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Doenas

neurodegenerativas

Consideraes gerais 508


Erros no dobramento (misfolding)
protico e agregao nas doenas
neurodegenerativas crnicas 508

Mecanismos da morte neuronal 509


Excitotoxicidade 510
Apoptose 512
Estresse oxidativo 512
Leso cerebral isqumica 5 1 2
Doena de Alzheimer 5 14
Patognese da doena de Alzheimer 514
Enfoques teraputicos 515
Doena de Parkinson 517
Caractersticas da doena de Parkinson 517
Patognese da doena de Parkinson 517
Tratamento farmacolgico da doena de
Parkinson 519
Doena de Huntington 521
Doenas neurodegenerativas por prions 521

CONSIDERAES GERAIS
Como regra, os neurnios mortos no sistema nervoso
central (SNC) adulto no so substitudos1, nem seus
terminais podem regenerar-se quando seus axnios so
interrompidos. Portanto, qualquer processo
patolgico que cause morte neuronal tem, geralmente,
consequncias irreversveis. A primeira vista, este
parece um territrio bem pouco promissor para a

interveno farmacolgica, e, de fato, o tratamento


farmacolgico , no momento, muito limitado, exceto no
caso da doena de Parkinson (DP) (veja adiante). Apesar
1

Reconhece-se que novos neurnios so formados a partir de clulas


progenitoras em certas regies do crebro, at mesmo em primatas. Se
isto ocorre no crtex, e se desempenha algum papel no aprendizado e na
memria, uma matria em aberto (Gross, 2000; Rakic, 2002).
Certamente, isto desempenha um papel pequeno, se algum, na regenerao
cerebral. Entretanto, aprender como controlar a capacidade inerente dos
progenitores neuronais (clulas-tronco) de formar novos neurnios visto
comoum enfoque bvio para o tratamento dos distrbios neurodegenerativos.

508

disso, a incidncia e o impacto social das doenas cere


brais neurodegenerativas na populao idosa resulta
ram em um macio esforo de pesquisa nos ltimos
anos.

Neste captulo, focalizaremos principalmente trs


patologias neurodegenerativas comuns: doena de
Alzheimer (DA), DP e leso cerebral isqumica (acidente
vascular). A DA e a DP so os exemplos mais comuns de
um grupo de patologias crnicas, de
desenvolvimento lento, que inclui vrias doenas dos
prions (p. ex., doena de Creutzfeldt-Jakob, DCJ, veja
adiante). Elas tm etiologia comum por serem
causadas pela agregao de variantes mal-dobradas
(misfolded) de protenas fisiolgicas normais (revises
por Forman et ai, 2004; Mallucci & Collinge, 2005).
Esta nova compreenso sugeriu uma gama de novas
estratgias teraputicas nesta importante rea. At o
momento, no entanto, as intervenes teraputicas

disponveis esto dirigidas para a compensao, em vez


da preveno ou da reverso, da perda neuronal.
O acidente vascular, que tambm um distrbio
comum de enorme importncia socioeconmica, resulta
de leso cerebral isqumica aguda, bastante diferente
da etiologia das doenas neurodegenerativas crnicas,
exigindo abordagens teraputicas diferentes, porm
igualmente desafiadoras. Os principais tpicos discuti
dos so:
os mecanismos responsveis pela morte neuronal,
focalizado na agregao protica (p. ex., amiloidose),
excitotoxicidade, estresse oxidativo e apoptose;
as abordagens farmacolgicas

da neuroproteo,
baseadas nos mecanismos mencionados;
as abordagens farmacolgicas para compensao da
perda neuronal (aplicveis principalmente DA
e

DP).

ERROS NODOBRAMENTO (MISFOLDING)


PROTICO E AGREGAO NAS DOENAS
NEURODEGENERATIVAS CRNICAS
Erro no enovelamento protico significa a adoo de confor
maes anmalas por certas protenas expressas normalmente
de maneira que elas tendem a formar grandes agregados inso!_veis (Fig. 35.1). A converso da cadeia linear de aminocic
produzida pelo ribossomo em uma protena funcional exige _ t
ela seja dobrada corretamente em uma formatao compa. .
com os aminocidos especficos localizados na sua superfk .
Esta complicada sequncia de passos pode facilmente falhar ;

DOENAS N EU RO DEGENERATIVAS
S~
Mutaes
Fatores externos
Protena com erro
no dobramento

Protena

nativa

Oligomero

protico

Agregado
insolvel

TrrSSt
rlrSS-Si

(111

Anexos
moleculares

Fig. 35.1 Erros no dobramento


(]misfolding) protico: um processo
envolvido em muitas doenas
neurodegenerativas crnicas.

Mecanismos de
eliminao celular

Depsitos

extracelulares

Depsitos
intracelulares

NEUROTOXICIDADE

levar a variantes com dobramentos proteicos errados que so


incapazes de encontrar o caminho de volta para a conformao
"nativa" correta. Estas molculas com dobramentos proticos
errados no so funcionais com respeito funo normal da pro
tena, porm podem causar problemas no interior da clula. Os
dobramentos proticos errados significam, com frequncia, que
resduos hidrofbicos que normalmente estariam enterrados no
centro da protena esto expostos em sua superfcie, o que d
molcula uma forte tendncia para agregao, inicialmente
como oligmeros e, em seguida, como agregados microscpicos
insolveis (Fig. 35. 1 ). Elas tambm tendem a colar nas membra
nas celulares. A tendncia para adotar tais conformaes pode ser
favorecida por mutaes especficas da protena em questo, ou por
infeco por prions (veja adiante).
As conformaes com dobramentos proticos errados podem
ser geradas espontaneamente em velocidade lenta por toda a
ida, de forma que os agregados acumularem-se gradualmente
com a idade. No sistema nervoso, os agregados frequentemente
formam estruturas distintas, conhecidas geralmente como dep
sitos omilides, que so visveis ao microscpio e so caracters
ticos das doenas neurodegenerativas. Embora os mecanismos
no estejam esclarecidos, tais agregados, ou os precursores pro
ticos com dobramento proticos errados, levam morte neuro
nal. Os exemplos de doenas neurodegenerativas que so causa
das por estes dobramentos proticos anmalos e pelos agregados
proticos so mostrados na Tabela 35. 1.
O crebro possui uma variedade de mecanismos protetores que
limitam o acmulo destes agregados proticos. Os principais so a
nroduo das protenas "acompanhantes", que se ligam s prote
nas recentemente sintetizadas oucom dobramentos proticos erra
dos e as encorajam a dobrar-se corretamente, e areao de "ubiqui;inao", que prepara as protenas para destruio dentro da clu
la. O acmulo de depsitos proticos ocorre quando estes mecanis
mos protetores so incapazes de evit-los. Para revises destes
mecanismos, veja Stefani & Dobson (2003) e Selkoe (2004).

