TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTA A FRMACOS

TRANSPORTADORES QUE INTERVIENEN EN LA FARMACOCINTICA

Los transportadores en el hgado y rin tienen funciones importantes para la eliminacin de
medicamentos de la sangre y por tanto en su metabolismo y excrecin.
Transportadores hepticos
La captacin heptica de aniones orgnicos, cationes orgnicos y sales
biliares est mediada por transportadores del tipo SLC en la membrana basolateral de los hepatocitos
(sinusoidal): OATP y OAT, OCT, Ntcp Estos transportadores median la captacin por mecanismos de
transporte facilitado o transporte activo secundario.
Los transportadores ABC como MRP2, MDR1, CRP, BSEP y MDR2 en la membrana canalicular biliar de
los hepatocitos regulan la salida (excrecin) de los frmacos y sus metabolitos, sales biliares y
fosfolpidos en contra del gradiente exagerado de concentracin que se forma entre el hgado y la
bilis. Este transporte activo primario es estimuladopor la hidrlisis de ATP. MATE, localizados en la
membrana canalicular de los hepatocitos; trabaja como un transportador de salida de cationes
orgnicos, aunque su participacin en la excrecin biliar de frmacos no se ha demostrado con
claridad.
El transporte vectorial de los frmacos desde la sangre circulante hasta la bilis utilizando un
transportador de captacin (familia OATP) y uno de salida (MRP2) es importante para establecer la
exposicin de la sangre circulante y el hgado al frmaco.
Inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. Las estatinas son frmacos que disminuyen el
colesterol e inhiben en forma reversible la reductasa de HMG-CoA, que cataliza uno de los pasos que
limita la velocidad de la biosntesis del colesterol. Las estatinas modifican la concentracin srica de
colesterol al inhibir su biosntesis en el hgado, y este rgano constituye su blanco principal.
La mayor parte de las estatinas en su forma cida son sustratos para los transportadores de entrada,
as que el hgado las capta fcilmente y las enva a la circulacin enteroheptica.
Los transportadores hepticos de entrada, como OATP1B1, y los transportadores de salida, como
MRP2, actan de manera sincrnica para producir el transporte vectorial transcelular de los
bisustratos en el hgado.
Temocaprilo. El temocaprilo es un inhibidor de la ACE. Su metabolito activo, el temocaprilat se
excreta en la bilis y en la orina, mientras que otros inhibidores de la ACE se excretan sobre todo a
travs del rin. La caracterstica particular del temocaprilo entre los inhibidores de la ACE es que su
concentracin plasmtica permanece relativamente estable incluso en pacientes con insuficiencia
renal. La afinidad por MRP2 sera el factor dominante para establecer la excrecin biliar de cualquier
serie de inhibidores de la ACE.
Irinotecano (CPT-11). Es un anticanceroso potente, pero sus efectos adversos tardos sobre el
aparato digestivo, como diarrea grave, impiden utilizarlo sin peligro. Luego el SN-38 se conjuga con
cido glucurnico en el hgado. SN-38 y su glucurnido se excretan hacia la bilis por medio de MRP2.
En algunos estudios se demostr que la inhibicin de la excrecin biliar mediada por MRP2 de SN-38 y
su glucurnido al administrar en forma simultnea probenecid reduce la diarrea provocada por el
frmaco.
Antagonistas de los receptores de angiotensina II. se utilizan para el Tx de la hipertensin
actan sobre los receptores AT1 que se expresan en el msculo liso vascular, tmulo proximal, clulas
de la mdula suprarrenal y en otros sitios.
El telmisartn es captado por los hepatocitos humanos en forma saturable, a travs de OATP1B3.
OATP1B1 y OATP1B3 participan en la captacin heptica de valsartn y olmesartn. MRP2 desempea
una funcin importante en la excrecin biliar de valsartn y olmesartn.
Repaglinida y nateglinida. La repaglinida es un antidiabtico anlogo de la meglitinida. Se elimina
casi por completo por metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4, pero la captacin heptica
mediada por transportador es uno de los determinantes de su velocidad de eliminacin. El
polimorfismo en SLCO1B1 521T>C ocasiona alteracin de la farmacocintica de la nateglinida, lo que
sugiere que OATP1B1 es determinante de su eliminacin, aunque ms tarde se metaboliza por
CYP2C9, CYP3A4, y CYP2D6.
Fexofenadina. La fexofenadina es un antihistamnico antagonistas de los receptores H1 que es
captado por el hgado a travs de OATP1B1 y OATP1B3 y se excreta en la bilis a travs de
transportadores lo que incluye MRP2 y BSEP.
Bosentano. El bosentano es un antagonista de la endotelina utilizado para el tratamiento de la
hipertensin arterial pulmonar. Es captado en el hgado por accin de OATP1B1 y OATP1B3 y ms
tarde es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4

