UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA.

FARMACOLOGIA GENERAL.

INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA.

Dr. JOS A. COLINA ARAUJO.

MARACAIBO, MAYO 2012.

Farmacologa General.

Adquirir conocimientos conceptuales de

la Farmacologa.
Razonar las etapas que sufre un frmaco
que ingresa al organismo, hasta su
eliminacin.
Analizar la relacin entre la dosis y la
concentracin del frmaco.
Conocer la interaccin del frmaco a nivel
molecular.

HISTORIA DE LA
FARMACOLOGIA.

Historia de la
Farmacologa.
Terminos.
Teraputica: del griego therapea, que

significa servicio o cuidado, que se presta

a un enfermo.
Frmaco: del griego Pharmakon,

purgante o purificante, se referan a

purificaciones religiosas. Los primeros
medicamentos fueron purgantes.
Logos: Tratado o ciencia.

Farmacologa.
Ciencia que estudia los

frmacos.

Historia de la
Farmacologa.
Culturas primitivas:
Farmacoterapia emprica y

mgica

Emprica: del griego empeiria,

experiencia, es la forma mas

primitiva de la medicina humana
y debe haber existido desde los
inicios de la humanidad.

Carcter mtico o mgico en la

poca de los Neandertales, con

Historia de la Farmacologa.

PRIMUM NON NOCERE, SOBRE TODO, NO

DAAR.
(Hipcrates, 460 377 AC.)

TODAS LAS COSAS SON VENENOS, YA QUE NO

HAY NADA SIN CUALIDADES VENENOSAS. ES
SLO LA DOSIS LO QUE CONVIERTE A UNA
SUSTANCIA EN VENENO.
(AureolusParacelsus,1493 1541.)

Historia de la
Farmacologa.
Cultura Griega:
En Grecia se dio el

nacimiento de la medicina
cientfica.

Hipcrates.
(460 370 AC.)

Los griegos interpretaban

los fenmenos de la
naturaleza, sin carcter
sobrenatural.
Episteme o ciencia, es un

saber demostrable.

Historia de la
Farmacologa.
Entre siglos XVI y XVIII:
Era moderna de la

Farmacologa como ciencia

experimental.
Descubrimiento de
Amrica: ampliacin de
numero de plantas con
poder curativo
(ej. quina, digital).
Siglo XVIII: Primer Ensayo

Clnico de la Historia:
Tratamiento del escorbuto
por James Lind.

James Lind (1716-1794).

Historia de la Farmacologa.

Teraputica Experimental Siglo XX.

Combina la Farmacologa del laboratorio con la

clnica.
Paul Ehrlich, el padre de la Teraputica Clnica,

insista en atacar la causa de la enfermedad mas que

el sntoma. hizo importantes aportes en el campo de la
quimioterapia, que incluyen el descubrimiento en 1901 de
606 experimentos, la que l mismo llamo (Las balas
magicas, el Salvarsan o arsfenamina) una preparacin de
arsnico orgnico empleada en el tratamiento de la Sifilis y
la fiebre recurrente.
Experimentacin clnica de frmacos en humanos,

con limitaciones ticas, para comprobar los efectos

teraputicos en pacientes
El Ensayo Clinico, trmino usado a partir de 1931

para la investigacin en humanos, sirve de base para

el estudio en humanos.

Paul Ehrlich
(1854 1915)
Premio Nobel de
Fisiologa y
Medicina 1908.

Historia de la Farmacologa.

Teraputica Experimental Siglo

XX.
Aislamiento de productos

qumicos purificados o
producidos en el laboratorio
(sintticos).
Probados en animales de
laboratorio o en rganos aislados
para verificar si poseen
propiedades farmacolgicas
(efectos farmacolgicos).

Historia de la Farmacologa.

Siglo XXI:
Nueva revolucin farmacolgica?

Conocimiento del genoma humano.

Posibilidad de determinar variantes

allicas de genes susceptibles.

Esto posibilita una terapia

farmacolgica individualizada y segura.

FARMACOLOGA GENERAL.
Definiciones.
Farmacologa: parte de las ciencias biomdicas

que estudia las propiedades de los frmacos y

sus acciones sobre el organismo.
Frmaco: es toda sustancia qumica que al

interactuar con un organismo vivo da lugar a

una respuesta beneficiosa o toxica.
Medicamento: Es un frmaco con fines mdicos.
Droga: un frmaco o medicamento. Tambin se

refiere a drogas de abuso o estupefacientes.

Farmacocintica y
Farmacodinamia.
Farmacocintica:
Estudia el paso de los frmacos a travs del

organismo en funcin del tiempo y de la

dosis.
Relacin entre la dosis y la
concentracin.
Lo que el organismo hace sobre el
frmaco.
Farmacodinamia:
Estudia los efectos bioqumicos y

fisiolgicos de los frmacos, sus

mecanismos de accin y la relacin a la
concentracin del frmaco y el efecto de ste
sobre un organismo.
Relacin entre la concentracin o dosis

Porqu la farmacocintica de
un
medicamento es importante ?
La accin de un frmaco

requiere que haya una

concentracin
adecuada de ste en el
medio que baa el
rgano diana.
Para la mayora de los
frmacos, el efecto se
relaciona con el
tiempo entre el aumento
y la disminucin en la
concentracin en el tejido
diana.

FARMACOCINETICA.

Procesos Farmacocinticos.
Definiciones.

Absorcin:
Movimiento de un frmaco desde el sitio
de administracin hasta la circulacin
sangunea.

Distribucin:
Difusin o transporte del frmaco del
espacio intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales.
Metabolismo:
Conversin qumica de frmacos o
sustancias endgenas a compuestos ms
fciles de eliminar.
Eliminacin:
Excrecin de un compuesto, metabolito o
frmaco no cambiado del cuerpo, por un
proceso renal, biliar o pulmonar.

ABSORCION.
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta
la circulacin sangunea.

Mecanismos de absorcin de
frmacos:
Difusin pasiva / osmosis.
Difusin facilitada.
Transporte activo.
Transporte o Difusin facilitado (a).
Endocitosis/Pinocitosis

Mecanismos de Absorcin.
Transporte pasivo.

Difusin pasiva noinica.

A favor de un gradiente de concentracin

Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick)

1855.
Tasa de absorcin = ( C1 - C2 )
Coeficiente de Permeabilidad x rea

Grosor
Factores determinantes de la difusin:
Diferencia

de

concentraciones

frmaco.
rea de absorcin y grosor de la

membrana.
Coeficiente de Permeabilidad:
Tamao (peso molecular) del

frmaco.
Liposolubilidad del frmaco.

del

Adolf Eugen Fick

(1829-1901).

Ionizacin de frmacos cidos y

bsicos.