MECANISMOS DA MORTE NEURONAL


A leso aguda das clulas faz com que elas sofram necrose,reco
nhecida patologicamente pelo inchao celular, vacuolizao e
nse, e associada sobrecarga de Ca2+ das clulas e leso da mem
brana (veja adiante). As clulas necrticas tipicamente esvaziam
-eu contedo no tecido adjacente, evocando uma resposta infla-

Dobramentos proticos errados

Muitas doenas neurodegenerativas crnicas


envolvem os dobramentos errneos (misfoldings) de
formas normais ou mutadasde protenas fisiolgicas.
Os exemplos incluem a doena de Alzheimer, a doena de
Parkinson, a esclerose lateral amiotrfica e muitas doenas
menos comuns.
As protenas com dobramentos proticos errados so
normalmente removidas por intermdio das vias de
degradao intracelular, o que pode estar alterado nas
doenas neurodegenerativas.
As protenas com dobramentos proticos errados tendem
a agregar-se, inicialmente como oligmeros solveis e
mais tarde como grandes agregados insolveis que se
acumulamintracelular ou extracelularmente como depsitos
microscpicos, que so estveis e resistentes protelise.
As protenas com dobramentos proticos errados com
frequncia apresentam resduos hidrofbicos superficiais
que promovem a agregao e a associao com as
membranas.
Os mecanismos responsveis pela morte neuronal so
obscuros, porm h evidncias de que tanto os agregados
solveis quanto os depsitos microscpicos podem ser
neurotxicos.

matria. As clulas tambm podem morrer por cipoptose ou


morte celular programada (Cap. 5), um processo mais lento que

essencial para muitos processos durante a vida, incluindo


desenvolvimento, regulao imune e remodelao tecidual. A
apoptose, bem como a necrose, ocorre em muitas doenas neuro
degenerativas (incluindo as patologias agudas como o acidente
vascular e o trauma cranienceflico; para reviso, Jellinger,
200 1). A distino entre necrose e apoptose como processos que
levam neurodegenerao no absoluta, uma vez que desafios
como a excitoxicidade e o estresse oxidativo podem ser suficien
tes para matar as clulas diretamente ou, se menos intensos,
podem induzi-las a sofrer apoptose. Ambos os processos, portan
to, representam possveis alvos para tratamento farmacolgico
neuroprotetor putativo. A interferncia farmacolgica nas vias
apoptticas pode tornar-se possvel no futuro, porm no presen-

509

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

Tabela 35. 1 Exemplos de doenas neurodegenerativas associadas a dobramentos proticos errados e


agregao3
Doena

Protena

Patologia caracterstica

Observaes

Doena deAlzheimer

P-Amilide (A(3)

Placas amilides

As mutaes Ap ocorrem nas raras formas familiares


da doena de Alzheimer

Tau

Emaranhados neurofibrilares

Implicados em outras patologias ("tauopatias") bem


como na doena deAlzheimer

Doena de Parkinson

a-sinuclena

Corpos de Lewy

As mutaes da a-sinuclena ocorrem em alguns tipos


de doena de Parkinson familiar

Doena de Creutzfeldt-Jakob

Protena prion

Agregados insolveis de
protenas prion

Transmitida pela infeco com protena prion em seu


estado mal-dobrado (misfolded)

Doena de Huntington

Huntingtina

Sem leses macroscpicas

Um dos vrios distrbios genticos da "repetio de

poliglutaminas"
Esclerose lateral amiotrfica
(doena do neurnio motor)

Superxido dismutase

Perda de neurnios motores

A superxido dismutase mutada tende a formar


agregados; a perda da funo enzimtica aumenta a
suscetibilidade ao estresse oxidativo

a0s distrbios com agregados proticos so, com frequncia, coletivamente conhecidos como amiloidoses e afetam outros rgos alm do crebro.

te a maioria dos esforos est dirigida para os processos envolvi

A despeito de seu papel ubquo como neurotransmissor, o glutamato altamente txico para os neurnios, fenmeno denomina
do excitotoxicidade (Cap. 33). Uma baixa concentrao de glutamato aplicada aos neurnios em cultura mata as clulas, e o
achado nos anos 1970 de que o glutamato administrado oralmen
te produz neurodegenerao in vivo causou alarme considervel
por causa do uso generalizado do glutamato como aditivo para
"reforo do gosto" dos alimentos. A "sndrome do restaurante
chins" um ataque agudo de rigidez de nuca e dor torcica
bem conhecida, porm, at agora, a possibilidade de neurotoxicidade mais sria apenas hipottica.
A injeo local de cido canico usada experimentalmente
para produzir leses neurotxicas. Ele age pela excitao dos
neurnios locais liberadores de glutamato e pela liberao de glu
tamato, agindo nos receptores NMDA e tambm nos receptores
metabotrpicos (Cap. 33), leva morte neuronal.
A sobrecarga de clcio um fator essencial na neurotoxicidade. Os mecanismos pelos quais isto ocorre e leva morte celular
so os seguintes (Fig. 35.2):

