Informe Rpido de Evaluacin de Tecnologa Sanitaria (IRETS)

Ttulo
cido Ursodesoxiclico en el tratamiento de la Cirrosis Biliar Primaria

Autor/es
El presente trabajo fue desarrollado por el equipo de Evaluacin de
Tecnologas Sanitarias de la Superintendencia de Servicios de Salud del
MSAL.

Fecha de realizacin
Diciembre de 2011
Fecha de ltima actualizacin
Diciembre de 2011
Contexto
El presente trabajo de revisin se origina a partir de consultas de
beneficiarios del Sistema Nacional del Seguro de Salud, sobre la
incorporacin
en
el
Programa
Mdico
Obligatorio,
del
cido
Ursodesoxiclico para el tratamiento de la Cirrosis Biliar Primaria.
Pregunta
Cul es la evidencia de efectividad disponible acerca del tratamiento con
cido Ursodesoxiclico en pacientes con diagnstico de Cirrosis Biliar
Primaria?
Cul es la seguridad del uso de cido Ursodesoxiclico en pacientes con
Cirrosis Biliar Primaria?
Cul es el costo estimado del tratamiento con cido Ursodesoxiclico para
la Cirrosis Biliar Primaria?

Introduccin
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad de etiologa
desconocida, aunque de probable naturaleza auto inmune, que afecta al
hgado en forma crnica y progresiva. La CBP se caracteriza por la
obstruccin de los conductos biliares pequeos y medianos, lo que conduce
a una estasis biliar progresiva y, frecuentemente, hacia la enfermedad
heptica terminal.
La utilizacin del trmino cirrosis, para esta patologa, es polmico
debido a que sta slo se desarrolla a posteriori, en el curso de la
enfermedad.
La CBP se presenta ms frecuentemente en mujeres (90%), con un
pico entre los 40 y los 60 aos de vida, con sntomas que pueden afectar la
calidad de vida y provocar discapacidad. Si bien han aplicado varios
enfoques

teraputicos

con

resultados

dismiles,

en

los

candidatos

seleccionados, el trasplante heptico es la nica opcin para la etapa

terminal de la enfermedad, debido a que despus de este procedimiento, la
enfermedad tiene una tasa de recurrencia relativamente alta.
Fases de la enfermedad
La CBP tiene 4 fases definidas: la preclnica, la asintomtica, la
sintomtica y la terminal.
En la fase preclnica no estn presente ni los sntomas ni las alteraciones
en los estudios bioqumicos hepticos y, en la actualidad, la mayora de
los pacientes (60%) suelen ser asintomticos. Por lo tanto el diagnstico

debe basarse en el hallazgo de anticuerpos antimitocondriales (AAM).

La fase asintomtica est caracterizada por alteraciones bioqumicas
tpicas de la colestasis, siendo la ms precoz la elevacin de la fosfatasa
alcalina (FA). Esta fase tiene una duracin muy variable: algunos
pacientes permanecen asintomticos indefinidamente, mientras que
otros desarrollan los sntomas entre los 2 y los 20 aos siguientes.
La fase sintomtica es progresiva con una evolucin de velocidad
variable. Los sntomas iniciales ms frecuentes son la astenia y el
prurito. ste es a predominio nocturno, inicialmente localizado en
plantas y palmas, generalizndose luego para finalmente disminuir
paulatinamente con el tiempo. La ictericia y la coluria suelen presentarse
en la enfermedad avanzada y no desaparecen. Otras manifestaciones
posibles son prdida de peso, molestias abdominales u seas, coloracin
oscura de la piel, xantelasmas

y otras alteraciones secundarias a

deficiencias de vitaminas liposolubles.

En la fase terminal se hace presente la cirrosis con sus complicaciones:
edema, ascitis, encefalopata, insuficiencia heptica progresiva.
Frecuencia
En Europa occidental la prevalencia de la CBP se calcula en 22 casos
por

cada

100.000

habitantes.

En

los

Estados

Unidos,

aunque

la

epidemiologa de la enfermedad no ha sido estudiada en forma sistemtica,

se estima una prevalencia para el sexo femenino de 65,4 casos y para el
masculino de 12,1 casos por 100.000 habitantes (promedio: 38,7 casos por
100.000 habitantes).
La incidencia de la enfermedad se calcula en 4,5 casos en mujeres y
0,7 casos en hombres (un promedio de 2,7 casos en total) por 100.000

habitantes.
Mortalidad / Morbilidad
Para pacientes asintomticos, con anticuerpos antimitocondriales
positivos, perfil heptico normal y caractersticas histolgicas compatibles
con cirrosis biliar primaria, la progresin de la enfermedad es relativamente
lenta, sin embargo, la esperanza de vida del paciente no es idntica a la de
la poblacin general.
De estos pacientes, entre el 40 y el 67% desarrolla la enfermedad
sintomtica en un lapso de aproximadamente unos 5-7 aos. Una vez que
se desarrollan los sntomas (principalmente la colestasis) y los mismos
permanecen sin tratamiento, la mediana de duracin de sobrevida puede
variar entre los 5 aos y medio hasta los 12 aos. En general, la mediana
de sobrevida, desde el momento del diagnstico, es de 7 aos y medio
para pacientes sintomticos y de 16 aos para pacientes asintomticos.
Raza
Si bien la cirrosis biliar primaria se ha observado en todas las razas,
es ms comn en individuos de ascendencia europea y menos en los de
ascendencia africana.
Sexo
Las mujeres representan el 75-90% de los pacientes con CBP. En los
hombres afectados el curso de la enfermedad es similar al de las mujeres,
aunque

parecen

ser

ms

proclives

desarrollar

un

carcinoma

hepatocelular.

