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qumica
Psicofarmacologia 2014
Helena Esprito Santo
Neurotransmisso
Anatomia
Anatomia:
neurnio e sinapses
Unidirecional
Pr e ps
Dendrites
Corpo celular
Neurnio
Estrutura geral
Axnio
Espinhas
dendrticas
Terminais
axnicos prsinpticos de
passagem
Terminais axnicos
pr-sinpticos
3
Espinhas
dendrticas
rvore
dendrtica
Vesculas
sinpticas
Espinha
Sinapses
Tipos
Sinapse
axodendrtica
Densidade
ps-sinptica
Sinapse
axosomtica
Sinapse
axoaxnica
Axnio
Sinapse
axoaxnica
(terminal)
Dendrite pssinptica
Neurotransmisso
envio
Neurotransmisso
sinptica clssica
Receo
Hormona
Droga
Luz
Integrao
qumica
codificao
Codifica
o
eltrica
Impulso nervoso
Neurotransmissor
Propaga
o do
sinal
Receo de estmulos
Mudana de canais inicos
Transdu
o do
sinal
Neurotransmissor
Mudana de polaridade
Impulso eltrico
Libertao de NT
Neurnio prsinptico
Mitocndria
Sinapse
Estrutura especializada que
permite a NT
Fenda
Vesculas
libertando sinptica
NT
Neurnio
ps-sinptico
Neurotrans
misso
O potencial de ao
invade o terminal sinptico
O NT sintetizado e
armazenado nas
vesculas
ETAPAS
A despolarizao do
terminal sinptico provoca
abertura dos canais
inicos do Ca2+
SNTESE
Influxo do Ca2+
atravs dos
LIBERTAO DO
NEUROTRANSMISSOR
AO NO RECETOR
Ps-sinptico
Despolarizao
Hiperpolarizao
Outra reao qumica
Pr-sinptico (auto-recetor)
DESATIVAO DO RECETOR
Difuso para a fenda sinptica
Degradao por enzimas da fenda
sinptica
Recaptao por transportadores
proteicos posterior re-integrao
em vesculas / degradao por
enzimas (MAO)
Degradao por enzimas de clulas
gliais
Ca2+ conjuga-se
O
com a
calmodulina, provocando a
fuso das vesculas com a
membrana prsinptica
Vescula
sinptica
Neurotrans
missor (NT)
Recuperao da
membrana vesicular a
partir da membrana
neuronal
O NT libertado para a
fenda sinptica por
Ao longo da
dendrite
NT
Ies
Recetor
Fluxo de corrente
ps-sinptica
O NT liga-se s
molculas recetoras
na membrana
ps-
A produo de neurotransmissores, a partir dos seus precursores, ocorre na presena de enzimas especficas, custa de energia fornecida pelo ATP.
Da a presena de mitocndrias que so as responsveis pela produo de ATP.
Uma vez na fenda sinptica, as molculas de neurotransmissor contactam os locais recetores que se situam na membrana ps-sinptica e tambm
na pr-sinptica. Esses recetores tm uma estrutura molecular especfica que lhes permite reconhecer a molcula do transmissor, tal como a
fechadura s funciona com uma chave particular. A combinao do neurotransmissor com os recetores da membrana ps-sinptica produz uma
alterao da sua configurao espacial ou uma deformao do recetor. Essa alterao conformacional pode conduzir a trs tipos de mudanas:
1. o recetor abre os canais de sdio, modificando a polaridade elctrica da membrana.
2. ativam-se enzimas formadoras de mensageiros qumicos no citoplasma do neurnio ps-sinptico que, por sua vez, provocam alteraes mais
lentas e persistentes das propriedades elctricas da membrana neuronal.
3. modifica-se a velocidade de reaes qumicas no citoplasma do neurnio, alterando o seu funcionamento.
Neurotransmissores
Serotonina
Noradrenalina
N
H
C
Dopamina
O2
Acetilcolina
Critrios de definio
1. Presente no neurnio pr-sinptico
2. Libertao em resposta despolarizao pr-sinptica e libertao clcio-dependente
3. Existncia de recetores especficos na clula alvo (ps-sinptico)
4. Drogas antagonistas impedem a transmisso do impulso
5. Desativao depois da ao
6. Os mesmos efeitos devem ser produzidos quando se coloca o NT em contacto com a clula alvo.
Vdeo 1. Estrutura molecular da dopamina determinada por cristalografia de Raios X. A verde esto representados os tomos de carbono, a
vermelho os de oxignio, a branco os de hidrognio e a azul o azoto ( Rodrigues, J., 2013).
