TEMA 1

1. Introduccion.
1.1.

ADN, genes y genomas

El cido desoxirribonucleico (ADN) es el compuesto qumico que contiene las

instrucciones necesarias para desarrollar y dirigir las actividades de casi todos los organismos
vivos. Las molculas de ADN estn hechas de dos hebras pareadas, en espiral, a menudo
conocidas como doble hlice.
Cada hebra de ADN est formada por cuatro unidades qumicas, llamadas bases
nucleotdicas, que forman el "alfabeto" gentico. Las bases son adenina (A), timina (T),
guanina (G) y citosina (C). Las bases en hebras opuestas se emparejan de manera especfica:
una A siempre forma pareja con una T; una C siempre forma pareja con una G. El orden de las
bases A, T, C y G determina el significado de la informacin codificada en esa parte de la
molcula de ADN, de igual manera que el orden de letras determina el significado de una
palabra.
El conjunto completo de ADN de un organismo se conoce como su genoma. Prcticamente
cada clula individual en el cuerpo contiene una copia completa de los aproximadamente 3
mil millones de pares de bases de ADN, o letras, que forman el genoma humano.
Con su lenguaje de cuatro letras, el ADN contiene la informacin necesaria para construir el
cuerpo humano completo. Un gen se refiere tradicionalmente a la unidad de ADN que lleva las
instrucciones para elaborar una protena especfica o un grupo especfico de protenas. Cada
uno de los estimados 20,000 a 25,000 genes en el genoma humano codifica un promedio de
tres protenas.
Encontrados en 23 pares de cromosomas empacados en el ncleo de una clula humana, los
genes dirigen la produccin de protenas con la ayuda de enzimas y molculas mensajeras.
Especficamente, una enzima copia la informacin del ADN de un gen a una molcula llamada
cido ribonucleico mensajero (ARNm). El ARNm sale del ncleo al citoplasma de la clula,
donde el ARNm es ledo por una diminuta mquina molecular denominada ribosoma, y la
informacin se utiliza para unir pequeas molculas llamadas aminocidos en el orden
correcto para formar una protena especfica.
Las protenas forman estructuras corporales, tales como rganos y tejidos, y tambin
controlan reacciones qumicas y transportan seales entre una clula y otra. Si se muta el
ADN de una clula, podra producirse una protena anmala, que puede alterar los procesos
habituales del cuerpo y dar lugar a una enfermedad como el cncer.

1.2.

Implicaciones de la genmica para las ciencias mdicas

Prcticamente toda enfermedad humana tiene alguna base en nuestros genes. Hasta hace
poco, los mdicos podan considerar el estudio de los genes, o la gentica, solamente en
casos de anomalas congnitas y de un grupo limitado de otras enfermedades. stas eran
afecciones, que tienen patrones de herencia muy sencillos y predecibles, porque cada uno es
causado por un cambio en un solo gen.
Con la gran riqueza de datos sobre el ADN humano generados por el Proyecto del genoma
humano y otras investigaciones genmicas, los cientficos y profesionales clnicos cuentan
con herramientas ms poderosas para estudiar el papel desempeado por mltiples factores
genticos entre s y con el ambiente en enfermedades mucho ms complejas. Estas
enfermedades, tales como el cncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares,
constituyen la mayora de los problemas de salud en los Estados Unidos. Las investigaciones
basadas en el genoma ya estn haciendo posible que los investigadores mdicos desarrollen

mejores pruebas diagnsticas, estrategias de tratamiento ms eficaces, enfoques

fundamentados para demostrar la eficacia clnica, y mejores herramientas para la toma de
decisiones tanto para pacientes como para proveedores de atencin de la salud. A la larga,
parece inevitable que los tratamientos sern personalizados segn la composicin genmica
especfica de un paciente. Por lo tanto, el papel de la gentica en la atencin de la salud est
comenzando a cambiar profundamente, y los primeros ejemplos de la era de la medicina
genmica estn por llegar.
Es importante darse cuenta, sin embargo, que a menudo toma una cantidad considerable de
tiempo, esfuerzo y fondos para trasladar los descubrimientos del laboratorio cientfico al
ejercicio de la medicina. Se calcula que la mayora de los nuevos medicamentos
fundamentados en las investigaciones basadas en el genoma tardarn por lo menos de 10 a
15 aos para aplicarse en la prctica, aunque trabajos recientes impulsados por el genoma en
el tratamiento para la disminucin de lpidos, han acortado considerablemente dicho
intervalo. Segn expertos en biotecnologa, normalmente toma ms de una dcada para que
una empresa realice los tipos de estudios clnicos necesarios para recibir aprobacin de la
Administracin de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA).
No obstante, las pruebas diagnsticas y de seleccin ya estn aqu. Tambin se estn
logrando rpidos avances en el novedoso campo de la farmacogenmica, que incluye el uso
de informacin sobre la composicin gentica de un paciente para poder personalizar mejor el
tratamiento farmacolgico a sus necesidades individuales.
Evidentemente, la gentica contina siendo tan slo uno de varios factores que contribuyen
al riesgo de la gente de contraer la mayora de las enfermedades comunes. La alimentacin,
el estilo de vida y las exposiciones ambientales tambin desempean un papel en muchas
afecciones, incluidos muchos tipos de cncer. An as, un entendimiento ms profundo de la
gentica aclarar ms que tan slo riesgos hereditarios al revelar los componentes bsicos de
las clulas y, en ltima instancia, al explicar cmo todos los distintos elementos trabajan
colectivamente para afectar al cuerpo humano tanto en la salud como en la enfermedad.

2. Trminos frecuentes.
2.1.

Qu es una va biolgica?

Una va biolgica es una serie de acciones entre las molculas en una clula que genera un
cierto producto o un cambio en la clula. Una va de tal ndole puede activar el ensamblaje de
nuevas molculas, tal como una grasa o una protena. Las vas tambin pueden activar y
desactivar genes o estimular a una clula para moverse.

Cmo funcionan las vas biolgicas?

Para que su cuerpo se desarrolle correctamente y permanezca sano, muchas cosas deben
trabajar juntas en muchos niveles distintos - desde rganos hasta clulas y genes.
Tanto desde el interior como el exterior del cuerpo, las clulas estn recibiendo
constantemente seales qumicas generadas por cosas tales como una lesin, infeccin,
estrs o incluso la presencia o falta de alimento. Para reaccionar y ajustarse a estas seales,
las clulas envan y reciben seales a travs de vas biolgicas. Las molculas que forman las
vas biolgicas interactan con seales, as como entre s, para llevar a cabo sus tareas
designadas.
Las vas biolgicas pueden funcionar por distancias cortas o largas. Por ejemplo, algunas
clulas envan seales a clulas cercanas para reparar dao localizado, tal como un rasguo
en una rodilla. Otras clulas producen sustancias, tales como las hormonas, que viajan por la
sangre a clulas distantes seleccionadas como objetivo.
Estas vas biolgicas controlan la respuesta de una persona al mundo. Por ejemplo, algunas
vas afectan ligeramente cmo el cuerpo procesa medicamentos, mientras que otras
desempean un papel muy importante en cmo un vulo fecundado se desarrolla para

convertirse en un beb. Otras vas mantienen el equilibrio mientras una persona est
caminando; controlan cmo y cundo se abre y se cierra la pupila en el ojo en respuesta a la
luz; y afectan a la reaccin de la piel a la temperatura cambiante.
Las vas biolgicas no siempre funcionan correctamente. Cuando algo no funciona bien en una
va, el resultado puede ser una enfermedad como el cncer o la diabetes.

Cules son algunos tipos de vas biolgicas?

Hay muchos tipos de vas biolgicas. Entre las que se conocen mejor se encuentran las vas
que participan en el metabolismo, en la regulacin de los genes y en la transmisin de
seales.
Las vas metablicas hacen posible que las reacciones qumicas ocurran en nuestro cuerpo.
Un ejemplo de una va metablica es el proceso mediante el que las clulas degradan
alimento para convertirlo en molculas de energa que pueden almacenarse para su uso
posterior. Otras vas metablicas de hecho ayudan a producir molculas.
Las vas de regulacin gnica activan y desactivan genes. Dicha accin es vital porque los
genes proporcionan la receta mediante la que las clulas producen protenas, que son los
componentes clave necesarios para realizar casi todas las tareas en nuestro cuerpo. Las
protenas forman nuestros msculos y rganos, ayudan a nuestro cuerpo a moverse y a
defenderse contra microbios.
Las vas de transduccin de seales mueven una seal del exterior de una clula a su interior.
Distintas clulas tienen la capacidad de recibir seales especficas a travs de estructuras en
su superficie llamadas receptores. Despus de interactuar con estos receptores, la seal viaja
al interior de la clula, donde su mensaje es transmitido por protenas especializadas que
activan una reaccin especfica en la clula. Por ejemplo, una seal qumica del exterior de la
clula podra dar instrucciones a la clula para producir una protena especfica dentro de la
clula. Esa protena, a su vez, pudiera ser una seal que estimule la clula a moverse.

2.2.

