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Ansiolticos e Hipnticos

Psicofarmacologa Elemental.

Dr. Javier De La Hera


Dra. Ana Siso.

Bibliografa

Reglas fundamentales.
Diagnstico correcto.
Identificar sntomas diana.
Evaluar efectos en sntomas diana y efectos
adversos.

Principios elementales.
Para el correcto uso de frmacos hipnticos hay
que comprender la fisiologa normal del sueo y
conocer lo esencial del insomnio como problema
clnico.
Para el correcto uso de frmacos ansiolticos hay
que estudiar la neurobiologa de la ansiedad y sus
trastornos.

Fisiologa del sueo.


El dormir forma parte de los ritmos
circadianos normales del organismo.
Las estructuras neuroanatmicas ms
importantes se hallan en el tronco cerebral.
Existe una arquitectura normal del sueo en
cuanto al funcionamiento neurobiolgico.

Etapas del Sueo


Sueo NO-MOR
Etapa I
Etapa II
Etapa III y IV
(Sueo ondas lentas)
Sueo MOR o REM

Insomnio
Incapacidad para conciliar y/o
mantener el sueo o percepcin
subjetiva de ello.
De conciliacin: Latencia
prolongada para inicio del sueo
De mantenimiento: Numerosos
despertares Disminucin de la
duracin del tiempo total de sueo.
Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de
energa, Disminucin del nivel
de alerta

Clasificacin temporal del insomnio


Insomnio agudo: Menor o igual a 30 das
Agente ambiental o situacional

Insomnio crnico: Ms de 30 das.


Trastornos psiquitricos, , Enfermedades
crnicas, insomnio psicofisiolgico.

Etiologa

Situacional
Debido a enfermedad mdica
Debido a enfermedad psiquitrica
Apnea del sueo
Frmacos
Trastorno del ritmo circadiano
Psicofisiolgico
Mioclono nocturno

Insomnio
Terapia farmacolgica
El insomnio agudo debe ser tratado siempre.
Usualmente en este caso no se requiere ms de
unos pocos das o semanas de tto.
El insomnio crnico requiere una evaluacin
destinada a buscar las causas. El tto es ms
complejo.
No existe el hipntico ideal.

Hipnticos
Barbitricos:
Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital
Agonistas de los receptores
benzodiacepnicos: Benzodiacepinas y
Compuestos Z
Melatonina y agonistas
Eszopiclone
Otros: antipsicticos, antidepresivos, etc.

Sistema gabargico
El cido gama-aminobutrico (GABA) es el
principal neurotransmisor inhibitorio en el
encfalo.
Hay 3 receptores identificados: GABA A,
GABA B Y GABA C.
Interesa conocer el receptor GABA A por
su relacin especial con el sueo y la
ansiedad.

Sistema gabargico
El receptor GABA A est asociado a un
canal para iones cloruro.
Cuando se abre este canal la neurona se
hiperpolariza y se hace refractaria a generar
impulsos nerviosos.
Se encuentran receptores GABA A en
regiones cerebrales vinculadas al sistema de
alerta y de ansiedad.

Benzodiacepinas y Compuestos z
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 1

Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Barbitricos

Moduladores alostricos positivos de GABA


No se utilizan actualmente para el insomnio
Bajo ndice teraputico
Intoxicacin severa en sobredosis
Interacciones medicamentosas
Rpido desarrollo de tolerancia
Elevado riesgo de frmaco dependencia

Agonistas del receptor benzodiacepnico

Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam


Flurazepam Nitrazepam otras
Compuestos Z
Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Receptor benzodiacepnico
Receptor GABAA: 2 2 12
Tipo1
BDZ1 BZ1 1
1 2 2
Zaleplon
Zolpidem

Tipo 2
BDZ2 BZ2 2
5 2
Benzodiazepinas
Zoplicona

Compuestos Z
Menor potencial de abuso que las
benzodiacepinas
Mnimo o nulo rebote, no obstante corta
duracin de accin y T1/2
No alteran la arquitectura del sueo
No tienen utilidad clnica como
antiepilpticos, ansiolticos o relajantes
musculares
Potencian efectos de otros depresores
Empeoran trastornos respiratorios asociados
al sueo

Zoplicona
Buena y rpida absorcin por V.O
Vida media: 3,5-6,5 horas
Metabolismo heptico oxidativo
Genera metabolitos activos
Se excreta sin cambios por orina slo un 5%
Menos efectos colaterales que BDZ
Dosis habitual: 7,5mg
Depresin mortal: > 90mg.

