Interferencias analticas producidas por los sustitutos

sintticos de los componentes de la sangre

Recomendacin (2012)

Comisin de Interferencias y Efectos de los Medicamentos*

Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular
Comit Cientfico
Preparado por:
M. P. Chueca Rodrguez, R. Gell Mir, S. Ventura Pedret, M. Daz Ondina
pchueca@cfnavarra.es

0. NDICE
1. Introduccin
2. Objeto y campo de aplicacin
3. Tipos de sustitutos
4. Interferencias analticas
5. Recomendaciones
6. Bibliografa

2. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIN

El objeto de este documento es recoger la informacin existente
sobre las interferencias analticas que se producen en la medida de las
magnitudes solicitadas al laboratorio cuando se administran de modo
teraputico los sustitutos sintticos de los componentes de la sangre,
describir las causas y la posible solucin de dichas interferencias y
proponer recomendaciones para su correccin o eliminacin.

1. INTRODUCCIN

3. TIPOS DE SUSTITUTOS

La transfusin sangunea es una medida teraputica, cuya aplicacin y seguridad ha mejorado con el tiempo No obstante, existen
ciertas limitaciones como su disponibilidad, puesto que requiere
la presencia de donantes, la obligacin de su conservacin a temperaturas controladas, su escasa vida media til, la necesidad de
tipificacin del grupo sanguneo y de la bsqueda de anticuerpos,
los posibles efectos adversos de la transfusin de la sangre y sus
componentes, la posibilidad de contagio infeccioso, y en ltimo
trmino, las objeciones culturales y religiosas de su uso.
En las ltimas dcadas, se ha buscado un sustituto ideal que pueda
ofrecer los mismos beneficios, evitando los inconvenientes de la
transfusin sangunea. Existen sustitutos de todos los componentes
de la sangre y su utilizacin teraputica puede generar interferencias analticas al medir las diferentes magnitudes sanguneas de
un paciente.

Los posibles grupos de sustitutos de los componentes de la sangre

son los tres clsicos que componen la misma: hemates, plaquetas y
plasma. La mayora de sustitutos sintticos de los componentes de la
sangre, actualmente, son muy poco utilizados en la prctica clnica
espaola, salvo los sustitutos del plasma (dextrano, almidn, gelatina).

Composicin de la Comisin: F. Antoja Rib, MT. Casamaj Dalmau, MP. Chueca

Rodrguez, D. Fatela Cantillo, N. Fernndez Garca, R. Galimany Sol, R. Gell Mir,
F. Izquierdo Quirce (Presidente), S. Ventura Pedret., Marta Daz Ondina

3.1. Sustitutos de los hemates

En este campo, como transportadores de oxgeno, se utilizan
las soluciones de hemoglobina y las emulsiones de compuestos
altamente fluorados (perfluorocarbonos).

3.1.1. Soluciones de hemoglobina

La hemoglobina libre puede ser de origen humano o animal (sobre todo bovino). El inconveniente es su corta vida media, ya que
el tiempo de eliminacin urinaria oscila entre dos y cuatro horas,
tambin se une a las protenas del plasma y se metaboliza por medio
del sistema retculoendotelial.
Las soluciones de hemoglobina tienen diversos efectos txicos
indeseables como:
Nefrotoxicidad: causada por los detritus celulares.
Efectos cardiovasculares.

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Interferencias analticas producidas por los sustitutos sintticos de los componentes de la sangre

Produccin de radicales txicos.

Riesgo de infeccin.
Para disminuir estos efectos indeseables se han realizado ensayos
clnicos con hemoglobinas modificadas comerciales y hemoglobinas
humanas polimerizadas, consiguindose un alargamiento de la vida
intravascular y una disminucin de la toxicidad renal, siendo los
diferentes tipos:
Hemoglobina encapsulada.
Hemoglobina humana recombinante.

3.1.2. Emulsiones de compuestos altamente

fluorados (perfluorocarbonos).
Son compuestos hidrocarbonados altamente fluorados en los
que los tomos de hidrgeno se reemplazan por fluor. Estos compuestos pueden disolver grandes volmenes de gases respiratorios,
incluyendo oxgeno y dixido de carbono existiendo una relacin
lineal entre la tensin de oxgeno y la presin parcial El pequeo
tamao que presenta la molcula de estos compuestos facilita
su disponibilidad y por tanto el transporte de oxgeno a regiones
vasculares distales con oclusiones parciales, como en el caso del
infarto agudo de miocardio, la trombosis, o el transporte de oxgeno
al interior del tumor.
No son miscibles con la sangre y el agua, por lo que se deben
emulsionar para su uso intravascular.
Las desventajas que presentan estas emulsiones son:
Riesgo de toxicidad provocada por la introduccin en el torrente
sanguneo del paciente de una sustancia con alta concentracin
de oxgeno
El bloqueo potencial del sistema retculo endotelial, produciendo
una disminucin de la eliminacin de agentes patgenos.
Son inestables a temperatura ambiente por lo que se requiere
su conservacin en congelacin.