Edad
La cirrosis biliar primaria afecta principalmente a individuos de
mediana edad, con una edad promedio de aparicin de 39 aos. Sin
embargo se han reportado casos, al momento del diagnstico, en pacientes
desde 22 hasta ms de 90 aos.
ACIDO URSIDESOXICOLICO
El cido ursodesoxiclico (AUDC) es un cido biliar que es sintetizado
en el hgado a partir de la oxidacin bacteriana de otro cido: el cido
quenodesoxiclico.
En el ser humano, la bilis est compuesta por un 38-54% de cido
quenodesoxiclico, un 26-39% de cido clico y un 16-33% de cido
desoxiclico.

El

cido

ursodesoxiclico

cido

litodesoxiclico

se

encuentran en mucho menor proporcin (entre 0,1 y 5%).

Si se aplica tratamiento con AUDC, dependiendo de la dosis
administrada, el mismo puede producir un cambio en las concentraciones
relativas de los cidos biliares: la bilis pasa a estar constituida en
porcentaje mayoritario por el cido ursodesoxiclico, en tanto que las
concentraciones de los otros cidos disminuyen.
En cuanto a la accin especfica del AUDC en la CBP, los procesos
inmunolgicos tambin parecieran desempear un rol importante en la
patognesis y desarrollo de las enfermedades colestticas del hgado. La
supresin de la reaccin inmunolgica constituye asimismo uno de los
mecanismos posibles de accin del cido ursodesoxiclico. Resultados de
recientes investigaciones indican que el AUDC tiene un efecto positivo
sobre la eosinofilia, que se observa en ms del 40% de los pacientes con
CBP. Partiendo de la sospecha que existira una relacin directa entre la

obstruccin del conducto biliar y la eosinofilia, este mecanismo podra

explicar los posibles efectos teraputicos del cido ursodesoxiclico en la
CBP.
Los parmetros para evaluar la respuesta teraputica ptima del
AUDC seran la normalizacin o descenso (a menos de 1.5 veces de su
nivel normal) de la enzimas colestticas (fosfatasa alcalina y GGT)
sumadas a la

histologa propia de los estados I y II (etapas ms

tempranas de la enfermedad). Una disminucin menor es valorada como

una respuesta subptima y, finalmente, modificaciones pequeas o
inexistentes en la fosfatasa alcalina y la GGT, son consideradas como falta
de respuesta.
Relacin dosis-efecto
Los

incrementos

lineales

de

las

concentraciones

de

cido

ursodesoxiclico en la vescula biliar fueron observados luego de una dosis

creciente de 1,8 a 5,8 mg/kg/da comprobndose que, que con dosis ms
altas,

las

concentraciones

alcanzaron

una

meseta.

Luego

de

la

administracin de 5 mg/kg/da durante 3 meses, el AUDC pasa a constituir

el 47% del cido biliar, y con dosis de 10 y 15 mg/kg/da, esta proporcin
asciende al 55%.
Los estudios dosis-respuesta en pacientes con enfermedad crnica
heptica, indicaron que una dosis de 250 mg/da (4 mg/kg/da) result en
mejores niveles sricos de bilirrubina, fosfatasa alcalina y enzimas
hepticas en pacientes con CBP. Luego de dosis de 500 a 700 mg/da, se
observaron reducciones posteriores significativas de las enzimas, aunque
no hubo

grandes variaciones entre estas dos dosis. Ha quedado

establecido, segn los estudios realizados hasta la fecha, que la dosis

ptima del AUDC es de 13 a 15 mg/kg.

COSTOS
Si la dosis del AUDC es de 13-15 mg/kg/da administrados en 3-4
tomas con las comidas, usualmente, para un individuo de 70 kg, la
posologa sera

de 6-7 cpsulas de 150 mg (900 a 1050 mg) o 3-4

cpsulas de 300 mg al da (900 a 1200 mg). Con una dosis promedio de

1100 mg, el costo mensual sera de $ 937,28 (precio calculado a Diciembre
de 2011, ver Anexos).

Estrategia de Bsqueda
Se realiz una bsqueda de artculos e informacin tcnica

en las

bases de datos que se detallan en la tabla a continuacin, con los trminos

correspondientes de bsqueda utilizados para cada sitio aplicando los filtros
para adecuar la informacin a los criterios que se citan.
Los criterios de inclusin utilizados fueron:

Artculos que contengan las palabras claves seleccionadas.