Zolpidem
Selectivo por receptor BZD1

Buena y rpida absorcin por V.O


Metabolismo pre sistmico (F = 70%)
Vida media: 2,4 - 3,2 horas
Metabolismo heptico oxidativo
Metabolitos inactivos
Depuracin disminuida en ancianos
Menos efectos colaterales que BDZ
Dosis habitual: 5-10mg
Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg

Zaleplon (Sonata)
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O
Alimentos con contenido graso disminuyen
velocidad de absorcin
Metabolismo pre sistmico (F = 30%)
Vida media: 1 hora
Metabolismo heptico oxidativo
Menos efectos colaterales que BDZ
Dosis habitual: 5-10-20mg
Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg
Dosis > 20mg. : Embriaguez

Zaleplon
Desordenes inicio del Sueo
Tratamiento sintomtico en el transcurso
de la noche

Hipnticos
Etapas del sueo

Benzodiacepinas:
Etapa 1
Etapa 2

Abolicin etapas 3 y 4
Latencia y Nmero ciclos MOR

Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueo ondas lentas

Agonistas del receptor benzodiacepnico

Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam


Flurazepam Nitrazepam otras
Compuestos Z
Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Benzodiacepinas (BDZs)
hipnticas
Todas las BZDs tienen efecto hipntico.
La eleccin de una BZD se basa en sus
caractersticas farmacocinticas.
Clsicamente se usan el midazolam,
triazolam, nitrazepam y flurazepam.
Actualmente hay mayor heterogeneidad en
la eleccin.

Implicaciones farmacocinticas en el uso


de BZDs
Duracin de accin corta luego de dosis nica debido
a redistribucin
(Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada)
Agentes de accin corta:
Poca o nula depresin residual
Benzodiacepinas de accin breve:
Provocan ms rebote
Hipnticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse
y provocar depresin residual

Benzodiacepinas hipnticas
Contraindicaciones y precauciones

Apneas del sueo


EPOC
Ancianos
Embarazadas
Antecedentes depresin o abuso drogas
Alcohlicos
Uso de otros depresores del SNC
Conductores, pilotos, controladores areos

Antidepresivos
Tricclicos (aminas terciarias)
Imipramina Amitriptilina
Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 1
Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 2
Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresin

Nuevos hipnticos
Melatonina y agonistas de sus receptores
Ramelteon (TAK-375)
Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778
Eszopiclone

Melatonina
Trastornos del sueo y del ritmo circadiano
Horario nocturno de trabajo
Jetlag
Ceguera
Envejecimiento
Insomnio primario
Nios hiperactivos con dficit de atencin

Receptores de melatonina
MT1 Y MT2 acoplados a protenas G
MT3 acoplado a una quinona reductasa
MT1: Hipotlamo y vasos sanguneos
MT2: Regulacin de ritmos circadianos respuesta
inflamatoria y fisiologa de la retina, as como
dilatacin de las coronarias
MT3: Respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina
Ramelteon (TAK-375)
Agonista de los receptores MT1 y MT2
T1/2 1,2h Metabolito 1-3h
Beta,metil,6-cloro,melatonina
BMS-214778.

Eszopiclone
Ismero-S-de Zopiclona (FDA 2004)
Indicacin dual:
Induccin y mantenimiento del sueo
T1/2: 5-7 horas

Puntos a recordar
Hay que diagnosticar tipo y causa del
insomnio.
No existe el hipntico ideal.
Los compuestos Z preservan mejor la
arquitectura del sueo.
Las BZD son la segunda mejor opcin.
El insomnio crnico requiere tto
especializado usualmente.

Ansiolticos
Psicofarmacologa clnica elemental.
Dr. Javier De La Hera
Dra. Ana Siso.

Definicin e importancia
Los ansiolticos son drogas usadas para
tratar problemas asociados a la ansiedad.
Idealmente, alivian o suprimen el sntoma
ansiedad sin producir sedacin o sueo.
Los trastornos por ansiedad ocupan el
primer lugar en la epidemiologa
psiquitrica mundial.

