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Rev. bras. fisioter. Vol. 8, No.

I (2004), 53-60
Associao Brasileira de Fisioterapia

EFEITO DO ULTRA-SOM NA PERMEAO CUTNEA DO TIRATRICOL:


ANLISE HISTOLGICA
Polacow, M. L. 0., 1 Pires-de-Campos, M. S. M., 1 Leonardi, G. R., 1
Carvalho, L. S., 2 Ribeiro, M. C. A. P. 1 e Montebello , M. I. L. 3
'Faculdade de Cincias da Sade, UNIMEP
2

Bolsista de Iniciao Cientfica PIBIC/CNPq

Faculdade de Cincias Matemticas, da Natureza e Tecnologia da Informao

Correspondn cia para: Maria Luiza Ozores Polacow, Faculdade de Cincias da Sade, UNIMEP, Rodovia do Acar,
km 156, C.P. 68, CEP 13400-911, Piracicaba, SP, e-mail: mpolacow@u nimep.br
Recebido 2/7/03- Aceito 8/10/03

RESUMO
O objetivo deste trabalho foi estudar o efeito do ultra-som na permeao cutnea do tiratricol, frmaco li poltico muito
utilizado
no tratamento mesoterpico para celulite. Trata-se, porm. de mtodo invasivo, razo do interesse pela aplicao tpica.
Os tratamentos
tpicos foram realizados no dorso de cinco sunos (Landrace x Large White), machos, com 50 dias, em reas de 8 cm 2
: C- controle,
G- gel (carbopol 940 ), G+US- gel +ultra-som, G+T- gel + tiratricol (20 mg/3 g de gel), G+T+US- gel + tiratricol
+ultrasom, eM- mesoterapia, tratados diariamente por 15 dias. O protocolo do US foi: 3 MHz, 0,2 W/cm 2 contnuo. Aps
processament o
histolgico em parafina com colorao por HE, usando-se ocular milimetrada (Zeiss), foram feitas medidas histomtricas
da pele,
analisadas pela ANOVA com teste F e teste de DUNNET a 5% (p < 0,05) de significncia . Essa anlise mostrou
espessamento
na epiderme, em razo do poder hidratante do gel, o que no ocorreu no tratamento com mesoterapia. A hipoderme das
reas tratadas
por mesoterapia sofreu reduo significativa em sua espessura (33,8%, p < 0,05), assim como as reas tratadas por gel +
tiratricol + US
(23,5%, p < 0,05), o que no ocorreu com o tiratricol isoladamente (6,08%, p > 0,05). Conclui-se que o US aumentou
a permeao
do tiratricol.
Palavras-cha ve: ultra-som, tiratricol, fonoforese, suno.

ABSTRACT
The purpose of this work was to study the effect of ultrasound in the cutaneous permeation of the tiratricol, lipolitic
pharmac used
in the mesotherapic treatment of cellulitis. However, it is an invasive method, reason for the interest by the application
on skin.
The topical treatments were made on the back of five swines (Landrace x Large White), males, 50 days old, on the following
areas:
(8 cm 2): C- control, G- gel (carbopol 940), G+US - gel + ultrasound. G+ T- gel + tiratricol (20 mg/3 g de gel),
G+ T +US gel + tiratricol + ultrasound, and M- mesotherapics, treated daily for 15 days. The protocol of US was: 3 MHz, 0.2 W/cm 2
, continuous.
After histologic processing using HE method, histometric analysis of the skin was made, using an ocular micrometer
(Zeiss). The
data were analyzed statistically by ANOVA with F test and by DUNNET test, and the levei of significance was set
at p < 0.05.
These analyses showed an increase of the epidermis thickness, dueto the moisturizing power of the gel, that did
not occur with
the mesotherapic treatment. The hypodermis of the treated areas by mesotherapy suffered significant reduction in its thickness
(33.8%,
p < 0.05) as well as on the areas treated by gel + tiratricol + US (23.5%, p < 0.05), that did not occur with the isolated
tiratricol
treatment (6.08%, p > 0.05). This study concludes that US increased the permeation of the tiratricol.
Key words: ultrasound, phonophores is, tiratricol, swine.

