TOXICOCINTICA Y TOXICODINMICA

1. TOXICOCINTICA
CONCEPTO
Entendemos como Toxicocintica al estudio cuantitativo de los procesos que
experimenta, en funcin del tiempo, un xenobitico en un organismo vivo.
Este xenobitico, o sustancia extraa al individuo considerado, sufre unos procesos
de absorcin (o llegada a la sangre), distribucin, localizacin, metabolismo y
excrecin, susceptibles de un tratamiento cintico o evaluacin matemtica con
relacin al tiempo. No se considera, pues, el fecto de ese txico sobre el individuo,
materia propia de la Toxicodinmica.
En sintesis, los procesos farmacocinticos se resumen en el anagrama LADME
propuesto por Ristchell (liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin), integrando lo conocido como disposicin o disponibilidad. (Manuel
Repetto Jimnez, 2009)

Figura 1. Fases de la Intoxicacin

IMPORTANCIA DE LA TOXICOCINTICA
Permite entender parte de las fases de intoxicacin con un agente txico.
Permite una evaluacin confiable de la peligrosidad de los productos
qumicos para el hombre
Facilita la seleccin de la intervencin teraputica.
Anticipa el principio y duracin de los efectos txico.
APLICACIONES DE LA TOXICOCINTICA
Se puede destacar las siguientes:
Estimacin de las velocidades de absrocin, metabolismo y eliminacin de
los xenobiticos, y del grado de unin de stos a las protenas trasnportadas,
as como elaboracin de modelos que permitan interpretar tales datos frente
frente a distintas condiciones fisiolgicas, patolgicas o ambientales.
Conocimientos que permitan disminuir la biodisponibilidad de los txicos
absorbidos, para su aplicacin teraputica.
Favorecer la interpretacin clnica de las determinaciones de los xenobiticos
en muestras corporales, y bases ms cientficas para la recogida de stas.
Clculo de la capacidad lmite de metabolismo o excrecin de un txico.
Estudio de la interaccin de xenobiticos entre s y con los alimentos.

Toxicologa Laboral

Deteccin y explicacin de algunas reacciones indeseables de los

medicamentos.
Prediccin de la acumulacin y transferencias de compuestos qumicos entre
los seres vivos y el medio ambiente (ecotoxicologa).
Entrando en materia en palabras mas simples la Toxicocintica es el trnsito del
txico por le organismo.
La toxicocintica como ya se haba comentado es un proceso que consta de las
siguientes fases:
1. Absorcin.
2. Distribucin.
3. Localizacin (Fijacin)
4. Metabolismo
5. Excrecin (Eliminacin)

1. ABSORCIN:
Definicin: Los txicos aprovechan mecanismos de transporte que tienen un fin
fisiolgico de absorcin (de oxgeno, de alimentos y de otros nutrientes). Las
principales rutas de absorcin para los txicos son la piel, los pulmones y el tracto
gastrointestinal. En los estudios toxicolgicos experimentales a menudo se eligen
otras vas como la intraperitoneal o la subcutnea.

La absorcin consiste en el paso de un xenobitico desde el exterior a los fluidos

biolgicos (sangre, linfa, lquido cefalorraqudeo o LCR); para ello el producto en
disolucin ha de atravesar una serie de membranas (Figura 2. Y 3.) a partir de las
vas de absorcin que limitan con el medio externo.
La absorcin depende de las propiedades fisicoqumicas del txico y los
mecanismos de transporte a travs de las membranas del organismo.

Toxicologa Laboral

Figura 2. Pasos de la absorcin

Figura 3. Vas de entradas de geobiticos ordenados segn la velocidad de absorcin y

distribucin.

Hay que recordar que las sustancias pueden atravesar las membranas biolgicas
por estos mecanismos. (Figura 4.)

