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Tuberculosis.
Diagnstico y tratamiento
J. Calvo Bonachera, M.S. Bernal Rosique, J.F. Medina Gallardo
INTRODUCCIN
La tuberculosis (TBC) constituye en la actualidad en nuestro medio un problema sanitario de
primer orden. Asistimos a un incremento en su
incidencia y a la aparicin cada vez ms frecuente de cepas resistentes y multirresistentes. Los datos
de incidencia y morbi-mortalidad a nivel mundial
de la TBC han hecho que la OMS haya hecho de
esta enfermedad una de sus prioridades sanitarias.
Aunque las bases fundamentales del diagnstico
y el tratamiento de esta enfermedad han variado
poco en los ltimos aos, estamos asistiendo a la
irrupcin de nuevas tcnicas diagnsticas que,
en los prximos aos, pueden mejorar el manejo
de esta enfermedad. Las tcnicas de diagnstico
in vitro de infeccin tuberculosa usando interfern
gamma prometen complementar y mejorar algunas de las limitaciones que presenta la clsica prueba de la tuberculina. Frente al problema de las resistencias y multirresistencias se dispone ya de mtodos de deteccin rpida de resistencias a isoniazida y rifampicina usando tcnicas moleculares que
permiten orientar de forma precoz el tratamiento. Por otra parte, se estn ensayando nuevos tratamientos que probablemente permitan mejorar
el arsenal teraputico actualmente disponible. Todos
estos avances en el diagnstico y el tratamiento
abren nuevas perspectivas para esta vieja enfermedad.
DIAGNSTICO DE LA INFECCIN
TUBERCULOSA
Concepto de infeccin y enfermedad
tuberculosa
La infeccin tuberculosa es el resultado del
contacto de Mycobacterium tuberculosis con un
determinado individuo, dando lugar en su organismo a una respuesta inmune tipo hipersensibilidad
celular retardada. Este estado de sensibilizacin se
diagnostica mediante la prueba de la tuberculina
(PT). Las personas slo infectadas no presentan ni
sntomas, ni signos ni hallazgos radiolgicos que
sugieran enfermedad activa. Un 10-15% de estos
individuos tienen riesgo de desarrollar enfermedad
a lo largo de su vida (infeccin tuberculosa latente).
La enfermedad tuberculosa se caracteriza por
la presencia de sntomas, signos y hallazgos radiolgicos que sugieren enfermedad activa. Los sntomas, signos y hallazgos radiolgicos dependern
de la localizacin de la enfermedad. Nos vamos a
referir en el presente captulo exclusivamente a la
localizacin pulmonar.
Diagnstico de infeccin tuberculosa
Prueba de la tuberculina
El diagnstico de infeccin tuberculosa se basa
en el resultado de la prueba de la tuberculina(1).
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Esta prueba pone de manifiesto un estado de hipersensibilidad del organismo frente a protenas del
bacilo tuberculoso adquirida por un contacto previo con el mismo. La vacunacin previa (BCG) o el
contacto previo con micobacterias ambientales
puede positivizar la PT. La PT est indicada en todas
las situaciones en las que interesa confirmar o descartar infeccin tuberculosa (Tabla I).
La PT positiva no es sinnimo de enfermedad tuberculosa, slo indica contacto previo con el
bacilo tuberculoso.
La PT se realiza, segn la tcnica de Mantoux,
por administracin intradrmica en cara anterior del
antebrazo de 2 unidades de tuberculina PPD RT23. La lectura se hace a las 48 y 72 horas, midiendo slo la induracin, no el eritema, y expresando
el resultado en mm de induracin, medida en el
eje transversal del antebrazo.
Interpretacin de la prueba
de la tuberculina
Se considera una PT positiva cuando se mide
una induracin igual o mayor de 5 mm. En pacientes vacunados con BCG se considera positiva una
induracin mayor a 15 mm. Induraciones de 514 mm en pacientes vacunados con BCG pueden tener origen vacunal y deben ser valoradas individualmente.
