t a r i a . E s -

M A Z Z A

CA'PTU LO

H E M A T O L O G A

tos datos s u g i e r e n q u e la m a y o r a d e los c a s o s d e s i d e r o s i s heptica leve


observados o c a s i o n a l m e n t e e n la E H A p r o b a b l e m e n t e no s o n atribuibles a
una h e t e r o c i g o s i d a d p a r a la h e m o c r o m a t o s i s .
Sobrecarga mayor de hierro en pacientes con h e m o c r o m a t o s i s hereditaria que t a m b i n tienen E H A . L a i n c i d e n c i a de a l c o h o l i s m o entre pacientes con h e m o c r o m a t o s i s c l n i c a m e n t e manifiesta e s m a y o r que en la
poblacin g e n e r a l . C o m o s e indic a n t e r i o r m e n t e , el a l c o h o l p u e d e facilitar
la absorcin d e hierro, a u m e n t a n d o as la t a s a de a c u m u l a c i n de hierro en
estos pacientes. A d e m s el a l c o h o l i s m o d i s m i n u y e l a c o n c e n t r a c i n umbral de hierro e n el tejido n e c e s a r i o p a r a el desarrollo de fibrosls y cirrosis,
presumiblemente a t r a v s del e f e c t o aditivo de la c o m b i n a c i n de alcohol y
hierro en el h g a d o , p r o v o c a n d o as un desarrollo m s r p i d o d e cirrosis
ante la p r e s e n c i a c o m b i n a d a d e a l c o h o l y hierro e n e x c e s o .

' Interacciones entre e lg e n d e l a h e m o c r o m a t o s i s y otros


que influyen e ne lm e t a b o l i s m o del hierro
1.

2.

3.

4.

5.

trastornos

Esferocitosis hereditaria. C a r a c t e r s t i c a m e n t e , la m a y o r a d e los tipos de


anemia hemoltica, i n c l u y e n d o la e s f e r o c i t o s i s hereditaria, no c a u s a n sobrecarga de hierro; sin e m b a r g o , p u e d e a p a r e c e r s o b r e c a r g a d e hierro en pacientes con e s f e r o c i t o s i s h e r e d i t a r i a q u e t a m b i n s o n p o r t a d o r e s heterocigotos del gen de la h e m o c r o m a t o s i s , lo q u e sugiere u n a interaccin entre el
estado portador d e la h e m o c r o m a t o s i s y otro trastorno q u e t i e n d e a promover la absorcin y hierro (en e s t e c a s o , a u m e n t o d e la e r i t r o p o y e s i s en respuesta a hemolisis; v a n s e C a p s . 2 y 4) y p u e d e p r o v o c a r u n a t a s a d e absorcin suficientemente alta c o m o p a r a s i m u l a r un e s t a d o h o m o c i g o t o .
Anemia sideroblstica. L a a n e m i a sideroblstica a p a r e c e e n las formas
hereditaria y a d q u i r i d a . G e n e r a l m e n t e la f o r m a a d q u i r i d a e s u n a enfermedad
de adultos con m s e d a d y s e c o n s i d e r a u n a a n e m i a melodisplsica (vanse C a p s . 2 y 10). L o s p o r t a d o r e s h e t e r o c i g o t o s del g e n de l a h e m o c r o m a t o sis que sufren a n e m i a s i d e r o b l s t i c a hereditaria o a d q u i r i d a p u e d e n desarrollar una grave s o b r e c a r g a d e hierro, a u n q u e no e s t c l a r o si el gen d e la
hemocromatosis r e a l m e n t e j u e g a un p a p e l en esta s i t u a c i n . A m b a s formas
hereditaria y a d q u i r i d a se c a r a c t e r i z a n p o r un m a r c a d o a u m e n t o de la entropoyesis ineficaz y un a u m e n t o d e la a b s o r c i n intestinal d e hierro (vanse
estudios de sobrecarga de hierro a s o c i a d a a anemia s i d e r o b l s t i c a en la
seccin titulada S o b r e c a r g a de hierro por t r a n s f u s i n ) . A d e m s los pacientes d e p e n d i e n t e s d e t r a n s f u s i o n e s a c u m u l a n un e x c e s o d e hierro a partir
de las clulas rojas s a n g u n e a s t r a n s f u n d i d a s .
Talasemia. S e h a o b s e r v a d o u n a s o b r e c a r g a de hierro no t r a n s f u s i o n a l de
la m i s m a g r a v e d a d q u e e n la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a r e l a c i o n a d a con
la / M a l a s e m i a m i n o r , p e r o e s t o s l o s u c e d e e n p a c i e n t e s q u e t a m b i n s o n
homocigotos p a r a la h e m o c r o m a t o s i s . L a p r e s e n c i a a i s l a d a d e l g e n de la /?talasemia no p o t e n c i a por s m i s m o el g r a d o d e s o b r e c a r g a d e hierro. P o r el
contrario, la s o b r e c a r g a d e h i e r r o p u e d e v e r s e a u m e n t a d a e n p a c i e n t e s
con / M a l a s e m i a i n t e r m e d i a d e b i d o a un m a r c a d o i n c r e m e n t o d e la eritropoyesis ineficaz. E s t o p u e d e l l e v a r a u n a s o b r e c a r g a n o - t r a n s f u s l o n a l de hierro en a u s e n c i a d e un g e n d e la h e m o c r o m a t o s i s ( v a s e e s t u d i o d e los
sndromes t a l a s m i c o s e n l a s e c c i n titulada S o b r e c a r g a de hierro por
transfusin).
Porfiria cutnea tarda ( F C T ) . S e h a i m p l i c a d o la h e t e r o c i g o s i d a d u h o m o c i gosidad para C 2 8 2 Y c o m o factor contribuyente en m s d e l 4 0 % de los p a cientes con la s o b r e c a r g a h e p t i c a d e hierro relativamente l e v e o b s e r v a d a
en la P C T . Los p a c i e n t e s c o n P C T s u f r e n u n a d e f i c i e n c i a d e uroporfiringeno d e c a r b o x i l a s a ( U R O - D ) . L o s i n d i v i d u o s a f e c t a d o s f r e c u e n t e m e n t e sufren

Etiologa

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

r e a c c i o n e s de f o t o s e n s i b i l i d a d g r a v e s , c o n dermatitis b u i l o s a q u e a f e c t a
r e a s de piel e x p u e s t a s al s o l , p r o v o c a n d o c i c a t r i c e s e h i p e r t r i c o s i s . L a pres e n c i a de un nivel d e profirina a u m e n t a d o en l a piel e s r e s p o n s a b l e d e la
f o t o s e n s i b i l i d a d . E l p a p e l d e l hierro en la p a t o g n e s i s d e la P C T p u e d e relac i o n a r s e , al m e n o s e n p a r t e , c o n la c a p a c i d a d del hierro f e r r o s o d e inhibir la
U R O - D . L a e x t r a c c i n d e l hierro e n e x c e s o m e d i a n t e f l e b o t o m a p r o d u c e
una remisin b i o q u m i c a y u n alivio d e los s n t o m a s . L a c a n t i d a d d e las res e r v a s e x c e s i v a s d e hierro e n e s t a situacin n o r m a l m e n t e e s b a s t a n t e m o d e s t a (1,5-4,0 v e c e s lo n o r m a l e n la mayora d e l o s c a s o s ) ; a m e n u d o es
suficiente u n a f l e b o t o m a d e slo 1 U a 3 U de s a n g r e e n un p e r o d o d e u n a s
pocas semanas.
Deficiencia de p i r u v a t o q u i n a s a (PK). E s t e trastorno a u t o s m i c o r e c e s i v o
se c a r a c t e r i z a por a n e m i a y un a u m e n t o de la e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z (un m e c a n i s m o que s e d i s c u t e e n d e t a l l e e n la seccin titulada S o b r e c a r g a de hierro por t r a n s f u s i n ) . S l o un e s t u d i o sugiri q u e los p a c i e n t e s q u e d e s a r r o llan u n a s o b r e c a r g a g r a v e d e hierro tambin s o n p o r t a d o r e s h e t e r o c i g o t o s
del g e n de la h e m o c r o m a t o s i s .
y

patogenia

S e d e s c o n o c e la n a t u r a l e z a e x a c t a d e l d e f e c t o m e t a b l i c o s u b y a c e n t e e n la hem o c r o m a t o s i s hereditaria. E l r e c i e n t e d e s c u b r i m i e n t o d e l g e n H F E h a p r o p o r c i o n a do u n a o p o r t u n i d a d de c o n d u c i r l o s e s t u d i o s f u n c i o n a l e s d e l a s p r o t e n a s H F E norm a l y mutante. L a H F E e s t m u y e x p r e s a d a en las clulas crpticas d e l a m u c o s a


d u o d e n a l y p u e d e jugar un p a p e l e n la regulacin d e la a b s o r c i n d e l hierro, a u n q u e
q u e d a n m u c h a s p r e g u n t a s sin c o n t e s t a r s o b r e este p r o c e s o .
1.

2.

A b s o r c i n intestinal de hierro: L a e x c e s i v a a b s o r c i n intestinal d e hierro


en la h e m o c r o m a t o s i s e s f u n d a m e n t a l p a r a la p a t o g n e s i s d e la e n f e r m e dad. E l m e c a n i s m o n o r m a l p a r a regular la a b s o r c i n d e hierro y la b a s e del
control alterado d e e s t e p r o c e s o e n la h e m o c r o m a t o s i s a b s o r b e n el hierro de
la dieta h a s t a m s d e l d o b l e d e lo n o r m a l d e s d e el n a c i m i e n t o h a c i a d e l a n t e ,
h a s t a q u e las r e s e r v a s c o r p o r a l e s de hierro c o m i e n z a n a a l c a n z a r n i v e l e s
txicos.
Control de la a b s o r c i n del hierro por la m u c o s a intestinal: N o e x i s t e va
e x c r e t o r a activa c o n o c i d a e n h u m a n o s p a r a eliminar d e l c u e r p o el hierro inn e c e s a r i o . P o r tanto, n o r m a l m e n t e el equilibrio d e ! hierro s e m a n t i e n e m e diante la regulacin d e la a b s o r c i n intestinal, y e s t e control e s t m e d i a d o a
nivel de la m u c o s a d u o d e n a l :
C a p t a c i n de hierro por la m u c o s a : El transporte d e hierro no h e m t i c o
a travs de b o r d e e n c e p i l l o d e l epitelio m u c o s o i n c l u y e u n a va diferente
del p r o c e s o d e c a p t a c i n m e d i a d o por transferrina p a r a d e r i v a r el hierro
h a c i a los p r e c u r s o r e s e r i t r o i d e s (vase C a p . 2). R e c i e n t e m e n t e s e h a i d e n tificado un transporte t r a n s m e m b r a n a d e m e t a l e s d i v a l e n t e s ( D M T , ) localiz a d o e n el b o r d e e n c e p i l l o d e los enterocitos a b s o r b e n t e s c o m o c o m p o nente e s e n c i a l e n l a c a p t a c i n de hierro d e la d i e t a por l a s clulas
epiteliales de la m u c o s a .
Metabolismo intracelular del hierro: Parte del hierro d e la d i e t a c a p t a d o
por el enterocito s e i n c o r p o r a a la r e s e r v a de hierro e n la m o l c u l a d e ferritina y no s e transfiere a l a circulacin sistmica; e n s u lugar, s e retiene
dentro del c i t o p l a s m a y p o s t e r i o r m e n t e s e extrae d e l c u e r p o c u a n d o las
clulas epiteliales d e la m u c o s a s e d e s p r e n d e n d e n t r o de la luz intestinal.
P a r a d j i c a m e n t e , los e s t u d i o s n m u n o h i s t o q u m i c o s d e b i o p s i a s d e m u c o s a d u o d e n a l slo h a n m o s t r a d o depsitos d i s p e r s o s d e ferritina e n los e n terocitos a b s o r b e n t e s d e los p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s , a p e s a r d e la

MAZZA

H E M A T O L O G A

intensa sobrecarga de hierro e n otros rganos del c u e r p o . D e h e c h o , hay


incluso menos ferritina en los e n t e r o c i t o s d u o d e n a l e s d e l o s pacientes
con hemocromatosis q u e en p a c i e n t e s con a n e m i a por d f i c i t d e hierro.
Por el contrario, los p a c i e n t e s c o n otras formas ( s e c u n d a r i a s ) de sobrecarga de hierro (p. ej., h e m o s i d e r o s i s por transfusin) t i e n e n cantidades
marcadamente e l e v a d a s de ferritina m u c o s a .
La sntesis de ferritina est c o n t r o l a d a por protenas r e g u l a d o r a s del
hierro (PRH) que se unen ai A R N m d e la ferritina en c o n d i c i o n e s de baja
disponibilidad de hierro, inhibiendo as la traslacin. E s t u d i o s recientes han
mostrado que la actividad de unin d e la P R H e n las b i o p s i a s d e mucosa
de los pacientes con h e m o c r o m a t o s i s es la a p r o p i a d a p a r a la concentracin de ferritina en la m u c o s a . E s t e hallazgo s u g i e r e q u e la e s c a s e z de
depsitos de ferritina dentro d e los enterocitos d u o d e n a l e s d e pacientes
con hemocromatosis e s un reflejo d e u n a c o n c e n t r a c i n paradjicamente
baja de hierro intracelular, lo q u e p u e d e ofrecer u n a c l a v e s o b r e el mecanismo de la mayor absorcin d e hierro en este trastorno.
Transferencia al plasma. P o c o s e s a b e sobre el m e c a n i s m o d e trasporte
del hierro desde el borde en cepillo de la m u c o s a por el c i t o p l a s m a y a
travs de la membrana b a s o l a t e r a l . El ltimo p r o c e s o p a r e c e e s t a r mediado al menos en parte por la ferroportina-1 (tambin l l a m a d a I r e g l ) , que se
expresa sobre la superficie b a s o l a t e r a l . L o s e s t u d i o s i n v i v o s o b r e la cintica de absorcin del hierro en p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s indican un
aumento de la tasa de t r a n s f e r e n c i a d e hierro d e s d e el e p i t e l i o m u c o s o al
plasma.
Relacin entre la absorcin intestinal de hierro y el metabolismo sistmico del mismo. N o r m a l m e n t e la t a s a de a b s o r c i n d e l hierro est regulada para mantener las r e s e r v a s c o r p o r a l e s d e hierro e n un nivel relativamente constante. N o s e c o n o c e c m o s e c o m u n i c a el e s t a d o del hierro
corporal a la mucosa intestinal. U n a posibilidad e s el a p o r t e d e hierro disponible para las clulas epiteliales d e la m u c o s a d e las c r i p t a s , los receptores de transferrina e x p r e s a d o s e n asociacin c o n H F E e n la superficie de
la membrana basolateral c a p a c i t a n a las clulas d e l a s c r i p t a s p a r a adquirir
el hierro necesario de la transferrina p l a s m t i c a .

C A P T U L O

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

Distribucin celular del hierro en la sobrecarga de hierro por transf u s i n . A diferencia de la e s c a s e z de hierro reticuloendotelial en la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria, la s o b r e c a r g a de hierro por transfusin s e c a r a c t e riza por un depsito reticuloendotelial importante de hierro. P o r tanto,
nicialmente la mdula s e a , los m a c r f a g o s esplnicos y las clulas hepticas de Kupffer s e c a r g a n d e hierro y slo m s tarde c o m i e n z a a a c u m u l a r s e u n a cantidad significativa del metal en los hepatocitos y las clulas
p a r e n q u i m a t o s a s de otros r g a n o s . E n las ltimas etapas los patrones de
depsito en el hgado de la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria y en la s o b r e c a r g a
de hierro por transfusin p u e d e n llegar a s e r morfolgicamente indistinguibles, c o n g r a n d e s depsitos de hierro e n las clulas p a r e n q u i m a t o s a s y . R E .
5.

Metabolismo reticuloendotelial del hierro


C o n t e n i d o d e hierro de los m a c r f a g o s . L a a u s e n c i a de un g r a n d e p s i to d e hierro e n l a s clulas r e t i c u l o e n d o t e l i a l e s e n la h e m o c r o m a t o s i s h e r e ditaria h i z o q u e a l g u n o s o b s e r v a d o r e s s u g i r i e s e n la e x i s t e n c i a de un d e f e c to d e l m e t a b o l i s m o frrico e n el S R E . L o s m o n o c i t o s de s a n g r e perifrica
en p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a d e hierro y h e m o c r o m a t o s i s t a m p o c o contien e n tanto hierro teido c o m o los m o n o c i t o s d e p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a
de hierro similar por t r a n s f u s i n o t a l a s e m i a , lo q u e s u g i e r e q u e los m o n o citos p u e d e n constituir un m o d e l o til p a r a el e s t u d i o del m e t a b o l i s m o del
hierro del S R E e n e s t a e n f e r m e d a d .
T r f i c o del hierro en m a c r f a g o s . L a va n o r m a l de transporte d e l hierro
dentro del S R E c o m i e n z a c o n l a c a p t a c i n del hierro h e m o por m e d i o d e la
f a g o c i t o s i s d e los eritrocitos v i e j o s o d a a d o s . L o s eritrocitos i n g e r i d o s s o n
c a t a b o l l z a d o s dentro d e l m a c r f a g o y el hierro s e extrae de la parte h e m o
en p r e s e n c i a d e la e n z i m a h e m o o x i g e n a s a . P a r t e d e este hierro p u e d e
i n c o r p o r a r s e en un f o n d o d e r e s e r v a intracelular dentro del m a c r f a g o e n
f o r m a d e ferritina o h e m o s i d e r i n a , p e r o n o r m a l m e n t e la m a y o r a d e l hierro
s e libera al p l a s m a y s e u n e a l a t r a n s f e r r i n a p l a s m t i c a . El hierro p l a s m t i co unido a transferrina s e t r a s p o r t a a las clulas del c u e r p o , c o n l a m a y o r
p r o p o r c i n d e s t i n a d a a d e s a r r o l l a r p r e c u r s o r e s d e C R S e n la m d u l a s e a
al i n c o r p o r a r el hierro a la h e m o g l o b i n a .

Intercambio interno del hierro y d i s t r i b u c i n del hierro en los tejidos.


La distribucin de las r e s e r v a s d e hierro en la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria
difiere de la observada en otras f o r m a s d e s o b r e c a r g a d e h i e r r o . P o r ejemplo, los pacientes con s o b r e c a r g a a f r i c a n a d e hierro t i e n e n g r a n d e s cantidades de este metal en los m a c r f a g o s e s p l n i c o s , a s c o m o el h g a d o (vase
la seccin titulada Sobrecarga africana de hierro), m i e n t r a s q u e aquellos
con hemocromatosis hereditaria a v a n z a d a t i e n e n r e l a t i v a m e n t e m e n o s hierro en el bazo a pesar de los n i v e l e s c o m p a r a b l e s d e hierro e n el hgado.
Distribucin comparativa del hierro celular en la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria y otros tipos de sobrecarga de hierro

A u n q u e s e d e s c o n o c e el m e c a n i s m o r e s p o n s a b l e d e la m a y o r liberacin d e hierro por el S R E e n la h e m o c r o m a t o s i s , e s t e f e n m e n o a u m e n t a la p o s i b i l i d a d d e un


d e f e c t o c o m p a r t i d o q u e p r o m u e v a u n a m a y o r liberacin (transferencia) d e hierro
d e s d e el S R E y el epitelio m u c o s o d e l d u o d e n o . As p u e s , e s posible q u e , e n los
p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s c o n m u t a c i n C 2 8 2 Y , u n a alteracin e n la a f i n i d a d
del r e c e p t o r d e transferrina por la t r a n s f e r r i n a p u e d a afectar tanto a los e n t e r o c i t o s
d u o d e n a l e s c o m o a los m a c r f a g o s d e la m i s m a m a n e r a .

Distribucin celular del hierro en la h e m o c r o m a t o s i s : J u n t o c o n la ya


mencionada escasez de hierro en los m a c r f a g o s e s p l n i c o s , los pacientes con hemocromatosis t p i c a m e n t e t a m p o c o t i e n e n c a n t i d a d e s llamativas de hierro detectable e n otra parte d e l s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l ( S R E ) .
Por ejemplo, el hierro teido d e los m a c r f a g o s d e la m d u l a s e a normalmente no est muy a u m e n t a d o e i n c l u s o p u e d e e s t a r d i s m i n u i d o o a u s e n te, a pesar de la p r e s e n c i a d e g r a n d e s d e p s i t o s d e hierro e n el parnquima de muchos rganos por todo el c u e r p o . E n el h g a d o el hierro se
deposita nicialmente en los h e p a t o c i t o s a n t e s q u e e n l a s c l u l a s de Kupffer o las clulas del revestimiento s i n u s o i d a l . E n g e n e r a l , p u e d e n detectarse cantidades significativas de hierro e n el S R E s l o e n l o s e s t a d i o s a v a n zados de la enfermedad.

La lesin o r g n i c a e n la h e m o c r o m a t o s i s e s atribuible a los niveles d e hierro


tisular m a r c a d a m e n t e a u m e n t a d o s q u e e x c e d e n la c a p a c i d a d d e a l m a c e n a r el hierro
con s e g u r i d a d d e f o r m a no t x i c a .

P a t o g e n i a d e l a t o x i c i d a d p o r h i e r r o y disfuncin

1.

orgnica

A c u m u l a c i n de hierro en el S R E . E l S R E e s t i m p l i c a d o no s l o e n la
d e s t r u c c i n d e las C R S v i e j a s , s i n o t a m b i n en el a l m a c e n a j e del hierro i n n e c e s a r i o q u e e s s e c u e s t r a d o e n la ferritina y l a h e m o s i d e r i n a . Ms d e 4 . 0 0 0 a
5 . 0 0 0 t o m o s d e hierro p u e d e n a c u m u l a r s e en c a d a molcula d e ferritina y
p a r e c e n s e r relativamente b i e n t o l e r a d a s c o n c e n t r a c i o n e s muy a l t a s e n el
S R E . L a c a p a c i d a d de las clulas reticuloendoteliales para a l m a c e n a r grandes c a n t i d a d e s d e hierro d e e s t a f o r m a r e l a t i v a m e n t e no txica e s c o h e r e n t e
con la i m p o r t a n c i a del S R E e n el m e t a b o l i s m o d e l hierro.

M A Z Z A

2.

3.

4.

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

mitad de los p a c i e n t e s s i n t o m t i c o s y e s u n a d e l a s m a n i f e s t a c i o n e s de
p r e s e n t a c i n m s f r e c u e n t e s d e la h e m o c r o m a t o s i s . L o s h a l l a z g o s radiogrficos i n c l u y e n q u i s t e s s e o s , c o n d e n s a c i n d e la p l a c a s u b c o n d r a l , erosin irregular del c a r t l a g o articular y c o n d r o c a l c i n o s i s g e n e r a l i z a d a similar
a la s e u d o g o t a .
Susceptibilidad a u m e n t a d a a la infeccin. S e h a o b s e r v a d o un a u m e n to del riesgo a la i n f e c c i n e n d i v e r s o s tipos d e s o b r e c a r g a d e hierro, incluy e n d o l a h e m o c r o m a t o s i s hereditaria. L o s m i c r o o r g a n i s m o s a b a r c a n d o
Y e r s i n i a e n t e r o c o l i t i c a , Listera m o n o c y t o g e n e s , E s c h e r i c h i a c o i i , e s p e c i e s
de C a n d i d a y V i b r i o v u l n i f i c u s , u n a e s p e c i e m a r i n a e n c o n t r a d a e n a l g u n o s
c r u s t c e o s . E s t a m a y o r s u s c e p t i b i l i d a d a la i n f e c c i n p u e d e s e r atribuible a
una m a y o r d i s p o n i b i l i d a d d e hierro p a r a el c r e c i m i e n t o m i c r o b i a n o e n los
p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a d e hierro e n los q u e h a a u m e n t a d o l a s a t u r a c i n
de la transferrina.
Sistema nervioso central. S e han descrito s n t o m a s n e u r o l g i c o s en
pacientes c o n h e m o c r o m a t o s i s , incluyendo debilidad o fatiga, letarga, s o m nolencia, depresin g r a v e c o n retardo psicomotor y, en algunos c a s o s , desorientacin f r a n c a o e s t u p o r . S e d e s c o n o c e la p a t o g e n i a de e s t a s m a n i f e s taciones del s i s t e m a n e r v i o s o .
C a r c i n o g n e s i s . C o m o un tercio d e los p a c i e n t e s q u e tienen h e m o c r o m a tosis hereditaria a v a n z a d a c o n cirrosis h e p t i c a c o n el tiempo d e s a r r o l l a n
un c a r c i n o m a h e p t i c o (ya s e a c a r c i n o m a h e p a t o c e l u l a r o c o l a n g i o c a r c i n o ma). L a f r e c u e n t e a s o c i a c i n d e c a r c i n o m a h e p t i c o primario c o n cirrosis
en p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s h a r e s a l t a d o la c u e s t i n d e si ei hierro
en altas c o n c e n t r a c i o n e s tiene un efecto c a r c i n o g e n t i c o directo. E l c a r c i n o m a h e p a t o c e l u l a r e s raro e n la e t a p a precirrtica d e la h e m o c r o m a t o s i s ,
lo q u e s u b r a y a la i m p o r t a n c i a d e un diagnstico y tratamiento p r e c o c e s .

Efectos d e la a c u m u l a c i n de hierro en otros tejidos. A diferencia del


S R E , otros tejidos, c o m o el c o r a z n y l a s glndulas e n d o c r i n a s , normalmente
contienen c a n t i d a d e s relativamente p e q u e a s de hierro a l m a c e n a d o . C u a n d o
se e x c e d e la c a p a c i d a d m x i m a d e e s t o s tejidos p a r a a l m a c e n a r hierro en la
ferritina y la h e m o s i d e r i n a p u e d e p r o d u c i r s e dao tisular. L a concentracin
umbral de hierro p a r a q u e s e p r o d u z c a d a o hepatocelular por hierro parece
ser a p r o x i m a d a m e n t e s e i s v e c e s m a y o r q u e el lmite superior normal (vase
D e t e r m i n a c i n cuantitativa de la c o n c e n t r a c i n de hierro en la hepatitis).
M e c a n i s m o de toxicidad del hierro en la s o b r e c a r g a c r n i c a . S e cree
q u e el efecto txico del d e p s i t o e x c e s i v o d e hierro e s atribuible a la formacin d e r a d i c a l e s libres c o m o el hierro s u p e r x i d o e hidroxil. E n la s o b r e c a r ga c r n i c a de hierro las c a n t i d a d e s e n a u m e n t o de e s t a s e s p e c i e s de oxgeno reactivo p u e d e n d a a r l a s m e m b r a n a s celular y s u b c e l u l a r a travs de la
p e r o x i d a c i n d e lpidos.
Manifestaciones de la i n t o x i c a c i n por hierro en la h e m o c r o m a t o s i s .
D e b e t e n e r s e en c u e n t a la d e t e c c i n d e s o b r e c a r g a d e hierro e n p a c i e n t e s
q u e m a n i f i e s t e n a l g u n o d e los s i g u i e n t e s trastornos q u e p u e d e n estar a s o c i a d o s c o n la h e m o c r o m a t o s i s :
Hepatotoxicidad. E n la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria el hierro s e d e p o s i t a
en los h e p a t o c i t o s y d e f o r m a p r e d o m i n a n t e c o n distribucin periportal.
C u a n d o est p r e s e n t e , la c i r r o s i s h e p t i c a e s de tipo m i c r o n o d u l a r . G e n e r a l m e n t e no a p a r e c e fibrosis y c i r r o s i s c o n c o n c e n t r a c i o n e s d e hierro m e n o r e s d e 2 5 0 / i m o l / g d e p e s o s e c o , m i e n t r a s q u e e s t o s c a m b i o s s o n frec u e n t e s a un nivel por e n c i m a d e 3 5 0 imol/g. L a fibrosis y la cirrosis
a s o c i a d a a u n a s o b r e c a r g a a v a n z a d a d e hierro p a r e c e constituir u n a resp u e s t a a la lesin y m u e r t e c e l u l a r i n d u c i d a por el hierro s e g u i d a s de regen e r a c i n heptica.
D i s f u n c i n c a r d a c a . E n la h e m o c r o m a t o s i s las c o n c e n t r a c i o n e s de hierro en el c o r a z n s o n c o n s i d e r a b l e m e n t e m e n o r e s q u e e n el h g a d o , a
p e s a r d e q u e el c o r a z n e s u n o d e los principales r g a n o s d i a n a p a r a la
t o x i c i d a d por hierro. E s t o s u g i e r e q u e l a c o n c e n t r a c i n umbral de hierro e n
los tejidos p a r a la c a r d i o t o x i c i d a d e s m u c h o m e n o r q u e p a r a la hepatotoxic i d a d . S o n f r e c u e n t e s l a s arritmias y l a i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a c o n g e s t i v a .
L a disfuncin c a r d a c a p u e d e s e r l a m a n i f e s t a c i n inicial e n a l g u n o s p a c i e n t e s . L o s p a c i e n t e s r e s p o n d e n nicialmente al tratamiento c o n a g e n t e s
antiarrtmicos e i n o t r p l c o s , p e r o c o n el tiempo s e h a c e n refractarios, a n o
ser q u e s e instaure u n a t e r a p i a d e e x t r a c c i n del hierro. L a f r e c u e n c i a d e
s n t o m a s c a r d a c o s p u b l i c a d a e n d i v e r s o s e s t u d i o s o s c i l a entre el 5 % y el
3 5 % d e los p a c i e n t e s s i n t o m t i c o s .
A f e c t a c i n del sistema e n d o c r i n o . E l hierro t a m b i n s e d e p o s i t a e n los
r g a n o s g l a n d u l a r e s d e todo el o r g a n i s m o , i n c l u y e n d o las g l n d u l a s s u d o rparas, las clulas e i s l o t e s a c i n a r e s del p n c r e a s y la g l n d u l a hlpofisaria
anterior.
P n c r e a s endocrino. P u e d e d e s a r r o l l a r s e de f o r m a sbita u n a d i a b e t e s
mellitus similar a la d i a b e t e s tipo II e n m s del 5 0 % d e los p a c i e n t e s sintomticos.
Pituitaria anterior. S e e n c u e n t r a n m a n i f e s t a c i o n e s de h i p o g o n a d i s m o
( i m p o t e n c i a , a m e n o r r e a ) e n el 2 0 % al 4 0 % d e los p a c i e n t e s s i n t o m t i c o s .
L o s niveles de t e s t o s t e r o n a s o n b a j o s e n los h o m b r e s con i m p o t e n c i a , a s
c o m o los niveles de e s t r g e n o s e n las mujeres c o n a m e n o r r e a . S e h a n
p u b l i c a d o niveles b a j o s d e otras h o r m o n a s hlpofisarias en a l g u n o s p a c i e n tes, i n c l u y e n d o la h o r m o n a e s t i m u l a d o r a del tiroides.
A r t r o p a t a . E n la h e m o c r o m a t o s i s a p a r e c e lesin articular e n a s o c i a c i n
con depsitos d e hierro e n l a s i n o v i a l . L a artritis p u e d e afectar a m a n o s ,
h o m b r o s , rodillas y c a d e r a s . L a artritis a p a r e c e e n a p r o x i m a d a m e n t e la

Hemocromatosis n o H F E
U n a proporcin de p a c i e n t e s c o n r a s g o s clnicos d e h e m o c r o m a t o s i s t i e n e n un
genotipo H F E d e tipo s a l v a j e (ts/ts; v a n s e a r g u m e n t o s d e frecuencia de las mutaclones H F E en p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s y en la p o b l a c i n g e n e r a l e n la s e c cin titulada Frecuencia y origen de la enfermedad). E s t a p r e s e n t a c i n a l u d e a la
h e m o c r o m a t o s i s n o H F E . E n l a m a y o r a d e e s t o s c a s o s n o p u e d e i d e n t i f i c a r s e el
d e f e c t o g e n t i c o ; sin e m b a r g o , un p e q u e o n m e r o tiene d e f e c t o s g e n t i c o s e s p e cficos q u e afectan a otros l o c i .
1.

