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Doenas
neurodegenerativas
CONSIDERAES GERAIS
Como regra, os neurnios mortos no sistema nervoso
central (SNC) adulto no so substitudos1, nem seus
terminais podem regenerar-se quando seus axnios so
interrompidos. Portanto, qualquer processo
patolgico que cause morte neuronal tem, geralmente,
consequncias irreversveis. A primeira vista, este
parece um territrio bem pouco promissor para a
508
da neuroproteo,
baseadas nos mecanismos mencionados;
as abordagens farmacolgicas para compensao da
perda neuronal (aplicveis principalmente DA
e
DP).
DOENAS N EU RO DEGENERATIVAS
S~
Mutaes
Fatores externos
Protena com erro
no dobramento
Protena
nativa
Oligomero
protico
Agregado
insolvel
TrrSSt
rlrSS-Si
(111
Anexos
moleculares
Mecanismos de
eliminao celular
Depsitos
extracelulares
Depsitos
intracelulares
NEUROTOXICIDADE
509
SEO 4
O SISTEMA NERVOSO
Protena
Patologia caracterstica
Observaes
Doena deAlzheimer
P-Amilide (A(3)
Placas amilides
Tau
Emaranhados neurofibrilares
Doena de Parkinson
a-sinuclena
Corpos de Lewy
Doena de Creutzfeldt-Jakob
Protena prion
Agregados insolveis de
protenas prion
Doena de Huntington
Huntingtina
poliglutaminas"
Esclerose lateral amiotrfica
(doena do neurnio motor)
Superxido dismutase
a0s distrbios com agregados proticos so, com frequncia, coletivamente conhecidos como amiloidoses e afetam outros rgos alm do crebro.
A despeito de seu papel ubquo como neurotransmissor, o glutamato altamente txico para os neurnios, fenmeno denomina
do excitotoxicidade (Cap. 33). Uma baixa concentrao de glutamato aplicada aos neurnios em cultura mata as clulas, e o
achado nos anos 1970 de que o glutamato administrado oralmen
te produz neurodegenerao in vivo causou alarme considervel
por causa do uso generalizado do glutamato como aditivo para
"reforo do gosto" dos alimentos. A "sndrome do restaurante
chins" um ataque agudo de rigidez de nuca e dor torcica
bem conhecida, porm, at agora, a possibilidade de neurotoxicidade mais sria apenas hipottica.
A injeo local de cido canico usada experimentalmente
para produzir leses neurotxicas. Ele age pela excitao dos
neurnios locais liberadores de glutamato e pela liberao de glu
tamato, agindo nos receptores NMDA e tambm nos receptores
metabotrpicos (Cap. 33), leva morte neuronal.
A sobrecarga de clcio um fator essencial na neurotoxicidade. Os mecanismos pelos quais isto ocorre e leva morte celular
so os seguintes (Fig. 35.2):
EXCITOTOXICIDADE
510
35
r
GLUTAMATO
Antagonistas
do receptor
NMDA
inibidores do
canal
de clcio
CCDV
Alvio do
bloqueio
pelo Mg2'
Despolarizao
Antagonistas
MGIuR
MITOCNDRIA
Inibidores
da NO
sintase
Liberao,
deAA
Leso da
membrana
Produtos
inativos
Inibidores das
proteases
VILES
HERIS
Removedores
de radicais livres
Inibidores da
liberao de
glutamato
Fig. 35.2 Mecanismos da excitotoxicidade. Os receptores de membrana, os canais inicos e os transportadores, identificados pelos nmeros
1-8, so discutidos no texto. Os possveis locais de ao dos frmacos neuroprotetores (ainda sem valor clnico comprovado) esto destacados.
Os mecanismos da esquerda (viles) so os que favorecem a morte celular, enquanto os da direita (heris) so protetores. Veja o texto para os detalhes. AA,
cido araquidnico; RE, retculo endoplasmtico; Glu, captao de glutamato; IP3, trifosfato de inositol; M, MGIuR, receptor metabotrpico de glutamato; NO,
xido ntrico; ERO, espcies reativas de oxignio; SOD, superxido dismutase; CCDV, canal de clcio dependente de voltagem.