HA
Droga cida
H+
Droga
+bsica

BH
H+

A +

B+

Drogas cidas

Drogas Bsicas

Aspirina

Clordiazepxido

Furosemida

Diazepam

Penicilina

Lidocana

Fenitona

Quinina

Tolbutamida

Amitriptilina

Warfarina

Ionizacin de los
frmacos.
-

A + H+

HA
Droga cida

BH+

B + H+

Droga bsica

pH
Jugo Gstrico

1-3

Duodeno

5-6

Intestino delgado

Intestino grueso

Plasma

7.4

LCR

7.3

Orina

4-8

Efecto del pH sobre la absorcin y

eliminacin de frmacos.
Frmaco &
pH
Frmaco
cido

Frmaco
alcalino

pH cido

pH alcalino

Predomina la forma no ionizada

(liposoluble)

Predomina la forma ionizada

(hidrosoluble)

Facilita absorcin y dificulta

eliminacin

Dificulta la absorcin y facilita

eliminacin

Predomina la forma ionizada

(hidrosoluble)
Dificulta la absorcin y facilita
eliminacin

Predomina la forma no ionizada

(liposoluble)
Predomina la absorcin y dificulta
eliminacin

Difusin facilitada.
Caractersticas:
Canales o proteinas

transportadoras.
Sin gasto de energa
A favor de un gradiente
de concentracin
Ms rpida.
Especifica.
Inhibicin competitiva.
Saturacin del
transportador.
Solutos polares o
hidrofbicos:
Ejemplos:
Glucosa.
fexofenadina,
fluoroquinolonas, AINEs,
estatinas.
dopamina, antiarrtmicos,

Transporte activo.
Caractersticas:
Proteina
transportadora.
Gasto de energia.
Contra-gradiente de
concentracin.
Contra potencial
electroqumico.
Saturacin.
Especificidad.
Inhibicin
competitiva.
Ejemplos:
Drogas antineoplsicas.

Familias de Protenas
Transportadores.
Transportadores acarreadores de
solutos
SLC SGLT OAT OCT
Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC
2-5)

Transporte Activo Secundario

Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2)
Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)
Transportadores enlazadores de ATP
ABC - ATP-Binding Cassette
Transporters

Transportadores resistencia a
drogas anti-neoplasicas MDR
Transporte Activo Primario

Transportadores acarreadores de solutos (SLC).

Fuente de energa:
Gradiente inico

ion

Substratos endgenos:
Neurotransmisores, iones,
cationes y aniones orgnicos,
aminocidos, glucosa, cidos
grasos, nucleosidos, vitaminas,
metales, sales biliares.

Sustratos farmacolgicos:
antibiticos, antiplaquetarios,
estatinas, benzodiacepinas,
hipoglicemiantes orales,
diurticos, antineoplsicos

sustrato

sustrato

ion

Ejemplo: Transporte activo secundario

antiporte.
Extracelular

K+

Na+

Intracelular

La ATP-asa de Na+- K+ (Bomba de

Sodio)

Transportadores enlazadores de ATP (ABC).

Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas
(MDR).

Fuente de energa:
Hidrlisis de ATP
Substratos endgenos:
Leucotrienos, glucoronidos de
bilirrubina, glutation reducido
(GSH), fosfolipidos, fitoesteroles,
sales biliares

Sustratos farmacolgicos:
Rifampicina, drogas
antineoplasicas, antivirales,
anticonceptivos (derivados de
estrogenos y progesterona)

Transporte activo.
Bidireccional y Vectorial.

Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR

Vectorial
Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin)
Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC)

Transportadores acarreadores de
solutos: SLC-OAT-OCT
Bidireccional
Predominan en el lado basal celular
(sanguineo)

Endocitosis.

Inclusin en
vesculas

Transporte de:
Grasas
Glicerina
Vitaminas A, B12, D,
EyK
Ferritina
Insulina

Vas de administracin de
frmacos.
Oral
Intramuscular
Intravenosa
Subcutnea
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:
Cutnea Transcutnea
Corneal - Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria - Pulmonar

Los procesos farmacocinticos.

Esquema LADME

Absorcin por VA ORAL.

Factores determinantes:
Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones,
micronizacin, tamao de la partcula, ionizacin, rea o
superficie, concentracin.
Motilidad gastrointestinal.
Factores qumicos.

Interacciones medicamentosas ******** Qu est

tomando? Automedicacin.
Flujo esplcnico.
Presencia de comida.
Flora bacteriana: metabolismo circulacin entero-heptica.
Fenmeno de primer paso.

El efecto de la comida sobre la

absorcin por VA ORAL.
Generalmente disminuye la velocidad de

absorcin o la cantidad total absorbida

(biodisponibilidad).

Inhibicin de la absorcin del frmaco por

competir con los nutrientes por el

transportador intestinal.

Algunos medicamentos necesitan el pH de

la fase de digestin para absorberse bien.

EfectoVA
deORAL
1er paso
heptico.
Los frmacos que se
absorben en el intestino
pueden ser
biotransformados por
enzimas en la pared
intestinal y en el hgado
antes de llegar a la
circulacin general
Muchos frmacos son
convertidos a
metabolitos inactivos
durante el fenmeno del
primer paso,
disminuyendo la
biodisponibilidad

Mabel Valsecia- Farmacologia

Vas de administracin de frmacos.

Evitan metabolismo heptico de primer
paso.
Intravenosa
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:

Cutnea Transcutnea:
Condiciones de la piel
Cornea: Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria:
Gases (anestsicos)
Aerosol

ABSORCIN INTRAMUSCULAR.
Flujo regional:
Ejercicio
Masaje
Calor tpico
Msculo:
Deltoide/Vasto

lateral

vs. Glteo
Tejido adiposo:
Genero: femenino
masculino
Obesidad
Vehculo oleosos:
absorcin lenta pero

Vas de Administracin de
Frmacos (4).

1.- La Va Intravenosa o Endovenosa (IV o EV).

Patrn de
absorcin

Utilidad
especial

Limitaciones y
precauciones

*Evita la
*Gran utilidad en *La Flebitis.
absorcin
urgencias.
*Aumenta el
*Efectos
*Permite ajustar riesgo de efectos
inmediatos
dosis.
adversos.
*Adecuada para *Necesaria para *Se debe
administrar
administrar
inyectar
grandes
protenas de alto LENTAMENTE.
volmenes,
PM y pptidos
*NO apropiada
substancias
para soluciones
irritantes o
aceitosas o poco
mezclas
solubles.
complejas,
*No debe tener
cuando se diluya
grumos.

Vas de Administracin de
Frmacos.
2.- La Va Subcutnea (SC).
Patrn de
absorcin

Utilidad especial

*Inmediata, a
partir de una
solucin acuosa.
*Lenta y
sostenida, a
partir de
preparados de
depsito.