Interacciones farmacolgicas que comprenden captacin heptica mediada por

transportadores.
Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los frmacos del organismo, as que la
captacin heptica mediada por ellos quiz constituye la causa de las interacciones entre los
frmacos que son captados de manera activa por el hgado y metabolizados o excretados en la bilis.
La cerivastatina es un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, y el hgado la capta por medio de
transportadores (principalmente OATP1B1) para metabolizarse finalmente por CYP2C8 y CYP3A4. Su
concentracin plasmtica aumenta 1-5 veces al administrase con que la ciclosporina A.
El gemfibrozilo es otro frmaco que reduce el colesterol y acta a travs de un mecanismo
diferente; tambin tiene una importante interaccin farmacocintica con la cerivastatina. El
glucurnido de gemfibrozilo inhibe el metabolismo mediado por CYP2C8 y la captacin de
cerivastatina mediada por OATP1B1 con mayor intensidad que el gemfibrozilo. el
glucurnido de gemfibrozilo, concentrado en los hepatocitos, inhibe el metabolismo de la
cerivastatina donde interviene CYP2C8. Adems, el glucurnido de gemfibrozilo en un inhibidor de
CYP2C8.
Contribucin de transportadores especficos a la captacin heptica de frmacos. La
contribucin de la captacin heptica en el metabolismo mediado por CYP se ha calculado mediante
el empleo de anticuerpos neutralizantes e inhibidores qumicos especficos. }
Para calcular la contribucin de los transportadores a la captacin heptica es utilizando estudios in
vitro. La inyeccin de cRNA provoca la expresin del transportador en la membrana plasmtica de los
ovocitos de Xenopus laevis .La hibridacin ulterior de cRNA con su oligonucletido no codificante
reduce de manera especfica su expresin. Al comparar la captacin del frmaco en los ovocitos
inyectados con cRNA en presencia y ausencia de los oligonucletidos no codificantes se esclarece la
contribucin del transportador especfico. En segundo lugar, se ha propuesto un mtodo en el que se
utilizan compuestos de referencia para transportadores especficos.

Transportadores renales. La secrecin renal de molculas con estructuras diversas, incluyendo a

muchos frmacos, toxinas ambientales y carcingenos, es fundamental para las defensas del
organismo contra las sustancias extraas.
Transporte de cationes orgnicos. En el tbulo proximal
se secretan cationes orgnicos con estructuras variadas Muchos de estos cationes orgnicos son
compuestos endgenos y al parecer su secrecin renal es importante para eliminar la concentracin
excesiva de tales sustancias. las funciones principales de la secrecin de cationes orgnicos es
eliminar del organismo productos xenobiticos, como muchos frmacos de carga positiva y sus
metabolitos (p. ej., cimetidina, ranitidina, metformina, procainamida y N-acetilprocainamida) y
toxinas del ambiente.
Para que un compuesto fluya a travs del epitelio (p.
ej., secrecin), es necesario que ste atraviese dos membranas en forma secuencial, la porcin
basolateral de la membrana hacia la sangre y la porcin apical de la membrana hacia la luz tubular.