3.2. Sustitutos de las plaquetas

Existe una gran variedad de productos:
Microesferas de albmina.
Eritrocitos recubiertos de fibringeno o pptidos derivados de
fibringeno.
Microesferas unidas a fibringeno.
Liposomas con receptores plaquetarios.
Antes de utilizar estos productos se debe asegurar que el receptor
no presenta predisposicin a fenmenos trombticos, ya que algunos
de ellos estn en estudio.

3.3. Sustitutos de los componentes del plasma

Existen diferentes tipos como los factores de la coagulacin, las
inmunoglobulinas y la albmina. El uso de la tecnologa recombinante
permite reducir la susceptibilidad a la degradacin, incrementar la
vida media y reducir la inmunogenicidad (1,2, 3).
Existen interferencias con los sustitutos de los hemates y de
los productos del plasma, pero no se ha encontrado bibliografa de
interferencias con los sustitutos de las plaquetas.
Los diferentes sustitutos pueden actuar como potenciales interferentes en la medicin de magnitudes analticas.

4. INTERFERENCIAS ANALTICAS
4.1. Interferencias de los sustitutos de los
hemates
4.1.1. HBOC-201(hemoglobina-based oxigen carrier)
Contiene una solucin de glutaraldehdo polimerizado con hemoglobina bovina (130 g/L), este producto est libre de estroma y
las muestras de suero o plasma aparecen con aspecto hemolizado.
De esta forma, este sustituto mantiene una relacin lineal con la
concentracin de este sustituto con los ndices de hemlisis de
algunos autoanalizadores como el Modular (Roche). Con este
compuesto pueden producirse diversas interferencias en la medida
de las magnitudes dependiendo siempre del sistema analtico y del
procedimiento de medida empleado. Este componente se encuentra
dentro de la lista de sustancias prohibidas en deportistas de lite
(control anti-Doping).
A continuacin se detallan las interferencias descritas de este
sustituto en la medicin de diversos analitos en suero o plasma.
Interferencias positivas:
- Creatinina (mtodo colorimtrico con cido pcrico de Jaff),
cido rico, albmina (debido a la polimerizacin de HBOC-201)
en el Modular (Roche).
La solucin para evitar las interferencias para la creatinina y
el cido rico es la filtracin de las muestras con un filtro de 60
KDa, independientemente del mtodo utilizado para la medida (3).
- Nitrogeno ureico (BUN), colesterol, glucosa, creatina cinasa
(CK), sodio, potasio, cloruro a partir de una concentracin > 40 g/L
de HBOC-201. Calcio, protenas totales, aspartato aminotransferasa
(AST), Alanina aminotransferasa (ALT), Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT), lactato deshidrogenasa (LDH), amilasa, magnesio,
bilirrubina total y directa (Baxter Healthcare) a una concentracin
plasmtica de HBOC-201 entre 4 y 25 g/L, todo ello en el analizador Paramax RX.
- Gentamicina en los analizadores TDx FLx (4) y Axsym (5),
debido a una interaccin del medicamento con el HBOC-201.
- Calcio, fsforo, amilasa, aspartato aminotransferasa (AST),
bilirrubina total, bilirrubina esterificada y magnesio en Vitros 750
(Ortho Clinical Diagnostics) con una concentracin plasmtica de
HBOC-201 entre 2 y 25 g/L (5).
- Creatinina, calcio, AST colesterol y cido rico en Hitachi 747
(Roche) con una concentracin plasmtica de HBOC-201 entre 3
y 30 g/L (5).
- Respecto a las pruebas de coagulacin: se produce un alargamiento del tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina
parcial activado, fibringeno y antitrombina si se realizan por un
mtodo ptico a una concentracin plasmtica de HBOC-201 >
38 g/L, aunque los mtodos mecnicos son menos susceptibles a
la interferencia. De los coagulmetros estudiados, todos los que
utilizan un mtodo ptico: MLA (Dade), CA 1600(Dade), MDA180 (Organon Teknica), MDA-160(Organon Teknica), CS-190
(Sigma Diagnostics), excepto BBLR Fibrometer (Beckton Dickinson)(mtodo mecnico) presentan interferencia en las cuatro
magnitudes (5,6).
Interferencias negativas:
- Fosfatasa alcalina (sustrato: 4-nitrofenilfosfato): el mecanismo
de la interferencia es una desnaturalizacin alcalina de la hemoglobina polimerizada al aumentar la concentracin de HBOC-201

