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Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Ctedra de Farmacologa
Qu es el dolor?
International Association for the Study of Pain
(IASP, 1986)
Conceptos recientes
El dolor no es una experiencia
exclusivamente sensorial, sino que est
integrada adems por componentes
emocionales y cognitivos subjetivos
Transmisin
nociceptiva
3era estacin:
corteza
somatosensorial
2da estacin:
tlamo
(ncleo ventral
posterolateral)
1era estacin:
asta dorsal
Vas nociceptivas
Vas descendentes:
modulacin
PAG: sustancia gris periacueductal
NTS: Ncleo del tracto solitario
PBN: Ncleo parabraquial
DRT: Ncleo dorsoreticular
RVM: bulbo rostroventral
Vas ascendentes:
transmisin
Millan, 2002
Ciclooxigenasa
Inflamacin
Inflamacin y dolor
Estimulacin axonal
Estmulo nocivo
SNC
Complemento
Bradicinina
Histamina
fibras nociceptivas
IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-
vasos sanguneos
leucocitos
Pirexia
Infeccin,
toxinas microbianas,
mediadores inflamatorios,
reacciones inmunitarias
Toxinas
microbianas
Fiebre
Produccin
de calor
Monocitos/macrfagos,
clulas endoteliales
circulacin
Citoquinas pirgenas
IL-1, IL-6, TNF, IFN
circulacin
AMPc
Endotelio
hipotalmico
PGE2
Agregacin plaquetaria
Platelet adhesion and aggregation. GPIa/IIa and GPIb are platelet membrane proteins that bind to collagen and von Willebrand factor (vWF), causing
platelets to adhere to the subendothelium of a damaged blood vessel. PAR1 and PAR4 are protease-activated receptors that respond to thrombin
(IIa); P2Y1 and P2Y12 are receptors for ADP (adenosine diphosphate); when stimulated by agonists, these receptors activate the fibrinogen-binding
protein GPIIb/IIIa and cyclooxygenase-1 (COX-1) to promote platelet aggregation and secretion. Thromboxane A2 (TXA2) is the major product of
COX-1 involved in platelet activation. Prostaglandin I2 (PGI2), synthesized by endothelial cells, inhibits platelet activation.
Artritis reumatoidea
Aumentan la diuresis
Aumentan la excrecin de
sodio y potasio
Inhiben la reabsorcin de agua
inducida por la hormona antidiurtica
Reducen la reabsorcin de cloro
Propiedades farmacolgicas
de los AINES
Analgesia
Antiflogosis
Antipiresis
Accin
antirreumtica
Anti-agregacin
plaquetaria
Propiedades
adicionales
Isoformas de COX
COX-1: constitutiva
Citoproteccin
Adhesin
plaquetaria
Estmago
Rin
Sistema nervioso
central
Endotelio/
msculo liso
Isoformas de COX
COX-2: constitutiva/inducible
Estmulos
nocivos
Constitutiva
Rin
Noxas varias
Citoquinas
Factores de crecimiento
Factores sricos
Inducible
Sistema nervioso
central
Inflamacin
Mitognesis
Efecto antiinflamatorio
AINES
mialgias,
artralgias,
Accin Central:
Estimulan liberacin de opioides endgenos
Accin antipirtica
Accin antireumtica
En general, los AINES proveen alivio fundamentalmente sintomtico del dolor y
la inflamacin asociados con la enfermedad; no se consideran realmente como
antirreumticos modificadores de la enfermedad reumtica en s
de
Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2
Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2
Aspirina
inhibe
irreversiblemente
la
COX
plaquetaria; a dosis bajas, uso
preventivo
en
trastornos
tromboemblicos
Agregacin plaquetaria normal
se recupera a los 8 a 11 das
(trombocitognesis)
Efectos sobre la
mucosa gstrica
Insuficiencia
cardaca congestiva
Cirrosis
heptica
Enfermedad renal
crnica
Reacciones de hipersensibilidad
(anafilactoides)
Urticaria
generalizada
Angioedema
Rinitis vasomotora
Hipotensin y shock
Edema larngeo
Asma bronquial/broncoconstriccin
ampliamente
probados
AINES y embarazo
Embarazo: uso controlado
Tercer trimestre (especialmente
cerca del parto):
Prolongacin del trabajo de parto
Hemorragia post-parto
Cierre prematuro (intrauterino) del
conducto arterioso en el feto