Os mecanismos que normalmente operam para contrabalan


ar o aumento na [Ca2 incluem o efluxo pela bomba de Ca""
(local 7) e, indiretamente, pela bomba de Na+ (local 8).
A mitocndria e o retculo endoplasmtico agem como ralos
capacitores para o Ca2+ e normalmente mantm a [Ca2+]j sob
controle. Sobrecarregando os depsitos mitocondriais alm de
um certo ponto, entretanto, atrapalham a funo mitocondrial.
reduzindo a sntese de ATP e reduzindo,assim, a energia dispo
nvel para as bombas de membrana e para o acmulo de Ca2"
pelo retculo endoplasmtico. A formao de espcies de oxi
gnio reativo tambm aumentada. Isto representa o ponto de
perigo em que a retroalimentao positiva exagera o processo.
A [Ca2H"]| elevada afeta muitos processos; os principais, rele
vantes para a neurotoxicidade, so:
aumento na liberao de glutamato;
ativao das proteases (calpanas) e lipases, causando
leso da membrana;
ativao da xido ntrico sintase; enquanto baixas con
centraes de xido ntrico so neuroprotetoras, altas
concentraes na presena de espcies reativas de oxig
nio geram o peroxinitrito e os radicais hidroxila livre?.
que lesam muitas biomolculas importantes, incluindo o?
lipdeos da membrana, as protenas e o DNA;
aumento da liberao de cido araquidnico, que aumen
ta a produo de radicais livres e tambm inibe a capta:
de glutamato (local 6).

O glutamato ativa os receptores NMDA, AMPA e metabotr


picos (locais 1,2 e 3). A ativao dos receptores AMPA despo
lariza a clula, o que desbloqueia os canais NMDA (Cap. 33),
permitindo a entrada de Ca2+. A despolarizao tambm abre
os canais de clcio ativados por voltagem (local 4), liberando
mais glutamato. Os receptores metabotrpicos provocam a
liberao do Ca2+ intracelular a partir do retculo endoplasmtico. A entrada de Na"*" contribui ainda mais para a entrada de
Ca2+, estimulando a troca Ca24VNa+ (local5). Adespolarizao
inibe ou reverte a captao de glutamato (local 6), aumentan
do assim a concentraco extracelular de glutamato.

O glutamato e o Ca2"*" so discutivelmente os dois sinais qumicc ?


mais presentes, extracelular eintracelularmente, respectivamen
te, subjacentes funo cerebral; portanto, desconcertante q_r
tal estrago citotxico possa ser desencadeado quando eles sae~
de controle. Ambos esto estocados em quantidades perigos-:
nas organelas subcelulares, como granadas de mo em uma 1c _
de munio. A defesa contra a excitotoxicidade claramente
essencial para que nossos crebros tenham alguma possibilidan;
de manter-se vivos. O metabolismo energtico mitocondrial ofe
rece uma linha de defesa (veja anteriormente), e o comprome;:mento da funo mitocondrial, tornando os neurnios vulnera-

dos na necrose celular e para a compensao farmacolgica da


perda neuronal.

EXCITOTOXICIDADE

510

DOENAS NEU RO DEGENERATIVAS

35

r
GLUTAMATO
Antagonistas
do receptor
NMDA

inibidores do
canal

de clcio

CCDV

Alvio do
bloqueio
pelo Mg2'

Despolarizao

Antagonistas
MGIuR

MITOCNDRIA

Inibidores
da NO
sintase

Liberao,
deAA

Leso da
membrana

Produtos

inativos

Inibidores das
proteases

VILES

HERIS

Removedores
de radicais livres

Inibidores da
liberao de
glutamato

Fig. 35.2 Mecanismos da excitotoxicidade. Os receptores de membrana, os canais inicos e os transportadores, identificados pelos nmeros

1-8, so discutidos no texto. Os possveis locais de ao dos frmacos neuroprotetores (ainda sem valor clnico comprovado) esto destacados.
Os mecanismos da esquerda (viles) so os que favorecem a morte celular, enquanto os da direita (heris) so protetores. Veja o texto para os detalhes. AA,
cido araquidnico; RE, retculo endoplasmtico; Glu, captao de glutamato; IP3, trifosfato de inositol; M, MGIuR, receptor metabotrpico de glutamato; NO,
xido ntrico; ERO, espcies reativas de oxignio; SOD, superxido dismutase; CCDV, canal de clcio dependente de voltagem.

511

SEO 4

m O SISTEMA NERVOSO

veis leso excitotxica, pode ser um fator em vrias patologias


neurodegeneralivas, incluindo a DP.
O papel da excitotoxicidade na leso cerebral isqumica est
bem estabelecido (veja adiante), e tambm se acredita que seja
um fator nas outras doenas neurodegenerativas, como as que se
discutem adiante (Lipton & Rosenberg, 1994).
H vrios exemplos de patologias neurodegenerativas causadas
por toxinas ambientais agindo como agonistas nos receptores de glutamato. O cido domico um anlogo do glutamato produzido por
mexilhes, que foi identificado como a causa de deteriorao epidmica neurolgica e mental graves em um grupo das Terras Novas em
1 987. Na ilha de Guam, uma sndrome combinando as caractersticas
de demncia, paralisa e DPfoi relacionada com o aminocido excitotxico, |3-rnctilamina-alanina, nas sementes de uma planta local.
Desencorajar o consumo destas sementes eliminou a doena quase

completamente.