Toxicologa Laboral

Figura 4. Formas de paso a travs de membranas biolgicas

a) Paso por los poros o canales de la membrana (filtracin), que puede

producirse como consecuencia de un gradiente de concentraciones (la
sustancia pasa, simplemente, desde donde est mas concentrada a donde lo
est menos) y obligada por la presin.
b) Por disolucin en los constituyentes grasos de la membrana, dando lugar a
una difusin del producto de un lado hacia el otro, impulsando tambin por
la diferencia de concentraciones.
c) Con el concurso de una molcula transportadora que, unindose a la
molcula, le permite pasar a travs de la membrana, segn dos modalidades
(Difusin facilitada, transporte activo.
d) Endocitosis, que mediante invaginacin de la membrana plasmtica engloba
molculas y partculas en un proceso dependiente de ATP y de iones Ca ++.
Absorcin Drmica
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICA:
Estado de la piel (intacta o daada)

Hidratacin

Propiedades fisicoqumicas del compuesto: solubilidad, peso molecular

Tiempo de contacto

Irrigacin sangunea

Afinidad de los qumicos por los constituyentes tisulares

Figura 5. Partes de la Piel

La variacin en la exposicin drmica segn las partes del cuerpo es la siguiente:

rea

Velocidad*

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Cabeza

4.2

Brazos

1.0

Abdomen

2.1

Palmas manos

1.3

Escroto

11.8

Pies

1.8

*Velocidad de absorcin comparada con el brazo, la cual es 1.0

Absorcin Gastrointestinal

Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines

suicidas.
El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado.
Esta ruta conduce al txico por la vena que va al hgado, donde puede
ocurrir modificacin de la molcula del txico.

Figura 6. Partes de la funcin Gastrointestinal

Absorcin Respiratoria
El agente qumico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros
rganos sin pasar por el hgado, ya que van directamente al torrente circulatorio.

Toxicologa Laboral

Figura 7. Representacin esquemtica del tracto respiratorio

2.

DISTRIBUCIN.

Luego que el txico entr en el torrente sanguneo, est disponible para su

distribucin en todo el organismo. La distribucin depender fundamentalmente de
su capacidad para atravesar membranas y de su afinidad por distintas molculas
endgenas. Algunos no pueden pasar las membranas fcilmente, limitando as su
distribucin. Otros se acumulan en diferentes partes del cuerpo como resultado de
una fuerte afinidad fsico-qumica, transporte activo o alta liposolubilidad. Estos
sitios pueden o no ser los lugares donde finalmente se ejerza la accin txica,
generalmente no es as. En este ltimo caso el lugar de acumulacin acta como
depsito que est en equilibrio con los sitios de accin txica y de excrecin,
liberndose al medio en forma continua.
Se distribuye por estas cinco formas
a) Sangre
b) Linfa
c) Paso a los tejidos
d) Coeficiente de distribucin tisular
a) Sangre
Una vez que han accedido al medio interno, los txicos se distribuyen por el
organismo a travs de la sangre, en la que son transportados de diferentes
maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a protenas: generalmente mediante uniones inicas (estables pero
reversibles)
albmina: ms del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
alfa y beta lipoprotenas: unin de sustancias lipfilas a los componentes
lipdicos de las protenas.
Para la actuacin de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces inicos
en el punto de accin. Existe, por lo tanto, una fraccin de txico unida a protenas
y una fraccin de txico libre, que es el que ejerce la accin. Ambas fracciones
estn en equilibrio, a medida que se va consumiendo la fraccin libre, las protenas

Toxicologa Laboral
liberan txico para mantenerla.
Las protenas contribuyen a la absorcin gracias a uniones inicas y a la formacin
de canales o bien como transportadores activos.
Los lpidos permiten la disolucin de sustancias lipfilas.
3. Hemates: transportan aniones y xenobiticos muy liposolubles como por
ejemplo anestsicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir
la concertacin en sangre completa no es plasma o suero).
4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias
txicas.
b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo
grasas.
c) Paso a los tejidos:
En minutos se equilibra la concentracin entre plasma y tejidos.
Factores que influyen sobre la distribucin de los frmacos a los tejidos :

a)

El flujo sanguneo regional. Es el principal factor de distribucin.

Los rganos menos irrigados (piel, hueso, tejido graso o msculo en
reposo) reciben menos cantidad de txico que rganos bien irrigados
como cerebro, hgado o rin. Se exceptan aquellos casos en los que el
txico tenga afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser
las tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel) o barbitricos (grasa).

b)

La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares

para las distintas sustancias vara segn sus dimetros moleculares y est
influida por la presin hidrosttica. Adems la permeabilidad de los
capilares en los distintos tejidos es muy diferente; por ejemplo la
permeabilidad capilar en el encfalo es baja (BHE) mientras que en el
hgado o rin es mucho mayor.

c)