511
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m O SISTEMA NERVOSO
completamente.
APOPTOSE
A apoptose pode ser iniciada por vrios sinais da superfcie celu
lar (Cap. 5). A clula sistematicamente desmantelada, e os res
duos contrados so removidos pelos macrfagos sem causar
inflamao. As clulas apoptticas podem ser reconhecidas por
uma tcnica de colorao que detecta as rupturas caractersticas
do DNA. Muitas vias de sinalizao diferentes podem resultar
em apoptose, porm em todos os casos a via final que resulta na
morte da clula a ativao de uma famlia de proteases (caspases), que inativa vrias protenas intracelulares. A apoptose neu
ral normalmente evitada pelos fatores de crescimento neuronal,
incluindo o fator de crescimento do nervo e o fator neurotrfico
derivado do crebro, protenas secretadas que so necessrias
para a sobrevivncia de diferentes populaes de neurnios no
SNC. Estes fatores de crescimento regulam a expresso de dois
produtos gnicos Bax e Bcl-2, sendo Bax pr-apopttico e Bcl-2
antiapopttico (Cap. 5). O bloqueio da apoptose interferindo em
pontos especficos destas vias representa uma estratgia atrativa
para o desenvolvimento de frmacos neuroprotetores, porm a
idia ainda tem de frutificar.
ESTRESSE OXIDATIVO
512
transgnicos sem receptores TNF mostram um aumento de suscetibilidade isquemia cerebral. As mutaes do gene que codi
fica a SOD (Fig. 35.2) esto associadas a uma forma progressi
va de doena do neurnio motor conhecida como esclerose late
ral amiotrfica, uma doena paraltica fatal resultante da dege
nerao progressiva dos neurnios motores, e um camundongo
transgnico expressando uma SOD mutada desenvolve condi
o similar.2 O acmulo de agregados da SOD mutada com enoveladuras proticas erradas (veja anteriormente) tambm pode
contribuir para a neurodegenerao. E possvel que mutaes
acumuladas ou herdadas nas enzimas, tais como as da cadeia res
piratria mitocondrial levem a aumento congnito ou relaciona
do idade na suscetibilidade ao estresse oxidativo, que se mani
festa em diferentes tipos de doena neurodegenerativa herdada
(tais como a doena de Huntington) e na degenerao relaciona
da com a idade.
Os muitos possveis alvos para interveno teraputica, como
os frmacos neuroprotetores, so mostrados na Figura 35.2. De
maneira desapontadora, o intenso esforo para encontrar frma
cos efetivos para uma gama de distrbios neurodegenerativos
nos quais se acredita que a excitotoxicidade desempenhe algum
papel, teve sucesso muito limitado. A riluzola, um composto que
inibe tanto a liberao quanto a ao ps-sinptica do glutamato.
retarda em algum grau a deteriorao de pacientes com esclerose
lateral amiotrfica. Amemantina, um composto inicialmente
descrito h 40 anos, antagonista fraco do receptor NMDA que
produz leve melhora nos casos moderados a graves da DA, e foi
recentemente aprovado para uso clnico.
FISIOPATOLOGIA
A interrupo do suprimento sanguneo para o crebro inicia a
cascata de eventos neuronais mostrada na Figura 35.2, que leva.
por sua vez, a consequncias mais tardias, incluindo edema ;
inflamao cerebrais, que tambm podem contribuir para a les
cerebral (Dirnagl et al. ,1999). Lesoadicional pode ocorrer apc a reperfuso, por causa da produo de espcies reativas de oxi
gnio quando a oxigenao restaurada. A leso pela reperfus;
pode ser um componente importante nos pacientes com aciden
tes vasculares. Estes processos secundrios geralmente levar
horas para se desenvolver, oferecendo uma janela de oportunida
de para interveno teraputica. A leso produzida pela ocluso de
uma importante artria cerebral consiste em uma regio centra
na qual os neurnios sofrem rapidamente necrose irreversve.
circundada por uma penumbra de tecido comprometido, no qu_
a inflamao e a morte celular apopttica se desenvolvem em u:v
perodo de vrias horas. Presume-se que o tratamento neuropr
tetor, oferecido em algumas horas, pode inibir esta leso secun
dria na rea de penumbra.