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producindose una disminucin de absorbancia a 415 nm. Se produce una disminucin de 50 U/L por cada 10 g/L de HBOC-201
Hitachi 917 (Roche).
La solucin consiste en aplicar un procedimiento de correccin
o medir la formacin de 4-nitrofenol a una longitud de onda alternativa (450 nm) (4,7).
- Colesterol, creatinina, albmina, fosfatasa alcalina, fsforo
(pruebas fotomtricas) en Paramax RX (Baxter Healthcare) cuando
la concentracin plasmtica de HBOC-201 es > 4 g/L (4).
- Vancomicina, debida a una interaccin con HBOC-201 en el
analizador TDx FI y Axsym (Abbott) a una concentracin plasmtica
de HBOC-201 > 5 g/L (4,5).
- Creatinina en Synchron CX3 (Beckton Dickinson).
La solucin consiste en medir la reaccin colorimtrica a una
longitud de onda alternativa, realizar una filtracin de las muestras
(proceso que requiere mucho tiempo) o desarrollar mtodos no
fotomtricos para la mayora de analitos de rutina (4).
-CK-MB en Stratus (Siemens Healthcare Espaa , Madrid Espaa) (5).
- Gasometrias en la medida de la oxihemoglobina en la mayora
de gasmetros excepto AVL Omni (Roche Diagnostics) (8).
- Alanina aminotransferasa (ALT) y lipasa en Vitros 750 (Ortho
Clinical Diagnostics) a una concentracin plasmtica de HBOC-201
entre 2 y 45 g/L (5).
- Alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina, bilirrubina
total, Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y lactato deshidrogenasa
(LDH) en Hitachi 747 (Roche) a una concentracin plasmtica de
HBOC-201 entre 2 y 8 g/L (7).

4.1.2. Perflubron (PFC)

Los pacientes que reciben la emulsin de perfluorcarbono (Perflubron), presentan las muestras de suero o plasma con aspecto hiperlipmico, producindose las habituales interferencias endgenas.

Interferencias positivas:
- Amoniaco se observa interferencia en Vitros 750 (Ortho Clinical
Diagnostics) (5).
Interferencias negativas:
- Amilasa se ve afectada cuando la medida se realiza con el autoanalizador Vitros 750 (Ortho Clinical Diagnostics).
- Hierro: presenta interferencia cuando la medida se realiza con
el Hitachi 747 Roche Diagnostics (5).
- En las gasometras realizadas en analizadores que hemolizan
la muestra por ultrasonidos o qumicamente se afectan todas las
magnitudes excepto la concentracin de hemoglobina. En el caso
de la oxihemoglobina se ha constatado un descenso del 12,3 % y
un 3,5 % para la carboxihemoglobina; en cambio se ha observado
un aumento del 1% en la metahemoglobina en el gasmetro OMNI
AVL (9). A una concentracin de Perflubron de 60 g/L, se producen
cambios de trascendencia clnica (9,10).

4.1.3. Hemospan
Es una solucin de polietilenglicol conjugado con hemoglobina
humana, cuyo efecto en los autoanalizadores es similar a la hemoglobina endgena.
Interferencias positivas:
- Fsforo, LDH, hierro, triglicridos, protenas totales, colesterol,
aspartato aminotransferasa (AST), magnesio, albmina y troponina I.

Interferencias negativas:
- Creatinina (mtodo enzimtico), amilasa, fosfatasa alcalina,
cido rico y Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT).
Estas interferencias se han detectado en el autoanalizador Modular hasta una concentracin mxima de 20 g/L. La mayora de las
interferencias se deben a las propiedades espectrales o biofsicas del
Hemospan, pero en el caso de la troponina I se sugiere que puede
ser debido a otros componentes de la muestra o a que existe una
alteracin con el reactivo del ensayo.
En el autoanalizador Vitros 950, nicamente se ha demostrado la
existencia de interferencia en las magnitudes: protenas totales, Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT), aspartato aminotransferasa (AST),
fosfatasa alcalina, albmina y lactato deshidrogenasa (LDH) (11).