Los cationes orgnicos atraviesan la porcin basolateral de

la membrana por medio de dos transportadores en la
familia 22 de SLC (SLC22): OCT2 (SLC22A2), y OCT3
(SLC22A3). Los cationes orgnicos se transportan a travs
de esta membrana a lo largo de su gradiente
electroqumico.
El transporte de los cationes orgnicos de la clula hasta la
luz tubular a travs de la porcin apical de la membrana
ocurre por medio de un mecanismo de intercambio de
protones-cationes orgnicos electroneutros.
SLC47A, una familia de expulsin de toxinas y de mltiples
frmacos (MATE, multidrug and toxin extrusion family) ha
proporcionado la identidad molecular de mecanismos de
transporte antiparalelo de protonescationes orgnicos
electroneutros identificados antes.
Los transportadores en la familia MATE, asignados a la porcin apical de la membrana del tbulo
proximal parecen participar en el desplazamiento de cationes orgnicos hidroflicos de la clula
tubular a la luz. Adems, transportadores de cationes orgnicos nuevos (OCTN, novel organic cation
transporters) localizados en la membrana apical parecen contribuir al flujo de cationes orgnicos a
travs del tbulo proximal.
En el ser humano, stos comprenden a OCTN1 (SLC22A4) y OCTN2 (SLC22A5). Tales transportadores
bifuncionales participan no slo en la secrecin de cationes orgnicos, sino tambin en la reabsorcin
de carnitina. En los procesos de recaptacin, los transportadores funcionan como cotransportadores
de Na+ y dependen del gradiente de Na+ dirigido hacia el interior creado por la Na+,K+-ATPasa para
trasladar carnitina desde la luz tubular hasta la clula.
En el modo secretor, los protones se desplazan desde la luz tubular hasta el interior de la clula
intercambindose por cationes orgnicos, que se desplazan desde el citosol hasta la luz tubular. El
gradiente de protones hacia el interior (de la luz tubular al citosol) persiste gracias a los
transportadores de la familia SLC9 (NHE), que son intercambiadores de Na+/H+ (transportadores
paralelos).
OCT2 (SLC22A2). OCT2 tiene 12 dominios transmembrana, incluyendo un sitio de glucosilacin
ligada a N. OCT2 se ubica a un lado de OCT1 en el cromosoma 6 (6q26). OCT2 se ubica en el tbulo
proximal, tbulos distales y tbulos colectores. En el tbulo proximal, OCT2 se limita a la zona
basolateral de la membrana. OCT2 apoya el intercambio de cationes orgnicos-cationes orgnicos.
OCT2 participa en el mantenimiento de las neuronas, absorbiendo slo el excedente de los
neurotransmisores.
OCT3 (SLC22A3). se expresa en el hgado, rin, intestino y placenta, si bien es mucho menos
abundante que OCT2 en el rin. ayuda al transporte de cationes orgnicos sensibles al potencial
electrgeno. OCT3 es un transportador extraneuronal de la monoamina con base en su especificidad
por ciertos sustratos y su potencia de interaccin con los neurotransmisores de monoamina.
probablemente OCT3 participa muy poco en la eliminacin renal de frmacos.
OCTN1 (SLC22A4). se expresa en rin, trquea y mdula sea del adulto (Tamai et al., 1997). Sus
caractersticas funcionales indican que opera como intercambiador de cationes y protones orgnicos.
La entrada de modelos de cationes orgnicos regulada por OCTN1 aumenta con un pH alcalino,
mientras que la salida aumenta cuando hay un gradiente de protones hacia el interior. puede
funcionar como intercambiador de cationes orgnicos. OCTN1 funciona como transportador
bidireccional supeditado al pH y ATP en la porcin apical de la membrana de las clulas epiteliales de
los tbulos renales. OCTN1 parece transportar a la gabapentina, un frmaco antiepilptico, en el rin
OCTN2 (SLC22A5). transportador causante de la deficiencia sistmica de carnitina. El mRNA de
OCTN2 de rata se expresa principalmente en la corteza y muy poco en la mdula, y se ubica en la
porcin apical de la membrana del tbulo proximal. OCTN2 funciona como transportador de carnitina
dependiente de Na+ y transportador de cationes orgnicos independiente de Na+.
MATE1 y MATE2-K (SLC47A1 y SLC47A2). MATE1 de expulsin de toxinas y mltiples frmacos
(SLC47A1) y MATE2-K (SLC47A2) interactan con cationes orgnicos hidroflicos diversos lo que
incluye a la metformina, cimetidina y topotecano
Polimorfismos de los OCT. OCT1 exhibe el mayor nmero de polimorfismos de aminocidos,
seguido por OCT2 y luego OCT3. los individuos con variantes de OCT1 tienen una menor captacin

