QUMICA FARMACUTICA E MEDICINAL

Descoberta de Novos Frmacos Part II

Prof. MsC. Cristiano Tiago S. de Santana

ATENO !!!
FAZER LEITURA DA REFERNCIA ABAIXO

U1 S2.1 DESCOBERTA DE NOVOS FRMACOS (THOMAS, 2003. Pag. 15-37)

DESCOBERTA POR MODELAGEM

Prottipo
Anlogo
Problema mdico especfico
Candidatos a prottipo
Compostos exgeno e endgenos
Qumica combinatria triagem de prottipos
Modelagem computador estruturas tridimensionais: ligante/stio alvo

Esterioqumica
Via sinttica
Teste farmacolgicos e toxicolgicos prottipo/anlogo
SAR; QSAR; qumica computacional e qumica combinatria
Testes in vivo e in vitro

RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE

Prottipos e grupos farmacofricos

Otimizao de SAR

Alteraes estruturais:
1. Dimensso e conformao
2. Natureza e o grau de substituio
3. Esterioqumica do prottipo

Alteraes em anlogos para alvo almejado

Substituio de grupamentos

Hidroxi por metila

ADMET
Dimenso do anlogo

Tamanho e Conformao

antipisictico

1.Grupamentos
metileno em
uma cadeia

resorcinis

antidepressivo

Tamanho e Conformao
2.Grau de insaturao

antipisictico

30x
C=C mais sensveis a oxidao

antidepressivo

TAMANHO E CONFORMAO
3.Introduo e remoo de anel
1. Preenchimento de fenda hidrofbica
2. Anis alicclicos
3. Anis aromticos pode causar rigidez na
estrutura
4. Incorporao de anis produz anlogos mais
resistentes a ataques enzimticos

Potncia aumentada

INSERO DE SUBSTITUINTES

ADMET

Sem atividade anti-histamnica

Com atividade anti-histamnica
3,7 x mais ativo que a difenidramina

Halognios

C-F mais forte menos reativo

C-H mais reativas
-CF3 por Cl menos reatividade

Hidroxilas
Aumenta a hidroflia e diminui a lipossolubilidade.
Via de desintoxicao ou impede que chegue ao alvo.

Se liga aos receptores M1 melhor que

seus anlogos hidroxilados.

Grupamentos Bsicos
1.
2.
3.
4.
5.

Baixa hidrofobicidade
Aumento de grupamentos bsicos possibilitam a ligao dos anlogos ao alvo. Lig. H.
A atividade de anlogos ocorre pela formao dos sais
Ligao inica entre frmaco e alvo
Bases livre convertidos aos sais para interao com alvo

Grupamentos cidos carboxlicos e sulfnicos

1. Aumento da excreo
2. Modificao da atividade farmacolgica

Simpatomimtico

Simpatomimtico

Grupamentos tiis, sulfetos e outros com insero do S

Tiis e sulfetos oxidao

Tiol melhora quelao de metais

ALTERAES DOS SUBSTITUINTES EM UM PROTTIPO

Issteros:
ons, tomos e
molculas que
possuem a camada
externa de eltrons
idnticas.

Bioissteros:
Grupamentos com
atividade biolgica
semelhante.

ALTERAES DOS SUBSTITUINTES EM UM PROTTIPO

antitumoral

neurrolptico

antitumoral

antidepressivo

REFERNCIAS CONSULTADAS

THOMAS, G. Qumica medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 2003.