Neurotransmissores
NT de Pequena Molcula (dieta)
Acetilcolina
Aminas
Noradrenalina
Adrenalina
Serotonina
Dopamina
Aminocidos
Glutamato
cido -aminobutrico (GABA)
Glicina
Histamina
Opiides
Encefalina
Endorfinas
Dinorfina
Neurohipofisrios
Vasopressina
Oxitocina
Secretinas
Insulina
Substncia P
Insulina
VIP
Neuropeptdeo-Y
Gases transmissores
xido ntrico
Monxido de carbono
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O neuropeptdeo Y produzido na medula suprarrenal, tem como funo ajudar a contrair os vasos sanguneos. O VIP Polipeptdeo Intestinal Vasoativo.
A substncia P foi descrita em 1931 como um fator presente no crebro e intestinos que estimulava o msculo liso e reduzia a tenso arterial. A sua
designao deriva do facto de manter a sua atividade mesmo aps a evaporao quando se transforma em p. Em 1951 a SP foi encontrada em elevadas
concentraes nas razes nervosas dorsais da medula espinhal, sugerindo estar envolvida na percepo da dor. Sabe-se hoje que atua principalmente como
neurotransmissor na transmisso de impulsos dolorosos de recetores perifricos at ao SNC, agindo tambm no msculo liso, no endotlio, nas glndulas
excrinas e em clulas do sistema imunitrio.
A oxitocina um nonapeptdeo sintetizado nos ncleos paraventricular e supratico do hipotlamo. Quando libertada perifericamente pela neurohipfise, atua
como uma hormona e promove a libertao do leite durante a lactao e a contrao uterina no parto. No entanto, quando libertada centralmente, age como
um neurotransmissor ou neuromodulador de diversos processos, tal como na modulao da ansiedade e na regulao das respostas neuroendcrina e
cardiovascular.
Acetilcolina Ach
Acetil co-enzima A
Colina
Cadeia de sntese
Acetato
Colina acetiltransferase
Acetilcolina
Acetilcolinesterase
Colina
Acetilcolina
Acetato
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Sistema Colinrgico
ACETILCOLINA (Ach)
Tlamo
Papel no parassimptico em
complementaridade com NA
Papel no movimento voluntrio,
na memria, aprendizagem e
raciocnio
Desregulao: relao com
doena de Alzheimer
Recetores:
Muscarnico(M1-5)
Nicotnico (ionotrpico)
Ncleo basal
de Meynert
Ncleo do septo
mediano
Hipocampo
Complexo
pontomesencfalotegmental
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A acetilcolina um ster e o nico neurotransmissor desta classe. Foi descoberta no hipocampo (da supor-se que est envolvida na memria). A
ACh foi isolada pela primeira vez em 1914 por Otto Loewi, um fisiologista alemo que ganhou o Nobel em 1936. Loewi demonstrou que a ACh
libertada quando o nervo vago estimulado, causando a diminuio dos batimentos cardacos. um neurotransmissor em muitos vertebrados, e,
nos humanos, est associado aos processos de memria e aprendizagem. Ela encontra-se em vrios stios por todo o corpo, onde excita o SNP,
provocando a contrao dos msculos esquelticos.
Catecolaminas
Cadeia de sntese
Fenilalanina
Tirosina
L-dopa
Doena de
Parkinson
MAO
(pr-sinptico
Recaptao I)
COMT
(ps-sinptico
Recaptao II)
Fenilalanina hidroxilase
(fgado)
Tirosina hidroxilase
(nervo)
Fator
Limitador
D
de Velocidade
Dopamina -hidroxilase
(nervo)
Dopamina
Nora-adrenalina
Feniletanolamino-N-metiltransferase
(medula supra-renal e crebro)
Adrenalina
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A noradrenalina pode ser recaptada pelo neurnio pr-sinptico (1 recaptao) e a ser, quer armazenada em vesculas prontas para ser novamente
libertadas, quer destruda pela monoamina oxidase intramitocondrial (MAO). A noradrenalina pode tambm ser recaptada pelo neurnio pssinptico ou por outros tecidos (depois de difundir-se na circulao 2 recaptao). A noradrenalina ento degradada pela catecol-Ortometiltransferase (COMT)
Sistema Dopaminrgico
DOPAMINA (DA)
Ncleo
Caudado
Substncia Nigra
rea tegmental ventral
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A dopamina, para alm de ser um precursor para a sntese da noradrenalina, atua como um neurotransmissor em certas sinapses, regulando canais
de potssio e clcio na membrana ps-sinptica. Distrbios nestas sinapses esto relacionados com a doena de Parkinson e a esquizofrenia.
