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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Ctedra de Farmacologa

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)


Analgsicos opioides

Ricardo Crdenas Fernndez, M.C.


Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias
Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette

Maracaibo, Junio de 2012

Qu es el dolor?
International Association for the Study of Pain
(IASP, 1986)

"Una experiencia sensorial y


emocional desagradable asociada
con una lesin hstica real o
potencial, o que se describe como
ocasionada por dicha lesin"

Conceptos recientes
El dolor no es una experiencia
exclusivamente sensorial, sino que est
integrada adems por componentes
emocionales y cognitivos subjetivos

Puede producirse dolor sin causa


somtica que la justifique

Transmisin
nociceptiva
3era estacin:
corteza
somatosensorial

2da estacin:
tlamo
(ncleo ventral
posterolateral)

1era estacin:
asta dorsal

Vas nociceptivas
Vas descendentes:
modulacin
PAG: sustancia gris periacueductal
NTS: Ncleo del tracto solitario
PBN: Ncleo parabraquial
DRT: Ncleo dorsoreticular
RVM: bulbo rostroventral

NA: ncleos noradrenrdigos


5-HT: ncleos serotoninrgicos
DRG: ganglio de raz dorsal
PAF: fibras aferentes primarias
PN: neuronas de proyeccin

Vas ascendentes:
transmisin

Millan, 2002

Sntesis de eicosanoides a partir de fosfolpidos de membrana

Ciclooxigenasa

Inflamacin

Inflamacin y dolor
Estimulacin axonal
Estmulo nocivo

SNC

Complemento
Bradicinina
Histamina

fibras nociceptivas
IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-

vasos sanguneos

leucocitos

PGI2, PGE2, LTB4


Substancia P
CGRP
Otros

Pirexia
Infeccin,
toxinas microbianas,
mediadores inflamatorios,
reacciones inmunitarias

Toxinas
microbianas

Fiebre
Produccin
de calor

Monocitos/macrfagos,
clulas endoteliales
circulacin

Citoquinas pirgenas
IL-1, IL-6, TNF, IFN
circulacin

Aumento del punto


termorregulatorio

AMPc
Endotelio
hipotalmico

PGE2

Agregacin plaquetaria

Platelet adhesion and aggregation. GPIa/IIa and GPIb are platelet membrane proteins that bind to collagen and von Willebrand factor (vWF), causing
platelets to adhere to the subendothelium of a damaged blood vessel. PAR1 and PAR4 are protease-activated receptors that respond to thrombin
(IIa); P2Y1 and P2Y12 are receptors for ADP (adenosine diphosphate); when stimulated by agonists, these receptors activate the fibrinogen-binding
protein GPIIb/IIIa and cyclooxygenase-1 (COX-1) to promote platelet aggregation and secretion. Thromboxane A2 (TXA2) is the major product of
COX-1 involved in platelet activation. Prostaglandin I2 (PGI2), synthesized by endothelial cells, inhibits platelet activation.

Artritis reumatoidea

Efecto de las prostaglandinas


sobre la fisiologa renal
Promueven el flujo sanguneo renal

Aumentan la diuresis
Aumentan la excrecin de
sodio y potasio
Inhiben la reabsorcin de agua
inducida por la hormona antidiurtica
Reducen la reabsorcin de cloro

Propiedades farmacolgicas
de los AINES
Analgesia
Antiflogosis

Antipiresis

Accin
antirreumtica

Anti-agregacin
plaquetaria
Propiedades
adicionales

Isoformas de COX
COX-1: constitutiva
Citoproteccin

Adhesin
plaquetaria

Estmago

Rin

Sistema nervioso
central

Endotelio/
msculo liso

Isoformas de COX
COX-2: constitutiva/inducible
Estmulos
nocivos

Constitutiva

Rin

Noxas varias
Citoquinas
Factores de crecimiento
Factores sricos

Inducible

Sistema nervioso
central
Inflamacin

Mitognesis

Efecto antiinflamatorio
AINES

Inhibicin de COX: bloqueo de sntesis de


prostaglandinas, tomboxanos y prostaciclinas

Efecto analgsico de los AINES

Dolor leve a moderado


Dolor post-operatorio
Dolor crnico
(combinaciones con otros
frmacos)

