Artculos

Efectos vasculares y gastrointestinales superiores de los

frmacos anti-inflamatorios no esteroideos: meta-anlisis de
los datos de participantes individuales en ensayos aleatorios

Colaboracin de Coxib y autores de los ensayos tradicionales de AINEs (CTT) *

Resumen

Antecedentes Los efectos vasculares y gastrointestinales de los frmacos anti-inflamatorios no esteroideos

(AINEs), incluyendo inhibidores COX-2 selectivos (coxibs) y frmacos tradicionales no esteroides
antiinflamatorios (AINE), no estn bien caracterizados, en particular en los pacientes con mayor riesgo de
enfermedad vascular. El objetivo fue proporcionar dicha informacin a travs de los meta-anlisis de
ensayos aleatorizados.

Mtodos Se realizaron meta-anlisis de 280 ensayos de AINEs versus placebo (124513 participantes, 68342
aos-persona) y 474 ensayos de un AINE versus otro AINE (229.296 participante, 165456 personas-ao).
Los resultados principales fueron en su mayora eventos vasculares (infarto de miocardio no fatal,
accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular); eventos coronarios mayores (infarto de miocardio
no fatal o muerte coronaria); accidente cerebro vascular; mortalidad; insuficiencia cardaca; y las
complicaciones del tracto gastrointestinal superior (perforacin, obstruccin o sangrado).

Descubrimientos Los principales eventos vasculares se incrementaron en cerca de un tercio por un coxib
(tasa radio [RR] 1.37, 95% CI 1.14-1.66; p=0.0009) o diclofenaco (1.41, 1.12- 1.78; p=0.0036), debido
principalmente a un aumento de eventos coronarios mayores (coxibs 1.76, 1.31-2.37; p=0.0001;
diclofenaco 1.70, 1.19-2.41; p=0.0032). El ibuprofeno tambin aument significativamente los eventos
coronarios (2.22, 1.10-4.48; p=0.0253), pero no los eventos vasculares mayores (1.44, 0.89-2.33). En
comparacin con el placebo, de 1000 pacientes asignados a coxib o diclofenaco durante un ao, tres
tuvieron eventos vasculares mayores, uno de ellos mortal. Naproxeno no aument significativamente los
eventos vasculares (0.93, 0.69-1.27). La muerte vascular se increment significativamente por los coxibs
(1,58, el IC 99% 1.00-2.49; p=0.0103) y diclofenaco (1.65, 0.95-2.85, p=0.0187), aumento no significativo
por ibuprofeno (1.90, 0.56-6.41; p=0.17), pero no por el naproxeno (1.08, 0.48-2.47, p=0.80). Los efectos
proporcionales en los eventos vasculares mayores eran independientes de las caractersticas iniciales,
incluyendo el riesgo vascular. El riesgo de insuficiencia cardiaca se duplic bruscamente por todos los
AINEs. Todos los regmenes de AINEs aumentaron las complicaciones del tracto gastrointestinal superior
(coxibs 1.81, 1.17-2.81, p= 0.0070; diclofenaco 1.89, 1.16-3.09, p=0.0106; ibuprofeno 3.97 , 2.22-7.10,
p<0.0001; y el naproxeno 4.22, 2.71-6.56, p<0.0001).

Interpretacin Los riesgos vasculares de diclofenaco en dosis altas, y, posiblemente, el ibuprofeno, son
comparables a los coxibs, mientras que el naproxeno a dosis altas se asocia con un menor riesgo vascular
que otros AINEs. Aunque los AINEs aumentan los riesgos vasculares y gastrointestinales, el tamao de
estos riesgos se puede predecir, lo que podra ayudar a guiar la toma de decisiones clnicas.

Fondos Reino Unido Consejo de Investigacin Mdica y la Fundacin Britnica del Corazn

Introduccin
Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs) se encuentran entre los frmacos ms utilizados en
el mundo. Se utilizan principalmente para tratar el dolor,
pero su uso a largo plazo est limitado por graves efectos
secundarios gastrointestinales. Los AINEs inhiben las dos
formas reconocidas de la prostaglandina G/H sintasa
(tambin conocida como ciclooxigenasa [COX]), es decir,
1
COX-1 y COX-2. Desde que los efectos analgsicos y
antiinflamatorios de los AINEs son mediados por la
inhibicin de la COX-2, y sus efectos secundarios
gastrointestinales en su mayora por la inhibicin de COX1, los AINEs que inhiben selectivamente la COX-2 podran
reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal en
comparacin con otros AINEs. Varios de estos
medicamentos
COX-2
selectivos
(conocidos

Lancet 2013; 382: 769-79

Publicado en lnea
30 de mayo de 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S01406736(13)60900-9

Vase la pgina 744

Vase el comentario editorial pgina 746

*Los colaboradores se enumeran al final
del informe

Correspondencia a:
El profesor Colin Baigent, Secretara CNT,
Unidad de Servicios de Ensayos Clnicos y
Unidad de Estudios Epidemiolgicos
(CTSU), Departamento de Medicina Clnica
Nuffield, Richard Edificio mueca, Campus
Old Road, Roosevelt Drive,
Oxford OX3 7LF, UK cnt@ctsu.ox.ac.uk