DOENAS N EU RO DEGENERATIVAS
ABORDAGENS TERAPUTICAS
O nico frmaco aprovado para o tratamento dos acidentes vascu
lares o ativador do plasminognio tecidual recombinante
tPA), administrado por via intravenosa, que ajuda a restaurar o
fluxo sanguneo pela disperso do trombo (Cap. 21). Ele traz um
benefcio funcional significativo, porm leve para os pacientes
que sobrevivem. Paraser efetivo, ele tem que ser administrado em
cerca de 3 horasdesde o incio do evento trombtico. Tambm, ele
no deve ser dado nos 15% dos casos onde a causa a hemorragia
e no a trombose. Uma vez que isto s pode ser determinado pela
imaginologia do crebro, o tPA , de fato, administrado em ape
nas l%-2% das vtimas de acidente vascular.
35
513
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BO SISTEMA NERVOSO
DOENA DE ALZHEIMER
*
DE ALZHEIMER
PATOGENESE DA DOENA
*
A doena de Alzheimer est associada a encolhimento do crebro
e perda localizada de neurnios, principalmente no hipocampo e
na parte basal do prosencfalo. A perda de neurnios colinrgicos
no hipocampo e no crtex frontal uma caracterstica da doena,
e acredita-se que esteja por trs da deficincia cognitiva e da perda
da memria de curto prazo que ocorre na DA. Dois aspectos
microscpicos so caractersticos da doena, especificamente as
placas amilides extracelulares, consistindo em depsitos extracelulares amorfos da protena p-amilide (conhecida como Ap),
e aglomerados neurofibrilares intraneuronais, compreendendo
filamentos de uma forma fosforilada de uma protena associada
ao microtbulo (Tau). Estes dois depsitos so agregados proticos que resultam da enoveladura errada das protenas nativas,
como discutido anteriormente. Eles aparecem tambm em cre
bros normais, embora em menor nmero. O aparecimento preco
ce da protena amilide pressagia o desenvolvimento da DA,
514
Doena de Alzheimer
A doena de Alzheimer (DA) uma demncia
relacionada idade distinta da demncia vascular
associada a infartos cerebrais.
As principais caractersticas patolgicas da DA
compreendem placas amilides, agregados neurofibrilares
e perda de neurnios (particularmente neurnios
colinrgicos na parte basal do prosencfalo).
As placas amilides consistem em agregados de fragmentos
Ap do precursor da protena amilide (PPA), uma protena
normal da membrana neuronal, produzida pela ao das |3 e
y-secretases. A DA est associada formao excessiva de
Ap, resultando em neurotoxicidade.
A DA familial (rara) resulta de mutaes no gene PPA, ou
nos genes da pr-senilina (envolvidos na funo da
y-secretase), ambos causando aumento da formao deAp.
Os agregados neurofibrilares compreendem agregados
intracelulares de uma forma altamente fosforilada de uma
protena neuronal normal (Tau). A relao destas
estruturas com a neurodegenerao no conhecida.
Acredita-se que a perda de neurnios colinrgicos
responda por muito das deficincias de aprendizado e da
memria na DA.