Efecto analgsico de los AINES


Dolor en estructuras tegumentarias
(piel,
msculos,
tendones,
aponeurosis, articulaciones)
Cefaleas,
odontalgia

mialgias,

artralgias,

Carecen de los efectos indeseables


de
los
opioides:
depresin
respiratoria, dependencia fsica

Efecto analgsico de los AINES


Accin Perifrica:
Tejido afectado (inhiben sntesis de PGS;
accin celular directa)

Accin Central:
Estimulan liberacin de opioides endgenos

Inhiben COX-1 y COX-2 constitutivas en SNC

Accin antipirtica

Normalizan el termostato hipotalmico, disminuyen


la fiebre (inhibicin de sntesis de PGE2)

Accin antireumtica
En general, los AINES proveen alivio fundamentalmente sintomtico del dolor y
la inflamacin asociados con la enfermedad; no se consideran realmente como
antirreumticos modificadores de la enfermedad reumtica en s

Bloquean acciones de bradicinina;


inhiben liberacin de histamina
Estabilizan membranas lisosomales y
permeabilidad capilar
Inhiben
migracin
polimorfonucleres

de

Inhiben produccin de anticuerpos y


formacin de complejos Ag-Ac

Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2

Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2

Prolongacin del tiempo de


sangrado

Aspirina
inhibe
irreversiblemente
la
COX
plaquetaria; a dosis bajas, uso
preventivo
en
trastornos
tromboemblicos
Agregacin plaquetaria normal
se recupera a los 8 a 11 das
(trombocitognesis)

Efectos sobre tracto GI


Intolerancia y ulceracin
gastrointestinal
Dispepsia, acidez estomacal
Ulceracin
Anorexia
Nuseas
Diarrea

Algunos AINES se administran combinados con el anlogo


sinttico de la PGE1, misoprostol
Inhibidores de bomba de protones: reducen manifestaciones
gastrointestinales

Efectos sobre la
mucosa gstrica

AINES y funcin renal


Reducen el flujo sanguneo renal

Retencin de agua y sales


(excrecin disminuida de Na+ y Cl+)
Retencin de K+

Favorecen la formacin de edema


Reducen la eficacia de las terapias
antihipertensivas y de los diurticos

AINES y funcin renal


Individuos sanos: efectos de poca relevancia
Significativos en pacientes con flujo sanguneo y filtracin renal disminuida

Insuficiencia
cardaca congestiva

Cirrosis
heptica

Enfermedad renal
crnica

En general, no se recomienda el uso de AINES en casos de enfermedad heptica o


renal crnica avanzada, debido a sus efectos farmacodinmicos adversos

Reacciones de hipersensibilidad
(anafilactoides)

Urticaria
generalizada

Angioedema

Rinitis vasomotora

Hipotensin y shock
Edema larngeo

Asma bronquial/broncoconstriccin

Toxicidad por AINES en


sndromes febriles
En nios: utilizar AINES
(acetaminofen, ibuprofen)

ampliamente

probados

Aspirina en varicela e influenza (nios y adolescentes):


sndrome de Reye (dao heptico severo, infiltracin grasa
heptica, encefalopata de inicio brusco)
Dengue hemorrgico: inhibicin irreversible de la
agregacin plaquetaria por la aspirina

AINES y embarazo
Embarazo: uso controlado
Tercer trimestre (especialmente
cerca del parto):
Prolongacin del trabajo de parto
Hemorragia post-parto
Cierre prematuro (intrauterino) del
conducto arterioso en el feto