APOPTOSE
A apoptose pode ser iniciada por vrios sinais da superfcie celu
lar (Cap. 5). A clula sistematicamente desmantelada, e os res
duos contrados so removidos pelos macrfagos sem causar
inflamao. As clulas apoptticas podem ser reconhecidas por
uma tcnica de colorao que detecta as rupturas caractersticas
do DNA. Muitas vias de sinalizao diferentes podem resultar
em apoptose, porm em todos os casos a via final que resulta na
morte da clula a ativao de uma famlia de proteases (caspases), que inativa vrias protenas intracelulares. A apoptose neu
ral normalmente evitada pelos fatores de crescimento neuronal,
incluindo o fator de crescimento do nervo e o fator neurotrfico
derivado do crebro, protenas secretadas que so necessrias
para a sobrevivncia de diferentes populaes de neurnios no
SNC. Estes fatores de crescimento regulam a expresso de dois
produtos gnicos Bax e Bcl-2, sendo Bax pr-apopttico e Bcl-2
antiapopttico (Cap. 5). O bloqueio da apoptose interferindo em
pontos especficos destas vias representa uma estratgia atrativa
para o desenvolvimento de frmacos neuroprotetores, porm a
idia ainda tem de frutificar.

ESTRESSE OXIDATIVO

512

O crebro tem uma alta necessidade energtica, que suprida


quase inteiramente pela fosforilao oxidativa mitocondrial,
gerando ATP e ao mesmo tempo reduzindo o 02 molecular a
H20. Sob certas circunstncias, espcies altamente reativas de
oxignio, por exemplo radicais livres de oxignio e hidroxilas e
H202 podem ser geradas como produtos colaterais deste proces
so (Coyle & Puttfarken, 1993). O estresse oxidativo o resulta
do da produo excessiva destas espcies reativas. Elas tambm
podem ser produzidas como produto colateral de outras vias bio
qumicas, incluindo a sntese de xido ntrico e o metabolismo
do cido araquidnico (que esto implicados na excitotoxicida
de; veja anteriormente), bem como a funo mista do sistema
oxidase (Cap. 8). Sem antagonismo, os radicais reativos de oxi
gnio atacam muitas molculas-chave, incluindo enzimas, lip
deos da membrana e DNA. No de surpreender que existam
mecanismos de defesa, na forma de enzimas tais como a superxido dismutase (SOD) e a calalase, bem como antioxidantes,
tais como o cido ascrbico, a glutationa e o a-tocoferol (vita
mina E), que normalmente mantm estas espcies reativas sob
controle. Algumas citocinas, especialmente o fator de necrose
tumoral (TNF-oc), que produzido em situaes de isquemia
cerebral ou de inflamao (Cap. 1 3), exercem um efeito protetor, parcialmente por aumentar a expresso da SOD. Os animais

transgnicos sem receptores TNF mostram um aumento de suscetibilidade isquemia cerebral. As mutaes do gene que codi
fica a SOD (Fig. 35.2) esto associadas a uma forma progressi
va de doena do neurnio motor conhecida como esclerose late
ral amiotrfica, uma doena paraltica fatal resultante da dege
nerao progressiva dos neurnios motores, e um camundongo
transgnico expressando uma SOD mutada desenvolve condi
o similar.2 O acmulo de agregados da SOD mutada com enoveladuras proticas erradas (veja anteriormente) tambm pode
contribuir para a neurodegenerao. E possvel que mutaes
acumuladas ou herdadas nas enzimas, tais como as da cadeia res
piratria mitocondrial levem a aumento congnito ou relaciona
do idade na suscetibilidade ao estresse oxidativo, que se mani
festa em diferentes tipos de doena neurodegenerativa herdada
(tais como a doena de Huntington) e na degenerao relaciona
da com a idade.
Os muitos possveis alvos para interveno teraputica, como
os frmacos neuroprotetores, so mostrados na Figura 35.2. De
maneira desapontadora, o intenso esforo para encontrar frma
cos efetivos para uma gama de distrbios neurodegenerativos
nos quais se acredita que a excitotoxicidade desempenhe algum
papel, teve sucesso muito limitado. A riluzola, um composto que
inibe tanto a liberao quanto a ao ps-sinptica do glutamato.
retarda em algum grau a deteriorao de pacientes com esclerose
lateral amiotrfica. Amemantina, um composto inicialmente
descrito h 40 anos, antagonista fraco do receptor NMDA que
produz leve melhora nos casos moderados a graves da DA, e foi
recentemente aprovado para uso clnico.

LESO CEREBRAL ISQUMICA


Depois da doena cardaca e do cncer, os acidentes vasculares
so a causa mais comum de morte na Europa e na Amrica do
Norte, e os 70% que no so fatais so a causa mais comum de
incapacidade. Aproximadamente 85% dos acidentes vasculares
so isqumicos, usualmente causados por trombose de uma
importante artria cerebral. Os restantes so hemorrgicos, cau
sados por ruptura de uma artria cerebral.

FISIOPATOLOGIA
A interrupo do suprimento sanguneo para o crebro inicia a
cascata de eventos neuronais mostrada na Figura 35.2, que leva.
por sua vez, a consequncias mais tardias, incluindo edema ;
inflamao cerebrais, que tambm podem contribuir para a les
cerebral (Dirnagl et al. ,1999). Lesoadicional pode ocorrer apc a reperfuso, por causa da produo de espcies reativas de oxi
gnio quando a oxigenao restaurada. A leso pela reperfus;
pode ser um componente importante nos pacientes com aciden
tes vasculares. Estes processos secundrios geralmente levar
horas para se desenvolver, oferecendo uma janela de oportunida
de para interveno teraputica. A leso produzida pela ocluso de
uma importante artria cerebral consiste em uma regio centra
na qual os neurnios sofrem rapidamente necrose irreversve.
circundada por uma penumbra de tecido comprometido, no qu_
a inflamao e a morte celular apopttica se desenvolvem em u:v
perodo de vrias horas. Presume-se que o tratamento neuropr
tetor, oferecido em algumas horas, pode inibir esta leso secun
dria na rea de penumbra.