colectivamente como los coxibs) se desarrollaron en la

dcada de 1990 y los primeros ensayos que comparan los
coxibs frente a los AINEs tradicionales (AINEst) parecen
confirmar que los coxibs a dosis similares con eficacia
2,3
analgsica similar tenan menos efectos toxicos. Sin
embargo, desafortunadamente, posteriores ensayos
controlados con placebo tambin mostraron
inequvocamente que coxibs se asociaban con un aumento
4,5
del riesgo de eventos vascular aterotrombticos.
Poco despus que se informara de estos ensayos
controlados con placebo, un meta-anlisis de ensayos
aleatorios que comparan un coxib versus placebo o un
coxib frente AINEst indicaron que algunos AINEst tambin
pueden tener efectos adversos sobre los eventos
aterotrombticos, pero que estos riesgos podran
depender del grado y duracin de la supresin de las
6
plaquetas de la COX-1. En estos anlisis, altas dosis de
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naproxeno (generalmente 500 mg dos veces al da), que es
el nico de los regmenes de AINEs en ser capaz de inducir
la supresin cercana completa de la biosntesis de
tromboxano plaquetario durante las 12-h del intervalo de
7
dosificacin en algunos individuos, no parece aumentar el
riesgo de aterotrombosis, pero regmenes de dosis altas de
AINEst slo con efectos transitorios en la COX-1 se
asociaron con una peligro vascular pequeo, pero
6
definitivo. Resultados similares han surgido en los
8,9
estudios observacionales no aleatorios de AINEs. La
Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados
Unidos requiere que los resmenes de las caractersticas
del producto de todos los AINEs tengan una caja de alerta
10
sobre los riesgos de enfermedades cardiovasculares,
mientras que el Comit de la Agencia Europea del
Medicamento de uso humano (CHMP) decidi que los
coxibs (pero no AINEst) deberan estar contraindicados en
pacientes con enfermedad coronaria o accidente
cerebrovascular, y utilizarse con precaucin en pacientes
12
con factores de riesgo de cardiopata coronaria. Debido a
que los ensayos aleatorios evitan el sesgo de seleccin ,
podran proporcionar estimaciones ms fiables del
tamao, la oportunidad y la severidad de los riesgos
cardiovasculares moderados de los regmenes de AINEs
que los estudios de observacin (que son ms adecuados
para la deteccin de efectos de gran tamao). En
consecuencia, se inici una colaboracin de meta-anlisis
de los datos individuales de cada participantes (o, en su
defecto, los datos tabulares) de los ensayos aleatorios de
los AINEs (el Coxib y autores de los ensayos de AINEs de
Colaboraciones Tradicionales [CNT]). El principal objetivo
fue caracterizar y cuantificar los riesgos cardiovasculares y
gastrointestinales de los regmenes particulares de AINEs
entre los diferentes tipos de pacientes, sobre todo los que

estn en mayor riesgo de enfermedad vascular.

Mtodos
Identificacin de las pruebas y evaluacin de elegibilidad
Bsquedas de Medline y EMBASE se realizaron
13
utilizando la estrategia Cochrane (vase el apndice p 27
para los detalles de los trminos de bsqueda), con
bsquedas hasta enero del 2009, complementado por
escrutinio peridico subsiguiente de los registros de
ensayos clnicos (incluyendo www.clinicaltrials.gov y
www.clinicaltrial- results.org), revisin de las listas de
referencias de los artculos relevantes y consulta entre los
colaboradores y las compaas farmacuticas. Para el
presente anlisis, los ensayos con resultados disponibles
antes de enero del 2011, fueron elegibles si eran
adecuadamente aleatorizados (es decir, se utiliz un
mtodo de asignacin al azar con una robusta asignacin),
de al menos 4 semanas de duracin, y: implicaron una
comparacin de un AINE versus placebo (o control abierto)
o un rgimen AINE versus otro rgimen de AINE; y no se
han previsto otras diferencias sistemticas entre
tratamientos. Todos los ensayos fueron revisados para la
elegibilidad por dos autores y la informacin sobre las
caractersticas claves de las prueba, incluyendo
informacin relacionada con el riesgo de sesgo (mtodo de

Artculos
asignacin al azar, el enmascaramiento del tratamiento, y
el estado de publicacin) se extrajeron y se registraron. Los
datos individuales de cada uno de los participantes dados
(o, si no est disponible, los datos agregados) en todos los
ensayos elegibles. Los datos agregados en un formato
estndar fueron o bien obtenidos de los investigadores o,
ms comnmente, los campos de datos se extrajeron de
las publicaciones y verificados por lo menos por dos
autores. Cuatro compaas acordaron proporcionar datos
individuales de los participantes de los ensayos publicados
y no publicados, entre ellos los relacionados con celecoxib
(Pfizer), rofecoxib o etoricoxib (Merck), lumiracoxib
(Novartis), y GW403681 (GlaxoSmithKline). Se solicitaron
datos individuales de los participantes de los ensayos de
valdecoxib (Pfizer) pero no fueron provistos, a pesar de que
los datos agregados de estos ensayos se incluyeron en
estos anlisis. El Instituto Nacional de Cncer de Estados
Unidos y la Organizacin Europea para la Investigacin y
Tratamiento de Cncer tambin proporcionaron datos de
los participantes individuales a partir de ensayos de AINEs
que haban patrocinado.

Anlisis pre-especfico
Se planearon anlisis con intencin-de-tratar los
primeros eventos durante el periodo de tratamiento
programado. Donde estn disponibles, se utilizaron los
resultados adjudicados, pero en unos pocos ensayos
solamente se encontraron disponibles resultados noadjudicados basados en el diccionario standard Mdico de
Autoridades Reguladoras (MedDRA). El resultado primario
vascular fue eventos vasculares mayores, definidos como
infarto de miocardio no fatales, accidente cerebrovascular
no mortal o muerte por una causa vascular; los resultados
vasculares subsidiarios incluyeron eventos coronarios
mayores (infarto de miocardio no mortal o muerte por
enfermedad coronaria); accidente cerebrovascular
(subdividido en hemorrgico, isqumico o tipos
desconocidos) y hospitalizacin por insuficiencia cardaca.
Las muertes se subdividen en vascular, no vascular, y por
causas desconocidas. El resultado primario gastrointestinal
fue complicaciones gastrointestinales superiores, que se
define como una perforacin superior gastrointestinal,
obstruccin o sangrado. Para los anlisis de subgrupos de
los efectos de los AINEs o para la definicin de las
categoras de riesgo de lcera, se utiliz eventos
gastrointestinales superiores sintomticos, que se define
como una lcera sintomtica o complicacin
gastrointestinal superior, para complementar la potencia
estadstica.