Los cromosomas

El cuerpo est formado por unidades individuales llamadas clulas. Su cuerpo tiene muchas
distintas clases de clulas, tales como las clulas de la piel, las clulas del hgado y las clulas
sanguneas. En el centro de la mayora de las clulas se encuentra una estructura llamada
ncleo. Ah es donde se encuentran los cromosomas.
Los cromosomas son estructuras con apariencia de hilo ubicadas dentro del ncleo de las
clulas de animales y plantas. Cada cromosoma est compuesto de protenas combinadas
con una sola molcula de cido desoxirribonucleico (ADN). Pasado de padres a descendientes,
el ADN contiene las instrucciones especficas que hacen nico a cada tipo de ser vivo.
Los cromosomas son las estructuras que contienen los genes. Los genes son las instrucciones
individuales que le dicen a nuestro cuerpo cmo desarrollarse y funcionar; regulan las
caractersticas fsicas y mdicas, tales como el color del cabello, el tipo de sangre y la
propensin a enfermedades.
Muchos cromosomas tienen dos segmentos, llamados "brazos", separados por una regin
contrada conocida como centrmero. El brazo ms corto se llama brazo "p". El brazo ms
largo se llama brazo "q".
El trmino cromosoma se origina de las palabras griegas para color (chroma) y cuerpo (soma).
Los cientficos dieron este nombre a los cromosomas porque son estructuras o cuerpos
celulares que se tien oscuramente con algunos de los tintes utilizados en laboratorios.

Qu hacen los cromosomas?

La estructura nica de los cromosomas mantiene al ADN enrollado apretadamente alrededor

de protenas con apariencia de carretes, de hilo llamadas histonas. Sin dichos carretes, las

molculas de ADN seran demasiado largas para caber dentro de las clulas. Por ejemplo, si
todas las molculas de ADN en una sola clula humana fueran desenrolladas de sus histonas
y estiradas de un extremo a otro, mediran 1.8 metros (6 pies).
Para que un organismo crezca y funcione adecuadamente, las clulas deben dividirse
constantemente y producir nuevas clulas que reemplacen a las clulas viejas y desgastadas.
Durante la divisin celular, es esencial que el ADN permanezca intacto y distribuido
uniformemente entre las clulas. Los cromosomas son una parte clave del proceso que
asegura que el ADN se copie y distribuya fielmente en la gran mayora de las divisiones
celulares. An as, se producen algunos errores en raras ocasiones.
Cambios en el nmero o la estructura de los cromosomas en clulas nuevas puede resultar en
graves problemas de salud o desarrollo. Por ejemplo, en los seres humanos, un tipo de
leucemia y algunos otros cnceres son causados por cromosomas anormales elaborados con
fragmentos unidos que proceden de cromosomas rotos.
Es tambin fundamental que las clulas reproductoras, llamadas vulos (en la madre) y
espermatozoides (en el padre), contengan el nmero correcto de cromosomas y que dichos
cromosomas tengan la estructura correcta. De lo contrario, el descendiente resultante pudiera
no desarrollarse normalmente. Por ejemplo, las personas con sndrome de Down tienen tres
copias del cromosoma 21, en lugar de las dos copias encontradas en otras personas.

Tienen todos los seres vivos los mismos tipos de cromosomas?

El nmero tpico de cromosomas en una clula humana es de 46: 23 pares, que contienen un
nmero total estimado de 20,000 a 25,000 genes. Un juego de 23 cromosomas se hereda de
la madre biolgica (del vulo), y el otro juego se hereda del padre biolgico (del
espermatozoide).
De los 23 pares de cromosomas, los primeros 22 pares se llaman "autosomas". El ltimo par
se denomina "cromosomas sexuales". Los cromosomas sexuales determinan el sexo de un
individuo: las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), y los varones tienen un cromosoma X y
uno Y (XY). La madre y el padre contribuyen cada uno un juego de 22 autosomas y un
cromosoma sexual.
Los cromosomas varan en nmero y forma entre los seres vivos. La mayora de las bacterias
tienen uno o dos cromosomas circulares. Los seres humanos, junto con otros animales y
plantas, tienen cromosomas lineales que se ordenan en pares dentro del ncleo de la clula.
El nmero total de cromosomas por clula es especfico para cada especie y se denomina
dotacin cromosmica, o tambin complemento cromosmico de la especie.
Las nicas clulas humanas que no contienen pares de cromosomas son las clulas
reproductoras, o gametos, que portan solamente una copia de cada cromosoma. Cuando dos
clulas reproductoras se unen, se convierten en una sola clula que contiene dos copias de
cada cromosoma. A continuacin, estas clulas y sus sucesoras se dividen numerosas veces.
El resultado final es un individuo maduro portador de un complemento cromosmico completo
en prcticamente todas las clulas de su cuerpo.
Adems de los cromosomas lineales encontrados en el ncleo, las clulas de los seres
humanos y otros organismos complejos portan un tipo mucho ms pequeo de cromosoma
similar a aquellos vistos en las bacterias. Este cromosoma circular se encuentra en las
mitocondrias, unas estructuras ubicadas fuera del ncleo que generan energa qumica y
funcionan a modo de bateras de la clula.
Los cientficos piensan que, en un pasado muy distante, las mitocondrias eran bacterias que
vivan independientemente, y que fueron asimiladas por otras clulas que carecan de la
capacidad para aprovechar la energa del oxgeno. Con el tiempo, las bacterias atrapadas
evolucionaron para convertirse en las mitocondrias de las clulas de hoy en da.

Qu son los centrmeros?

Los cromosomas lineales presentan una constriccin que se denomina centrmero, aunque
habitualmente no se encuentra localizada exactamente en el centro del cromosoma y, en
algunos casos, se encuentra casi en el extremo del cromosoma. Las regiones a ambos lados
del centrmero se conocen como los brazos del cromosoma.
Los centrmeros ayudan a mantener a los cromosomas correctamente alineados durante la
divisin celular. A medida que se copian los cromosomas en preparacin para la produccin
de una nueva clula, el centrmero funciona como un sitio de unin para las dos mitades de
cada cromosoma duplicado, conocidas como cromtidas hermanas.

Qu son los telmeros?

Los telmeros son tramos repetitivos de ADN ubicados en los extremos de los cromosomas
lineales. Protegen los extremos de los cromosomas impidiendo que los cromosomas se
"desenreden" o desorganicen.
En muchos tipos de clulas, los telmeros pierden un poco de su ADN, acortandose cada vez
que una clula se divide. Al final, cuando todo el ADN del telmero ha desaparecido, la clula
ya no puede duplicarse y muere.
Los glbulos blancos, y otros tipos de clulas con la capacidad para dividirse con mucha
frecuencia, tienen una enzima especial que impide que sus cromosomas pierdan sus
telmeros. Debido a que stas retienen a sus telmeros, dichas clulas por lo general viven
ms tiempo que otras clulas.
Los telmeros tambin desempean una funcin en el cncer. Los cromosomas de clulas
malignas normalmente no pierden sus telmeros, lo cual ayuda a impulsar el crecimiento
descontrolado que hace que el cncer sea tan agresivo.

Cuntos cromosomas tienen los seres humanos?

Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas, constituyendo un complemento

cromosmico total de 46 cromosomas.
De hecho, cada especie de plantas y animales tiene un nmero fijo de cromosomas. Una
mosca de la fruta (Drosophila), por ejemplo, tiene un complemento cromosmico de cuatro
pares de cromosomas, mientras que una planta de arroz tiene 12, y un perro, 39 pares.

Cmo se heredan los cromosomas?

En los seres humanos y en la mayora de otros organismos con reproduccin sexual, se

hereda una copia de cada cromosoma de la madre y la otra del padre. Esto explica por qu
los nios heredan algunas de sus caractersticas de su madre y otras de su padre.
El patrn de herencia es diferente para el pequeo cromosoma circular encontrado en las
mitocondrias.
Slo los vulos - y no los espermatozoides - conservan su mitocondria durante la fecundacin.
Por lo tanto, el ADN mitocondrial se hereda siempre de la madre. En los seres humanos,
algunas afecciones de la salud, incluidas algunas formas de deficiencia auditiva y diabetes,
han sido asociadas con ADN encontrado en las mitocondrias.

Tienen los varones distintos cromosomas que las mujeres?

S, difieren en un par de cromosomas conocidos como cromosomas sexuales. Las mujeres

tienen dos cromosomas X en sus clulas, mientras que los varones tienen un cromosoma X y
un cromosoma Y.
Heredar demasiadas o no suficientes copias de los cromosomas sexuales puede crear graves
problemas.
Por ejemplo, las mujeres que tienen copias adicionales del cromosoma X son normalmente
ms altas que el promedio, y algunas tienen retraso mental.
Los hombres que tienen ms de un cromosoma X tienen el sndrome de Klinefelter, que es
una afeccin caracterizada por una alta estatura y, a menudo, disfuncin de la fertilidad.
Otro sndrome causado por un desequilibrio en el nmero de cromosomas sexuales es el
sndrome de Turner. Las mujeres con sndrome de Turner tienen solamente un cromosoma X.
Ellas son de muy baja estatura, normalmente no pasan por la pubertad, y algunas pudieran
tener problemas de los riones o el corazn.

2.3.

Anomalas cromosmicas

Hay muchos tipos de anomalas cromosmicas. No obstante, stas pueden clasificarse en dos
grupos bsicos: anomalas numricas y anomalas estructurales.

1.

Anomalas numricas: Cuando a un individuo le falta uno de los cromosomas de un par,

la afeccin se conoce como monosoma. Cuando un individuo tiene ms de dos
cromosomas en lugar de un par, la afeccin se conoce como trisoma.

Un ejemplo de una afeccin causada por anomalas numricas es el sndrome de Down, el

cual se caracteriza por retraso mental y otros problemas. Un individuo con sndrome de Down
tiene tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos; por ese motivo, la afeccin tambin se
conoce como trisoma 21. Un ejemplo de monosoma, en la que a un individuo le falta un
cromosoma, es el sndrome de Turner. En el sndrome de Turner, una mujer nace con un slo
cromosoma sexual, una X, y tiene habitualmente una estatura ms baja del promedio y no
puede tener hijos, entre otras dificultades.

2.