2.

H e m o c r o m a t o s i s juvenil. E s u n a forma rara d e s o b r e c a r g a h e r e d a d a de


hierro a s o c i a d a c o n u n a t a s a a c e l e r a d a d e a c u m u l a c i n de hierro. L a s pers o n a s a f e c t a d a s s e h a c e n s i n t o m t i c a s e n la t e r c e r a d c a d a d e l a v i d a o
a n t e s . L a p r e s e n t a c i n s e c a r a c t e r i z a por u n a p r e v a l e n c i a e s p e c i a l m e n t e
alta d e m a n i f e s t a c i o n e s c a r d a c a s y por h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r p c o .
Nios y nias e s t n a f e c t a d o s por igual. E s t e g e n s e h a l o c a l i z a d o e n el
c r o m o s o m a 1 q , p e r o a n no s e h a identificado. E l c u r s o rpido d e la enferm e d a d s u g i e r e q u e el g e n p r o b a b l e m e n t e t e n g a u n a g r a n i m p o r t a n c i a e n la
regulacin de la a b s o r c i n d e hierro. U n d i a g n s t i c o p r e c o z y un t r a t a m i e n t o
rpido ( v a s e la s e c c i n t i t u l a d a Tratamiento y p r o n s t i c o ) s o n e s e n c i a l e s
y p o t e n c i a l m e n t e s a l v a d o r e s d e la v i d a .
H e m o c r o m a t o s i s a s o c i a d a c o n mutaciones en el receptor 2 de transferrina (TFR2). L a r e c i e n t e identificacin del T F R 2 , u n h o m l o g o d e l r e c e p tor d e transferrina ( T F R C ) , s e h a s e g u i d o del d e s c u b r i m i e n t o d e m u t a c i o n e s
del T F R 2 en v a r i o s p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s n o H F E . S e d e s c o n o c e el
papel normal del T F R 2 e n el m e t a b o l i s m o del hierro, a u n q u e p u e d e tener
una f u n c i n s i m i l a r al T F R C al m e d i a r la e n d o c i t o s i s d e la transferrina frrica.
El g e n s e ha l o c a l i z a d o e n el c r o m o s o m a 7 q .

MAZZA

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

N o hay u n a nica p r u e b a d e laboratorio p a t o g n o m n i c a d e h e m o c r o m a t o s i s . El


diagnstico d e p e n d e de una combinacin de pruebas de las r e s e r v a s frricas corporales. A d e m s d e b e n excluirse otras c a u s a s de s o b r e c a r g a de hierro. T a m b i n es til
estudiar el genotipo p a r a detectar mutaciones a s o c i a d a s a la s o b r e c a r g a de hierro
(vanse a r g u m e n t o s de estudio dei genotipo para la d e t e c c i n de mutaciones en
el H F E ) . L o s procedimientos y p r u e b a s principales utilizadas e n la v a l o r a c i n diagnstica de p a c i e n t e s s o s p e c h o s o s d e tener h e m o c r o m a t o s i s s e r e s u m e n e n la T a b l a 5-3.
L a s pruebas de d e t e c c i n i n c l u y e n las s i g u i e n t e s :
S a t u r a c i n de la transferrina. L a d e t e r m i n a c i n d e la s a t u r a c i n de transferrina e s la p r u e b a s i m p l e m s s e n s i b l e p a r a la d e t e c c i n f e n o t p i c a de la
h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a . L a saturacin d e transferrina s e c a l c u l a a partir
d e l a t a s a de c o n c e n t r a c i n d e hierro srico o p l a s m t i c o p o r l a c a p a c i d a d
total d e unin al hierro ( T I B C ) , c o m o s e d e s c r i b e m s a d e l a n t e (vase abajo). A m e n u d o los p a c i e n t e s s o n identificados por el h a l l a z g o a c c i d e n t a l de
un hierro srico alto c o m o parte de las b a t e r a s a u t o m t i c a s d e bioqumica
s r i c a y m u c h o s laboratorios m i d e n a h o r a de f o r m a habitual la saturacin de
transferrina en t o d a s l a s m u e s t r a s .
L a c o n c e n t r a c i n d e hierro e n el p l a s m a e s t a f e c t a d a por el estado
d e l a s r e s e r v a s c o r p o r a l e s de hierro, la c a p t a c i n r e c i e n t e d e la dieta y
los t r a s t o r n o s i n f l a m a t o r i o s . Idealmente l a s m u e s t r a s d e s a n g r e d e b e n ser
o b t e n i d a s en a y u n a s p a r a evitar c u a l q u i e r e f e c t o d e u n a c a p t a c i n reciente
d e l a dieta.
U n m t o d o alternativo e s m e d i a r la c a p a c i d a d d e u n i n d e l hierro libre
( U I B C ) , q u e p u e d e d e t e r m i n a r s e mediante m t o d o s q u e s o n u n trabajo cons i d e r a b l e m e n t e m e n o s i n t e n s o q u e los n e c e s a r i o s p a r a la T I B C . L a s tcni-

Tabla 5-3.

Deteccin de hemocromatosis y valoracin de la sobrecarga de hierro

Prueba o procedimiento

Hallazgos caractersticos en la hemocromatosis


3

Pruebas no invasivas de deteccin


Saturacin de transferrina calculada
a partir del hierro srico (HS) y
capacidad total de unin al hierro
(TIBC)
Ferritina srica (FS)

Valoracin directa de las reservas


tisulares de hierro por biopsia
heptica'

Saturacin de transferrina >45%

Generalmente >300 ,ug/dl (hombres) o 200 ,ug/d!


(mujeres); valores de 1.000-5.000 ig/dl son tpicos
( N o t a : El F S puede estar en el rango normal en pacientes
ms jvenes que an no han acumulado una gran
cantidad de hierro en exceso.)
Hierro hepatocelular aumentado con distribucin
periportai; normalmente el 4 0 % o ms de los
hepatocitos estn afectados en los c a s o s avanzados.
S e recomienda una medicin cuantitativa de la
concentracin de hierro tisular (vase texto)

' Para un estudio sobre el papel de las pruebas genticas vase estudio genotpico para la deteccin de
mutaciones del H F E en la seccin de Diagnstico.
Vanse argumentos de interpretacin en la seccin Saturacin de transferrina. C a s i todos ( - 98%) los pacientes con hemocromatosis tienen una saturacin de transferrina >45% en el estudio inicia!. Algunos expertos
recomiendan que para confirmar se utilice un umbral ligeramente mayor (p. ej., 50-55%) para la segunda determinacin (preferentemente con una muestra de sangre obtenida en.ayunas por la maana).
Para una discusin de criterios a la hora de realizar una biopsia heptica vase la seccin Biopsia heptica
para la valoracin de las reservas hepticas de hierro. (El modo ms definitivo para cuantificar las reservas
totales de hierro en el organismo es extraer todo el hierro en exceso mediante terapia senada de flebotoma, como
se describi en el estudio de Flebotoma cuantitativa en la seccin Tcnicas no invasivas de valoracin de las
r e s e r v a s de hierro.)
c

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y O T R O S

T R A S T O R N O S

c a s p a r a c a l c u l a r la saturacin d e transferrina a partir del T I B C y U I B C s o n


las s i g u i e n t e s :

Diagnstico

1.

L a s a t u r a c i n de transferrina se calcula d i v i d i e n d o el hierro srico


( H S ) por el T I B C y multiplicando por 1 0 0 % . P o r tanto:
S a t u r a c i n d e transferrina = H S / T I B C x 1 0 0 %
L a s u n i d a d e s h a b i t u a l e s p a r a p u b l i c a r los r e s u l t a d o s d e las m e d i c i o n e s
d e H S y T I B C s o n g/dl o /.mol/I. P o r e j e m p l o , t o m a n d o un p e s o a t m i c o de
5 5 . 8 ;g por /.<mol d e hierro (y r e d o n d e a n d o al n m e r o entero m s c e r c a n o ) ,
p a r a c a l c u l a r la s a t u r a c i n d e transferrina si H S = 201 itg/dl (36 /tmol/l) y
T I B C = 2 2 3 tg/dl (40 tmol/l), e n t o n c e s :
S a t u r a c i n d e transferrina = (201 /tg/dl -* 2 2 3 /g/dl) x 1 0 0 % = 9 0 %
o
S a t u r a c i n d e transferrina = (36 /imol/l 4- 4 0 ttmol/l) x 1 0 0 % = 9 0 %
El lmite s u p e r i o r del r a n g o d e r e f e r e n c i a p a r a la saturacin d e transferrin a e s d e a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % e n la m a y o r a d e los laboratorios. P o r
tanto, u n a s a t u r a c i n del 9 0 % e s c l a r a m e n t e e l e v a d a y justifica u n a ulterior
i n v e s t i g a c i n . (El v a l o r umbral de la s a t u r a c i n d e transferrina p a r a la Identific a c i n d e i n d i v i d u o s c o n p o s i b l e s o b r e c a r g a d e hierro est i n d i c a d o e n el
e s t u d i o d e i n t e r p r e t a c i n a seguir.)
E l c l c u l o de la s a t u r a c i n de transferrina utilizando el HS y l a UIBC
s e r e a l i z a utilizando la siguiente f r m u l a :
S a t u r a c i n d e transferrina = H S + ( H S + U I B C ) x 1 0 0 %
P o r e j e m p l o , si H S = 18 mol/I y U I B C = 36 imol/l, e n t o n c e s
S a t u r a c i n d e transferrina = 18 /tmol/l -r (18 + 36) tmol/l x 1 0 0 % = 3 3 %
E n e s t e e j e m p l o la s a t u r a c i n d e t r a n s f e r r i n a e s n o r m a l .
Interpretacin. L o s pacientes con hemocromatosis generalmente tienen
s a t u r a c i o n e s d e transferrina m a y o r e s d e 7 0 % al 8 0 % y e s frecuente v e r v a l o res e l e v a d o s e i n c l u s o q u e e x c e d e n el 1 0 0 % . E l p r o m e d i o de s a t u r a c i n d e la
transferrina entre h e t e r o c i g o t o s e s l i g e r a m e n t e e l e v a d o c o m p a r a d o c o n el
p r o m e d i o de la p o b l a c i n g e n e r a l , p e r o la m a y o r a tiene s a t u r a c i o n e s d e n t r o
del rango normal.
A l g u n o s e x p e r t o s r e c o m i e n d a n utilizar u m b r a l e s especficos d e s e x o
p a r a la identificacin d e p o s i b l e s i n d i v i d u o s a f e c t a d o s , c o m o un 4 5 % e n m u j e r e s y un 5 0 % e n h o m b r e s (o 5 0 % y 5 5 % , r e s p e c t i v a m e n t e ) . U n v a l o r por
d e b a j o del u m b r a l h a c e un d i a g n s t i c o i m p r o b a b l e d e h e m o c r o m a t o s i s e x c e p t o e n p r e s e n c i a d e Infeccin u otro trastorno Inflamatorio. L o s i n d i v i d u o s
q u e t i e n e n v a l o r e s por e n c i m a del u m b r a l d e b e n s o m e t e r s e a u n a s e g u n d a
m e d i c i n d e la s a t u r a c i n d e t r a n s f e r r i n a p a r a c o n f i r m a r el resultado e l e v a d o
inicial.
C o n f i r m a c i n de un resultado elevado de la s a t u r a c i n de transferrina. S i la repeticin d e la p r u e b a i n d i c a u n a e l e v a c i n s o s t e n i d a d e l a s a t u racin d e transferrina, el s i g u i e n t e p a s o e s verificar si el paciente t i e n e u n a
historia s u g e s t i v a d e otras c a u s a s d e s o b r e c a r g a por hierro o t r a s t o r n o s c o n o c i d o s q u e e l e v e n l a s a t u r a c i n d e transferrina ( v a s e la s e c c i n titulada
Otros trastornos de s o b r e c a r g a de hierro). E n a u s e n c i a de a l g u n a d e e s tas s i t u a c i o n e s d e b e n l l e v a r s e a c a b o m s i n v e s t i g a c i o n e s p a r a l l e g a r al
diagnstico.

MAZZA

H E M A T O L O G A

Efecto de la sobrecarga de hierro en la TIBC. N o r m a l m e n t e la T I B C es


baja cuando las reservas d e hierro e s t n a u m e n t a d a s de f o r m a significativa.
Esto tiene el efecto de m a g n i f i c a r el a u m e n t o en la s a t u r a c i n d e transferrina
en pacientes con s o b r e c a r g a d e hierro por h e m o c r o m a t o s i s c o n un H S
aumentado. Una vez que s e h a n e x t r a d o las e x c e s i v a s r e s e r v a s de hierro
mediante flebotoma (vase la s e c c i n titulada Tratamiento y pronstico),
el hierro srico y la T I B C v u e l v e n a l a n o r m a l i d a d .
Ferritina srica. S el p a c i e n t e tiene u n a elevacin m a n t e n i d a d e la saturacin de transferrina. D e b e m e d i r s e la F S p a r a valorar las r e s e r v a s de hierro.
A diferencia de la ferritina tisular, la ferritina plasmtica c o n t i e n e p o c o hierro
y, a pesar de eso, la c o n c e n t r a c i n d e ferritina plasmtica (o srica) e s proporcional a las reservas t o t a l e s d e hierro d e l o r g a n i s m o ( v a s e C a p . 2, pg.
17) y sirve como ndice d e r e s e r v a s d e hierro a u m e n t a d a s e n p a c i e n t e s con
trastornos por sobrecarga d e hierro, incluyendo la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria
(Tabla 5-3). Es importante indicar q u e la F S puede estar e l e v a d a en pacientes
con trastornos inflamatorios c o e x i s t e n t e s o enfermedad heptica, incluso
cuando el hierro total del o r g a n i s m o e s n o r m a l . P o r tanto, e s a c o n s e j a b l e determinar el nivel de la p r o t e n a C r e a c t i v a y valorar la f u n c i n heptica si la
FS del paciente es e l e v a d a .
Estudio del genotipo para la d e t e c c i n de mutaciones del H F E . L a identificacin del gen de la h e m o c r o m a t o s i s h a h e c h o posible b u s c a r las mutaciones del H F E e n p a c i e n t e s q u e e s t n s i e n d o e s t u d i a d o s e n b u s c a de hemocromatosis. Las ventajas d e l e s t u d i o d e l / - / F E i n c l u y e n l a s identificaciones
precoces del potencial r i e s g o individual y la posible e v i t a c i n d e pruebas
adicionales, ms i n v a s i v a s (esto e s , b i o p s i a heptica, v a s e la seccin posterior Biopsia heptica).
Las desventajas i n c l u y e n los h e c h o s q u e en los E s t a d o s U n i d o s del 1 0 %
al 15% de los pacientes c o n h e m o c r o m a t o s i s no tienen n i n g u n a de las mutaciones frecuentes del H F E a s o c i a d a s a s o b r e c a r g a de hierro, y a p e s a r de
eso tienen rasgos clnicos indistinguibles d e aquellos q u e t i e n e n e s a s mutaciones. Lo que es ms, i n d i v i d u o s h o m o c i g o t o s p a r a la m u t a c i n C 2 8 2 Y pueden o no tener expresin clnica d e la e n f e r m e d a d . P o r tanto, l a a u s e n c i a de
la mutacin C 2 8 2 Y no d e s c a r t a la h e m o c r o m a t o s i s , pero la h o m o c i g o s i d a d
para C282Y no significa n e c e s a r i a m e n t e q u e el p a c i e n t e t e n g a un riesgo
para una sobrecarga d e hierro c l n i c a m e n t e relevante.
La importancia del e s t u d i o g e n o t p i c o e n el diagnstico y el criterio ptimo
parala realizacin de p r u e b a s g e n t i c a s no h a sido e s t a b l e c i d a . L a cuestin
tica, legal y social d e b e s e r e s t a b l e c i d a ; sin e m b a r g o , el d i a g n s t i c o potencial y los beneficios p r o n s t i c o s d e l e s t u d i o genotpico t i e n e n m s p e s o que
esas consideraciones y el p r o c e d i m i e n t o y a s e utiliza f r e c u e n t e m e n t e p a r a
los mdicos implicados e n el c u i d a d o d e p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a de hierro.
Por tanto, es importante s e r c a p a z d e interpretar los r e s u l t a d o s d e las pruebas de HFE y entender c m o utilizar e s a informacin e n el tratamiento.

Biopsia heptica para la v a l o r a c i n de las reservas h e p t i c a s de hierro. E n


el pasado una biopsia de hgado g e n e r a l m e n t e e s t a b a c o n s i d e r a d a n e c e s a r i a p a r a
confirmar el diagnstico de h e m o c r o m a t o s i s . C o n la disponibilidad d e l a s p r u e b a s de
U F E y no es necesaria una b i o p s i a e n t o d o s los c a s o s . P a r a los h o m o c i g o t o s
C 2 8 2 Y la mayor indicacin de r e a l i z a r u n a b i o p s i a heptica e s d e t e c t a r la p r e s e n c i a
d e fibrosis o cirrosis, signos a s o c i a d o s c o n un alto riesgo p a r a el p o s i b l e riesgo de
desarrollar un carcinoma h e p a t o c e l u l a r . N o r m a l m e n t e no es n e c e s a r i a u n a b i o p s i a
heptica para los homocigotos c u y a ferritina srica est por d e b a j o d e 1.000 .igl\ y
que no tienen hepatomegaa o e l e v a c i n d e las t r a n s a m i n a s a s s r i c a s .
Para los pacientes que no s o n h o m o c i g o t o s p a r a C 2 8 2 Y a p e s a r d e tener g r a n d e s evidencias de sobrecarga d e hierro e s t i n d i c a d a una b i o p s i a h e p t i c a p a r a
propsitos diagnsticos. L a b i o p s i a e s informativa respecto a la c a n t i d a d de resera

C A P T U L O

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

vas d e hierro y s u d i s t r i b u c i n entre los diferentes tipos c e l u l a r e s del h g a d o . E s t a


informacin s o b r e la d i s t r i b u c i n c e l u l a r d e hierro e s e s p e c i a l m e n t e til p a r a distinguir los diferentes tipos d e e s t a d o s c o n s o b r e c a r g a de hierro. U n o s d e p s i t o s e l e v a dos d e h e m o s i d e r i n a p u e d e n d e t e c t a r s e f c i l m e n t e c o n t i n c i o n e s d e h e m a t o x i l i n a y
e o s i n a (H & E) en p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a de hierro, p e r o p u e d e u t i l i z a r s e u n a
tincin especfica p a r a hierro, c o m o el a z u l de P r u s i a d e P e r l , p a r a v a l o r a r c o n m s
exactitud el g r a d o d e c a r g a d e hierro.
L o s depsitos d e h e m o s i d e r i n a s e identifican por u n a i n t e n s a t i n c i n a z u l y e s t a
p r o p i e d a d a y u d a en la s i g u i e n t e g r a d u a c i n s e m i c u a n t i t a t i v a d e las r e s e r v a s h e pticas d e hierro ( v a n s e a r g u m e n t o s e n e s t i m a c i n de las reservas de hierro
m e d i a n t e g r a d u a c i n h i s t o l g i c a ) . T a m b i n p u e d e h a c e r s e u n a t i n c i n d e tejido
c o n e c t i v o p a r a d e t e c t a r u n a f i b r o s i s inicial q u e p u e d e no s e r d e t e c t a b l e m e d i a n t e
tincin c o n H & E.
V a l o r a c i n h i s t o l g i c a de las reservas h e p t i c a s de hierro
D i s t r i b u c i n del hierro en el h g a d o . E n la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a el
hierro s e c o n c e n t r a p r i n c i p a l m e n t e e n los h e p a t o c i t o s c o n u n a d i s t r i b u c i n periportal. E n la s o b r e c a r g a s e c u n d a r i a d e hierro (p. ej., d e b i d a a u n a t e r a p i a d e
transfusin a largo p l a z o ) el p a t r n caracterstico e s el d e a c u m u l a c i n de hierro c o n u n a d i s t r i b u c i n p r i n c i p a l m e n t e reticuloendotelial, i n c l u y e n d o l a s c l u las d e Kupffer y l a s c l u l a s d e l revestimiento s i n u s o i d a l . L o s p a c i e n t e s c o n
g r a n d e s d e p s i t o s d e hierro t a m b i n p u e d e n tener c a n t i d a d e s s i g n i f i c a t i v a s de
hierro en las clulas p a r e n q u i m a t o s a s . P o r tanto, e n los e s t a d i o s a v a n z a d o s el
patrn p u e d e s e r h i s t o l g i c a m e n t e indistinguible del o b s e r v a d o e n la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria a v a n z a d a .
E s t i m a c i n de las r e s e r v a s de hierro mediante g r a d u a c i n h i s t o l g i c a . El
hierro teido p u e d e g r a d u a r s e s e g n u n a e s c a l a s e m i c u a n t i t a t i v a d e a c u e r d o
c o n ai afectacin d e la e x t e n s i n d e p a r n q u i m a h e p t i c o ( T a b l a 5-4). L o s g r a dos del 0 al 1 a p a r e c e n e n i n d i v i d u o s n o r m a l e s . El g r a d o 2 p u e d e o b s e r v a r s e
en a l g u n o s h o m o c i g o t o s , e s p e c i a l m e n t e e n los p a c i e n t e s m s j v e n e s . L o s
individuos c o n g r a d o 3 o 4 e n la tincin de hierro p u e d e c o n s i d e r a r s e q u e tien e n h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a , a no s e r q u e s e e n c u e n t r e a l g u n a o t r a razn
p a r a la s o b r e c a r g a d e hierro.
ndice de hierro t e i d o . E l nivel d e hierro heptico d e p e n d e d e l a e d a d tanto
en los p a c i e n t e s n o r m a l e s c o m o los q u e tienen h e m o c r o m a t o s i s . P a r a d e t e r m i nar el ndice d e hierro t e i d o el g r a d o d e hierro teido s e divide por l a e d a d d e l
p a c i e n t e e n a o s . S e c o n s i d e r a q u e un ndice m a y o r d e 0,15 e s c o m p a t i b l e c o n
una hemocromatosis hereditaria.

Tabla 5-4.
Grado

Sistema de graduacin para el hierro teido en el parnquima heptico

Apariencia microscpica"
Sin granulos azules con gran aumento ( x 400-450)
Granulos azules en <5% de los hepatocitos (o tincin azul leve y difusa a gran
aumento)
Granulos azules del 5% al 10% de los hepatocitos con distribucin periportal
Abundantes granulos azules en ms del 40% de los hepatocitos (periportal con leve
tincin central)
Abundantes granulos azules en >40% de los hepatocitos, con carga centropbulillar
relativamente disminuida.

^ A/ofa: La tosca aparicin de la placa con tincin de hierro es entre prpura y azul oscuro en grados 3 y 4, un
fenmeno que puede alertar al examinador sobre la presencia de sobrecarga de hierro, el grado actual asignado
est basado nicamente en la apariencia microscpica.
Adaptado de Witte DL, y cois. Practice parameters for hereditary hemocromatosis. Northfield: College of American
Pathologists, 1993.

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

D e t e r m i n a c i n cuantitativa de la c o n c e n t r a c i n de hierro h e p t i c o . L a c o n centracin d e hierro heptico p u e d e m e d i r s e c u a n t i t a t i v a m e n t e t r a s l a i n g e s t i n de


cido s e g u i d o d e un anlisis e s p e c t r o s c p i c o . L o s i n d i v i d u o s n o r m a l e s t i e n e n c o n c e n t r a c i o n e s hepticas m e n o r e s d e entre 2 5 mol y 4 0 ,mol d e hierro p o r g r a m o de
p e s o en s e c o .
1.

2.

C o n c e n t r a c i n de hierro h e p t i c o en la h e m o c r o m a t o s i s . D e b e n estud i a r s e los niveles d e hierro h e p t i c o por e n c i m a d e 9 0 0 /mol p o r g r a m o o


m s . U n a c o n c e n t r a c i n d e hierro h e p t i c o m a y o r d e 180 /mol por gramo
i n d i c a s o b r e c a r g a d e hierro c o m p a t i b l e c o n h e m o c r o m a t o s i s hereditaria, a
no s e r q u e s e a e v i d e n t e otra razn c o n o c i d a p a r a el e x c e s o d e a c u m u l a c i n
de hierro. S i n e m b a r g o , l o s h o m o c i g o t o s a s i n t o m t i c o s m s j v e n e s p u e d e n
tener c o n c e n t r a c i o n e s por d e b a j o de e s t e nivel y, e n o c a s i o n e s , l o s heterocig o t o s p u e d e n tener c o n c e n t r a c i o n e s de h a s t a 2 0 0 /mol por g r a m o .
Indice de hierro h e p t i c o (IHH). D e f o r m a s i m i l a r al s i s t e m a semicuantitativo p a r a determinar l a c a n t i d a d d e hierro o b s e r v a d o m e d i a n t e l a r e a c c i n con
a z u l d e P r u s i a , el I H H s e c a l c u l a a partir d e l nivel cuantitativo d e hierro heptico al dividir la c o n c e n t r a c i n d e hierro e n /mol por g r a m o d e p e s o s e c o por
la e d a d del p a c i e n t e e n a o s . U n IHH m a y o r d e 1,9 e s c o m p a t i b l e c o n el
e s t a d o h o m o c i g o t o y d i s t i n g u e los h o m o c i g o t o s d e los h e t e r o c i g o t o s o los
p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a s e c u n d a r i a d e hierro.

CAPI

2.