*Adecuada para
suspensiones
poco solubles.
*Para infiltrar
implantes de
liberacin
prolongada.
*Adecuada para
autoadministracin
lenta (Insulina).

Limitaciones y
precauciones

*NO es adecuada
para volmenes
grandes.
*Posible dolor o
necrosis cuando
se usan
substancias
irritantes.

Vas de Administracin de
Frmacos.
3.- La Va Intramuscular (IM)
Patrn de
absorcin

Utilidad especial

Limitaciones y
precauciones

*Inmediata,
con solucin
acuosa.
*Lenta y
sostenida, con
preparados de
depsito.

*Adecuada
*PROHIBIDA
para
durante la
volmenes
terapia
moderados,
anticoagulante
vehculos
.
aceitosos y
*En ocasiones
algunas
interfiere con
substancias.
la
Irritantes.
interpretacin
*Acceso
de algunas
vascular difcil, pruebas
para algunos diagnsticas
frmacos.
(Creatincinasa
).

Vas de Administracin de
Frmacos.
4.- La Va Oral (VO).

Patrn de
absorcin

Utilidad especial

*Variable,
*Ms cmoda y
depende de
econmica.
muchos factores. *Por lo general,
ms segura.

Limitaciones y
precauciones
*Es importante
el acatamiento
del paciente.
*Biodisponibilida
d
potencialmente
errtica e
incompleta.

Biodisponibilida
d.

Es la cantidad relativa que alcanza sin

cambios en la circulacin sistmica, y est
por tanto disponible para hacer efecto.

La biodisponibilidad de una droga

administrada por va oral depende del

hgado, donde sta puede sufrir
destruccin o metabolismo presistmico o
de primer paso.
Se representa con la letra F y se expresa

en porcentaje o con una fraccin de 0 a 1.

Ejemplo: F= 0,6 60%.

Biodisponibilidad segn las vas

de administracin.
Va
Intravenos
a

Biodisponibilid Caractersticas
ad (%)
100 (por
definicin)

Intramuscula
r
Subcutnea

7575
a<
100
a 100

De inicio rpido

A menudo son
posible volmenes
grandes; puede ser
dolorosa
*Volmenes
menores que en
IM;
* Puede ser
dolorosa.

Biodisponibilidad segn las vas de

administracin.
Va
Biodisponibilid Caractersticas
ad (%)
*La ms
Oral

Rectal

5 a < 100

conveniente.
*El efecto de
primer paso
puede ser
significativo.
Menos efecto

30 a < 100 de primer

paso que en
la Oral.

Biodisponibilidad segn las vas de

administracin.
Va

Biodisponibilidad
(%)

Inhalacin

5 a < 100

Transdrmic
a

80 a < 100

Caractersticas

*A menudo de
inicio muy
rpido.
*Por lo general,
absorcin MUY
lenta.
*Usada por carecer
de efecto de
primer paso. *
Tiempo de accin
prolongado.

Cambios en la concentracin plasmtica segn

va de administracin del frmaco.

FARMACOCINETICA.

Distribucin.

Absorcin:

Distribucin:
Metabolismo:
Eliminacin:

Definicin:
Proceso por el que un frmaco difunde
o es transportado desde el espacio
intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales.

Velocidad de distribucin de un frmaco.

Gasto Cardiaco
Flujo sanguneo regional
Permeabilidad capilar

Tasas de flujo sanguneo tisular.

rgano

Tasa de flujo

% gasto cardiaco

(ml/min/mg de tejido)

Piel

0.024

Msculo

0.025

15

Hgado

0.8

27

Riones

22

Corazn

0.6

Grasa

0.03

Cerebro

0.5

14

Hueso

0.02

Volumen del tejido

Transporte plasmtico de
frmacos.
Protenas plasmticas transportadoras de

frmacos:

Albmina carga positiva ( drogas cidas)

Glicoprotena cida alfa-1 carga negativa (drogas

bsicas)

Factores que determinan cantidad de droga unida

a protenas plasmticas:

Ley de Accin de Masas

Concentracin de la droga (altas concentraciones)
Afinidad de los sitios de unin (baja

concentraciones)
Numero de sitios de unin (bajas y altas
concentraciones)

Caractersticas de la unin droga-protena

plasmtica:
Unin no selectiva pero competitiva

Distribucin de frmacos:
Transporte plasmtico.

Variabilidad en la unin de los frmacos a

las protenas del plasma.
Atenolol, Litio
Gentamicina
Digoxina
Penicilina G
Teofilina, Fenobarbital
Quinidina
Fenitoina
Propranolol
Nifedipino
Amiodarona
Clorpromazina
Diazepam
Warfarina
Naproxeno

0
20
30
52
60
80
90
93
96
97
98
99
99,5
99,8

Frmacos cidos que se unen a Albmina:

Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva.
Barbituratos
Benzodiazepina

s
Bilirubina
Digitoxina
Warfarina
Penicilinas
Fenitoina
Fenilbutazona

Probenecid
Estreptomicina
Sulfonamidas
Tetraciclina
Tolbutamida
Acido valproico
Naproxeno

Relevancia clnica de estas interacciones a nivel de protenas plasmticas:

1. SI para drogas de ndice teraputico bajo o estrecho
2. NO para drogas de ndice teraputico alto o amplio

Factores que determinan la

captacin de los frmacos por los
tejidos.
pH

tisular pKa del

farmaco:
Trampa inica: escasa
influencia
Causa: Pequea diferencia
entre pH plasmtico (7,4) y
pH tisular (7).

Liposolubilidad.
Unin

intracelular (mayor

Unin intracelular de los frmacos en

los tejidos.
Frmacos

se fijan a protenas,
fosfolpidos y cidos nucleicos.

Acumulacin

tisular del frmaco:

Reservorio que prolonga efecto
farmacolgico localmente o a
distancia.
Efectos

txicos: Antibiticos
aminoglicsidos.

Reservorios tisulares de
frmacos.
Tejido adiposo:
Frmacos liposolubles:
barbitricos,
bloqueadores beta adrenergicos.
Reservorio estable: bajo flujo sanguneo.
Obesidad.
Huesos:
Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales.
Efecto toxico:
Dao de medula sea.
Reduccin de circulacin.
Aislamiento de la circulacin general.
Prolonga efecto de reservorio.

Uso

teraputico: Incorporacin a matriz

cristalina:
Fosfonatos Osteoporosis.

Redistribucin.
Terminacin

del efecto inicial del

frmaco en un rgano (Ej. cerebro)
muy perfundido por desplazamiento
a otro rgano relativamente menos
perfundido (Ej. grasa, msculo)

El

caso del anestsico tiopental.