INTRODU O
Recentemen te, tem-se notado grande interesse por
estudos de permeabilida de cutnea de diferentes substncias

veiculadas em formulaes tpicas, bem como pelo transporte


transdrmico de frmacos. Trata-se de uma alternativa mais
interessante do que outras formas de administra o, por ser
uma tcnica no-invasiv a, e evitar o efeito de primeira

54

Rev. bms . .fisioter

Polacow, M. L. O. et ai.

passagem pelo fgado, bem como a degradao de frmacos


peptdicos e proticos.t. 2 3
Todavia, em razo das caractersticas estruturais e bioqumicas da epiderme, particularmente da camada crnea,
esse transporte limitado, recorrendo-se a agentes qumicos
e fsicos com o propsito de diminuir as barreiras da pele
e, assim, acentuar a absoro cutnea. Um agente fsico muito
utilizado como acelerador do transporte transdrmico o
ultra-som, em processo chamado fonoforese ou sonoforese. 3
Esse conceito deUS teraputico combinado com drogas
vem sendo empregado na fisioterapia associado a agentes
antiinflamatrios e tem despertado interesse de estudos em
vrias reas. 4
Embora muitos estudos tenham demonstrado que esse
recurso em geral seguro, sem efeitos negativos a longo e
cmto prazos, os mecanismos pelo quais o US pode intensificar
a penetrao de frmacos pela pele so numerosos. 35 6
Tanto o efeito trmico quanto o mecnico, bem como
as alteraes qumicas dos tecidos biolgicos, aceleram a
difuso dos princpios ativos presentes nos medicamentos
de uso tpico. 7 8
Vrios trabalhos apontam a cavitao como o principal
mecanismo para a fonoforese, pois induz a desordem na
camada crnea, com a formao de microbolhas gasosas que,
ao se romperem violentamente, permitem a passagem do
frmaco. 568 A camada crnea produz alta resistncia
penetrao de substncias atravs da pele, e o US,
desorganizando o estrato crneo, pode reduzir em 30% essa
resistncia. 9 10 A cavitao ultra-snica tambm cosiderada
responsvel pela permeabilizao de clulas e tecidos de
interesse para aplicaes farmacuticas, sendo que o aumento
da permeabilidade de membrana possibilita maior penetrao
de frmacos no organismo. 11
Alm da ao mencionada, o efeito mecnico difunde
o princpio ativo do medicamento pela oscilao das clulas
a alta velocidade, diminuindo o potencial da membrana
celular, levando quebra de ligaes intercelulares e aumentando a permeabilidade da mesma. 12
Estudo de Mitragotri et al. 13 sobre transporte transdrmico de vrios frmacos associados ao ultra-som mostra
que em algumas situaes a fonoforese no ocorreu, o que
leva a controvrsias sobre a eficcia de tal conduta. Na reviso
sobre a efetividade da fonoforese, ByP relata que alguns
desses estudos sofrem erros metodolgicos, como, por
exemplo, a grande variao nos coeficientes de transmisso
nas diferentes preparaes farmacolgicas tpicas. Segundo
alguns autores, h falhas no processo de elaborao das
pesquisas ou omisso de parmetros, colocando em dvida
a relevncia e a confiabilidade dos resultados. 4 .1 4
O US tem sido utilizado em tratamentos estticos, como
no de fibro-edema gelide (FEG), vulgarmente conhecido