4.1.4. O-Rafinosa (HemolinkR)

Es hemoglobina humana polimerizada con o-rafinosa, un polisacrido obtenido por la oxidacin de rafinosa (trisacrido)
Interferencias positivas:
- Creatinina con el mtodo de Jaff en el autoanalizador Hitachi
717 a una concentracin de Hemolink > 5 g/L (12).

4.1.5. Hidroxietil Starch (HES)

El hidroxietil almidn (HES) causa interferencias debido a los
coloides. En un estudio con la mayora de las magnitudes bioqumicas, el hemograma y las pruebas de coagulacin, nicamente se
ha detectado:
Interferencias positivas:
- Amilasa en el autoanalizador Cobas Integra 700 (13).

4.1.6. DCLHb (HemAssistR )

Las siglas corresponden a Diaspirin CrossLinked Hemoglobin chains.
Interferencias positivas: en el autoanalizador Hitachi 747
(Roche) :
- Calcio: interferencia no clnicamente significativa.
- Colesterol: la magnitud de la interferencia es proporcional a
la concentracin del DCLHb y no depende de la concentracin de
colesterol de la muestra.
- Bilirrubina total, el efecto de la interferencia no es lineal con
la concentracin de DCLHb, afectando ms a concentraciones
bajas de bilirrubina, y no es clnicamente significativa hasta una
concentracin > 20 g/L de DCHb (14).

4.2. Interferencias con los sustitutos del plasma

4.2.1. Dextrano
Se utiliza como expansor del plasma y existe:
Interferencia positiva en la medicin de la protena con el mtodo
de biuret (Bayer) el reactivo empleado en este mtodo tiene una
elevada concentracin de solucin alcalina y causa una turbidez en
el suero por la formacin de un complejo insoluble del dextrano
con el cobre y el tartrato. (15). El grado de la interferencia depende
de la concentracin de hidrxido sdico y tartrato existente en la
formulacin del reactivo.

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Interferencias analticas producidas por los sustitutos sintticos de los componentes de la sangre

La solucin consiste en eliminar la interferencia por centrifugacin de la muestra y medir la absorbancia del sobrenadante o
tambin aadir dextranasa que permite la hidrlisis del dextrano

de la muestra, aunque en este caso el proceso es largo y poco

prctico (16). En las tablas I, II y III se recogen los diferentes datos
de las interferencias existentes.

Tabla I (parte 1). Interferencias detectadas para las magnitudes bioqumicas

Autoanalizador

Casa comercial

Mtodo

Interferente
HBOC-201

Modular Analytics

Roche Diagnostics

Espectrofotometra
Hemospan

Hitachi 717

o-rafinosa
> 5 g/L

Hitachi 917

Roche Diagnostics

Espectrofotometra
EIA

Baxter Healthcare

Espectrofotometra

Solucin

Positiva

Filtrar (filtro 60 kDa)

Positiva

Negativa

Creatinina (Jaff)

Positiva

PFC
DCLHb

Colesterol

Positiva

DCLHb
> 20 g/L

Bilirrubina Total

Positiva

Negativa

a)Correccin
b) Medir formacin
de 4-nitrofenol a
longitud de onda
alternativa

HBOC-201
(2-8)g/L

HBOC- 201

HBOC-201
>40 g/L

Paramax RX

Interferencia

Creatinina,
Calcio, AST,
Colesterol, cido
rico
ALT, Fosfatasa
Alcalina,
Bilirrubina Total,
GGT, LDH
Hierro

HBOC-201
(3-30) g/L

Hitachi 747

Magnitud
Creatinina, cido
rico, Albmina
Fsforo,
LDH, Hierro,
Triglicridos,
Proteinas totales,
Colesterol,
AST, Magnesio,
Albmina,
Troponina I
Creatinina
(enzimtico),
Amilasa,
Fosfatasa
Alcalina, cido
rico, GGT

HBOC-201
(4-25) g/L

HBOC-201
> 4 g/L

Fosfatasa
Alcalina
BUN, Colesterol,
Glucosa, CK,
sodio, potasio,
cloruro
Calcio, Proteinas
Totales, AST,
ALT, GGT,
LDH, Amilasa,
Magnesio,
Bilirrubina total
y Directa
Colesterol,
Creatinina,
Albmina,
Fosfatasa
Alcalina, Fsforo