- Depende

de la relacin entre los efectos

farmacolgicos de la droga y su
concentracin medible (sangre o plasma).
- Parametros que rigen la disposicin de un
frmaco son:
-Volumen de distribucin = Medida del
aparente espacio corporal disponible en
contener el frmaco.
-Depuracin = Medida de la eficiencia del
organismo en eliminar el frmaco.
-Eliminacin = Medida de la tasa de
eliminacin de un frmaco del cuerpo.
-Biodisponibilidad = Fraccin del frmaco

Agua corporal.
75 % en el recin nacido
60 % peso corporal en Hombres

Promedio

40 litros

en persona de 70 Kg

55 % peso corporal en Mujeres

Intracelular (2/3 del agua corporal) = 25

L
Extracelular (1/3 del agua corporal) = 15
L
Plasma (1/5 del agua extracelular) = 3 L
Intersticial (4/5 del agua extracelular) = 12

L
Transcelular (tercer compartimiento)

Fluidos en cavidades: gastrointestinal,

1.- VOLUMEN DE
DISTRIBUCION.
2.- DEPURACION o
CLEARENCE.
3.- VIDA MEDIA.

Volumen de distribucin.
Definicin: Volumen terico de agua corporal
en el que se disuelve el frmaco.
El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la
cantidad de frmaco presente en el cuerpo o
dosis (Q) con su concentracin en plasma
(Cp).
Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q
Concentracin plasmtica
Cp

Farmacocintica:

volumen de distribucin

Calculo del Volumen de Distribucin

Se administra DOSIS de:

500 mg i.v.

Se mide la CONCENTRACIN
PLASMTICA DE LA DROGA:

Cpo = 5 mg/L

Se divide DOSIS entre Cp0:

Vd = 100 L

Vd=

Dosis
Cp0

500 mg
5 mg/L

=100 L

Clearance o Depuracin (CL).

Volumen de plasma que es aclarado de la droga por unidad de tiempo.

Es la constante que relaciona la concentracin de la droga en el plasma

con la velocidad o tasa de eliminacin.

Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su

concentracin plasmtica.

Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco.

Velocidad de eliminacin

CL =

1.200 g/min
=

Concentracin plasmtica

= 400 ml/min
3 g/ml

DEPURACION. METODO CLASICO.

(DEPURACION RENAL)

-Medicin de la depuracin renal

de las drogas =
CLr = U x V
P

Tipos de Clearance o Depuracin.

Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga
por unidad de tiempo, por todas la vas.

CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CL

Clearance renal:
Se realiza por filtracin glomerular y secrecin activa
Reducido por la reabsorcin
Clearance heptico:
Eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar.
Reducido por la circulacin entero-heptica

Mecanismos de
Clearence Renal:
Un cido dbil,
Penicilina G

120 g / min
1080 g / min
< 1,20 g / min

1200 g / min

Velocidad de eliminacin renal =

[Tasa filtracin] + [Tasa secrecin] [Tasa reabsorcin] = 1200 g / min
120 g/min

1080 g/min

(< 1g/min)

Clearence Renal: Un cido dbil, Penicilina G

Clearance renal (CL) =
120 g / min
1080 g / min

[Velocidad de eliminacin renal ] =

[Conc. Plasm. Droga]

< 1,20 g / min

1200 g/min = 400 ml/min o 24 L/h

3 g/ml

1200 g / min

Clearance renal (CL) = 400 ml / min

METABOLISMO de los
Frmacos.

CLEARENCE HEPTICO:

Es la biotransformacin de las drogas en

metabolitos hidroflicos para terminar su

actividad biolgica y eliminarlas del cuerpo.
Aunque ocurren mayormente en el hgado
ocurre tambin en otros rganos: cerebro,
pulmones, etc.
En algunos frmacos, la biotransformacin
origina metabolitos con mayor eficacia o
potencia que el compuesto original
considerndose al frmaco original una
PRODROGA.

Fases del metabolismo.

Reacciones de Fase I:
Introducen o exponen un grupo

funcional en el compuesto
original

Zona III
centro-lobular

Generalmente resulta en la

prdida de la actividad
farmacolgica

Las principales reacciones

llevadas a cabo en esta fase

son:

Oxidacin-Reduccin
(citocromo P450)

Hidrlisis

Zona I
periportal

Fases del metabolismo.

Reacciones de Fase II o Conjugacin
Fase I u Oxido-Reduccin
Fase II o Conjugacin:
Formacin de un anillo
covalente entre un grupo
funcional en el compuesto
padre con:
cido glucurnico
sulfato
glutatin
aminocidos (ej.
glicina)
acetato

Circulacin Entero-Heptica de Frmacos:

Accin de la flora intestinal.

Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin

renal o a las vas biliares para su excrecin fecal.
Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa
microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin enteroheptica).
Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.

Enzimas metabolizadoras de
frmacos.
Oxigenasas de la Fase 1:
Citocromo P450 (P450 o CYP)

Reacciones:

Monooxigenasas

con flavina (FMO)

Hidrolasas de epoxido (mEH, sEH)

Oxidacin

Transferasas de la Fase 2:

Reacciones:

Glucuronosil-transferasas UDP (UGT)

Adicin

S-transferasas

de glutation (GST)

Oxidacin

de C y O, desalquilacin

de N, S y P
Hidrlisis de epxidos

de cido glucurnico
Adicin de glutatin

Sulfotransferasas

(SULF)
N-acetil-transferasas (NAT)
Metil-transferasas

Adicin

Otras enzimas:

Reacciones:

Deshidrogenasas

Reduccin

de alcohol
Oxidorreductasas de NADPH-quinina

de sulfato
Adicin de un grupo acetilo
Adicin de un grupo metilo

de alcoholes y aldehdos
Reduccin de glutatin

Cintica del Metabolismo.

De Primer Orden: la tasa
de eliminacin es
proporcional a la
concentracin plasmtica
del farmaco.
LINEAL= Se elimina una
fraccin constante por
unidad de tiempo.
De Orden Cero: la tasa
eliminacin es constante,
independientemente de la
concentracin en plasma.

Velocidad del
Metabolismo

Cero orden
Primer orden

Concentracin plasmtica
del frmaco

Factores que afectan el

metabolismo de las drogas.
Induccin enzimtica.
Inhibicin enzimtica.
Polimorfismo gentico.

Induccin del metabolismo de un frmaco por la

transduccin de seales mediadas por un receptor
nuclear

Receptor de
Pregnano X

Receptor de
Retinoide X

Citocromo P450

Frmaco

Regin del Promotor

Regin codificadora
del gen CYP (P450)

VIDA MEDIA

Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo

necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo.
Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin
plasmtica en reducirse a la mitad.

t= 0,693 x Vd
CL
0,693: Logaritmo natural de 2
Vd: Volumen de Distribucin
CL: Clearance o Depuracin

Dosis Oral nica:

Concentraciones plasmaticas
Cpo

Dosis de Carga

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin

F
Cp

Dosis de carga inicial

Dosis de manteniendo

Tiempo (minutos)

Dosis o serie de dosis que

pueden ser dadas al
comienzo de la terapia con
el objetivo de alcanzar la
concentracin adecuada
requerida rpidamente.