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Mantoux a 5 mm
Vacunados con BCG
No vacunados BCG
Mantoux 5-14 mm
Mantoux > 15 mm
Mantoux positivo
Mantoux positivo
Mantoux positivo
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DIAGNSTICO DE ENFERMEDAD
TUBERCULOSA
El diagnstico de la enfermedad tuberculosa
es microbiolgico. Requiere el aislamiento y cultivo de Mycobacterium tuberculosis (MT) en muestras biolgicas. El contexto clnico y los hallazgos
radiolgicos y analticos pueden hacer sospechar
el diagnstico y poner en marcha los procedimientos
para la obtencin de muestras adecuadas para el
diagnstico bacteriolgico.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas iniciales de la tuberculosis pulmonar son insidiosos y poco expresivos en la mayor
parte de los casos, lo que puede llevar a demoras
diagnsticas de varios meses. La demora media de
diagnstico de TBC es de unos tres meses en nuestro medio, considerndose que la demora aceptable para el diagnstico de la TBC pulmonar no debe
ser superior a 3 semanas. El retraso en el diagnstico provoca aumento de la morbilidad y las secuelas as como aumento de la posibilidad de contagio
a otras personas. No hay sntomas ni signos patognomnicos de TBC pulmonar que permitan diferenciarla de otras enfermedades broncopulmonares. Los sntomas de enfermedad tuberculosa pueden ser agudos, subagudos o crnicos. Por otra parte,
se trata de sntomas inespecficos tales como prdida de peso, sudoracin nocturna, astenia, anorexia y fiebre o febrcula de evolucin ms o menos
prolongada. Ms orientativos pueden resultar sntomas respiratorios como tos, expectoracin mucopurulenta o hemoptoica, hemoptisis, disnea o dolor
torcico. En pacientes adultos con sntomas respiratorios persistentes como tos o expectoracin de
ms de 15 das de evolucin que no mejora con
tratamiento o sndrome constitucional de origen no
filiado es necesario descartar TBC pulmonar.
La primoinfeccin TBC pulmonar, propia de
nios, suele ser asintomtica o dar sntomas inespecficos.
La TBC pulmonar del adulto suele tener un
curso subagudo con tos, expectoracin, cuadro constitucional, aunque a veces puede presentarse como
un cuadro de inicio agudo, recordando una neumona bacteriana. La localizacin pleural tiene tam-
bin un curso lento de dolor torcico, disnea y sntomas generales asociados. Se deben buscar sntomas de las localizaciones extrapulmonares (disfona, dolor seo, cefalea...). En pacientes con TBC
y SIDA predominan los sntomas generales.
En pacientes con sospecha de TBC la exploracin fsica debe ser sistemtica. Se deben explorar adenopatas en territorios accesibles y lesiones
cutneas sugestivas de TBC tales como el eritema nodoso. Se deben buscar signos caractersticos
de localizaciones extrapulmonares.
Analtica
No hay ningn dato analtico que se asocie
especficamente a TBC. Los pacientes con enfermedad tuberculosa suelen presentar VSG elevada.
En casos de larga evolucin podemos encontrar
hipoproteinemia y anemia de trastornos crnicos.
En las formas agudas febriles puede haber leucocitosis neutrfila y linfocitosis en las formas subagudas o crnicas. Se puede observar a veces discreto aumento de enzimas hepticas que suele
estar asociado a sndrome txico. Algunas formas
graves de TBC pueden cursar con hiponatremia por
secrecin inadecuada de ADH.
Manifestaciones radiolgicas
No hay ningn signo ni patrn radiolgico patognomnico de TBC. Las imgenes radiolgicas pueden sugerir el diagnstico de TBC pero no establecerlo por s mismas. Tampoco el pronstico y la respuesta al tratamiento se pueden valorar decisivamente
por la evolucin radiolgica ya que la regresin de las
lesiones puede durar varios meses. La radiologa de
trax en el diagnstico de TBC es una tcnica muy
sensible pero poco especifica. Algunas formas de TBC
primaria y en pacientes VIH severamente inmunodeprimidos pueden tener radiografa de trax normal.
El espectro de manifestaciones radiolgicas de la TBC
pulmonar es muy amplio aunque pueden reconocerse patrones radiolgicos concretos relacionados
con la forma clnica de presentacin(5).
Primoinfeccin TBC
Es la forma de presentacin en nios y adolescentes. Radiolgicamente se caracteriza por la
presencia de pequeos infiltrados alveolares (complejo primario) asociados, en la mayora de los casos,
a adenopatas hiliares o muestran slo adenopatas hiliares sin afectacin parenquimatosa.
TBC pulmonar del adulto (secundaria)
Se caracteriza por la afectacin predominante
en lbulos superiores. Son caractersticas las lesiones cavitadas en lbulos superiores, infiltrados cavitados, patrn de diseminacin broncgena e imgenes nodulares satlites. La presentacin radiolgica puede ser a veces como condensacin parenquimatosa difcil de distinguir de una neumona
bacteriana de otra etiologa. En pacientes VIH o diabticos es ms frecuente la afectacin en lbulos
inferiores.