como celulite. Diversos autores apontam o FEG como uma


alterao de etiologia multifatoriaL tendo o estrgeno como
principal fator desencadeante, em razo de seu efeito na diminuio do tnus venoso e vasodilatao. estmulo illipognese
e proliferao de fibroblastos. 15
O uso do US no tratamento do FEG est vinculado a
seus efeitos fisiolgicos associados a sua capacidade de
veiculao de substncias atravs da pele (fonoforese). 16
Entre os frmacos que atuam no tecido adiposo esto
os de efeito lipoltico, como o cido triiodotiroactico. encontrado com o nome comercial de Tiratricol ou Triac, que
um metablico fisiolgico da triiodotironina, ou T3. Estudos
experimentais indicam que o cido triiodotiroactico inibe
a fosfodiesterase, enzima que induz a transformao da
AMPcclico em forma inativa. 17 A maior disponibilidade de
AMPcclico, decorrente da ao do cido triiodotiroactico,
ativa a quinase protica e, conseqentemente, a lipase,
hormnio sensvel para hidrlise de triglicrides. Pesquisa
recente sugere que o T 3 modula a expresso de genes com
vrias funes no tecido adiposo humano. 13
Graas a suas propriedades em nvel do metabolismo
intermedirio do a di p c i to e virtual ausncia de efeitos
colaterais de impo'1tncia, quer no estmulo adrenrgico, quer
na perda da massa protica, esse frmaco amplamente usado
em tratamentos mesoterpicos. 19
A mesoterapia tem a vantagem de aproximar o medicamento ao local da patologia, mediante doses intradrmicas
mnimas e Jocalizadas. 19 As indicaes dessa tcnica so
mltiplas: para dores diversas, alopcia, celulite, entre outras.
Entretanto, tendo em vista que a mesoterapia um mtodo
invasivo, ela pode trazer vrias complicaes em decorrncia
de tcnica inadequada de inoculao ou da escolha dos
produtos utilizados. Estes devem ser hidrossolveis, isotnicos, com pH adequado, estveis fsica e quimicamente,
tolerados em nvel subepidrmico, de baixo estmulo alergnico e eficcia reconhecida. 20
Diante desses fatos, torna-se oportuno o estudo de outras
tcnicas que facilitem ou acelerem a permeao cutnea de
frmacos, destacando-se a fonoforese.
O objetivo do presente trabalho foi verificar o efeito
da aplicao do ultra-som (US) na permeao cutnea do
tiratricol, verificando as alteraes teciduais ocorridas na
fonoforese e comparando-as com a mesoterapia.

MATERIAL E MTODOS
Foram utilizados 6 sunos machos hbridos (Landrace x
Large White), com 50 dias e peso de 20 2,5 kg. Aps
tricotomia da regio dorsal, seis reas de 8 cm 2, padronizadas
para todos os animais, foram submetidas aos seguintes tratamentos:

Yol. 8 No.!, 2004

Fonoforese com Tiratricol

aplicao tpica do gel (G), com massagem at observar presena de hiperemia (10 minutos);
aplicao tpica do gel com ultra-som (G+US);
aplicao tpica do gel com incorporao do tiratricol
(G+ T), com massagem, seguindo os mesmos
parmetros do grupo (G);
aplicao tpica do gel acrescido de tiratricol com
ultra-som (G+T +US);
mesoterapia (M);
controle (C).
Aps tratamento dirio por 15 dias, os animais foram
eutanasiados por perfurao cardaca no 16 dia. Segmentos
de pele das reas tratadas foram retirados, com o cuidado
de obter tambm a hipoderme subjacente.
Preparao do gel: o gel foi composto de carbopol 940
(1 %), propilenoglicol (5%), gua destilada (qsp 100 g),
trietanolamina (qsp pH 7) e fenoxietanol e parabenos (0,5%).
Para os tratamentos em que se utilizou G+ Te G+T +US,
a cada 3 g de gel foram acrescentados 2 ml de uma soluo
de tiratricol (10 mg/ml).
Preparao da soluo de tiratricol: como o tiratricol
uma substncia hidrfoba, foi necessrio solubiliz-lo em
uma mistura de lcool etlico, propilenoglicol, gua e NaOH
1%. O pH final da soluo foi 7,0.
Medida da transmissibilidade do US: o US utilizado
foi o SONOMASTER Dual (KW Indstria Nacional de Tecnologia Ltda.), de ERA de 4 cm 2 . O protocolo utilizado foi
0,2 W/cm 2 de intensidade, 3 MHz de freqncia, com modo
de emisso contnua e tempo de aplicao de 1 min/cm 2 , sendo
a rea disponvel para difuso da droga de 8 cm 2 Essa
intensidade tem sido indicada para o tratamento do FEG, e
o estudo sobre transmissilibidade do ultra-som atravs desse
frmaco apresentou-se eficaz nessa intensidade. 21
A aferio da transmissibilidade do US foi realizada
depois de verificada a calibrao do aparelho com a balana
de US OHMI CS instruments C0. 22
Foram utilizados gele gel acrescido de tiratricol, verificando-se sua porcentagem de transmisso em relao gua,
considerando a variao de 10% no aparelho deUS e de
0,07% na balana utilizada. O procedimento foi realizado
cinco vezes com cada tipo de formulao.
Mesoterapia: uma ampola de tiratricol de 700 )..lg/2
ml foi utilizada em aplicao subcutnea numa rea de 8 cm 2 ,
e a quantidade da ampola foi dividida em 5 pontos de
infiltraes para cada rea. Foram feitas quatro aplicaes,
sendo uma a cada quatro dias.
Anlise histolgica: segmentos de pele das seis reas
foram fixados em Bouin por 24 h e processados rotineiramente