Dosis
DOSIS de
DE Mantenimiento
MANTENIMIENTO
Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance
F
Cp

Dosis de carga inicial

Dosis de manteniendo

Tiempo (minutos)

En la mayora de las situaciones

clnicas las drogas son
administradas en una serie de
dosis repetitivas o como una
infusin continua para mantener
una concentracin en estado de
equilibrio en un rango teraputico
deseado.

FARMACODINMICA
Balas magicas - 1822

Receptor de Acetilcolina
(visto sagitalmente)

Paul Ehrlich, 1915

(Wellcome Trust Photographic Library)

Receptor GABA-A
(visto desde el lado extracelular)

Receptor
farmacolgico
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula,
estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un
frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.

frmaco
espacio
intersticial

absorcin
afinidad

distribucin
molculas receptoras

COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR
Uniones qumicas generalmente lbiles y
reversibles:
fuerzas de Van der Waals
puentes H+
Interacciones hidrfobas

Receptor
farmacolgico

Factores que afectan el

metabolismo de las
drogas
Inhibicin enzimtica
Induccin enzimtica
Polimorfismo gentico

Mecanismos de accin de frmacos

sobre enzimas
EFECTOS
INHIBITORIOS
SOBRE
ENZIMAS
Enzima
Frmaco
Acetilcolinesterasa
Fisostigmina
Neostigmina
Transpeptidasa
bacteriana

Penicilinas
Cefalosporinas

Cicloxigenasa

Analgsicos antiinflamatorios AINES

Mecanismos de accin de
frmacos
no mediados por receptores
Dependientes de las propiedades Fsico-Qumicas del
frmaco:
Propiedades osmticas:
Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)

Radioistopos y material radiopaco

Agentes

metlicos.

quelantes:

fuertes

uniones

con

cationes

ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin

-Efectos de tipo indirecto:

Tiramina, Efedrina, Anfetamina:

desplazamiento del pool mvil de

Tipos de frmacos segn su mecanismo

farmacodinmico
AGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los

mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.

ANTAGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los

mecanismo de transduccin celular.

Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo

tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Relacin entre Estructura Qumica

-Actividad - Selectividad

Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas

producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el
organismo.

Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es

decir tienen selectividad.

La selectividad depende de:

Estructura qumica
Rango de dosis

Relacin entre la estructura qumica y

el efecto de un frmaco
100
3

1 CH2

N
H

50
E
F
E
C
T
O

Relacin estructura-actividad
0
Sin OH

3-OH

4-OH

3,4-OH

Cambios en el anillo aromtico

Relacin entre la estructura qumica y

el efecto de un frmaco
100

OH
3

1 CH2

N
H

50
E
F
E
C
T
O

0
Sin OH

3-OH

4-OH

3,4-OH

Cambios en el anillo aromtico

Relacin entre la estructura qumica y

el efecto de un frmaco
100
3

E
F
E
C
T
O

4
5

OH

1 CH2

N
N
H

50

0
Sin OH

3-OH

5-OH

3,5-OH

Cambios en el anillo aromtico

Relacin entre la estructura qumica y

el efecto de un frmaco
E
F
E
C
T
O

100

OH
3

4
5

OH

1 CH2

N
N
H

50

0
Sin OH

3-OH

5-OH

3,5-OH

Cambios en el anillo aromtico

Efecto selectivo del frmaco

Frmaco no selectivo

Frmaco selectivo

Isoproterenol

Salbutamol

Txico

Benfico

Txico

Benfico

Taquicardia

Broncodilatacin

Taquicardia

Broncodilatacin

Interaccin Droga-Receptor: Teora de Ocupacin

(A.J. Clark 1930)
k1

Droga [D]

Receptor [R]

Complejo Droga-Receptor [ DR ]
k2

Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor.

Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga.
Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el
receptor.
Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero
de receptores ocupados.
EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) =

[ DR ]
[ R ]total

[D]
[ D ] + Kd

Actividad intrnseca ( ) de un frmaco

(E.J. Arins 1954)

Hay frmacos que ocupan un receptor pero no lo activan

EFECTO ( E ) = ( S ) =

[ DR ]
[ R ]total

[D]
[ D ] + Kd

Donde, para:
Agonista

fuerte (completo)
Antagonista
Agonista dbil (parcial)

= 1
=0
= entre 0 y 1.

Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca

(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)

Una droga puede producir un efecto mximo ocupando

solamente una pequea porcin de los receptores
(receptores de reserva).

La respuesta a una droga no es linealmente

proporcional al nmero de receptores ocupados.

Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una

respuesta (de excitar un receptor).

Un antagonista puro tendra una eficacia intrnseca

igual a cero.

AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con

el receptor, estos pueden ser clasificados como:

Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta

posible.

Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el

Emax de los agonistas completos.

Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos

por los agonistas

Entremos ahora en el mundo

de la Curva de DosisRespuesta.
El Sistema in vivo
El Sistema in
vitro

Escala Logartmica
0,03

0,01

0,3

0, 1

30

10

300

100

3000

1000

10000

Escala Aritmtica
1

10

15

20

25

30

35

Curva dosis-respuesta
Hiperblica
Frecuencia
cardiaca

Sigmoidal
Frecuencia
cardiaca

Emax = ?

80

80

60

60

40

40

Emax = 90

Eficacia

Potencia

DE50 1
20

DE50 = 1

20

0
0

Isoproterenol (concentracin)

0,01

0,1

10

100

1000

Isoproterenol (concentracin)

Curva dosis-respuesta
Emax - norepinefrina

Emax - fenilefrina

Efecto
del
frmaco

DE50 = 0.1 uM

0.001

0.01

0.1

DE50 = 20 uM

10

[microM]

100

Eficacia
En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima
que las drogas pueden lograr.
En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que
es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.
Isoproterenol

Emax - Iso
Pirbuterol

Prenalterol

Respuesta

Emax - Pir
Emax - Pre

Dosis
EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol

Eficacia

La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de

la curva dosis-respuesta.

Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener

diferentes niveles de eficacia

La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones

teraputicas.

La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista

teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas
dosis.

Potencia
Dosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para
producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo
de accin
Angiotensina

Norepinefrina Serotonina

Emax

Respuesta

DE50

<

DE50

<

DE50

Dosis

Potencia comparativa: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

Potencia

Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen

curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax)
similares.

Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes

potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.