Anlisis estadstico
Los meta-anlisis de las comparaciones se
realizaron mediante mtodos estndar de rango
logartmico donde se dispona de datos individuales de los
pacientes, o de otra manera, los mtodos normalizados de
14,15
tablas de contingencia de 22.
Para cada ensayo, la
estadstica observada menos esperada (o-e) y su varianza
(v) se calcularon. Estos valores (o-e), uno de cada ensayo,
se suman para producir un gran total (G), con la varianza
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Artculos

Coxib vs Placebo
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)
AINEt vs Placebo
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)
Coxib vs AINEt
Diclofenaco
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)
Ibuprofeno
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)
Naproxeno
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)
Cualquier AINEt vs Otro AINEt
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)
Coxib vs Otro Coxib
Nmero de ensayos
Nmero de participantes
Aos-persona
Nmero de eventos vasculares mayores (nmero de
complicaciones gastrointestinales superiores)

Datos Disponibles
IPD Proporcionado

113
73635 (83%)
46407 (88%)

Slo Datos Tabulares

71
14732 (17%)
6059 (12%)

Total De Datos Disponibles

184
88367 (>99%)
52466 (>99%)

Datos No Disponibles*


6
238 (<1%)
164 (<1%)

Total


190
88605
52630

436 (91)

46 (6)

482 (97)

47
18018 (43%)
8253 (49%)

111
20063 (48%)
7964 (47%)

158
38081 (91%)
16217 (96%0

30
3756 (9%)
700 (4%)

188
41837
16917

45 (34)

25 (26)

70 (60)

27
58891 (95%)
89311 (99%)

6
2681 (4%)
1333 (1%)

33
61572 (>99%)
90644 (>99%)

2
240 (<1%)
21 (<1%)

35
61812
90665

762 (211)

11 (11)

773 (222)

20
21398 (96%)
11508 (99%)

2
827 (4%)
160 (1%)

22
22225 (100%)
11668 (100%)

0
0
0

22
22225
11668

81 (82)

2 (0)

83 (82)

34
42222 (87%)
30040 (95%)

14
6484 (13%)
1591 (5%)

48
48706 (>99%)
31631 (>99%)

1
66 (<1%)
20 (<1%)

49
48772
31651

254 (213)

14 (12)

268 (225)

1
733 (1%)
134 (1%)

334
67774 (89%)
22284 (94%)

335
68507 (90%)
22418 (94%)

49
7247 (10%)
1323 (6%)

384
75754
23741

3 (0)

21 (105)

24 (105)

32
25442 (98%)
9033 (99%)

3
489 (2%)
60 (1%)

35
25931 (100%)
9093 (100%)

0
0
0

35
25931
9093

59 (19)

1 (0)

60 (19)

IPD = datos de los participantes individuales. AINEt = frmacos no esteroides anti-inflamatorios tradicionales. * Tambin hubo siete ensayos que incluyeron una comparacin de un coxib versus placebo, siete ensayos que
incluyeron una comparacin de un tNSAID versus placebo, un ensayo que incluy una comparacin de un coxib en comparacin con el ibuprofeno, cuatro ensayos que incluyeron una comparacin de dos AINE diferentes, y
un ensayo que implica una comparacin de dos coxibs diferentes de los que se desconoce el nmero de pacientes asignados al azar. aos-persona para la mortalidad.

Tabla: disponibilidad de los datos para los anlisis

(V) igual a la suma de sus varianzas separadas. La
estimacin logartmica de un-solo-paso de la relacin de
2
la tasa de eventos es G/V. La estadstica n-1 para la
heterogeneidad entre los efectos en n diferentes ensayos
es S - (G2/V), donde S es la suma de todos los ensayos de
2
[o-e] /v. Para ayudar a permitir mltiples subdivisiones de
los datos, slo el resumen de las razones de tasas
(indicado por diamantes abiertos en las figuras) tienen IC
del 95%; todas las dems razones de tasas tienen IC del
99%. Las razones de tasas en diferentes subgrupos se
2
compararon mediante pruebas estndar X para
heterogeneidad o, en los subgrupos podran ser
dispuestos en un orden significativo (por ejemplo, por
2
dosis), pruebas de la X para la tendencia.
Las razones de tasas para la comparacin de
AINEst frente a placebo se obtuvieron mediante la
combinacin de las estimaciones obtenidas directamente
(desde el pequeo nmero de ensayos que incluyen una
comparacin de este tipo) con las estimaciones obtenidas
indirectamente (a partir de una comparacin de los
ensayos de coxib vs AINEst con ensayos de coxib frente a
placebo). Para el clculo de estimaciones indirectas de las
razones de tasas para un AINEt frente a placebo, se utiliz
16
el siguiente metodo. Sea A el conjunto de ensayos que

incluyeron una comparacin aleatoria directa de un coxib
versus placebo (pero sin incluir tambin el AINEt de inters
como una tercer grupo) y B el conjunto de ensayos que
incluyeron una comparacin aleatoria directa de un coxib
frente al AINEt de inters (pero sin incluir tambin el
placebo como un tercer grupo). De A, se calcul la
proporcin promedio de la tasa de eventos de registro
GA/VA para los coxib versus placebo y, de B, la relacin
media entre la tasa de eventos de registro GB/VB para coxib
frente a AINEst. Estos dos resultados son independientes
entre s debido a que no se permite la superposicin de
conjuntos de ensayos entre A y B, por lo que (sujeto a
ciertas suposiciones de regularidad) la relacin de la tasa
de eventos de registro para AINEst vs placebo puede
entonces ser estimada indirectamente por GA/VA - GB/VB
(con varianza 1/VA + 1/VB). La estimacin global
(combinada) del efecto de AINEt versus placebo se calcul
como la media ponderada de la varianza inversa de las
estimaciones directas e indirectas.
Para cada comparacin, se evalu la
heterogeneidad del efecto del tratamiento en los
subgrupos definidos por: caractersticas demogrficas (por
ejemplo, edad, sexo); antecedentes mdicos; mediciones
fsicas (por ejemplo, presin arterial); tratamientos
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Artculos

Figura 1: Efectos de la terapia coxib en los principales eventos vasculares, insuficiencia cardiaca, la mortalidad por causas especficas, y las complicaciones del tracto gastrointestinal superior se presentan los nmeros reales
para los participantes, junto con la tasa correspondiente medio anual de eventos (entre parntesis). Los participantes pueden contribuir solamente una vez al total de eventos vasculares mayores. Las razones de tasas (RR)
para todos los resultados se indican mediante cuadrados y sus IC del 99% por lneas horizontales. Los subtotales y sus IC del 95% se representan por medio de diamantes. Cuadrados o diamantes a la izquierda de la lnea
continua indican beneficio. MI = infarto de miocardio. CHD = enfermedad coronaria. gran evento vascular = infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte vascular. * Incluye un 25 vs 21 eventos vasculares mayores
en los pacientes asignados al azar en los ensayos para los que se dispone slo informacin tabular.

concomitantes al inicio del estudio (por ejemplo, aspirina);
y prediccin de 5 aos del riesgo de eventos vasculares
mayores (bajo [<5%], intermedio [5-10%], o alto [> 10%]) o
de eventos gastrointestinales superiores sintomticos
(bajo [<5%], intermedio [5-10%], o alto [> 10%]). Los
riesgos previstos de cada uno de los resultados primarios
fueron modelados utilizando la regresin de Poisson,
siguiendo un mtodo descrito previamente (apndice
17
p28). Correcciones de Bonferroni se aplicaron para las
pruebas de heterogeneidad para permitir comparaciones
mltiples.