Salicilatos. Efectos adversos/txicos


dosis-dependientes
Dosis mxima diaria recomendada: 4 g

Dosis teraputica usual: efectos adversos GI (dispepsia; enfermedad


ulceropptica)
Dosis ms elevadas: salicilismo (confusin, mareos, nuseas, vmitos,
tinnitus, sordera, vrtigo), reversible al disminuir la dosis; hiperpnea
(estimulacin directa del centro respiratorio en bulbo raqudeo);
intoxicacin moderada crnica

Dosis txicas: alcalosis respiratoria, seguida por acidosis metablica,


depresin respiratoria; cardiotoxicidad e hiperglicemia
Sobredosis de salicilatos: emergencia mdica; requiere hospitalizacin

Salicilatos. Efectos adversos/txicos


dosis-dependientes
Hipersensibilidad
Hepatotoxicidad: acompaada de elevacin de transaminasas; uso
prolongado
Nefrotoxicidad: uso prolongado y excesivo de combinaciones de
AINES que incluyan salicilatos
Prdida de sangre por heces: dependiente de la dosis; cierta
adaptacin mucosa luego de 4-6 semanas de consumo en muchos
pacientes
Diflunisal: menos efectos adversos que aspirina; carece de accin
antipirtica (no atraviesa BHE)

Acetaminofen/Paracetamol
N-acetil-para-aminofenol

para-acetil-aminofenol
Farmacodinmica
No inhibe agregacin plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado

Inhibe una isoforma de ciclooxigensa que slo se encuentra en el


SNC (variante de empalme de la COX-1; algunos investigadores
la denominan COX-3; existencia en humanos controversial)
Potente analgsico
Escaso efecto antiinflamatorio
Menos efectos colaterales que aspirina (buen sustituto en
pacientes donde el uso de salicilatos est contraindicado)

Acetaminofen. Toxicidad y
efectos adversos comunes
Usualmente bien tolerado
teraputicas recomendadas

las

dosis

Reacciones alrgicas, como urticaria, poco


frecuentes
Pocas veces se observa reaccin de
hipersensibilidad cruzada en personas alrgicas
a los salicilatos: sustituto de aspirina

Acetaminofen. Toxicidad y
efectos adversos comunes
Reportes anecdticos de mielotoxicidad:
neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia
Sobredosis: efectos adversos agudos ms
serios posteriores a sobredosis de acetaminofen
incluyen:
*Necrosis heptica potencialmente fatal
*Necrosis tubular renal y coma hipoglicmico

Derivados del cido actico


Indometacina
Inhibe motilidad de polimorfonucleares
Inhibe sntesis de mucopolisacridos
Posible efecto vasoconstrictor directo
Usos: artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante, pericarditis,
pleuritis
Muchos efectos adversos: GI, cefalea frontal, mareo, vrtigo

Sulindac
Originalmente se pensaba
prostaglandinas renales

que

careca

de

efectos

sobre

Poliposis adenomatosa familiar, osteoartritis, artritis reumatoide,


espondilitis anquilosante, bursitis, tendonitis, artritis gotosa; podra ser
til en la prevencin de ciertos tipos de cncer: mama, colon y prstata
Reacciones
adversas:
sndrome
trombocitopenia, agranulocitosis

de

Stevens-Johnson,

Derivados del cido actico


Diclofenac
Se acumula en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas (efecto
teraputico mas largo que vida media plasmtica)
Ms potente que indometacina, naproxeno y otros AINES
Usos: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis,
espondilitis anquilosante; dolor musculoesqueltico agudo de diversa etiologa
Selectividad por COX-2 similar a la del celecoxib
Tolmetin
Mejor tolerado que la aspirina
Usos: artritis reumatoide juvenil y osteoartritis
Efectos adversos GI y en SNC (similares a indometacina)
Ketorolac