La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son

medidas de la potencia de las drogas.

Kd

DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.

es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores

estn ocupados.

Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su

receptor y menor es su Kd y DE50.

Potencia

Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es

cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.

Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular

el receptor.

Diferencia entre ambos conceptos:

la afinidad es la capacidad de unirse al receptor.
la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.

Los Agonistas se
unen al R inactivo e
inducen a una
conformacin activa
del Receptor.
Los Antagonistas se
unen al estado
inactivo del R sin
producir un cambio
conformacional.

ANTAGONISTAS

Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y

por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Antagonistas competitivos

Antagonistas no competitivos

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas

compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.

Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la
curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha.

Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los
antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del
agonista.

Antagonismo competitivo reversible

Aumento de Frecuencia
Cardaca
100 %

Isoproterenol +
Propranolol

Isoproterenol

Efecto de una dosis fija del antagonista

Propranolol sobre dosis crecientes del
agonista Isoproterenol

50 %

DE50
1

10

30

100

Dosis del agonista (isoproterenol)

ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS
Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose

al receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista.

Estos antagonistas reducen el Emax
Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor

al suspender su administracin en el paciente o el lavado del

tejido aislado.

Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican

covalentemente el receptor el cual queda permanentemente

inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Antagonismo no competitivo y
antagonismo irreversible
Norepinefrina

Emax = 95%
Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 5 nM

% Tensin
msculo
liso
vascular

Emax = 55%
Emax = 35%
Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 50 nM

0.0001 0.001

0.01

0.1
1

10

10

Concentraciones crecientes del agonista

NOREPINEFRINA (microMolar M)

Efectos netos al combinar dos o ms drogas

Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un

efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada

droga.
Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce

un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de

cada droga.
Efectos antagonsticos:

La combinacin de las drogas

produce un efecto neto menor a la suma de efectos por
separado de cada droga.

VARIABILIDAD BIOLOGICA
DE LAS RESPUESTAS
FARMACOLOGICAS

RESPUESTA DE UNA POBLACIN A UN FRMACO:

DISTRIBUCIN NORMAL (GAUSIANA)
Individuos
promedio
Porcentaje
de
individuos
que
responden
con la
dosis

Individuos
sensibles

Individuos
resistentes

-3DS -2DS
40 mg

60 mg

-1DS Promedio +1DS +2DS +3DS

80 mg

100 mg

120 mg 140 mg 160 mg

Dosis o Concentracin

Curva dosis respuesta cuntica

% de los que
responden
% de los que
responden

80

50
60
40

50

50
30

40

20
10

30

20
10

17
15

15

12

5
1 2 3

20

5 6 7 8

Dosis (mg/Kg)

DE50

15

Dosis: (mg/Kg)

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la

cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin.

La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta

cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin.

La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de

una curva de distribucin de frecuencias.

En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la

concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50
% de los individuos.

Modifican de la accin de los frmacos

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una

respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis
teraputicas usualmente administradas.

Hiporeactividad: Se refiere al efecto de la droga en

individuos resistentes al tratamiento

Hiperreactividad
Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms
bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas.
Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las

drogas.

Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad

ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento
prologando con antagonistas.

Mecanismos
farmacodinmicos de
supersensibilidad
Regulacin en ascenso (up regulation) de

receptores:
Incremento en el numero de receptores disponibles

Aumento de la sntesis de receptores

Aumento de la afinidad del receptor por fosforilacin

o desfosforilacin.
Causa: Falta de estimulacion u ocupacin

Hiporeactividad
Resistencia al tratamiento con la droga
Tiene dos variantes:

Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso

prologando de la droga (semanas, meses).

Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce

rpidamente (minutos, horas).

Mecanismos
farmacodinmicos de
hiporreactividad
Regulacin en descenso (down regulation)

de receptores:
Disminucin en el numero de receptores disponibles:

Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor

beta adrenrgico, receptor insulina).

Disminucin de la sntesis de receptores

Disminucin de la afinidad por fosforilacin o

desfosforilacin.
Causa: Sobre-estimulacin o sobre-ocupacin

Factores que modifican la accin de los

frmacos

Edad

Peso

Sexo

Presencia enfermedad

Factores genticos

Interacciones farmacolgicas

Factores que modifican la accin de los frmacos: Edad.

NIO

ANCIANO

Absorcin:

Absorcin:

Distribucin:

Aumento del pH gstrico (mas alcalino)

Vaciamiento gstrico prolongado
Inmadurez mucosas
Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)

Menor unin a protena plasmticas

Metabolismo:

Distribucin:

Inmadurez enzimtica heptica

Es mas lento
Aumenta t del frmaco

Excrecin Renal: Un 50% menor

Filtracin G y secrecin T

Disminuye unin a albmina

Metabolismo:

Aumento del pH gstrico

Vaciamiento gstrico prolongado
Flujo intestinal y heptico: 40%

Disminuye funcin heptica

Disminuyen las oxidaciones (FASE I)
NO se afecta las conjugaciones (FASE 2)
Aumenta t del frmaco

Excrecin Renal: Disminuye funcin

renal

FARMACOGENETICA

Polimorfismo Gentico:
Variabilidad de Respuesta a los Frmacos

Nomenclatura de las Regiones Genmicas

UTR = Regiones 3 o 5 no traducidas (untranslated regions)

Polimorfismo Gentico
Definicin: Una variacin en la

secuencia de ADN que esta

presente en un alelo a una
frecuencia mayor 1 % en la
poblacin.

Tipo de polimorfismos:
Polimorfismo de un solo

Nucletido (SNP - single

nucleotide polymorphisms):
Sustitucin de una sola base
que tiene una frecuencia > 1 %
en la poblacin

Inserciones y deleciones

(indels): Introduccin o
eliminacin de una secuencia
de bases.

Tipos de Polimorfismo de un solo nucletido

(SPN)
Codificador:
No sinnimo
Sinnimo

No codificador:
No sinnimo

Mecanismos moleculares de polimorfismo de un solo

nucletido (SPNs)
Codificacin no sinnima: resulta en una sustitucin de un

nucletido que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra

cambiar la estructura de la protena, su estabilidad, afinidad por
su substrato o introduce un condn de parada.
Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido,

pero podra tener consecuencias funcionales como estabilidad

del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo.
SNPs no codificadores:

podran ser promotores, intrones u otras regiones

regulatorias

podran afectar la unin de factores de transcripcin,

promotores, estabilidad del ARN mensajero y el
empalmamiento alternativo

Inserciones y
deleciones

Mecanismos moleculares de inserciones y

deleciones (indels)
Pueden tener el mismo efectos que los SPN
Repeticiones cortas de bases en el promotor:

pueden afectar la cantidad de ARN transcrito

Inserciones largas: aaden o substraen

aminocidos.