Papel de la fuente de financiacin
El patrocinador del estudio no tena papel en el
diseo del estudio, la recogida de datos, anlisis de datos,
interpretacin de datos, o la redaccin del informe. El
autor correspondiente tiene acceso completo a todos los
datos en el estudio y tiene la responsabilidad final de la
decisin de presentar su publicacin.

Resultados
Encontramos 24278 ttulos y resmenes, de los
cuales hemos identificado 639 ensayos aleatorios para el
anlisis (apndice p 4). Los principales regmenes de AINEs
que contribuyeron con informacin sobre eventos
vasculares mayores, y sus propiedades farmacolgicas
clave, se muestran en el apndice (p 1). Los datos de las
comparaciones de los coxib versus placebo estaban
disponibles en 184 ensayos (88367 participantes, 52466
personas-ao), y coxib frente AINEst en 113 ensayos

(diclofenaco en 33 ensayos, 61572 participantes, 90644
aos-persona; ibuprofeno en 22 ensayos , 22225
participantes, 11668 personas-ao; naproxeno en 48
ensayos, 48706 participantes, 31 631 aos-persona, y otras
AINEst en 14 ensayos, 6192 participantes, 928 aospersona; tabla). Casi todos (aproximadamente 99%) de los
resultados primarios se produjeron en ensayos con un
coxib o dosis elevadas de AINEst (diclofenaco 150 mg al da,
ibuprofeno 2400 mg al da, o naproxeno 1000 mg al da), y
la mayora de estos ensayos proporcion datos de los
participantes individuales (tabla).
En ensayos que proporcionaron datos individuales
de los participantes, la edad media de la asignacin al azar
fue de 61 aos, alrededor de dos tercios eran mujeres y el
79% eran blancos (apndice p 2). Pocos pacientes tenan
una historia de aterosclerosis (9%), de diabetes (9%), o de
lcera pptica gastrointestinal superior (7%). La media de
2
ndice de masa corporal fue de 29 kg/m , con una presin
arterial de 132/79 mmHg, la hemoglobina 137 g/l,
creatinina 79 mmol/L, y el colesterol total 5.3 mmol/L.
Alrededor de un quinto de los participantes informaron el
uso de aspirina en la aleatorizacin, el 17% de un inhibidor
de la bomba de protones, y el 13% eran fumadores
actuales. En general, la indicacin de tratamiento con un
AINE era la artritis reumatoide o la osteoartritis en
alrededor de cuatro quintas partes de los participantes,
pero en los ensayos de un coxib versus placebo la
indicacin fue la prevencin de adenomas colorrectales o
de la enfermedad de Alzheimer en alrededor de una cuarta
parte de los participantes.
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Artculos

OR ajustado para
diclofenaco vs placebo

Razn de tasas (IC 95%)

Coxib vs Placebo Coxib vs Diclofenaco

Favor diclofenaco

Favor Placebo

Figura 2: Efectos de diclofenaco en los principales eventos vasculares, insuficiencia cardiaca, la mortalidad por causas especficas, y las complicaciones del tracto gastrointestinal superior
(comparaciones indirectas) Las razones de tasas (RR) son para las comparaciones de a AINE versus placebo, calculada indirectamente de la relacin de los RR para un coxib versus placebo y RR
para un coxib frente NSAID, cada uno de los cuales se muestra en las columnas verticales (ver mtodos estadsticos). MI = infarto de miocardio. CHD = enfermedad coronaria.

En comparacin con el placebo (o, en algunos
casos, la asignacin a ningn tratamiento con AINE), el
riesgo de eventos vasculares aumento un tercio en los
asignados a coxib (307 [1.15% anual] coxib vs 175 [0.82%
anual] placebo; proporcin de la tasa [RR] 1.37, 95% CI
1.14-1.66, p=0.0009) o diclofenaco (1.41, 1.12-1.78,
p=0.0036), principalmente debido a una aumento de
alrededor de tres cuartas partes en el riesgo de eventos
coronarios mayores (coxibs 1.76, 1.31-2.37, p=0.0001;
diclofenaco 1.70, 1.19-2.41, p=0.0032; figuras 1, 2). El
ibuprofeno tambin aument significativamente los
eventos coronarios mayores (2.22, 1.10-4.48, p=0.0253),
pero no en los eventos vasculares mayores (1.44, 0.892.33, p=0.14 ; figura 3). En contraste con otros AINEst
(heterogeneidad p=0.04), naproxeno de alta dosis no se
asoci con ningn riesgo excesivo significativo de eventos
vasculares mayores (0.93, 0.69-1.27; figura 4), y no hubo
un aumento en los principales eventos coronarios (0.84,
0.52-1.35). No hubo evidencia significativa de que
cualquier AINE aumentar el riesgo de accidente
cerebrovascular (figuras 1-4).
El riesgo de hospitalizacin por insuficiencia
cardiaca se dobl bruscamente por todos los regmenes de
AINEs estudiados (coxib 2.28, IC 95% 1.62-3.20, p<0.0001;
diclofenaco 1.85, 1.17-2.94, p= 0.0088; ibuprofeno 2.49,
1.19-5.20, p=0.0155; naproxeno 1.87, 1.10-3.16, p=0.0197;
figuras 1-4).
El riesgo de muerte vascular increment
significativamente por los coxibs (1.58, IC 99% 1.00-2.49,
p=0.0103) y diclofenaco (1.65, 0.95-2.85, p=0.0187),
aumento no significativo por ibuprofeno (1.90, 0.56-6.41,