Anomalas estructurales: La estructura de un cromosoma puede ser cambiada de varias

maneras.
2.1.Duplicaciones: Se duplica una parte del cromosoma, lo cual produce material
gentico de ms.
2.2.Translocaciones: Se transfiere una parte de un cromosoma a otro cromosoma. Hay
dos tipos principales de translocacin. En una translocacin recproca, se han

intercambiado segmentos de dos cromosomas distintos. En una translocacin

robertsoniana, un cromosoma entero se ha unido a otro en el centrmero.
2.3.Inversiones: Una parte del cromosoma se ha desprendido, y reinsertado en el
cromosoma pero en la direccin inversa. Como resultado, el material gentico del
segmento.
2.4.Deleciones (eliminaciones): Se pierde o se elimina una parte del cromosoma est
invertido con respecto a la orientacin normal.
2.5.Anillos: Una parte de un cromosoma se ha desprendido y formado un crculo o anillo.
Esto puede suceder con o sin prdida de material gentico.
La mayora de las anomalas cromosmicas ocurren como un accidente en el vulo o el
espermatozoide. En estos casos, la anomala est presente en cada una de las clulas del
cuerpo. Sin embargo, algunas anomalas suceden despus de la concepcin; en este caso,
algunas clulas tienen la anomala y otras no.
Las anomalas cromosmicas pueden heredarse de uno de los padres (tal como una
translocacin) o ser "de novo" (nueva al individuo). Es por ello que, cuando se descubre que
un nio tiene una anomala, a menudo se realizan estudios cromosmicos en los padres.
Las anomalas cromosmicas habitualmente se presentan cuando ocurre un error en la
divisin celular. Hay dos tipos de divisin celular, la mitosis y la meiosis.

La mitosis da lugar a dos clulas que son duplicados de la clula original. Una clula
con 46 cromosomas se divide y se convierte en dos clulas con 46 cromosomas cada
una. Este tipo de divisin celular ocurre en todo el cuerpo, salvo en los rganos
reproductivos. sta es la manera en la que la mayora de las clulas que forman
nuestro cuerpo se elaboran y reemplazan.

La meiosis da lugar a clulas con la mitad del nmero de cromosomas, 23, en vez del
nmero normal de 46. ste es el tipo de divisin celular que ocurre en los rganos
reproductivos, que da lugar a los vulos y espermatozoides.

En ambos procesos, se prev que las clulas producidas tengan el nmero correcto de
cromosomas. Sin embargo, errores en la divisin celular pueden dar lugar a clulas que
tengan demasiadas copias de un cromosoma o no suficientes. Tambin pueden ocurrir errores
durante la duplicacin de los cromosomas.
Los siguientes son otros factores que pueden aumentar el riesgo de las anomalas
cromosmicas:

Edad materna: Las mujeres nacen con todos los vulos que tendrn para toda la vida.
Algunos investigadores creen que pueden surgir errores en el material gentico de los
vulos a medida que envejecen. Las mujeres mayores de 40 aos tienen un riesgo ms
alto que las mujeres ms jvenes de dar a luz a bebs con anomalas cromosmicas.
Debido a que los hombres producen nuevos espermatozoides durante toda su vida, la
edad paterna no aumenta el riesgo de las anomalas cromosmicas.
Medio ambiente: Aunque no hay pruebas concluyentes de que factores
medioambientales especficos causen anomalas cromosmicas, todava es posible que
el medio ambiente pueda desempear un papel en el surgimiento de errores genticos.

3. Las pruebas genticas

Las pruebas genticas usan mtodos de laboratorio para estudiar sus genes, que son las
instrucciones del ADN que hereda de su madre y su padre. Las pruebas genticas pueden
usarse para identificar mayores riesgos de problemas de salud, elegir tratamientos o evaluar
respuestas a tratamientos.
Hay muchos tipos distintos de pruebas genticas. Las pruebas genticas pueden
ayudar a:

Diagnosticar enfermedades

Identificar cambios en los genes que son responsables de una enfermedad ya

diagnosticada

Determinar la gravedad de una enfermedad

Orientar a los mdicos para decidir cul ser la mejor medicina o tratamiento para
ciertos individuos

Identificar cambios en los genes que pudieran aumentar el riesgo de contraer una
enfermedad

Identificar cambios genticos que pudieran pasarse a los hijos

Determinar la presencia de ciertas enfermedades tratables en recin nacidos

Los resultados de las pruebas genticas pueden ser difciles de entender; no obstante,
especialistas tales como genetistas y consejeros genticos pueden ayudar a explicar lo que
los resultados pudieran significar para usted y su familia. Debido a que las pruebas genticas
le dan informacin acerca de su ADN, el cual es compartido con otros miembros de la familia,
algunas veces el resultado de una prueba gentica pudiera tener implicaciones para los
parientes consanguneos de la persona que se hizo la prueba.

3.1.

Distintos tipos de pruebas genticas

3.1.1. La prueba diagnstica se usa para identificar con precisin la enfermedad que

est padeciendo una persona. Los resultados de una prueba diagnstica pudieran
ayudarlo a tomar decisiones acerca de cmo tratar o manejar su salud.
3.1.2. Las pruebas genticas pre-sintomticas y pronsticas se usan para
encontrar cambios en genes que aumentan las posibilidades de una persona de
contraer enfermedades. Los resultados de estas pruebas le dan informacin acerca
de su riesgo de contraer una enfermedad especfica. Tal informacin pudiera ser
til en decisiones acerca de su estilo de vida y atencin de salud.
3.1.3. Las pruebas de portadores se usan para encontrar personas que "portan"
(llevan) un cambio en un gen que est relacionado con una enfermedad. Los
portadores pueden no mostrar indicios de la enfermedad; sin embargo, tienen la
capacidad de pasar el cambio gentico a sus hijos, quienes pueden contraer la
enfermedad o convertirse ellos mismos en portadores. En el caso de algunas
enfermedades, es necesario que el cambio gentico se herede de ambos padres
para que se presente la enfermedad. Este tipo de prueba normalmente se ofrece a
personas que tienen antecedentes familiares de una enfermedad hereditaria
especfica o que pertenecen a ciertos grupos tnicos que tienen un riesgo ms alto
de ciertas enfermedades hereditarias.
3.1.4. Las pruebas prenatales se ofrecen durante el embarazo para ayudar a
identificar fetos que tienen ciertas enfermedades.
3.1.5. Las pruebas de deteccin sistemtica para recin nacidos se usan para
evaluar bebs uno o dos das despus del parto para determinar si tienen ciertas
enfermedades que se sabe que causan problemas con la salud y el desarrollo.
3.1.6. Las pruebas farmacogenmicas dan informacin sobre cmo el cuerpo de un
individuo procesa ciertas medicinas. Este tipo de prueba puede ayudar a su
proveedor de atencin de salud a elegir las medicinas que funcionen mejor con su
composicin gentica.
3.1.7. Las pruebas genticas de investigacin se usan para aprender ms sobre lo
que los genes contribuyen a la salud y las enfermedades. Algunas veces los
resultados pudieran no ser directamente tiles para los participantes, pero
pudieran beneficiar a otros al ayudar a los investigadores a ampliar su
entendimiento sobre el cuerpo humano, la salud y las enfermedades.
Cules son los beneficios y las desventajas de las pruebas genticas?

Beneficios: Las pruebas genticas pudieran ser beneficiosas independientemente de que la

prueba identifique o no una mutacin. Para algunas personas, los resultados de la prueba les
brindan alivio, al eliminar un poco de la incertidumbre en torno a su salud. Estos resultados
tambin pudieran ayudar a los mdicos a hacer recomendaciones para tratamiento o
seguimiento, y dar a las personas ms informacin para tomar decisiones acerca de su salud
y la de su familia, permitindoles tomar pasos para disminuir sus probabilidades de contraer
una enfermedad. Por ejemplo, como consecuencia de un resultado tal, alguien pudiera ser
evaluado ms pronto y con mayor frecuencia para detectar la enfermedad y/o pudiera hacer
cambios a sus hbitos de salud, tales como alimentacin y ejercicio. Dicho resultado de una
prueba gentica puede disminuir los sentimientos de incertidumbre de una persona, y esta
informacin tambin puede ayudar a la gente a tomar decisiones con conocimiento de causa
acerca de su futuro, tal como tener o no a un beb.
Desventajas: Las pruebas genticas tienen un riesgo generalmente bajo de tener un
impacto negativo en su salud fsica. No obstante, puede ser difcil tanto financiera como
emocionalmente enterarse de sus resultados.
Emocionales: El enterarse de que usted o alguien en su familia tiene o est en riesgo de tener
una enfermedad puede ser muy alarmante. Algunas personas tambin pueden sentir
culpabilidad, ira, ansiedad o depresin cuando se enteran de sus resultados.
Financieras: Las pruebas genticas pueden costar desde menos de $100 hasta ms de
$2,000. Las compaas de seguros mdicos pudieran cubrir parte o todo el costo de las
pruebas.
Limitaciones de las pruebas: Las pruebas genticas no pueden decirle todo sobre las
enfermedades hereditarias. Por ejemplo, un resultado positivo no siempre significa que se
contraer una enfermedad, y es difcil predecir la gravedad de los sntomas.
Hay muchos motivos por los cuales la gente pudiera hacerse pruebas genticas. Los mdicos
pudieran recomendar una prueba gentica si los pacientes o su familia tienen ciertos
patrones de una enfermedad. Las pruebas genticas son voluntarias, y la decisin acerca de
tenerla o no tenerla, es compleja.
Un genetista o consejero gentico puede ayudar a las familias a pensar acerca de los
beneficios y las limitaciones de una prueba gentica especfica. Los consejeros genticos
ayudan a individuos y familias a entender los factores cientficos, emocionales y ticos en
torno a la decisin de hacerse una prueba gentica y cmo reaccionar a los resultados de
esas pruebas.