2De forma suipreendente, a SOD criada pela mutao mais, e no


menos, ativa que a enzima normal. O mecanismo pelo qual ela causa a
neurodegenerao obscuro.

DOENAS N EU RO DEGENERATIVAS

Excitotoxicidade e estresse oxidativo


Os aminocidos excitatrios (p. ex., glutamato)
podem causar morte neuronal.
A excitotoxicidade est associada principalmente
ativao dos receptores NMDA, porm outros tipos de
receptores dos aminocidos excitatrios tambm
contribuem.
A excitotoxicidade resulta de aumento sustentado na
concentrao intracelular de Ca2+ (sobrecarga de Ca2+).
A excitotoxicidade pode ocorrer em condies patolgicas
(p. ex., isquemia cerebral, epilepsia) nas quais ocorre
liberao excessiva de glutamato. Ela tambm pode
ocorrer quando so administradas substncias qumicas
como o cido canico.
O Ca2+ intracelular aumentado causa morte celular por
vrios mecanismos, incluindo ativao de proteases,
formao de radicais livres e peroxidao lipdica.
Aformao de xido ntrico e de cido araquidnico
tambm est envolvida.
Vrios mecanismos agem normalmente para proteger os
neurnios contra a excitotoxicidade, os principais so os
sistemas de transporte do Ca2+, a funo mitocondrial e a
produo de removedores de radicais livres.
O estresse oxidativo refere-se a situaes (p. ex., hipoxia)
nas quais os mecanismos protetores esto comprometidos;
acumulam-se espcies reativas de oxignio e os neurnios
tornam-se mais suscetveis leso excitotxica.
A excitotoxicidade causada por substncias qumicas
ambientais pode contribuir para alguns distrbios
neurodegeneratives.
As medidas destinadas a reduzir a excitotoxicidade incluem
o uso de antagonistas do glutamato, frmacos bloqueadores
dos canais de clcio e removedores de radicais livres;
nenhum ainda comprovado para uso clnico.

Aexcitotoxicidade do glutamato desempenha papel crtico na


isquemia cerebral. A isquemia causa despolarizao dos neur
nios e a liberao de grandes quantidades de glutamato. Ocorre
acmulo de Ca2+, parcialmente como resultado da ao do gluta
mato nos receptores NMDA, e tanto a entrada de Ca2+ quanto a
morte celular seguida isquemia so inibidas pelos frmacos que
bloqueiam os receptores ou canais NMDA (Cap. 33). O xido
ntrico tambm produzido em quantidades muito maiores que
as resultantes da ati vidade neuronal normal (/. e. ,em nveis que so
txicos em vez de moduladores).

ABORDAGENS TERAPUTICAS
O nico frmaco aprovado para o tratamento dos acidentes vascu
lares o ativador do plasminognio tecidual recombinante
tPA), administrado por via intravenosa, que ajuda a restaurar o
fluxo sanguneo pela disperso do trombo (Cap. 21). Ele traz um
benefcio funcional significativo, porm leve para os pacientes
que sobrevivem. Paraser efetivo, ele tem que ser administrado em
cerca de 3 horasdesde o incio do evento trombtico. Tambm, ele
no deve ser dado nos 15% dos casos onde a causa a hemorragia
e no a trombose. Uma vez que isto s pode ser determinado pela
imaginologia do crebro, o tPA , de fato, administrado em ape
nas l%-2% das vtimas de acidente vascular.

35

Um enfoque prefervel seria o uso de agentes neuroprotetores


visando recuperao das clulas na regio de penumbra da
leso, que, de outra forma, provavelmente morrero. Nos mode
los animais envolvendo ocluso de artria cerebral, muitos fr
macos, visando aos mecanismos mostrados rra Figura 35.2 (para
no mencionar muitos outros que foram testados com base em
teorias mais estratosfricas), agem desta maneira para reduzir o
tamanho do infarto. Estes incluem antagonistas do glutamato,
inibidores dos canais de clcio e sdio, removedores dos radicais
livres, frmacos antiinflamatrios, inibidores das proteases e
outros. Parece que quase tudo funciona. Em conjunto, Green et
ai (2003) relataram que maisde 37 destes agentes foram testados
em mais de 114 ensaios clnicos, e todos falharam em mostrar efi
ccia. A lista desanimadora de fracassos inclui os bloqueadores
dos canais de clcio e sdio (p. ex., nimodipino, fosfenitona),
antagonistas do receptor NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano), frmacos que inibem a liberao de glutamato (anlo
gos da adenosina, lobeluzole), frmacos que exacerbam os efei
tos do GABA (p. ex., clormetiazol) e vrios removedores de
radicais livres (p. ex., tirilazad). Grenn et ai (2003) questionam,
com razovel lgica, que os modelos animais em uso no repe
tem a situao clnica, pedindo protocolos experimentais mais
rigorosos para tornar os modelosanimais mais preditveis, porm
a taxa de sucesso zero entre os 37 compostos sugere que os mode
los apresentam falhas mais profundas.
Os ensaios clnicos controlados nos pacientes com acidentes
vasculares so problemticos e muito dispendiosos, parcialmen
te por causa da grande variabilidade de desfechos em termos de
recuperao funcional, o que significa que grandes grupos de pa
cientes (tipicamente vrias centenas) precisam ser observados
por vrios meses. A necessidade de comear o tratamento em
algumas horas desde o incio do ataque um problema adicional.
O tratamento do acidente vascular no , certamente, pelo
menos at agora, uma das histrias de sucesso farmacolgico, e
as esperanas mdicas repousam mais na preveno (p. ex., con
trolando a presso sangiinea,3 administrando aspirina e evitan
do a aterosclerose) do que no tratamento.