55

para colorao por Hematoxilina-Eosina (HE). Foram obtidos


oito cortes no se1iados por rea de tratamento de cada animal.
A espessura da epiderme em )..lm foi obtida em reas
planas, sem papilas drmicas, por meio da distncia entre
a membrana basal e a borda externa da camada crnea. A
camada crnea foi mensurada em Jlm, em regies bem aderidas epiderme, considerando-se a distncia entre a poro
superior da camada granulosa e a superfcie. Para a derme,
foi obtida a distncia em mm entre a membrana basal e o
limite derme-hipoderme, incluindo, portanto, derme papilar
e reticular.
A hipoderme foi mensurada em mm, a partir do limite
derme-hipoderme at a fscia superficial. A medida obtida
refere-se, portanto, camada mais externa, que a areolar,
desprezando-se a camada mais profunda, lamelar, que no
estava ntegra em todas as amostras.
As medidas lineares da espessura das vrias camadas
da pele foram obtidas em cinco reas por corte (5 x 8 cortes =
40 medidas), por animal, utilizando-se objetiva de 40x, ocular
milimetrada da Zeiss ajustada com uma lmina objeto da Zeiss,
segundo De Lacerda. 23
Anlise estatstica: foi utilizada anlise de varincia
ANOVA para comparar os efeitos dos diferentes tratamentos,
usando-se o delineamento em blocos inteiramente casualizados
e aplicando-se o teste F. Para comparar os efeitos entre as
mdias dos tratamentos com o controle, utilizou-se o teste
de DUNNETT a 5% de significncia.

RESULTADOS
A medida da transmissibilidade da onda ultra-snica
no detectou atenuao quando utilizado como meio de
acoplamento gel de carbopol 940 com 20 mg de tiratricol.
Em relao s medidas histomtricas da espessura da
epiderme, a Tabela 1 e a Figura 1 mostram aumento estatisticamente significativo entre os vrios grupos experimentais
e o grupo controle, com exceo da rea tratada com gel +
tiratricol + ultra-som. A maior espessura da epiderme devese em parte ao aumento da camada crnea, significativo (p <
0,05) nos tratamentos com gel, gel +ultra-som e gel + tiratricol
e no significativo no tratamento gel + tiratricol +ultra-som.
Em relao hipoderme, nota-se reduo estatisticamente significativa nos grupos submetidos aos tratamentos
de gel + tiratricol + ultra-som e mesoterapia, como pode ser
observado na Tabela 1.
A anlise histolgica das reas submetidas ao tratamento de gel + tiratricol +ultra-som (Figura 2) mostra
diminuio dos lbulos de tecido adiposo, e nas reas
tratadas com mesoterapia, o achatamento desses lbulos.
com destruio dos adipcitos.

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Polacow. M. L. O. et a/.

Rev. bras. fisiota

Figura 1. Fotomicrografias da pele de sunos das reas controle- C, gel - G, gel + tiratricol - T, gel + ultra-som - US, gel + tiratricol +
ultra-som- T +USe mesoterapia- M. Observa-se epiderme (e) mais espessa no grupo gel, principalmente a camada crnea (c). J nas reas
tratadas com tiratricol e ultra-som (T +US) nota-se reduo dessa camada. Com mesoterapia (M), observa-se espessamento da epiderme, mas
destruio da camada crnea (HE 400x).

Vol. 8 No.l, 2004

Fonoforese com Tiratricol

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Figura 2. Fotomicrografias da hipoderme de sunos das reas: controle- C, tiratricol - T, tiratri~ol + ultra-som -. T +US e mesoterapia- M.
Observa-se que a rea tratada com tiratricol apresenta hipoderme semelhante a do controle. Na area tratada por t1ratncol + ultra-som, notase diminuio dos lbulos de tecido adiposo, muito mais evidente na rea tratada por mesoterap1a (HE, I OOx).