4. Qu es la PCR?
Algunas veces llamada "fotocopiado molecular", la reaccin en cadena de la polimerasa (RCP)
es una tcnica rpida y econmica utilizada para "amplificar" - copiar - pequeos segmentos
de ADN. Debido a que se necesitan considerables cantidades de una muestra de ADN para
anlisis moleculares y genticos, los estudios de segmentos aislados de ADN son casi
imposibles sin la amplificacin por RCP.
A menudo proclamada como uno de los avances cientficos ms importantes en la biologa
molecular, la RCP revolucion el estudio del ADN en tal medida que su creador, Kary B. Mullis,
fue otorgado el Premio Nobel de Qumica en 1993.
Una vez amplificado, el ADN producido por la RCP puede usarse en muchos procedimientos de
laboratorio diferentes. Por ejemplo, la mayora de las tcnicas de mapeo en el Proyecto del
genoma humano (PGH) dependan de la RCP.
La RCP tambin es valiosa en varias tcnicas de laboratorio y clnicas, incluida la
identificacin de la huella gentica, la deteccin de bacterias o virus (especialmente el del
sida), y el diagnstico de trastornos genticos.

Para amplificar un segmento de ADN utilizando la RCP, primero se calienta la muestra para la
desnaturalizacin del ADN, es decir para que se separe en dos segmentos de una sola hebra
de ADN. Luego, una enzima llamada "polimerasa Taq" sintetiza - construye - dos nuevas
hebras de ADN, utilizando las hebras originales como plantillas. Este proceso resulta en la
duplicacin del ADN original, en la que cada una de las nuevas molculas contiene una hebra
vieja y una hebra nueva de ADN. Entonces, cada una de estas hebras puede usarse para crear
dos copias nuevas, y as sucesivamente. El ciclo de la desnaturalizacin y sntesis del nuevo
ADN se repite tantas como 30 o 40 veces, dando lugar a ms de mil millones de copias
exactas del segmento de ADN original.
El proceso de ciclado completo de la RCP es automtico y puede completarse en tan slo unas
pocas horas. El proceso es dirigido por una mquina llamada termociclador, que est
programada para cambiar la temperatura de la reaccin cada pocos minutos para hacer
posible la desnaturalizacin y sntesis del ADN.
Heterocigoto se refiere a haber heredado dos formas diferentes de un gen en particular, una
de cada progenitor. Lo contrario es un genotipo homocigoto, donde un individuo hereda
formas idnticas de un gen en concreto del padre y de la madre.

Homocigoto se refiere a la composicin gentica de una caracterstica especfica en un

organismo diploide. Cada alelo de un gen en particular se hereda de cada progenitor. Si
ambos alelos para ese gen en particular son iguales, entonces el organismo es homocigoto.

TEMA 2.
Diagnstico y tratamiento
trombofilias hereditarias

de

las

El propsito de esta revisin es ayudar a los mdicos a decidir si deben indicar estudios para la
tendencia tromboflica, cules indicar de ser necesario, cmo interpretar los resultados y cmo
proceder de acuerdo a stos.
Autor: Dres. MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014 349:g4387

1. Introduccin
La trombofilia es una anomala de la coagulacin que aumenta el riesgo de trombosis. Puede
ser hereditaria o adquirida, aunque tanto factores genticos como ambientales influyen sobre
la coagulacin y pueden interactuar para provocar episodios trombticos.
Cules son los tipos de trombofilias hereditarias?
En la prctica clnica los factores hereditarios ms evaluados que predisponen a la trombosis
venosa son:

deficiencias genticas de los anticoagulantes naturales (antitrombina, protena C y

protena S)
polimorfismos genticos de ganancia de funcin (factor V de Leiden y mutacin del gen
de protrombina).

Estas dos ltimas trombofilias identificadas recientemente son frecuentes en la poblacin

general. Estudios sugirieron que las trombofilias hereditarias son factores pronsticos
modestos de un primer episodio de tromboembolia venosa (TEV) y que su importancia es
limitada para pronosticar episodios recidivantes.
La mayor parte de las trombofilias hereditarias son defectos heterocigotos.

2. Polimorfismos genticos de ganancia de funcin

2.1.

Factor V de Leiden

La trombofilia ms frecuente es el factor V de Leiden. Su frecuencia vara considerablemente

segn el origen tnico. En las poblaciones blancas de origen europeo, la frecuencia es de
aproximadamente el 37%, similar a la observada en poblaciones del Mediterrneo y de Medio
Oriente. En cambio el factor V de Leiden no se encuentra en el sudeste asitico, Japn y el
frica subsahariana ni en las poblaciones indgenas de Australia.
El polimorfismo del factor V de Leiden es una mutacin de sentido errneo. El resultado de
esta mutacin es que el factor V activado, un factor de coagulacin, se inactiva unas 10 veces
ms lentamente que lo normal por la protena C activada y esto lleva al aumento de la
generacin de trombina. La base molecular de esta resistencia a la protena C activada fue
identificada inicialmente por investigadores de la Universidad de Leiden en los Pases Bajos.
En relacin con no portadores, los portadores heterocigotos del factor V de Leiden tienen de
tres a cinco veces ms riesgo de TEV (tromboembolismo venoso) durante su vida. El riesgo
absoluto, sin embargo, es bajo, ya que slo el 5% de estas personas ha sufrido un episodio de
TEV al llegar a los 65 aos. Aproximadamente el 20% de los pacientes con un primer episodio

no provocado de TEV son portadores heterocigotos de factor V de Leiden. Por razones

inexplicadas, este factor parece ser un factor de riesgo ms fuerte para las trombosis venosas
profundas que para la embolia pulmonar. Aqullos que son homocigotos para el factor V de
Leiden tienen 10 veces o ms riesgo de TEV que los no portadores. Sin embargo, como son
poco frecuentes en la poblacin, no contribuyen sustancialmente a la carga global de TEV.
Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los
anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin
embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en
el 5% de la poblacin que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado
pequeo.
Se hallaron interacciones con otros factores de riesgo para VTE, en especial los
anticonceptivos orales combinados, el tratamiento de reemplazo hormonal y el embarazo. Sin
embargo, el riesgo absoluto de TEV mientras se toman anticonceptivos orales combinados en
el 5% de la poblacin que es portador del gen del factor V de Leiden sigue siendo demasiado
pequeo como para justificar la pesquisa sistemtica.

2.2.

Mutacin del gen de protrombina

La mutacin del gen de protrombina es la segunda trombofilia hereditaria ms frecuente,

siendo alrededor del 12% de las poblaciones blancas de origen europeo portadores
heterocigotos. La mutacin se asocia con dos a cuatro veces mayor riesgo de TEV durante
toda la vida. Se la halla en alrededor del 5% de personas con el primer episodio no provocado
de TEV.
Las cifras de protrombina estn aumentadas en un 30% en heterocigotos y un 70% en
homocigotos.

3. Deficiencias de los anticoagulantes naturales

3.1.

Deficiencia de antitrombina

Las mutaciones heterocigotas del gen para antitrombina, antes llamado antitrombina III,
producen deficiencia de antitrombina que lleva a menor inhibicin del factor Xa y de la
trombina y por lo tanto al aumento de la generacin y de la actividad de la trombina.
Los dos tipos principales de deficiencia de antitrombina son:
Tipo I (defecto cuantitativo con disminucin de la produccin de una molcula normal)
Tipo II (defecto cualitativo en el cual la molcula en s es anormal).
La deficiencia de antitrombina tipo II se puede subdividir segn el lugar del defecto molecular:
lugar de fijacin de la heparina (que tiene menor riesgo de trombosis), lugar reactivo o
ambos. En la prctica es difcil distinguir entre los subtipos y se debe efectuar la interconsulta
con un especialista.
La deficiencia de antitrombina tipo I es rara (0,02% de la poblacin) y las mutaciones
homocigotas son incompatibles con la vida.
El grado de aumento de riesgo de TEV asociado con la deficiencia de antitrombina
heterocigota sigue siendo discutido.
Diferentes diseos de estudios llegaron a conclusiones diferentes, con riesgos relativos
estimados desde similares a los del factor V de Leiden a riesgos cinco veces mayores. Algunos
aconsejan emplear un concentrado de antitrombina en ciertos pacientes de alto riesgo con
deficiencia de antitrombina y TEV previo sometidos a procedimientos donde se debe

suspender la anticoagulacin. Estas situaciones son raras y se debe efectuar la interconsulta

con un especialista.

3.2.

Deficiencia de protena C y protena S

La protena C y la protena S son glucoprotenas dependientes de la vitamina K. La deficiencia

hereditaria de cualquiera de ellas disminuye la inactivacin del factor Va y el VIIIa y por lo
tanto aumenta la generacin de trombina. La deficiencia de protena C se clasifica en tipo I
(cuantitativa) y tipo II (cualitativa), aunque a diferencia de la deficiencia de antitrombina el
riesgo de trombosis entre los diferentes tipos es similar. Igualmente, existe la deficiencia tipo I
y tipo II caracterizadas por cifras normales de protena S, pero cifras disminuidas de protena
activa libre. Se mencion una deficiencia tipo III caracterizada por cifras normales de protena
S total, pero cifras reducidas de las protena activa libre, que probablemente representa
produccin deficiente (deficiencia tipo I) no reconocida con la prueba menos sensible para
protena S total.
Alrededor del 0,3% de la poblacin tiene deficiencia de protena C. Las estimaciones de riesgo
de TEV asociado con deficiencia de protena C son muy variables. A diferencia de la
deficiencia de antitrombina, la deficiencia homocigota de protena C, aunque rara, es
compatible con la vida y se manifiesta con prpura neonatal fulminante o trombosis de las
venas cerebrales.
La frecuencia de deficiencia de protena S es probablemente de alrededor del 0,1%. El riesgo
de TEV asociada con esta deficiencia es incierto: estudios de familias sugieren que el riesgo
es similar al observado en la deficiencia de protena C, pero estudios demogrficos sugieren
un riesgo menor.