Que estn redactados en ingls, portugus y espaol.

Artculos a los que se tuviera acceso al texto completo.

Artculos que tuvieran 10 aos desde su publicacin.

Se limit la bsqueda a revisiones sistemticas, meta anlisis, ensayos

clnicos randomizados, guas de prctica clnica basada en la evidencia,
polticas de cobertura e informacin de agencias regulatorias.

Los criterios de exclusin utilizados fueron:

Publicaciones

que

utilicen

el

cido

Ursodesoxiclico

en

otras

indicaciones que no sean la Cirrosis Biliar Primaria.

Publicaciones que no evaluaran aspectos clnicos como medidas de

resultado.

Sitio de bsqueda

TRIP DATA BASE

COCHRANE DATA
BASE
LILACS
PUBMED

Palabras Clave

Trabajos
encontrados
en base a
filtros
aplicados

Trabajos
incluidos de
acuerdo a los
criterios de
inclusin y
exclusin

18

30

28

ursodeoxycholic
acid primary
biliary cirrhosis
ursodeoxycholic
acid primary
biliary cirrhosis
Cirrosis biliar
primaria Acido
ursodesoxicolico
ursodeoxycholic
acid primary
biliary cirrhosis

Resultados
Estudio

Gluud
(2008)

Diseo/n/poblacin/comparador

Punto final

Resultados

Limitaciones
del estudio

Nivel
de
evidencia
Anexo2

Revisin Sistemtica de la Colaboracin

Cochrane.

Como medidas
primarias se
evaluaron:
- Nmero de
pacientes
fallecidos.
- Nmero de
pacientes que
recibieron
trasplante de

No se
evidenciaron
efectos
significativos
sobre
mortalidad en
pacientes que
utilizaron
AUDC ([OR]
0.94, IC del

No se report
mayor
reporte de
efectos
adversos en
los pacientes
que utilizaron
AUDC.

1a

Meta anlisis que incluy 16 ensayos

clnicos controlados aleatorizados con un
total de 1.447 pacientes.
Se incluyeron ensayos clnicos en los
que participaran pacientes con
diagnstico de cirrosis biliar primaria, en

Algunos

los que se comparara el uso de cido

ursodesoxiclico (AUDC) contra placebo
o ninguna intervencin.
Las dosis de AUDC utilizadas en los
diferentes estudios variaron entre 7,7
mg/kg/da y 12-16 mg/kg/da.

hgado.
- Prurito.
- Otros
sntomas
clnicos.
- Pruebas de
laboratorio
hepticas.
- Biopsia
heptica.
- Calidad de
vida.
- Efectos
adversos.

95%: 0.68 a
1.48) cuando
se compar
con placebo
No hubo
efectos
significativos
en reduccin
de
trasplantes
hepticos
([OR] 0.83,
IC del 95%:
0.52 a 1.32).

ensayos no
explicitaban
la manera en
que se realiz
la
aleatorizacin
de los
pacientes.

La utilizacin
de AUDC no
redujo el
porcentaje de
pacientes con
prurito ([OR]
0.94, IC del
95%: 0.63 a
1.39)
La
intervencin
con AUDC
result en
mejora de la
bilirrubina
srica (25%
respecto del
grupo
control), de la
FAL (40%
respecto del
grupo
control) y de
enzimas
hepticas
(alrededor del
30 al 35%
respecto del
grupo
control).
No hubo

cambios
significativos
en la
evolucin de
dao
histolgico,
evaluado
mediante
biopsia
heptica.
Chan
(2005)

Cohorte de pacientes con diagnostico de

cirrosis biliar primaria que recibieron
AUDC como tratamiento de la patologa.
La cohorte estuvo conformada por 69
pacientes tratados y 149 pacientes que
conformaron el grupo control que fueron
evaluados en el mismo centro mdico
sin recibir el tratamiento (AUDC).
La dosis media utilizada de AUDC fue
de 14mg/kg/da.

Se registraron
sntomas,
signos, labores
de laboratorio,
biopsias
hepticas y
muerte
relacionada con
enfermedad
heptica.
Como medida
principal se
evalu la muerte
y/o la ocurrencia
de trasplante
heptico.

Los valores
de bilirrubina
fueron
menores en
el grupo
AUDC
comparado
con el control
a los 6 y 36
meses. No
hubo
diferencias
entre los
pacientes con
baja o alta
dosis de
AUDC.

El estudio
evalu
resultados a
largo plazo
(12 aos de
seguimiento).

Se reportaron
14 muertes
de etiologa
heptica, 8
en el grupo
control y 6 en
el grupo
AUDC.
La
probabilidad
de
supervivencia
a 5 aos sin
trasplante
heptico fue
de 78% en el
grupo control
y 77% en el
grupo AUDC.

10

2b

Gong
(2007)

Revisin sistemtica, que incluy

ensayos clnicos que analizaron la
utilizacin de AUDC para el tratamiento
de la CBP.
Se incluyeron 15 estudios que
totalizaban 1.367 pacientes.