Tuberculosis miliar
Puede ser una manifestacin de enfermedad
primaria o postprimaria. El patrn radiolgico tpico
se caracteriza por mltiples ndulos finos de tamao inferior a 3 mm, predominando en lbulos inferiores.
TBC en pacientes VIH
En pacientes poco inmunodeprimidos las manifestaciones son similares a las de la TBC postprimaria. En caso de inmunosupresin severa predomina la afectacin ganglionar y la diseminacin
hematgena.
Prueba de la tuberculina
La realizacin de la prueba de la tuberculina
en caso de sospecha de enfermedad TBC tiene
inters para conocer la existencia de contacto previo con M. tuberculosis. Su negatividad no excluye enfermedad tuberculosa y su positividad no
equivale a enfermedad tuberculosa. En nios una
PT positiva puede ser de gran ayuda en el diagnstico de TBC ya que, en un contexto clnico adecuado, una PT positiva hace muy probable la presencia de enfermedad tuberculosa. En grupos de
alto riesgo de padecer TBC (infectados VIH, silicticos, pacientes con enfermedades o frmacos
inmunosupresores...) la PT positiva tiene tambin
un valor predictivo positivo alto (alta probabilidad
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Los medios slidos son de ms lento crecimiento, como el medio clsico de Lowenstein-Jensen, que precisa 8 semanas de incubacin.
Los medios lquidos son ms rpidos. Es recomendable cuantificar el nmero de colonias obtenidas por cultivo.
Mtodos de cultivo lquido radiomtricos (BACTEC 12B): detectan automticamente el crecimiento
micobacteriano midiendo la cantidad de CO2 producida por la metabolizacin de sustratos marcados con C14. En relacin con los medios convencionales de cultivo estos mtodos son ms rpidos
(15-20 das en la deteccin del crecimiento) y ms
sensibles. Requieren manejar sustancias radioactivas. Se estn utilizando tcnicas de fluorimetra que
permiten obviar el inconveniente de trabajar con
sustancias radioactivas.
Existen tambin mtodos bifsicos (fase slida y fase lquida) no radiomtricos, ms sensibles
aunque algo ms lentos que el sistema BACTEC.
Por ltimo, se dispone de tcnicas de hemocultivo para micobacterias de gran utilidad en
pacientes que presentan formas diseminadas de
TBC. Las tcnicas ms eficaces son la de lisis-centrifugacin y tcnicas radiomtricas. Su uso est
indicado en pacientes VIH severamente inmunodeprimidos y en el estudio de fiebre de origen desconocido.
Actualmente la utilizacin combinada de un
medio slido y un medio lquido se considera lo
ms adecuado para obtener una mayor sensibilidad y rapidez.
La identificacin de las cepas de M. tuberculosis puede realizarse mediante pruebas bioqumicas sencillas aunque lentas. Como la identificacin
es lenta y laboriosa, se dispone de otras tcnicas
como sondas de ADN especficas, secuenciacin
de cidos nucleicos, hibridacin reversa y cromatografa que permiten diferenciar las distintas especies de micobacterias.
Nuevas tcnicas de diagnstico:
amplificacin gnica de ADN o ARN
Estas tcnicas que generan millones de copias
de cido nucleico especfico del complejo M. tuberculosis permiten establecer diagnsticos rpidos.
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TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
TUBERCULOSA
Tratamiento estndar
El tratamiento de la enfermedad tuberculosa
tiene como premisas fundamentales, desde el punto
de vista bacteriolgico, las siguientes:
1. Es preciso asociar varios frmacos para prevenir la aparicin de resistencias. Toda monoterapia real o encubierta llevar ineludiblemente
al fracaso y a la seleccin de resistencias.
2. El tratamiento tiene que ser prolongado para
evitar la recidiva, en base a las distintas velocidades de crecimiento de las poblaciones bacilares coexistentes.
3. La mala cumplimentacin o el abandono del
tratamiento favorece la aparicin de resistencias.
Los frmacos para el tratamiento de la tuberculosis se clasifican en dos grupos en funcin de
su eficacia, potencia y efectos txicos:
Frmacos de primera lnea: de eleccin para
el tratamiento de casos iniciales.
Bactericidas: isoniazida (H), rifampicina (R),
pirazinamida (Z) y estreptomicina (S).
Bacteriostticos: etambutol (E).