Sistema Dopaminrgico
Tratos principais
Gnglios
da base
Tracto Nigroestriado
Crtex prfrontal
Sistema mesolmbicocortical
Sistema Noradrenrgico
NORADRENALINA (NA)
Recetores: 1; 2 1; 2; 3.
(metabotrpicos)
Neocrtex
Tlamo
Temporal
Hipotlamo
Cerebelo
Locus
Coeruleus
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Sntese de noradrenalina: A tirosina transportada por um transportador acoplado ao Na+ para dentro do neurnio adrenrgico, onde hidroxilado para
dihidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina hidroxilase. A DOPA descarboxilada para formar a dopamina. Armazenamento de noradrenalina em vesculas: A
dopamina transportada dentro da vescula sinptica por um sistema de transporte amina que tambm est envolvido na pr-formao da noradrenalina. ( Este
sistema transportador bloqueado pela reserpina). A dopamina hidroxilada para formar a noradrenalina pela enzima dopamina beta-hidroxilase. Na medula da
supra-renal, a noradrenalina metilada para produzir adrenalina; ambas so armazenadas na clulas cromafinas. A estimulao na medula da supra-renal libera
85% adrenalina e 15% noradrenalina. Libertao da noradrenalina: Com um aumento da passagem de Ies de Clcio para o citoplasma do neurnio ocorre
exocitose das vesculas, libertando o seu contedo para a fenda sinptica. (Esta libertao bloqueada pela droga guanitidina). Ligao com o recetor: A
noradrenalina liga-se ao recetor ps-sinptico ou ao recetor pr-sinptico do nervo terminal. O reconhecimento da noradrenalina pelo recetor de membrana leva
a um evento em cascata dentro da clula, resultando na formao do segundo mensageiro intracelular. Os recetores adrenrgicos usam, quer o sistema de
segundo mensageiro (AMPc), quer o ciclo do fosfoinositol para transmitir o sinal. Remoo da noradrenalina : pode se dar por trs caminhos: 1) Difunde-se fora
do espao sinptico e entra na circulao. 2) metabolizada pela O-metilase derivada da membrana da clula ps-sinptica associada a catecol Ometiltransferase (COMT) no espao sinptico. 3) capturada pelo sistema uptake que puxa a noradrenalina para dentro do neurnio (pela ativao da SdioPotssio ATPase, que pode ser inibida por antidepressivos, como a imipramina, ou pela cocana). Destinos Potenciais da recaptao da noradrenalina: Depois
de reentrar no citoplasma do neurnio adrenrgico, a noradrenalina pode ocupar-se de uma vescula adrenrgica, via sistema amino-transporte, e ser
sequestrada para libertao de uma outra ao potencial ou persistir na proteo. Alternativamente, a noradrenalina pode ser oxidada pela monoamina-oxidase
(MAO) presente na mitocndria neuronal. Os produtos inativos do metabolismo da noradrenalina so excretados na urina como o cido vanilimandlico (VMA),
metanefrina e normetanefrina.
Serotonina - 5-HTP
Triptofano
hidroxilase
Triptofano
5-hidroxitriptofano
5-HTP
Descarboxilase
5-hidroxitriptamina
(Serotonina)
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A serotonina parece ser um dos mais importantes neurotransmissores: alteraes no nvel de 5-HT esto relacionadas com variaes em padres
de comportamento, como o sono, os impulsos sexuais, humor, entre outros. Alm do crebro, est presente em vrios rgos no corpo humano e
um potente vasoconstrictor.
Sistema Serotoninrgico
SEROTONINA (5-HTP)
Psicofarmacologia: Inibidores
selectivos da recaptao da
serotonina (SSIR) e Inibidores das
monoaminoxidases (IMAO)
Neocrtex
Gnglios da base
Tlamo
Temporal
Hipotlamo
Ncleos de
Rafe
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A maioria das clulas serotoninrgicas (a vermelho) inicia-se no ncleo de rafe. As suas dendrites e corpos celulares situam-se aqui, tm axnios
compridos que se prolongam para todo o crebro. Os neurnios serotoninrgicos so muito mais densos e tm muitos mais ramos do que os
representados no desenho. So tambm muito mais compridos do que o que se consegue representar num diagrama. Se esticssemos um axnio
serotoninrgico ele mediria 30 cm. Muitos dos neurnios cerebrais so curtos e circunscrevem-se a regies cerebrais determinadas (azul). Mas este
no o caso dos neurnios serotoninrgicos. No ser de admirar, assim, que a serotonina desempenhe um papel to importante em tantas funes
cerebrais, tais como a regulao do humor, ritmo cardaco, sono, apetite, dor, entre outras.