DOENAS NEURODEGENERATIVAS
35
r
[A_
Estrutura do PPA
B Processamento do PPA
PPA
Clivagem pelas
secretases
M
Locais das
mutaes
amiloidognicas
VIA
FISIOLGICA
Ap 40/42
V
SAPP
Ap40
AB42
As mutaes ApoE4
reforam a agregao
w
Agregao
Quinases
sPPA
Tau-P
Tau
Filamentos
helicoidais pareados
PLACAS
AMILIDES
AGREGADOS
NEUROFIBRILARES
MORTE NEURONAL
Fig. 35.3 Patognese da doena de Alzheimer. 0 Estrutura do precursor da protena amilide (PPA), mostrando a origem do PPAsecretado
(sPPA) e a protena amilide A(3. As regies envolvidas nas mutaes amiloidognicas descobertas em alguns casos de doena de Alzheimer familial so
mostradas flanqueando a sequncia A|3. A clivagem do PPA envolve trs proteases: as secretases a, p e y . A a-secretase produz PPA solvel, enquanto as p
e y-secretases geram a protena amilide Ap. Ay-secretase pode cortar em diferentes pontos, gerando peptdeos AP de extenses variadas, incluindo Ap40 e
AP42, tendo a ltima uma alta tendncia para se agregar como placas amilides. HProcessamento do PPA.A principal via "fisiolgica" origina o sPPA, que
exerce vrias funes trficas. A clivagem do PPA em diferentes locais origina a Ap, sendo a forma predominante a Ap40, que fracamente amiloidognica.
As mutaes no PPA ou nas pr-senilinas aumentam a proporo de PPA, que degradado atravs da via amiloidognica, e tambm aumentam a proporo
convertida para a forma Ap42, mais fortemente amiloidognica. A agregao da Ap favorecida por mutaes no gene apoE4.
ENFOQUES TERAPUTICOS
Os avanos recentes na compreenso do processo de neurodegenerao na DA ainda tm que resultar em tratamentos capazes
Inibidores da colinesterase
A tacrina, a primeira droga aprovada para o tratamento da DA,
foi investigada com base em que o reforo da transmisso coli
nrgica poderia compensar a deficincia colinrgica. Os ensaios
mostraram modestas melhoras nos testes de memria e de cogni
o em cerca de 40% dos pacientes com DA, porm sem melho
rasem outras medidas funcionais que afetam a qualidade de vida.
A tacrina deve ser administrada quatro vezes por dia e produz
efeitos colaterais colinrgicos tais como nusea e clicas abdo
minais, bem como hepatotoxicidade em alguns pacientes; por
tanto, ela est distante do frmaco ideal. Compostos mais
recentes, que tambm apresentam eficcia limitada, porm so
mais efetivos que a tacrina na melhora da qualidade de vida,
incluem donepezila. rivastigmina e galantamina (Tabela 35.2).
Estes frmacos produzem uma melhora mensurvel, embora
leve, na funo cognitiva nos pacientes com DA, porm esta pode
ser muito pequena para ser significante em termos de vida diria.
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HO SISTEMA NERVOSO
Outros frmacos
T A diidroergotamina foi usada por muitos anos para tratar a
demncia. Ela age como um vasodilatador cerebral, pormos ensaios
clnicos mostraram que ela produz pouca, se alguma, melhora cogni
tiva. Os frmacos "nootrpicos" como o piracetam e o aniracetam
melhoram a memria nos testes com animais, possivelmente refor
ando a liberao de glutamato, porm so provavelmente ineficazes
na DA.
Inibio da neurodegenerao
Para a maioriados distrbios discutidos neste captulo, incluindo a
DA, o "clice sagrado", que at ento nos escapa, seria um frmaco
que retardasse a neurodegenerao. Agora que temos vrios alvos
bem caracterizados, como a formao de Ap pelas (3 e y-secretases, e
a neurotoxicidade Ap, em conjunto comuma gama de modelosde ani
mais transgnicos de DA nos quais os compostos podem ser testados,
a perspectiva parece certamente mais brilhante que h uma dcada
atrs. Alguns desenvolvimentos em particular merecem ser mencio
nados (Selkoe & Schenk, 2003 e Citron, 2004, para mais detalhes).
tigao.