Frmacos de segunda lnea: son menos activos y con ms efectos secundarios. Se usan
para las formas de TBC resistentes a los de primera lnea o en situaciones clnicas especiales.
Algunos son difciles de conseguir y slo deben
ser manejados por personas expertas en tratamiento y retratamiento de TBC.
Frmacos de 2 lnea: protionamida, etionamida, capreomicina, kanamicina, amikacina, cido
paraaminosaliclico (PAS), cicloserina, rifabutina, claritromicina, rifapentina, ofloxacino, ciprofloxacino,
levofloxacino y moxifloxacino.
En Espaa la tasa de resistencias primarias a
isoniazida se asume que est por debajo del 5%,
aunque puede variar de una regin a otra, por lo
que se recomienda, de entrada, un esquema de
tratamiento de seis meses de duracin, los dos primeros meses con tres o cuatro frmacos (fase de
induccin) y posteriormente 4 meses ms con dos
frmacos (fase de consolidacin). En la fase de
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Dosis diaria
2 dosis/semana
Efectos secundarios
Control
Isoniazida
5 mg/kg
15 mg/kg
Neuritis, hepatitis,
GOT, GPT
(Cemidon)
Mximo 900 mg
hipersensibilidad
Rifampicina (Rifaldin
10 mg/kg
10 mg/kg
Hepatitis, reaccin
o Rimactan)
Mximo 600 mg
febril, prpura
Pirazinamida
Hiperuricemia
(Pirazinamida
51-74 kg: 2 g
51-74 kg: 3 g
Hepatotoxicidad
Prodes 250)
Etambutol
25 mg/kg 2 meses y
50 mg/kg
Neuritis ptica,
(Myambutol 400)
despus 15 mg/kg
Mximo 3 g/da
rash cutneo
15 mg/kg
25-30 mg/kg
Mximo 1 g/da
Mximo 1 g
GOT, GPT
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dos hasta recibir las pruebas de sensibilidad. El retratamiento debe realizarse en centros especializados
y por personal especializado, ya que se tienen que
utilizar frmacos de segundo nivel, con menor actividad antibacilar y mayor toxicidad(11,12).
Tratamiento antituberculoso
en situaciones especiales
Embarazo y lactancia: es aconsejable evitar
el embarazo durante el tratamiento. Se puede
usar la pauta habitual de tratamiento. Est contraindicada la estreptomicina. La lactancia materna no est contraindicada durante el tratamiento. Se recomienda administrar un suplemento de piridoxina a las embarazadas que
reciben H.
Silicosis: en pacientes con silico-tuberculosis
se recomienda un tratamiento ms prolongado, administrando RHZ durante 2 meses y continuar con RH durante 8 a 12 meses ms.
Insuficiencia renal: la R puede administrarse
a su dosis habitual en la insuficiencia renal ya
que su eliminacin es fundamentalmente biliar.
La H puede usarse tambin a su dosis habitual. La dosis de pirazinamida debe reducirse
en casos de insuficiencia renal severa (20
mg/kg/da). La mayora de los frmacos antituberculosos de primera lnea son dializables,
por lo que en pacientes en hemodilisis debe
darse la medicacin antituberculosa despus
de la dilisis. Deben evitarse estreptomicina y
etambutol porque se eliminan por va renal.
Pacientes VIH+ o inmunodeprimidos: se
recomiendan pautas ms largas de tratamiento: 2 meses HRZE y 7 meses HR. Requieren
un seguimiento ms estrecho por mayor nmero de resistencias, recadas, efectos adversos e
interacciones medicamentosas. La rifampicina
presenta interaccin farmacolgica con inhibidores de proteasa y con algn inhibidor de
transcriptasa inversa. Se recomienda iniciar primero el tratamiento de TBC con pauta estndar y posteriormente tratamiento antirretroviral
si la situacin clnica del paciente lo permite. Si
no es posible usar rifampicina se puede sustituir por rifabutina.
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lenta que la mejora clnica. Se deben realizar controles clnicos en el 2, 4 y 6 meses de tratamiento,
aprovechando la visita para comprobar evolucin
clnica, cumplimentacin teraputica y detectar y
corregir errores de tratamiento y yatrogenia. Se realizar analtica con perfiles heptico, renal y cido
rico en el 2 y 4 meses. En pacientes en los que
se detecten alteraciones analticas o con riesgos de
yatrogenia (hepatpatas) se realizarn controles
analticos cada 15 das o cada mes.