3.3.

Doble heterocigosidad

Es posible heredar ms de una tendencia tromboflica. Esto se ve con ms frecuencia en

aqullos que son heterocigotos para el factor V de Leiden y la mutacin del gen de
protrombina. Aunque estas personas pueden tener mayor riesgo de TEV que las que son
heterocigotas para un solo gen, un metanlisis reciente hall que el riesgo es similar al del
factor V de Leiden solo.

4. La importancia de los antecedentes familiares

Cuando se estiman los riesgos asociados con las trombofilias hereditarias en pacientes
asintomticos es importante saber que el riesgo absoluto depende no slo de la trombofilia
identificada, sino tambin de si el paciente tiene antecedentes familiares de TEV, lo que es en
s mismo un factor de riesgo para TEV. En familias con trombofilia, aqullos sin trombofilia
familiar an tienen mayor riesgo de TEV que la poblacin general. Esto sugiere la presencia
de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos en estas familias aunque en la actualidad
no se los pueda identificar.
Los estudios para la trombofilia hereditaria incluyen una cantidad de pruebas de coagulacin
complejas junto con pruebas genticas
La pesquisa para las trombofilias hereditarias incluye la medicin de antitrombina, protena C,
protena S y pruebas para el factor V de Leiden y las mutaciones del gen de protrombina. El
tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada ayudan a identificar a
los pacientes que reciben anticoagulantes y por ende a interpretar los resultados.
Se debe sealar que la mayora de los pacientes con valores por debajo del lmite inferior
tradicional (valores inferiores a dos desviaciones estndar por debajo de la media, es decir 1
en 40 pacientes) no tendrn deficiencia hereditaria de los anticoagulantes naturales.

5. Trombofilias hereditarias y complicaciones obsttricas

En mltiples estudios se ha relacionado la presencia de alguna trombofilia hereditaria, a
patologas del embarazo en cuya patogenia se ven implicados fenmenos vasculares
trombticos; es as como existen datos dispares, en relacin a la asociacin de las diferentes
trombofilias hereditarias y el desarrollo de preeclampsia (PE), restriccin de crecimiento
intrauterino (RCIU), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI) y muerte
fetal intrauterina (FMIU). A continuacin mencionaremos algunos de estos trabajos:

Kupferminc et al, compararon 110 mujeres que presentaron preeclampsia, RCIU, DPPNI,
o FMIU con 110 mujeres con 1 o ms embarazos exitosos. Se encontr la presencia de
Factor V Leiden, mutacin G20210A para gen de protrombina o mutacin homocigota
para MTHFR en 57 mujeres con complicaciones obsttricas (52%) y 19 mujeres en el
grupo control (17%; p< 0,001). Del 52% de mujeres con complicaciones obsttricas, un
22% eran homocigotas para mutacin del gen de la MTHFR, un 20% portaban el factor
V Leiden y un 10% posean la mutacin G20210A en gen de protrombina.
Dekker et al , estudiaron a mujeres con preeclampsia severa y encontraron que 24,7%
tenan dficit de protena S, 16% tenan resistencia protena C activada (RCPa), 17,7%
hiperhomocisteinemia, y 29,4% posean anticuerpos anticardiolipinas, ya sea IgG o IgM.
Rigo et al, investigaron 120 casos de preeclampsia severa y 101 controles, de las
mujeres con PE, 18,3% portaban el factor V Leiden, comparado con el 3% de los
controles (p< 0,001), y las mujeres con factor V Leiden tuvieron mayor incidencia de
sndrome de Hellp, no hubo diferencias en la prevalencia de mutacin homocigota de
MTHFR.
De Vries et al realizaron un estudio en el cual se encontr hiperhomocisteinemia, de
cualquier causa, en el 26% de los DPPNI, 11% de los RCIU y 38% de las mujeres con
hijos de bajo peso al nacer. Otro estudio revel que cerca del 30% de las pacientes
estudiadas que presentaron un DPPNI portaban el factor V Leiden.
Mello et al estudiaron 46 mujeres con PE y 34 mujeres con historia de prdida fetal en
el segundo y tercer trimestre. La prevalencia de RCPa y factor V Leiden, fue
significativamente mayor en mujeres con PE (26,1%) y en mujeres con prdida fetal
(23%) que el grupo control (3,8%).
Un importante estudio europeo, The European prospective Cohort on Trhombophilia
(EPCOT) analiz el riesgo de prdida fetal en una cohorte de 571 mujeres con
trombofilia hereditaria conocida. El estudio mostr un OR de 3,6 para FMIU mayores de
28 semanas y 1,3 para aborto. El OR vari segn el tipo de dficit, este fue de 5,2 para
dficit de antitrombina 3,3 para dficit de protena S, 2,3 para dficit de protena C, 2,0
en mujeres con factor V Leiden.
Varios estudios han asociado la mutacin G20210A del gen de protrombina a prdida
fetal, por ejemplo Martinelli et al, mostraron que sta mutacin aumenta tres veces el
riesgo de prdida fetal.
Kupferminc et al, en un estudio de casos y controles de mujeres con PE, RCIU, FMIU,
DPPNI, mostraron que la mutacin G20210A del gen de protrombina fue
significativamente ms prevalente en mujeres con RCIU, DPPNI y prdidas fetales del
segundo trimestre que los controles, sin embargo, no fue ms frecuente en mujeres con
PE, FMIU o aborto habitual.

Tambin existen estudios que no han mostrado un incremento en el riesgo de complicaciones

obsttricas, en especial PE y RCIU, en mujeres con trombofilias hereditarias.

Young et al, analizaron 281 pacientes con PE y 360 controles, en su estudio, el 11,7%
de las mujeres con PE fueron homocigotas para la mutacin C677T de la MTHFR versus
el 11,4% de los controles. El 15,5% de las mujeres con PE eran heterocigotas para
mutacin del gen de la cystationina B-sintetasa, versus el 17,5% de los controles y
6,5% eran heterocigotos para el factor V Leiden versus el 4,7% de los controles, en
resumen ninguna de las trombofilias estudiadas se asoci a un riesgo mayor de PE, en
forma independiente o combinadas. Otro estudio que analiz 110 mujeres con PE
versus 97 controles no demostr ms riesgo de PE en mujeres con mutacin G20210A
del gen de protrombina o portadoras del factor V Leiden.

Claire et al , realizaron un estudio de casos y controles y encontraron que no hubo un

incremento en el riesgo de RCIU en aquellas madres portadoras de mutacin C677T del
gen de MTHFR, Factor V Leiden y mutacin G20210A del gen de protrombina.

Como hemos visto hay variados resultados en los diferentes estudios analizados, esto
principalmente se debe a que las poblaciones analizadas, el tipo de estudio y los criterios de
inclusin y exclusin son diferentes, lo que dificulta el anlisis en conjunto de estos, sin
embargo, la evidencia acumulada relaciona a las trombofilias hereditarias con varias
complicaciones obsttricas. La alta prevalencia de trombofilias hereditarias en mujeres con
PE, RCIU, DPPNI o FMIU debe estimularnos para lograr entender esta relacin y as poder
efectuar un mejor manejo de ellas.

6. Diagnstico y manejo
Creemos recomendable investigar la presencia de una trombofilia hereditaria en las
siguientes condiciones:

antecedentes familiares documentados de trombofilia en sujetos sanos o historia

familiar de trombosis en pacientes que cursan un evento tromboemblico agudo,
primer episodio supuestamente idioptico,
enfermedad tromboemblica recurrente (ms de 2 episodios),
presentacin en personas menores de 45 aos,
preeclampsia severa de instalacin precoz,
historia de mortinatos, RCIU no constitucional.

No se recomienda buscar en forma rutinaria la presencia de trombofilias en embarazadas,

slo se justifica dicho estudio en caso de historia familiar, personal de trombosis o luego de
un episodio trombtico durante un embarazo previo.
Dado que el costo del estudio no es menor, se sugiere realizarlo en etapas, descartando
inicialmente las trombofilias hereditarias ms frecuentes (Resistencia protena Ca,
hiperhomocisteinemia, mutacin G20210A gen de protrombina) para en forma escalonada
llegar al estudio de patologas menos frecuentes (dficit de antitrombina III, dficit de protena
C y S).
Tambin es importante destacar que adems de la medicin de valores plasmticos totales es
necesaria la medicin de fracciones libres (dficit de protena S y C) y realizar estudios
funcionales, por ejemplo en HHC deben medirse los valores de homocisteina en ayuno y
postcarga de metionina.
Otro punto a considerar, en cuanto a los exmenes a realizar, es la presencia de embarazo, el
uso de anticoagulantes orales o heparina, ya que alteran los valores plasmticos de algunos
factores (protena S, protena C, antitrombina III). Algunos autores recomiendan que el mejor
momento para realizar el estudio de trombofilias es 6 meses luego del evento trombtico,
momento en el cual se debe decidir quienes continuarn usando terapia anticoagulante de
por vida (trombosis recurrente, trombosis venosa cerebral o visceral, homocigotos para factor
V Leiden, dficit de antitrombina, trombofilias combinadas, sndrome antifosfolpidos) .
El tratamiento del evento trombtico agudo es ms o menos similar en todas las trombofilias,
pero el manejo a largo plazo, la profilaxis de enfermedad tromboemblica y la morbilidad
asociada, vara segn el tipo de trombofilia, el nmero de eventos trombticos, los sitios
comprometidos y la presencia de otros factores de riesgo (Edad ms de 35 aos, parto por
cesrea, reposo en cama prolongado, insuficiencia venosa de extremidades inferiores,
obesidad)

7. Embarazo y anticoncepcin
Los anticonceptivos orales combinados estn contraindicados en mujeres con un episodio
previo de TEV y esto no cambia con la presencia o la ausencia de una trombofilia hereditaria.