F l e b o t o m a cuantitativa. L a c a n t i d a d d e hierro e x t r a d a c o n c a d a flebotom a p u e d e e s t i m a r s e a partir d e l hematocrito y el v o l u m e n d e s a n g r e extra-

H E M O C R O M A T O S I S

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

fgef

R e s e r v a s totales de hierro del o r g a n i s m o en !a hemocromatosis. L a s reserv a s d e hierro e n p a c i e n t e s c o n h e m o c r o m a t o s i s hereditaria tpicamente a c u m u l a n


de 10 g a 12 g o ms. L a c a r g a de hierro p u e d e ser tan alta c o m o 40 g a 5 0 g en los
c a s o s a v a n z a d o s . L a e x t r a c c i n d e m s d e 4 g s e c o n s i d e r a compatible c o n el d i a g nstico d e h e m o c r o m a t o s i s , a u n q u e d e b e r e c o r d a r s e q u e los individuos a f e c t a d o s
i d e n t i f i c a d o s a u n a e d a d t e m p r a n a p u e d e n no h a b e r a c u m u l a d o tanto e n el m o m e n to del d i a g n s t i c o ( v a s e Tratamiento y p r o n s t i c o en la pg. 162).
E s t u d i o s familiares. C u a n d o s e e s t a b l e c e un d i a g n s t i c o de h e m o c r o m a t o s i s
h e r e d i t a r i a los m i e m b r o s d e la familia d e l p a c i e n t e d e b e n s e r e s t u d i a d o s p a r a identificar a otros i n d i v i d u o s a f e c t a d o s . L o s h e r m a n o s d e l p r o b a n d o tienen el m a y o r riesgo, y a q u e la e n f e r m e d a d s e transmite c o n un p a t r n a u t o s m i c o r e c e s i v o . L o s hijos
de los i n d i v i d u o s a f e c t a d o s t a m b i n d e b e n s e r e s t u d i a d o s , y a q u e la p r o b a b i l i d a d de
e m p a r e j a m i e n t o s h o m o c i g o t o - h e t e r o c i g o t o e s r e l a t i v a m e n t e alto (vase l a s e c c i n
titulada F r e c u e n c i a y origen de la enfermedad).
1

E s t i m a c i n no i n v a s i v a d e la c o n c e n t r a c i n d e hierro h e p t i c o . L o s a v a n c e s
p a r a u n a c u a n t i f i c a c i n n o Invasiva d e l a s r e s e r v a s d e hierro h e p t i c o en
investigacin a c t u a l m e n t e i n c l u y e n los s i g u i e n t e s :
Sensibilidad m a g n t i c a . L a p r o p i e d a d p a r a m a g n t i c a d e l hierro no
h e m o , i n c l u y e n d o el hierro a l m a c e n a d o e n tejidos (ferritina y h e m o s i d e r i na) h a sido e x p l o t a d o p a r a medir la c o n c e n t r a c i n d e hierro h e p t i c o med i a n t e s e n s i b i l i d a d m a g n t i c a . L o s e s t u d i o s d e p a c i e n t e s c o n distintos niv e l e s d e hierro a l m a c e n a d o m u e s t r a n u n a e x c e l e n t e c o r r e l a c i n entre la
c o n c e n t r a c i n d e hierro h e p t i c o m e d i d o m e d i a n t e s u s c e p t i b i l i d a d m a g n t i c a y la c o n c e n t r a c i n d e hierro d e t e r m i n a d a q u m i c a m e n t e e n el material
d e b i o p s i a h e p t i c a . D e s a f o r t u n a d a m e n t e , e s t o s i n s t r u m e n t o s no estn
disponibles en todas partes.
T o m o g r a f a c o m p u t a r i z a d a (TC). L a d e t e c c i n de r e s e r v a s e l e v a d a s de
hierro h e p t i c o c o n T C e s p o s i b l e m e d i a n t e la virtud de l a d e n s i d a d relativ a m e n t e alta d e l e l e c t r n c o m p a r a d o c o n otros c o n s t i t u y e n t e s d e l organism o . E s t a t c n i c a e s r e l a t i v a m e n t e i n s e n s i b l e y de v a l o r p r i n c i p a l m e n t e slo
e n p a c i e n t e s c o n u n a m a r c a d a s o b r e c a r g a d e hierro. E l e s c n e r por T C de
e n e r g a dual ( m s s e n s i b l e ) e s un i n d i c a d o r mejor d e s o b r e c a r g a leve de
hierro, p e r o el d e s a r r o l l o d e e s t a tcnica s e h a limitado d e b i d o a l a disponibilidad d e la r e s o n a n c i a m a g n t i c a ( R M ) q u e p a r e c e m s p r o m e t e d o r a .
L a RM e s m s s e n s i b l e q u e la T C , a u n q u e el u m b r a l d e d e t e c c i n del
hierro e s a p r o x i m a d a m e n t e d o s v e c e s m a y o r del lmite n o r m a l . L a ampliacin del u s o d e e s t e m t o d o est limitado a c t u a l m e n t e p o r la a u s e n c i a de
e s t a n d a r i z a c i n al r e p r o d u c i r los r e s u l t a d o s entre l a s d i f e r e n t e s prestaciones.

d o . U n m t o d o r p i d o p a r a r e a l i z a r e s t e c l c u l o s e b a s a e n ei h e c h o d e q u e
1 mi d e c o n c e n t r a d o d e h e m a t e s c o n t i e n e a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g d e hierro.
L a f l e b o t o m a s e r i a d a p a r a la r e d u c c i n d e hierro es tanto t e r a p u t i c a (vase
Tratamiento y p r o n s t i c o ) c o m o d i a g n s t i c a .

Biopsia de otros tejidos. A u n q u e la s o b r e c a r g a d e hierro e n la h e m o c r o m a t o s i s


hereditaria a f e c t a a m u c h o s o t r o s r g a n o s , a d e m s d e l h g a d o , n o e s n e c e s a r i a
la b i o p s i a d e otros r g a n o s . P o c o s e g a n a c o n el e x a m e n d e la m d u l a s e a , y a
q u e no existe un a u m e n t o significativo d e las r e s e r v a s d e hierro m e d u l a r e s en este
trastorno.
A v a n c e s no invasivos para la v a l o r a c i n de las r e s e r v a s de hierro
1.

U L O

2.

P r u e b a s d i a g n s t i c a s iniciales para los miembros de la familia. L o s herm a n o s y los hijos d e b e n s e r e s t u d i a d o s d e la m i s m a forma q u e o t r o s individ u o s q u e s o n v a l o r a d o s por u n a p o s i b l e s o b r e c a r g a de hierro ( v a s e el e s t u dio anterior s o b r e pruebas d i a g n s t i c a s ) . A q u e l l o s que m u e s t r a n e v i d e n c i a
d e r e s e r v a s e l e v a d a s d e hierro ( e l e v a c i n d e la saturacin de t r a n s f e r r i n a ,
e l e v a c i n del H S ) d e b e n e x a m i n a r s e m s . El e s t u d i o de genotipo d e l H F E e s
u n a v a l i o s a a y u d a p a r a el d i a g n s t i c o y d e b e s e r realizado si el p r o b a n d o
tiene m u t a c i o n e s H F E (p. ej., C 2 8 2 Y / C 2 8 2 Y ) . L o s p a c i e n t e s h e t e r o c i g o t o s
( C 2 8 2 Y / t s ) no tienen riesgo d e sufrir u n a s o b r e c a r g a de hierro e x c e p t o en
c i r c u n s t a n c i a s e s p e c i a l e s ( v a s e s e c c i n e n Interacciones entre e l gen de
la h e m o c r o m a t o s i s y otros trastornos). E n familias sin m u t a c i o n e s H F E ,
l a d e t e c c i n d e p e n d e d e la v a l o r a c i n del e s t a d o d e l hierro c o m o e n el p a s a d o , a n t e s d e la Identificacin d e l g e n H F E .
Tratamiento de los familiares c o n resultados iniciales a m b i g u o s de la
d e t e c c i n . E n f a m i l i a r e s c o n r e s u l t a d o s m a r g i n a l e s en la p r u e b a d e l hierro
(p. ej., saturacin d e la t r a n s f e r r i n a e l e v a d a , pero H S normal) d e b e repetirse
l a v a l o r a c i n en u n o s 3 5 a o s . U n a s o b r e c a r g a p r o g r e s i v a d e hierro e v i d e n c i a d a por u n a e l e v a c i n c o n t i n u a del H S i n d i c a la n e c e s i d a d d e tratamiento.

C r i b a d o de la p o b l a c i n . A h o r a s e r e c o m i e n d a e v a l u a r el estado d e l hierro en
los p a c i e n t e s q u e tienen a l g u n a d e l a s m a n i f e s t a c i o n e s d e h e m o c r o m a t o s i s , i n c l u y e n d o e n f e r m e d a d heptica, fallo c a r d a c o i n e x p l i c a d o o arritmias, artritis, d i a b e t e s
tipo II o d i s f u n c i n g o n a d a l (p. ej., i m p o t e n c i a , a m e n o r r e a ) . S i n e m b a r g o , a n n o s e
ha d e t e r m i n a d o la viabilidad del c r i b a d o d e la p o b l a c i n g e n e r a l para la h e m o c r o m a tosis y el a c e r c a m i e n t o p t i m o a la d e t e c c i n (esto e s , p r u e b a s de e s t a d o d e l hierro
frente a p r u e b a s genticas o c o m b i n a c i n d e a m b a s ) est an en i n v e s t i g a c i n .
Otros trastornos por s o b r e c a r g a de hierro
E n la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a d e los e u r o p e o s h a y un defecto p r i m a r i o e n l a
regulacin d e la a b s o r c i n del hierro a nivel intestinal. A l g u n a s de las f o r m a s de
s o b r e c a r g a d e hierro estn a s o c i a d a s c o n e x p o s i c i n a u n a fuente e x g n a d e hierro en e x c e s o o c o n trastornos del m e t a b o l i s m o del hierro q u e p r o m u e v e n u n a m a yor a b s o r c i n d e hierro c o m o f e n m e n o s e c u n d a r i o . A d e m s u n a e v i d e n c i a r e c i e n t e
s u g i e r e q u e e n a l g u n a s p o b l a c i o n e s p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s otros g e n e s d e la c a r g a
de hierro distintos del g e n de la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a .

MAZZA

HEMATOLOGA

S o b r e c a r g a africana d e hierro
L a s o b r e c a r g a africana de hierro est a s o c i a d a con el c o n s u m o de u n a cerveza
tradicional e l a b o r a d a por los nativos del sur de frica utilizando c o n t e n e d o r e s de hierro o a c e r o . L a s o b r e c a r g a de hierro en este caso se ha atribuido a u n a concentracin
muy alta d e hierro e n la bebida y el hecho de que la mayor parte del hierro est en un
e s t a d o d e fcil absorcin c o m o hierro divalente. S i n embargo, los estudios recientes
s u g i e r e n q u e la s o b r e c a r g a africana de hierro p u e d e no ser c o m p l e t a m e n t e atribuible
a f a c t o r e s dietticos, pero en su lugar puede representar una Interaccin entre una
m a y o r disponibilidad de hierro en la dieta y un gen sobre la c a r g a de hierro.
1.

2.

3.

4.

C A F T U L O

1.

S o b r e c a r g a d ehierro

medicinal

L a s o b r e c a r g a de hierro c a u s a d a por la i n g e s t a de c o m p u e s t o s m e d i c i n a l e s de
hierro d u r a n t e un largo perodo se ha d o c u m e n t a d o en un n m e r o d e c a s o s publicados. L o s individuos que han tomado hierro m e d i c i n a l durante 10 a o s o m s pueden
d e s a r r o l l a r u n a h e m o s i d e r o s i s grave c a r a c t e r i z a d a por un d e p s i t o prominente de
hierro reticuloendotelial. En algunos c a s o s la e x t e n s i n de la s o b r e c a r g a d e hierro se
ha p a r e c i d o a la hemocromatosis; sin e m b a r g o , e s t a f o r m a d e s o b r e c a r g a de hierro
p a r e c e s e r relativamente rara.
S o b r e c a r g a d ehierro por

transfusin

L a transfusin d e clulas rojas s a n g u n e a s e n p a c i e n t e s c o n fallo d e la mdula


s e a o s i t u a c i o n e s hemolticas crnicas p u e d e llevar a la s o b r e c a r g a d e hierro por-

HEREDITARIA

Y OTROS

T R A S T O R N O S

[l

A u m e n t o de la eritropoyesis ineficaz. E n los t r a s t o r n o s a s o c i a d o s c o n u n a


eritropoyesis i n e f i c a z m a r c a d a m e n t e e l e v a d a l a t a s a de e r i t r o p o y e s i s e s tan
rpida q u e la d e m a n d a p u e d e e x c e d e r la t a s a a la c u a l el hierro p u e d e ser
r e c i c l a d o por m e d i o d e l S E R , r e s u l t a n d o q u e la a b s o r c i n d e l hierro d e la
dieta est a c e l e r a d a . E s t a e l e v a c i n d e la a b s o r c i n d e hierro p u e d e aadir
m s a la c a r g a d e hierro e n los p a c i e n t e s q u e r e c i b e n f r e c u e n t e s t r a n s f u s i o nes de C R S .
S n d r o m e s t a l a s m i c o s . L a s r e s e r v a s d e hierro s e a c u m u l a n p r o g r e s i v a mente d e b i d o a la n e c e s i d a d d e f r e c u e n t e s t r a n s f u s i o n e s y e n o c a s i o n e s
a l c a n z a n n i v e l e s t x i c o s . L a Insuficiencia c a r d a c a atribuible a l a t o x i c i d a d
del hierro e s la p r i n c i p a l c a u s a d e muerte entre los p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a
m a y o r tratados d e e s t a f o r m a ( v a s e C a p . 6). T a m b i n s e e n c u e n t r a n evid e n t e s d e p s i t o s d e hierro e n el p n c r e a s y otras g l n d u l a s e n d o c r i n a s ,
as c o m o el b a z o , h g a d o , m d u l a s e a .
L o s depsitos p u e d e n e n c o n t r a r s e e n las clulas p a r e n q u i m a t o s a s del hg a d o e n los p r i m e r o s e s t a d i o s d e la a c u m u l a c i n por hierro y p u e d e deberse a u n a e l e v a d a a b s o r c i n d e hierro a s o c i a d a c o n u n a e r i t r o p o y e s i s ineficaz a u m e n t a d a q u e c a r a c t e r i z a e s t a situacin. Incluso los p a c i e n t e s c o n
t a l a s e m i a i n t e r m e d i a q u e no h a n sufrido u n a t r a n s f u s i n a m e n u d o d e s a rrollan u n a s o b r e c a r g a d e hierro d e b i d o n i c a m e n t e al a u m e n t o d e la a b sorcin de hierro.
Sobrecarga de hierro a s o c i a d a a anemia s i d e r o b l s t i c a . E s t e g r u p o d e
trastornos s e c a r a c t e r i z a por la p r e s e n c i a d e s i d e r o b l a s t o s a n i l l a d o s en la
m d u l a s e a y un a u m e n t o d e la tincin d e hierro en los m a c r f a g o s de la
m d u l a s e a . L a s o b r e c a r g a d e hierro e n e s t a s s i t u a c i o n e s e s u n a c o n s e c u e n c i a , al m e n o s e n parte, d e l a u m e n t o d e a b s o r c i n de hierro, q u e a s u
vez p r o b a b l e m e n t e e s atribuible a u n a e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z m a r c a d a m e n te a u m e n t a d a . A d e m s la m a y o r a de los p a c i e n t e s r e q u i e r e n t r a n s f u s i o nes d e s a n g r e p a r a m a n t e n e r u n o s n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a a d e c u a d o s , lo
q u e t a m b i n c o n t r i b u y e al d e s a r r o l l o d e la s o b r e c a r g a d e h i e r r o .

dominante

L a s o b s e r v a c i o n e s sugieren la e x i s t e n c i a d e un g e n distinto p a r a la c a r g a de
hierro e n los m e l a n e s i o s , aunque la p r e v a l e n c i a y la etiologa p r e c i s a de este trastorno a n n o s e h a determinado. L a e n f e r m e d a d no est a s o c i a d a al H L A , a u n q u e el
p a t r n d e d e p s i t o del hierro en las p e r s o n a s a f e c t a d a s e s similar al o b s e r v a d o en la
h e m o c r o m a t o s i s hereditaria.

H E M O C R O M A T O S I S

que, c o m o las clulas rojas t r a s f u n d i d a s e n v e j e c e n y s o n e x t r a d a s d e l a c i r c u l a c i n ,


ei hierro s e a c u m u l a e n el S R E . C o n la c o n t i n u a a c u m u l a c i n d e hierro t a m b i n s e
desarrolla el d e p s i t o p a r e n q u i m a t o s o d e hierro, p r o v o c a n d o c o n el t i e m p o u n a s i tuacin similar a la h e m o c r o m a t o s i s a v a n z a d a .

E s t u d i o s g e n t i c o s . L a t e n d e n c i a a desarrollar s o b r e c a r g a de hierro entre


los b e b e d o r e s de la c e r v e z a tradicional a m e n u d o tiene lugar en familias, de
f o r m a compatible con un patrn a u t o s m i c o recesivo, lo q u e s u g i e r e la exist e n c i a de un g e n sobre la c a r g a de hierro en e s t a poblacin.
D i s t r i b u c i n tisular d e l hierro. L a distribucin del hierro entre los diversos
r g a n o s del cuerpo en la s o b r e c a r g a a f r i c a n a de hierro difiere de la encontrad a e n la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria y s e c a r a c t e r i z a por un depsito de
hierro m a r c a d a m e n t e a u m e n t a d o no slo en el hgado, sino t a m b i n en la
m d u l a s e a y el bazo. E n la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria n o r m a l m e n t e no
e s t a u m e n t a d o el hierro de la mdula s e a y los niveles e n el b a z o son
m u c h o m e n o r e s que en el hgado.
Distribucin celular del hierro. El hgado se deposita tanto e n el S R E (incluy e n d o las clulas de Kupffer en el hgado y los macrfagos en el bazo y la
mdula sea) como en las clulas parenquimatosas (hepatocitos) e n el hgado.
C u r s o clnico. C o n el tiempo la p r o g r e s i v a a c u m u l a c i n d e hierro provoca
u n g r a d o m a y o r de depsito de hierro e n los hepatocitos, a l c a n z a n d o la c a n tidad o b s e r v a d a en las clulas reticuloendoteliales, c o n el c o r r e s p o n d i e n t e
d a o heptico y cirrosis. Sin e m b a r g o , el depsito d e hierro e n el pncreas y
el c o r a z n e s m e n o s evidente que e n la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria y la
cirrosis es la principal c a u s a de morbilidad y mortalidad e n la e n f e r m e d a d
africana.

S o b r e c a r g a d e h i e r r o autosmica

2.

Otros trastornos c o m p l i c a d o s frecuentemente por una s o b r e c a r g a de


hierro por t r a n s f u s i n
Sobrecarga de hierro a s o c i a d a c o n hemoglobinopatias. L o s p a c i e n t e s
con a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s y h e m o g l o b i n o p a t i a s a s o c i a d a s c a r a c t e r i z a d a s p o r d r e p a n o c i t o s i s p u e d e n d e s a r r o l l a r u n a s o b r e c a r g a d e hierro
d e b i d o a las t r a n s f u s i o n e s s a n g u n e a s r e p e t i d a s . L o s p a c i e n t e s q u e han
recibido un e x c e s o d e 1 0 0 U d e clulas rojas s a n g u n e a s e m p a q u e t a d a s
son s u s c e p t i b l e s d e t e n e r u n a s o b r e c a r g a d e hierro c l n i c a m e n t e relevante
y p u e d e n n e c e s i t a r t e r a p i a d e extraccin d e l hierro, c o m o s e d e s c r i b i e n
la seccin titulada Tratamiento y p r o n s t i c o .
Insuficiencia de la m d u l a s e a . L o s p a c i e n t e s c o n a n e m i a aplsica,
a p l a s l a pura d e c l u l a s rojas u otras s i t u a c i o n e s c o n i n s u f i c i e n c i a de la
m d u l a s e a p u e d e n d e s a r r o l l a r u n a g r a v e s o b r e c a r g a d e hierro d e b i d o al
a p o r t e de t r a n s f u s i o n e s d e clulas rojas s a n g u n e a s r e p e t i d a s y a largo
p l a z o . C u a n d o el n m e r o d e u n i d a d e s d e c l u l a s rojas t r a n s f u n d i d a s a l c a n z a 100, l a s r e s e r v a s d e hierro reticuloendotelial c o m i e n z a n s a t u r a r s e .
P u e d e n s o b r e v e n i r c o m p l i c a c i o n e s c o m o u n a i n s u f i c i e n c i a h e p t i c a , diabetes y c a r d i o m i o p a t a y d e b e c o n s i d e r a r s e la t e r a p i a d e e x t r a c c i n d e
hierro p a r a e s t o s p a c i e n t e s a n t e s de q u e s u s o b r e c a r g a p r o g r e s e h a s t a un
estado anormal a v a n z a d o .

(
(
i

\$Z-

M A Z Z A

Atransferrnemia

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

hereditaria

E s t a rara e n f e r m e d a d , q u e s e c r e e transmitida d e m o d o a u t o s m i c o r e c e s i v o , se
c a r a c t e r i z a por u n a c o m p l e t a a u s e n c i a en p l a s m a d e t r a n s f e r r i n a , a n e m i a hipocrm i c a y u n a g r a v e s o b r e c a r g a d e hierro q u e a f e c t a al c o r a z n , el p n c r e a s , el hgado
y otros r g a n o s . L a m d u l a s e a est vaca d e hierro.

Sobrecarga neonatal d e hierro


U n a rara forma d e s o b r e c a r g a p a r e n q u i m a i o s a d e hierro a f e c t a a a l g u n o s recin
n a c i d o s q u e t a m b i n s u f r e n u n a g r a v e e n f e r m e d a d h e p t i c a fatal. L a situacin tiende a s e r familiar, lo q u e s u g i e r e un p o s i b l e c o m p o n e n t e g e n t i c o . S i n e m b a r g o , a
diferencia d e la h e m o c r o m a t o s i s hereditaria, no existe relacin c o n el l o c u s del H L A .

Sndrome

d ecataratas hereditarias con

d e flebotoma

s u g e r i d o p a r a l a deplecin

d e hierro

A u n q u e no h a y un r g i m e n d e f l e b o t o m a s e r i a d a a c e p t a d o u n i v e r s a l m e n t e , el
siguiente acercamiento es efectivo y generalmente bien tolerado.
T a b l a 5-5.

Tratamiento de extraccin de hierro

Situacin

Abordaje teraputico

Hemocromatosis hereditaria

Extraccin de aproximadamente 500 mi de sangre mediante


flebotomas de 1 a 2 veces por s e m a n a . Tras vaciar las
reservas de hierro, se mantienen las flebotomas (a intervalos
menos frecuentes) y debe continuarse de por vida
Infusin continua de deferoxamina (DFO) de 50 mg/kg/da,
administrado subcutneamente mediante una bomba porttil
en un periodo de 10 h a 14 h

Y OTROS

T R A S T O R N O S

Control del c u r s o de la terapia mediante f l e b o t o m a s . L a ferritina s r i c a


d i s m i n u y e p r o g r e s i v a m e n t e d u r a n t e la t e r a p i a c o n flebotomas, p e r o no n e c e s i t a q u e se controle c o n f r e c u e n c i a . E s suficiente controlar el h e m a t o c r i t o
o la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a h a s t a q u e el p a c i e n t e est a n m i c o , a u n q u e l a mayora de los m d i c o s t a m b i n m i d e n la F S de f o r m a p e r i d i c a
(p. ej., u n a v e z al m e s ) d u r a n t e el tratamiento. E n la mayora de los p a c i e n t e s
la d e p l e c i n de las r e s e r v a s d e hierro est i n d i c a d a al o b s e r v a r q u e el h e m a tocrito o la h e m o g l o b i n a s e m a n t i e n e n por d e b a j o del nivel n o r m a l q u e el
p a c i e n t e h a m a n t e n i d o d u r a n t e la t e r a p i a , s i n r e g r e s a r a la lnea b a s e d e n t r o
de 1 a 2 s e m a n a s . E n t o n c e s p u e d e v e r i f i c a r s e la d e p l e c i n de hierro m i d i e n do la F S , q u e d e b e e s t a r e n un r a n g o d e d e f i c i e n c i a d e hierro (< 2 0 % ) . L o s
p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d a v a n z a d a p u e d e n requerir la extraccin d e h a s t a
100 U (20-25 g d e hierro) o m s durante un p e r o d o de 1 a 2 a o s . L a m a y o ra d e los p a c i e n t e s t i e n e n c a r g a s d e hierro m e n o r e s (10-20 g) y el n m e r o
de f l e b o t o m a s n e c e s a r i a s e s , por tanto, m e n o r .

2.

Mantenimiento de la terapia. L a s f l e b o t o m a s peridicas d e b e n c o n t i n u a r


de por v i d a ; e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s p u e d e m a n t e n e r s e un e s t a d o d e
d e p l e c i n de hierro m e d i a n t e f l e b o t o m a s d e tres a c i n c o v e c e s p o r a o . L a
m e d i c i n p e r i d i c a d e la F S e s til h a s t a q u e s e e s t a b l e c e un ritmo d e fleb o t o m a s s a t i s f a c t o r i o , d e s p u s d e lo c u a l d e b e m e d i r s e la F S d e f o r m a
anual.
Resultado de la terapia c o n f l e b o t o m a s y p r o n s t i c o . L a r e s p u e s t a a l a
t e r a p i a c o n flebotoma d e p e n d e d e l e s t a d i o d e la e n f e r m e d a d e n el m o m e n t o
de iniciar el tratamiento. S o n f r e c u e n t e s las m e j o r a s en la f u n c i n c a r d a c a y
se h a p u b l i c a d o la i n v e r s i n d e la fibrosis o la Inversin parcial d e l a c i r r o s i s
h e p t i c a . P u e d e p r e v e n i r s e la p r o g r e s i n d e e s t a s m a n i f e s t a c i o n e s d e l a
e n f e r m e d a d y s e p r o l o n g a l a s u p e r v i v e n c i a . L a extraccin del e x c e s o d e hierro a n t e s del d e s a r r o l l o d e l a lesin o r g n i c a p r e v i e n e c o m p l e t a m e n t e l a s
m a n i f e s t a c i o n e s d e la e n f e r m e d a d . L o s p a c i e n t e s d i a g n o s t i c a d o s y t r a t a d o s
en e s t e estadio p r e c o z t i e n e n u n a e s p e r a n z a d e v i d a n o r m a l .

Tratamiento y p r o n s t i c o

Mtodo

HEREDITARIA

1.

E s t a situacin e s el r e s u l t a d o de u n a m u t a c i n e n el g e n d e la c a d e n a ligera de la
ferritina q u e p r o v o c a un a u m e n t o e n la c o n c e n t r a c i n d e ferritina s r i c a a p e s a r de la
p r e s e n c i a d e r e s e r v a s d e hierro n o r m a l e s en el o r g a n i s m o .

H E M O C R O M A T O S I S

Los p a c i e n t e s c o n g r a n d e s c a r g a s d e hierro y r e s e r v a s de hierro e s t i m a d a s e n


10 g ( H S d e a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 0 - 1 . 0 0 0 /tg/l) o m s d e b e n tratarse m e d i a n t e
f l e b o t o m a d e 4 5 0 mi a 5 0 0 mi al m e n o s u n a o d o s v e c e s por s e m a n a h a s t a q u e l a s
r e s e r v a s d e hierro estn v a c a s . P a r a p a c i e n t e s c o n m e n o r e s g r a d o s d e s o b r e c a r ga d e h i e r r o , la f l e b o t o m a d e b e r e a l i z a r s e m s d e u n a v e z por s e m a n a . D e b e
m e d i r s e el hematocrito o l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a a n t e s d e c a d a f l e b o t o ma y g e n e r a l m e n t e d e b e e s t a r s o b r e el 4 0 % (13 g de h e m o g l o b i n a / d l ) , y a q u e n o
es n e c e s a r i o v o l v e r a n m i c o s a l o s p a c i e n t e s d u r a n t e la t e r a p i a . SI el h e m a t o c r i t o
est p o r d e b a j o de este nivel, n o r m a l m e n t e la f l e b o t o m a d e b e s e r p o s p u e s t a , a n o
ser q u e l a l n e a b a s e n o r m a l d e l p a c i e n t e s e a m e n o r d e la n e c e s a r i a p a r a c o m e n zar ( T a b l a 5-5).

hipererritinemia

El tratamiento d e la h e m o c r o m a t o s i s h e r e d i t a r i a c o n s i s t e e n l a e x t r a c c i n del
hierro e n e x c e s o m e d i a n t e f l e b o t o m a s e r i a d a . L a p r d i d a d e s a n g r e estimula la
e r i t r o p o y e s i s , p r o m o v i e n d o a s la movilizacin d e l hierro d e s d e la r e s e r v a tisular. Sin
e m b a r g o , este m t o d o no e s factible p a r a los p a c i e n t e s c o n s o b r e c a r g a de hierro
s e c u n d a r i a a terapia m e d i a n t e t r a n s f u s i n s a n g u n e a por a n e m i a . E n e s t o s trastornos e s n e c e s a r i a la t e r a p i a d e q u e l a c i n p a r a e s t i m u l a r l a e x c r e c i n d e hierro. Los
s i s t e m a s p a r a el tratamiento d e extraccin d e hierro s e e n u m e r a n e n l a T a b l a 5-5.

3.

Tratamiento

quelante

(
Anemias con carga de hierro
(p. ej., talasemia mayor,
anemia sideroblstica
congnita)

Antes de cada flebotoma deben medirse la concentracin de hemoglobina (Hb) o el hematocrito (Hto). Normalmente la flebotoma puede realizarse de forma segura mientras la concentracin de Hb es > 11 g/dl (Hto > 33%),
aunque generalmente los pacientes pueden mantener niveles ms altos; vase texto.
Puede administrarse cido ascrbico, 100 mg/dia va ora!, para elevar la tasa de metabolismo del hierro tras
iniciar la terapia con D F O
b

La t e r a p i a de extraccin de hierro p a r a los p a c i e n t e s q u e sufren e s t a d o s d e p e n dientes de t r a n s f u s i n , c o m o la t a l a s e m i a m a y o r , r e q u i e r e n la a d m i n i s t r a c i n d e l


quelante del hierro d e f e r o x a m i n a ( D F O ) m e d i a n t e infusin continua, y a s e a intraven o s a o s u b c u t n e a . L a f o r m a s u b c u t n e a e s m s c o n v e n i e n t e y el m o d o h a b i t u a l d e
cuidado.
El f r m a c o s e i n y e c t a utilizando u n a b o m b a a m b u l a t o r i a porttil q u e s e utiliza d e
10 a 14 h o r a s al da, 5 das a l a s e m a n a ( T a b l a 5-5). El e x c e s o de hierro s e m o v i l i z a
d e s d e los puntos de a c u m u l a c i n , p r o b a b l e m e n t e m e d i a n t e la q u e l a c i n d e l hierro
en los d e p s i t o s intracelulares d e hierro d e bajo p e s o m o l e c u l a r . E s t e hierro s e e x creta en la o r i n a y la va del s i s t e m a biliar a t r a v s del intestino.

MAZZA

CAPTULO

H E M A T O L O G A

Eficacia de la quelacin con D F O . L a terapia de infusin d e D F O puede pre-.


nir o retardar la progresin de la lesin c a r d a c a en p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a y p i '
reducir los niveles hepticos de hierro. El tratamiento e s m o l e s t o , c a r o y a menudo*
seguimiento no es ptimo. L a s dosis altas d e D F O p u e d e n p r o v o c a r toxicidad neur
sensorial visual y auditiva.
Je

P a p e l d e l cido ascrbico

(vitamina C )

La administracin simultnea de cido ascrbico f a v o r e c e la e x c r e c i n de hierro


inducida por la DFO y parece actuar e x p a n d i e n d o el depsito c o r p o r a l d e hierro que
se puede quelar; sin embargo, el a s c o r b a t o en esta situacin p u e d e promoverla
peroxidacin de lpidos inducida por el hierro, y e n estudios r e c i e n t e s el u s o de altas
dosis se ha asociado con un a u m e n t o d e la disfuncin cardaca. S i n embargo, ms
recientemente se ha mostrado que d o s i s m e n o r e s , m e n o s txicas, t a m b i n son fles para aumentar la excrecin de hierro y p u e d e n a d m i n i s t r a r s e d e f o r m a segura
una vez que se ha iniciado la terapia c o n D F O (Tabla 5-5).
Esplenectoma
La necesidad de transfusin en p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a p u e d e disminuir al extirpar el bazo, Los principales factores r e s p o n s a b l e s d e la a n e m i a e n ios pacientes
talasmicos son un aumento de la eritropoyesis ineficaz, q u e s e explic anteriormente (vase la seccin titulada Sobrecarga d e hierro por transfusin) y una
menor supervivencia de la clula roja d e b i d a a la destruccin e s p l n i c a acelerada.
Portante, al disminuir la tasa de destruccin perifrica de las c l u l a s rojas y disminuyendo as los requerimientos de la transfusin, la t a s a d e a c u m u l a c i n de hierro
disminuye.
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C A P T U L O

4.