El mejor mtodo para el seguimiento de la respuesta al tratamiento es la evaluacin bacteriolgica. En todos los pacientes se debern solicitar
baciloscopias y cultivo de esputo al 2, 4 y 6 meses
del tratamiento. En la pauta de 6 meses, el 80%
de los pacientes presentan cultivo negativo al final
del 2 mes de tratamiento y prcticamente la totalidad al final del tercer mes. Cuando los cultivos
siguen siendo positivos despus de tres meses de
tratamiento debe considerarse la posibilidad de fracaso teraputico o resistencia al tratamiento, debiendo remitir al paciente a un centro de referencia con
experiencia en el tratamiento de tuberculosis.
Efectos adversos ms frecuentes
de los frmacos antituberculosos
y su manejo
Los efectos secundarios y la toxicidad de los
frmacos y asociaciones que obligan a modificar el
esquema teraputico slo se observan en el 3-5%
de pacientes con pautas cortas. La toxicidad ms
frecuente es la hepatotoxicidad, que puede ser producida tanto por la H y R como por la Z.
Las toxicidades leves son relativamente frecuentes y no requieren la retirada de la medicacin.
Las formas graves obligan a retirar frmacos o modificar el esquema de tratamiento.
Hepatotoxicidad
Es la ms frecuente y potencialmente grave. Si
predomina el patrn de citolisis los frmacos responsables suelen ser la H y/o la Z, mientras que si
predomina la colestasis hay que pensar en la R.
En pacientes asintomticos con aumento de
las transaminasas por debajo de 5 veces y/o
aumento de la fosfatasa alcalina inferior de 3 veces
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Retirada de frmacos
1 semana
Persiste normalidad
Seguir tratamiento
Citolisis
Colostasis
Cambiar R por E o S
2HEZ/16HE
Persiste clnica
6 SECs/18 ECs
Figura 1. Manejo de hepatotoxicidad. H: isoniazida; R: rifampicina; P: piracinamida; E: etambutol; S: estreptomicina; Cs: cicloserina.
los valores de referencia, no se modificar el tratamiento, realizndose controles analticos semanales y control de sntomas clnicos.
En pacientes con sntomas de hepatitis o
aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina
superior a 3 y 5 veces, respectivamente, se suprimir toda la medicacin durante una semana y,
si persiste la alteracin analtica, comenzaremos
a sustituir frmacos segn predominio de alteracin citoltica o colostsica. En caso de citolisis
sustituiremos H y/o Z por E o S: 2RES/10/RE.
Cuando predomina la colestasis se cambiar R
por E o S: 2HEZ/16HE. Si persiste clnica o en
caso de hepatitis grave se sustituir la pauta inicial por la trada no hepatotxica: etambutol,
estreptomicina y cicloserina (ESCs). En la Figura
1 se muestra un algoritmo para el manejo de la
toxicidad heptica.
Polineuropata perifrica
Producida fundamentalmente por la isoniazida. Es rara a la dosis empleada, excepto si se asocia a alcoholismo, desnutricin, diabetes mellitus o
uremia. Se presenta con parestesias en pies y
manos y se trata con piridoxina (vitamina B6).
Neuritis retrobulbar
Se produce por el uso de etambutol. En general es reversible y dosis dependiente. Los sntomas
son disminucin de la agudeza visual, visin borrosa, prdida de percepcin de los colores rojo y verde
y escotoma central. Si aparece esta toxicidad se
debe retirar definitivamente el frmaco.
Reacciones cutneas y
de hipersensibilidad
Se pueden deber a distintos frmacos antituberculosos. Las reacciones leves exclusivamente
cutneas consisten en cuadro urticariformes que
remite espontneamente o con antihistamnicos.
Las reacciones severas por hipersensibilidad muestran, adems del cuadro cutneo, afectacin sistmica (fiebre, edema periorbitario, vmitos...).
Se trata con antihistamnicos y corticoides y puede
obligar a suspender la medicacin.
Otras reacciones adversas
La estreptomicina puede ser responsable de
ototoxicidad (vrtigo y prdida auditiva), con mayor
frecuencia en mayores de 60 aos. La rifampicina
y la isoniazida pueden producir alteraciones hema-
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tolgicas (eosinofilia, trombocitopenia). La rifampicina puede producir toxicidad renal, dando lugar
a fallo renal agudo, hemlisis y trombocitopenia. La
piracinamida puede dar lugar a reacciones cutneas
por fotosensibilidad, recomendndose evitar la exposicin prolongada a la luz solar.
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