Baja eficacia antiinflamatoria


Muy til en dolor post-operatorio (tratamiento mximo de 5 das)
Efectos adversos GI, SNC, renales; reaccin cruzada
hipersensibilidad a salicilatos

con

Derivados del cido actico

Etodolac
Cierta selectividad COX-2; potencialmente menos efectos GI
Util en artritis reumatoide y osteoartritis; dolor moderado a intenso

Nabumetona
Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)
Lesiones en tejidos blandos (tratamiento corto)

Menos efectos adversos que otros frmacos del grupo

Derivados del cido propinico


Mejor tolerados que otros AINES

Potentes inhibidores de la funcin leucocitaria


Ibuprofeno
Dosis altas en el tratamiento de la artritis reumatoide y la
osteoartritis; dosis ms bajas, para otros procesos inflamatorios y
dolorosos
Mejor tolerado que aspirina e indometacina (menos efectos GI)

Naproxeno
Mayor eficacia antirreumtica que los otros miembros de este
grupo
Artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis, artritis gotosa, dolor agudo de
diversa etiologa

Derivados del cido propinico

Ketoprofeno
Estabilizador de membranas lisosomales
Antagoniza acciones de bradicinina
Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa
naturaleza, bursitis, artritis gotosa
Flurbiprofeno,
fenoprofeno,
oxaprozina:
propiedades y usos similares al resto del grupo

Acidos enlicos (oxicams)


Vida media larga; 1 o 2 veces al da
Usualmente no selectivos (a excepcin del meloxicam)
Piroxicam
Inhibe activacin de neutrfilos adems de la inhibicin de COX
Inicio tardo de efecto teraputico; uso en osteoartritis y artritis reumatoide; uso
menos extendido en dolor agudo
Meloxicam
Inhibidor preferencial COX-2
Menos efectos gastrointestinales y renales
Uso amplio en artritis reumatoide y osteoartritis
Tenoxicam
Vida media larga (50-72 horas; una dosis diaria)

Derivados de la pirazolona

Oxifenbutazona
Dipirona (Metamizol)
Amplio uso en emergencias
Pueden producir agranulocitosis grave y anemia aplsica con uso
prolongado: no son recomendados como primera eleccin
Efectos a nivel gastrointestinal; riesgo cardiovascular (oxifenbutazona)

Coxibs:
inhibidores selectivos de COX-2
Celecoxib
10-20 veces ms selectivo por COX-2 que por COX-1
Menos efectos gastrointestinales y hemostticos
Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
odontalgias
Asociacin con eventos cardiovasculares y cerebrovasculares,
especialmente en presencia de factores de riesgo
Parecoxib (y su metabolito, Valdecoxib)
Utilidad similar a la de otros inhibidores de COX-2; menos efectos
gastrointestinales que AINES tradicionales
Dolor post-operatorio
Mayor riesgo cardiovascular y trastornos cutneos (sndrome de
Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, eritema multiforme)
Otros coxibs
Etorocoxib, lumiracoxib, rofecoxib

Nimesulide (sulfonanilida)
Inhibidor preferencial COX-2 (selectividad similar a celecoxib)
Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminucin de
produccin de citoquinas, sntesis de enzimas lticas; posible aumento de
sntesis de receptores glucocorticoides
Particularmente til para
Dolor bucal agudo post-quirrgico
Uso en hipersensibilidad alrgica a la aspirina u otros AINES

Clasificacin de los AINES


A. Similitud qumica

En negro: AINES tradicionales


En rojo: inhibidores COX-2

B. Selectividad por isoforma de COX

C. Vida media plasmtica

Warner et al., 1999, and FitzGerald and Patrono, 2001.

Analgsicos
opioides

Analgsicos opioides
Alcaloides del opio
(opiceos)
Opioides sintticos

Pptidos opioides
endgenos
Papaver somniferum
(amapola)

Alcaloides naturales
del opio
Opiceos
Fenantrenos
Morfina (10 % del opio)
Codena (0,5 %)
Tebana (0,2 %)
Benzilisoquinolenas
Papaverina (1 %) (relajante de
la musculatura lisa)
Noscapina (6 %)

Pptidos opioides endgenos

Figure 21-1. Peptide precursors.