Se evaluaron
como medidas
principales la
mortalidad y el
trasplante
heptico.
Como medidas
secundarias se
evaluaron:
-Prurito
-Fatiga
-Valores de
laboratorio
-Calidad de vida.

1a

La utilizacin
de AUDC no
tuvo
repercusiones
sobre la
mortalidad
(RR 0.97 IC:
0,67-1,42)
No se registr
beneficio con
la utilizacin
del AUDC
respecto del
trasplante
heptico (RR
0,82 IC:0,531,26).
No se
demostr
tampoco
mejora en el
prurito, fatiga
y otras
variables
clnicas.
Con la
utilizacin de
AUDC se
logr una
mejora de
las variables
de
laboratorio.
No hubo
efectos
significativos
en la biopsia
heptica.

Shi
(2006)

Revisin sistemtica, donde se

incluyeron ensayos clnicos
aleatorizados, en los que se compar la
utilizacin de AUDC contra ninguna
intervencin o placebo en pacientes con

Se evaluaron
cambios en los
valores de
laboratorio,
reporte de

No se
reportaron
diferencias en
cuanto a la
fatiga o al

Solo se
observ un
beneficio en
el grupo
AUDC cuando

11

1a

CBP.
Los pacientes no deban recibir otro tipo
de medicacin y se excluyeron del
estudio aquellos pacientes que utilizaran
dosis altas o bajas de AUDC (menor a
10mg/kg o mayor a 21 mg/kg).
De los trabajos analizados 7 fueron
incluidos para un posterior anlisis,
totalizando 1038 pacientes (522
asignados a AUDC y 516 al control)

muertes,
necesidad de
trasplante
heptico y
reporte de
efectos
adversos.

prurito entre
el grupo
AUDC y el
control.
Se
observaron
disminuciones
significativas
de los valores
de enzimas
hepticas y
bilirrubina en
el grupo
AUDC.

se incluyeron
las fases de
extensin de
seguimiento
de los
trabajos
incluidos en
la revisin.

No se
observ
diferencia en
los valores de
mortalidad
entre los
grupos
comparados
(OR 1,01 IC:
0,72-1,41).
No hubo
diferencia
cuando se
analizaron las
biopsias
hepticas de
ambos
grupos.
Cuando se
analizaron las
fases de
extensin de
los trabajos,
se observ
una
disminucin
en la tasa de
trasplantes
en el grupo
AUDC (OR
0,65 IC0,46-

12

0,91)
Jorgensen
(2002)

Seguimiento a largo plazo de un ensayo

clnico aleatorizado, en el que se evalu
el tratamiento con AUDC en pacientes
con CBP.
Criterio de inclusin (CI): Diagnstico
mediante biopsia de CBP, enfermedad
de ms de 6 meses de evolucin.
Criterios de exclusin (CE): tratamiento
previo con AUDC, necesidad anticipada
de trasplante heptico, embarazo,
menores de 18 aos, enfermedades
concurrentes.
Los pacientes se asignaron a recibir
AUDC en dosis de 13 a 15 mg/kg/da o
placebo. En un periodo de 4 aos los
pacientes asignados gradualmente al
grupo placebo fueron rotados a AUDC.
Hubo un seguimiento por 12 aos.

Se registraron
casos de
trasplante
heptico,
fallecimiento y
se reportaron
efectos adversos
en ambos
grupos.

Se
registraron
un total de 70
muertes y
trasplantes
en el total de
pacientes.
(28 en el
grupo original
AUDC y 42 en
el placebo)

Los pacientes
se
randomizaban
en base a
criterios
clnicos,
quedando
asignados los
mas graves al
grupo
placebo, por
lo que los dos
grupos no
resultan
comparables
entre si.

1b

Poupon
(2003)

Revisin que analiz ensayos clnicos

que utilizaron AUDC para el tratamiento
de CBP y en los que se hubieran
realizado biopsias hepticas.
Se incluyeron en total 367 pacientes
(200 asignados al AUDC)

Se analiz el
cambio en la
histologa de las
biopsias
hepticas,
subdividiendo a
los pacientes en
base al estadio
histolgico (clase
I a IV). Se
compararon las
biopsias iniciales
y luego de 2
aos de
tratamiento

No hubo
diferencias
significativas
entre los
grupos AUDC
y placebo
cuando se
compar el
total de
pacientes.
Cuando se
compararon
de forma
separada los
subgrupos de
pacientes en
estadio I-II y
III-IV, se
comprob
que el inicio
de
teraputica
en forma
temprana se
asoci a una
disminucin
en la
progresin de

No esta claro
como fue el
proceso de
seleccin de
estudios,
tampoco
quedan
explicitados
los criterios
de inclusin y
de exclusin.

1a

13

Lindor
(2009)

Gua de prctica clnica de la Sociedad

Americana de Estudios de Enfermedades
del Hgado acerca del tratamiento de la
Cirrosis Biliar Primaria.