Acetaminofen/Paracetamol
N-acetil-para-aminofenol
para-acetil-aminofenol
Farmacodinmica
No inhibe agregacin plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado
Acetaminofen. Toxicidad y
efectos adversos comunes
Usualmente bien tolerado
teraputicas recomendadas
las
dosis
Acetaminofen. Toxicidad y
efectos adversos comunes
Reportes anecdticos de mielotoxicidad:
neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia
Sobredosis: efectos adversos agudos ms
serios posteriores a sobredosis de acetaminofen
incluyen:
*Necrosis heptica potencialmente fatal
*Necrosis tubular renal y coma hipoglicmico
Sulindac
Originalmente se pensaba
prostaglandinas renales
que
careca
de
efectos
sobre
de
Stevens-Johnson,
con
Etodolac
Cierta selectividad COX-2; potencialmente menos efectos GI
Util en artritis reumatoide y osteoartritis; dolor moderado a intenso
Nabumetona
Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)
Lesiones en tejidos blandos (tratamiento corto)
Naproxeno
Mayor eficacia antirreumtica que los otros miembros de este
grupo
Artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis, artritis gotosa, dolor agudo de
diversa etiologa
Ketoprofeno
Estabilizador de membranas lisosomales
Antagoniza acciones de bradicinina
Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa
naturaleza, bursitis, artritis gotosa
Flurbiprofeno,
fenoprofeno,
oxaprozina:
propiedades y usos similares al resto del grupo
Derivados de la pirazolona
Oxifenbutazona
Dipirona (Metamizol)
Amplio uso en emergencias
Pueden producir agranulocitosis grave y anemia aplsica con uso
prolongado: no son recomendados como primera eleccin
Efectos a nivel gastrointestinal; riesgo cardiovascular (oxifenbutazona)
Coxibs:
inhibidores selectivos de COX-2
Celecoxib
10-20 veces ms selectivo por COX-2 que por COX-1
Menos efectos gastrointestinales y hemostticos
Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
odontalgias
Asociacin con eventos cardiovasculares y cerebrovasculares,
especialmente en presencia de factores de riesgo
Parecoxib (y su metabolito, Valdecoxib)
Utilidad similar a la de otros inhibidores de COX-2; menos efectos
gastrointestinales que AINES tradicionales
Dolor post-operatorio
Mayor riesgo cardiovascular y trastornos cutneos (sndrome de
Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, eritema multiforme)
Otros coxibs
Etorocoxib, lumiracoxib, rofecoxib
Nimesulide (sulfonanilida)
Inhibidor preferencial COX-2 (selectividad similar a celecoxib)
Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminucin de
produccin de citoquinas, sntesis de enzimas lticas; posible aumento de
sntesis de receptores glucocorticoides
Particularmente til para
Dolor bucal agudo post-quirrgico
Uso en hipersensibilidad alrgica a la aspirina u otros AINES
Analgsicos
opioides
Analgsicos opioides
Alcaloides del opio
(opiceos)
Opioides sintticos
Pptidos opioides
endgenos
Papaver somniferum
(amapola)
Alcaloides naturales
del opio
Opiceos
Fenantrenos
Morfina (10 % del opio)
Codena (0,5 %)
Tebana (0,2 %)
Benzilisoquinolenas
Papaverina (1 %) (relajante de
la musculatura lisa)
Noscapina (6 %)
Receptores opioides
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas
Protena G
inhibitoria
MAP
kinasas
Fosfolipasa C
Subtipo
Funciones
Afinidad por
pptidos
endgenos
>
>
>
encefalinas
>
endorfinas y
endorfinas y
Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Morfina
Fentanil
Sufentanil
Metadona
Codena
Agonismo
Antagonismo
Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Propoxifeno
Oxicodona
Meperidina
Agonismo
Antagonismo
(parcial); inhibe
NMDA
(glutamato)
Tramadol
recaptacin de 5HT y NE
Difenoxilato
Loperamida
Agonistas-Antagonistas
Opioides mixtos
Nombre del Frmaco
Agonismo
Antagonismo
Buprenorfina
(parcial)
Pentazocina
(dbil)
Nalbufina