Tipo de inibio
Durao da ao
Observaes
Tacrina
Ao de curta durao,
~6h
0 primeiro anticolinestersico a
mostrar-se efetivo na doena de
Alzheimer
necessrio monitorar a
reversvel
Afeta tanto AChE
quanto BuChE
toxicidade heptica
Donezepil
~ 24h
Rivastigmina
Lentamente reversvel
Afeta tanto AChE quanto BuChE
~8h
do tratamento
Galantamina
Reversvel, no-seletiva
Refora tambm a ativao do
receptor nicotnico da acetilcolina
por um mecanismo alostrico
~8h
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DOENA DE PARKINSON
CARACTERSTICAS DA
DOENA DE PARKINSON
A doena de Parkinson umdistrbio progressivo dos movimentos
que ocorre principalmente no idoso. Os sintomas principais so:
tremor em repouso, comeando usualmente nas mos (tremor
ALTERAES NEUROQUMICAS
doena de Parkinson afeta'os ncleos da base, e sua origem
neuroqumica foi descoberta em 1960 por Hornykiewicz, que
mostrou que o contedo de dopamina da substncia negra e do
corpo estriado (Cap. 34) nos crebros posT-mortem dos pacientes
:om DP era extremamente baixo (usualmente menos de 10% do
normal), associado a uma perda de neurnios dopaminrgicos na
35
mina
517
35
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m O SISTEMA NERVOSO
Crtex motor
Corpo estriado
Neurotoxinas
518
Doena de Huntington
Gobo
DP
Tlamo
Substancia
--<
Neurnio dopaminrgico
- -- - - 0
<
Neurnio GABArgico
\ Neurnio glutamtrgico
Aspectos moleculares
A doena de Parkinson, bcni como vrios outros distrbios neuro
degeneratives, est associada ao desenvolvimento de agregados proticos intracelulares, conhecidos como corpos de Lewy, em vrias
partes do crebro. Eles consistem na sua maior parte em a-sinuclena, uma protenasinptica presente em grandes quantidades nos cre
bros normais.As mutaes ocorrem nos raros tipos de DP hereditria
(veja anteriormente), e acredita-se que estas mutaes tornem a pro
tena resistente degradao no interior da clula, fazendo com que
ela se empilhe nos corpos de Lewy. E possvel (Lotharius & Brundin.
2002) que a funo normal da a-sinuclena esteja relacionada com _
reciclagem da vescula sinptica, e que a forma mutada perca esta
funcionalidade, o que resulta em comprometimento do armazena
mento vesicular da dopamina. Istopode levar a um aumento na dopa
mina citoslica, cuja degradao produz espcies reativas de oxig
nio e, com isso, a neurotoxicidade. Consistente com a hiptese d_
a-sinuclena, a outra mutao associada DP (parquina) tambn
envolve uma protena que participa na degradao intracelular daprotenas degeneradas. Outras mutaes gnicas que foram identifi
cadas como fatores de risco para a DP de incio precoce codificar
protenas envolvidas na funo mitocondrial, tornando as clulas
mais suscetveis ao estresse oxidativo.
DOENAS NEURODEGENERATIVAS
Assim, um quadro similar patognese da DA emerge lentamente. A
a-sinuclena com erro no enovelamento protico, facilitada pelas
mutaes genticas ou possivelmente por fatores ambientais, acumula-se na clula como resultado do comprometimento da degradao
protica (resultado da parquina defeituosa) na forma dos corpos de
Lewy, os quais, por mecanismos desconhecidos, comprometem a
sobrevivncia da clula. Se o estresse oxidativo for aumentado, como
resultado de isquemia, venenos mitocondriais ou mutaes de certas
protenas mitocondriais, o resultado a morte da clula.