Acidente vascular cerebral


Associado trombose ou hemorragia (menos
comumente) intracerebral, resultando em morte rpida dos
neurnios por necrose no centro da leso, seguida por
degenerao mais gradual (horas) das clulas na
penumbra, por causa da excitotoxicidade e da inflamao.
A recuperao funcional espontnea ocorre em grau
altamente varivel.
Embora muitos tipos de frmacos que interferem na
excitotoxicidade (veja quadro sobre dobramento errneo
(misfolding) das protenas) sejam capazes de reduzir o
tamanho do infarto nos animais experimentais, nenhuma
destas foi comprovadamente eficaz nosseres humanos.
O ativador do plasminognio tecidual, que dispersa os
cogulos sanguneos, benfico se administrado at 3
horas depois do incio do quadro.
Nenhum dos muitos frmacos neuroprotetores que so
efetivos nos modelos animais eficaz nos ensaios clnicos.
'No est clara a razo pela qual a hipertenso predisporia o acidente
vascular trombtico, e no o hemorrgico, mesmo assim, os estudos
mostraram que a normalizao da presso sangunea elimina
efetivamente o aumento do risco de acidente vascular.

513

SEO 4

BO SISTEMA NERVOSO

DOENA DE ALZHEIMER
*

A perda da capacidade cognitiva com a idade considerada como


processo normal cujas velocidade e extenso so muito variveis.
A DA foi originalmente definida como demncia pr-senil, porm
agora parece que a mesma patologia est subjacente demncia
independentemente da idade do incio do quadro. ADA refere-se
demncia que no tem umacausa antecedente, tais como acidente
vascular, trauma craniano ou lcool. Sua ocorrncia aumenta agu
damente com a idade, de cerca de 5% aos 65 para 90% oumais aos
95 .At recentemente, a demncia relacionada coma idade era con
siderada o resultado da perda padro dos neurnios que normal
mente ocorre durante a vida, possivelmente acelerada por um
suprimento sanguneo insuficiente associado aterosclerose. Os
estudos nas trs ltimas dcadas, no entanto, revelaram mecanis
mos genticos e moleculares subjacentes DA (revisado por
Selkoe, 1997 ;Bossy-Wetzel et al. ,2004), que abriram novas opor
tunidades teraputicas potenciais (Yamada & Nabeshima, 2000).

DE ALZHEIMER
PATOGENESE DA DOENA
*
A doena de Alzheimer est associada a encolhimento do crebro
e perda localizada de neurnios, principalmente no hipocampo e
na parte basal do prosencfalo. A perda de neurnios colinrgicos
no hipocampo e no crtex frontal uma caracterstica da doena,
e acredita-se que esteja por trs da deficincia cognitiva e da perda
da memria de curto prazo que ocorre na DA. Dois aspectos
microscpicos so caractersticos da doena, especificamente as
placas amilides extracelulares, consistindo em depsitos extracelulares amorfos da protena p-amilide (conhecida como Ap),
e aglomerados neurofibrilares intraneuronais, compreendendo
filamentos de uma forma fosforilada de uma protena associada
ao microtbulo (Tau). Estes dois depsitos so agregados proticos que resultam da enoveladura errada das protenas nativas,
como discutido anteriormente. Eles aparecem tambm em cre
bros normais, embora em menor nmero. O aparecimento preco
ce da protena amilide pressagia o desenvolvimento da DA,

embora os sintomas possam no se desenvolver por muitos anos.


O processamento alteradoda protena amilide a partir de seu pre
cursor (precursor da protena amilide, PPA; Bossy-Wetzel etal.,
2004) agora reconhecido como a chave na patognese da DA.
Esta concluso est baseada em vrias linhas de evidncias, par
ticularmente a anlise gentica de certos tipos, relativamente
raros, de DA familial, nos quais as mutaes do gene PPA, ou de
outros genes que controlam o processamento amilide, foram
descobertas. O gene PPA est no cromossomo 2 1, que est dupli
cado na sndrome de Down, na qual uma demncia precoce DAsmile ocorre em associao com a superexpresso PPA.

514

T Os depsitos amilides consistem em agregados de A|3 (Fig. 35.3)


contendo 40 ou 42 resduos. A A|340 produzida normalmente em
pequenas quantidades, enquanto a A[342 produzida em grandes
quantidades como resultado das mutaes genticas mencionadas
anteriormente. Ambas as protenas se agregam para formar as placas
amilides, porm a A(342 mostra uma tendncia maior que a A(i40
para faz-lo, e parece ser a principal culpada na formao de amili
de. As A(340 e 42 so produzidas por clivagem proteoltica de um PPA
mais longo (770 aminocidos), uma protena de membrana expressa
normalmente por muitas clulas, incluindo os neurnios do SNC. As
proteases que cortam a sequncia A(3 so conhecidas como secretases. Normalmente, a a-secretase age para liberar o grande domnio
extracelular como PPA solvel, que serve para vrias funes trficas pobremente compreendidas. A formao da A(3 envolve a cliva
gem em dois pontos diferentes, incluindo um no domnio intramembranoso do PPA, pelas P e y-secretase.s (Fig. 35.3). A y-secretase
uma enzima desajeitada de fato, um grande complexo intramem-