H E M O G L O B I N O P A T I AS

L a s h e m o g l o b i n a s e m b r i o n a r i a s c a r e c e n d e i m p o r t a n c i a clnica d e s p u s del
nacimiento.

1
G e n t i c a y f i s i o l o g a d e la s h e m o g l o b i n a s n o r m a l e s

Hemoglobinopatias

G r u p o d eg e n e s d el a globin a tipo a
Los l o c u s d e los g e n e s alf a est n d u p l i c a d o s e n el c r o m o s o m a 16; po r t a n t o , las
clulas d i p l o i d e s tienen c u a t r o c o p i a s d e g e n e s . E l A D N ntergentlco y l a s s e c u e n cias de A D N siguiente s p a r e c e n s e r los r e s p o n s a b l e s d e la regulaci n ( F i g . 6-1).

Sandra F. Schnall y Edward J. Benz . Jr.

G r u p o d eg e n e s d el ag l o b i n a tipo
1.

no-y.

L o s g e n e s estn a g r u p a d o s e n u n a r e g i n d e 6 0 . 0 0 0 pare s de b a s e s e n el
c r o m o s o m a 11 s e g n e n el s i g u i e n t e o r d e n : c, -/, y , 6, i; el o r d e n e s el
m i s m o q u e el e x p r e s a d o en el d e s a r r o l l o .
L o s g e n e s estn d u p l i c a d o s . y y y c o d i f i c a n p a r a las g l o b i n a s - y , q u e s e
d i f e r e n c i a n slo e n el a m i n o c i d o e n p o s i c i n 1 3 6 (alanin a en y y g l i c i n a e n
g

2.

T a x o n o m a d e la h e m o g l o b i n a n o r m a l

3.

Hemoglobinas
4.
L a s h e m o g l o b i n as s o n los e l e m e n t o s t r a n s p o r t a d o r e s d e o x g e n o en el organism o . S o n protena s h e t e r o g n e a s p r o d u c i d a s en los e r i t r o b l a s t o s desarrollados.
C a d a h e m o g l o b i n a h u m a n a (Hb) por un t e t r m e r o d e d o s c a d e n a s de globina-* y
dos c a d e n a s d e g l o b l n a - n o - a limitado por u n a mitad d e l h e m . E l grup o hemo posee
u n t o m o d e hierro e n f o r m a f e r r o s a ( F e * ) t r a n s p o r t a d o po r el anillo porfirfnico.

E l g e n i est p r e s e n t e c o m o u n a s o l a c o p i a . P o r tanto, los p a c i e n t e s h e r e d a n las h e m o g l o b i n o p a t i a s d e c a d e n a d e f o r m a m e n d e l i a n a s i m p l e .


L o s e l e m e n t o s r e g u l a d o r e s p o s i t i v o s y n e g a t i v o s h a n sid o i d e n t i f i c a d o s e n
las r e g i o n e s intergenticas .

Regulacin

d e l a sntesis

d e hemoglobinas

1.
H e m o g l o b i n a s e n l a s clulas
1.
2.
3.

r o j a s sanguneas

adultas

(posnatales)
2.

L a h e m o g l o b i n a a d u l t a mayoritari a e s la H b A ( a / ? ) , r e p r e s e n t a n d o del 96%


al 9 8 % del c o n t e n i d o total d e h e m o g l o b i n a .
U n a h e m o g l o b i n a minoritari a e s la H b A ( a 6 ) , c o n s t i t u y e del 1,5% al 3,0%.
L a h e m o g l o b i n a f e t a l , H b F ( a ; ) r e p r e s e n t a slo d e l 0 , 5 % al 1,0% de la
h e m o g l o b i n a del a d u l t o .
2

Hemoglobina

3.

fetal

L a principal h e m o g l o b i n a p r o d u c i d a ntratero, H b F, c o n s t i t u y e aproximadam e n t e d e l 9 0 % al 9 5 % d e l total de la h e m o g l o b i n a entre l a s s e m a n a s 8 y 35 de la


g e s t a c i n . L a H b A s e c o n v i e r t e e n t o n c e s e n la h e m o g l o b i n a p r e d o m i n a n t e debido ai
c a m b i o de h e m o g l o b i n a fetal a adulta .

(2

Hemoglobinas
1.
2.

3.

embrionarias

L a p r o d u c c i n d e c l u l a s rojas c o m i e n z a en el s a c o e m b r i o n a r i o del embrin


de 19 das.
A las 6 s e m a n a s d e g e s t a c i n el lugar f u n d a m e n t a l d e p r o d u c c i n es el hgado. L a p r o d u c c i n e n m d u l a s e a c o m i e n z a a las 1 0 u 11 s e m a n a s de gest a c i n.
L a s p r i n c i p a l e s g l o b i n a s e m b r i o n a r i a s s o n la p s i l o n (e, u n a c a d e n a no-s) V
z e t a (a-like). E s t a s f o r m a s d e g l o b i n a s e m b r i o n a r i a s : G o w e r I (c -: ), Gowem
(a ), y P o r t l a n d ( c y ) .
2

L a sntesis de las c a d e n a s d e globina-? . y no-a (p. ej., m i s m a c a n t i d a d de


c a d a c a d e n a p r o d u c i d a ) est b a l a n c e a d a e n los h u m a n o s n o r m a l e s . El m e c a n i s m o de regulaci n e s d e s c o n o c i d o .
L o s tetrmero s de h e m o g l o b i n a s o n m u y s o l u b l e s y p u e d e n a l c a n z a r s u c o n c e n t r a c i n norma l e n l a s clula s rojas ( G R ) sin precipitar.
L a s c a d e n a s de g l o b i n a i n d i v i d u a l e s d e s a p a r e a d a s s o n muy nsolubles . P r e cipitan , si s e p u e d e n a c u m u l a r , f o r m a n c u e r p o s d e inclusin intracelula r q u e
c o n d u c e n a la m u e r t e d e los e r i t o b l a s t o s (eritropoyesi s ineficaz) y a la d e s -

<1

tfol

a a l

'g. 6-1. La disposicin de los genes de la globina referente a cualquiera de los cromosomas 11 y
'6. La barra superior presenta la escala en kilobases (kb); 1 kb equivale a 1.000 pares de bases. Los
genes estn ordenados en la direccin de su transcripcin, es decir, la direccin en la cual se copian
ARNm; el 5' -* 3' indica a direccin de la transcripcin. La barra intermedia representa el reordenamiento de los genes no-a en el cromosoma 16. Los genes v1 y v/>'1 son seudogenes, es decir,
natos de genes que han sido naotivados por mutaciones. Las flechas diseminadas por el grupo de
Senes de la globina no-a indican la posicin de elementos con secuencia altamente repetitiva y
8giones que se piensa pueden servir como elementos intensificadores que promueven la transcripcin. Las porciones en negrita de cada uno de los genes indican la porcin que, por ltimo, codifica
ARNm, mientras que las porciones en color ms claro representan los intrones, que son porciones
e genes transcritos a los precursores de A R N m , pero eliminados antes que ei A R N m funcional que
t f i c a las protenas de la globina se transporte al citoplasma para la transduccin.
r

91

M A Z Z A

4.

H E M A T O L O G A

C A P T U L O

truccin prematura d e G R (hemolisis). L a s c a d e n a s-J.s o n m s insoluoleslas c a d e n a s B s o n i n s o l u o l e s a altas c o n c e n t r a c i o n e s .


L a combinacin p o s t r a n s d u c c i n d e las c a d e n a s d e g l o b i n a c o n el grun
hem y c o n otros p a r a formar t e t r m e r o s ocurre rpida y e s p o n t n e a m e n t e ^ !
las c a d e n a s de g l o b i n a s o n s i n t e t i z a d a s a v e l o c i d a d n o r m a l y tienen una
estructura normal.
d ela hemoglobina

H E M O G L O B I N O P A T I A S

Variantes de Hb con afinidad


p o r el o x i g e n o
t pH

Fisiologa

normal

La h e m o g l o b i n a es el soluto mayoritario en los G R . L a s p r o p i e d a d e s de la hemoglobina estn a d a p t a d a s a los G R de f o r m a q u e la h e m o g l o b i n a n o r m a l no compromete el tamao, forma, flexibilidad o p r o p i e d a d e s circulatorias d e los G R , No sorprende que las m u t a c i o n e s q u e alteran la h e m o g l o b i n a p u e d a n t e n e r importantes
efectos sobre la h o m e o s t a s i s d e los G R . L o s e l e m e n t o s crticos d e la fisiologa de la
h e m o g l o b i n a d e s d e un punto d e v i s t a clnico s o n e s t a s a l t e r a c i o n e s producidas por
las m u t a c i o n e s q u e p r o v o c a n e n f e r m e d a d :
1.

2.

3.

Transporte de o x g e n o ( F i g . 6-2). L a s h e m o g l o b i n a s n o r m a l e s s e unen de


forma reversible al o x g e n o y lo liberan de tal f o r m a q u e el o x g e n o adecuado
se distribuye a los tejidos e n la presin d e o x g e n o v e n o c a p i l a r fisiolgica. La
forma s i g m o i d e a d e la c u r v a p a r a e s t a funcin e s crtica. L a hemoglobina
tambin es crtica p a r a el p H y l a regulacin del d i x i d o d e c a r b o n o , pero
estos a s p e c t o s p r c t i c a m e n t e no s o n relevantes p a r a l a s caractersticas clnicas de las h e m o g l o b i n o p a t i a s .
Solubilidad. L a precipitacin d e l a s c a d e n a s d e g l o b i n a o d e los tetrmeros
de globina c a u s a e r i t r o p e y o s i s i n e f i c a z o a n e m i a h e m o l t i c a f o r m a n d o cuerpos de inclusin i n t r a c e l u l a r e s ( c u e r p o s d e H e i n z ) , q u e i n t e r r u m p e n el metabolismo celular.
Estado de o x l d o r r e d u c c i n . L a c u r v a d e disociacin n o r m a l de la hemoglobina requiere q u e los t o m o s d e hierro estn e n f o r m a F e (ferroso o reducido). L a m e t a h e m o g l o b i n a e s u n a h e m o g l o b i n a e n la q u e el hierro est oxida
do o en forma frrica ( F e * ) , e s de color pardo a z u l a d o y s e u n e al oxgeno
de forma d e m a s i a d o fuerte c o m o p a r a permitir la liberacin d e oxgeno a los
tejidos a las t e n s i o n e s n o r m a l e s d e ste.
Estado m o n o m r i c o . L a h e m o g l o b i n a en ios G R e s t p r e s e n t e a una concentracin muy alta. C i e r t a s m u t a c i o n e s , c o m o la q u e c a u s a a n e m i a de clulas falciformes, p u e d e n c a u s a r h e m o g l o b i n a q u e p o l l m e r i c e .
2 +

4.

Hemoglobinopatias

d e hemoglobinopatias

Un c a m b i o en la s o l u b i l i d a d o e s t a d o m o n o m r i c o d e la h e m o g l o b i n a provoca la
polimerizacin o precipitacin d e la h e m o g l o b i n a . P o r e j e m p l o , la sustitucin de un
a m i n o c i d o ( B val glu)* o r i g i n a h e m o g l o b i n a d e clula f a l c i f o r m e , q u e , e n un estado
d e s o x i g e n a d o , p o l i m e r i z a e n p o l m e r o s f i b r o s o s que alteran l a f o r m a y la rigidez <*
6

Fig. 6-2. Propiedades de unin del oxgeno por la hemoglobina. La lnea continua sinusoidal indica la curva normal de unin con el oxgeno de la hemoglobina. Segn aumentan las presiones de
oxgeno, mostradas en el eje de ordenadas, la hemoglobina une cantidades progresivamente mayores de oxgeno, aumentando, por tanto, su saturacin, como se indica por el porcentaje de saturacin que se muestra en el eje de ordenadas. La curva es sigmoidea porque las cuatro unidades de la
hemoglobina actan de forma autocataltica o cooperadora, de manera que una pequea cantidad
de oxgeno unido provoca una unin mayor del mismo; entonces la afinidad de la hemoglobina por el
oxgeno aumenta segn lo hace la presin de ste. Las lneas discontinuas rectangulares que se
cruzan con los ejes indican la presin normal de oxgeno, en la que el 5 0 % de la hemoglobina est
saturado de oxigeno ( P = 28 mm Hg). Las lneas discontinuas curvas indican el desplazamiento y
la variacin de la forma de la curva de unin con el oxgeno bajo diversas condiciones fisiolgicas o
patolgicas. Se advierte la elevada afinidad para el oxgeno de la methemogloblna. La hemoglobina
Bars, que se encuentra en la talasemia-. severa i n tero tiene una curva de afinidad por el oxgeno
muy similar a la de la methemoglobina. Destaca que los niveles elevados de 2,3-difosfoglicerato
(2,3-DPG), C 0 o temperatura reducen la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, as como la
acidosls. Por el contrario, la alcalosis o los niveles bajos de 2,3-DPG, C O , o temperatura aumentan
la curva de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno.
so

Las h e m o g l o b i n o p a t i a s s o n e n f e r m e d a d e s congnitas q u e resultan de mutaciones en o c e r c a d e los g e n e s d e la g l o b i n a y q u e alteran la e s t r u c t u r a (secuencia de


aminocidos) o la v e l o c i d a d d e sntesis d e u n a d e t e r m i n a d a c a d e n a d e globina. Las
h e m o g l o b i n o p a t i a s d e b i d a s a u n a sntesis a n o r m a l de l a s g l o b i n a s s e denominan
t a l a s e m l a s . L a s d e b i d a s a u n a e s t r u c t u r a a n m a l a de la g l o b i n a s e d e n o m i n a n hem o g l o b i n o p a t i a s e s t r u c t u r a l e s . L a h e m o g l o b i n o p a t a c l n i c a m e n t e m s relevante es
la que afecta a los g e n e s se o i. L a s d i s f u n c i o n e s m a y o r e s d e l a s c a d e n a s {, e y i
p r o b a b l e m e n t e s o n letales al inicio d e la g e s t a c i n .
M e c a n i s m o s f u n d a m e n t a l e s d e produccin

10
30
50
70
90
Presin de oxgeno ( m m H g l - P o ,

os G R , p r o d u c i e n d o l a c l u l a falciforme y la d r e p a n o c i t o s i s . O t r a sustitucin
l / val met) origina la H b K o l n , u n a h e m o g l o b i n a q u e e s m e n o s s o l u b l e d e lo normal. P r e c i p i t a e n los G R c i r c u l a n t e s , p r o d u c i e n d o c u e r p o s d e H e i n z intraeritrocitarios q u e alteran la m e m b r a n a del G R y llevan a la f a g o c i t o s i s del G R e n el b a z o
( a n e m i a hemoltica).
La alteracin de la a f i n i d a d por el o x g e n o (Fig. 6-2) por s u s t i t u c i o n e s d e a m i n o cidos que alteren la Interaccin a l o s t e r n i c a del h e m y l a s c a d e n a s d e g l o b i n a n e c e saria p a r a la n o r m a l a f i n i d a d por el o x g e n o s o n m u t a c i o n e s q u e d e s p l a z a n la c u r v a
de disociacin d e l o x g e n o . S i la c u r v a s e d e s p l a z a a la i z q u i e r d a ( m s a f i n i d a d por
el oxgeno) (p. ej., H b Z u r c h [ / ? h i s arg]), a p a r e c e h i p o x i a tisular y s e e s t i m u l a l a
eritropoyesis, p r o d u c i e n d o eritrocitosis (policitemia) ( v a s e C a p . 4). S i la c u r v a s e
d e s p l a z a a l a d e r e c h a ( m e n o s afinidad por el oxgeno) (p. ej., H b K a n s a s [/?' a s n
9e

63

02

M A Z Z A

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

thr]), l a s n e c e s i d a d e s t l s u l a r e s de o x g e n o s e p u e d e n cubrir c o n u n hematocrito ms


bajo, p r o d u c i e n d o s e u d o a n e m i a . E s t a s h e m o g l o b i n a s d e b a j a a f i n i d a d tambin
p u e d e n s e r d e s a t u r a d a s c o n un o x g e n o c a p i l a r n o r m a l , p r o d u c i e n d o cianosis.
L a s m e t a h e m o g l o b i n e m i a s s o n h e m o g l o b i n a s q u e t i e n e n s u s t o m o s de hierro
e n f o r m a F e * (frrica). P u e d e n a p a r e c e r por m u t a c i o n e s q u e d e t e r i o r a n la capacid a d d e las c a d e n a s d e g l o b i n a p a r a m a n t e n e r el t o m o d e hierro e n la forma reducid a f e r r o s a ( F e * ) (p. ej., H b M i w a t e [> his tir]). T a m b i n p u e d e n a p a r e c e r por un
dficit c o n g n i t o d e la e n z i m a l l a m a d a m e t a h e m o g l o b i n a r e d u c t a s a . L a s metahemog l o b i n a s a d q u i r i d a s s o n l a s f o r m a s m s f r e c u e n t e s . stas s e o r i g i n a n por la exposicin a s u s t a n c i a s q u e o x i d a n el hierro d e l h e m , s i g n i f i c a t i v a m e n t e los nitritos y nitrat o s ( T a b l a 6-1). E l c o l o r d e l a h e m o g l o b i n a h a c e q u e el a s p e c t o d e los pacientes
p a r e z c a c i a n t i c o , a p e s a r d e q u e el p o r c e n t a j e de s a t u r a c i n d e l a hemoglobina
e s t n o r m a l m e n t e e n el r a n g o d e la n o r m a l i d a d , u n a c l a v e d i a g n s t i c a .
U n a a l t e r a c i n d e l a sntesis o c a s i o n a un dficit p a r c i a l o total d e la sntesis de
u n a c a d e n a d e g l o b i n a a o j i \ l a a - t a l a s e m i a resulta d e l dficit d e produccin
d e c a d e n a s a; la / i - t a l a s e m i a resulta d e la d i s m i n u c i n o a u s e n c i a d e produccin de
c a d e n a s i. s t a s a p a r e c e n por m u t a c i o n e s q u e impiden la p r o d u c c i n o transducc i n d e los m e n s a j e r o s d e A R N s de g l o b i n a .
3

L a anemia de c l u l a s falciformes e s la h e m o g l o b i n o p a t a q u e s e encuentra


c o n m s f r e c u e n c i a e n E s t a d o s U n i d o s (2).
Fisiopatologa

1.
2.
3.

H e m o l i s i s de los d r e p a n o c i t o s d e b i d o a la lesin d e la m e m b r a n a y a la fragilidad d e la clula d e f o r m a d a .


L a h e m o l i s i s e s s e v e r a , p e r o no i m p l i c a riesgo vital.
O c l u s i n de la m i c r o c i r c u l a c l n q u e p r o v o c a i s q u e m i a o lesin d e l o s tejidos
irrigados por los v a s o s o c l u i d o s . sta e s la c a u s a f u n d a m e n t a l de la morbilid a d y la mortalidad.

Caractersticas

clnicas

Crisis v a s o o c l u s i v a s , t a m b i n d e n o m i n a d a s crisis d o l o r o s a s o i n f a r t a n t e s , e s la
forma m s c o m n de m o r b i l i d a d ; e s el r e s u l t a d o d e u n a o b s t r u c c i n p e r i d i c a d e los
v a s o s d e p e q u e o calibre por d r e p a n o c i t o s rgidos, no d e f o r m a b l e s , q u e c o n d u c e n a
hipoxia y, finalmente, a microinfartos (3). L a m a n i f e s t a c i n clnica d o m i n a n t e e s el
dolor, c o n o s i n fiebre, t a q u i c a r d i a y l e u c o c i t o s i s . Dentro d e los factores p r e c i p i t a n t e s
ms f r e c u e n t e s se e n c u e n t r a n la i n f e c c i n , fiebre, e m b a r a z o , fro, d e s h i d r a t a c i n ,
estrs p s q u i c o y ciruga. L a s l o c a l i z a c i o n e s m s f r e c u e n t e s s o n h u e s o , t r a x , a b d o men y b a z o (vanse s e c c i o n e s s i g u i e n t e s ) .
L o s efectos de los d r e p a n o c i t o s s o b r e el bazo s o n los s i g u i e n t e s :
1.

gentica

L a a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s resulta de u n a m u t a c i n p u n t u a l q u e cambia el
a m i n o c i d o e n p o s i c i n 6 d e la /-globina, g l u t m i c o por v a l i n a . L a H b S (a /,*) se
c o m p o r t a d e f o r m a n o r m a l e n e s t a d o o x i g e n a d o , pero la H b S d e s o x i g e n a d a polimeriza. E l e s t a d o h o m o c i g o t o p r o d u c e a n e m i a de clulas f a l c i f o r m e s .
E l r a s g o f a l c i f o r m e ( H b S ) e s el e s t a d o heterocigoto. E l r a s g o falciforme existe en
el 8 % d e los a f r o a m e r i c a n o s d e E s t a d o s U n i d o s . F r e c u e n t e m e n t e resulta de una
s e l e c c i n e v o l u t i v a . L a H b S confiere un factor protector c o n t r a la Infeccin por malaria f a l c i p r u m .
L o s p a c i e n t e s q u e h e r e d a n un alelo B* de uno d e s u s p r o g e n i t o r e s p u e d e n hered a r un a l e l o [1 a n o r m a l d i f e r e n t e (p. ej., / i - t a l a s e m i a o f- [/i v a l leu]) d e l otro progenitor, p r o d u c i e n d o un e s t a d o heterocigoto c o m p u e s t o q u e t i e n e un nico rasgo.
L a f o r m a c a r a c t e r s t i c a d e las clulas falciformes p r o c e d e n d e los polmeros de
H b S d e s o x i g e n a d a . S e a l i n e a n e n p a r a l e l o , f o r m a n d o t a c t o l d e s q u e deforman los
G R a la c l s i c a f o r m a d e d r e p a n o c i t o y hoja d e roble. L a s c l u l a s f a l c i f o r m e s tambin
estn d e s h i d r a t a d a s , r g i d a s y v i s c o s a s . C i r c u l a n por los c a p i l a r e s c o n dificultad y
tienen a c o r t a d a la v i d a m e d i a .
E n t r e los f a c t o r e s q u e p r o m u e v e n el i n c r e m e n t o d e la d r e p a n o c i t o s i s est la tens i n d e o x g e n o , el p H b a j o , el i n c r e m e n t o del 2 , 3 - d i f o s f o g l i c e r a t o ( 2 , 3 - D P G ) , dismin u c i n del c o n t e n i d o d e a g u a d e los G R (p. ej., el i n c r e m e n t o de la osmolaridad
s r i c a ) , d i s m i n u c i n d e l x i d o ntrico ( N O ) , fiebre y alta v i s c o s i d a d sangunea.

H E M O G L O B I N O P A T A S

L a s consecuencias fisiopatolgicas son las siguientes:

87

Hemoglobinopatias estructurales

2.

3.

E l s e c u e s t r o de los d r e p a n o c i t o s a p a r e c e en t o d o s los p a c i e n t e s c o n H b S ;
e n la infancia t e m p r a n a el b a z o a u m e n t a el t a m a o por el a t r a p a m i e n t o de
los d r e p a n o c i t o s . E s t o p u e d e ocurrir e n raras o c a s i o n e s de f o r m a a g u d a (cris i s d e s e c u e s t r o e s p l n i c o ) y p u e d e c a u s a r la m u e r t e de los n i o s m e n o r e s
d e un a o de e d a d .
E n los adultos c o n H b S la e s p l e n o m e g a l i a e s rara p o r q u e los Infartos repetid o s y la fibrosis e s p l n l c a c o n d u c e n e n la Infancia t e m p r a n a a a u t o e s p l e nectoma y anesplenia funcional.
L a f u n c i n esplnca s e p i e r d e n o r m a l m e n t e a los u n o o d o s a o s d e e d a d ,
a n t e s d e que la p r d i d a a n a t m i c a del b a z o s e a a p a r e n t e . As l o s p a c i e n t e s
son ms susceptibles a infecciones y sepsis aguda producida por grmenes
encapsulados.

L o s efectos sobre el s i s t e m a n e r v i o s o central ( S N C ) y la retina (4) s o n los


siguientes:

Tabla 6-1.

1.

2.

3.

Frmacos que inducen metahemoglobinemia

Nitritos
Aoetanilida
Fenotiacinas
Acetaminofn
Sulfonamidas (vase Tabla 6-2)
Nitroprusiato
Anestsicos locales (p. ej., benzocana, lidocana)

L a s c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l g i c a s a p a r e c e n en m s del 25 % d e l o s p a c i e n tes c o n H b S . L o s a c c i d e n t e s c e r e b r o v a s c u l a r e s o c u r r e n e n m s d e l 8 %
d e los p a c i e n t e s c o n H b S y 2 % d e los q u e t i e n e n t r a s t o r n o s p o r H b S O
L o s infartos c e r e b r a l e s s o n r a r o s e n nios entre los 5 y 12 a o s d e e d a d . L o s
nios e n riesgo t i e n e n u n a c i r c u l a c i n c e r e b r a l a n o r m a l d e t e c t a b l e por e c o Doppler.
Al m e n o s el 6 5 % d e los p a c i e n t e s q u e sufren un infarto c e r e b r a l p u e d e n
sufrir otro. E s t o s p a c i e n t e s c o n m a y o r r i e s g o tienen u n a a n e m i a m s s e v e r a ,
n i v e l e s d e Hb F m s b a j o s , m a y o r n m e r o de c l u l a s b l a n c a s ( W B C ) y niveles altos de h o m o c i s t e n a .
L a retinopata prollferativa a p a r e c e e n u n a z o n a a v a s c u l a r por l a e n f e r m e d a d
d e l a s z o n a s lmite, n o r m a l m e n t e e n la periferia d e la retina; e s t o s v a s o s
t i e n e n u n a t e n d e n c i a a u m e n t a d a d e s a n g r a d o tras oclusin r e p e t i d a y n e o v a s c u l a r i z a c i n , l l e v a n d o al d e s p r e n d i m i e n t o retiniano y a l a c e g u e r a .

L o s efectos genitourinarios (5) s o n los s i g u i e n t e s :


1.

2.

P r i a p i s m o o e n g r a s a m i e n t o d o l o r o s o d e los c u e r p o s c a v e r n o s o s p o r los drep a n o c i t o s que c a u s a e r e c c i n p e r s i s t e n t e del p e n e ; a p a r e c e e n el 7 % al 4 0 %


d e los v a r o n e s c o n H b S .
Proteinuria.

M A Z Z A

3.
4.
5.
6.

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

P r d i d a d e la c a p a c i d a d d e c o n c e n t r a c i n d e la orina (hipostenuria).
H e m a t u r i a d o l o r o s a , c o n f r e c u e n c i a e s p o n t n e a , e s p e c i a l m e n t e e n e! rasgo
drepanoctico.
A c i d o s i s tubular d i s t a l .
H i p o g o n a d i s m o y falta d e d e s a r r o l l o genital ( m e c a n i s m o p o c o claro).