No obstante, el dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel y los comprimidos con

dosis bajas de progestgeno parecen ser seguros. En el embarazo, todas las mujeres con un
episodio previo de TEV debern recibir tromboprofilaxis durante las primeras seis semanas
posparto. Tambin se deber ofrecer tromboprofilaxis prenatal a las mujeres con
antecedentes de TEV no provocado o provocado por estrgenos. Aqullas con un episodio
previo provocado por un factor de riesgo transitorio menor no deben recibir sistemticamente
tromboprofilaxis prenatal, pero se les debe efectuar estudios para la tendencia tromboflica,
ya que un resultado positivo podra hacer cambiar esta decisin. La presencia o la ausencia
de una trombofilia hereditaria no afecta la dosis de heparina de bajo peso molecular
empleada para la tromboprofilaxis en el embarazo, salvo en mujeres con deficiencia de
antitrombina, donde las recomendaciones del Royal College of Obstetricians and
Gynaecologists (Reino Unido, UK) aconsejan dosis ms altas), aunque las recomendaciones de
los EEUU no hacen esa distincin.

8. Tratamiento de los familiares asintomticos

Puesto que la anticoagulacin prolongada de los familiares asintomticos con trombofilia no
se recomienda, slo preocupa la posibilidad de tratar de prevenir episodios no provocados de
TEV en los familiares. Los estudios indican que los familiares con trombofilia podran recibir
tromboprofilaxis o profilaxis ms prolongada en situaciones de alto riesgo, pero no estara
indicada para familiares sin trombofilia. Los antecedentes familiares de TEV son de por s un
factor de riesgo de TEV, aunque no se hallen trombofilias hereditarias. Por lo tanto parece
razonable ofrecer tromboprofilaxis en situaciones de alto riesgo a todos los familiares de
primer grado de pacientes con TEV aunque el resultado de las pruebas de deteccin de
trombofilia sea negativo.
Puesto que hallar una trombofilia hereditaria tiene poco impacto sobre el tratamiento de los
familiares asintomticos, las recomendaciones del National Institute for Health and Care
Excellence aconsejan no ofrecer sistemticamente pruebas de trombofilia a los familiares de
primer grado de personas con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar y trombofilia.

9. Embarazo,
hormonal

anticoncepcin

tratamiento

de

reemplazo

La anticoncepcin y el embarazo en familiares mujeres en edad frtil y el reemplazo hormonal

en mujeres mayores se asocian con problemas especficos Segn una revisin reciente, los
anticonceptivos orales combinados aumentan el riesgo anual de TEV de 2 en 10000 a
aproximadamente 510 en 10000 mujeres. Los riesgos parecen ser mayores en mujeres con
trombofilias hereditarias de familias proclives a la trombosis. La revisin de los
anticonceptivos hormonales combinados por la European Medicines Agency indica que no se
deben recetar anticonceptivos orales combinados a una mujer con predisposicin para un
trastorno de la coagulacin y que la conveniencia de stos se debe analizar si la mujer tiene
un familiar cercano que haya sufrido un episodio tromboemblico antes de los 50 aos.
Puesto que las mujeres con antecedentes de TEV en un familiar de primer grado antes de los
50 aos deben considerar otra forma de anticoncepcin, no son necesarias las pruebas para
trombofilia.
Las mujeres con antecedentes de TEV no provocada en un familiar de primer grado no deben
emplear tratamiento de reemplazo hormonal, pero si ste se considera esencial, se les puede
ofrecer tratamiento transdrmico, que parece no tener riesgo significativo de TEV.
Se debe evaluar el riesgo de trombosis venosa asociada con el embarazo en las embarazadas
o las que planean un embarazo y tienen un familiar de primer grado con TEV no provocada o
asociada con estrgenos. Esto debe incluir una pesquisa para trombofilia, ya que las
recomendaciones del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists sugieren
tromboprofilaxis prenatal si estas mujeres tienen deficiencia de antitrombina u homocigosidad
o doble heterocigosidad para trombofilia hereditaria, aunque las recomendaciones de los
EEUU aconsejan tromboprofilaxis prenatal slo ante la homocigosidad para el factor V de

Leiden o la mutacin del gen de protrombina. Se debe considerar la tromboprofilaxis para

todas las mujeres con antecedentes familiares de TEV y trombofilia ya conocida,
especialmente ante otros factores de riesgo.

10. Morbilidad en el embarazo

Aunque el sndrome antifosfolipdico (una trombofilia adquirida) se asocia con complicaciones
del embarazo, tales como aborto espontneo y preclampsia, los estudios de casos y controles
sobre el tema tuvieron resultados variables.
Las recomendaciones de los EEUU no aconsejan el tratamiento antitrombtico en mujeres con
trombofilia hereditaria y antecedentes de complicaciones del embarazo. Sin embargo, un
estudio de observacin reciente indic que la heparina de bajo peso molecular se asoci con
disminucin del riesgo de muerte fetal y de preclampsia grave de inicio precoz en los
embarazos ulteriores de mujeres que haban sufrido una nica muerte fetal por lo dems
inexplicable a las 10 o ms semanas de embarazo y padecan trombofilia hereditaria.
En un metanlisis reciente de estudios aleatorizados de heparina de bajo peso molecular en
mujeres con complicaciones en embarazos anteriores causadas por la placenta, el 25% de las
cuales tenan trombofilia, se sugiere que el tratamiento puede reducir los resultados adversos
recurrentes, como la preclampsia, el aborto espontneo en los ltimos meses de embarazo y
el nacimiento de neonatos de bajo peso para la edad gestacional. Aunque estos informes
pueden renovar el inters en la heparina de bajo peso molecular para prevenir las
complicaciones recurrentes del embarazo, an no se conoce la importancia de las pruebas
para la trombofilia hereditaria y es necesario continuar las investigaciones antes de
considerar esta intervencin.

Tema 3
1. Enfermedades de herencia autosmica.
Las enfermedades autosmicas dominantes suelen tener una frecuencia gnica muy baja
(la prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000
individuos), y por tanto los homocigotos son extremadamente infrecuentes; de hecho,
la homocigosidad para estas enfermedades es muchas veces letal y provoca abortos
espontneos. El rbol tpico de una enfermedad autosmica dominante muestra individuos
enfermos en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual. Cuando se ve
una transmisin de padre enfermo a hijo varn, podemos descartar la presencia de una
enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad en la
descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente figura

para el caso de la unin entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano
(AA), pues este es el tipo de unin ms frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de
estos diagramas es fcil concluir que la mitad de la descendencia sern heterocigotos
enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos sanos (AA). Dos individuos sanos, si
efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepcin ms adelante), no pueden tener
descendencia con la enfermedad.

En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia autonmica dominante, en

la que el tipo de matrimonio ms frecuente es el de un individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado,
representado por la letra minscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50%
de la descendencia (cuadrados rojos) pueden ser homocigotos sanos, y el otro 50% (cuadrados verdes)
sern heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija de una matrimonio de este tipo tiene una
probabilidad del 1/2 de padecer la enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano.

Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos mutados), pues
esto exigira la unin de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas enfermedades autosmicas
dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual, debido a que tienen una frecuencia gnica
ms alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo tardo, por lo que permiten llegar a la edad frtil, tener
descendencia y propagar la mutacin). Un buen ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una
enfermedad autosmica dominante debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoprotenas de baja densidad)
que cursa con niveles altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis
precoz. La enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la poblacin, y es causa del 5% de los infartos de
miocardio que se producen antes de los 60 aos de edad. Como es una enfermedad que no altera la fertilidad, la
frecuencia allica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la poblacin estn mutados) y no es raro
encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por milln). Los homocigotos estn afectados con ms gravedad que
los heterocigotos, mostrando niveles ms altos de colesterol y mayor riesgo de enfermedad coronaria. El anlisis
molecular de los individuos enfermos y de los miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad,
establecer el riesgo en la descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o frmacos hipolipemiantes.
Tambin se pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosmicas dominantes en las que existe
una cierta predisposicin a las uniones entre individuos enfermos. Esto ltimo sucede, por ejemplo, en una
enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja estatura, tienden a
formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan sujetos homocigotos.
Las enfermedades autosmicas recesivas requieren, por definicin, que los individuos afectados sean
homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos heterocigotos.
El rbol tpico de un patrn autosmico recesivo muestra generaciones con algn miembro afectado, separadas
por generaciones en las que no hay ningn individuo enfermo, patrn muy poco probable en transtornos
dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones consanguneas (entre individuos que comparten un ancestro comn, como primos, primos segundos, etc).

Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosmica recesiva, es necesario que ambos
progenitores sean al menos heterocigotos. En la descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser
homocigoto sano (cuadrado rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de
ser homocigoto enfermo (cuadrado verde).