Ansiedad normal y anormal


Se denomina ansiedad a la sensacin
subjetiva de aprehensin ante un peligro
real o aparente, acompaada de cambios
fsicos de activacin fisiolgica.
Es normal en muchos casos.
Es anormal cuando interfiere con el
bienestar de la persona y no cumple su
funcin natural.

Trastornos por ansiedad


Incluyen las fobias simples, la ansiedad
generalizada, el pnico, la fobia social, el
trastorno obsesivo-compulsivo y otros.
Los ms frecuentes son las fobias simples y
los trastornos adaptativos con sntomas
ansiosos. El ms alarmante es el trastorno
por pnico.

Neurobiologa de la ansiedad
Los principales neurotransmisores relacionados a la
ansiedad son la serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) y el
cido gama-aminobutrico (GABA)
El sistema lmbico y especialmente la amgdala procesan
centralmente la experiencia emocional de la ansiedad.
La NA tiene un efecto general activador y la 5-HT se
relaciona a los circuitos de inhibicin y evitacin.
El GABA acta como inhibidor de los sistemas centrales
de la alerta y la ansiedad.

Neuroanatoma de la ansiedad
Locus coeruleus
NA

Ncleos del rafe

5-HT
Sistema Lmbico

GABA

Complejo Septo-Hipocampo

Ncleo central de la Amgdala


Hipotlamo Locus coeruleus Ncleos del Rafe
Sustancia Gris Central Ncleos vagales
Alteraciones

Conductuales Vegetativas
Somticas
Endocrinas

Neuroqumica de la ansiedad

Disfuncin receptores 2 inhibitorios


Disfuncin sistemas serotonrgicos
Anomalas estructurales receptor GABA
Sustancias endgenas ansigenas

Clasificacin de los Ansiolticos


Benzodiacepinas

Azapironas:

Buspirona

Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricclicos.


Antiepilpticos: Tiagabina, Pregabalin,
Valproato
Antihistamnicos
Bloqueo autonmico: Neurolpticos
Bloqueadores
Bloqueadores

Benzodiacepinas

Benzodiacepinas
Descubiertas a fines de los aos 50.
El clorodiacepxido fue la primera.
Marcan el antes y el despus en el manejo
de los trastornos por ansiedad.
Son ms seguras que barbitricos y otros
compuestos usados con anterioridad.

Benzodiacepinas y Compuestos z
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 1

Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Clasificacin de las Benzodiazepinas


Accin ultra breve : Midazolam (Doricum)
Accin corta: Triazolam (Somese) Oxazepam (Vuscobrax)
(< 6 horas)

Accin intermedia:
Lorazepam (Ativan)
( > 6h < 24 h )
Alprazolam (Tafil) Bromazepam (Lexotanil)
Nitrazepam (Onirema) Clonazepam (Rivotril)
Accin prolongada :
Clordiazepoxido (Librium)
( > 24 horas )
Diazepam (Valium) Flurazepam (Fluralema)
Clorazepato (Tranxen)

Absorcin de las benzodiazepinas

Oral
> Lipo-solubilidad > rapidez absorcin
Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam

Parenteral
IM: Lorazepam y Midazolam
EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam

Rectal
Diazepam, Lorazepam.

Distribucin de las benzodiacepinas


Alto % de unin a protenas plasmticas
No todas sus propiedades dependen de la
vida media.
Redistribucin las de alta liposolubilidad

Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato
Flurazepam
N-hidroxi
N-desalquil

Nordazepam Triazolam Alprazolam


Midazolam
hidroxilaciones
Oxazepam

Conjugacin con cido glucuronido


Lorazepam

Oxazepam

Temazepam

Benzodiacepinas
Efecto ansioltico
Mayor efecto sobre los sntomas objetivos
Pueden aumentar la irritabilidad y hostilidad
paradjicamente. En casos de dao cerebral
principalmente.
De eleccin en trastornos adaptativos con ansiedad,
pnico inicialmente y ansiedad generalizada.
Trastornos de pnico solo Alprazolam y Clonazepam.