A n o m a l a s s e a s q u e Incluyen el s n d r o m e mano-pe (dactlitis drepanocticai


u n c r e c i m i e n t o d o l o r o s o d e las m a n o s y los p i e s q u e s e v e d e f o r m a primaria en los
n i o s . L a n e c r o s i s a s p t i c a d e la c a b e z a f e m o r a l a p a r e c e por o c l u s i n d e la arteria
nutricia. L a o s t e o n e c r o s i s t a m b i n o c u r r e e n e s t o s p a c i e n t e s .
Los e f e c t o s p u l m o n a r e s (6, 7) i n c l u y e n un s n d r o m e t o r c i c o a g u d o (STA) asoc i a d o a fiebre, dolor t o r c i c o , infiltrados p u l m o n a r e s y a u m e n t o d e l W B C . E s una
c o m p l i c a c i n e s p e c i a l m e n t e s e v e r a , q u e c o n f r e c u e n c i a n e c e s i t a c u i d a d o s en la unidad d e c u i d a d o s i n t e n s i v o s ; los S T A r e p e t i d o s s e a s o c i a n a p e o r pronstico. Es
i m p o r t a n t e distinguir e s t e h e c h o d e la i n f e c c i n . L a e n f e r m e d a d p u l m o n a r reactiva
p u e d e s e r s e c u n d a r i a a i n f e c c i n , infarto s e o (costillas) o e m b o l i a pulmonar. La
h i p e r t e n s i n p u l m o n a r e s u n a c o m p l i c a c i n tarda q u e p u e d e s e r fatal.
Las l c e r a s en piernas y tobillos s o n u n a c o m p l i c a c i n c o m n y p u e d e n aparecer e n m s del 7 5 % d e los p a c i e n t e s , m s f r e c u e n t e m e n t e e n h o m b r e s . El estasis
del flujo s a n g u n e o j u e g a un p a p e l importante en s u f o r m a c i n . L a infeccin secund a r i a contribuye a s u p e r s i s t e n c i a . E s t a s lceras t a m b i n s e v e n e n otros estados
hemolticos crnicos.
Los c o m p o n e n t e s h e m o l t i c o s i n c l u y e n u n a vida media d e los G R acortada en
t o d o s los tipos de e n f e r m e d a d e s por d r e p a n o c i t o s ( G R n o r m a l , 1 2 0 d a s ; Hb SS, 17
d a s ; H b S C , 2 8 das). S i n e m b a r g o , h a y f l u c t u a c i o n e s e n la c a n t i d a d d e hemolisis
q u e s e v e e n c a d a p a c i e n t e . L o s p a c i e n t e s raramente s o n d e p e n d i e n t e s de transfus i o n e s , p e r o p u e d e n p r e s e n t a r otros e s t i g m a s d e a n e m i a h e m o l t i c a (icteria, hepat o m e g a l l a , a u m e n t o d e l g a s t o c a r d a c o , bilirrubina, clculos b i l i a r e s , p e r o no esplenomegalia).
L a crisis a p l s i c a es un e p i s o d i o a g u d o de a p l a s i a eritroide autolimitada que
d u r a d e 5 a 10 das y s e d e b e a un p a t g e n o c o m n e n la Infancia, el parvoviais
B-19. L a crisis a p l s i c a o c u r r e slo u n a v e z e n la vida del p a c i e n t e p o r q u e produce
i n m u n i d a d tras la p r i m e r a i n f e c c i n . D e e s t a f o r m a la v e r d a d e r a c r i s i s aplsica es
rara en adultos. C o m o la v i d a m e d i a eritrocitaria e s tan c o r t a en e s t o s pacientes, la
c r i s i s aplsica p u e d e p r o d u c i r u n a a n e m i a a g u d a que c o m p r o m e t a l a v i d a requiriend o u n a t e r a p i a i n m e d i a t a c o n t r a n s f u s i o n e s . L o s h a l l a z g o s c l a v e s diagnsticos en
e s t o s p a c i e n t e s s o n la d i s m i n u c i n d e l hematocrito y el r e c u e n t o b a j o d e reticulocitos. U n n m e r o e n a u m e n t o d e reticulocitos indica r e c u p e r a c i n .
L a crisis h i p o p l s i c a no e s u n v e r d a d e r o s n d r o m e . L a i n f e c c i n tiende a
s u p r i m i r la a c t i v i d a d d e l a m d u l a s e a e n t o d o s los p a c i e n t e s . L o s pacientes con
d r e p a n o c i t o s c o n infeccin o i n f l a m a c i n q u e sufren algn g r a d o d e supresin de la
m d u l a s e a e x p e r i m e n t a n u n a d i s m i n u c i n transitoria del h e m a t o c r i t o y del recuen
to d e reticulocitos e x a g e r a d a d e b i d o a la c o r t a vida m e d i a de los G R . E s t a situacin
r a r a m e n t e s u p o n e un c o m p r o m i s o vital. L a s t r a n s f u s i o n e s e s t n i n d i c a d a s slo en el
t r a t a m i e n t o d e otros s n t o m a s .
Los c l c u l o s billares, s e c u n d a r i o s a h e m o l i s i s crnica, p u e d e n c a u s a r obstrucc i n biliar e x t r a h e p t i c a y colecistitis. E l 5 0 % d e los p a c i e n t e s a d u l t o s c o n Hb S
t i e n e n c l c u l o s biliares d e bilirrubina. N o existen criterios d i a g n s t i c o s completa
m e n t e fiables p a r a distinguir d e u n a colecistitis por los clculos b i l i a r e s , crisis heptic a por d r e p a n o c i t o s o, m s r a r a m e n t e , f a s e s p r e c o c e s de u n a hepatitis. L a s indicac i o n e s d e c o l e c i s t e c t o m a e s t n bajo u n a gran c o n t r o v e r s i a .
L a s i n f e c c i o n e s e s t n e n t r e l a s c a u s a s m s c o m u n e s d e m o r b i l i d a d y mortal i d a d e n e s t e g r u p o . L a s e p s i s , n e u m o n a , m e n i n g i t i s y o s t e o m i e l i t i s s o n las princ i p a l e s f u e n t e s d e i n f e c c i n . L o m e j o r e s c o n s i d e r a r a l o s p a c i e n t e s c o n drepan o c i t o s i s c o m o m o d e r a d a m e n t e i n m u n o d e p r i m i d o s y bajo un r i e s g o alto de infeccin.

H E M O G L O S I N O P A T A S

Los m i c r o o r g a n i s m o s b a c t e r i a n o s q u e c a u s a n infeccin e n p a c i e n t e s c o n drepanocitosis i n c l u y e n H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e , p n e u m o c o c c u s , S a l m o n e l l a (osteomielitis), S t a p h y l o c o c c u s (osteomielitis) y M y c o p l a s m a p n e u m o n i a e . L a d e f e n s a contra la


infeccin por virus y h o n g o s s o n r a z o n a b l e m e n t e n o r m a l e s , p e r o c u a l q u i e r infeccin
puede precipitar u n a c r i s i s d o l o r o s a .
Los f a c t o r e s q u e c o n t r i b u y e n al a u m e n t o de la s u s c e p t i b i l i d a d a l a s i n f e c c i o n e s
incluyen a n e s p l e n i a f u n c i o n a l , r e s p u e s t a d e a n t i c u e r p o s a l t e r a d a , a l t e r a c i n de la
activacin del c o m p l e m e n t o , e s p e c i a l m e n t e la va alternativa, y a n o r m a l quimiotaxis
y opsonizacin.
Los p a c i e n t e s c o n d r e p a n o c i t o s i s s o n p r c t i c a m e n t e el n i c o g r u p o q u e p a d e c e
osteomielitis por S a l m o n e l l a ; s i n e m b a r g o , la osteomielitis p o r S a l m o n e l l a slo significa u n a m i n o r a d e las o s t e o m i e l i t i s v i s t a s en este grupo. E l S t a p h y l o c o c c u s es el
m i c r o o r g a n i s m o m s f r e c u e n t e , c o m o en la poblacin e n g e n e r a l .
Diagnstico
En el e s t a d o h o m o c i g o t o el d i a g n s t i c o es n o r m a l m e n t e evidente p o r las crisis
dolorosas r e p e t i d a s , i n f e c c i o n e s , e s t i g m a s de a n e m i a h e m o l t i c a y u n a morfologa
anormal d e las clulas rojas c a r a c t e r i z a d a por la p r e s e n c i a d e d r e p a n o c i t o s y clulas
con f o r m a d e h o j a de roble.
1.

2.

3.

4.

L a e x t e n s i n de s a n g r e perifrica t a m b i n e s i m p o r t a n t e p a r a l a s clulas
a f e c t a d a s ( e s p e c i a l m e n t e e n la e n f e r m e d a d H b S C ) , c u e r p o s d e H o w e l l Jolly, G R n u c l e a d o s , f r a g m e n t o s de G R , t r o m b o c i t o s i s y, f r e c u e n t e m e n t e ,
leucocitosis.
L a electroforesis de h e m o g l o b i n a s s e r e a l i z a d e f o r m a rutinaria a p H a l c a lino; l a s v a r i a n t e s d e h e m o g l o b i n a s , i n c l u y e n d o la H b S , p u e d e s e r d e t e c t a d a
m e d i a n t e un gel d e e l e c t r o f o r e s i s e n a g a r o a l m i d n .
L a p r u e b a de p r e p a r a c i n de d r e p a n o c i t o s s e r e a l i z a p r i v a n d o a los G R
de o x g e n o u s a n d o c o m p u e s t o s de metasulfito o ditionito c o m o a g e n t e s red u c t o r e s y c o l o c a n d o un c u b r e o b j e t o s s o b r e u n a g o t a d e s a n g r e e n un porta
de cristal. L a s c l u l a s s e c o n v i e r t e n e n s e m i l u n a s i n s i t u y p u e d e n v e r s e al
m i c r o s c o p i o c o m o l o s t p i c o s d r e p a n o c i t o s . E s importante verificar q u e u n a
variante d e h e m o g l o b i n a q u e m i g r a e n la posicin d e H b S por la electroforesis e s r e a l m e n t e u n a h e m o g l o b i n a d r e p a n o c t i c a r e a l i z a n d o l a p r u e b a de
p r e p a r a c i n de d r e p a n o c i t o s . A l g u n a s variantes no a s o c i a d a s a a n e m i a de
clulas f a l c i f o r m e s p u e d e n c o m i g r a r c o n la H b S , p e r o no s e a s o c i a n a forma
en s e m i l u n a d e los eritrocitos.
A p e s a r d e los i n t e n s o s e s f u e r z o s , no h a y p r u e b a s a b s o l u t a m e n t e s e g u r a s
que c o n f i r m e n o e x c l u y a n el d i a g n s t i c o d e c r i s i s v a s o o c l u s i v a s . As, esto
r e c u e r d a un d i a g n s t i c o b a s a d o en el contacto d i r e c t o c o n el p a c i e n t e d u r a n te m u c h o t i e m p o , el juicio clnico, b s q u e d a s i n t e n s a s d e otras c a u s a s , c o m o
la i n f e c c i n .

Diagnstico

prenatal

La c a p a c i d a d p a r a d e t e c t a r a n e m i a d e clulas f a l c i f o r m e e n fetos e n el primer y


segundo t r i m e s t r e s h a a u m e n t a d o n o t a b l e m e n t e c o n el u s o d e la t c n i c a d e reaccin de la p o l m e r a s a ( P C R ) . E l A D N d e las clulas de lquido a m n i t i c o o de las
vellosidades crlales p e r m i t e r e a l i z a r un diagnstico tan p r e c o z c o m o d e las 7 a las
10 s e m a n a s d e g e s t a c i n . C o n la P C R s e p u e d e a m p l i f i c a r u n a s e c u e n c i a definida
de A D N i n v i t r o m u c h o s m i l l o n e s d e v e c e s . E s t o permite u n a d e t e r m i n a c i n rpida
de u n a s e c u e n c i a a n o r m a l o n o r m a l e n u n a e t a p a tan t e m p r a n a d e l a g e s t a c i n .
Otros m t o d o s i n c l u y e n a n l i s i s restrictivo e n la hibridacin e s p e c f i c a d e a l e l o s y en
el d o t b l o t t i n g i n v e r s o .

M A Z Z A

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Tratamiento
El tratamiento d e la a n e m i a de clulas falciformes e s d e s o p o r t e , b a s a d o en la
hidratacin, o x i g e n a c i n y a n a l g e s i a . L a s t e r a p i a s e s p e c f i c a s p a r a prevenir la f .
m a c i n de d r e p a n o c i t o s o reducir los e f e c t o s d e los d r e p a n o c i t o s s o b r e la circulacin
se estn b u s c a n d o , p e r o t o d a v a no estn d i s p o n i b l e s p a r a s u u s o clnico, exceptla
utilizacin d e h i d r o x i u r e a .
C u a n d o a p a r e c e n crisis vasooclusivas (infartos), u n a v e z q u e un v a s o est totalmente obstruido por clulas falciformes, el infarto de los tejidos irrigados es probablemente Irreversible. El dolor persiste durante la curacin, incluso d e s p u s de que a
drepanocitosis h a y a c e s a d o . Afortunadamente, en la m a y o r a d e los pacientes estas
reas s o n p e q u e a s y estn d i s p e r s a s . El tratamiento pretende disminuir el dolor,
prevenir las futuras o c l u s i o n e s irreversibles y preservar los tejidos adyacentes:

6.

ur

1.

2.

3.

4.
5.

L a h i d r a t a c i n a d e c u a d a incluye lquidos i n t r a v e n o s o s de 100 a 200 mi por


h o r a , e s p e c i a l m e n t e n e c e s a r i o si el p a c i e n t e e s c a p a z d e ingerir varios litros
de lquido por v a oral al da. L a s n e c e s i d a d e s d i a r i a s d e lquidos se deben
Individualizar y ajustar a la e d a d y el p e s o . E l objetivo ha d e s e r mantener
una miccin v i g o r o s a . R e c o r d a n d o q u e los p a c i e n t e s c o n drepanocitosis no
p u e d e n c o n c e n t r a r ni diluir la orina, la diuresis e s p e c f i c a no proporciona una
b u e n a gua del g r a d o de hidratacin. L a r e s p u e s t a c a r d i o v a s c u l a r a la hidrat a c i n d e b e s e r v i g i l a d a c u i d a d o s a m e n t e . L a m a y o r a d e los pacientes jvenes c o n d r e p a n o c i t o s i s tienen un s i s t e m a c a r d i o v a s c u l a r razonablmente
e n r g i c o , p e r o s e d e b e evitar la hidratacin e n e x c e s o , e s p e c i a l m e n t e en el
sndrome agudo torcico.
E v a l u a c i n del paciente frente a la i n f e c c i n . L a s i n f e c c i o n e s son la base
de m u c h a s d e l a s c r i s i s ; a l a i n v e r s a , las i n f e c c i o n e s o los e s t a d o s inflamatorios, c o m o l a artritis, s e p u e d e n b u s c a r s i e m p r e c o m o la c a u s a real del dolor
l o c a l i z a d o , l a f i e b r e , etc. L a crisis d r e p a n o c t i c a e s u n d i a g n s t i c o de exclus i n . L o s s n t o m a s slo s e d e b e n atribuir a la c r i s i s c u a n d o l a posibilidad de
infeccin l o c a l o s i s t m i c a h a sido c o m p l e t a m e n t e e l i m i n a d a mediante la
realizacin a p r o p i a d a de cultivos y p r u e b a s r a d i o l g i c a s y tomografa. Todas
las i n f e c c i o n e s s e d e b e n tratar de f o r m a e n r g i c a d e b i d o al e s t a d o de inmun o s u p r e s i n q u e p a d e c e n los p a c i e n t e s c o n d r e p a n o c i t o i s .
L a e f i c a c i a d e la o x i g e n o t e r a p i a est muy p o c o d e f i n i d a , p e r o la administrac i n d e o x g e n o c o n g a f a s n a s a l e s t o d a v a e s u t i l i z a d a por m u c h o s expertos
a u n flujo d e 3 a 4 I por minuto. U n Inconveniente importante, es decir, la
o x i g e n o t e r a p i a s u p r i m e la eritropoyesis, e s p r o b a b l e q u e no est relacionado
con e s t o s p a c i e n t e s . E s m s importante f a v o r e c e r l a o x i g e n a c i n a nivel pulm o n a r y arterial.
L a a n t i c o a g u l a c i n no j u e g a un p a p e l importante e n la m a y o r a de las crisis
drepanocticas.
A n a l g s i c o s (8, 9). C o n f r e c u e n c i a s e n e c e s i t a u n a a n a l g e s i a potente para
controlar el d o l o r i n t e n s o q u e a p a r e c e en las c r i s i s d r e p a n o c t i c a s . Los analg s i c o s s e d e b e n prescribir de f o r m a regular d u r a n t e l a s primeras horas y
d a s d e la c r i s i s , a n t e s d e q u e s e n e c e s i t e n . S e prefieren d o s i s ms pequeas, p e r o a i n t e r v a l o s m s cortos q u e d o s i s a l t a s a Intervalos ms largos.
E s t e ltimo p r o p o r c i o n a un intenso b a l a n c e o entre el dolor y el efecto eufric o - a n a l g s i c o d e los f r m a c o s . El u s o d e f r m a c o s d e b e ser racional, ya cue
la a d i c c i n a f r m a c o s e s un p r o b l e m a importante e n m u c h o s paciente^
a d u l t o s c o n d r e p a n o c i t o s i s e historia d e c r i s i s r e c u r r e n t e s . D o s i s inapropiadas d u r a n t e e l p i c o d e dolor t a m b i n p u e d e n p r o m o v e r u n a c o n d u c t a de dem a n d a f a r m a c o l g i c a , de c u a l q u i e r f o r m a . M s r e c i e n t e m e n t e existe nteres
por u s a r e n los p a c i e n t e s c o n d r e p a n o c i t o s i s un r g i m e n analgsico estruct u r a d o (p. ej., m o r f i n a d e liberacin r e t a r d a d a ) , c o m o el administrado a
p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s . S e e s p e r a q u e este rgimen dism-

7.

H E M O G L O B I N O P A T I A S

n u y a la hospitalizacin y la e s t a n c i a h o s p i t a l a r i a e n e s t o s p a c i e n t e s . L o s a n tiinflamatorios no e s t e r o i d e o s ( A I N E ) , s u r f a c t a n t e s q u e inhiban l a a d h e r e n c i a


c e l u l a r , N O inhalado, y a n e s t e s i a e p i d u r a l t a m b i n s e h a n e n s a y a d o .
E v a l u a c i n de otras fuentes de dolor. E s t e a s p e c t o del tratamiento e s
e s p e c i a l m e n t e importante e n los p a c i e n t e s que p r e s e n t a n de f o r m a r e p e t i d a
dolor e n el m i s m o tejido o r e a e n u n corto perodo d e tiempo. P o r e j e m p l o ,
hallar u n a rodilla d o l o r o s a d e f o r m a r e p e t i d a en un perodo de p o c o s m e s e s
p u e d e Indicar ei d e s a r r o l l o d e u n a artopata d r e p a n o c t i c a m s q u e crisis
r e p e t i d a s . E s importante r e c o r d a r otra v e z que la c r i s i s e s un d i a g n s t i c o d e
exclusin.
L a e x a n g u l n o t r a n s f u s i n no s e r e c o m i e n d a en las crisis tpicas. A u n q u e
p u e d e presentar v e n t a j a s frente a l a transfusin s i m p l e , las t r a n s f u s i o n e s
crnicas p u e d e n a u m e n t a r el r i e s g o d e a l t e r a c i o n e s en la v i s c o s i d a d y v o l u m e n s a n g u n e o s ; el principal p a p e l d e la e x a n g u i n o t r a n s f u s i n e s l a a t e n c i n
y p r e v e n c i n de las a l t e r a c i o n e s d e r g a n o s a f e c t a d o s que s u p o n g a n r i e s g o
vital, c o m o el s n d r o m e t o r c i c o a g u d o , ios ictus a g u d o s , la c a d a d e P a O ,
por d e b a j o de 7 0 m m H g , l a s n e c e s i d a d e s de v o l u m e n s a n g u n e o (p. ej.,
s e c u e s t r o esplnico), p r i a p l s m o , l c e r a s resistentes en p i e r n a s y l e s i o n e s
retinianas.

El s e c u e s t r o agudo e s p l n i c o n e c e s i t a e x a n g u i n o t r a n s f u s i n p a r a m a n t e n e r la
distribucin perifrica de o x g e n o . P u e d e n e c e s i t a r e s p l e n e n c t o m a . S e v e n o r m a l mente e n nios de 2 a 5 a o s d e e d a d . L a m a y o r a de los p a c i e n t e s m s m a y o r e s
tienen u n a a n e s p l e n i a a n a t m i c a o f u n c i o n a l .
Los efectos sobre ei S N C s o n los q u e s e tratan m s e f i c a z m e n t e c o n e x a n g u i notransfusin. D e b i d o a la alta i n c i d e n c i a d e ictus recurrentes, los p a c i e n t e s s o n
s o m e t i d o s a un p r o g r a m a c r n i c o d e e x a n g u i n o t r a n s f u s i n m e n s u a l p a r a m a n t e n e r
ios niveles d e H b S en m e n o s d e l 3 0 % al 4 0 % durante v a r i o s aos.
Las lesiones retinianas s o n c o n s i d e r a d a s c o m o l e s i o n e s del S N C y s e tratan
con e x a n g u i n o t r a n s f u c i n . A d e m s s e r e q u i e r e un m a n e j o a largo p l a z o , junto c o n
un e x a m e n oftalmolgico, d e s d e q u e l a s l e s i o n e s r e s p o n d e n a f o t o c o a g u l a c i n c o n
lser o a ciruga.
El prlapismo s e trata nicialmente c o m o u n a crisis d r e p a n o c t i c a ; a d e m s se
requiere t e r a p i a local c o n b o l s a d e h i e l o p a r a controlar el dolor y reducir el d a o
posterior. L a falta d e r e s p u e s t a e n 2 4 h o r a s p u e d e n e c e s i t a r e x a n g u i n o t r a n s f u s i n ,
u s a n d o los criterios e x p u e s t o s e n l a d e s c r i p c i n de los e f e c t o s s o b r e el S N C e n la
seccin titulada Hemoglobinopatias estructurales. L a intervencin q u i r r g i c a
tambin s e p u e d e intentar, a u n q u e d e b e r a r e s e r v a r s e p a r a c a s o s e x t r e m o s , p o r q u e
puede p r o v o c a r i m p o t e n c i a . L a s r e c u r r e n c i a s p u e d e n d i s m i n u i r a d m i n i s t r a n d o un
2-adrenrgico (va oral o i n t r a v e n o s a ) (10).
La hematuria s e d e b e tratar d e f o r m a c o n s e r v a d o r a d e s p u s del e s t u d i o q u e
e x c l u y a otras c a u s a s . L o s f r m a c o s e s t i m u l a n t e s d e la c o a g u l a c i n , c o m o el cido
c - a m i n o c a p r o i c o , s e d e b e n u s a r c o n e x t r e m a p r e c a u c i n , d e b i d o al r i e s g o d e estimular u n a t r o m b o s i s m a s i v a .
_ L a s crisis pulmonares (11) r e q u i e r e n u n a i n v e s t i g a c i n p a r a diferenciar infeccin d e infarto mediante la u t i l i z a c i n d e t c n i c a s radiolgicas, m i c r o b i o l g i c a s y
tomografa. S e p u e d e n n e c e s i t a r a n a l g s i c o s p a r a p r e v e n i r la i n m o v i l i z a c i n y atelectasia. E l tratamiento e m p r i c o d e l a s i n f e c c i o n e s p u e d e requerir, m i e n t r a s el e s t u dio est e n p r o c e s o , la utilizacin d e a n t i b i t i c o s q u e c u b r a n al p a c i e n t e d e microorg a n i s m o s c o m u n e s , c o m o s e d e s c r i b e e n las Hemoglobinopatias estructurales,
t s e x t r e m a d a m e n t e importante m a n t e n e r u n a o x i g e n a c i n p u l m o n a r a p r o p i a d a , y a
que la d e s a t u r a c i n en el circuito arterial p u e d e s e r fatal r p i d a m e n t e c o m o resultado d e u n a d r e p a n o c i t o s i s m a s i v a c o r p o r a l total y d e infarto d e la m d u l a s e a con
e m b o l i a g r a s a . L a hidratacin i n t r a v e n o s a no d e b e s e r e x c e s i v a . L a t r a n s f u s i n se
puede n e c e s i t a r d e b i d o a un e m p e o r a m i e n t o d e la f u n c i n p u l m o n a r y la d i s m i n u c i n
de la P a O , por d e b a j o de 7 0 m m H g .

MAZZA

CAPITULO.6

H E M A T O L O G A

La dactilitis y la necrosis a s p t i c a , u n a v e z q u e la I n f e c c i n s e excluye, se


traan como crisis drepanocticas. E n c a s o s extremos la e x a n g u i n o t r a n s f u s i n pue
de estar indicada.
Las lceras en piernas y tobillos estn mejor tratadas c o n t e r a p i a conservadora, incluyendo el reposo, elevacin d e la extremidad, control d e la infeccin secu".
daria y apositos de sulfato d e cinc o e q u i v a l e n t e s . L a e x a n g u i n o t r a n s f u s i n se puedo
requerir en c a s o s extremos (lceras persistentes). Estn s i e n d o e v a l u a d o s el oxgc"
no hiperbrico, la pentoxifilina y l a eritropoyetina.
Las crisis aplsicas s e tratan c o n t r a n s f u s i o n e s de clulas rojas p a r a mantener
el hematocrito en el rango d e 1 8 % al 2 0 % . E s t a s crisis n o r m a l m e n t e s e resuelven er
7 a 10 das. No es n e c e s a r i o transfundir h a s t a un hematocrito s u p e r i o r al que pr
senta el paciente en e s t a d o c r n i c o .

1.

M o d a l i d a d e s teraputicas
1.

2.
3.

prevencin

El c i d o f o l l e o s e p u e d e u s a r a u n a d o s i s diaria d e 1 m g v a oral como


suplemento si la nutricin e s deficiente.
Las v a c u n a s c o m o la n e u m o c c i c a y la del H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e tipo B
se deben administrar a e s t o s p a c i e n t e s con a n e s p l e n i a f u n c i o n a l (12).
Embarazo. E n las p a c i e n t e s c o n a n e m i a d r e p a n o c t i c a e x i s t e un aumento
de la t a s a de abortos e s p o n t n e o s , crecimiento intrauterino retardado (CIR),
parto de feto muerto, t o x e m i a del e m b a r a z o / p r e e c l a m p s i a y c r i s i s dolorosas
en la madre. L a s p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a Hb S - j l t i e n e n un e m b a r a z o con
menos c o m p l i c a c i o n e s . L o s c u i d a d o s prenatales d e b e n incluir suplementos de cido folleo y hierro. L a utilizacin de e x a n g u i n o t r a n s f u s i n es controvertida. L a e x a n g u i n o t r a n s f u s i n fue muy d e f e n d i d a d u r a n t e un tiempo, pero
ningn estudio h a a v a l a d o s u utilidad. L o s resultados d e un e s t u d i o multicntrlco patrocinado por el N a t i o n a l I n s t i t u t e s o f H e a l t h s u g i r i e r o n q u e la terapia
transfusional no est i n d i c a d a de f o r m a rutinaria e x c e p t o e n las situaciones
de alto riesgo (13). R e s p e c t o a la a n t i c o n c e p c i n , la l i g a d u r a de trompas o
los mtodos de b a r r e r a s o n p r o b a b l e m e n t e lo m s s e g u r o s ; sin embargo, la
contracepcin h o r m o n a l s e p u e d e u s a r de f o r m a s e g u r a c o n frmacos con
bajas dosis de e s t r g e n o s (14).

Procedimientos q u i r r g i c o s y d i a g n s t i c o s invasivos. A n t e s de cualquier


procedimiento invasivo (p. ej., c i r u g a , angiografa), p a r a m a n t e n e r los niveles de Hb
S en el 4 0 % o m e n o s , s e d e f i e n d e n e n m u c h o s centros l a s exanguinotransfusiones
para prevenir la precipitacin d e un e p i s o d i o a g u d o de d r e p a n o c i t o s . P o r ltimo, los
dolores intensos s e d e b e n tratar p a r a e s t a r s e g u r o s que los p a c i e n t e s c o n drepanocitosis estn m e t i c u l o s a m e n t e h i d r a t a d o s y c o n b u e n a o x i g e n a c i n antes y durante
el uso de la a n e s t e s i a y los c o n t r a s t e s d e angiografa.
Transfusiones (15). A p r o x i m a d a m e n t e el 6 0 % de los p a c i e n t e s c o n drepanocitosis han recibido d e r i v a d o s s a n g u n e o s . L a s t r a n s f u s i o n e s s e utilizan p a r a prevea'
las consecuencias de la a n e m i a , la v a s o o c l u s i n o a m b o s . D e s a f o r t u n a d a m e n t e , el
aumento de la liberacin d e o x g e n o p u e d e s e r c o m p e n s a d o p o r el incremento de la
viscosidad. U n a indicacin a b s o l u t a p a r a la transfusin s a n g u n e a e s la anemia severa asociada a h i p o v o l e m l a (p. ej., c r i s i s de s e c u e s t r o e s p l n i c o , hemorragia aguda). La transfusin s i m p l e t a m b i n s e d e b e tener e n c u e n t a e n l a s a n e m i a s sintomticas, las crisis aplsicas s e v e r a s y la h e m o l i s i s a c e l e r a d a . L a s transfusiones
crnicas o las e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s s e u s a n p a r a s u p r i m i r los n i v e l e s de Hb S y
mantener altos los de H b A . U n p r o g r a m a d e t r a n s f u s i o n e s c r n i c o e s t indicado de
forma absoluta en p a c i e n t e s q u e h a n tenido un a c c i d e n t e c e r e b r o v a s c u l a r . Otras
indicaciones relativas i n c l u y e n la d e b i l i d a d s e v e r a , los s n t o m a s v a s o o c l u s i v o s , las
lceras en piernas y el p r i a p i s m o ( v a s e la discusin p r e c e d e n t e ) .
Trasplante de mdula sea (16). H a s t a ahora es el nico tratamiento que ha demostrado curar la drepanocitosis. A c t u a l m e n t e la morbimortalidad posterior debe se*

H E M O G L O B I N O P A T I A S

valorada antes d e que se c o n s i d e r e c o m o un abordaje estndar m s , y a que, especialmente e n E s t a d o s U n i d o s , los pacientes viven ms con un tratamiento conservador.

2.
Medidas adicionales y

3.