POMC, pro-opiomelanocortin; ACTH, adrenocorticotropic hormone; b-LPH, blipotropin.


(From Akil et al., 1998.)
Copyright 2006 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Receptores opioides
Endorfinas

Encefalinas

Dinorfinas

Protena G
inhibitoria
MAP
kinasas

Fosfolipasa C

Funciones y afinidades de los


subtipos de receptores opioides

Subtipo

Funciones

Afinidad por
pptidos
endgenos

Analgesia espinal y supraespinal; sedacin; Endorfinas


depresin respiratoria; trnsito GI disminuido; dinorfinas
modulacin de liberacin hormonal y de
neurotransmisores

Analgesia espinal y supraespinal; modulacin Encefalinas


de
liberacin
hormonal
y
de dinorfinas
neurotransmisores

Analgesia espinal y supraespinal; efectos Dinorfinas


psicomimticos; trnsito GI disminuido
encefalinas

>

>
>

encefalinas

>

endorfinas y

endorfinas y

Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Morfina
Fentanil

Sufentanil
Metadona

Codena

Agonismo

Antagonismo

Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Propoxifeno
Oxicodona

Meperidina

Agonismo

Antagonismo

(parcial); inhibe

NMDA
(glutamato)

Tramadol

recaptacin de 5HT y NE

Difenoxilato

Loperamida

Agonistas-Antagonistas
Opioides mixtos
Nombre del Frmaco

Agonismo

Antagonismo

Buprenorfina

(parcial)

Pentazocina

(dbil)

Nalbufina

Nalorfina

Butorfanol

Antagonistas
Opioides
Nombre del
Farmaco

Agonismo

Antagonismo

Naloxona

, ,

Naltrexona

, ,

Mecanismos de induccin de analgesia por opioides

Top left: Schematic of organization of opiate action in the


periaqueductal gray. Top right: Opiate-sensitive pathways in
PAG Mu opiate actions block the release of GABA from
tonically active systems that otherwise regulate the
projections to the medulla (1) leading to an activation of
PAG outflow resulting and activation of forebrain (2) and
spinal (3) monoamine receptors that regulate spinal cord
projections (4) which provide sensory input to higher centers
and mood.
Bottom left: Schematic of primary afferent synapse with
second order dorsal horn spinal neuron, showing pre- and
post-synaptic opiate receptors coupled to Ca2+ and K+
channels, respectively. Opiate receptor binding is highly
expressed in the superficial spinal dorsal horn (substantia
gelatinosa). These receptors are located presynaptically on
the terminals of small primary afferents (C fibers) and
postsynaptially on second order neurons. Presynaptically,
activation of MOR blocks the opening of the voltage sensitve
Ca2+ channel, which otherwise initiates transmitter release.
Postsynaptically, MOR activation enhances opening of K+
channels, leading to hyperpolarization. Thus, an opiate
agonist acting at these sites jointly serves to attenuate the
afferent-evoked excitation of the second order neuron.

Sitios de accin de los


analgsicos opioides

Sustancia gris
periacueductal

Propiedades farmacolgicas de
los analgsicos opioides
Analgesia
Ms efectivos sobre dolor continuo
sostenido que sobre dolor cortante e
intermitente
Eficaces para el dolor de tipo neuroptico
Reducen respuesta sensorial y afectiva al
dolor

Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Absorcin
Buena absorcin oral; mayor duracin de efecto
analgsico

Absorcin adecuada a nivel rectal de algunos opioides


(ej. morfina) (disponibles en supositorios)
Algunos (como morfina) sometidos a metabolismo
heptico de primer paso; slo el 25 % de la dosis oral
llega a la circulacin sistmica

Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Distribucin
Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas
Menos
lipoflicos:
hematoenceflica

escasamente

penetran

la

barrera

Ms lipoflicos: codena, herona, buprenorfina y fentanil; buena


absorcin oral, s.c., i.m. y transdrmica; cruzan fcilmente la barrera
hematoenceflica

Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la


mdula espinal, producen una profunda analgesia de 12-24 hrs

Usos teraputicos

Analgesia
Dolor en enfermedades terminales y cncer
Dolor post-operatorio
Analgesia obsttrica

Usos teraputicos
Combinaciones con otras drogas
Anfetaminas
Potencian efectos analgsicos de los opioides
Reducen efectos sedativos de los opioides.

Antidepresivos - amitriptilina y desipramina


Antihistamnicos
Anticonvulsivantes (carbamazepina y fenitona)
Glucocorticoides
AINES

Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Euforia
Accin sobre receptores (morfina,
codena,
meperidina);
circuitos
dopaminrgicos de recompensa,
ncleo accumbens

Disforia
Accin
sobre
receptores

(pentazocina, nalbufina, nalorfina)

Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Sedacin
Reducen el sentimiento de alarma,
pnico, miedo
Inhibicin
directa
de
neuronas
noradrenrgicas en el locus coeruleus

Alteracin de la temperatura corporal


Uso agudo: desciende ligeramente la
temperatura
Uso crnico: incrementa la temperatura

Efectos
neuroendocrinos
Inhiben,
actuando
hipotlamo e hipfisis,
liberacin de:
CRF
ACTH
-endorfina
GNRH
LH
FSH

Testosterona
Cortisol

en
la

Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Otros efectos neuroendocrinos
Incrementan la secrecin de prolactina (inhibicin dopaminrgica
local)
Aumentan la secrecin de hormona del crecimiento
Agonistas : aumentan la diuresis inhibiendo la secrecin de ADH
Agonistas : disminuyen la diuresis aumentando la secrecin de
ADH

Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Rigidez
muscular/mioclonos
Miosis

(inhibicin
dopaminrgica a
nivel del estriado)

Altas dosis pueden


inducir o predisponer a
convulsiones
Inhibicin de
interneuronas
gabargicas
inhibitorias del
hipocampo
(desinhibicin)

Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Respiracin

Depresin directa de los centros respiratorios


en el tallo cerebral ( 2 )
Disminucin de la frecuencia respiratoria (3-4
por minuto); respiracin irregular

Combinacin con depresores generales del


SNC:
aumenta
riesgo
de
depresin
respiratoria severa
Disminuyen el reflejo de la tos por accin
directa central en bulbo raqudeo
Reducen secreciones bronquiales

Efectos secundarios de los


analgsicos opioides
Sistema cardiovascular
A dosis usuales, no tienen mayores
efectos cardiovasculares

Dosis elevadas: hipotensin ortosttica


Vasodilatacin perifrica

Inhibicin de los reflejos baroreceptores


Bradicardia

Piel

Dilatacin de vasos cutneos en cara, cuello y parte superior de trax


Sudoracin y prurito (liberacin local de histamina)

Propiedades farmacolgicas de
los analgsicos opioides
Tracto gastrointestinal
Nuseas, vmitos (estimulacin en bulbo raqudeo)

Estmago, intestino delgado y grueso:


Disminuyen secreciones
Espasmos peridicos
Aumentan tono del esfnter anal

Tolerancia parcial (constipacin crnica)

Tracto biliar
Contrae el esfnter de Oddi
Aumenta la presin en el conducto biliar comn

Clicos biliares

Propiedades farmacolgicas de
los analgsicos opioides
Tracto urinario
Incrementan tono y amplitud de las contracciones
del urter
Aumento en el volumen de la vejiga
Retencin urinaria
Tolerancia a estos efectos