p=0.17), pero no aument en naproxeno (1.08, 0.48-2.47,

p=0.80, figuras 1-4). El riesgo de muerte por cualquier
causa, fue significativamente superior en alrededor de una
cuarta parte de la asignacin a un coxib (1.22, 1.04-1.44,
p=0.0139), pero a pesar de un claro exceso de muertes
vasculares el exceso correspondiente no fue significativo
para diclofenaco (1.20, 0.94-1.54, p=0.15), y tampoco hubo
excesos significativos de muerte de cualquier causa por
ibuprofeno (1.61, 0.90-2.88, p=0.11) o naproxeno (1.03,
0.71-1.49, p=0.88).
En comparacin con el placebo, hubo un aumento
del riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores
(la mayora de las cuales fueron sangrados) en asociacin
con la asignacin a un coxib (68 [0.38% anual] coxib vs 29
[0.19% anual] placebo; 1.81, 1.17-2.81, p=0.0070),
diclofenaco (1.89, 1.16-3.09, p=0.0106), ibuprofeno (3.97,
2.22- 7.10, p<0.0001) y naproxeno (4.22, 2.71-6.56,
p<0.0001; apndice p 3 y figuras 1-4). Slo el 2% de
complicaciones gastrointestinales superiores se registran
como fatales.
Haba muy poco poder para evaluar la variacin en
los efectos del tratamiento sobre los eventos vasculares
mayores o en eventos gastrointestinales superiores
sintomticos en los subgrupos de pacientes; sin embargo,
para cada una de las categoras principales de los AINEs
estudiados, despus de la asignacin para comparaciones
mltiples, los efectos proporcionales de cada resultado
especfico parecan similares en diferentes tipos de
pacientes, incluidos los de bajo, intermedio y alto riesgo de
eventos vasculares mayores y aquellos con diferente riesgo
de eventos gastrointestinales superiores sintomticos
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Artculos

OR ajustado para
ibuprofeno vs placebo

Razn de tasas (IC 95%)

Coxib vs Placebo Coxib vs Ibuprofeno

Favor ibuprofeno

Favor Placebo

Figura 3: Efectos del ibuprofeno sobre los principales eventos vasculares, insuficiencia cardiaca, la mortalidad por causas especficas, y las complicaciones del tracto
gastrointestinal superior (comparaciones indirectas) MI = infarto de miocardio. CHD = enfermedad coronaria. NE = No estimado.

(todos los valores de heterogeneidad ajustado- Bonferroni

de p > 0.1; apndice pp 5-14).
Hubo pocas pruebas de un mayor riesgo de
eventos vasculares mayores durante los primeros 6 meses
para los coxibs (p=0.06) y diclofenaco (p=0.0329), y no hay
evidencia de que cualquier exceso proporcional aumentara
con mayor exposicin al tratamiento (todos valores de p no
significativo; Apndice P 15). Para las lceras
gastrointestinales superiores sintomticas, sin embargo,
un modelo ms definido de exceso dentro de los primeros
6 meses se observ para coxibs (2.55, IC 99% 1.49-4.35),
diclofenaco (3.93, 2.16-7.13), ibuprofeno (5.73, 3.2410.14) y naproxeno (6.31, 3.81-10.44; Apndice P 16).
En general, el celecoxib y rofecoxib aumentaron
significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores
(celecoxib 1.36, IC 95% 1.00-1.84; rofecoxib 1.38, 1.071.80; Apndice pp 17, 18). Hubo un exceso menor de riesgo
proporcional de eventos vasculares mayores con celecoxib
a dosis ms bajas en los ensayos controlados con placebo
(tendencia de p =0.0117; apndice p 18). Etoricoxib no
haba sido ampliamente estudiado en ensayos controlados
con placebo (apndice p 17), pero los efectos de etoricoxib,
rofecoxib y celecoxib parecan similares (heterogeneidad
p=0.21, apndice p 19) en los ensayos de un coxib versus
diclofenaco (donde el mismo rgimen de diclofenaco se
utiliz en cada ensayo). Del mismo modo, los ensayos de
lumiracoxib frente a placebo proporcionaron poca
informacin til, mientras que los ensayos de lumiracoxib
en comparacin con ibuprofeno o naproxeno en
comparacin con lumiracoxib (1000 mg en siete ensayos,
440 mg en un ensayo) fueron consistentes con los riesgos
vasculares de lumiracoxib similar a cualquier otro coxib
(heterogeneidad con el ajuste-Bonferroni en todos los
valores de p>0.1; apndice pp 20, 21).

En los anlisis comparables de eventos

gastrointestinales superiores sintomticos, tambin haba
una falta de pruebas de heterogeneidad entre los coxibs en
comparaciones con placebo, diclofenaco, ibuprofeno y
naproxeno (heterogeneidad con ajuste-Bonferroni para
todos los valores de p>0,1; apndice pp 22, 26), lo que
sugiere que cada uno de los coxibs produjo riesgos
similares de lcera. Para varios de ellos, sin embargo, hubo
evidencia de que dosis ms altas produjeran grandes
excesos proporcionales en el riesgo de lcera (celecoxib:
tendencia de p=0.0043; rofecoxib: tendencia de p =0.0350;
apndice p 25; etoricoxib: heterogeneidad p =0.0135;
apndice p 24).

Discusin
Los meta-anlisis de ensayos aleatorizados y de
los estudios de observacin han demostrado que los coxibs
y AINEs se asocian con un mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular y complicaciones del tracto gastrointestinal
5,6,8,18-20
superior,
pero ha habido incertidumbre sobre la
naturaleza y la magnitud de estos riesgos, y la seguridad
relativa de los diferentes regmenes de AINEs,
especialmente en aquellos con mayor riesgo de cardiopata
10-12
coronaria.

Nuestro meta-anlisis, que no se ve afectado por
la seleccin y otros sesgos inherentes a los estudios de
observacin, mostr claramente que los riesgos vasculares
de diclofenaco, y, posiblemente, el ibuprofeno, son
similares a los coxibs, pero que el naproxeno no est
asociado con un mayor riesgo de eventos vasculares
mayores . Sin embargo, tambin mostr que el exceso de
riesgo de ambos eventos gastrointestinales y vasculares
pueden predecirse una vez que se conocen los riesgos
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Artculos

OR ajustado para
naproxeno vs placebo

Razn de tasas (IC 95%)

Coxib vs Placebo Coxib vs Naproxeno

Favor naproxeno

Favor Placebo

Figura 4: Efectos de naproxeno en los principales eventos vasculares, insuficiencia cardiaca, la mortalidad por causas especficas, y las complicaciones del tracto
gastrointestinal superior (comparaciones indirectas) MI = infarto de miocardio. CHD = enfermedad coronaria.