Negativa

Positiva

Positiva

Negativa

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Tabla I (parte 2). Interferencias detectadas para las magnitudes bioqumicas

Autoanalizador

Casa comercial

TDX FLX

Mtodo

Interferente

Magnitud

Interferencia

FPIA

HBOC-201

Gentamicina

Positiva

MEIA

HBOC-201
> 5 g/L

Vancomicina

Negativa

HBOC-201
(2-25) g/L

Calcio, Fsforo,
Amilasa, AST,
Bilirrubina total y
directa, Magnesio

Positiva

HBOC-201
(2-45) g/L

ALT, lipasa

Negativa

Amoniaco

Positiva

Amilasa

Negativa

Proteinas
totales, GGT,
AST, Fosfatasa
Alcalina,
Albmina, LDH

Negativa

Solucin

Abbott
Laboratories
AxSYM

Vitros 750

Ortho Clinical
Diagnostics

Espectrofotometra

PFC

Vitros 950

Ortho Clinical
Diagnostics

Espectrofotometra

Hemospan

Negativa

Syncron CX3

Beckman

Espetrofotometra

HBOC-201

Creatinina

Negativa

a) Medida a longitud
de onda alternativa
b)Filtracin
c)Utilizar mtodos no
fotomtricos

Stratus

Dade

Inmunoanlisis

HBOC-201

CK-MB

Negativa

HES

Amilasa

Positiva

Cobas Integra 700

Roche Diagnostics

Espectrofotometra
Dextrano

Proteinas totales

Positiva

a)Centrifugar y medir
absorbancia en el
sobrenadante
b) Aadir dextranasa

EIA. Enzimoinmunoanlisis
FPIA: Inmunoensayo de fluoresencia polarizada
MEIA: Enzimoinmunoanlisis de micropartculas

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Interferencias analticas producidas por los sustitutos sintticos de los componentes de la sangre

Tabla II. Interferencias detectadas para las magnitudes de coagulacin

Autoanalizador

Casa comercial

MLA

Dade

CA 1600

Dade

MDA-180

Organon Teknica

MDA-160

Organon Teknica

CS-190

Sigma Diagnostics

Mtodo

Deteccin
ptica

Interferente

Magnitud

Interferencia

Solucin

HBOC-201
> 38 g/L

Tiempo de
protrombina, tiempo de
tromboplastina parcial
activado, fibringeno,
antritrombina

Positiva

Utilizar un mtodo de
deteccin mecnico

Tabla III. Interferencias detectadas para las magnitudes de las gasometras

Autoanalizador

Casa comercial

Mtodo

AVL Omni

Roche Diagnostics

Otros

Hemlisis por
ultrasonidos o
qumicamente

Interferente

Magnitud

Interferencia

HBOC-201

oxihemoglobina

nico sin
interferencia

PFC > 60 g/L

metahemoglobina

Positiva

PFC > 60 g/L

Todos excepto la
concentracin de
hemoglobina

Negativa

5. RECOMENDACIONES
En general, no existen una recomendacin nica para obviar las
interferencias analticas producidas por los sustitutos de los componentes de la sangre, en algunos casos puede ser til la filtracin, en
otros la dilucin de la muestra o efectuar la medida de la magnitud
al da siguiente.
Algunas recomendaciones especficas para algunos de los sustitutos sintticos de los componentes de la sangre son:
- HBOC-201 y Perflubron tienen una vida media corta (2-12h),
es recomendable realizar la medida de la mayora de analitos al da
siguiente para evitar interferencias (5).
- Cuando sea necesario tener el resultado de uno o varios analitos, se puede realizar una dilucin de la muestra para disminuir la
concentracin de HBOC-201(5).
- En las gasometras se recomienda utilizar analizadores no
hemolticos, pero si se utilizan los hemolticos, se propone medir
a distintas longitudes de onda para evaluar la magnitud de la dispersin de la luz y poder hacer correcciones mediante algoritmos,
eliminndose el efecto de la emulsin de Perflubron en la sangre
hasta concentraciones de 40 g/L (9,10).
- Para detectar HBOC-201, en el control antidopping de deportistas de lite, se recomienda el mtodo de electroforesis ya que es
sensible, rpido y econmico (17).

Solucin

a)Utilizar analizadores
no hemolticos
b)Medir a distintas
longitudes de onda para
eliminar el efecto de
emulsin del PFC

6.- BIBLIOGRAFA
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