branoso de vrias protenas que no tem preciso e corta o PPA em


diferentes pontos no domnio transmembranoso, gerando fragmentos
A(B de diferentes extenses, incluindo Ap40 e 42. As mutaes nesta
regio do gene PPA afetam o ponto preferido de clivagem, tendendo
a favorecer a formao da A(342. As mutaes dos genes no relacio
nados dapr-senilina resultam em aumento da atividade da y-secre
tase, porque as protenas pr-senilinas formam parte do complexo
y-secretase. Estas diferentes mutaes relacionadas DA aumentam
a relao A(342:A(340, que pode ser detectada no plasma, servindo
como um marcador da DA familial. As mutaes em outro gene,
aquele para a protena transportadora de lipdeos ApoE4, tambm
predispem a DA, provavelmente porque a expresso das protenas
ApoE4 anmalas facilita a agregao da Ap.
No est esclarecido exatamente como o acmulo de AP causaa neurodegenerao, e se a leso causada pelos monmeros ou oligmeros AP solveis ou pelas placas amilides. H algumas evidncias de
que as clulas morrem por apoptose, embora uma resposta inflama
triatambm seja evidente. A expresso das mutaes Alzheimer nos
animais transgnicos provoca a formao de placas ea neurodegenerao, e tambm aumenta a suscetibilidade dos neurnios do SNC a
outros desafios, tais como a isquemia, a excitotoxicidade e o estresse
oxidativo, e esta vulnerabilidade aumentada pode ser a causa da neurodegenerao progressiva na DA. Estes modelos transgnicos sero
de grande valor no teste dos frmacos teraputicos potenciais apon
tados para retardar o processo neurodegenerativo.
A outra personagem principal no palco bioqumico a Tau, a prote
na da qual os agregados neurofibrilares so compostos (Fig. 35.3).
Seu papel na neurodegenerao obscuro, embora "tauopatias" simi
lares ocorram em muitas patologias neurodegenerativas (Lee et al.,
200 1).A Tau um constituinte normal dos neurnios, estando asso
ciada aos microtbulos intracelulares.Na DAe em outras tauopatias.
ela se torna anormalmente fosforilada e depositada intracelularmente como filamentos helicoidais parecidos com um aspecto
microscpico caracterstico. Quando as clulas morrem, estes fila
mentos se agregam como os agregados neurofibrilares extracelula
res. possvel, porm no comprovado, que a fosforilao da Tau
seja reforada pela presena das placas Ap. No est certo se a hiperfosforilaoe o depsito intracelularde Tau prejudica a clula, embo
ra se saiba que a fosforilao Tau prejudica o transporte axonal rpi
do, um processo que depende dos microtbulos.

Doena de Alzheimer
A doena de Alzheimer (DA) uma demncia
relacionada idade distinta da demncia vascular
associada a infartos cerebrais.
As principais caractersticas patolgicas da DA
compreendem placas amilides, agregados neurofibrilares
e perda de neurnios (particularmente neurnios
colinrgicos na parte basal do prosencfalo).
As placas amilides consistem em agregados de fragmentos
Ap do precursor da protena amilide (PPA), uma protena
normal da membrana neuronal, produzida pela ao das |3 e
y-secretases. A DA est associada formao excessiva de
Ap, resultando em neurotoxicidade.
A DA familial (rara) resulta de mutaes no gene PPA, ou
nos genes da pr-senilina (envolvidos na funo da
y-secretase), ambos causando aumento da formao deAp.
Os agregados neurofibrilares compreendem agregados
intracelulares de uma forma altamente fosforilada de uma
protena neuronal normal (Tau). A relao destas
estruturas com a neurodegenerao no conhecida.
Acredita-se que a perda de neurnios colinrgicos
responda por muito das deficincias de aprendizado e da
memria na DA.

DOENAS NEURODEGENERATIVAS

35

r
[A_

Estrutura do PPA

B Processamento do PPA
PPA
Clivagem pelas
secretases

M
Locais das
mutaes
amiloidognicas

Mutaes no PPAe nas pr-senilinas


aumentam a formao de |540 e AfS42
VIA
AMILOIDOGNICA

VIA

FISIOLGICA

Ap 40/42
V
SAPP

Ap40

AB42
As mutaes ApoE4
reforam a agregao

w
Agregao

Quinases

sPPA

Funo como fator


de crescimento

Tau-P

Tau

Filamentos
helicoidais pareados

PLACAS
AMILIDES

AGREGADOS
NEUROFIBRILARES
MORTE NEURONAL

Fig. 35.3 Patognese da doena de Alzheimer. 0 Estrutura do precursor da protena amilide (PPA), mostrando a origem do PPAsecretado
(sPPA) e a protena amilide A(3. As regies envolvidas nas mutaes amiloidognicas descobertas em alguns casos de doena de Alzheimer familial so
mostradas flanqueando a sequncia A|3. A clivagem do PPA envolve trs proteases: as secretases a, p e y . A a-secretase produz PPA solvel, enquanto as p
e y-secretases geram a protena amilide Ap. Ay-secretase pode cortar em diferentes pontos, gerando peptdeos AP de extenses variadas, incluindo Ap40 e
AP42, tendo a ltima uma alta tendncia para se agregar como placas amilides. HProcessamento do PPA.A principal via "fisiolgica" origina o sPPA, que
exerce vrias funes trficas. A clivagem do PPA em diferentes locais origina a Ap, sendo a forma predominante a Ap40, que fracamente amiloidognica.
As mutaes no PPA ou nas pr-senilinas aumentam a proporo de PPA, que degradado atravs da via amiloidognica, e tambm aumentam a proporo
convertida para a forma Ap42, mais fortemente amiloidognica. A agregao da Ap favorecida por mutaes no gene apoE4.

Perda dos neurnios colinrgicos


Embora alteraes em muitos sistemas transmissores tenham
sido observadas, principalmente na medidas post-mortem do
tecido cerebral na DA, uma perda relativamente seletiva de neu
rnios colinrgicos nos ncleos prosenceflicos basais (Cap. 34),
caracterstica. Esta descoberta, feita cm 1 976, implicou que
abordagens farmacolgicas para restaurar a funo colinrgica
poderiam ser factveis, levando ao uso de inibidores da colinesterase para tratar a DA (veja adiante).
A atividade da acetilcolinatransferase, o contedo de acetilcolina e o transporte de acetilcolinesterase e de colina no crtex
e no hipocampo esto consideravelmente reduzidos na DA,
porm no em outros distrbios, como a depresso ou a esquizo
frenia. A densidade dos receptores muscarnicos, determinada
por estudos de ligao (binding), no est afetada, porm os
receptores nicotnicos, particularmente no crtex, esto reduzi
dos. A razo para a perda seletiva dos neurnios colinrgicos
resultante da formao de AP no conhecida.