DISCUSSO
O suno foi escolhido como modelo experimental, j
que Wester & Maibach, aps reviso de diversos estudos de
penetrao cutnea em animais, concluram que o nvel de
permeao desse tipo de pele muito prximo permeabilidade da pele humana. 24 Apresenta camada crnea com
espessura semelhante em relao humana e menor quantidade de plos comparada a de outros animais. Alm disso,
a quantidade de receptores ~-adrenrgicos dos sunos semelhante dos seres humanos. 25
A camada crnea considerada a principal barreira
permeao. 26 Segundo dados da literatura, a espessura dessa
camada no suno de 26,4 J.lm, sendo a mais prxima do
homem (16,8 J.lm), entre vrios animais estudados. 24 Como
os resultados deste trabalho mostram para a camada crnea
de sunos valores semelhantes aos apresentados por Wester
& Maibach, pode-se deduzir que a metodologia aqui utilizada
foi adequada. 24
Pela Tabela I, observa-se aumento da espessura da
epiderme nas reas tratadas. Pode-se notar que os tratamentos
tpicos contriburam para o aumento de espessura da camada

crnea. O gel utilizado deve ter hidratado essa camada, provocando seu espessamento. Ele forma um filme oclusivo que
impede o dessecamento e torna a camada crnea mais compactada, retardando a descamao e melhorando o aspecto
da pele, lembrando que a maior hidratao da pele contribui
para a absoro do princpio ativoY
Quanto a isso, vale salientar a importncia da base na
qual o princpio ativo incorporado, sendo fundamental para
sua estabilidade e absoro. No caso, a base utilizada foi o
gel de cido carboxivinlico, pois permite boa transmissibilidade das ondas ultra-snicas. Brando et al. mediram
a transmissibilidade do US por meio de diversas preparaes
medicamentosas usadas em mesoterapia e, dentre elas, o
tiratricol incorporado a gel hidroflico revelou-se um bom
condutor de ondas ultra-snicas. 21 O mesmo pde ser observado no presente trabalho, em que o frmaco foi incorporado
ao gel de Carbopol 940.
Pela Tabela I, nota-se que as reas tratadas com gel +
tiratricol + ultra-som apresentam camada crnea menos
espessa do que as tratadas somente com o gel + tiratricol.
Provavelmente, isso se deve ao do ultra-som, que provoca
desnaturao da queratina e remoo de clulas mortas. 3

Polacow, M. L. O. et ai.

58

Associado a isto h, ainda, os efeitos li polticos do tiratricol. 18


Como os insterstcios da epiderme so ricos em glicolipdios.
eles podem sofrer alteraes com esse tratamento. Mitragotri
et al. sugerem que a aplicao do ultra-som, de baixa
freqncia geraria canais aquosos no estrato crneo, atravs
dos quais o transporte transdermal poderia ocorrer. 10
Entre os tratamentos para o fibra-edema gelide (FEG),
a mesoterapia um dos mais freqentes. No entanto, tratase de um mtodo invasivo, que pode resultar reaes adversas,
como reao alrgica, bem como inflamatria. O US tambm
tem sido empregado no tratamento dessa afeco em razo
de seus efeitos fisiolgicos, alm da associao de sua
capacidade de veiculao de substncias. 16 Em relao aos
tratamentos tpicos, h dvidas se so eficazes e se o frmaco
absorvido pela pele.
Pelos resultados obtidos neste trabalho observa-se
(Tabela 1) que a rea de tratamento que provocou maior
reduo na hipoderme foi a submetida mesoterapia. A
anlise histolgica (Figura 2) mostra destruio dos adipcitos,
com achatamento dos lbulos de tecido adiposo. No entanto,
o exame das lminas histolgicas desse grupo apontou a
presena de clulas inflamatrias, denunciando o carter
agressivo do mtodo, j documentado em outros trabalhos,
que observaram uma resposta macrofgica com subseqente
regresso de adipcitos. 28
Lise adipocitria com reduo estatisticamente significativa da espessura da hipoderme tambm foi encontrada
no tratamento com tiratricol +ultra-som (Figura 3). O tiratricol
induz a liplise por meio da mobilizao de cidos graxos
e glicerol, pela inibio da fosfodiesterase. Quando o glicerol
e cidos graxos so liberados do tecido adiposo, circulam
livremente no plasma, ligados albumina, sendo que, na
ausncia desta, a solubilidade dos cidos graxos de aproximadamente I0-6 M. Acima dessa concentrao, os cidos
graxos formam micelas que atuam como detergentes, rompendo protenas e estruturas de membranas, o que, portanto,
txico para as clulas adipocitrias, levando lise das mes-