Salida del frmaco del interior vascular: la velocidad de salida

del frmaco al territorio extravascular y de ste al interior celular depende
esencialmente de la liposolubilidad del frmaco, si bien en los tejidos
inflamados puede estar aumentada.

d)

Situaciones especiales:

Barrera hematoenceflica (BHE): Al cerebro llegan las

sustancias txicas a travs de LCR y sangre. Anatmicamente los
capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del
organismo: el 85% de la pared vascular externa est recubierto
por terminaciones astrocticas, que dificultan el paso por
difusin pasiva. Se trata de un medio rico en grasas y lpidos, por
lo que el paso de sustancias hidrosolubles se ve dificultado. La
baja concentracin de protenas en el lquido cefalorraqudeo
supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.

Placenta: Se produce un pequeo retraso en el paso de los

txicos desde la madre al feto pero no existe una barrera que
impida el paso de sustancias txicas. El paso de frmacos al feto
depende esencialmente de la liposolubilidad del frmaco y del
flujo sanguneo placentario, por lo que casi cualquier frmaco que
tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales. Lo que si se
ha visto es que hay un pequeo retraso en alcanzar la
concentracin de equilibrio con respecto a otros tejidos.

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d) Coeficiente de distribucin tisular (CDT): Para el clculo del reparto de un

xenobitico entre fluidos y tejidos es til la frmula del CDT.

CDT =

Concentracin en tejido
Concentracinen sangre

El CDT tiene inters de pronstico: ejemplo en una intoxicacin por barbitricos

en hgado/sangre cuando el CDT es mayor de cuatro la muerte ocurre
normalmente dentro de las 5 horas de la ingestacin, mientras que si la CDT es
menor de 4 no es probable la muerte en ese plazo. Esto se utiliza en medicina
forense.

3.

LOCALIZACIN (FIJACIN)

En virtud de organotropismos no bien conocidos, los txicos pasan de la circulacin

a ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados
e ingresar de nuevo en la sangre; tambin pasan al hgado para ser transformados
en metabolitos, por lo general menos txicos.
La sangre distribuye a los xenobiticos por todos los tejidos del organismo, que, de
acuerdo con sus afinidades fisicoqumicas, los retienen en mayor o menor grado.
Esta retencin puede ser de dos tipos:

a)
b)

En los tejidos sensibles al frmaco o lugares de accin (localizacin).

En los tejidos de almacenamiento (acumulacin). Ej. : el plomo en los huesos
y el DDT (diclorodifeniltricloroetano) en el tejido adiposo. Las sustancias
acumuladas ejercen menos accin txica sistmica, pero pueden ser txicos para
el lugar de acmulo.

La localizacin de la sustancia txica depende de:

Propiedades fsicas: coeficiente de particin (las sustancias lipfilas se acumulan

en los tejidos grasos).

Propiedades qumicas: afinidad. (Ej.: el flor y metales interfieren con el calcio,

el arsnico tiene apetencia por los aminocidos azufrados, que se localizan
sobre todo en la piel y en el cabello).

4.

METABOLISMO

Mediante este proceso los xenobiticos cambian su estructura qumica

convirtindose en compuestos ms polares (Figura 8.) y por lo tanto, hidrosolubles y
de fcil excrecin por el rin. Involucra por lo tanto reacciones qumicas donde los
productos reciben el nombre de metabolitos.
FASE 1
FASE 2
Metabolismo
Metabolismo
Frmaco
1
2

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Enzima
Liposoluble
No polar

5.

Enzima
Medianamente
No polar

Figura 8. Cambio de polaridad de los frmacos

Hidrosoluble
Polar

EXCRECIN (Eliminacin)

Los txicos pueden ser eliminados por diferentes rutas. Se considera al rin como
el rgano de excrecin ms importante; sin embargo para compuestos particulares
otras rutas sern las principales. Por citar algunos ejemplos, el plaguicida DDT y el
plomo se eliminan fundamentalmente por el sistema hgado-bilis y el monxido de
carbono es excretado por los pulmones. Todas las secreciones parecen tener la
capacidad de excretar sustancias extraas, es as que se han encontrado txicos en
el sudor, las lgrimas y la leche.

La eliminacin se produce entonces por orina, bilis, heces, aire (txicos voltiles) y
con menor importancia por el sudor, saliva
La eliminacin de txicos por la leche puede producir cuadros de intoxicacin en
lactantes: intoxicacin por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso,
plaguicidas consumidos por animales (imp. en leche de vaca)
a) Eliminacin pulmonar:

Txicos gaseosos y voltiles.