A serotonina inibe o sonho?
Interao de aminas
Noradrenalina
Ansiedade
Impulso
Irritabilidade
Alerta
Concentrao
Energia
Ateno
Serotonina
Obsesses
e compulses
Memria
Apetite
Sexo
Agresso
Prazer
Recompensa
Motivao
Dopamina
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Glutamato Glu
Glutamato
Ciclo de
Krebs
Glutamato
desidrogenase
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Vrios aminocidos existem em grandes concentraes no crebro. Como muitos so precursores e/ou metablitos de muitas reaes no crebro,
difcil saber se so ou no neurotrasmissores. Alguns, entretanto, possuem comprovadamente neuro-atividade, inibindo ou excitando a membrana
ps-sinptica. So eles o cido gama-amino-butrico (GABA), a glicina e o glutamato.
O -cetaglutarato um subproduto do ciclo de Krebs. Assim, o aminocido glutamato pode resultar da degradao dos acares.
Glutamato e GABA
GLUTAMATO (Glu)
GABA (cido gamaamino-butrico)
Plido
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Glutamato
Axnio
liberta
glutamato
repetidamente
Molcula de
magnsio
deslocada
Axnio
liberta
glutamato
repetidamente
Mg++
Entra muito
Na+
Entra Na+ e
Ca++
Dendrite muito despolarizada
Entra muito
Na+
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Neuropeptdeos
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfina
Histamina
Substncia P, VIP
Neuropeptdeo-Y
Vasopressina, oxitocina
Insulina
Opiides cerebrais
Secretinas
Neurohipofisrios
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Alguns peptdeos (macromolculas formadas por uma dada sequncia de aminocidos) so, tambm, neurotransmissores. A histamina est presente em
neurnios do SNC, mas tambm em clulas do epitlio gstrico e nos mastcitos. A histamina regula vrias funes a nvel perifrico e central, como por
exemplo, secreo gstrica, permeabilidade e motilidade vascular, despertar, comportamento sexual, secreo hipofisria, TA e ingesto de lquidos. A
substncia P um dos neurotransmissores que mediam a experincia de dor. encontrado em toda a via da dor e sua libertao pode ser bloqueada pela
encefalina. Os neuropeptideos Y e os Polipeptdio YY - NPY e PPYY so neurotransmissores encontrados no hipotlamo, particularmente no ncleo
paraventricular que se correlacionam com os distrbios de apetite, podendo levar a excessiva ingesto de comida e armazenamento de gordura.
CANAIS INICOS
RECETORES
IONOTRPICOS
CANAIS SENSVEIS
VOLTAGEM
24
p. 52 do Stahl
Apesar de serem apresentados em separado nos slides seguintes, os dois tipos de recetores
atuam em cooperao na neurotransmisso.
Recetores Ionotrpicos
Protenas formadas por duas partes funcionais: um local de ligao para o
neurotransmissor e um poro que regula o fluxo de ies.
Poro fechado
Ligando
Poro Aberto
Local de ligao
Io
Extracelular
Intracelular
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Resposta rpida.
Este tipo de canal um recetor e um canal inico. A resposta rpida envolve recetores ionotrpicos onde o neurotransmissor se conecta com um
recetor ligado a canal. Quando o neurotransmissor se une ao local de ligao, o recetor muda de forma, quer abrindo o poro e permitindo o fluxo de
Ies por ele, quer fechando o poro e bloqueando tal fluxo. Todos os receptores ligados a canais so canais porteira-de-ligandos. O canal abre-se/
fecha-se, os ies passam/no passam os seus gradientes eletroqumicos, e produzem uma breve mudana no potencial de membrana chamada de
potencial ps-sinptico (PPS). Estes recetores produzem mudanas muito rpidas na voltagem da membrana neuronal.
Fechado (inativo)
Tempo
1-2 ms
Sdio
Despolar
izao
Repolari
zao
Clcio
Tempo
2-5 ms
Exterior clula
Inativador do poro
Interior clula
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Estes canais consistem em cadeias longas de amino-cidos (protena) com subunidades; quatro delas a
subunidade alfa (alfa 1 para o canal do clcio) esto conectadas formando o poro.