iniciales de los mismos, lo que podra ayudar a la toma de

decisiones clnicas.
La mayor parte de la informacin disponible para
la estimacin de los riesgos vasculares se deriv de ensayos
que incluan cuatro coxibs (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
y lumiracoxib) y tres regmenes de AINEst en altas dosis
(dosis diarias: diclofenaco 150 mg, ibuprofeno 2.400 mg y
naproxeno 1000 mg [tabla y apndice]). En general, los
coxibs aumentaron el riesgo de eventos vasculares
mayores en alrededor de un tercio, como se inform
anteriormente en los meta-anlisis de los datos resumidos
6
de los ensayos, pero estos anlisis muestran que el exceso
de riesgo se debi principalmente a un aumento de
alrededor de tres cuartos del riesgo de eventos coronarios
mayores. Estos resultados son similares a los reportados
previamente para los coxibs, diclofenaco, ibuprofeno y
8
naproxeno en estudios observacionales , pero, a diferencia
del presente meta-anlisis de ensayos aleatorios, los
estudios de observacin utilizan una amplia gama de
resultados vasculares y las dosis AINEst, por lo que precisar
de comparaciones entre estos diferentes tipos de estudios
no son posibles.
Este meta-anlisis mostr claramente que altas
dosis de diclofenaco tienen riesgos vasculares similares a
las del rgimen de coxib promedio estudiado. Los excesos
de riesgo absoluto fueron pequeos pero graves: en
comparacin con el placebo, la asignacin a un coxib o
diclofenaco causo cerca tres eventos vasculares mayores
adicionales por cada 1.000 participantes por ao, uno de
esos eventos causaban la muerte. Altas dosis de
ibuprofeno tambin aumentaron significativamente el
riesgo de eventos coronarios mayores, pero haba muchos
menos eventos relevantes en ensayos de coxib en

comparacin con el ibuprofeno, por lo que su seguridad

(incluyendo la posible relevancia de su interaccin con
21
aspirina ) permanece an en estudio. Naproxeno 500 mg
dos veces al da no pareca incrementar el riesgo de
eventos vasculares mayores, en consonancia con los
estudios experimentales que muestran que este rgimen
de naproxeno es capaz de producir la inhibicin de la COX1 que es lo suficientemente prolongada e intensa para dar
lugar a la inhibicin plaquetaria en algunos individuos, que
podra atenuar cualquier efecto vascular adverso de la
7
inhibicin de la COX-2.
No hubo evidencia de un mayor riesgo de
accidente cerebrovascular para cualquiera de los AINEs
estudiados, pero se registraron pocos accidentes
cerebrovasculares y la ausencia de cualquier riesgo de
accidente cerebrovascular de los regmenes de
medicamentos que se sabe que aumentan la presin
arterial no es plausible. Todos los AINEs duplicaron el
riesgo de insuficiencia cardaca causando ingresos en el
hospital (es decir, no slo edema de tobillo), en
consonancia con el peligro dependiente de COX-2 no tiene
relacin variable con la inhibicin plaquetaria. Como era de
esperar, los AINEs aumenta el riesgo de complicaciones del
tracto gastrointestinal superior en alrededor de 2-4 veces
y, como se muestra anteriormente por los ensayos
2,3
individuales, coxibs produjeron el menor riesgo de estas
complicaciones.
Nuestros anlisis no permiten establecer
conclusiones definitivas acerca de si los AINEs particulares
aumentan el riesgo vascular inmediatamente despus de
iniciar el tratamiento, sino que la evidencia de un riesgo
inicial de los coxibs hubiera mejorado si los datos se
hubieran incluido a partir de dos ensayos que indicaban
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Artculos

peligro vascular de parecoxib intravenoso seguido de
valdecoxib por va oral durante un perodo de 2 semanas
22,23
despus de un bypass de la arteria coronaria.
Hubo, sin
embargo, una clara evidencia de que los AINEs aumentan
el riesgo precoz de complicaciones gastrointestinales
superiores. Dado que la duracin del ensayo promedio fue
de menos de 1 ao, nuestros anlisis no proporcionan
informacin fiable sobre si los riesgos de los AINEs
persisten con el tratamiento prolongado (ya que los
eventos ocurrieron pocas semanas despus de que los
pacientes abandonaron el tratamiento no se registran,
generalmente, nuestros anlisis podran subestimar esos
riesgos).
En general, a las dosis diarias estudiadas con ms
frecuencia, los riesgos vasculares de diferentes regmenes
de coxib parecan similares. Haba poca informacin
disponible acerca de si los riesgos vasculares de los coxibs
dependan de la dosis. Aunque hubo una tendencia hacia
un menor riesgo con dosis de celecoxib ms bajas, los
efectos vasculares de celecoxib a 200 mg al da (el rgimen
de coxib ms ampliamente utilizado) fueron
estadsticamente inciertos. Los regmenes de AINEst que se
estudiaron eran todos de alta dosis, con poca variacin
entre los ensayos, anlisis comparables de AINEst no eran
Lnea base de riesgo de eventos vasculares mayores

Lnea base de riesgo de complicaciones gastrointestinales

A Coxib

Exceso de riesgo absoluto anual por cada 1000 (SE)

B Diclofenaco (75mg dos veces al da)

C Ibuprofeno (800mg tres veces al da)

D Naproxeno (500mg dos veces al da)

Eventos vasculares mayores

Complicaciones gastrointestinales
superiores

Figura 5: efectos absolutos anuales por cada 1000 de los coxibs y AINE en diferentes riesgos basales de los
eventos vasculares graves y complicaciones del tracto gastrointestinal superior Para cada categora de
drogas (coxib, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno), el riesgo absoluto anual de eventos vasculares mayores
( 1 SE) predicha se muestran (izquierda) para los pacientes con riesgo previsto de 2 0% o 0 5% por ao de
un evento vascular mayor. A modo de comparacin, predicho riesgos absolutos anuales de complicaciones
gastrointestinales superiores ( 1 SE) se muestran para los pacientes con riesgos previstos de 0 5% o 0 2%
por ao (a la derecha). riesgos absolutos anuales para los pacientes asignados a placebo se supone que son
las de un hipottico paciente despus de todas las formas apropiadas de tratamiento profilctico (por ejemplo
inhibidores, de la terapia antihipertensiva, la terapia con estatinas, la bomba de protones) se han instituido.