4.

ms

recientes

A g e n t e s a n t i d r e p a n o c t i c o s . S e h a n h e c h o intentos d e tratar l a a n e m i a
d r e p a n o c t i c a c o n h e m o g l o b i n a S m o d i f i c a d a , m o d u l a n d o la r e s p u e s t a d e
los eritrocitos y d e la m e m b r a n a eritrocitaria al p r o c e s o d e d r e p a n o f o r m a c i n , e l e v a n d o los n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a fetal (Hb F) y b a j a n d o la c o n c e n tracin d e h e m o g l o b i n a c o r p u s c u l a r m e d i a ( C H C M ) m e d i a n t e l a utilizacin
de t c n i c a s de a u m e n t o d e t a m a o de eritrocitos. N i n g u n a de e l l a s h a c o n s e g u i d o un u s o clnico.
I n d u c c i n de la Hb F (17). L a hidroxiurea e s un a g e n t e e s p e c f i c o d e l ciclo
c e l u l a r q u e a u m e n t a l a H b F. L a hidroxiurea est c o n s i d e r a d a a h o r a c o m o un
a g e n t e paliativo til. L a a n e m i a drepanoctica e s c o n f r e c u e n c i a m s m o d e r a d a e n los p a c i e n t e s c o n altos n i v e l e s de H b F. C o n el tratamiento c o n hid r o x i u r e a los n i v e l e s d e H b F p u e d e n a u m e n t a r d e u n 4 % a u n 1 5 % . E s t e
h e c h o p u e d e d i s m i n u i r la f r e c u e n c i a de dolor, la s e v e r i d a d d e la a n e m i a y
a m i n o r a r el r i e s g o d e s n d r o m e torcico a g u d o . S e h a d e s c r i t o t o x i c i d a d a
corto p l a z o ( c i t o p e n i a s , m u c o s i t i s ) , pero n o r m a l m e n t e e s r e v e r s i b l e . R e s p e c to al e f e c t o l e u c e m o g n i c o , e s e s p e c i a l m e n t e i n t e r e s a n t e e n l o s n i o s . Otros
i n h i b i d o r e s d e la r i b o n u c l e o t i d o r e d u c t a s a estn e n f a s e de e n s a y o experim e n t a l . L a h i d r o x i u r e a s e d e b e c o n s i d e r a r e n los p a c i e n t e s c o n crisis s e v e ras r e p e t i d a s (> 3 por ao) o A N C . S e d e b e utilizar e n c o l a b o r a c i n c o n u n a
hematlogo experimentado en anemia drepanoctica. L a dosis normalmente
se v a l o r a p a r a m a x i m i z a r l a p r o d u c c i n de H b F m i e n t r a s s e c o n s e r v a el
r e c u e n t o de p o l i m o r f o n u c l e a r e s ( P M N ) a l r e d e d o r d e 2 . 0 0 0 a 2 . 5 0 0 . L a m a yora d e los p a c i e n t e s e x p e r i m e n t a n u n a r e d u c c i n el n m e r o total d e clulas b l a n c a s , q u e p u e d e s e r b e n e f i c i o s o .
L o s c o m p u e s t o s de butirato p a r e c e que b l o q u e a n el p a s o d e h e m o g l o b i n a
fetal a a d u l t a . E s t o s c o m p u e s t o s t a m b i n p u e d e n s e r c a p a c e s d e a u m e n t a r
el n m e r o d e ertroblastos q u e e x p r e s a n y-globina y p o s i b l e m e n t e l a Hb F.
Los b e n e f i c i o s e s t n m i t i g a d o s por la n e u r o t o x i c i d a d , n u s e a s y v m i t o s .
R e g m e n e s q u e c o m b i n a n p u l s o s de d o s i s de butirato y h i d r o x i u r e a han
dado resultados prometedores.
L o s c o m p u e s t o s v a s o a c t i v o s , c o m o los a g e n t e s v a s o d i l a t a d o r e s , no se
h a n p r o b a d o e f i c a c e s . El x i d o ntrico p u e d e a u m e n t a r la a f i n i d a d por el 0
de los d r e p a n o c i t o s (18, 19).
N o s e h a c o m p r o b a d o q u e los factores de crecimiento c o m o la eritropoyetina t e n g a n un i m p a c t o m a y o r (20).
L a terapia g n i c a p u e d e d a r r e s u l t a d o s e n el futuro.
2

5.
6.

O t r o s sndromes

con

drepanocitos

Hemoglobina de la drepanocitosis. L a Hb C (fi 6 glu lis) s e e n c u e n t r a e n el 3 %


de los a f r o a m e r i c a n o s . E n la e n f e r m e d a d d e la Hb C los p a c i e n t e s tienen u n a c a d e n a
l anormal porque h e r e d a n u n a c a d e n a B d e un progenitor y l a otra c a d e n a p del otro.
Los hallazgos c l n i c o s s o n s i m i l a r e s a los de la d r e p a n o c i t o s i s ; sin e m b a r g o ,
estos p a c i e n t e s n o r m a l m e n t e t i e n e n u n o s hematcritos m s altos ( m e n o s hemolisis), m e n o s c r i s i s d o l o r o s a s e i n f e c c i o n e s y u n a alta f r e c u e n c i a d e retinopata y e s plenomegalia. N o s e c o n s i d e r a que h a y a mayor frecuencia d e necrosis asptica que
en la d r e p a n o c i t o s i s . L a f i s i o p a t o l o g a d e la interaccin entre la H b S y la C todava
es p o c o c o n o c i d a . L a H b C t i e n d e a f o r m a r c r i s t a l e s . El h e m a t o c r i t o alto a u m e n t a la
v i s c o s i d a d s a n g u n e a y p u e d e p r o m o v e r la d r e p a n o c i t o s i s . C u r i o s a m e n t e los H b C
homocigotos clnicamente estn bien.

MAZZA

H E M A T O L O G A

CAPITULO

El d i a g n s t i c o e s similar al d e la H b S . L a H b C m i g r a a la posicin de la Hb A
e n los s i s t e m a s d e gel d e electroforesis q u e s e utilizan d e f o r m a rutinaria., pero los
l a b o r a t o r i o s clnicos pronto d e t e c t a r n los t r a s t o r n o s por H b S C por tcnicas de gel y
columna.
Un hallazgo d i a g n s t i c o clave a s o c i a d o c o n la H b C e s la p r e s e n c i a de dianoci.
tos e n el frotis perifrico c o n un v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o n o r m a l ( V C M ) . Lospac i e n t e s c o n H b S C t i e n e n m u c h o s d i a n o c i t o s , as c o m o d r e p a n o c i t o s .
L a talasemia de hemoglobina S - B (talasemia S) p r e s e n t a un a s p e c t o muy p .
r e c i d o a l a a n e m i a d r e p a n o c t i c a . A p a r e c e por h e r e d a r a l e l o s B d e u n o d e los progen i t o r e s y /3-talasemia d e l otro. L o s p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a / i - g l o b i n a , q u e fabrican
u n a g l o b i n a BO a n o r m a l , tienden a e s t a r a f e c t a d o s d e u n a f o r m a a l g o ms severa
( c a s i I d n t i c a a la a n e m i a drepanoctica) q u e los p a c i e n t e s c o n / i - t a l a s e m i a +Hb S,
q u e t i e n e n u n o s n i v e l e s d e / ' - g l o b i n a del 5 % ai 1 5 % d e la n o r m a l i d a d . L o s pacientes
c o n H b S - t a l a s e m l a p u e d e n p r e s e n t a r e s p l e n o m e g a l i a p e r s i s t e n t e , particularmente
e n l a / i - t a l a s e m i a +Hb S . U n r a s g o d i a g n s t i c o c l a v e e s l a p r e s e n c i a de microcitosis
o e s p l e n o m e g a l i a e n los p a c i e n t e s c o n s n d r o m e d r e p a n o c t i c o d e m o d e r a d o a mod e r a d a m e n t e s e v e r o , u n a H b A 2 e l e v a d a , as c o m o m i c r o c i t o s i s e n u n o de los progenitores.
H e m o g l o b i n a S E , S D , S-c<-talasema. L a H b S D y la H b S E tienen generalmente v a r i a b l e d r e p a n o c i t o s i s clnica por la c o h e r e n c i a d e H b D o H b E c o n Hb S, por
a n a l o g a al trastorno por H b S C . L a a - t a l a s e m i a e s muy c o m n en los afroamericanos '(vase l a d i s c u s i n del tratamiento e n la s e c c i n titulada Metahemoglobinemia) y t i e n d e a reducir la s e v e r i d a d d e la a n e m i a d r e p a n o c t i c a r e d u c i e n d o la conc e n t r a c i n intracelular d e h e m o g l o b i n a . U n r a s g o c l a v e e s l a microcitosis sin
e l e v a c i n d e la H b A 2 . E l resultado en c a d a p a c i e n t e e s extraordinariamente difcil
de discernir.

Tabla 6-2.

E M O G L O S I N O P A T A S

Frmacos que inducen hemolisis en pacientes con hemoglobinas inestables

Antipaldicos

Sulfonamidas

Otros

prirnaquina
Guinacrina
pentaquina
Pamaquina

Sulfacetamida
Sulfametoxazol
Sulfanilamida
Sulfapiridina

Acetanilida
Acido nalldxico
Nitrofurantona
Azul de toluidina

H e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s (Hb

Koln)

L a s h e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s resultan d e m u t a c i o n e s q u e c a m b i a n la secuencia
d e a m i n o c i d o s d e u n a d e las c a d e n a s de g l o b i n a e n r e g i o n e s crticas p a r a la solubil i d a d o l a u n i n a l a mitad h e m . M s de c i e n m u t a c i o n e s s e h a n documentado, la
mayora c o n m o d e r a d a inestabilidad.

Gentica

fisiopatologa

Diagnstico
L a e x t e n s i n de sangre p e r i f r i c a p r e s e n t a h i p o c r o m a , poiquilocitosis, a n i s o citosis y reticulocitosis. E s t i g m a s h a b i t u a l e s de a n e m i a hemoltica (p. ej., lactato
d e s h i d r o g e n a s , haptoblobina, b l l i r r u b i n e m i a indirecta, o r g a n o m e g a l l a ) . L a t i n c i n
supravital (metil violeta 1 %) d e m u e s t r a l o s c u e r p o s de H e i n z p r e e x i s t e n t e s , p e r o no
induce la precipitacin d e las h e m o g l o b i n a s inestables. L o s c u e r p o s d e H e i n z c o n
f r e c u e n c i a s o n e s c a s o s o estn a u s e n t e s si existe b a z o . L a prueba de termoestabllidad precipita la h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e e x p u e s t a a 5 0 C e n un t a m p n a p r o p i a do; q u e s e detecta c o m o un a u m e n t o d e la turbldez.
La electroforesis de h e m o g l o b i n a e s u n a p r u e b a p o c o e x c l u y e m e p a r a h e m o g l o b i n a s inestables; c o n f r e c u e n c i a e s n o r m a l d e b i d o a u n a sustitucin d e a m i nocido elctricamente neutra, p e r o s e d e b e realizar.
Tratamiento (dependiendo d ela severidad)
1.
2.
3.
4.

A c i d o flico, 1 m g al d a a d m i n i s t r a d o por va o r a l .
L o s f r m a c o s oxidantes (p. ej., antipaldicos) s e d e b e n evitar ( T a b l a 6-2).
L a e s p l e n e c t o m a p u e d e s e r til p a r a reducir los s n t o m a s e n a l g u n o s p a cientes.
L a s transfusiones s e p u e d e n n e c e s i t a r , e s p e c i a l m e n t e e n n i o s , h a s t a q u e
p u e d a realizarse la e s p l e n e c t o m a .

H e m o g l o b i n a s c o n a l t e r a c i n d e la a f i n i d a d p o r

Las h e m o g l o b i n a s c o n a l t e r a c i n d e la a f i n i d a d por el o x g e n o s e d e b e n a sustituciones d e aminocidos q u e a l t e r a n la i n f e r a s e a / ' c o n el h e m n e c e s a r i a p a r a u n a


afinidad por el oxgeno n o r m a l . L a s v a r i a n t e s d e la c a d e n a /i s e d e t e c t a n c o n c i n c o
v e c e s m s f r e c u e n c i a q u e las v a r i a n t e s d e la c a d e n a gi. P u e d e haber t a m b i n m u t a ciones q u e alteran la unin d e 2 , 3 - D P G .
2

L a h e r e n c i a n o r m a l m e n t e e s de tipo a u t o s m i c a d o m i n a n t e , a u n q u e la proporc i n d e m u t a c i o n e s e s p o n t n e a e s alta. El 8 0 % a f e c t a n a l a c a d e n a i. S e detectan


p o c a s v a r i a n t e s d e la c a d e n a a p o r q u e el g e n o m a c o n t i e n e cuatro copias de les
g e n e s a. L a h e r e n c i a d e uno solo d e los a l e l o s a p a r a h e m o g l o b i n a inestable pueds
c o n d u c i r a u n a e n f e r m e d a d subclnica m s m o d e r a d a , q u e e s ms difcil de detectar. L a s h e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s tienden a d e s n a t u r a l i z a r s e (precipitar) espontn e a m e n t e e n el G R , f o r m a n d o a g r e g a d o s d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z .

oxgeno

H e m o g l o b i n a s con alta afinidad p o r e l o x i g e n o


E s t a s h e m o g l o b i n a s p r o d u c e n u n a d e s v i a c i n a la i z q u i e r d a de la c u r v a d e d i s o ciacin d e la h e m o g l o b i n a , q u e c o m o r e s u l t a d o origina u n a m e n o r liberacin d e oxgeno a los tejidos a u n a P 0 c a p i l a r n o r m a l (Fig. 6-2).
2

R a s g o s clnicos
1.

2.
3.

(muy

variables)

A n e m i a h e m o l t i c a , q u e s e p r e s e n t a f r e c u e n t e m e n t e e n la Infancia, asociada c o n ictericia y e s p l e n o m e g a l i a . F r e c u e n t e m e n t e e s episdica, precipuau


por u n a i n f e c c i n o f r m a c o s o x i d a n t e s ( T a b l a 6-2).
Clculos biliares.
, .
C i a n o s i s , si la m u t a c i n t a m b i n s e a s o c i a a m e t a h e m o g l o b i n a , como <
sultado d e un efecto pleiotrpico e n la s o l u b i l i d a d y e n la interaccin ne
globina.
e

1.
2.
3.
4.
5.
6.

L a h e r e n c i a es a u t o s m i c a d o m i n a n t e .
L o s pacientes c o n f r e c u e n c i a e s t n a s i n t o m t i c o s .
L a mayora p r e s e n t a n p o l i c i t e m i a c o n eritrocitosis.
L a a u s e n c i a de e s p l e n o m e g a l i a e s un h a l l a z g o diagnstico c l a v e (a no s e r
q u e la h e m o g l o b i n a t a m b i n s e a i n e s t a b l e , lo c u a l e s raro).
El diagnstico s e r e a l i z a p o r la p r e s e n c i a d e u n a P b a j a y c a m b i o s e n la
c u r v a d e disociacin d e la h e m o g l o b i n a .
R a r a v e z se n e c e s i t a t r a t a m i e n t o , a no ser q u e h a y a eritrocitosis ( h e m a t o c r i to > 50-60) y s e n e c e s i t e f l e b o t o m a .
5 0

g>

M A Z Z A

Hemoglobinas

C A P I T U L O

H E M A T O L O G A

1.

d ebaja afinidad y H b M

2.
3.

Las h e m o g l o b i n a s d e b a j a a f i n i d a d y la H b M tienen u n a d e s v i a c i n a la dererh


de la c u r v a d e disociacin o r i g i n a n d o un a u m e n t o de la l i b e r a c i n d e oxgeno. cian
sis y s e u d o a n e m i a e n a l g u n o s c a s o s ( F i g . 6-2).
1.
2.
3.

L a h e r e n c i a es a u t o s m i c a d o m i n a n t e .
L a actividad d e la N A D H d i a f o r a s a e s n o r m a ! ( a u s e n c i a d e metahernoqioh'
nemia).
'
*
L o s p a c i e n t e s c o n f r e c u e n c i a e s t n a s i n t o m t i c o s p o r q u e la liberacin d
o x g e n o a los tejidos e s n o r m a l .
'
A l g u n o s c a s o s p u e d e n e s t a r a s o c i a d o s a a n e m i a h e m o l t i c a moderada
El diagnstico s e r e a l i z a c o n u n a c u r v a de 0 d e d i s o c i a c i n d e s p l a z a d a a d e r e c h a y m a y o r d e la P
normal.
N o existe una t e r a p i a e f i c a z . L o s p a c i e n t e s n o r m a l m e n t e no estn asintomticos.
5

4.
5.

5 0

6.

Metahemoglobinemia
L a m e t a h e m o g l o b i n e m i a a p a r e c e c u a n d o el hierro est e n l a f o r m a ionizada (frrica) e n m s de! 1% d e l a s c l u l a s .
Gentica

Las f o r m a s c o n g n i t a s s o n h e r e d i t a r i a s d e f o r m a a u t o s m i c a d o m i n a n t e (Hb M)
p o r un e s t a d o alterado d e l hierro o x i d a d o q u e p r o c e d e de u n a m u t a c i n d e las cadenas d e g i o b i n a . T a m b i n h a y u n a f o r m a a u t o s m i c a r e c e s i v a , b a s t a n t e rara, que se
d e b e a u n a d e f i c i e n c i a d e la m e t a h e m o g l o b i n a r e d u c t a s a . L a metahemoglobinemia
a d q u i r i d a s e e n c u e n t r a c o n m s f r e c u e n c i a y e s d e b i d a a la e x p o s i c i n a txicas
( T a b l a 6-1). L a a l t e r a c i n c o n g n i t a a p a r e c e d e f o r m a s e c u n d a r i a al dficit de la
N A D H d i a f o r a s a , q u e e s n e c e s a r i a p a r a el m a n t e n i m i e n t o d e la hemoglobina en,
e s t a d o ferroso. L a a l t e r a c i n adquirida existe d e f o r m a s e c u n d a r i a a frmacos o
s u s t a n c i a s txicas q u e o x i d a n el hierro d e l h e m d i r e c t a m e n t e .
Caractersticas

clnicas

Los p a c i e n t e s c o n m e t a h e m o g l o b i n e m i a c o n g n i t a e s t n c i a n t i c o s , que en prim e r lugar e s de i m p o r t a n c i a c o s m t i c a . G e n e r a l m e n t e s i g u e un c u r s o benigno. En la


f o r m a a d q u i r i d a , la c i a n o s i s refleja u n a alteracin a g u d a d e la liberacin de oxgeno
a los tejidos. L a m e t a h e m o g l o b i n a tiene u n a afinidad m u y a l t a por el oxgeno y no
l i b e r a el o x g e n o bien a los tejidos. L o s n i v e l e s de m e t a h e m o g l o b i n a mayores cel
5 0 % p u e d e n s e r r p i d a m e n t e f a t a l e s . L o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n h i p o x i a (p.ej., cianosis, c e f a l e a , vrtigo, a l t e r a c i n del e s t a d o mental), pero u n a P 0 arterial n o r m a l .
2

Hallazgos d e laboratorio

Tratamiento
P a r a la metahemoglobinemia c o n g n i t a el tratamiento e s u n o d e los siguientes:

H E M O G L O B I N O P A T I A S

ti

c i d o a s c r b i c o , 3 0 0 m g a 6 0 0 m g diarios por v a o r a l , divididos e n tres o


cuatro d o s i s .
A z u l d e m e t i l e n o , 6 0 m g va oral tres o cuatro v e c e s al da.
R i b o f l a v i n a , 20 m g al da.

Sndromes t a i a s m i c c s
Definicin

(21, 2 2 )

Los s n d r o m e s t a l a s m i c o s s o n e n f e r m e d a d e s d e h e r e n c i a h e t e r o g n e a q u e
p r o c e d e n d e m u t a c i o n e s e n los g e n e s d e la g l o b i n a q u e r e d u c e n o a n u l a n totalmente
la sntesis d e u n a o m s d e las c a d e n a s de g l o b i n a . O r i g i n a h i p o c r o m a y microcitosis, y e n las f o r m a s m s s e v e r a s , a n e m i a . C o m o grupo, c o m p o n e n el m s c o m n d e
alteraciones d e un s o l o g e n c o n o c i d a s .
1.

3.
4.

x-talasemia. D i s m i n u c i n (a"*-talasemia) o a u s e n c i a (c-talasemia) d e la s n t e s i s d e cz-globina.


/-talasemia. D i s m i n u c i n (/T-talasemia) o a u s e n c i a (/3-talasemia) d e la s n tesis de /i-globina.
/i-talasemia. L a s n t e s i s d e a m b a s g l o b i n a s , 5 y f!, est d i s m i n u i d a o
ausente.
Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal. E n estas c o n d i c i o n e s la
sntesis d e u n a g r a n c a n t i d a d d e h e m o g l o b i n a fetal persiste en el adulto.
E s t a s c o n d i c i o n e s no c a u s a n a l t e r a c i o n e s c l n i c a s , p e r o s o n importantes
p o r q u e influyen r e c p r o c a m e n t e c o n las t a l a s e m i a s y la a n e m i a d r e p a n o c t i c a p a r a d i s m i n u i r la s e v e r i d a d .

Fisiopatologa
La sntesis d e f e c t u o s a d e l a s c a d e n a s de g l o b i n a p r o d u c e lo siguiente: primero
se f o r m a n t e t r m e r o s d e h e m o g l o b i n a d e f e c t u o s o s , c a u s a n d o h i p o c r o m a y m i c r o c i tosis; s e g u n d o , la sntesis d e c a d e n a s d e globina no a f e c t a d a s continua a un ritmo
normal, originando u n a a c u m u l a c i n d e c a d e n a s libres ( d e s a p a r e a d a s ) d e g l o b i n a .
stas o s o n i n s o l u b l e s , e s p e c i a l m e n t e las c a d e n a s rx e n l a / i - t a l a s e m i a , o forman
u n a s h e m o g l o b i n a s a n o r m a l e s q u e tienen p r o p i e d a d e s a t p i c a s , c o m o o c u r r e e n la
-.-talasemia. L o s s n d r o m e s clnicos s e d e n o m i n a n s e g n los efectos a d v e r s o s fisiolgicos de las c a d e n a s d e s a p a r e a d a s de g l o b i n a , i n c l u s o c u a n d o el fallo d e la sntesis de h e m o g l o b i n a p r o d u c e el g o l p e d e h i p o c r o m a y m i c r o c i t o s i s q u e f r e c u e n t e mente d a la p i s t a d i a g n s t i c a c l a v e .
Importancia

En la e n f e r m e d a d c o n g n i t a la s a n g r e p u e d e a p a r e c e r d e c o l o r chocolate. Los
l a b o r a t o r i o s p u e d e n m e d i r r p i d a m e n t e la m e t a h e m o g l o b i n a m e d i a n t e absorcin
p t i c a ; un h a l l a z g o c l a v e e s la c i a n o s i s c o n P 0 normal.

Los p a c i e n t e s n o r m a l m e n t e estn a s i n t o m t i c o s .
P a r a la m e t a h e m o g l o b i n e m i a t x i c a (adquirida) d e b e tratarse r p i d a m e n t e
con a z u l d e metileno 1 m g por k i l o g r a m o d e p e s o c o r p o r a l , a d m i n i s t r a d o por va
intravenosa. E l a z u l de m e t i l e n o s e d e b e u s a r c o n c a u t e l a (slo si la m e t a h e m o g l o b i nemia e s d e vital tratamiento) e n p a c i e n t e s c o n dficit d e G 6 P D en los q u e p u e d a
aparecer hemolisis.

2.

fisiopatologa

clnica

Las f o r m a s s e v e r a s d e t a l a s e m i a s o n el principa! p r o b l e m a d e s a l u d e n m u c h a s
z o n a s del m u n d o , pero r a r a v e z s e v e n e n l a p o b l a c i n a d u l t a d e E s t a d o s U n i d o s .
Son e n f e r m e d a d e s i m p o r t a n t e s d e s d e un punto d e v i s t a t e r i c o p o r q u e - e s t n m u y
bien c a r a c t e r i z a d a s e n los n i v e l e s m o l e c u l a r , gentico y c e l u l a r . (El autor s e refiere a
las bibliografas utilizadas p a r a e s t a informacin, q u e t o d a v a no tienen i m p a c t o directo e n el d i a g n s t i c o d a a d a y tratamiento.) L o s p a c i e n t e s talasmicos s e v e r a mente a f e c t a d o s p r e s e n t a n c o m p l e j o s p r o b l e m a s de m a n e j o y d e b e n s e r referidos al

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

e s p e c i a l i s t a . P a r a l a m a y o r a d e los Internistas el d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l de las ta


s e m l a s y el dficit d e hierro y el r e c o n o c i m i e n t o d e las p e r s o n a s a f e c t a d a s se\
r a m e n t e d e t a l a s e m i a s o n c o n s i d e r a c i o n e s i m p o r t a n t e s . L a t a l a s e m i a es la enf<
m e d a d g e n t i c a m s f r e c u e n t e en el h o m b r e . S u a l t a f r e c u e n c i a s e d e b e a la vena
s e l e c t i v a q u e p r e s e n t a n los h e t e r o c i g o t o s e n l a s z o n a s d o n d e la m a l a r i a es ene
mica.

x-talasemias
L a s f o r m a s m s f r e c u e n t e s d e a - t a l a s e m i a s p r o c e d e n d e la d e l e c i n de uno, de
t r e s o l o s c u a t r o l o c i d e g e n e s d e la a - g l o b i n a p r o c e d e n t e s d e l a s d o s copias c
c r o m o s o m a 1 6 p r e s e n t e s e n los h u m a n o s n o r m a l e s . L a s f o r m a s a n l o g a s que i
a f e c t a n a la d e l e c i n de g e n e s , p e r o q u e , e n c a m b i o , s e p r o d u c e n d e mutacin
q u e a l t e r a n la f u n c i n d e u n a o m s c o p i a s del g e n , a s c o m o los s n d r o m e s mixt
en l o s q u e e s t n p r e s e n t e s a m b a s f o r m a s , d e l e c i o n a d a y no d e l e c i o n a d a , tambii
s e h a n d e s c r i t o . S i n e m b a r g o , hay m u c h o inters e n s u i n v e s t i g a c i n en este m
m e n t . L a a - t a l a s e m i a e s e x t r e m a d a m e n t e c o m n e n A s i a y la c u e n c a mediten
nea, a s c o m o e n la p o b l a c i n i n d g e n a a m e r i c a n a .
F i s i o p a t o l o g a y g e n t i c a . L o s tipos de a - t a l a s e m i a c l s i c o s s e h a n definido p
el n m e r o de g e n e s a f e c t a d o s . L a a-talasemia 2, el e s t a d o d e portador silenci
so, e s d e b i d o a la d e l e c i n d e uno d e los cuatro a l e l o s . E s a s i n t o m t i c a , pero trar
m i s i b l e c o m o un r a s g o q u e p u e d e aadir s e v e r i d a d e n la d e s c e n d e n c i a c o n herenc
a d i c i o n a l d e a l e l o s d e a - t a l a s e m i a del otro progenitor.
A - t a l a s e m i a 1 p r o c e d e d e la delecin de las d o s c o p i a s u n i d a s d e los genes i
la a - g l o b i n a del m i s m o c r o m o s o m a ( i n c i s ) . E n la e x t e n s i n c o n m n i m a anemia i
ven c a m b i o s h i p o c r m i c o s m o d e r a d o s y microctcos y p u e d e p a r e c e r s e al ras<
/ - t a l a s m i c o , pero s i n e l e v a c i n de la H b A y n o r m a l m e n t e c o n c a m b i o s mern
dramticos.
L a e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a H a f e c t a a l a h e r e n c i a d e la a-talasemia
( c i s ) d e un progenitor y a l a a - t a l a s e m l a 2 del otro, por tanto, tres de los cuatro alel
de la a - g l o b i n a no e s t n . S l o s e f o r m a u n a p e q u e a c a n t i d a d d e H b A . E l exceso <
c a d e n a s p s e a c u m u l a n e n el adulto, f o r m a n d o H b H (/4), u n a h e m o g l o b i n a anorrr
q u e s e c o m p o r t a c o m o u n a h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e . E s t o s p a c i e n t e s tienen una an
mia h e m o l t i c a d e m o d e r a d a a m o d e r a d a m e n t e s e v e r a c o n l o s e s t i g m a s habitale
e x a c e r b a d a por las i n f e c c i o n e s , f r m a c o s y otros e s t r e s a n t e s o x i d a t i v o s (muy par
c i d o s a los p a c i e n t e s c o n h e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s y dficit d e giucosa-6-fosfa
d e s h i d r o g e n a s a [ G 6 P D ] ) . L a s c a d e n a s B libres s o n m s s o l u b l e s q u e las cadenas
l i b r e s , t a n t o q u e los p r e c u r s o r e s ehtroblsticos n o r m a l m e n t e p e r d u r a n s u desarro
en la m d u l a s e a , a d i f e r e n c i a d e en la / J - t a l a s e m i a s e v e r a . E l l a s p u e d e n sobrevi'
en la v i d a a d u l t a . E s t o o c u r r e c o n m s f r e c u e n c i a e n a s i t i c o s , m e n o s en los de
c u e n c a m e d i t e r r n e a y r a r a m e n t e e n los a f r o a m e r i c a n o s .
El h d r o p s fetal c o n la Hb de Barts (y4) a f e c t a a la h e r e n c i a d e los dos crom
s o m a s d e la a - t a l a s e m i a d e a m b o s p r o g e n i t o r e s , o r i g i n a n d o u n a a u s e n c i a total (
los g e n e s d e la g l o b i n a y, por tanto, no h a y sntesis d e h e m o g l o b i n a ni fetal ni adult
L a H b d e B a r t s c o n s i s t e s l o e n c a d e n a s y a c u m u l a d a s . L a H b d e B a r t s e s moder
d a m e n t e i n s o l u b l e . M s Importante e s q u e la H b d e B a r t s s e c o m p o r t a como ui
h e m o g l o b i n a c o n u n a a f i n i d a d e x t r e m a d a m e n t e alta c o n u n a d e s v i a c i n dramtii
de la c u r v a d e d i s o c i a c i n d e l o x g e n o a la i z q u i e r d a , d e f o r m a similar a la que apar
ce c o n el e n v e n e n a m i e n t o por m o n x i d o de c a r b o n o . N o h a y liberacin de oxigene
los tejidos. L o s nios d e s a r r o l l a n u n a i n s u f i c i e n c i a c a r d a c a c o n g e s t i v a severa (/
d r o p s ) y n o r m a l m e n t e m u e r e n intratero. H a y u n a t a s a a u m e n t a d a de polihldrar
m o s y d e m o r b i l i d a d m a t e r n a durante las p r i m e r a s e t a p a s del e m b a r a z o .
2

a-talasemia en las p o b l a c i o n e s afroamericanas. L a d e l e c i n de uno de I'


a l e l o s d e la a - g l o b i n a a p a r e c e e n un 1 0 % a 3 0 % d e d i s t i n t a s p o b l a c i o n e s africans
por tanto, el r a s g o d e a - t a l a s e m i a 2 es e x t r e m a d a m e n t e f r e c u e n t e . L a a-talasemif