A subunidade alfa
contm seis segmentos transmembranares. O segmento transmembranar 4 (S4) deteta as diferenas atravs da
membrana e o segmento mais sensvel voltagem, funcionando como um voltmetro, alertando o resto da
protena e iniciando as mudanas conformacionais no canal para que ele abra ou feche. Cada subunidade
contm uma ansa amino-acdica entre os segmentos 5 e 6 que serve de peneira, permitindo somente a
passagem de ies de sdio (semelhante para o clcio).
Quatro cpias desta protena unem-se, formando um canal de sdio sensvel voltagem. Ansas amino-acdicas
citoplasmticas unem estas quatro subunidades, servindo vrias funes no canal de sdio. Um destes
conectores (entre a III e a IV) fecha o canal a partir do interior, mantendo o sdio no exterior da clula (no clcio
no existe, havendo um conector entre a II e a III, servindo de lao que se liga s vesculas sinpticas e
regulando a libertao do neurotransmissor).
Citoplasma
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Os canais de sdio sensveis voltagem podem ter uma ou mais protenas reguladoras na rea
transmembranar, flanqueando a subunidade alfa (poro). Algumas delas so as subunidades beta que
modificaro as aes da alfa, influenciando a abertura e fecho do canal.
As subunidades alfa e beta podero conter vrios locais onde as drogas, especialmente os frmacos antiepilpticos, atuam.
H muitos tipos de canais de sdio, mas s agora se est a esclarecer em que reas cerebrais se localizam e
como atuam os frmacos.
Figura. Arquitetura do canal de sdio epitelial (Jasti, Furukawa, Gonzales e Gouaux, 2007).
Jasti, J., Furukawa, H., Gonzales, E. B. e Gouaux, E. (2007). Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 resolution and low pH. Nature, 449(7160), 316322. doi:10.1038/
nature06163
Membrana celular
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No canal do clcio, a subunidade alfa 1 flanqueada pelas subunidades beta, gama e alfa-2-delta (esta o alvo
dos anticonvulsivantes pregabalina e gabapentina). H vrios tipos de canais do clcio. Alguns associam-se a
recetores do glutamato e nicotnicos, sendo recetores ionotrpicos. Os mais interessantes para farmacologia
so os pr-sinpticos e designados por canais N ou P/Q (regulam a libertao do neurotransmissor). Ainda de
interesse so os L, os R e T.
Vescula
sinptica
Sinaptotagmina-1
Sinaptobrevina
VAMP
Canal Ca2+
Sintaxina
Fenda sinptica
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Quando o impulso nervoso atinge o terminal pr-sinptico, o clcio entra, levando a que as vesculas se fundam
com a membrana, libertando o neurotransmissor para a fenda sinptica.
A neurotransmisso pode ento ser impedida por determinados frmacos, o que pode ser desejvel para
alguns estados de neurotransmisso excessiva, como a dor, crises epilpticas, mania ou ansiedade.
Figura. Diagrama do complexo de protenas que medeia o recrutamento dos canais de clcio e o acoplamento das vesculas nos stios de
libertao (
Sdhof, 2013). As RIM, RIM-BP e Munc13 so protenas multidomnio que formam um complexo apertado que faz a
mediao de trs funes essenciais de zonas ativas: o recrutamento de canais de Ca2+ para permitir o acoplamento forte dos potenciais
de ao a libertar atravs da localizao do influxo de clcio junto ao sensor de clcio sinaptotagmina; o acoplamento das vesculas no local
de libertao do neurotransmissor; e o Munc13 dependente da iniciao dos mecanismos de fuso. As esferas representam os ies de
clcio. Dos domnios apresentados, somenteos domnios C2 de ligao pelo clcio so expressamente indicados.
Sdhof, T. C. (2013). A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Medicine, 19, 1227-1231. doi:10.1038/nm.3338
Recetores Metabotrpicos
Recetor ligado protena G (protena de ligao de nucletido guanina)
NT liga-se a
recetor
Canal inico
Recetor metabotrpico
Ativa a
protena
G
Protena G
Abre ou fecha os
canais inicos
Recetores Metabotrpicos
NT (1 mensageiro) liga-se a
recetor
Recetor metabotrpico
Enzima
Recetor ligado
protena G (protena de
ligao de nucletido
guanina)
Ativa a
protena G
Recetor metabotrpico
acoplado a um enzima
Ativa ou
inibe
enzima
Produz 2
mensagei
ro
Segundo
mensageiro
Abre ou
fecha
canais
inicos
Produz outras
respostas celulares
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