Hidrocarburos de bajo punto de ebullicin.

Alcoholes, cetonas, CO, CNH

b)
a)
b)
c)

Por el jugo gstrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a

acumularse en el estomago
Por la bilis: sustancias liposolubles (emulsionadas o conjugadas)...
Por la leche: sustancias liposolubles, bases dbiles, alcohol, aflatoxinas,
plaguicidas.
Por la orina, saliva, lgrimas, sudor: sales metlicas, cidos, bases, alcohol.

Entre los sistemas de eliminacin en orden de importancias tenemos:

1. ELIMINACIN RENAL: es la ms importante y se explicar con mas detalle.

Esto se debe al gran flujo sanguneo que recibe el rin (aproximadamente un 20%
del gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el rin se produce una
ultrafiltracin de aproximadamente 125ml/min, que se traduce en 180 l/da (de
orina primaria). Ms de un 95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado
aproximadamente 1,5 l de orina al da.
En el rin se produce:

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1. Ultrafiltracin: salida de agua y sustancias hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:

a)

Dimetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las protenas

ni metales unidos a protenas).

b)

Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para

su eliminacin, por ejemplo conjugndolas con hidroxilo).

2. Secrecin activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias cidas,

bsicas,
metales.). En TCD se produce la secrecin de NH4.
3. Difusin de sustancias no ionizadas de carcter pasivo, bidireccionalmente,
desde las
zonas de mayor a menor concentracin.
4. Reabsorcin:

pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las

sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).

activa: sustancias cidas y bsicas

2. ELIMINACION POR BILIS: es la siguiente en importancia: como es con

gasto de energa se eliminan muchas sustancias de caractersticas
diferentes.
Se produce una secrecin contra gradiente (es un transporte activo desde el
hepatocito hasta el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias inicas, aninicas,
catinicas, liposolubles. En ella la concentracin de sustancias txicas es de 50 a
500 veces mayor que la del plasma.
Al llegar al intestino se produce la circulacin enteroheptica, que contribuye a
aumentar la vida media y dificulta la eliminacin de sustancias txicas.
3. OTRAS RUTAS DE EXCRECIN:

Pulmonar.- Muchos txicos que entran por el tracto respiratorio son excretados por
la misma va. El proceso se puede entender simplemente como un equilibrio de
fases entre el medio lquido donde el txico est disuelto (clulas) y la fase gaseosa
(aire alveolar). Son ejemplos gases como el monxido de carbono, algunos
alcoholes y muchos solventes. No se ha descrito ningn sistema especializado de
secrecin, toda ella se realizara por difusin simple. La eliminacin de los gases
transcurre aproximadamente en proporcin inversa a la velocidad de absorcin.
Aquellos gases con una baja solubilidad en sangre se excretan rpidamente (xido
nitroso). En cambio el etanol, muy soluble en agua, es excretado lentamente por los
pulmones.

Tracto gastrointestinal.- Algunos compuestos txicos aparecen en las heces. Esto

puede deberse a un nmero de factores: 1) Mala absorcin luego de su ingestin
oral. 2) Fue excretado por la bilis y/o 3) fue excretado por el tracto gastrointestinal
(TGI). Esta ltima posibilidad no parecera tener un rol muy importante. En el TGI no
existen sistemas especializados para la excrecin de txicos; cualquier secrecin
sera por difusin pasiva. Los txicos tambin pueden ser removidos por el reflejo
del vmito. Los agentes emticos actan localmente o sobre el centro del vmito.
Leche.- Esta no es una ruta excretoria de importancia, salvo por lo siguiente: 1)