Gua basada en
la evidencia que
realiza
recomendaciones
acerca de las
intervenciones
para el
diagnstico,
seguimiento y
tratamiento de
los pacientes
adultos con
diagnstico de
CBP.

la
enfermedad.
Con respecto
al AUDC, se
recomienda
su utilizacin
en dosis de
13 a 15
mg/kg para
aquellos
pacientes
que:
-Tengan
valores
anormales de
enzimas
hepticas.
-Tengan
prurito.

EASL
(2009)

Gua de prctica clnica basada en

evidencia de la Asociacin Europea de
Estudios del Hgado, acerca del
tratamiento de las enfermedades
colestticas del hgado

Gua basada en
evidencias,
acerca del
tratamiento de
diversas
enfermedades
del hgado, de
las cuales
basaremos solo
las
recomendaciones
especficas del
AUDC para la
CBP.

Los revisores
consignan
que el AUDC
demostr ser
efectivo en la
disminucin
de valores de
enzimas
hepticas y,
en ciertos
reportes
recientes, se
demostr
efectividad
para
aumentar la
sobrevida de
pacientes con
CBP.
La dosis
recomendada
es de AUDC
en dosis de
13-15 mg/kg.

14

Interpretacin de los resultados

La utilizacin de AUDC en pacientes portadores de CBP no aumento la tasa
de sobrevida, como se desprende de los estudios previamente analizados
en esta evaluacin. La utilizacin del AUDC como tratamiento de la cirrosis
biliar primaria no pudo lograr mejoras en variables como prurito y fatiga.
Tampoco se pudo demostrar una disminucin en el porcentaje de pacientes
que requirieron trasplante heptico. El AUDC demostr una mejora en los
anlisis bioqumicos hepticos, y, en los pacientes en estado ms
temprano de la enfermedad un enlentecimiento de la evolucin histolgica
del dao heptico, objetivado mediante comparaciones de biopsia heptica.
No se reportaron efectos adversos importantes, ni un incremento de los
mismos en aquellos pacientes con Cirrosis Biliar Primaria que utilizaron el
AUDC. Cabe destacar que la CBP es una enfermedad de muy lenta
evolucin y gran parte del material analizado solo evalu resultados en un
mediano plazo. El costo mensual del tratamiento con CBP para un adulto
promedio de 70kg de peso resulta en un monto de $ 937,28. Hasta la fecha
el AUDC constituira la nica opcin teraputica para el tratamiento de la
CBP, segn surge de las recomendaciones de guas de prctica clnica,
aunque las mismas estn basadas en evidencia de escasa cantidad y
calidad. Los pacientes que tendran un potencial beneficio con este
tratamiento son aqullos que presenten anormalidades en los valores de
laboratorio heptico, o aqullos que se encuentran cursando los estados
iniciales de la enfermedad (estados I-II).

15

Recomendaciones
* Intervencin recomendada fuertemente-evidencia encontrada fuerte en
relacin a los beneficios
* Intervencin recomendada con reservas-evidencia encontrada sugiere
beneficios pero se necesitan ms estudios
* Intervencin no recomendada-evidencia encontrada concluyente en
relacin a ausencia de beneficios, o posibilidad de dao

* Intervencin no recomendada-evidencia encontrada sugiere ausencia de

beneficios, o posibilidad de dao, pero se necesitan ms estudios
* Intervencin no recomendada-no se encontraron estudios cientficos

Conclusiones
En base a la evidencia encontrada, podra recomendarse la inclusin del
cido Ursodesoxiclico como tratamiento de la Cirrosis Biliar Primaria en el
Programa Mdico Obligatorio, para pacientes que presenten adicionalmente
uno de los siguientes criterios:

Valores anormales de laboratorio heptico.

Estadios iniciales de la enfermedad (estadios I-II).

16

Referencias Bibliogrficas
1 Gluud C, Christensen E. cido ursodesoxiclico para el tratamiento
de la cirrosis biliar primaria (Revisin Cochrane traducida). En: La
Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software
Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
2 Chan

CW,

Carpenter

Gunsar
JR,

F,

Feudjo

Burroughs

AK.

M,

Rigamonti,

Long-term

Vlachogiannakos,

ursodeoxycholic

acid

therapy for primary biliary cirrhosis:a follow-up to 12 years. Aliment

Pharmacol Ther 2005; 21: 217226.
3 Gong Y, Huang Z, Christensen E, Gluud C. Ursodeoxycholic Acid for
Patients With Primary Biliary Cirrhosis: An Updated Systematic
Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Using
Bayesian Approach as Sensitivity Analyses. Am J Gastroenterol
2007;102:17991807.
4 Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF. Long-term effects of
mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2006
Jul;101(7):1529-38. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic
acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized
controlled trials.
5 Jorgensen R, Angulo P, Dickson ER, Lindor KD.Results of long-term
ursodiol treatment for patients with primary biliary cirrhosis. Am J
Gastroenterol. 2002 Oct;97(10):2647-50.
6 Poupon RE, Lindor KD, Pars A, Chazouillres O, Poupon R,
Heathcote EJ.Combined analysis of the effect of treatment with
ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary

17

cirrhosis. J Hepatol. 2003 Jul;39(1):12-6.