Duplicaciones de genes: establemente

transmitidas en la replicacin gentica de la lnea

germinal y causan un incremento de la expresin y
actividad de las protenas.

Deleciones de genes: resultan en una falta

absoluta de produccin de protenas.

Influencia gentica sobre el

metabolismo de frmacos
Vida media de la antipirina

Gemelos idnticos

Gemelos fraternos

Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y factores
genticas.
Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad.
El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo es
heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar entre
mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).

Caracteres frmaco-genticos
monognicos y multignicos

Carcter monognico:
Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja
Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)
Carcter multignico:
Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica
Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos
genotipicos)

Polimorfismo de transportadores de
frmacos: transportadores de solutos (SLC)
y enlazadores de ATP (ABC - MDR)

Polimorfismo
(SNP)

Transportador
de dopamina

No sinnimo

Sinnimo
Protena 2 de
multiresistencia

Actividad funcional de la variantes genticas

de dos transportadores de membrana
Absorcin de Nuclesidos

Absorcin de MPP+
% OCT1 de referencia

Absorcin de Cationes Orgnicos

Variantes de transportadores de
cationes orgnicos OCT1

Variantes de transportadores de
nuclesidos

Efecto de la variacin gentica en la

actividad metablica de una enzima

Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del

inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido
gstrico y velocidad de curacin de ulceras
Intermedios Lentos
Rpidos

Tiempo de contacto
con la droga

pH
gstrico

ndice de curacin
de la ulcera

Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL)

a la terapia hormonal de reemplazo estrognico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa

HMG=3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA Reductasa: enzima limitante en la sntesis de colesterol

Efecto terica de la farmacogentica

sobre los esquemas teraputicos

EFECTOS INDESEABLES
SECUNDARIOS DE LAS
FARMACOS.

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS

DE LAS DROGAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TOXICAS

REACCIONES ALERGICAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los frmacos determinadas

genticamente.

Pueden manifestarse como:

sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento

(ej. anemia hemoltica por primaquina)

insensibilidad extrema a altas dosis

(ej. resistencia a la warfarina).

REACCIONES TXICAS
TIPOS:

SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.

LOCAL: simple contacto con piel o mucosas.

REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado
IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro

RGANOS Y SISTEMAS:

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado)

SISTEMA CIRCULATORIO
SANGRE
SISTEMA HEMATOPOYETICO
VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES
PIEL

Toxicidad Retardada

Observada en drogas que producen efectos txicos despus de

semanas, e incluso aos, de haber sido discontinuada..

Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos

despus de la exposicin.

La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y

son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos
electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en
electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones
malignas.

Mecanismos generales de toxicidad

Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco:

Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC.

Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.

Daos estructurales o anatmicos: Dao heptico del acetaminofen.

Reacciones Fototxicas: Iniciadas por la exposicin al sol. Ej.

Sulfonamidas, Enalapril.

Evaluacin de la toxicidad de un
frmaco
Individuos que
responden
100 %

DOSIS EFECTIVA 50 (DE50):

80 %
60 %

Hipnosis

Muerte

dosis que produce efectos

teraputicos en 50% de los
pacientes.

DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis

que produce muerte en 50% de
los animales de laboratorio.

40 %
20 %

DE50
100 mg

Dosis

DL50
400 mg

DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis

que produce toxicidad en 50% de
humanos o animales de
laboratorio.

Evaluacin de la toxicidad de un
Principiosfrmaco
de Toxicologa
Individuos que
responden
100 %

NDICE
TERAPUTICO:

80 %
60 %

Hipnosis

Muerte

40 %

ndice
teraputico
DL50
DE50

20 %

DE50
100 mg

Dosis

DL50
400 mg

400
100

=4

Es una medida de
seguridad en
teraputica clnica.
Un ndice
teraputico amplio
indica seguridad y
manejo relativamente
sencillo, lo contrario
indica peligrosidad.

Evaluacin de la toxicidad de un
Principiosfrmaco
de Toxicologa
=
Hipnosis

% de los que
responden

Muerte

FACTOR DE
SEGURIDAD
CERTERO:

100
99 %

80

DL1
DE99

60

50 %

40

DL1
350 mg

20

DE50
100 mg

DE99
300 mg

DL50
400 mg

Dosis

350
300

1.2

La relacin entre
la dosis txica o
letal en el 1 % de
los individuos
(DL1) y la dosis
teraputica en el
99 % de los
individuos (DE50 )

REACCIONES ALRGICAS

TIPO I - ANAFILCTICAS

TIPO II - CITOLTICAS

TIPO III DE ARTHUS

TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

TIPO I O ANAFILCTICAS

Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la

superficie de los mastocitos y basfilos.

Un segundo contacto produce degranulacin celular

liberandose una serie de mediadores: histamina,
leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina

Produccin una respuesta inflamatoria con

vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema,
etc.
Organos blancos:

Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias

epigstricas con diarrea)

Piel (urticaria y dermatitis atpica )

Aparato Respiratorio (rinitis y asma)

Sistema Vascular (shock anafilctico)

TIPO II O CITOLTICAS

La droga se fija ntimamente con clulas

del organismos (eritrocitos, leucocitos,
plaquetas etc.) forman componentes
antignicos

Se inducen anticuerpos IgG e IgM

Se activar el complemento y produce dao

celular a la clula a la que se une el
frmaco.

Organos blancos:

Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa )

Prpura Trombocitopnica ( quinidina )

Granulocitopenia ( sulfonamida )

Lupus Sistmico Eritematoso

(procainamina, hidralazina)

Tipo III o de Arthus

Mediados por los anticuerpos IgG

Ocurren complejos droga-IgG-complemento que
se depositan sobre el endotelio vascular
Sigue una reaccin destructiva inflamatoria
perivascular (vasculitis)
Enfermedad del Suero
Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatas y
fiebre
Dura por 6 a 12 das
Ejemplos farmacolgicos:

Sulfonamidas, penicilinas,
anticonvulsivantes y ioduros

Tipo III o de Arthus

Sndrome de
Stevens-Johnson:
severa de vasculitis
inmune

Eritema multiforme
Artritis
Nefritis
Afeccin del SNC
Miocarditis)

Hipersensibilidad Tarda
Tipo IV

El frmaco o la toxina sensibilizan a

linfocitos T y macrfagos
En una re-exposicin de estas
clulas inmunes a la droga o toxina
desencadena la produccin de
linfocinas
Sigue una reaccin inflamatoria con
el influjo de neutrfilos y macrfagos.
Ejemplo tpico es la Dermatitis por
Contacto a una crema antibitica con
neomicina (Foto)

Principios de Farmacia

Origen de los Nuevos

Frmacos
Diseo Racional de Molculas:
Mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular.

Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: El caso de la

Levodopa

Estudio de Molculas creadas al azar:

Bajo costo

Tamizaje de Productos Naturales:

Primeros agentes: digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc,
Abandonado por un tiempo considerable .. ha vuelto: terapia

antineoplsica (taxol) o antimalaria (artemisininas)

Un 40% de los nuevos agentes es derivado de productos
naturales (ms de la mitad son plantas)
Distinguir de preparados naturistas

Modificacin de Molculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y

seguridad de frmacos existentes.

Biotecnologa: Molculas peptdicas determinadas.

Sntesis de un
Medicamento
Investigacin
Farmacutica

Farmacologa
Animal

Estudios de Toxicidad
aguda, subaguda y crnica

Farmacologa en Humanos
Ensayos Clnicos

Desarrollo de
nuevos
medicamentos
Tiempo:
5-10 aos

Costo total:
US $ 500 -1000
millones

(1 5 aos)

2,6 aos

Aprobacin por
Organismo del
Estado

FASE I
Voluntarios: Farmacocintica

(2 10 aos)

5,6 aos

FASE II
Pacientes seleccionados:
Farmacocintica, Eficacia y Dosis

FASE III
Grandes Poblaciones de Pacientes:
Estudios Multicntricos

FASE IV
Mercadeo Controlado:
Reacciones Adversas
Mercadeo Controlado

Mercadeo sin
restricciones

Aprobacin por
Organismo del
Estado

12 meses

Origen de los Nuevos

Frmacos
Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas

molculas pasa todo el proceso de evaluacin

de nuevos frmacos (sin garanta de venta y
persistencia en el mercado).
Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para

ser utilizadas en enfermedades que se

presentan en menos del 1% de la poblacin

FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparacin de un
medicamento con el fin de
posibilitar su administracin
Se da el nombre de forma farmacutica
de dosificacin al estado final bajo el
cual se presenta un medicamento para su
uso en la prctica.

NOMBRE COMERCIAL, GENRICO Y QUMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL

NOMBRE GENRICO

Flegly

Metronidazol

Brugesic

Ibuprofeno

Thalamonal

Fentanyl

+
Droperidol

NOMBRE QUMICO

1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro

imidazol
cido 2-(4-isobutilfenil) propionico

1-[3

(4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4tetradropirina
1-(2-fenetil)-4-(N-propionilanilino)-piridina

BIOEQUIVALENCIA

Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo,

pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes
o equivalentes biolgicos:

Si presentan la misma BIODISPONIBILIDAD.

Tienen una velocidad y cantidad de absorcin similares.

El efecto farmacoteraputico debe ser similar.

Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA
1. Cintica de Disolucin de un Medicamento.
2. Velocidad del proceso de Absorcin.
3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas
Vehculo

(excipientes)

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas
Base: es el ingrediente activo de mayor

actividad farmacolgica

Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que

complementa a la otra activa

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

VEHCULO
Son las sustancias en la que se mezclan los

ingredientes activos para formar la presentacin

farmacutica.
En Emulsiones:

goma arbiga

En Pomadas y Cremas:

Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y

el ceteareto 20.
Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena,
lanolina.
Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

VEHCULO
En Tabletas:
Diluentes (ej. lactosa o sorbital):

hacen bulto para hacer la tableta.

Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina):

mantienen junto los ingredientes.

Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen

glicol):

reducen la friccin en la compresin de las tabletas.

Desintegrantes (ej. almidn o celulosa):

promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura

de la tableta.
Conectivo (ej. edulcorantes):
modifica caractersticas organolpticas.

Sustancias SLIDAS

Polvos:
Polvos una o varias sustancias mezcladas:
partculas finas y granulados

Cpsulas:
Cpsulas ingrediente activo y excipientes
contenidos en pequeos empaques gelatinosos.

La dosis del medicamento se reblandecen,

desintegran y disuelven a distintos niveles de la
va de administracin.

cpsulas amilceas

Pueden ser:

Duras Amilceas: para ingredientes secos

Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos

Liberacin prolongada.

cpsulas gelatinosas

Sustancias SLIDAS
Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:
Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.

Formadas por el medicamento, azcar y goma

arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular,
discoidea o prismtica.

Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en

caliente (pastillas)

Pldoras: tabletas esfricas

Modificadores:

Cubierta enterica: Comprimidos

Cubierta saborizante: Grageas
Liberacin prolongada

Dos tercios de las prescripciones.

Sustancias SLIDAS

Supositorios:
Supositorios preparado de
forma cnica se ablanda y
disuelve a temperatura del
cuerpo.

vulos:
vulos forma medicamentosa
forma ovoidea que contiene
glicerina, gelatina y
polietilenglicol

Emulsiones

Mezcla de dos lquidos

inmiscibles.

Forma medicamentosa de
aspecto lechoso o cremoso

Algunas emulsiones son

semislidas (en cremas,
ungentos)
Ampolla de 20 ml de emulsin

Ej. Calamina, aceite de

hgado de bacalao

de propofol al 1%, usado IV.

SEMISLIDAS

Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o

hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina).
Consistencia blanda y untuosa a 29 C.
Pastas: son pomadas que tienen el 50%
de su peso en polvos insolubles.

Absorben las secreciones cutneas.

Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.

Contraindicacin;

procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.

Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en

agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o
emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel.

Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel

(apsito).
Mabel Vlasecia- Farmacologia

LIQUIDAS

Soluciones:
Soluciones son preparados lquidos donde la sustancia activa esta
disuelta en agua y son de usos externo e interno.

Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar.

Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados

de vegetales.

Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico.

Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.

Suspensiones:
Suspensiones es un preparado lquido de aspecto turbio o lechoso.

Si es muy densa se denomina magma o leche.

Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.

Inyectables:
Inyectables son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con
principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C.

Lociones:
Lociones preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para
enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como
antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.

PARCHES
ADMINISTRACION TRANSCUTANEA
Parche anticonceptivo

Son de liberacin lenta

del frmaco a la
circulacin general

Base (ingrediente
activo) altamente
lipofilica

Ej: lidocaina, nicotina,

nitroglicerina,
estrgenos, fentanil,
buprenorfina, clonidina.

Dosis de 21mg de un parche de

Nicoderm CQ. Brazo izquierdo

Parches y tabletas de clonidina

(Catapres)

GASEOSAS

Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos

slidos que liberan partculas muy
pequeas con la inspiracin.

Aerosoles: son dispersiones liquidas muy

finas contenidas en un envase presurizado.

Nebulizaciones. son dispositivos que

hacen pasar una corriente de aire sobre un
lquido con un frmaco en disolucin,
producindose gotas uniformes y muy finas
del principio activo.

Gases: como el oxgeno o el xido nitroso

The Right Dose of

The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time

Graci
as