C A P T U L O

H E M O G L O B I N O P A T I A S

tiende a interactuar m u t u a m e n t e c o n los s n d r o m e s d r e p a n o c t i c o s p a r a r e d u c i r liger a m e n t e la s e v e r i d a d . El h o m o c i g o t o d e a - t a l a s e m i a 2 (p. ej., d e l e c i n d e u n a c o p i a


de c a d a c r o m o s o m a en la t r a n s f e r e n c i a t a m b i n es f r e c u e n t e , p e r o el c r o m o s o m a
de la x - t a l a s e m i a 1 p r c t i c a m e n t e no e x i s t e e n estas p o b l a c i o n e s ; por t a n t o , la enferm e d a d por H b H y el h d r o p s s o n m u y r a r o s .
La a-talasemia c o n H b C o n s t a n t S p r i n g p r o c e d e d e u n a m u t a c i n e n el c o d n
de t r a n s d u c c i n terminal d e l g e n d e la a-globlna; por tanto, los r i b o s o m a s leen
a travs de ellos e i n c o r p o r a n 31 a m i n o c i d o s extras en la z o n a c a r b o x i l o - t e r m i n a l
de l a c a d e n a de --globina. A d e m s d e e s t a elongacin d e la c a d e n a a, la p r o d u c c i n
o c u r r e a slo el 1% d e la v e l o c i d a d n o r m a l ; as el gen C o n s t a n t S p r i n g s e c o m p o r t a
c o m o un g e n de a - g l o b i n a . L a H b C o n s t a n t S p r i n g e s muy c o m n e n l a s p o b l a c i o n e s
a s i t i c a s , en las c u a l e s la a - t a l a s e m a e s m u y frecuente e interacta c o n l a i - t a l a s e m i a c o m o si fuera un g e n d e la a - t a l a s e m i a . C o m o la H b C o n s t a n t S p r i n g s i e m pre est ligado a un alelo y. n o r m a l e n el m i s m o c r o m o s o m a , el h d r o p s fetal no
aparece.
La a-talasemia sin d e l e c i n e s m s frecuente e n las p o b l a c i o n e s m e d i t e r r n e a s q u e e n las asiticas, a u n q u e a m b a s f o r m a s , d e l e c i o n a d a y no d e l e c i o n a d a , s e
ven c o n m u c h a f r e c u e n c i a e n a m b a s p o b l a c i o n e s ( 5 % - 1 5 % - f r e c u e n c i a g e n t i c a ) . A
e f e c t o s prcticos, s i g u e el m i s m o e s q u e m a fisiopatolgico d e s c r i t o e n l a d i s c u s i n
de los tipos clsicos en la s e c c i n d e l a s a-talasemias (6).
D i a g n s t i c o . El r a s g o a - t a l a s m i c o s e r e c o n o c e c o m o u n a m i c r o c i t o s i s e n p a c i e n t e s c o n a n e m i a m n i m a o s i n e l l a y u n a extensin caracterstica c o n p o b l a c i o n e s
microcticas h i p o c r o m a s c o n un n m e r o e x c e s i v o de d i a n o c i t o s y a n i s o c i t o s i s . E l
r a s g o d e a - t a l a s e m i a 2 p u e d e p e r m a n e c e r c o m p l e t a m e n t e silente e n lo q u e s e refiere a los h a l l a z g o s d e laboratorio y a los s n t o m a s . L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d por
Hb H p r e s e n t a n e v i d e n c i a s d e h e m o l i s i s , a v e c e s c o n ictericia n e o n a t a l , p o r q u e el
d e f e c t o del g e n de la a - g l o b i n a s e e x p r e s a intratero. L o s n e o n a t o s t i e n e n u n o s
n i v e l e s d e H b de Barts altos ( a u s e n t e e n los n e o n a t o s n o r m a l e s ) y, c o m o l o s a f e c t a dos a d u l t o s , tienen a n e m i a m i c r o c t i c a c o n e s t i g m a s de h e m o l i s i s . L a H b H s e d e t e c ta r p i d a m e n t e c o n t c n i c a s d e h i b r i d a c i n molecular. L o s e s t u d i o s d e A D N o la
v a l o r a c i n de la sntesis d e g l o b i n a p u e d e n confirmar el d i a g n s t i c o i n t r a t e r o . E l
h d r o p s fetal s e d i a g n o s t i c a r p i d a m e n t e por la p r e s e n c i a d e un nio h i d r p i c o en
a u s e n c i a d e i n c o m p a t i b l i d a d i n m u n e R h o A B O y p r e d o m i n i o d e la H b d e B a r t s por
e l e c t r o f o r e s i s , as c o m o c o n la m i c r o c i t o s i s e h i p o c r o m a c a r a c t e r s t i c a s h a l l a d a s en
la e x t e n s i n .
Tratamiento y profilaxis. E l h d r o p s fetal e s la nica f o r m a de a - t a l a s e m i a e n l a
q u e e n la a c t u a l i d a d s e r e c o m i e n d a u n a intervencin p r e n a t a l . S e d e t e c t a r p i d a m e n t e por la a u s e n c i a d e las b a n d a s d e u n a c a d e n a de g l o b i n a en el a n l i s i s g e n t i co S o u t h e r n blot de A D N d e lquido anrnitico o m u e s t r a s d e v e l l o s i d a d e s c o r i a l e s
( M V C ) . P r o n t o ser p o s i b l e llegar al d i a g n s t i c o prenatal m e d i a n t e l a t c n i c a d e
P C R . E l abordaje g e n e r a l e s s i m i l a r al d e s c r i t o p a r a la a n e m i a d r e p a n o c t i c a . E l
r a s g o a-talasmico no r e q u i e r e otro t r a t a m i e n t o que no s e a el c o n s e j o g e n t i c o a los
p a d r e s . L a e n f e r m e d a d por H b H s e d e b e m a n e j a r c o n p r i n c i p i o s g e n e r a l e s s i m i l a r e s
a los d e los p a c i e n t e s c o n h e m o g l o b i n a s i n e s t a b l e s : evitar los f r m a c o s o x i d a n t e s ,
e s p l e n e c t o m a en la a n e m i a s e v e r a y un u s o r a z o n a b l e d e las t r a n s f u s i o n e s . L a
e n f e r m e d a d por Hb H n o r m a l m e n t e e s c o m p a t i b l e c o n la s u p e r v i v e n c i a h a s t a la v i d a
adulta.
/>'-talasema. H a n s i d o d e s c r i t a s c a s i 5 0 f o r m a s de / i - t a l a s e m i a e n d i s t i n t o s grupos tnicos, las c u a l e s s e d e f i n e n n i c a m e n t e por m u t a c i o n e s e s p e c f i c a s d e s c r i t a s
m e d i a n t e m t o d o s d e c l o n a c i n d e g e n e s . L a condicin e s u b i c u a , p e r o e s p e c i a l m e n t e e n las p o b l a c i o n e s d e la c u e n c a m e d i t e r r n e a , asitica y a f r i c a n a . S e p i e n s a
q u e la m a l a r i a tiene a l g n e f e c t o s o b r e l a f r e c u e n c i a g e n t i c a d e v a r i o s s n d r o m e s
,6'-talasmicos, c o m o e n la a - t a l a s e m i a , s n d r o m e s d r e p a n o c t i c o s y e n o t r a s h e m o g l o b i n o p a t i a s . L a s e v e r i d a d clnica e s m u y h e t e r o g n e a . U n s o l o g e n d e / j - g l o b i n a
s i g n i f i c a q u e las a l t e r a c i o n e s d e la c a d e n a p s e h e r e d a c o m o un r a s g o m e n d e l i a n o
s i m p l e : los p a c i e n t e s s o n h e t e r o c i g o t o s ( r a s g o /i-talasmico) u h o m o c i g o t o s (/'-tala-

M A2ZA

C A P I T U L O

HEMATOLOGIA

semia intermedia o / i - t a l a s e m i a mayor). L a / i - t a l a s e m i a intermedia y la /i-talasemia


mayor s e diferencian en q u e los p a c i e n t e s c o n este ltimo s n d r o m e n e c e s i t a n transfusiones p a r a sobrevivir, mientras q u e los pacientes con / i - t a l a s e m i a intermedia
pueden sobrevivir sin ellas.
Fisiopatologa. L a s formas d e t a l a s e m i a surgen de m u t a c i o n e s q u e a f e c t a n casi
cada p a s o de la e x p r e s i n d e os g e n e s de globina (p. ej., trascripcin, traslocacin,
procesamiento y los s i g u i e n t e s ) . L a sntesis de /i-globina r e p r o d u c i d a o a u s e n t e impide la a c u m u l a c i n d e h e m o g l o b i n a y, por tanto, as clulas s o n h l p o c r o m a s y mlcrocticas. L a s c a d e n a s libres de a-globina se a c u m u l a n y precipitan durante el desarrollo Inicial d e los eritroblastos porque las c a d e n a s a s o n m u y i n s o l u b l e s . Las
inclusiones d e a - g l o b i n a s o n altamente txicas p a r a los eritroblastos, originando la
destruccin intramedular de los m i s m o s (eritropoyesis ineficaz). P o c o s precursores
que s o b r e v i v e n la f a s e reticulocito eritrocito y stos tienen u n a v i d a m e d i a acortada
(anemia hemoltica). L a a n e m i a e s t i m u l a a la eritropoyetina, que e s t i m u l a todava
ms el crecimiento ineficaz de la m d u l a sea; c o n f r e c u e n c i a e x i s t e invasin del
hueso cortical y en a l g u n o s c a s o s s e forman f o c o s de h e m a t o p o y e s i s extramedular,
que se p r e s e n t a n clnicamente c o m o m a s a s o c u p a n t e s de e s p a c i o s e m e j a n d o a los
linfomas.
Los p a c i e n t e s t a l a s m i c o s h o m o c i g o t o s s e v e r a m e n t e a f e c t a d o s p r e s e n t a n una
facies caracterstica m o n g o l o i d e d e b i d a al crecimiento de la m d u l a s e a en los
maxilares y en el c r n e o . T a m b i n p r e s e n t a n a n e m i a profunda c o n i n s u f i c i e n c i a cardaca c o n g e s t i v a , e s t i g m a s de h e m o l i s i s , h e p a t o m e g a l i a , clculos b i l i a r e s , e x c e s o
de absorcin de hierro q u e resulta d e los eritrones e x p a n d i d o s , c o n el consiguiente
exceso d e hierro, y u n a extensin s a n g u n e a dramticamente h i p o c r o m a y microctica con m u c h a s f o r m a s a n m a l a s , G R n u c l e a d o s y eritroblastosis m a s i v a . S i n transfusiones, los p a c i e n t e s s e v e r a m e n t e a f e c t a d o s m u e r e n en la i n f a n c i a t e m p r a n a de
insuficiencia cardaca c o n g e s t i v a o infeccin,
L a s e v e r i d a d clnica e s e x t r e m a d a m e n t e heterognea. L a c o h e r e n c i a de la atalasema es c o m n e n a l g u n a s p o b l a c i o n e s ; actualmente r e d u c e l a s e v e r i d a d por
aminorar el desequilibrio d e sntesis de a y /i-globinas y, por tanto, la a c u m u l a c i n de
cadenas libres de g l o b i n a . L a p e r s i s t e n c i a de h e m o g l o b i n a fetal e n l a v i d a adulta
tambin e s c o m n e n e s t a s p o b l a c i o n e s en cantidad variable. L a H b F r e d u c e la
severidad, p r o p o r c i o n a n d o u n a fuente alternativa de c a d e n a s de g l o b i n a n o - a . A d e ms la s e v e r i d a d de la lesin d e la /i-globina sinttica vara m u c h o c o n f o r m e ei tipc
de mutacin h e r e d a d a . As, a l g u n o s p a c i e n t e s tienen a n e m i a r e l a t i v a m e n t e m o d e r a da o m o d e r a d a q u e no n e c e s i t a t r a n s f u s i o n e s o q u e lo requiere slo d e f o r m a intermitente (/i-talasemia intermedia). L o s heterocigotos (rasgo / i - t a l a s m i c o ) estn totalmente asintomticos.
Diagnstico. El r a s g o /i-talasmico s e r e c o n o c e por u n a h i p o c r o m a y microcitosis significativa e n p a c i e n t e s c o n a n e m i a m o d e r a d a o mnima. E l d i a g n s t i c o diferencial m s importante e s el dficit d e hierro. E i hierro, la c a p a c i d a d l i g a d o r a de
hierro total (TIBC) y la ferritina s o n n o r m a l e s en el rasgo / i - t a l a s m i c o . E n genera!,
los p a c i e n t e s c o n r a s g o /i-talasmico tienen un V C M m e n o r de 7 5 y un hematocrito
mayor d e 3 0 . S i n e m b a r g o , los p a c i e n t e s con dficit de hierro r a r a v e z tienen un
V C M m e n o r d e 70 h a s t a q u e el hematocrito ha cado por d e b a j o d e 3 0 . U n a m a n i f e s tacin cuantitativa d e este principio e s el ndice d e M e n t e r ( V C M / G R ) . S i el V C M / G R
es mayor de 13, e s c o m p a t i b l e c o n un dficit d e hierro; si es m e n o r d e 1 3 , e s ms
compatible c o n un r a s g o /i-talasmico. El diagnstico es e v i d e n t e s l o por un recuento s a n g u n e o y u n a extensin e n el 7 0 % a 8 0 % de los c a s o s .
L a electroforesis d e h e m o g l o b i n a s revela u n a H b A e l e v a d a ( n o r m a l m e n t e
> 4%) en las f o r m a s clsicas de / i - t a l a s e m i a y e s u n a b u e n a p r u e b a p a r a la confirmacin. L a b a s e de !a elevacin d e la H b A e s d e s c o n o c i d a .
E s importante d e s t a c a r q u e u n a H b A normal no e x c l u y e el r a s g o / i - t a l a s m i c o .
La S/i-talasemia
e s m e n o s frecuente, pero no es rara; s e a s o c i a a e l e v a c i n d e l a Hb
F (normalmente s o b r e un 5 % - 1 0 % ) , pero c o n u n a H b A n o r m a ! o b a j a . O t r a s f o r m a s
raras de t a l a s e m i a , c o m o la H b L e p o r e , han sido d e s c r i t a s . E s t a s f o r m a s y a s o n
2

fifi

H E M O G L O B I N O P A T I A S

r e c o n o c i d a s e n los l a b o r a t o r i o s clnicos. El lector d e b e referirse a la bibliografa p a r a


una descripcin m s e x t e n s a de estas hemoglobinas.
E n las p o b l a c i o n e s de! s u r e s t e asitico la H b E (B26 glu lis) es m u y frecuente
( 1 0 % - 2 0 % d e f r e c u e n c i a gentica). L A H b E s e c o m p o r t a n o r m a l m e n t e e n las clulas
rojas, pero s e s i n t e t i z a e n p e q u e a c a n t i d a d porque la sustitucin del nucletido q u e
produce el c a m b i o estructural t a m b i n a f e c t a al m e t a b o l i s m o del precursor d e A R N m
en el ncleo d e los eritroblastos. As, la H b E e s u n a f o r m a d e t a l a s e m i a m o d e r a d a ,
pero fisiolgicamente n o r m a l , m u y c o m n e n e s t a poblacin. L a e n f e r m e d a d h o m o c i gota por H b E y el r a s g o H B E s o n asintomticos c o n m i c r o c i t o s i s . L a c o h e r e n c i a de la
H B E y la / i - t a l a s e m i a (Hb E/i-tal) e s t a m b i n frecuente por la alta t a s a d e / i - t a l a s e m i a
en estas p o b l a c i o n e s . E s t a c o m b i n a c i n p r o d u c e un fenotipo d e t a l a s e m i a intermedia
o t a l a s e m i a m a y o r . L a H b E m i g r a c o m o la H b A en los g e l e s d e electroforesis c o n vencionales, p e r o n o r m a l m e n t e est p r e s e n t e en niveles por e n c i m a de los r e c u e n t o s
que s e v e n p a r a la H b A , ( 1 5 % - 3 0 % p a r a H b E, 1%-7% p a r a H b A ) .
El d i a g n s t i c o d e la t a l a s e m i a m a y o r n o r m a l m e n t e e s a p a r e n t e en s e g u i d a en la
infancia t e m p r a n a . L o s n e o n a t o s estn bien al n a c i m i e n t o , p e r o la p r o d u c c i n de
h e m o g l o b i n a fetal e n m a s c a r a l a e x p r e s i n f e n o t p i c a d e la m u t a c i n h a s t a d e s p u s
del n a c i m i e n t o .
Tratamiento y p r e v e n c i n . El d i a g n s t i c o prenatal d e la t a l a s e m i a utilizando
lquido a m n i t i c o o M V C e s t m s d i s p o n i b l e en m s sitios q u e el anlisis directo de!
A D N por P C R . E n E u r o p a y A s i a , d o n d e p r e d o m i n a n u n a s c u a n t a s m u t a c i o n e s , el
diagnstico p r e n a t a l s e r e a l i z a d e f o r m a rutinaria. E n E s t a d o s U n i d o s el d i a g n s t i c o
prenatal e s t c o m p l e t a m e n t e d i s p o n i b l e e n un n m e r o d e laboratorios d e r e f e r e n c i a .
El resultado e s t s i e m p r e d i s p o n i b l e a los 3 a 7 das de la m u e s t r a fetal. SI s e obtienen m u e s t r a s p a r e n t a l e s , s e p u e d e d e s c r i b i r la m u t a c i n p o r a d e l a n t a d o y e! d i a g nstico fetal a v e c e s s e p u e d e o b t e n e r e n 2 a 3 d a s .
El rasgo / i - t a l a s m i c o no n e c e s i t a tratamiento, e x c e p t o el c o n s e j o g e n t i c o de
evitar el t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o c o n hierro y u n a m o n i t o r i z a c i n e s t r e c h a d u r a n t e el
e m b a r a z o p a r a l a c a d a e x c e s i v a del h e m a t o c r i t o . L a /i-talasemla mayor n e c e s i t a
tratamiento c o n t r a n s f u s i o n e s d e f o r m a regular o un p r o t o c o l o d i s e a d o p a r a m a n t e ner el h e m a t o c r i t o e n el 3 0 % a 3 5 % . L a s t r a n s f u s i o n e s n o r m a l m e n t e d i s m i n u y e n los
s n t o m a s y p e r m i t e n q u e e x i s t a un c r e c i m i e n t o y d e s a r r o l l o m s c e r c a n o a l a n o r m a lidad; sin e m b a r g o , el e x c e s o d e hierro y otras c o m p l i c a c i o n e s d e las t r a n s f u s i o n e s
n o r m a l m e n t e t e r m i n a n e n la m u e r t e del p a c i e n t e en la s e g u n d a o t e r c e r a d c a d a s de
la v i d a . L o s p a c i e n t e s c o n / i - t a i a s e m i a m a y o r d e b e n s e r t r a t a d o s en c e n t r o s c o n
c a p a c i d a d p a r a q u e l a r el hierro de f o r m a i n t e n s i v a y c o n un a c c e s o p r e p a r a d o p a r a
c a m b i a r r p i d a m e n t e s e g n el e n f o q u e d e e s t a e n f e r m e d a d . El e x c e s o d e hierro
acta c o m o o t r a s f o r m a s d e h e m o c r o m a t o s i s .
L a /i-talasemia intermedia es la f o r m a d e / i - t a l a s e m i a m s difcil d e m a n e j a r .
T i e n e v a r i a s p r e s e n t a c i o n e s y s e v e r i d a d . L a s d e c i s i o n e s s o b r e la e s p l e n e c t o m a
que a u m e n t a la a n e m i a , la utilizacin de t r a n s f u s i o n e s de f o r m a intermitente o contin u a d a y el u s o d e q u e l a n t e s del hierro s o n c o m p l e j a s y c o n t r o v e r t i d a s e n l a actualid a d . E s t o s p a c i e n t e s slo d e b e n s e r m a n e j a d o s bajo u n a e s t r e c h a c o l a b o r a c i n c o n
un experto e n t a l a s e m i a s .
Terapia c o n quelantes de! hierro (23). L a terapia q u e l a n t e pretende m o v i l i z a r
el e x c e s o d e hierro y p r e v e n i r l a t o x i c i d a d ( c a r d a c a , e n d o c r i n a , etc.). L a d e s f e r o x a mina s e p u e d e a d m i n i s t r a r por v a i n t r a v e n o s a o s u b c u t n e a . L o s q u e l a n t e s o r a l e s
se estn e s t u d i a n d o e n la a c t u a l i d a d . S e e s p e r a q u e pronto estn d i s p o n i b l e s .
El trasplante de m d u l a s e a (24) p u e d e curar la t a l a s e m i a . El t r a s p l a n t e a l o gnco d e m d u l a s e a p u e d e s e r u n a o p c i n r a z o n a b l e e n p a c i e n t e s y n i o s q u e
tienen u n d o n a n t e c o m p a t i b l e .
F o r m a s alternativas de terapia (25), i n c l u y e n d o la m a n i p u l a c i n d e l a e x p r e sin d e los g e n e s y la t e r a p i a g n i c a , s e estn p r o p o n i e n d o a c t i v a m e n t e . L a hidroxiurea y el butirato t a m b i n se estn e v a l u a n d o , e s p e r a n d o q u e a u m e n t e n l a p r o d u c cin d e H b F. H a s t a el m o m e n t o la m a n i p u l a c i n d e la H b F h a sido m u c h o m e n o s
eficaz e n los p a c i e n t e s t a l a s m i c o s q u e e n los a f e c t a d o s por a n e m i a d r e p a n o c t i c a .
2

M A Z Z A

H E M A T O L O G A

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l a

r n

C t 0 S

c o m
l

Neutrfilos
Las alteraciones m s f r e c u e n t e s i m p l i c an a los neutrfilos. El n m e r o a b s o l u t o
de neutrfilos ( N A N ) se d e t e r m i n a m u l t i p l i c a n do el porcentaje de c a y a d o s y n e u t r f ilos s e g m e n t a d o s (clulas f u n c i o n a n t e s n o r m a l e s ) m e d i d a s del r e c u e n to t o t al d e leucocitos ( R T L ). U n N A N m e n o r d e 1.500 p o r mililitro (neutropenia) o m a y o r d e 8.000
por mililitro (neutroflia) s e d e b e c o n s i d e r a r a n o r m a l en adultos b l a n c o s. L o s p a c i e n tes n e g r o s p u e d e n tener r e c u e n t o s d e N A N tan bajos c o m o 1.000 p o r mililitro, c o n s i d e r n d o s e n o r m a l e s. L o s p a c i e n t e s e n l o s q u e existe un N A N inferior a 1 . 0 0 0 p o r
mililitro tienen una i n c i d e n c ia a u m e n t a d a d e infecciones y la m a y o r a d e los q u e
p r e s e n t an recuentos inferiores a 1 0 0 p o r mililitro tienen un riesgo alto d e d e s a r r o l l ar
un p r o c e s o Infeccioso. El r e c u e n t o relativo d e neutrfilos (porcentaje d e n e u t r f i l os
en ei R T L ) no e s t a n til c o m o el N A N .
N o r m a l m e n t e los n e u t r f i l os p r o c e d e n d e las clulas m a d r e p l u r l p o t e n c i a l es d e la
m d u la s e a , q u e m a d u r a n g r a c i a s a la c a p a c i d a d de las clulas p r o g e n i t o r a s de
producir u n i d a d es f o r m a d o r a s d e c o l o n i a s ( C F U - C ) . Estas clulas p r o g e n i t o r a s e n tonces s e diferencian, p a s a n d o p o r las f a s e s d e mielobiastos, p r o m i e l o c i t os y m i e l ocitos, e n un grupo de p r o l i f e r a c i n m i t t i c a. D e s p u s d e e s to p a s an a u n a f a s e de
m a d u r a c i n y a l i m e n t a c i n, d u r a n t e la cual c a m b i a n de m e t a m i e l o c i t os a f o r m a s en
b a n d a s y neutrfilos p o i i m o r f o n u c l e a r es ( P M N ) , q u e s o n l i b e r a d os a la c i r c u l a c i n ,
d o n de tienen u n a vida a p r o x i m a d a d e 6 h o r as (Fig. 7-1).
El g r u po de a l m a c e n a m i e n t o c o n s t i t u ye u n a reserva d e e m e r g e n c i a q u e p u e d e
incrementar, ante un e s t m u l o a p r o p i a d o , e l n m e r o n o r m al d e neutrfilos c i r c u l a n tes e n 1 0 v e c e s . L a g r a n u l o p o y e s i s s e p u e d e estimular p a r a g e n e r ar n e u t r f i l o s en
48 h o r a s . E n la sangre s e d i s t r i b u y en e q u i t a t i v a m e n te entre circulantes y u n g r u p o
de r e s e r v a . C u a n d o los n e u t r f i l os d e j a n la circulacin no v u e l v en a la s a n g r e , pero
s o b r e v i v en e n los tejidos c o r p o r a l e s d e 4 a 5 das.

M A Z Z A

Mieloblasto
sin granulos)

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Promieloblasto
M m u c h o s granulos
primarios)

-Mielocito

7-2.

PMN
(muchos granulos *
especficos)

Sangre

G r u p o circulante (50%i
(6 h o r a s )

Cavado "

> Adherencia

Opsonizacion
de microbios

-* i n g e s t i n

L O S

G R A N U L O C I T O S

> Factores
quimiotcticos

<

G r u p o de reserva (50%)

2.

3.
4.

citoplasmticos

Durante el proceso d e m a d u r a c i n a p a r e c e n cuatro tipos d e g r a n u l o s citoplasmticos que permanecen p r e s e n t e s e n los P M N . Los azurfilos o g r a n u l o s primarios son los primeros q u e se v e n en ios promielocitos. D e s p u s d e e s t a f a s e ya no
se sintetizan y, por tanto, el n m e r o por clula disminuye. La m i e l o p e r o x i d a s a , la
hidroxilasa acida, la llsozima, p r o t e a s a s y las protenas bactericidas c a t i n i c a s aparecen pronto en los neutrfilos m a d u r o s desarrollados y estn a s o c i a d o s a los granulos azurfilos (primarios).
En la fase de mieiocito se c o m i e n z a n a formar los granulos e s p e c f i c o s secundarios. La lisozlma, la protena l i g a d o r a de vitamina B y la l a c t o f e r r i n a a p a r e c e n ms
tarde en los granulocitos m a d u r o s y e s t n a s o c i a d a s a estos g r a n u l o s . T a m b i n se
han descritos granulos terciarios (gelatinasa) y vesculas de s e c r e c i n . L a fosfatasa
alcalina, determinada por la t i n c i n de fosfatasa alcalina l e u c o c i t a r i a , est en las
vesculas secretoras. En un frotis s a n g u n e o habitual se v e n los g r a n u l o s txicos
que aparecen en los neutrfilos d u r a n t e la infeccin o la i n f l a m a c i n y s o n granulos
primarios persistentes.
La anomala de P e l g e r - H e t e s u n a alteracin c o n g n i t a ( d o m i n a n t e , no ligada
al sexo) que origina n e u t r f i l o s b l l o b u l a d o s , pero sin alteracin de la f u n c i n de los
neutrfilos. La anomala d e A l d e r - R e i l l y es un trastorno r e c e s i v o c o n p r e s e n c i a de
granulos parecidos a los g r a n u l o s t x i c o s , mientras que la a n o m a l a d e M a y - H e g gin tiene granulos s i m i l a r e s a los c u e r p o s de Dhle, c o n u n a t r o m b o p e n i a leve.
Ninguna de estas a n o m a l a s e s t a s o c i a d a a un a u m e n t o d e la i n c i d e n c i a de infecciones.
Los neutrfilos p r e s e n t a n c o n f r e c u e n c i a h i p e r s e g m e n t a c i n e n p a c i e n t e s c o n
uremia. La hipersegmentacin f a m i l i a r de los neutrfilos r a r a m e n t e o c u r r e y no se
asocia con un Incremento del riesgo de infeccin. Los c u e r p o s d e D h l e s o n celestes, discretos, en f o r m a de a g r e g a d o s circulares de retculo e n d o p l s m i c o rugoso,
que se ven cuando existe i n f l a m a c i n .

> Degranulacin
Mediadores humerales
d e la i n f l a m a c i n

infeccin

Los neutrfilos son f u n d a m e n t a l e s e n la defensa del h u s p e d c o n t r a m u c h a s


Infecciones microbianas, i n c l u y e n d o b a c t e r i a n a s , fngicas y v r i c a s ( F i g . 7-2).

Los neutrfilos se a d h i e r e n a las p a r e d e s d e los v a s o s s a n g u n e o s regionales d e s p u s d e la lesin de la c l u l a h u s p e d d e b i d a a la I n f e c c i n .