Utero/parto
Prolongan el trabajo de parto:
Relajacin de la musculatura uterina
Reduccin de la cooperacin de la parturienta
Depresin respiratoria del neonato

Tolerancia y dependencia fsica

Tolerancia
Dosis mayores o intervalos de
dosis mas cortos son requeridos
para lograr el mismo efecto
analgsico (y, en adictos por uso
recreacional,
el
efecto
euforizante), luego del uso
prolongado de los opioides

Tolerancia y dependencia fsica


Abstinencia
Suspensin brusca de la administracin crnica de
analgsicos opioides
Administracin de agonistas/antagonistas opioides
mixtos a individuos bajo tratamiento con agonistas
puros
Administracin

de

antagonistas

opioides

como

naloxona a individuos bajo tratamiento con opioides


(utilidad diagnstica)

Sndrome de Abstinencia
Sntomas
Deseo intenso de
consumir la droga
Inquietud e irritabilidad
Sensibilidad incrementada
al dolor (hiperalgesia)
Nuseas
Clicos abdominales;
dolores musculares
Disforia
Isomnio
Ansiedad

Signos
Dilatacin pupilar
Sudoracin
Piloereccin
Taquicardia

Vmito
Diarrea
Incremento en la
presin arterial
Bostezos frecuentes

Fiebre

Tolerancia y dependencia fsica.


Sndrome de Abstinencia. Tratamiento
Reemplazar un opioide de accin corta (herona,
morfina) por uno de accin larga (metadona);
reduccin paulatina de la dosis
Antagonistas como naloxona o naltrexona

Agonista -2 adrenrgico (clonidina)


Acupuntura o estimulacin elctrica transcutnea
(TENS); activan sistema opioide endgeno por
mecanismos no farmacolgicos

Toxicidad aguda con opioides


Trada
Coma
Pupilas puntiformes (miosis intensa)
Depresin respiratoria

Tratamiento
Antagonistas opioides
Naloxona
Naltrexona
Soporte cardiorespiratorio

Analgsicos opioides
Morfina

Opioide prototipo y ms ampliamente usado.


Va parenteral en dolores agudos
Efecto analgsico aparece entre 20 30 min por va im o iv y a la hora
por va oral
Dolor crnico por cncer: va oral; 75 % de la dosis oral es degradada
por el hgado.

Analgsicos opioides
Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6-glucurnido
(mayor efecto analgsico) y morfina-3-glucurnido (efecto
euforizante; baja afinidad por receptores opioides)
Duracin de la analgesia: 3 4 horas
Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica
Parte de sus efectos analgsicos son ejercidos directamente en la
periferia sobre los terminales nerviosos de los tejidos afectados
Preparados de liberacin prolongada: efectos analgsicos duran 12
24 horas.

Analgsicos opioides
Codena
Buena absorcin oral
Convertido a morfina
Analgsico moderado; combinacin con AINES (aspirina,
acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta su eficacia clnica.
Usado como antitusgeno en combinacin con otros antitusgenos,
antihistminicos y mucolticos-expectorantes.
Accin antitusgena: mediada por receptores no-opioides
Duracin de su accin: 2-4 horas
Vida media plasmtica: 2-3 horas

Analgsicos opioides
Oxicodona
Buena absorcin por va oral.

Dolor moderado en combinacin con AINES


Efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral.
Duracin de la analgesia: 2 4 horas.

Analgsicos opioides
Dextrometorfano
Antitusgeno, solo o en combinacin con otros antitusgenos,
antihistamnicos, mucolticos-expectorantes.
Por s solo carece de efecto analgsico; no causa adiccin
Antagonista dbil del receptor NMDA: potencialmente til
como adyuvante en el tratamiento de dolores crnicos tipo
inflamatorio y neuroptico.