Nalorfina
Butorfanol
Antagonistas
Opioides
Nombre del
Farmaco
Agonismo
Antagonismo
Naloxona
, ,
Naltrexona
, ,
Sustancia gris
periacueductal
Propiedades farmacolgicas de
los analgsicos opioides
Analgesia
Ms efectivos sobre dolor continuo
sostenido que sobre dolor cortante e
intermitente
Eficaces para el dolor de tipo neuroptico
Reducen respuesta sensorial y afectiva al
dolor
Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Absorcin
Buena absorcin oral; mayor duracin de efecto
analgsico
Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Distribucin
Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas
Menos
lipoflicos:
hematoenceflica
escasamente
penetran
la
barrera
Usos teraputicos
Analgesia
Dolor en enfermedades terminales y cncer
Dolor post-operatorio
Analgesia obsttrica
Usos teraputicos
Combinaciones con otras drogas
Anfetaminas
Potencian efectos analgsicos de los opioides
Reducen efectos sedativos de los opioides.
Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Euforia
Accin sobre receptores (morfina,
codena,
meperidina);
circuitos
dopaminrgicos de recompensa,
ncleo accumbens
Disforia
Accin
sobre
receptores
Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Sedacin
Reducen el sentimiento de alarma,
pnico, miedo
Inhibicin
directa
de
neuronas
noradrenrgicas en el locus coeruleus
Efectos
neuroendocrinos
Inhiben,
actuando
hipotlamo e hipfisis,
liberacin de:
CRF
ACTH
-endorfina
GNRH
LH
FSH
Testosterona
Cortisol
en
la
Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Otros efectos neuroendocrinos
Incrementan la secrecin de prolactina (inhibicin dopaminrgica
local)
Aumentan la secrecin de hormona del crecimiento
Agonistas : aumentan la diuresis inhibiendo la secrecin de ADH
Agonistas : disminuyen la diuresis aumentando la secrecin de
ADH
Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Rigidez
muscular/mioclonos
Miosis
(inhibicin
dopaminrgica a
nivel del estriado)
Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Respiracin
Piel
Propiedades farmacolgicas de
los analgsicos opioides
Tracto gastrointestinal
Nuseas, vmitos (estimulacin en bulbo raqudeo)
Tracto biliar
Contrae el esfnter de Oddi
Aumenta la presin en el conducto biliar comn
Clicos biliares
Propiedades farmacolgicas de
los analgsicos opioides
Tracto urinario
Incrementan tono y amplitud de las contracciones
del urter
Aumento en el volumen de la vejiga
Retencin urinaria
Tolerancia a estos efectos
Utero/parto
Prolongan el trabajo de parto:
Relajacin de la musculatura uterina
Reduccin de la cooperacin de la parturienta
Depresin respiratoria del neonato
Tolerancia
Dosis mayores o intervalos de
dosis mas cortos son requeridos
para lograr el mismo efecto
analgsico (y, en adictos por uso
recreacional,
el
efecto
euforizante), luego del uso
prolongado de los opioides
de
antagonistas
opioides
como
Sndrome de Abstinencia
Sntomas
Deseo intenso de
consumir la droga
Inquietud e irritabilidad
Sensibilidad incrementada
al dolor (hiperalgesia)
Nuseas
Clicos abdominales;
dolores musculares
Disforia
Isomnio
Ansiedad
Signos
Dilatacin pupilar
Sudoracin
Piloereccin
Taquicardia
Vmito
Diarrea
Incremento en la
presin arterial
Bostezos frecuentes
Fiebre
Tratamiento
Antagonistas opioides
Naloxona
Naltrexona
Soporte cardiorespiratorio
Analgsicos opioides
Morfina
Analgsicos opioides
Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6-glucurnido
(mayor efecto analgsico) y morfina-3-glucurnido (efecto
euforizante; baja afinidad por receptores opioides)
Duracin de la analgesia: 3 4 horas
Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica
Parte de sus efectos analgsicos son ejercidos directamente en la
periferia sobre los terminales nerviosos de los tejidos afectados
Preparados de liberacin prolongada: efectos analgsicos duran 12
24 horas.