posibles. Sin embargo, el peligro vascular est

probablemente relacionado con el grado de inhibicin de
9
la COX-2, que aumenta con la dosis, la dependencia de la
24
dosis parece similar.
La posibilidad de sesgo se ha minimizado en este
meta-anlisis mediante la obtencin de acceso a la
informacin a nivel individual de la mayora de ensayos que
registraron los resultados vasculares y gastrointestinales
(incluyendo algunos que fueron publicados). Dado que la
mayora de los eventos ocurrieron en un pequeo nmero
de ensayos recientes que utilizan mtodos de seguros de
asignacin al azar y tratamiento doble ciego, los anlisis de
sensibilidad (bajo demanda) indican que nuestros
resultados no fueron significativamente influenciados por
la incertidumbre acerca de la calidad de los ensayos ms
antiguos. Tampoco hubo evidencia de que los resultados
dependan de si los ensayos participantes haban sido
publicados, aunque algunos ensayos no publicados los
cuales ignorbamos podran haber afectado a los
resultados particulares. Un elemento novedoso de nuestro
anlisis fue que los efectos del tratamiento se calcularon
mediante la comparacin de los resultados de los ensayos
de un coxib versus placebo y los ensayos de un coxib frente
a AINEt. Las condiciones bajo las cuales podran esperar si
tales comparaciones indirectas para producir resultados
25
vlidos estn satisfechos, ya que los dos conjuntos de
ensayos incluyeron dosis similares de los coxibs y
poblaciones similares y diferentes estudios utilizaron le
mismo rgimen de AINEt (en dosis altas) como
comparadores.
Un objetivo clave fue cuantificar los riesgos de los
AINEs en pacientes con un mayor riesgo de enfermedad
vascular. Los resultados de un meta-anlisis previos
sugirieron que el aumento proporcional de riesgo vascular
podra ser ms alto para celecoxib en los grupos de mayor
26
riesgo de cardiopata coronaria. En nuestro meta-anlisis,
sin embargo, los efectos proporcionales de coxib y AINEst
parecan tener caractersticas similares a las iniciales, y en
particular fueron similares en todos los niveles de riesgo de
eventos vasculares mayores (<5%, 5-10%, >10% ms de 5
aos), aunque hubo datos limitados en pacientes con
antecedentes de aterosclerosis. Si se asume que los efectos
proporcionales son, en efecto similares en los distintos
pacientes, se realizaron clculos hipotticos (vase el
anexo) de los riesgos de exceso anuales de cada uno de los
principales AINEs en comparacin con el placebo (figura 5).
El exceso de riesgo se calcul para los principales eventos
vasculares en pacientes con riesgo de eventos vasculares
(panel izquierdo), y para las complicaciones del tracto
gastrointestinal superior en pacientes con moderado (0.5%
al ao) o bajo (0 .2% al ao) de este tipo de complicaciones
(panel derecho). Para cada resultado, la fraccin de los
eventos fatales se muestra en sombreado ms oscuro.
Entre las personas con bajo riesgo de enfermedad vascular
(la mayora de los participantes en estos ensayos), los
riesgos absolutos previstos de eventos vasculares mayores
eran pequeos, independientemente del rgimen en
particular elegido. Para las personas de alto riesgo
(alrededor del 40% de los cuales estaban tomando
www.thelancet.com Vol. 382 Agosto 31, 3013


aspirina), por cada 1000 pacientes asignados a un ao de
tratamiento con un rgimen coxib o rgimen de
diclofenaco en dosis altas, alrededor de siete u ocho ms
tendran un evento vascular mayor, de los cuales dos seran
fatales. Ibuprofeno en dosis altas pueden estar asociados
con un riesgo similar, pero tambin es probable que
produzca un mayor riesgo de complicaciones
gastrointestinales superiores que sea con cualquier coxib o
diclofenaco.
Nuestros anlisis sugieren que el naproxeno no
podra estar asociado con un mayor riesgo de eventos
vasculares, pero este resultado debe interpretarse con
precaucin. En primer lugar, no sabemos si esto sera cierto
en los pacientes tratados con aspirina, en los cuales
naproxeno no dar lugar a ningn tipo de inhibicin
adicional de la COX-1 y en realidad podra interferir con el
27,28
efecto anti-plaquetario de aspirina.
En segundo lugar,
los efectos de dosis ms bajas de naproxeno tales como los
utilizados tpicamente en preparaciones de venta libre (por
ejemplo, 220 mg dos veces al da), son inciertos ya que
sera menos probable para imitar el efecto de aspirina
29
como de 500 mg dos veces al da. En tercer lugar, la
aparente ventaja de los regmenes de naproxeno no se
conservaran despus de su uso a largo plazo. Por ltimo,
el naproxeno aumenta sustancialmente el riesgo de
complicaciones gastrointestinales superiores (aunque tales
hemorragias son menos propensas que los eventos
30
vasculares que resultan en incapacidad y tales riesgos
31
podran mitigarse con inhibidores la bomba de protones ).
Este meta-anlisis de los datos individuales de
cada participante ayuda a caracterizar y cuantificar el
peligro vascular y gastrointestinal de los coxibs y AINEst.
Esto demuestra que altas dosis de diclofenaco tiene riesgos
vasculares similares a los coxibs, sino que tambin plantea
la posibilidad de que altas dosis de ibuprofeno tienen
efectos vasculares similares. Altas dosis de naproxeno
parecen estar asociados con un menor riesgo vascular,
aunque si esto es cierto, para las dosis ms bajas de uso
ms comn en la prctica clnica an no est claro. Aunque
los AINEs aumentan los riesgos vasculares y
gastrointestinales en un grado variable, nuestros anlisis
indican que los efectos de los diferentes regmenes
particulares en pacientes se pueden predecir, lo que podra
ayudar a orientar las decisiones sobre el manejo clnico de
los trastornos inflamatorios.

Colaboradores
El comit de redaccin acepta toda la responsabilidad por el contenido de este
documento. Todos los miembros contribuyeron a la recopilacin y el anlisis
de los datos, y para la preparacin del manuscrito. Todos los colaboradores
tuvieron la oportunidad de contribuir a la interpretacin de los resultados y
redaccin del manuscrito. Las empresas farmacuticas que proporcionan
datos fueron invitados a comentar sobre los resultados de los estudios y
proyectos de manuscritos, pero el Comit de Redaccin tena el control total
de todas las decisiones editoriales.