Un buen ejemplo de enfermedad autosmica recesiva es la Fibrosis Qustica del Pncreas, enfermedad debida a
mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado en 7q31. La enfermedad afecta a
1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucsica, lo que significa una frecuencia allica del 0,02 (2% de los alelos
presentes en la poblacin estn mutados) y una frecuencia de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la
poblacin general son heterocigotos). La enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que
provoca una mucoviscidosis (secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destruccin del
tejido pulmonar y pancretico, adems de provocar obstruccin intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor
de 400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben a la
delecin F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura:
SECUENCIA NORMAL:
GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT
Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val

F508del
GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT
Glu Asn Ile Ile Gly Val
Adems de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Qustica y que se encuentran con frecuencia allica
mayor a 1%, de modo que el anlisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede detectar hasta un 85-90% de los
casos en poblaciones de origen europeo.

La Figura 11.4 muestra los rboles genealgicos tpicos de las enfermedades con herencia autonmica
dominante y autonmica recesiva. El pedigr superior muestra una enfermedad con herencia autosmica
dominante: todas las generaciones tienen individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el
porcentaje de enfermos es aproximadamente el 50% de la descendencia. El rbol inferior muestra una
enfermedad de herencia autosmica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando generaciones en las que
no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del 25%. Obsrvese la presencia de consanguinidad
(matrimonio entre III-1 y III-2), tpico de estas enfermedades.

Hay una serie de fenmenos muchos de los cuales ya se han mencionado que complican la evaluacin de los
rboles de enfermedades autosmicas dominantes y recesivas, y hacen que el clculo de los riesgos en la
descendencia sea menos fiable. A continuacin se sealan los problemas ms frecuentes:

Heterogeneidad gentica de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias pueden

estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se manifiesta,
habitualmente, en la aparicin de distintos patrones de herencia en familias diferentes. As, por ejemplo,
hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrn autosmico dominante (por
duplicaciones del gen PMP22), pero tambin existen familias en las que esta enfermedad sigue un patrn
ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). Otro ejemplo notable es el Sndrome
de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al menos 8 loci diferentes, dando lugar a

familias con patrn autosmico dominante, autosmico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del
gen implicado en cada caso. Lgicamente, la identificacin del tipo de herencia en una familia concreta nos
ayudar a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de
padecer la enfermedad en la descendencia.

Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen est mutado se
desarrollar la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero por
suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente
encontrar rboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado l
mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una
enfermedad autosmica dominante en la que el individuo II-4 (sealado por la flecha) ha heredado y
transmitido la mutacin, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de que se
trate de una nueva mutacin que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad estaba ya
presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutacin pero no
expresa la enfermedad. Este fenmeno se denomina "penetrancia incompleta", y es caracterstico de algunas
enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario.

Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clnicas complejas, con
signos y sntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Se
dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clnica variable. En algunos casos, como por
ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos con la misma mutacin),
pueden tener manifestaciones clnicas de la enfermedad muy dispares. No tenemos hoy en da una
explicacin clara para el fenmeno de la distinta expresividad de una misma mutacin, pero es probable que
est originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad o por diferencias interindividuales en otros genes que modifican la expresin del fenotipo.

Figura 11.5 En el rbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad no es del 100%, ya que el
individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que haba recibido de su madre) pero no manifiesta la
enfermedad. El pedigr inferior tiene smbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de
expresividad variable. En una enfermedad con sintomatologa compleja, se puede indicar en cada cuadrante
del smbolo el tipo de afectacin que sufre cada individuo. Por ejemplo, un cuadrante puede indicar
afectacin renal, otro cuadrante indica afectacin neurolgica, etc. En este pedigr se observa que distintos
individuos de la misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutacin) expresan la enfermedad de modos
diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus smbolos.

Por lo que respecta al clculo de riesgos, podemos resumir:

Las enfermedades de herencia autosmica dominante tienen, en general, frecuencias allicas muy bajas
(<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal es
encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia es de
50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de recurrencia es
del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar estos riesgos
(penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones).

En enfermedades de herencia autosmica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos
portadores, por lo que en la descendencia habr 25% de enfermos (homocigotos con mutacin), 25% de
sanos (homocigotos sin mutacin) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de
recurrencia es inicialmente (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un hecho
muy frecuente en estas enfermedades. Ms raramente hay matrimonios entre un portador sano y un enfermo
homocigoto, en cuyo caso se produce un patrn de herencia cuasi-dominante con 50% de enfermos y 50%
de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso de enfermedades de
herencia autosmica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de otra familia distinta en la
que no existe la enfermedad. Lgicamente, el riesgo final para la descendencia depender
fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su vez, depende de
la tasa de portadores en la poblacin general. Como se recordar, la ley de Hardy-Weinberg permite estimar
esta tasa en funcin de la prevalencia de la enfermedad en esa poblacin.

Figura 11.5 El video explica, con un ejemplo prctico, la herencia autosmica dominante que resulta
del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador heterocigoto sano de una enfermedad de
herencia autosmica recesiva.

Tema 11.2 Enfermedades de herencia autosmica.

Las enfermedades autosmicas dominantes suelen tener una frecuencia gnica muy baja (la prevalencia de estas

enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000 individuos), y por tanto los homocigotos son
extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas enfermedades es muchas veces letal y
provoca abortos espontneos. El rbol tpico de una enfermedad autosmica dominante muestra individuos enfermos
en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual. Cuando se ve una transmisin de padre enfermo a
hijo varn, podemos descartar la presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de
padecer la enfermedad en la descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente
figura para el caso de la unin entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano (AA), pues este es el
tipo de unin ms frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de estos diagramas es fcil concluir que la
mitad de la descendencia sern heterocigotos enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos sanos (AA). Dos individuos
sanos, si efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepcin ms adelante), no pueden tener descendencia
con la enfermedad.

En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia autonmica dominante, en

la que el tipo de matrimonio ms frecuente es el de un individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado,
representado por la letra minscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50%
de la descendencia (cuadrados rojos) pueden ser homocigotos sanos, y el otro 50% (cuadrados verdes)
sern heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija de una matrimonio de este tipo tiene una
probabilidad del 1/2 de padecer la enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano.

Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos mutados), pues
esto exigira la unin de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas enfermedades autosmicas
dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual, debido a que tienen una frecuencia gnica
ms alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo tardo, por lo que permiten llegar a la edad frtil, tener
descendencia y propagar la mutacin). Un buen ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una
enfermedad autosmica dominante debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoprotenas de baja densidad)
que cursa con niveles altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis
precoz. La enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la poblacin, y es causa del 5% de los infartos de
miocardio que se producen antes de los 60 aos de edad. Como es una enfermedad que no altera la fertilidad, la
frecuencia allica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la poblacin estn mutados) y no es raro
encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por milln). Los homocigotos estn afectados con ms gravedad que
los heterocigotos, mostrando niveles ms altos de colesterol y mayor riesgo de enfermedad coronaria. El anlisis
molecular de los individuos enfermos y de los miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad,
establecer el riesgo en la descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o frmacos hipolipemiantes.
Tambin se pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosmicas dominantes en las que existe
una cierta predisposicin a las uniones entre individuos enfermos. Esto ltimo sucede, por ejemplo, en una
enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja estatura, tienden a
formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan sujetos homocigotos.
Las enfermedades autosmicas recesivas requieren, por definicin, que los individuos afectados sean
homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos heterocigotos.
El rbol tpico de un patrn autosmico recesivo muestra generaciones con algn miembro afectado, separadas
por generaciones en las que no hay ningn individuo enfermo, patrn muy poco probable en transtornos

dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones consanguneas (entre individuos que comparten un ancestro comn, como primos, primos segundos, etc).

Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosmica recesiva, es necesario que ambos
progenitores sean al menos heterocigotos. En la descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser
homocigoto sano (cuadrado rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de
ser homocigoto enfermo (cuadrado verde).

Un buen ejemplo de enfermedad autosmica recesiva es la Fibrosis Qustica del Pncreas, enfermedad debida a
mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado en 7q31. La enfermedad afecta a
1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucsica, lo que significa una frecuencia allica del 0,02 (2% de los alelos
presentes en la poblacin estn mutados) y una frecuencia de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la
poblacin general son heterocigotos). La enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que
provoca una mucoviscidosis (secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destruccin del
tejido pulmonar y pancretico, adems de provocar obstruccin intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor
de 400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben a la
delecin F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura:
SECUENCIA NORMAL:
GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT
Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val

F508del
GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT
Glu Asn Ile Ile Gly Val
Adems de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Qustica y que se encuentran con frecuencia allica
mayor a 1%, de modo que el anlisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede detectar hasta un 85-90% de los
casos en poblaciones de origen europeo.

La Figura 11.4 muestra los rboles genealgicos tpicos de las enfermedades con herencia autonmica
dominante y autonmica recesiva. El pedigr superior muestra una enfermedad con herencia autosmica
dominante: todas las generaciones tienen individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el
porcentaje de enfermos es aproximadamente el 50% de la descendencia. El rbol inferior muestra una
enfermedad de herencia autosmica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando generaciones en las que
no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del 25%. Obsrvese la presencia de consanguinidad
(matrimonio entre III-1 y III-2), tpico de estas enfermedades.

Hay una serie de fenmenos muchos de los cuales ya se han mencionado que complican la evaluacin de los
rboles de enfermedades autosmicas dominantes y recesivas, y hacen que el clculo de los riesgos en la
descendencia sea menos fiable. A continuacin se sealan los problemas ms frecuentes:

Heterogeneidad gentica de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias pueden

estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se manifiesta,
habitualmente, en la aparicin de distintos patrones de herencia en familias diferentes. As, por ejemplo,
hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrn autosmico dominante (por
duplicaciones del gen PMP22), pero tambin existen familias en las que esta enfermedad sigue un patrn
ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). Otro ejemplo notable es el Sndrome
de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al menos 8 loci diferentes, dando lugar a

familias con patrn autosmico dominante, autosmico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del
gen implicado en cada caso. Lgicamente, la identificacin del tipo de herencia en una familia concreta nos
ayudar a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de
padecer la enfermedad en la descendencia.

Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen est mutado se
desarrollar la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero por
suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente
encontrar rboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado l
mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una
enfermedad autosmica dominante en la que el individuo II-4 (sealado por la flecha) ha heredado y
transmitido la mutacin, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de que se
trate de una nueva mutacin que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad estaba ya
presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutacin pero no
expresa la enfermedad. Este fenmeno se denomina "penetrancia incompleta", y es caracterstico de algunas
enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario.

Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clnicas complejas, con
signos y sntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Se
dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clnica variable. En algunos casos, como por
ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos con la misma mutacin),
pueden tener manifestaciones clnicas de la enfermedad muy dispares. No tenemos hoy en da una
explicacin clara para el fenmeno de la distinta expresividad de una misma mutacin, pero es probable que
est originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad o por diferencias interindividuales en otros genes que modifican la expresin del fenotipo.

Figura 11.5 En el rbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad no es del 100%, ya que el
individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que haba recibido de su madre) pero no manifiesta la
enfermedad. El pedigr inferior tiene smbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de
expresividad variable. En una enfermedad con sintomatologa compleja, se puede indicar en cada cuadrante
del smbolo el tipo de afectacin que sufre cada individuo. Por ejemplo, un cuadrante puede indicar
afectacin renal, otro cuadrante indica afectacin neurolgica, etc. En este pedigr se observa que distintos
individuos de la misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutacin) expresan la enfermedad de modos
diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus smbolos.

Por lo que respecta al clculo de riesgos, podemos resumir:

Las enfermedades de herencia autosmica dominante tienen, en general, frecuencias allicas muy bajas
(<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal es
encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia es de
50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de recurrencia es
del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar estos riesgos
(penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones).

En enfermedades de herencia autosmica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos
portadores, por lo que en la descendencia habr 25% de enfermos (homocigotos con mutacin), 25% de
sanos (homocigotos sin mutacin) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de
recurrencia es inicialmente (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un hecho
muy frecuente en estas enfermedades. Ms raramente hay matrimonios entre un portador sano y un enfermo
homocigoto, en cuyo caso se produce un patrn de herencia cuasi-dominante con 50% de enfermos y 50%
de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso de enfermedades de
herencia autosmica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de otra familia distinta en la
que no existe la enfermedad. Lgicamente, el riesgo final para la descendencia depender
fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su vez, depende de
la tasa de portadores en la poblacin general. Como se recordar, la ley de Hardy-Weinberg permite estimar
esta tasa en funcin de la prevalencia de la enfermedad en esa poblacin.

Figura 11.5 El video explica, con un ejemplo prctico, la herencia autosmica dominante que resulta
del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador heterocigoto sano de una enfermedad de
herencia autosmica recesiva.

Tema 11.3 Estructura de los cromosomas sexuales humanos.

Lo que ahora conocemos como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace aproximadamente 300
millones de aos. Los datos ms recientes apoyan la llamada "ley de Ohno" (formulada por Susumu Ohno en
1967), que dice que el primer paso en el proceso de creacin del dimorfismo de los cromosomas sexuales en

mamferos fue la fijacin del gen responsable del desarrollo del sexo masculino en uno de los cromosomas (el que
se convertira en el futuro cromosoma Y) y su prdida en el otro cromosoma del par (el futuro X). Despus, la
limitacin progresiva de recombinacin entre ambos cromosomas condujo a una evolucin separada: el Y perdi
material rpidamente por la falta de recombinacin, sufri varias duplicaciones y se qued con pocos genes, de los
cuales un gran porcentaje tienen homlogos en el X. El cromosoma X, en cambio, se conserv mejor gracias a la
existencia de recombinacin entre las dos copias presentes en mujeres, y fue evolucionando progresivamente
desdemetaterios (mamferos sin placenta, como los marsupiales) a euterios (mamferos con placenta). Al final, el
cromosoma X actual conserva una regin del autosoma ancestral de prototerios(mamferos que ponen huevos),
adems de otra regin aadida despus de la separacin de los metaterios. Actualmente, ambos cromosomas
sexuales slo se recombinan entre ellos en las dos pequeas regiones pseudoautosmicas que estn en los
extremos de cada brazo. La secuenciacin completa del cromosoma X en el ao 2005 ha aclarado la estructura de
los cromosomas X e Y:
En el cromosoma X se pueden distinguir:

Dos regiones pseudoautosmicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los cromosomas X e Y (al
menos una recombinacin en PAR1 es necesaria en la meiosis masculina). PAR1 (en Xp e Yp) tiene un
tamao de 2,7 Mb, mientras que PAR2 (en el extremo del brazo largo de ambos cromosomas) mide 330 kb.

Una gran regin conservada (XCR, "X-conserved region") que ocupa la mayor parte del brazo largo del
cromosoma X. Esta es la secuencia ms antigua y representa los restos del autosoma original de prototerios
del que se originaron los cromosomas X e Y actuales. Una pequea porcin de sta regin se encuentra
transpuesta al cromosoma Y (XTR, "X-transposed region"), calculndose que dicha transposicin tuvo lugar
hace 5 millones de aos, despus de la separacin de humanos y chimpancs.

Una regin "aadida" (XAR, "X-added region") ms joven que XCR, al parecer incorporada al cromosoma X
a partir de otro autosoma hace unos 100 millones de aos en mamferos placentarios (euterios). Esta regin
representa la mayor parte del brazo corto del cromosoma X actual. Algunos fragmentos de la porcin ms
distal de este brazo, cercanos a la PAR1, estn tambin presentes en el cromosoma Y, distinguindose hasta
12 bloques de homologa entre ambos cromosomas.

De los aproximadamente 1.000 genes que hay en el cromosoma X, 54 tienen un homlogo funcional en el Y: 24
de ellos estn en PAR1, 5 en PAR2 y 25 en las regiones no-recombinantes de ambos cromosomas. De stos 25, 15
estn en la XAR y 3 en XTR; los 7 genes restantes se localizan en la XCR y por eso se piensa que descienden del
autosoma ancestral.

La Figura 11.6 muestra la estructura de los cromosomas X e Y humanos. Los cromosomas X e Y conservan
regiones de homologa, especialmente en el brazo corto. Esta Figura muestra ambos cromosomas,
sealando la regin conservada (XCR) y la regin aadida (XAR) en el cromosoma X. Adems, se observa la
regin que se transpuso desde el brazo largo del X (XTR, en verde) al brazo corto del Y. La figura tambin

muestra las dos regiones pseudoautosmicas (PAR, en morado). A la izquierda se muestra la posicin de los
genes que escapan a la inactivacin (puntos rojos). La mayor parte de stos reside en el brazo corto del X, y
muchos de ellos tienen un homlogo en el Y. Esto se muestra con ms detalle a la derecha, donde se
observan los bloques de homologa entre el X y el Y (en distintos colores).
El cromosoma Y es el ms peculiar de todos los cromosomas humanos, ya que slo 23 Megabases (de un total
estimado de 50 Mb) estn formadas por eucromatina. Por ello, este cromosoma es tambin el ms pobre en genes.
La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento durante la meiosis: lgicamente, no
puede quedar sin emparejar durante la meiosis, y de hecho se empareja con el cromosoma X a travs de las dos
regiones pseudoatosmicas que contiene en los extremos del brazo corto y del brazo largo, respectivamente. El resto
del cromosoma Y no se recombina nunca, y por esto ha ido acumulando mutaciones y degenerando con el tiempo.
La regin eucromtica del Y comprende unas 22 Mb (el resto del cromosoma es heterocromatina) y est constituida
por 3 tipos de secuencias: i) un bloque de 3,4 Mb fruto de una transposicin procedente del X (XTR, regin
transpuesta desde el X); ii) un total de 8,6 Mb de secuencias derivadas del cromosoma X, que representan las
regiones derivadas del cromosoma ancestral; y iii) un total de 10,2 Mb de regiones palindrmicas, distribuidas en 7
bloques. En total, en el cromosoma Y slo se han encontrado 158 unidades transcripcionales, entre las que
destacan 27 genes que tienen homlogos claros en el cromosoma X. De stos, 13 estn degenerados y se han
convertido en pseudogenes; los 14 restantes son autnticos genes que se expresan en varios tejidos, con la
excepcin de SRY (que slo se expresa en clulas germinales masculinas). Todos estos genes se localizan
fundamentalmente en las regiones derivadas del X. Por el contrario, en las regiones palindrmicas hay unos 60
genes, agrupados en 9 familias, que slo se expresan en el tejido testicular y que no tienen un homlogo claro en el
cromosoma X: estos genes parecen codificar protenas necesarias para la fertilidad masculina. Por lo que respecta al
papel de las regiones palindrmicas, parecen tener una importancia clave en el mantenimiento de la secuencia y
estructura del cromosoma Y: la recombinacin entre los brazos de cada palndromo y la conversin de secuencias
entre ellos evita la rpida degeneracin que tendra lugar por la ausencia de recombinacin entre los cromosomas X
e Y en esta regin.

Figura 11.7 Se observa la estructura del cromosoma Y (la heterocromatina en gris), especialmente la regin
eucromtica que se muestra ampliada a la derecha. En sta se distinguen fundamentalmente los tres tipos de
secuencias que se indican con distintos colores.