Los factores q u i m i o t c t i c o s p u e d e n ser liberados d i r e c t a m e n t e p o r accin
del m i c r o o r g a n i s m o o por las c l u l a s h u s p e d l e s i o n a d a s o s e p u e d e n producir t a m b i n p o r los c o m p l e j o s a n t g e n o - a n t i c u e r p o o por e n z i m a s activad o r a s del s i s t e m a del c o m p l e m e n t o . T a m b i n los leucocitos r e s p o n d e n a los
antgenos liberando factores quimiotcticos.
Los neutrfilos s o n d e f o r m a b l e s y p u e d e n dirigirse h a c i a el lugar de la inflam a c i n m o v i n d o s e en la direccin a p r o p i a d a (quimiotaxis) p a r a llegar al
lugar d o n d e se e n c u e n t r a el a g e n t e extrao o el m i c r o o r g a n i s m o .
Para evitar destruir las c l u l a s n o r m a l e s del h u s p e d , los neutrfilos d e b e n
r e c o n o c e r al a g e n t e e x t r a o . Este p r o c e s o de r e c o n o c i m i e n t o s e lleva a cabo
a t r a v s de la o p s o n l z a c i n , q u e es el r e c u b r i m i e n t o d e l m i c r o o r g a n i s m o por
el factor C b del c o m p l e m e n t o o por la n m u n o g l o b u l i n a G (Ig G ) . El agente
e x t r a o se u n e a los neutrfilos gracias a los r e c e p t o r e s de las o p s o n i n a s
que s e e n c u e n t r a n e n su s u p e r f i c i e . C u a n d o estas c l u l a s se e n c u e n t r a n c o n
una partcula e x t r a a o p s o n i z a d a s o n c a p a c e s de Ingerirla m e d i a n t e fagocitosis.
La m e m b r a n a del neutrfilo r o d e a la partcula c o n u n a porcin de la m e m b r a na p l a s m t i c a f o r m a n d o un f a g o s o m a , que es a t a c a d o por los l i s o s o m a s ,
d a n d o lugar a un f a g o l i s o s o m a .
Los g r a n u l o m a s liberan su c o n t e n i d o en el f a g o l i s o s o m a para, m e d i a n t e e n z i m a s y la. a c t i v a c i n de la c a d e n a d e las h e x o s a s m o n o f o s t a t o , q u e proporc i o n a n radicales libres d e o x g e n o c o n actividad bactericida, d e s t r u i r los m i croorganismos.
La c a p a c i d a d d e s t r u c t i v a se b a s a tanto en los m e c a n i s m o s o x i d a t i v o s c o m o
no o x i d a t i v o s . L a s e n z i m a s y los radicales libres d e o x g e n o , j u n t o c o n la
m i e l o p e r o x i d a s a y los c i d o s (clorhdrico o y o d u r o ) , constituyen u n s i s t e m a
c o n alto p o d e r b a c t e r i c i d a .
3

5.
6.

1 2

a la

> Quimiotaxis

Los neutrfilos en la defensa del husped.


1.

Fig. 7-1. Cintica de neutrfilos.

frente

Dao celular
y capilar

D E

Metamelocito

T e j i d o s ( 2 - 1 das)

Defensa

A L T E R A C I O N E S

Digestin y
destruccin

Mdula
sea

Granulos

7.

Neutropenia
Evaluacin

de un paciente

con

neutropenia

(Tabla

7-1)

U n a c u i d a d o s a e x p l o r a c i n f s i c a y a n a m n e s i s o r i e n t a n hacia los posibles


diagnsticos. U n p a c i e n t e q u e en un e x a m e n habitual p r e s e n t a una n e u t r o p e n i a
absoluta ( 1 . 0 0 0 - 1 . 5 0 0 / m l ) p u e d e tener una infeccin viral a s i n t o m t i c a . S e d e b e interrumpir, si es posible, la a d m i n i s t r a c i n de t o d a la m e d i c a c i n . En a u s e n c i a de
cualquier otra etiologa tras u n a e x p l o r a c i n fsica c o n v e n c i o n a l y p r u e b a s analticas, s e d e b e hacer o t r a analtica s a n g u n e a en 1 o 2 s e m a n a s , antes de realizar
unos e x m e n e s m s e x t e n s o s , ya q u e en a l g u n o s de estos p a c i e n t e s el r e c u e n t o de
neutrfilos v u e l v e a niveles n o r m a l e s . U n a historia p e r s o n a l de c a n s a n c i o , lceras
en m u c o s a yuga!, m a l e s t a r g e n e r a l y d i s m i n u c i n del apetito durante 3 s e m a n a s
sugiere u n a n e u t r o p e n i a clnica. S n t o m a s de reciente a p a r i c i n , c o m o fiebre, llagas
en la b o c a , p r d i d a de p e s o o d o l o r e s s e o s , s u g i e r e n u n a leucemia a g u d a u otras
e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s de m d u l a s e a . S e s a b e q u e el inicio reciente de la administracin d e un n u e v o f r m a c o p u e d e o c a s i o n a r n e u t r o p e n i a , mientras q u e la hsto-

l<?0

M A Z Z A

Tabla 7-1.

C A P T U L O

H E M A T O L O G A

Evaluacin de la neutropenia

Historia

Exploracin fsica

Prueba de laboratorio

Infeccin viral reciente


Frmacos
Sntomas clnicos
(10-35 das)
Sntomas recientes
frente a crnicos
Sntomas constitucionales
Txicos medulares
Enfermedad principal
Historia familiar
Antecedentes de infeccin

Ulceras orales
Linadenopata
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Abscesos cutneos
Deformacin articular y
nodulos reumatoides
Exantema malar
Prpura
Enfermedad penodontal

Frotis de sangre perifrica para examinar la


morfologa y el recuento cuantitativo de tipos
celulares en RTL
Biopsia de mdula sea
Anticuerpos antinucleares, factor reumatoide,
prueba de Coombs directa
Inmunoeiectroforesis srica
Niveles sricos de B y folato
Ensayo CSF
Prueba de movilizacin de epinefrina y prednisona
Cintica de neutrfilos
Anticuerpos antineutrfilo
NAN secuencial para la neutropenia cclica
Evaluacin del tamao esplnico: TC, ecografa.
tomografa heptica
12

NAN, r e c u e n t o a b s o l u t o de neutrfilos; C S F . factor e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s ; T C . t o m o g r a f a c o m p u t a n z a d a ; RTL,

A L T E R A C I O N E S

D E

L O S

G R A N U L O C I T O S

m s t a r d e . D e s p u s se a d m i n i s t r a n o r a l m e n t e 40 m g d e p r e d n i s o n a y s e obtiene
otro N A N de 4 a 6 horas m s t a r d e .
L o s pacientes c o n u n a s e u d o n e u t r o p e n l a tienen un a u m e n t o d e l r e c u e n t o d e
neutrfilos de ms de 2.000 p o r mililitro t r a s la epinefrina, p e r o una m e n o r r e s p u e s t a
a la p r e d n i s o n a . Los p a c i e n t e s q u e t i e n e u n a b u e n a r e s e r v a de m d u l a s e a y un
correcto g r u p o de a l m a c e n a m i e n t o a u m e n t a n su n m e r o de neutrfilos a m s de
2.000 por mililitro tras la a d m i n i s t r a c i n d e p r e d n i s o n a .
S e p u e d e n hacer e s t u d i o s d e ! g r u p o mlttico m s e x t e n s o s , r e c a m b i o d e ! g r u p o
postmittico y recambio s a n g u n e o en p a c i e n t e s s e l e c c i o n a d o s c o n t c n i c a s de
m a r e a j e d e neutrfilos e n c e n t r o s d e i n v e s t i g a c i n . E s t a s p r u e b a s s o n m o l e s t a s
para el p a c i e n t e , caras y n o s o n n e c e s a r i a s en la m a y o r a de los c a s o s .
Diagnstico
U n a neutropenia significativa ( n m e r o a b s o l u t o de neutrfilos < 1.500/ml) p u e d e
ser d e b i d a a distintos p r o c e s o s . L o s p r i m e r o s de ellos s o n las a l t e r a c i o n e s d e la
p r o d u c c i n d e n e u t r f i l o s , entre las q u e s e incluyen las s i g u i e n t e s :
1.

recuento de c l u l a s blancas.

ha de u n a administracin d u r a n t e un g r a n p e r o d o de t i e m p o o la e x p o s i c i n reciente
a s u s t a n c i a s txicas p a r a la m d u l a s e a , c o m o el b e n c e n o , son d a t o s tiles para
realizar el diagnstico. Los a n t e c e d e n t e s p e r s o n a l e s de e n f e r m e d a d e s tales como la
artritis r e u m a t o i d e p u e d e n orientar hacia el s n d r o m e de Felty o, c o m o el lupus eritem a t o s o sistmico. p u e d e n ser c a u s a d e n e u t r o p e n i a . P u e d e n existir antecedentes
f a m i l i a r e s , c o n otros m i e m b r o s a f e c t a d o s de p r o b l e m a s similares, o existir pacientes
c o n a n t e c e d e n t e s p e r s o n a l e s de n e u t r o p e n i a y de i n f e c c i o n e s r e c u r r e n t e s en la Infancia, sugiriendo e n t o n c e s u n a n e u t r o p e n i a c o n g n i t a .
S e d e b e p r e s t a r e s p e c i a l a t e n c i n d u r a n t e la e x p l o r a c i n f s i c a a la presencia
de a d e n o p a t a s o e s p l e n o m e g a l i a . a s c o m o a l o s s i g n o s d e u n a e n f e r m e d a d
s u b y a c e n t e , c o m o la artritis r e u m a t o i d e . T a m b i n s o n t i l e s los s i g n o s de infecc i o n e s s u p e r f i c i a l e s e n p i e l , e s p e c i a l m e n t e e n el r e a p e r i n e a l e i n t e r t r i g i n o s a s .
A l g u n o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n lceras en m u c o s a y u g a l o trastornos periodontales
severos.
Los pacientes con neutropenia p u e d e n necesitar unas p r u e b a s d e laboratorio
( T a b l a 7-1) m s e x t e n s a s . L o s p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a u n a n e u t r o p e n i a severa sin
c a u s a a p a r e n t e m e n t e r e v e r s i b l e (p. e j . . f r m a c o s , e n f e r m e d a d e s vricas) deben
ser s o m e t i d o s a u n a a s p i r a c i n y b i o p s i a d e m d u i a s e a . El c u l t i v o d e mdula in
vitro p u e d e ser de i n t e r s en a l g u n o s p a c i e n t e s , p e r o no es n e c e s a r i o para determ i n a r la e t i o l o g a d e la m a y o r a de las n e u t r o p e n i a s . T a m b i n s o n tiles las detecc i o n e s d e a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s , f a c t o r r e u m a t o i d e , la i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s
del s u e r o , los niveles s r i c o s d e folato y v i t a m i n a B , as c o m o los anticuerpos
antineutrfilo.
E n a l g u n o s centros p u e d e n estar d i s p o n i b l e s e n s a y o s c o n factor estimulante de
c o l o n i a s ( C S F ) (factor e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s g r a n u l o c t i c a s [ G - C S F ] , factor estim u l a n t e d e colonias g r a n u l o c i t o - m a c r f a g o [ G M - C S F ] , interleucina 3 [ I L - 3 ] ) asoc i a d o s a c u l t i v o s de m d u l a s e a in vitro. Estas p r u e b a s se realizan p a r a valorar de
f o r m a s e p a r a d a a m b a s m i e l o p o y e s i s . As c o m o la s u p r e s i n de la m d u l a sea con
linfocitos T c i t o t x i c o s u otros factores s r i c o s i n h i b i d o r e s .
L a s p r u e b a s de m o v i l i z a c i n de e p i n e f r i n a y p r e d n i s o n a p u e d e n proporcionar
u n a e s t i m a c i n a p r o x i m a d a del t a m a o del g r u p o , a y u d a n d o as a distinguir pacientes c o n r i e s g o e l e v a d o de infeccin s u b s i g u i e n t e . Estas p r u e b a n p u e d e n hacerse
slo e n u n d a , o b t e n i e n d o un N A N e i n y e c t a n d o s u b c u t n e a m e n t e 0.3 mi de epinefrina 1 : 1 0 . 0 0 0 (dosis de a d u l t o ) , p a r a o b t e n e r un s e g u n d o N A N de 1 5 a 30 minutos

2.

1 2

3.

D e f e c t o s c o n g n i t o s . . L a s m u t a c i o n e s del g e n q u e codifica la e l a s t a s a de
los neutrfilos (ELA-2) s o n la c a u s a m s c o m n d e n e u t r o p e n i a c o n g n i t a
s e v e r a . En la d i s g e n e s i a r e t i c u l a r los nios p u e d e n nacer c o n u n a g r a n u l o citopenia s e v e r a , a d e m s d e u n a i n m u n o d e f i c l e n c i a c o m b i n a d a s e v e r a
( I C S V ) , que se c a r a c t e r i z a por u n a m a r c a d a r e d u c c i n de las i n m u n o g l o b i n a s sricas, a u s e n c i a d e p r e c u r s o r e s linfoides y m i e l o l d e s en m d u l a s e a ,
linfopenia y a p l a s i a t m i c a . Estos pacientes m u e r e n r p i d a m e n t e si no se
realiza un trasplante d e m d u l a s e a . Las e n f e r m e d a d e s h e r e d i t a r i a s d e la
p i e l ( d i s q u e r a t o s i s ) se p u e d e n a s o c i a r a hipoplasia de m d u l a s e a . A l g u n o s pacientes tienen a n e m i a , n e u t r o p e n i a , t r o m b o c i t o p e n i a y o t r o s d e f e c t o s
c o n g n i t o s q u e s u g i e r e n u n a a n e m i a d e F a n c o n i . El s n d r o m e d e K o t s m a n n es una n e u t r o p e n i a c o n g n i t a de m o d e r a d a a s e v e r a a s o c i a d a a v e ces con disgammaglobulinemia, con una maduracin normal d e los granulocitos a partir del e s t a d i o d e p r o m i e l o c i t o a m i e l o c i t o y a l t e r a c i o n e s
c r o m o s m i c a s f r e c u e n t e , h a y h i p o p l a s i a m a r c a d a d e la m d u l a s e a ( n e u t r o p e n i a h i p o p l s i c a c r n i c a ) , q u e p u e d e ser un hallazgo a i s l a d o o s e
puede asociar a insuficiencia pancretica ( s n d r o m e d e S c h w a n m a n D i a m o n d ) . Los s n t o m a s i n i c i a l e s p u e d e n p a r e c e r s e a los d e u n a f i b r o s i s
q u s t i c a , pero la p r u e b a del s u d o r es n e g a t i v a . L o s n i o s c o n e s t e s n d r o m e , as como con otras n e u t r o p e n i a s congnltas, pueden tener c o r t a estatura, alteraciones esquelticas, retraso mental, as c o m o otros defectos
congnitos.
Dismielopoyesis, a n e m i a a p l s i c a y enfermedades m a l i g n a s q u e afect a n a m d u l a s e a . U n a d e las c a u s a s m s c o m u n e s de n e u t r o p e n i a es el
trastorno adquirido d e t o d a s las l n e a s celulares c o n a n e m i a y t r o m b o p e n i a
s u m a d a s a la n e u t r o p e n i a . Es n e c e s a r i o un e x a m e n d e m d u l a s e a p a r a
definir este trastorno y el t r a t a m i e n t o d e p e n d e del d i a g n s t i c o e n c a d a c a s o .
Neutropenia inducida por frmacos
F i s i o p a t o l o g a . Los m e c a n i s m o s productores m s frecuentes d e neutropenia son la s u p r e s i n de la m d u l a s e a y la g r a n u l o c i t o p o y e s i s i n e f i c a z y
frecuentemente estn inducidos por frmacos. Los frmacos quimioterpicos utilizados en el t r a t a m i e n t o de las e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s s o n los q u e
m s predicen el c o m i e n z o y la s e v e r i d a d de la n e u t r o p e n i a y d e p e n d e n de
la dosis y la p a u t a de a d m i n i s t r a c i n . Otros f r m a c o s p u e d e n i n d u c i r n e u tropenia por m e c a n i s m o s i n m u n o l g i c o s , c o m o las r e a c c i o n e s d e hipersensibilidad, los a n t i c u e r p o s o los i n m u n o c o m p l e j o s a n t g e n o - a n t i c u e r p o .
C o n c e p t o s g e n e r a l e s . Los p a c i e n t e s c o n a n t e c e d e n t e s p e r s o n a l e s de
reacciones de h i p e r s e n s i b i l i d a d s o n m s p r o p e n s o s a p r e s e n t a r u n a n e u -

MAZZA

H E M A T O L O G A

tropenia inducida por frmacos y, adems, parece q u e las r e a c c i o n e s idlosincrticas son ms frecuentes en las mujeres y p a c i e n t e s ancianos. La
m a y o r a de los frmacos pueden Inducir neutropenia. Incluso cuando un
f r m a c o no se asocia con frecuencia a neutropenia y t a m p o c o est registrado en la lista de frmacos causantes en cualquier libro e s t n d a r sobre ei
t e m a o en el Physician's Desk Reference, podra ser u n a c a u s a probable
de neutropenia y debe ser suspendida su administracin s i e m p r e y cuando
no sea imprescindible para el tratamiento del paciente. A q u e l l o s frmacos
c u y a instauracin haya sido reciente y se hayan a s o c i a d o a otros efectos
colaterales son una causa ms probable de neutropenia q u e aquellos que
h a n sido administrados y bien tolerados durante un largo p e r o d o de tiempo. En los pacientes que existan variaciones genticas de las e n z i m a s fundamentales para la eliminacin de los frmacos (acetiladores lentos) tiene
m s incidencia de reacciones adversas.
P e n i c i l i n a s sintticas. Aunque no se ha implicado c o n f r e c u e n c i a a la
penicilina como causa de agranulocltosis, las penicilinas sintticas, cuand o se utilizan a altas dosis y durante un perodo de t i e m p o s u p e r i o r a varias
semanas, s se han asociado a neutropenia.
Cefalosporinas. A pesar de que nicialmente se c r e y q u e las cefalosporin a s son relativamente seguras, existen evidencias q u e i n d i c a n que estos
frmacos pueden causar neutropenia ( 5 % - l 5 % ) .
S u l f a m i d a s . Las sulfamidas p u e d e n originar s u p r e s i n m e d u l a r , pero la
combinacin trimetropn-cotrimoxazol ( B a c t r i m o S e p t r a ) s e a s o c i a a un
alto riesgo de desarrollar n e u t r o p e n i a , e s p e c i a l m e n t e e n a q u e l l o s pacientes con una mdula sea sensible (p. ej., p o s t r a s p l a n t e de mdula
sea).
Fenotiacidas. Estos frmacos causan con frecuencia n e u t r o p e n i a en las 2
a 8 semanas siguientes al Inicio del tratamiento o d e s p u s d e u n a dosis
acumulada de fenotiacidas de ms de 5 g; sin e m b a r g o , h a y u n a gran variabilidad individual, dependiendo de la capacidad del p a c i e n t e p a r a compensar la inhibicin de la sntesis del A D N inducida por las f e n o t i a c i d a s . Se
utilizan a altas dosis y durante un perodo de t i e m p o s u p e r i o r a varias semanas si se han asociado a neutropenia.
Fenilbutazona y o x i f e n b u t a z o n a . Son c o n f r e c u e n c i a c a u s a de agranulocitos, pero otros antiinflamatorios no esteroideos t a m b i n p u e d e n causar
granulocltopenia con gran rapidez.
O r o . En algunos pacientes los c o m p u e s t o s de oro p a r e c e n s e r c a u s a de
neutropenia por supresin medular directa, mientras q u e e n otros puede
existir un mecanismo inmune. Los agentes q u e l a n t e s u t i l i z a d o s p a r a eliminar el oro tambin pueden inducir neutropenia o t r o m b o p e n i a .
Frmacos antitlroideos. Pueden provocar n e u t r o p e n i a e n u n 1 0 % a 1 5 %
de los pacientes.
Frmacos antiarrtmicos, como la quinidina y la p r o c a i n a m i d a , frecuentemente causan neutropenia en las 12 primeras s e m a n a s d e t r a t a m i e n t o sin
asociarse al inicio de un sndrome lpico.
Clozapina. Es ei frmaco neurolptico m s eficaz y el e s t n d a r en el tratamiento de la esquizofrenia severa, pero se asocia c o n a g r a n u l o c l t o s i s en el
0,80% de los pacientes en ei primer a o de t r a t a m i e n t o y al 0 , 9 1 % en el
primer ao y medio. Cuando se lanz la c l o z a p i n a en E s t a d o s Unidos, en
1990, se exigi un sistema especial de vigilancia m o n i t o r i z a n d o s e m a n a l mente el recuento de RTL. A pesar de la c u i d a d o s a m o n i t o r i z a c i n , apareci agranulocltosis; el riesgo se incrementa en los p a c i e n t e s a n c i a n o s y la
Incidencia disminuye despus de 6 m e s e s de t r a t a m i e n t o . L o s pacientes
que reciben este frmaco necesitan una m o n i t o r i z a c i n f r e c u e n t e y se
debe suspender la administracin si el recuento d e R T L s e a p r o x i m a o
alcanza los 3.500 por mililitro.

C A P T U L O

A L T E R A C I O N E S

D E

L O S

G R A N U L O C I T O S

En los p a c i e n t e s en los q u e se d e s c u b r e una a g r a n u l o c l t o s i s inducida por


f r m a c o s , c o n f r e c u e n c i a han t o m a d o la m e d i c a c i n slo d u r a n t e p o c o s
das o s e m a n a s a n t e s de p r e s e n t a r dolor d e g a r g a n t a , fiebre, escalofros
c o n o sin otros s n t o m a s de infeccin. N o r m a l m e n t e el N A N es m e n o r de
5 0 0 p o r mililitro y c o n f r e c u e n c i a la m d u l a s e a e s hlpocelular, c o n e s c a s e z de las f o r m a s tardas de granulocitos y a v e c e s a u s e n c i a total de cualq u i e r e l e m e n t o mieloide. La r e c u p e r a c i n de ia m d u l a s e a p u e d e ocurrir
entre los p o c o s d a s o varias s e m a n a s d e s p u s d e s u s p e n d e r la m e d i c a c i n . C u a n d o el m e c a n i s m o f u n d a m e n t a l es la i n d u c c i n de la n e u t r o p e n i a
p o r a n t i c u e r p o s , la m d u l a s e a p u e d e ser h i p e r c e l u l a r c o n hiperpiasia
g r a n u l o c t i c a y el paciente se recupera a los p o c o s das de s u s p e n d e r el
f r m a c o c u l p a b l e . El r e c u e n t o o c a s i o n a l m e n t e a u m e n t a a niveles m s altos y se liberan las clulas I n m a d u r a s , s i m u l a n d o u n a leucemia a g u d a ; sin
embargo, este hecho se resuelve rpidamente.
I n f e c c i o n e s . E x i s t e un p a p e l p r o t e c t o r de los n e u t r f i l o s f r e n t e a las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , p e r o p a r e c e q u e t a m b i n s o n i m p o r t a n t e s e n la
p r o t e c c i n f r e n t e a las I n f e c c i o n e s v r i c a s y f n g i c a s . La i n f e c c i n es p r o b a b l e m e n t e la c a u s a m s f r e c u e n t e de n e u t r o p e n i a , s e g u i d a d e los frm a c o s . Las infecciones bacterianas, fngicas y virales pueden ser c a u s a
de h i p o p l a s i a m e d u l a r . T a m b i n s e p u e d e p r e s e n t a r n e u t r o p e n i a s e c u n d a r i a a c o m p l e j o s i n m u n e s , a n t i c u e r p o s o h i p e r e s p l e n i s m o . P o r o t r a part e , s e s a b e q u e la e n d o t o x i n a e s c a u s a d e m i g r a c i n p e r i f r i c a de los
n e u t r f i l o s , p r o v o c a n d o u n a d i s m i n u c i n del N A N . SI el s e c u e s t r o de n e u trfilos es el m e c a n i s m o d o m i n a n t e , los p a c i e n t e s p u e d e n t e n e r m o n o c i t o s i s
c o n m d u l a s e a hipercelular o m o n o c e l u l a r . L a m d u l a s e a s e recupera
r p i d a m e n t e , a u n q u e e n a l g u n a o c a s i n p u e d e existir u n a n e u t r o p e n i a prolongada.
La n e u t r o p e n i a c c l i c a ( N C ) es c o n g n i t a , c o n h e r e n c i a a u t o s m i c a d o m i n a n t e , c o n e x p r e s i n variable, y c o n f r e c u e n c i a se p r e s e n t a en la infancia,
a u n q u e p u e d e q u e no se d i a g n o s t i q u e h a s t a m s t a r d e , ya en el adulto. El
locus g e n t i c o h a s i d o localizado e n el c r o m o s o m a 19p13.3, q u e e s el g e n
q u e codifica la e l a s t a s a de los neutrfilos (gen d e E L A 2 ) . A p r o x i m a d a m e n t e
e n la m i t a d d e l o s p a c i e n t e s a p a r e c e una m o n o c i t o s i s c o m p e n s a t o r i a . Norm a l m e n t e hay u n a variacin cclica en los m o n o c i t o s , eosinfiios, reticulocit o s y p l a q u e t a s . D u r a n t e la g r a n u l o c i t o p e n i a los e x m e n e s de m d u l a s e a
n o r m a l m e n t e p r e s e n t a n hipoplasia o una p a r a d a e n la m a d u r a c i n aproxim a d a m e n t e en la f a s e de mielocitos. En los p a c i e n t e s con s n t o m a s q u e
s u g i e r e n u n a N C o q u e t e n g a n u n a n e u t r o p e n i a v a r i a b l e en varias o c a s i o n e s
se d e b e n realizar N A N al m e n o s 3 v e c e s a la s e m a n a durante 4 a 6 s e m a n a s , p a r a d e t e r m i n a r si existe u n a n e u t r o p e n i a p e r i d i c a . E s t o s p a c i e n t e s
p u e d e n p r e s e n t a r fiebre e infecciones d u r a n t e la n e u t r o p e n i a , n o r m a l m e n t e
por b a c t e r i a s p i g e n a s .
La n e u t r o p e n i a i n d u c i d a p o r c l u l a s T s u p r e s o r a s es u n s n d r o m e d e
n e u t r o p e n i a c o n linfocitosis de clulas T que a v e c e s se asocia a artritis reum a t o i d e . L a m a y o r a d e e s t o s p a c i e n t e s t i e n e n infecciones r e c u r r e n t e s .
T a m b i n p u e d e n a p a r e c e r n e u t r o p e n i a cclica, a p l a s i a pura de serie roja y
t r o m b o c i t o p e n i a . L o s e s t u d i o s d e a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s han d e m o s t r a do q u e estos linfocitos q u e c o n t i e n e n granulos g r u e s o s , son f e n o t p i c a m e n t e
linfocitos T de tipo s u p r e s o r - c i t o t x i c o . O t r o s e s t u d i o s h a n d e m o s t r a d o q u e
a l g u n o s de e s t o s p a c i e n t e s tienen fenotipo d e c l u l a natural-kler. A p e s a r
de e s t o s distintos f e n o t i p o s , la m a y o r a de estos pacientes tienen una peq u e a a c t i v i d a d f u n c i o n a l c i t o t x i c a o s u p r e s o r a . La proliferacin e n s a n g r e
de linfocitos c o n g r a n u l o s g r u e s o s p u e d e c o m p o r t a r s e de f o r m a similar a u n
s n d r o m e d e Felty o d e f o r m a r p i d a m e n t e p r o g r e s i v a , c o m o un trastorno
llnfoproliferativo a g r e s i v o similar a un linfoma de c l u l a g r a n d e o, f i n a l m e n t e ,
c o m o una e n f e r m e d a d Indolente parecida a las f a s e s p r e c o c e s d e la l e u c e -

MAZZA

H E M A T O L O G A

tropenia inducida por frmacos y, adems, parece q u e las r e a c c i o n e s idiosincrticas son ms frecuentes en las mujeres y p a c i e n t e s ancianos. La
m a y o r a de los frmacos pueden Inducir neutropenia. Incluso cuando un
f r m a c o no se asocia con frecuencia a neutropenia y t a m p o c o est registrado en la lista de frmacos causantes en cualquier libro e s t n d a r sobre el
t e m a o en el Physian's Desk Reference, podra ser u n a c a u s a probable
d e neutropenia y debe ser suspendida su administracin s i e m p r e y cuando
no sea imprescindible para el tratamiento del paciente. A q u e l l o s frmacos
c u y a instauracin haya sido reciente y se hayan a s o c i a d o a otros efectos
colaterales son una causa ms probable de neutropenia q u e aquellos que
h a n sido administrados y bien tolerados durante un largo p e r o d o de tiempo. En los pacientes que existan variaciones genticas de las e n z i m a s fundamentales para la eliminacin de los frmacos (acetiladores lentos) tiene
m s incidencia de reacciones adversas.
P e n i c i l i n a s sintticas. Aunque no se ha implicado c o n f r e c u e n c i a a la
penicilina como causa de agranulocitosis, las penicilinas sintticas, cuand o se utilizan a altas dosis y durante un perodo de t i e m p o s u p e r i o r a varias
semanas, s se han asociado a neutropenia.
Cefalosporinas. A pesar de que nicialmente se crey q u e las cefalosporin a s son relativamente seguras, existen evidencias q u e i n d i c a n que estos
frmacos pueden causar neutropenia ( 5 % - l 5 % ) .
S u l f a m i d a s . Las sulfamidas p u e d e n originar s u p r e s i n m e d u l a r , pero la
combinacin trimetropn-cotrimoxazol ( B a c t r i m o S e p t r a ) s e a s o c i a a un
alto riesgo de desarrollar n e u t r o p e n i a , e s p e c i a l m e n t e e n a q u e l l o s pacientes con una mdula sea sensible (p. ej., p o s t r a s p l a n t e de m d u l a
sea).
Fenotiacidas. Estos frmacos causan con frecuencia n e u t r o p e n i a en las 2
a 8 semanas siguientes al inicio del tratamiento o d e s p u s d e u n a dosis
acumulada de fenotiacidas de ms de 5 g; sin e m b a r g o , h a y u n a gran variabilidad individual, dependiendo de la c a p a c i d a d del p a c i e n t e p a r a compensar la inhibicin de la sntesis del A D N inducida por las f e n o t i a c i d a s . Se
utilizan a altas dosis y durante un perodo de t i e m p o s u p e r i o r a varias semanas si se han asociado a neutropenia.
Fenilbutazona y o x i f e n b u t a z o n a . Son con f r e c u e n c i a c a u s a de agranulocitos, pero otros antiinflamatorlos no esteroideos t a m b i n p u e d e n causar
granulocltopenia con gran rapidez.
O r o . En algunos pacientes los c o m p u e s t o s de oro p a r e c e n s e r c a u s a de
neutropenia por supresin medular directa, mientras q u e e n otros puede
existir un mecanismo inmune. Los agentes q u e l a n t e s u t i l i z a d o s p a r a eliminar el oro tambin pueden inducir neutropenia o t r o m b o p e n i a .
Frmacos antitiroideos. Pueden provocar n e u t r o p e n i a e n u n 1 0 % a 1 5 %
de los pacientes.
Frmacos antiarrtmicos, como la quinidina