Conflictos de inters
La Unidad de Servicios de Ensayos Clnicos y Estudios epidemiolgicos Unidad
(CTSU), donde la Secretara de la CNT (C Baigent, N Bhala, J Emberson, H Salas,
L Holanda, Merhi A, K Wilson) est situado, tiene una poltica personal de no
aceptar comisiones, honorarios o consultoras pagadas. El personal CTSU, sin
embargo, participa en los ensayos clnicos de la terapia de modificacin de

Artculos
lpidos financiado por becas de investigacin de Merck en la Universidad de
Oxford, con la Universidad del promotor del ensayo en todos los casos. En
particular, C Baigent era el principal investigador del Estudio de Corazn y
Proteccin Renal de ezetimiba / simvastatina antes de 2011. N Arber, M
Farkouh, P M Kearney, P y S Lanza Salomn declaran que no tienen ningn
conflicto de intereses. S Abramson sirve como un consultor para Abbott y
Pfizer. Un J Baron fue antiguamente un consultor de Merck y actualmente es
consultor de Bayer y Pfizer (como miembro de un comit de control de
seguridad y datos). C Bombardier es un consultor para Abbott, AstraZeneca,
Bristol-Myers Squibb (Canad y EE.UU.), y UCB, y recibe apoyo para
investigacin de Abbott, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Hoffman LaRoche, Pfizer, y UCB Canad. C Can informa de la recepcin de ayudas a la
investigacin o el apoyo de Accumetrics, AstraZeneca, CSL Behring, essentialis,
GlaxoSmithKline, Merck, Regeneron, Sanofi, y Takeda. Es asesor clnico para, y
mantiene la equidad en, Automedics Medical Systems. Tambin es miembro
de las juntas asesoras (pero dona fondos para la caridad) para Alnylam, BristolMyers Squibb, Lipimedix, y Pfizer. G FitzGerald ha consultado por Boehringer
Ingelheim, Lilly, Merck, BMS, Johnson y Johnson, Genentech, y Takeda. P Goss
ha recibido honorarios como conferenciante de GlaxoSmithKline y Novartis. E
Hawk reporta una consultora pagada de Pozen farmacuticos y es un consultor
remunerado con el cncer de Farmacuticos de prevencin y PLX
farmacuticos. C Hawkey informes previamente haber recibido subvenciones
u honorarios de Merck, Pfizer y AstraZeneca y en la actualidad asesora a Bayer,
GlaxoSmithKline y Novartis. C Hennekens informes de servir en los datos y los
tableros de control de seguridad para Actelion, Amgen, AstraZeneca, Bayer,
Bristol-Myers Squibb, Fundacin Britnica del Corazn, Cadila, Institutos
Canadienses de Investigacin en Salud, Lilly, Sunovion, y la Fundacin
Wellcome, y tambin sirve como una asesor de asesores legales de Stryker.
H Hochberg sirve como un consultor o miembro del consejo consultivo de
Abbott, Bioibrica SA, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Covidien,
Eli Lilly, Genentech / Roche, Iroko Pharmaceuticals, Merck, Pfizer y Regeneron.
Presidi un comit de control de datos y la seguridad de Novartis y ha recibido
honorarios como conferenciante de Bioibrica SA e IBSA. L Laine informes de
servir en los datos y los tableros de control de seguridad para Bayer, Merck y
Eisai y ha consultado previamente para Pfizer, AstraZeneca, y Horizonte. Un
Lanas es asesor de Bayer y AstraZeneca Espaa. Un Laupacis informes de servir
en los datos y consejos de supervisin de seguridad para Novartis y las juntas
asesoras de Pfizer y
Eli Lilly, pero ninguna de estas actividades implican discusiones acerca de los
frmacos anti-inflamatorios no esteroideos. J Oates fue miembro de la junta
asesora cientfica de Merck, concluyendo en 2006. C Patrono ha recibido,
durante los ltimos 2 aos, Diseo y ejecucin de las tasas de Astra Zeneca,
Bayer, Eli Lilly, Merck, NicOx, Novartis y Servier, as como una subvencin
institucional de Bayer para la investigacin iniciada por el investigador.
T Schnitzer informes de consultoras pagado con Merck, Janssen, Regeneron,
Abbott y McNeil, as como apoyo a la investigacin (de la Universidad de
Northwestern) de Novartis, Merck, Eli Lilly, y Nuvo. P Tugwell informes de
consultoras pagado con Bristol-Myers Squibb, Chelsea, y UCB, informa que
OMERACT (medicin de los resultados en Reumatologa), cuya ejecutiva se
desempea en el mismo cargo no remunerado, recibe el apoyo de Actellion,
Alderbio, Amgen, Ardea Biosciences, Astra Zeneca , Bristol-Myers Squibb,
Celgene, Centocor, Cypress / forestal, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim,
Genentech, Genzyme, Jass Pharmaceuticals, Merck, Novartis, Novo Nordisk,
Pfizer, Regeneron, Savient, Takeda, de UCB, e informa de que los productos
biolgicos Ontario Iniciativa de Investigacin (OBRI) Consejo de la Industria
recibe el apoyo de Abbott, Roche, Schering Plough / Merck, UCB, y BristolMyers Squibb. J Wittes informa que las estadsticas de colaboracin, una
empresa en la que ella tiene participacin mayoritaria, tiene acuerdos de
consultora con Merck, Bristol-Myers Squibb, Abbvie, Amgen y Pfizer.

Agradecimientos
El estudio fue financiado por subvenciones centrales del Consejo de
Investigacin Mdica del Reino Unido y la Fundacin Britnica del Corazn.
Esta colaboracin est coordinada por la Unidad de Unidad de Servicios de
Ensayos y epidemiolgicos de Estudios Clnicos (CTSU) en la Universidad de
Oxford, Reino Unido. Este trabajo est apoyado en el CTSU por el Consejo de
Investigacin Mdica del Reino Unido y la Fundacin Britnica del Corazn. N
Bhala fue financiado por un MRC Salud de la Beca de Investigacin Pblica. J
Emberson reconoce el apoyo del Centro de Investigacin de Excelencia BHF,
Oxford, Reino Unido (RE / 08/04). Estas organizaciones no tenan ningn papel
en el diseo del estudio, la recogida de datos, anlisis de datos, interpretacin
de datos o la escritura del informe. Los autores agradecen a la Organizacin
Europea para la Investigacin y Tratamiento del Cncer por el permiso para
utilizar los datos de ensayo EORTC 40015 para esta investigacin

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