heptica de sustratos de OCT1 y, por lo tanto, un metabolismo ms reducido. Estudios recientes

sugieren que las variaciones genticas de OCT1 y OCT2 se asocian con alteracin en la eliminacin
renal y respuesta a la metformina, un antidiabtico
Transporte de aniones orgnicos. la funcin primaria de la secrecin de aniones orgnicos es
eliminar del organismo los productos xenobiticos, como muchos frmacos que son cidos dbiles (p.
ej., pravastatina, captoprilo, p-aminohipurato [PAH] y penicilinas) y toxinas (p. ej., ocratoxina).
Los dos transportadores primarios en la porcin basolateral de la membrana que regulan el flujo de
aniones orgnicos del lquido intersticial a la clula tubular son: OAT1 (SLC22A6) y OAT3 (SLC22A8).
Desde el punto de vista energtico, los aniones orgnicos hidrfilos son transportados a travs de la
porcin basolateral de la membrana en contra de un gradiente electroqumico en intercambio por
cetoglutarato intracelular, que se desplaza a lo largo de su
gradiente de concentracin del citosol hacia la sangre. Este
gradiente hacia el exterior del cetoglutarato persiste, cuando
menos en parte, gracias a un transportador basolateral de Na+
dicarboxilato (NaDC3). El gradiente de Na+ que impulsa a
NaDC3 persiste gracias a la Na+,K+-ATPasa. El transporte de los
aniones de bajo peso molecular travs de los transportadores
clonados OAT1 y OAT3 se estimula por el cetoglutarato .
OAT4 sirve como transportador de aniones orgnicos en la cara
luminal de la membrana. OAT4 funciona durante la reabsorcin y
no durante la secrecin de los aniones orgnicos.
OAT1 (SLC22A6). Se expresa en la porcin basolateral de la
membrana del tbulo proximal en el ser humano OAT1 exhibe
transporte saturable de aniones orgnicos como PAH. Este
transporte es transestimulado por otros aniones orgnicos, como
cetoglutarato . OAT1 transporta aniones orgnicos de bajo peso
molecular que pueden ser endgenos (p. ej., prostaglandina E2
[PGE2] y urato) o bien frmacos y toxinas.
OAT2 (SLC22A7). est presente en rin e hgado. En el rin, el transportador se ubica en la
porcin basolateral de la membrana del tbulo proximal y parece funcionar como transportador para
nucletidos, en particular para nucletidos de guanina como el cGMP (Cropp et al., 2008). Los
estudios celulares sugieren que OAT2 funciona tanto para la entrada como para la salida de
nucletidos de guanina.
OAT3 (SLC22A8). consta de dos variantes, una de las cuales transporta una gran variedad de
aniones orgnicos, como PAH y sulfato de estrona as como otros productos farmacolgicos
OAT4 (SLC22A9). se expresa en el rin y placenta humanos. En el rin humano OAT4 se presenta
en la membrana luminal del tbulo proximal OAT4 participa en la reabsorcin de los aniones
orgnicos desde la luz tubular hasta la clula.
Otros transportadores de aniones.
URAT1 se encarga principalmente de la reabsorcin de urato, regulando el transporte electroneutro
de este anin que puede ser transestimulado por los gradientes de Cl.
NPT1 (SLC17A1). se expresa en abundancia en la cara luminal de la membrana del tbulo proximal
y el cerebro. NPT1 transporta PAH, probenecid y penicilina G. Al parecer forma parte del sistema
encargado de la salida de aniones orgnicos de la clula tubular a la luz.
MRP2 (ABCC2), transportador principal para la salida de numerosos conjugados farmacolgicos,
como
conjugados de glutatin, a travs de la membrana canalicular del hepatocito.
MRP4 (ABCC4) reside en la porcin apical de la membrana del tbulo proximal y transporta una
gran variedad de aniones conjugados, como conjugados de glucurnido y de glutatin
TRANSPORTADORES QUE PARTICIPAN EN LA FARMACODINMICA: ACCIN FARMACOLGICA
EN EL ENCFALO
Los neurotransmisores se encuentran almacenados en vesculas dentro de las neuronas
presinpticas, son liberados en la sinapsis por la fusin de las vesculas con la membrana plasmtica
y, con excepcin de la acetilcolina, son recaptados por las neuronas presinpticas o captados por
clulas postsinpticas.
Los miembros de la familia SLC6 que se ubican en el cerebro y tienen parte en la recaptacin de
neurotransmisores en las neuronas presinpticas comprenden a los transportadores de noradrenalina