TRATAMENTO FARMACOLOGICO
DA DOENA DE PARKINSON
despeito do otimismo passado, nenhum dos frmacos usados
para tratar a DP afeta a progresso da doena. Para revises gerais
das abordagens atuais e futuras, Hagan et al. (1997) e Olano w
( 2004). Atualmente, os principais frmacos usados so a levodopa e vrios agonistas dadopamina. Os de menor importncia so:
A
LEVODOPA
A levodopa o tratamento de primeira linha para a DP e combi
nada com um inibidor perifrico da dopa descarboxilase, ou carbidopa ou benserazida, que reduz a dose necessria em cerca de
10 vezes, e diminui os efeitos colaterais perifricos. Ela bem
absorvida no intestino delgado, um processo que depende de
transporte ativo, embora muito dela seja inativado pela MAO na
parede do intestino. A meia-vida plasmtica curta (cerca de 2
horas). A converso da dopamina na periferia, o que de outra
maneira responderia por cerca de 95 % da dose de levodopa e cau
saria efeitos colaterais problemticos, amplamente impedida
pelo inibidor da dopa descarboxilase. A descarboxilao ocorre
rapidamente dentro do crebro, porque os inibidores da dopades-
35
Efetividade teraputica e
efeitos adversos da levodopa
Cerca de 80% dos pacientes mostram uma melhora inicial com a
levodopa, particularmente da rigidez e da hipocinesia, e cerca de
20% tm restauradas as funes motoras at o normal. Com o
tempo, a efetividade de levodopa declina gradualmente (Fig.
35.5). Em um estudo tpico com 1 00 pacientes tratados com levo
dopa por 5 anos, apenas 34 estavam melhor do que no incio do en
saio; 32 pacientes tinham morrido e 21 tinham se retirado do
ensaio. E provvel que a perda de efetividade reflita principal
mente a progresso natural da doena, porm a infra-regulao
dos receptores e outros mecanismos compensatrios podem tam
bm contribuir.No h evidncias de que a levodopapode de fato
acelerar o processo neurodegenerativo pela superproduo de
Doena de Parkinson
E uma doena degenerativa que compromete os
gnglios da base, causando tremor de repouso, rigidez
muscular, hipocinesia, frequentemente acompanhada de
demncia.
Est associada com agregados de a-sinuclena (uma
protena normalmente envolvida com a reciclagem de
vesculas) na forma de corpos de Lewis caractersticos.
Frequentemente idioptica, porm pode ser consequente
a um acidente vascular cerebral ou infeco virai; pode ser
induzida por frmacos (neurolpticos). Podem tambm
ocorrer, raramente, formas hereditrias, em associao
com diversas mutaes genticas, incluindo a a-sinuclena.
Associa-se com degenerao precoce de neurnios
nigro-estriatais dopaminrgicos e, posteriormente com
neurodegenerao mais geral.
Pode ser induzida por uma neurotoxina que afeta neurnios
dopaminrgicos, a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina
(MPTP). Certas neurotoxinas ambientais, assim como
fatores genticos, podem estar implicados na doena de
Parkinsonhumana.
iro
w-
ro
Q)
<
12
24
36
48
60
Nmero de meses desde a entrada
519
SEO 4
Efeitos adversos
H dois tipos principais de efeitos adversos.
SELEGININA
520
Amantadina
A amantadina foi introduzida como um frmaco antiviral, e fo:
descoberto por acidente em 1969 que ela era benfica na DP. Muitopossveis mecanismos para sua ao foram sugeridos com base n_
evidncia neuroqumica de aumento na liberao de dopamina, inibi
o da captao de aminas ou ao direta nos receptores de dopami
na. A maioria dos autores sugere, agora, embora sem muita convic
o, que o aumento na liberao de dopamina primariamente res
ponsvel por seus efeitos clnicos.
A amantadina menos efetiva que a levodopa ou que a bromocripi:na, e sua ao declina com o tempo. Seus efeitos adversos so cons deravelmente menos graves, embora qualitativamente similares a;
da levodopa.
Antagonistas da acetilcolina
Por mais de um sculo, at que a levodopa fosse descoberta, aatrepina e os frmacos relacionados eram a forma de tratamento da D?