Benzodiacepinas

Otras acciones farmacolgicas

Accin relajante muscular


Induccin del sueo
Accin anticonvulsiva y antiepilptica
Depresin respiratoria y/o apnea
Hipotensin y disminucin del gasto cardaco

Benzodiacepinas
Usos teraputicos
Ansiedad
Insomnio
Epilepsia y convulsiones
Contracturas musculares
Supresin de alcohol y otros hipnticos
Trastornos somatomorfos
Medicacin pre-anestesia

Efectos adversos de las benzodiacepinas

Depresin central
Amnesia antergrada
Reacciones paradjicas y de desinhibicin
Deterioro de los procesos cognoscitivos
Confusin (Ancianos)
Fenmeno de rebote
Exacerbacin de problemas respiratorios
Teratognesis
Desarrollo de tolerancia y dependencia

Benzodiacepinas
Desarrollo de tolerancia
Efecto hipntico: 4 semanas

Efecto ansioltico: 4 meses

Benzodiacepinas
> 4 semanas:
Inicio dependencia fsica
> 4 meses:
Tolerancia al efecto ansioltico

Benzodiacepinas
Sndrome de abstinencia
Disminucin progresiva de la dosis
Incremento intervalo dosificacin
Benzodiacepina de accin prolongada:
Clonazepam es preferido.

Flumazenil (Lanexat)
Ro 151788
Antagonista competitivo de los ligandos
al receptor benzodiacepnico
Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

Flumazenil
Cintica
Administracin por va endovenosa
0,5mg/5ml

Tmax: 30-60 min. T1/2: 1hora

Flumazenil
Efectos adversos
Agitacin, confusin, mareos y nauseas
Sndrome de abstinencia en dependientes
Convulsiones y arritmias
(Benzodiacepinas + Antidepresivos tricclicos)

Buspirona
(Buspar) (Dalpas)
Latencia de accin: 2 semanas
Sin los efectos:
Hipntico
Anticonvulsivo
Relajante muscular
Trastornos cognoscitivos
Sinergismo con otros depresores

Buspirona
Mecanismo de accin
Agonista parcial 5-HT1A
Agonista autoreceptores: Inhibicin de la
actividad de neuronas del Rafe

Buspirona
Mecanismo de accin
Agonista parcial 5-HT1A
Regulacin de receptores 5-HT1A

+ autoreceptores
- postsinpticos
Regulacin en de los receptores 1
Incrementa recambio DA y NA
Metabolito activo bloquea los receptores 2

Buspirona
Efectos adversos
Mareos, vrtigos, sudoracin, etc.
Miosis dosis-dependiente
Disforia a dosis > 20mg.

Ansiolticos
Antidepresivos
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina, Paroxetina, Escitalopram,
Fluoxetina, Fluvoxamina
Inhibidores duales de la captacin de NE y
5HT Venlafaxina
Antidepresivos tricclicos
Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
Sertralina Paroxetina Escitalopram
Venlafaxina (FDA)
Mirtazapina (Bloqueo receptores
presinpticos 5HT2A 2 y antagonista
H1
Antidepresivos tricclicos
Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos de pnico
Imipramina (Antidepresivo tricclico)
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)
Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos -compulsivos
Clorimipramina (Antidepresivo tricclico)
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina
Fluvoxamina (FDA)

Ansiolticos Antidepresivos
Fobia social
Inhibidores de la MAO
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT
Sertralina Paroxetina (FDA)
Venlafaxina

Ansiolticos
Antidepresivos: Venlafaxina

Inhibidor dual de 5HT y NE


Eficacia comprobada
Pacientes con alto % de depresin concomitante
Sin potencial frmaco-dependencia
Efectos colaterales tolerables
Nauseas, cefalea, trastornos del sueo, vrtigo,
disfuncin sexual y elevacin de la presin
sangunea diastlica, dosis dependiente en
un 13% de los pacientes.

Ansiolticos
Antiepilpticos que incrementan la transmisin
gabargica
Valproato
Tiagabina
Inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA
Pregabalin
Modulador presinptico de la liberacin de
neurotransmisores excitatorios

Ansiolticos
Bloqueadores beta y alfa dos
Propranolol Atenolol Clonidina
Antihistamnicos
Hidroxicina
Neurolpticos: Quetiapina.

Terapia farmacolgica
de la ansiedad
Inicio con la menor dosis recomendada
Incremento progresivo de la dosis
Debe dirigirse a tratar trastornos
especficos.

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