Analgsicos opioides
Meperidina
Agonista de los receptores
Menos potente que morfina
Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo de primer
paso

Menos constipacin y retencin urinaria que otros opioides


Uso en dolor agudo
Contraindicado en tratamiento de dolor crnico: acumulacin de
metabolito txico (normeperidina) que produce sndrome de agitacin
motora, puede llegar a convulsiones

Analgsicos opioides
Difenoxilato y loperamida
Congneres de la meperidina

Usados como antidiarreicos.


Dosis teraputicas: no producen efectos centrales; dosis altas
producir euforia y dependencia (difenoxilato).

pueden

Pobremente absorbidos por va oral; penetracin escasa de barrera hematoenceflica (loperamida)


Poco hidrosolubles; va parenteral no utilizada.
Efecto antidiarreico: reduccin local directa del peristaltismo intestinal
Loperamida: reduce secrecin gastrointestinal.
Poca tolerancia a sus efectos constipadores; efectos adversos incluyen
dolores abdominales (loperamida).

Analgsicos opioides
Fentanil
Agonista opioide sinttico
Efectos de ms corta duracin que la meperidina.

Altas dosis producen rigidez muscular (inhibicin dopaminrgica a


nivel del estriado); antagonizado por naloxona
Uso en estados dolorosos severos; anestesia (disminuye los
requerimientos de anestsicos voltiles)
Puede aplicarse en parches transdrmicos
prolongada; efecto analgsico de 24-72 horas.

de

liberacin

Analgsicos opioides
Metadona
Agonista de los receptores
Eficaz como analgsico por va oral (cualitativamente similar a
morfina)
Larga duracin de accin por acumulacin en tejidos
(administraciones repetidas)
Supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia opioide
(morfina y herona)

Liberada lentamente despus de la suspensin de la dosis


Uso en dolor crnico, manejo de sndrome de abstinencia y
dependencia a opioides

Analgsicos opioides
Tramadol
Agonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y serotonina;
antagonista NMDA
Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados por naloxona
Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a morfinameperidina); diversos tipos de dolor crnico (menos efectivo)
Efectos adversos incluyen: nusea, vmito, constipacin, sudoracin;
menos depresin respiratoria que morfina

Puede disminuir el umbral convulsivo (riesgo de convulsin)


Sntomas tpicos y atpicos de abstinencia (modificacin de diversos
neurotransmisores)

Antagonistas opioides
Naloxona y naltrexona
Bloqueo preferencial de receptores opioides
Revierten los efectos de los opioides exgenos; efectos sobre
sistema opioide endgeno son mnimos en condiciones normales
Fenmeno de rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y
riesgo de arritmias (liberacin de catecolaminas)
Naloxona: duracin de accin corta de 1-4 horas.
Naltrexona: va oral; duracin del efecto puede alcanzar las 24 horas

Antagonistas opioides
Usos clnicos

Tratamiento de la intoxicacin
(principalmente depresin respiratoria)

aguda

por

opioides

Manejo de la constipacin en consumidores crnicos de opioides


Diagnstico de dependencia a opioides: dosis bajas subcutneas
del antagonista desencadenan manifestaciones de abstinencia
Tratamiento de sndromes de abuso: incluyendo alcoholismo

Figure 13 Inflammatory mediators act on specific receptors located at the nociceptor terminals. Artwork by Ian suk, Johns
Hopkins University. Reproduced from Meyer, R. A., Ringkamp, R., Campbell, J. N., and Raja, S. N. 2005. Peripheral
Mechanisms of Cutaneous Nociception. In: Wall and Melzacks Textbook of Pain, 5 edn. (ed. M. K. S. McMahon), pp. 334.
Elsevier.

Science of Pain, 2009

Polifarmacia en el tratamiento del dolor


crnico
Bloqueantes de
canales de Na

Estimulan
inhibicin
descendente

Activacin
del sistema
GABAergico

Clonazepam

Inhibicin del
sistema
glutamatergico

Agonistas 2-adrenergicos

Clonidina
Tizanidina