([NET, norepinephrine transporters], SLC6A2), el transportador de dopamina (DAT, SLC6A3), el

transportador de serotonina (SERT, SLC6A4) y varios transportadores de la recaptacin de GABA
(GAT1, GAT2 y GAT3).
Los miembros de la familia SLC6 dependen del gradiente de Na+ para transportar activamente sus
sustratos hasta el interior de la clula.
Por medio de mecanismos de recaptacin, los transportadores de neurotransmisores de la familia
SLC6A regulan la concentracin y el tiempo que permanecen los neurotransmisores en la hendidura
sinptica; el grado de captacin del transmisor tambin influye en el almacenamiento vesicular
ulterior de los transmisores.
SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) y SLC6A13 (GAT2). El transportador de GABA ms importante
en el cerebro es GAT1 (599 aminocidos), que se expresa en las neuronas GABArgicas y reside en su
mayor parte en las neuronas presinpticas.
GAT1 abunda en la neocorteza, cerebelo, ncleos basales, tallo enceflico, mdula espinal, retina y
bulbo olfatorio. GAT3 slo se encuentra en el encfalo, principalmente en las clulas de glia. GAT2
reside en los tejidos perifricos, como rin e hgado, y en el sistema nervioso central en el plexo
coroideo y las meninges.
GAT1 es el encargado de regular la interaccin de GABA en los receptores. La presencia de GAT2 en el
plexo coroideo y su ausencia en las neuronas presinpticas indica que este transportador tiene una
funcin importante en la homeostasia de GABA en el lquido cefalorraqudeo. GAT1 y GAT3 son
objetivos farmacolgicos
GAT1 es el blanco del antiepilptico tiagabina, del que se cree aumenta la concentracin de GABA en
la hendidura sinptica de las neuronas GABArgicas al inhibir la recaptacin de GABA. GAT3 es el
blanco de los derivados del cido nipectico que son anticonvulsivos.
SLC6A2 (NET). reside en los tejidos nerviosos centrales y perifricos, as como en el tejido Cromafn
suprarrenal. Este transportador interviene en la recaptacin supeditada al Na+ de noradrenalina y
dopamina, y adems constituye un conducto de noradrenalina de mayor capacidad. Una de las
principales funciones de NET es restringir la permanencia de la noradrenalina en la sinapsis e
interrumpir sus acciones, reservndola para su empaque ulterior. NET participa en la regulacin de
numerosas funciones neurolgicas, como memoria y estado de nimo. NET funciona tambin como
objetivo farmacolgico. El antidepresivo desipramina se considera un inhibidor selectivo de NET.
SLC6A3 (DAT). se ubica principalmente en el encfalo dentro de las neuronas dopaminrgicas. es
muy abundante a lo largo de las neuronas que se encuentran lejos de la hendidura sinptica. Esta
distribucin indica que quiz DAT interviene eliminando el exceso de dopamina alrededor de las
neuronas.
La funcin principal de DAT es la recaptacin de dopamina, interrumpiendo sus acciones, aunque
tiene interaccin dbil con la noradrenalina. interviene en las diversas funciones que se atribuyen al
sistema dopaminrgico, como el estado de nimo, el comportamiento, la gratificacin y el rea
cognitiva. Los frmacos que interactan con DAT son la cocana y sus anlogos, las anfetaminas y la
neurotoxina MPTP.
SLC6A4 (SERT). se ubica en los tejidos perifricos y en el encfalo a lo largo de las membranas
axonales extrasinpticas. participa en la recaptacin y eliminacin de serotonina en el encfalo
SERT transporta sus sustratos acoplado al Na+ y el Cl y quiz del contratransporte de K+. Los
sustratos de SERT son la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), diversos derivados de la triptamina y
varias neurotoxinas como 3,4- metilendioximetanfetamina (MDMA; xtasis) y fenfluramina.