7 Lindor KD, Gerswhin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV,
Heathcote EJ. American Association for Study of Liver Diseases.
Primary Biliary cirrhosis. Hepatology 2009 Jul; 50(1):291-3038.
8 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases.
Journal of Hepatology 51 (2009) 237267.
9 Findor J: Avances en cirrosis biliar primaria, Asociacin Argentina
para el Estudio de las Enfermedades del Hgado, Reunin Cientfica
Ordinaria, diciembre de 2003.
10 Flamm S, Kaplan M: Ursodeoxycholic acid in the treatment of

primary biliary cirrhosis, last literature review version: enero

2011,
http://www.uptodate.com/contents/ursodeoxycholicacid-in-the-treatment-of-primary-biliary-cirrhosis

18

Anexos
Anexo 1. Declaracin de potenciales conflictos de inters.
Obra en poder de la superintendencia de Servicios de Salud, la declaracin
de conflictos de inters de los miembros del equipo de Evaluacin de
Tecnologas Sanitarias de la Gerencia de Gestin Estratgica de la SSSalud.
Anexo 2. Clasificacin de los niveles de evidencia y fuerza de las
recomendaciones (Centre for Evidence Based Medicine de Oxford1)

19

Grado de
Nivel de Teraputica/Prevencin, Pronstico
Recomendacin Evidencia Etiologa/Dao
A

1a

1b

Diagnstico

RS (con
homogeneidad*) de
ECCAs)

Diagnstico
Anlisis
diferencial/estudio econmico y de
de prevalencia
decisin

RS (con
RS (con
homogeneidad) homogeneidad)
de estudios de de estudios
cohorte
diagnsticos de
prospectivo);
Nivel 1; RPC con
RPC validadas estudios 1b de
en diferentes
diferentes
poblaciones
centros clnicos
ECCAs individuales (con Estudios de
Estudio de
intervalo de confianza
cohorte
validacin de
estrecho)
individuales
cohorte con
con > 80%
buenos
seguimiento;
estndares de
regal de
referencia o
prediccin
regla de
clnica validada prediccin
en una nica
clnica evaluada
poblacin
en un solo
centro

RS (con
RS (con
homogeneidad) de homogeneidad)
estudios de
de estudios
cohorte
econmicos bien
prospectivo
diseados

1c

Ensayo todo o nada

Serie de casos
todo o nada

2a

RS (con homogeneidad) RS (con

RS (con
de estudios de cohorte homogeneidad) homogeneidad)
de cohortes
de estudios
retrospectivas diagnsticos >
o grupo control nivel 2
de un ECCA

2b

Estudios de cohorte
individuales o ECCAs de
baja calidad (por ej: <
80 % de seguimiento)

Cohorte
retrospectiva o
seguimiento
del grupo
control en un
ECCA,
derivacin o
validacin
interna de una
regla de
prediccin
clnica

2c

Investigacin de
resultados; Estudios
ecolgicos"

Investigacin
de resultados;
Estudios
ecolgicos

3a

3b

RS (con
homogeneidad*) de
estudios de casos y
controles
Estudios de casos y
controles individuales

Series de casos (y
estudios de cohorte y
casos y controles de
baja calidad)

Opinin de expertos sin

lectura crtica explcita,
o basados en fisiologa,
investigacin bench o
primeros principios

Serie de casos
todo o nada

Altsima
especificidad y
sensibilidad

Estudio de cohorte Anlisis basado

prospectivo con
en alternativas o
buen seguimiento costos
clnicamente
significativos;
revisiones
sistemticas de
la evidencia, que
incluya anlisis
de sensibilidad
multiva.

RS (con
RS (con
homogeneidad) de homogeneidad)
estudios
de estudios
diagnsticos >
econmicos >
nivel 2b
nivel 2

Cohorte
Cohorte
exploratoria con retrospectiva o
buen patrn de seguimiento pobre
referencia
derivacin o
validacin
interna de una
regla de
prediccin
clnica

Estudios
ecolgicos

RS (con
RS (con
homogeneidad*) homogeneidad*)
de estudios 3 b de estudios 3 b o
o mejores
mejores
Estudios no
Estudios de
consecutivos o
cohorte no
sin estndares
consecutivo o
adecuado
poblacin muy
limitada

Series de casos Casos y

y cohortes de
controles o
mala calidad
estudios con
patrn de
referencia de
baja calidad
Opinin de
expertos sin
lectura crtica
explcita, o
basados en
fisiologa,
investigacin
bench o
primeros
principios

Opinin de
expertos sin
lectura crtica
explcita, o
basados en
fisiologa,
investigacin
bench o
primeros
principios

Anlisis de
mejor valor
absoluto o peor
valor absoluto

Alternativas
clnicas y costos
relevantes,
limitada revisin
de la evidencia,
estudios
individuales,
anlisis de
sensibilidad
multiva.