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puede producir intoxicacin en la descendencia; 2) el hombre puede recibir txicos
acumulados en la vaca. Los txicos pasan a la leche por difusin simple y ya que
esta es ms cida que el plasma (pH 6.5), los compuestos bsicos se concentrarn
en leche respecto del plasma y lo inverso suceder con los cidos. Los agentes
quelantes (complejantes de iones) tambin suelen concentrarse en leche. Adems
debe tenerse en cuenta el contenido lipdico de alrededor del 3-4% (mayor en el
calostro): los compuestos lipoflicos pasarn asociados con lpidos desde el plasma a
la glndula mamaria y se excretarn con la leche. De hecho, esta es la mayor ruta
de excrecin para el DDT y los bifenilos polihalogenados. Debe esperarse una
diferencia interespecie significativa debido a la marcada diferencia en el contenido
de grasa, sintetizada en parte de novo en la glndula mamaria. Los metales con
analogas qumicas con el calcio (como el plomo o el estroncio) tambin se excretan
por esta ruta.
Sudor y saliva- La excrecin de txicos por estas dos rutas es de menor
importancia cuantitativa. Tambin es dependiente de la difusin pasiva y por ende
de todos los factores que la modulan. Los compuestos excretados pueden producir
dermatitis. La presencia en saliva de sales metlicas (de plomo, mercurio, etc.) que
forman sulfuros muy estables con cido sulfhdrico (formado en la putrefaccin de
restos alimenticios) origina en personas poco higinicas, depsitos oscuros en los
dientes, conocidos como ribete de Burton, etc. La deglucin de saliva con
sustancias disueltas origina una nueva absorcin, que establece el llamado ciclo
salivar, de menor trascendencia cuantitativa que el enteroheptico.
OTROS FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIN TXICA

A)

Factores derivados del medio ambiente:

1.

Condiciones climticas y meteorolgicas. Ej.: frentes de iones que

acompaan a cambios meteorolgicos.

2.

Actividad lumnica: Ej.: intoxicacin por plomo (al aumentar la actividad

lumnica se produce la movilizacin de sustancias txicas y puede desencadenar
un cuadro txico), reacciones alrgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas y
frmacos.

3.

Temperatura ambiental: modifica la capacidad de reaccin entre los

receptores y la sustancia txica y adems produce vaso dilatacin, que modifica
la distribucin de la sustancia.

4.

Presin atmosfrica: Ley de Le Chatelier. La reaccin de la sustancia txica

con el rgano diana est en relacin directa con la presin atmosfrica. Ej.: en
alpinistas que han ingerido alcohol en la cima de la montaa: se manifiesta su
embriaguez cuando al descender de la montaa aumenta la presin atmosfrica.

B)

Factores del propio individuo.

1.

Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir

ninguna alteracin. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser
humano, y siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a
esta causa.

2.

Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias txicas (por ejemplo
no reaccionan a la exposicin a atropina en el saco conjuntival).

3.

Sexo : los estrgenos pueden producir diferentes efectos sobre los txicos :

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a)

Efecto beneficioso: cuando los estrgenos aumentan la sntesis de

enzimas que metabolizan los txicos y favorecen su eliminacin.

b)

Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia

ms txica que la sustancia primaria. Ej. : la actuacin de los estrgenos
sobre el parathion estimula la conversin de ste a una sustancia de
mayor toxicidad, conocida como paroxn.

4.

Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en

la absorcin, eliminacin, actividad enzimtica, metabolismo...

1.

Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas

existe gran sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor
facilidad para intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por
ejemplo los nitritos), favismo (anemia hemoltica por disminucin de la G6PDH).

2.

Enfermedades: las que ms influyen son las renales y las hepticas porque
alteran el metabolismo y la eliminacin de txicos.

3.

Situacin psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En

relacin con determinados grupos de riesgo.

C)

Factores relacionados con las condiciones de administracin.

1)

Va de absorcin: Ej. : en la va oral influye si el sujeto se encuentra en

ayunas o no o si se ha producido la ingesta de otros medicamentos al mismo
tiempo...

2)

Concentracin del txico. Ej.: graduacin de las bebidas alcohlicas (no es lo

mismo beber cerveza que beber whisky).

3)

Velocidad de administracin: si la velocidad de administracin es muy rpida

no da tiempo a metabolizar la sustancia txica.

4)

Coincidencia con otros frmacos: se pueden producir efectos de

potenciacin, sinergismo o antagonismo, que modifican la accin de una
sustancia.

BIBLIOGRAFA
Manuel Repetto Jimnez, G. R. (2009). Toxicologa Fundamental (Vol. 4ta
edicin). Sevilla, Espaa: Daz de Santos.
Pea, L. M., Arroyave, C. L., Aristizbal, J. J., & Gmez, U. E. (2010).
Toxicologa Clnica.
GENERALES, F. T. (s.f.). Obtenido de
ampus.fca.uncu.edu.ar/pluginfile.php/24942/mod_resource/content/0/20142FASE%20TOXICOCINTICA.pdf

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