Rev. bras. jisioter

mas. 29 Como neste trabalho no houve suplementao de


albumina na dieta dos sunos, pode-se concluir que alise
adipocitria ocorreu por formao das micelas.
Esses resultados apontam, portanto, para o efeito facilitador que o ultra-som promove sobre a permeao cutnea
do tiratricol. Pode-se tambm considerar que o ultra-som
consegue potencializar ou aumentar a efetividade de alguns
frmacos. 30
A cavitao ultra-snica tida como responsvel pela
permeabilizao de clulas e tecidos de interesse para aplicaes farmacuticas, sendo que o aumento da permeabilidade
da membrana promovido pelo ultra-som o que torna possvel
a maior penetrao de frmacos no organismo. 11.1 231
Trabalhos como o de Tang et a!. sugerem que o ultrasom provoca aumento do coeficiente de difuso em
decorrncia ela alterao estrutural dos poros da pele, por
meio de trs mecanismos: alargando o dimetro desses poros
ou criando mais poros e/ou tornando-os menos tortuosos. 1
O ultra-som isoladamente no promoveu alterao de
li se adipocitria, nem na espessura ela hipoclerme (Tabela 1),
provando que as alteraes encontradas nas reas tratadas com
gel + tiratJicol +ultra-som so decorrentes do efeito elo hrmaco.
As reas tratadas com gel + tiratricol apresentaram para
a hipoclerme reduo no significativa (Tabela 1), mesmo com
massagem at hiperemia. Isso refora a hiptese de que o fator
que mais favoreceu a permeao desse frmaco no foi o
trmico. Pesquisa recente tambm mostra que outro mecanismo
que no o trmico, muito provavelmente a cavitao, oresponsvel pelo aumento de permeao na fonoforese. 31
CONCLUSES
A aplicao tpica do tiratricol por intermdio ele
massagem no produziu reduo do tecido adiposo.
US capaz de acelerar a permeao elo tiratricol atravs
ela pele ou acentuar sua ao lipoltica, evidenciado pela
reduo ele tecido adiposo na h i poderme.

Tabela 1. Mdia desvio-padro da espessura da epiderme. camada crnea derme e hipoderme de sunos (n = 5). nos v:rios tratamentos:
C- controle, G- gel. G+US- gel +ultra-som, 0+ T- gel + tiratricol, G+US+ T- gel +ultra-som+ tiratricol. M- mesotcrapia.

Tratamentos

Epiderme
(!J.m)

Camada crnea
(!J.m)

Denne
(!J.m)

Hipoderme
(mm)

74,33 6,76

19.732,90

1,72 0,20

2,63 0.37

99,68 7,91'

32,00 2,59'

1,89 0,29

2,640.10

G+US

93,50 13,47'

33,35 3,87'

I ,93 0.34

2,82 0.29

G+T

103,69 6,01'

35,27 2.37'

1.84 0,24

2.47 0,26

G+US+T

85.43 24, !I

24.15 10,14

1,68 0,11

2,0 I 0.45'

17,52 9.30

1,25 0.13

I .74 0,47"

87.99 14,34'

''Difere significativamente (p < 0,05) do controle (C).

Vol. 8 No.!, 2004

Fonoforcse com Tiratricol

59

O prprio veculo empregado no estudo (gel de cido


carboxivinlico), utilizado como meio acoplador, ocasionou
aumento da espessura da epiderme, mais especificamente
da camada crnea, comprovando seu papel hidratante e contribuindo para o melhor aspecto da pele.
O tratamento de mesoterapia usando o tiratricol foi mais
eficiente na reduo dos adipcitos, provocando, porm,
alteraes na epiderme e na hipoderme, com presena de
clulas inflamatrias.

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