Auditora o
investigacin de
resultados
RS (con
homogeneidad*)
de estudios 3 b
o mejores
Consideracin
de alternativas
limitadas o
costos limitados,
baja calidad de
los datos,
incluye anlisis
de sensibilidad

Casos y controles Sin anlisis de

o estudios con
sensibilidad
patrn de
referencia de baja
calidad
Opinin de
expertos sin
lectura crtica
explcita, o
basados en
fisiologa,
investigacin
bench o primeros
principios

Opinin de
expertos sin
lectura crtica
explcita, o
basados en
fisiologa,
investigacin
20
bench o
primeros
principios

http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025

Determinantes de la fuerza de una recomendacin (GRADE working

group)2

Fuerza de la
recomendacin
Fuerte

Alta
Los efectos
Moderada deseables superan
claramente los
indeseables

Baja variacin Tiende a ser

o
moderado o
incertidumbre bajo

Baja
Muy baja

Los efectos
Alta variacin Tiende a ser
deseables e
o
elevado
indeseables casi se incertidumbre
equiparan
http://www.gradeworkinggroup.org/publications/index.htm

Dbil

Calidad Balance entre

Preferencias Consumo de
de la
efectos deseables
recursos o
Evidencia e indeseables
costo

ANEXO 3. Metodologa para el calculo del costo del tratamiento

mensual con cido Ursodesoxicolico (Cdigo ATC A05AA02)-Precios
Noviembre 2011.
I. Dosis 150 mg. (comprimidos)
1.1
Precio de Referencia

Precio de referencia = PVP / n 1

a. Unidades 20 (Tabla 1)
Nombre
comercial Laboratorio
AUDECOL
Ariston
URZAC
Quesada
URSIDESOX
Duncan
URSODIOL HBL Pharma
DEXO
Dominguez
SOLUTRAT
Sandoz

PVP 2
$ 55,32
$ 69,22
$ 71,14
$ 78,02
$ 89,41
$ 97,94

PREF
$ 76,84
$ 76,84
$ 76,84
$ 76,84
$ 76,84
$ 76,84

Tabla1. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 150 mg x 20 comprimidos

1
2

n= nmero de especialidades medicinales de esa dosis, forma farmacutica y unidades.

PVP = Precio de Venta Pblico

21

b. Unidades 30 (Tabla 2)
Nombre
PVP
comercial Laboratorio
UTRAL
Sanitas
$ 146,25
AUDECOL
Ariston
$ 160,98

PREF 3
$ 153,62
$ 153,62

Tabla2. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 150 mg x 30 comprimidos

c. Unidades 50 (Tabla 3)
Nombre
PREF
comercial Laboratorio PVP
AUDECOL Ariston
$ 264,72 $ 264,72
Tabla3. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 150 mg x 50 comprimidos

1.2. Precios unitarios segn su presentacin y precio de referencia (Tabla4)

El clculo del precio unitario sobre precio de referencia se realiza
Precio de referencia/ nmero de unidades

Presentacin
150 mg x 20 Comp.
150 mg x 30 Comp.
150 mg x 50 Comp.

P unitario Pref 4
3,84
5,12
8,82

Tabla 4. Precios unitarios en base a los precios de referencia por tamao

2. Dosis 300 mg
2. 1. Precio de Referencia
a. Unidades 20 (Tabla 5)
Nombre comercial
DEXO
SOLUTRAT

Laboratorio
Dominguez
Sandoz

PVP
$ 170,85
$ 269,41

Pref
220,13
220,13

Tabla 5. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 300 mg x 20 comprimidos

3
4

PREF = precio de referencia

Precio unitario sobre precio de referencia

22

b. Unidades 30 (Tabla 6)
Nombre comercial
Laboratorio
URSIDESOX
Duncan
URSODIOL
HBL Pharma
URSOMAX
Altius Farmacutica
URZAC
Quesada
UTRAL
Sanitas

$
$
$
$
$

PVP
191,88
214,61
264,67
170,41
194,90

PREF
210,39
210,39
210,39
210,39
210,39

Tabla 6. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 300 mg x 30 comprimidos

c. Unidades 50 (Tabla 7)
Nombre comercial
DEXO
URSODIOL
URZAC

Laboratorio
Domnguez
HBL Pharma
Quesada

PVP
$ 399,85
$ 360,76
$ 240,14

PREF
300,45
300,45
300,45

Tabla 7. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 300 mg x 50 comprimidos

d. Unidades 60 (Tabla 8)
Nombre comercial
URSOMAX
UTRAL

Laboratorio
Altius Farmacutica
Sanitas

PVP
$ 436,43
$ 389,97

Pref
413,2
413,2

Tabla 8. Especialidades Medicinales con cido Ursodesoxicolico de 300 mg x 60 comprimidos

2.2. Precios unitarios segn su presentacin y precio de referencia (Tabla

9)
Presentacin
300 mg x 20 Comp.
300 mg x 30 Comp.
300 mg x 50 Comp.
300 mg x 60 Comp

Punitario Pref
11,01
7,01
6,01
6,89

Tabla 9. Precios unitarios en base a los precios de referencia por tamao

3. Clculo del costo mensual por presentacin y dosis.

La dosis de 150 mg. implica una posologa promedio de 7 comprimidos
diarios, mientras que la de 300 mg de 4 comprimidos diarios (Tabla 10)

23

Dosis (mg) Comp. daComp. mes Presentacin Punitario Pref Precio Mensual
P150
7
210
x 20
$ 3,84
$ 806,40
150
7
210
x30
$ 5,12
$ 1.075,20
150
7
210
x50
$ 8,82
$ 1.853,04
300
4
120
x 20
$11,01
$ 1320,78
300
4
120
x 30
$ 7,01
$ 841,56
300
4
120
x 50
$ 6,01
$ 721,08
300
4
120
x 60
$6,89
$ 826,4
Tabla 10.Costos mensuales por tamao segn dosis diaria .