Os receptores muscarnicos da acetilcolina exercem efeito inibitr :
nos terminais nervosos dopaminrgicos, cuja supresso compens_ .
DOENAS NEURODEGENERATIVAS
35
TRANSPLANTE NEURAL
A doena de Parkinson foi a primeira doena neurodegenerativana
qual o transplante neural foi tentado em 1982, no meio de uma gran
de publicidade. Vrias abordagens com transplantes foram tentadas,
baseadas na injeo de clulas fetais dissociadas diretamente no
estriado. Os ensaios clnicos nos pacientes com DP (Bjorklund &
Lindvall, 2000; Barker & Rosser, 200 1) envolveram principalmente
injeo de neurnios do mesencfalo de fetos humanos abortados.
Mostrou-se que tais transplantes so capazes de sobreviver e estabe
lecer conexes sinpticas, porm, a despeito de relatos de curas mira
culosas, os estudos controlados at ento mostraram pequeno benef
cio clnico. Alguns pacientes desenvolveram srias discinesias, pos
sivelmente pela superproduo de dopamina. O uso de material fetal
, com certeza, bastante difcil (usualmente clulas de cinco ou mais
fetos so necessrias para umtransplante). As esperanas para o futu
ro repousam principalmente na possibilidade de se desenvolverem
preparaes com clulas precursoras neuronais imortalizadas que
possam ser multiplicadas em cultura, e que se diferenciaro em neu
rnios ps-mitticos funcionais depois do transplante. Os esforos
continuam para desenvolver os transplantes como meio de tratamen
to de outras patologias, tais como a doena de Huntington, o aciden
te vascular e a epilepsia, assim como a DP, porm o campo permane
ce altamente controverso (Bjorklund & Lindvall, 2000; Barker &
Rosser, 2001).
DOENA DE HUNTINGTON
A doena de Huntington um distrbio hereditrio (autossmico
dominante) que resulta em degenerao cerebral progressiva, come
ando na idade adulta e causando rpida deteriorao e morte. Assim
como a demncia, ela causa sintomas motores graves na forma de
movimentos involuntrios de contoro que so altamente incapaci
tantes. Ela a mais comum de um grupo chamado de doenas neurodegenerativas por repetio de trinucleotdeos, associados expan
so do nmero de repeties da sequncia CAG em genes especfi
cos, e por isso o nmero (50 ou mais) de resduos consecutivos de glutamina na protena expressada (Gusella & MacDonald, 2000).
Quanto maior o nmero de repeties, mais precoce o aparecimento
dos sintomas. A protena codificada pelo gene da doena de Hun
tington, huntingtina, interage com vrias protenas reguladoras,
incluindo uma das caspases (veja anteriormente), que participa da
excitotoxicidade e da apoptose. Algumas destas interaes so refor
adas pela repetio poli-Gln na protena mutante, e isto pode respon
der pela perda neuronal, que afeta principalmente o crtex e o estria
DOENAS NEURODEGENERATIVAS
POR PRONS
Um grupo de doenas em seres humanos e animais com um tipo
caracterstico de neurodegenerao, conhecido como encefalopatia
espongiforme por causa da aparncia vacuolizada do crebro com
prometido, foi recentemente o foco de intensa atividade de pesquisa
(Collinge, 2001; Prusiner, 2001). Uma caracterstica-chave destas
doenas que elas so transmissveis atravs de um agente infectante, embora no, em geral, atravs das espcies. O recente ressurgi
mento do interesse foi desencadeado principalmente pela descoberta
de que a forma bovinada doena, encefalopatia espongiforme bovi
na (EEB), transmissvel aos seres humanos. As diferentes formas
humanasde encefalopatia espongiforme incluem aDCJ (que no est
relacionada com aEEB) e a nova forma variante (vDCJ), ainda muito
rara, que resulta da ingesto ou do contato muito prximo com carne
ou tecido humano infectado. Outra forma o kuru, uma doena neurodegenerativa que afeta as tribos canibais na Papua, Nova Guin.