Analgsicos opioides
Codena
Buena absorcin oral
Convertido a morfina
Analgsico moderado; combinacin con AINES (aspirina,
acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta su eficacia clnica.
Usado como antitusgeno en combinacin con otros antitusgenos,
antihistminicos y mucolticos-expectorantes.
Accin antitusgena: mediada por receptores no-opioides
Duracin de su accin: 2-4 horas
Vida media plasmtica: 2-3 horas
Analgsicos opioides
Oxicodona
Buena absorcin por va oral.
Analgsicos opioides
Dextrometorfano
Antitusgeno, solo o en combinacin con otros antitusgenos,
antihistamnicos, mucolticos-expectorantes.
Por s solo carece de efecto analgsico; no causa adiccin
Antagonista dbil del receptor NMDA: potencialmente til
como adyuvante en el tratamiento de dolores crnicos tipo
inflamatorio y neuroptico.
Analgsicos opioides
Meperidina
Agonista de los receptores
Menos potente que morfina
Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo de primer
paso
Analgsicos opioides
Difenoxilato y loperamida
Congneres de la meperidina
pueden
Analgsicos opioides
Fentanil
Agonista opioide sinttico
Efectos de ms corta duracin que la meperidina.
de
liberacin
Analgsicos opioides
Metadona
Agonista de los receptores
Eficaz como analgsico por va oral (cualitativamente similar a
morfina)
Larga duracin de accin por acumulacin en tejidos
(administraciones repetidas)
Supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia opioide
(morfina y herona)
Analgsicos opioides
Tramadol
Agonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y serotonina;
antagonista NMDA
Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados por naloxona
Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a morfinameperidina); diversos tipos de dolor crnico (menos efectivo)
Efectos adversos incluyen: nusea, vmito, constipacin, sudoracin;
menos depresin respiratoria que morfina
Antagonistas opioides
Naloxona y naltrexona
Bloqueo preferencial de receptores opioides
Revierten los efectos de los opioides exgenos; efectos sobre
sistema opioide endgeno son mnimos en condiciones normales
Fenmeno de rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y
riesgo de arritmias (liberacin de catecolaminas)
Naloxona: duracin de accin corta de 1-4 horas.
Naltrexona: va oral; duracin del efecto puede alcanzar las 24 horas
Antagonistas opioides
Usos clnicos
Tratamiento de la intoxicacin
(principalmente depresin respiratoria)
aguda
por
opioides
Figure 13 Inflammatory mediators act on specific receptors located at the nociceptor terminals. Artwork by Ian suk, Johns
Hopkins University. Reproduced from Meyer, R. A., Ringkamp, R., Campbell, J. N., and Raja, S. N. 2005. Peripheral
Mechanisms of Cutaneous Nociception. In: Wall and Melzacks Textbook of Pain, 5 edn. (ed. M. K. S. McMahon), pp. 334.
Elsevier.
Estimulan
inhibicin
descendente
Activacin
del sistema
GABAergico
Clonazepam
Inhibicin del
sistema
glutamatergico
Agonistas 2-adrenergicos
Clonidina
Tizanidina