4. Clculo del costo promedio de tratamiento mensual promedio.

Se consideran para el calculo del costo promedio de tratamiento mensual,
los costos promedio de cada uno de los productos en ambas dosis y
suspresentaciones como se muestra en las Tablas 11 y 12 .
Nombre comercial Laboratorio Presentacin Dosis PVP
PREF
Punitario Pref Precio Mensual
AUDECOL
Ariston
Comp x 20
150 mg $ 55,32 $ 76,84
$ 3,84
$ 806,40
URZAC
Quesada
Comp. x 20
150 mg $ 69,22 $ 76,84
$ 3,84
$ 806,40
URSIDESOX
Duncan
Comp x 20 rec 150 mg $ 71,14 $ 76,84
$ 3,84
$ 806,40
URSODIOL
HBL Pharma Comp x 20
150 mg $ 78,02 $ 76,84
$ 3,84
$ 806,40
DEXO
Domnguez Comp. x 20
150 mg $ 89,41 $ 76,84
$ 3,84
$ 806,40
UTRAL
Sanitas
Comp x 30
150 mg $ 146,25 $ 153,62
$ 5,12
$ 1.075,20
SOLUTRAT
Sandoz
Comp x 20
150 mg $ 97,94 $ 76,84
$ 3,84
$ 806,40
AUDECOL
Ariston
Comp x 30
150 mg $ 160,98 $ 153,62
$ 5,12
$ 1.075,20
AUDECOL
Ariston
Comp x 50
150 mg $ 264,72 $ 264,72
$ 8,82
$ 1.853,04
PRECIO PROMEDIO 150 MG
$ 982,43
Tabla 11.Precio promedio de todas las presentaciones de 150 mg

Nombre
comercial

Laboratorio

DEXO

Domnguez

DEXO

Domnguez

SOLUTRAT

Sandoz

URSIDESOX

Duncan

URSODIOL

HBL Pharma

Presentacin Dosis
300
Comp. x 20
mg
300
Comp. x 50
mg
300
mg
Comp. x 20
Comp. x 30
300
rec
mg
300
Comp. x 30
mg

PVP
$
170,85
$
399,85
$
269,41
$
191,88
$
214,61

PREF
$
220,13
$
300,45
$
220,13
$
210,39
$
210,39

Punitario
Pref

Precio Mensual

$ 11,01

$ 1.320,78

$ 6,01

$ 721,08

$ 11,01

$ 1.320,78

$ 7,01

$ 841,56

$ 7,01

$ 841,56

24

Nombre
comercial
URSOMAX
URSOMAX
URZAC
URZAC
UTRAL
UTRAL

PREF
Laboratorio Presentacin Dosis PVP
Altius
300
$
$
Farmacutica Comp.x 30 rec mg 264,67 210,39
Altius
300
$
$
Farmacutica Comp.rec.x 60 mg 436,43 413,20
300
$
$
Quesada
Comp. x 30
mg 170,41 210,39
300
$
$
Quesada
Comp. x 50
mg 240,14 300,45
300
$
$
mg 194,90 210,39
Sanitas
Comp. x 30
300
$
$
Sanitas
Comp.x 60
mg 389,97 413,20
PRECIO PROMEDIO 300 MG

Punitario
Pref

Precio Mensual

$ 7,01

$ 841,56

$ 6,89

$ 721,08

$ 7,01

$ 841,56

$ 6,01

$ 721,08

$ 7,01

$ 841,56

$ 6,89

$ 826,04
$ 888,78

Tabla 12.Precio promedio de todas las presentaciones de 300 mg

El clculo del precio mensual promedio del tratamiento con cido

desoxicolico se realiz en la secuencia que se ilustra en el Cuadro 1
PPD 5 (150 mg) * 12 presentaciones = Precio 1
PPD (300 mg) * 9 presentaciones = precio 2
(Precio 1+ Precio2)/ 12+9= Precio Promedio De Tratamiento Mensual
(PPTM)
Cuadro 1 secuencia de clculo de PPTG

Los resultados se muestran en la Tabla 13 donde N es el nmero de

presentaciones de cada dosis
Dosis
PPD
150 mg
$ 888,78
300 mg
$ 982,59
PPTM

PPD*N
$ 10.665,36
$ 8.841,96
$ 928,92

Tabla 13 PPTG

PPD= Precio Promedio Dosis

25