Estas doenas causam demncia progressiva e, s vezes, rpidaperda
da coordenao motora, para as quais, no momento, no existe trata
mento.A.1scrapie, uma doena comum no carneiro domstico, outro
exemplo, e pode ter sido a prtica de alimentar o gado domstico com
vsceras de carneiro que iniciou uma epidemia de EEB na Inglaterra
durante os anos de 1980, levando ao aparecimento de vDCJ em seres
humanos nos meados dos anos de 1990. Embora a epidemia de EEB
tenha sido controlada, h a preocupao de que mais casos humanos
possam se desenvolver na sua sequncia, porque o perodo de incuba
o sabidamente longo no conhecido.
521
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BO SISTEMA NERVOSO
Doena de Alzheimer
Citron M 2004 Strategies for disease modification in
Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 5: 677685 (Uma reviso - geralmente otimista - da
situao aluai das novas estratgias teraputicas
522
humanos)
Selkoe D J 1997 Alzheimer's disease: genotypes,
phenotype and treatments. Science 275: 630-631
(Resumo curto, porm informativo, dos atuais
avanos na gentica da doena de Alzheimer)
Selkoe D J, Schenk D 2003 Alzheimer's disease:
molecular understanding predicts amyloid-based
therapcutics. Annu Rev PharmacolToxicol 43:
545-584 (Artigo de reviso abrangente)
Doena de Parkinson
Beal FW 2001 Experimental models of Parkinson's
disease. Nat Rev Neurosci 2: 325-332 (Artigo de
reviso til que aborda muitos aspectos da
patognese da doena de Parkinson)
Hagan J J. Middlemiss D N, Sharpe P C. Poste G H
1997 Parkinson's disease: prospects for improved
therapy. Trends Pharmacol Sci 18: 156-163
(Excelente reviso das atuais tendncias)
Langston W J 1985 MPTP and Parkinson's disease.
Trends Neurosci 8: 79-83 (Relato de fcil leitura
sobre a histria da MPTP, escrito por seu
descobridor)
Lipton S A, Rosenberg PA 1994 Excitatory amino
acids as a final common pathway for neurologic
disorders. New Engl J Med 330: 613-622 (Reviso
que destaca o papel centraldo glutamato na
neurodegenerao)
Lotharius J, Brundin P 2002 Pathogenesis of
Parkinson's disease: dopamine, vesicles and asynuclein. Nat Rev Neurosci 3: 833-842 (Reviso
da patognese da doena de Parkinson, que
ressalta o possvel papel da prpria dopamina
como uma provvelfonte de metablitos
neurotxicos)
Estratgias teraputicas
Barker R A. Rosser A E 2001 Neural transplantation
therapies for Parkinson's and Huntington's
diseases. Drug Discov Today 6: 575-582 (Artigo
de reviso informativo e ponderado sobre um
tpico controverso)
Bjorklund A, Lindvall O 2(XX) Cell replacement
therapies for central nervous system disorders. Nat
Neurosci 3: 537-544 (Reviso otimista escrita
pelos pioneiros do campo do transplante neural)
Citron M 2004 Strategies for disease modification in
Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 5: 677685 (Uma reviso - geralmente otimista - da
situao atua! das novas estratgias teraputicas
para o tratamento da doena de Alzheimer)
De Strooper B, Knig G 200! An inflammatory drug
prospect. Nature 414: 159-160 (Comentrio
informativo sobre o texto de Weggen et al., do
mesmo nmero, que descreve os efeitos dos AINE;
sobre a clivagem do APP)
Gross C G 2000 Neurogenesis in the adult brain: death
of a dogma. Nat Rev Neurosci 1: 67-73
Mallucci G Collinge J 2005 Rational targeting for
prion therapeutics. Nat Rev Neurosci 6: 23-34
(Reviso realista das possveis abordagens para
o tratamento das doenas causadas por prions:
um problema muito difcil sem nada em vista
ainda)