METABOLISMO
Induccin del metabolismo de un frmaco
Los productos xenobiticos repercuten en el metabolismo de los frmacos al activar la transcripcin e
inducir la expresin de genes que codifican enzimas metabolizadoras de frmacos.
Un compuesto ajeno al organismo puede inducir su propio metabolismo, al igual que algunos frmacos.
Una consecuencia posible es la reduccin de la concentracin plasmtica del frmaco durante el

tratamiento, con lo que pierde su eficacia, conforme el metabolismo autoinducido del frmaco excede la
velocidad con la que penetra el frmaco nuevo en el organismo.
Cualquier frmaco que es un ligando para un receptor que induce a los CYP y transportadores, puede
generar interacciones farmacolgicas.
El receptor aril hidrocarburo sus funciones son regular la maduracin del sistema nervioso central de los
mamferos y gobernar la respuesta al estrs qumico y oxidativo.
Esta superfamilia comprende a Per (period) y Sir (simpleminded) dos factores de transcripcin que
participan en la maduracin del sistema nervioso central.
HIF (factor inducido por hipoxia), de factores de la transcripcin que activan a los genes en respuesta a
una concentracin celular reducida de O2.
El receptor aril hidrocarburo induce la expresin de los genes que codifican a CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1,
tres CYP que pueden activar en forma metablica a cancergenos qumicos, incluidos factores
contaminantes ambientales y cancergenos derivados de los alimentos. Muchas de estas sustancias son
inertes a menos que sean metabolizadas por un CYP. Por lo tanto, la induccin de estos citocromos P por
un frmaco puede aumentar los efectos adversos y la carcinogenia de los procancergenos.
EJEMPLO. Omeprazon ingibidor de la bomba de protones puede activar a CYP1A1 Y CYP1A2.
Otro mecanismo importante de induccin es el de los receptores nucleares tipo 2, se llamaron
originalmente receptores hurfanos puesto que no se conocan ligandos endgenos que interactuaran
con ellos.
Los recptores mas importantes son:
el receptor de pregnano X (PXR, pregnane X receptor),
el receptor constitutivo de androstano (CAR, constitutive androstane receptor) y
los receptores activados del peroxisoma proliferador (PPAR, peroxisome proliferator activated
receptors).
El receptor de pregnano X facilita el metabolismo y la eliminacin de productos xenobiticos, incluidos los
frmacos, con consecuencias considerables.
Importancia del metabolismo de los frmacos para su proceso de creacin. Hay dos elementos
fundamentales asociados al desarrollo satisfactorio de frmacos: eficacia e inocuidad.
La metabolmica tambin sirve para encontrar biomarcadores de la eficacia y efectos adversos de los
frmacos que son de utilidad en los estudios clnicos para identificar a los individuos que responden y los
que no responden.