ENFOQUES TERAPUTICOS
Os avanos recentes na compreenso do processo de neurodegenerao na DA ainda tm que resultar em tratamentos capazes

para retard-lo. Atualmente, os inibidores da colinesterase (Cap.


10) e a memantina (veja anteriormente) so os nicos frmacos
aprovados para o tratamento da DA, embora se apregoe que mui
tos frmacos melhorem a performance cognitiva e vrias novas
abordagens estejam sendo exploradas (Citron, 2004).

Inibidores da colinesterase
A tacrina, a primeira droga aprovada para o tratamento da DA,
foi investigada com base em que o reforo da transmisso coli
nrgica poderia compensar a deficincia colinrgica. Os ensaios
mostraram modestas melhoras nos testes de memria e de cogni
o em cerca de 40% dos pacientes com DA, porm sem melho
rasem outras medidas funcionais que afetam a qualidade de vida.
A tacrina deve ser administrada quatro vezes por dia e produz
efeitos colaterais colinrgicos tais como nusea e clicas abdo
minais, bem como hepatotoxicidade em alguns pacientes; por
tanto, ela est distante do frmaco ideal. Compostos mais
recentes, que tambm apresentam eficcia limitada, porm so
mais efetivos que a tacrina na melhora da qualidade de vida,
incluem donepezila. rivastigmina e galantamina (Tabela 35.2).
Estes frmacos produzem uma melhora mensurvel, embora
leve, na funo cognitiva nos pacientes com DA, porm esta pode
ser muito pequena para ser significante em termos de vida diria.

515

SEO 4

HO SISTEMA NERVOSO

H algumas evidncias dos estudos laboratoriais de que os


inibidores da colinesterase podem agir de alguma maneira para
reduzir a formao ou a neurotoxicidadeda A(3, e, portanto, retar
dam a progresso da DA, bem como produzem benefcios sinto
mticos. Os ensaios clnicos, no entanto, mostraram apenas uma
pequena melhora na funo cognitiva, sem efeito na progresso
da doena.
Outros frmacos apontados para a melhora da funo colinrgica que esto sendo investigados incluem outros inibidores da
colinesterase e uma variedade de agonistas dos receptores muscarnicos e nicotnicos, nenhum dos quais parecendo promissor
com base nos resultados clnicos iniciais.

Outros frmacos
T A diidroergotamina foi usada por muitos anos para tratar a
demncia. Ela age como um vasodilatador cerebral, pormos ensaios
clnicos mostraram que ela produz pouca, se alguma, melhora cogni
tiva. Os frmacos "nootrpicos" como o piracetam e o aniracetam
melhoram a memria nos testes com animais, possivelmente refor
ando a liberao de glutamato, porm so provavelmente ineficazes
na DA.

Inibio da neurodegenerao
Para a maioriados distrbios discutidos neste captulo, incluindo a
DA, o "clice sagrado", que at ento nos escapa, seria um frmaco
que retardasse a neurodegenerao. Agora que temos vrios alvos
bem caracterizados, como a formao de Ap pelas (3 e y-secretases, e
a neurotoxicidade Ap, em conjunto comuma gama de modelosde ani
mais transgnicos de DA nos quais os compostos podem ser testados,
a perspectiva parece certamente mais brilhante que h uma dcada
atrs. Alguns desenvolvimentos em particular merecem ser mencio
nados (Selkoe & Schenk, 2003 e Citron, 2004, para mais detalhes).

Os inibidores da (3 e da y-secretase foram identificados e esto pas


sando por ensaios clnicos. Infelizmente, a y-secretase desempenha
umpapel em outras vias sinalizadoras alm da formao de A(i, assim
provvel que os inibidores produzam efeitos adversos bem como
efeitos benficos.

Um novo enfoque engenhoso foi iniciado por Schenk et a. (1999),


que imunizaram camundongos transgnicos com DA com a protena
A(5 e descobriram que isto no apenas evitava como tambm revertia
a formao de placas. Os ensaios clnicos iniciais nos seres humanos
tiveram que ser interrompidos pelas complicaes nuroinflamatrias, porm o trabalho para desenvolver melhores estratgias deimu
nizao continua.
Os estudos epidemiolgicos mostram que alguns frmacos antiinfla-

matrios no esteroidais (AINEs; Cap. 14) usados rotineiramente para


tratar a artrite reduzem a probabilidade de desenvolver DA.O ibuprofeno e a indometacina apresentam este efeito, embora outros AINEs,
comoa aspirina,no o faam nemos esterides antiinflamatrios,co
mo a prednisona. Trabalho recente (De Strooper & Konig, 2001)
sugere que os AINEs podem reduzir a formao de A|342 pela regula
o da y-secretase, um efeito norelacionado coma inibio daciclooxigenase, pela qual os AINEs reduzem a inflamao. Pode, portanto.
ser possvel descobrir compostos que tenham como alvo seletivo a ysecretase sem inibir a ciclooxigenase, evitando assim os efeitos cola
terais associados aos AINEs atuais. De forma desapontadora, os
ensaios clnicos com vrios AINEs falharam at agora em mostrar
qualquer efeito na performance cognitiva ou na progresso da doena
nos pacientes com DA (Townsend & Pratico, 2005).

As placasA|3 ligam-se ao cobre eao zinco, earemoo destes onsmet


licos promove a dissoluo das placas.A droga amebicida clioquinol
um agente quelante de metalque provoca a regresso dos depsitos amilides nos modelos de DA em animais, e mostrou algum benefcio nos
ensaios clnicos iniciais. O prprio clioquinol tem efeitos txicos conhe
cidos nos seres humanos,que precluem seu uso clnico de rotina, porm
agentes quelantes de metal menos txicos esto em investigao.
A diminuio dos fatores de crescimento (particularmente do fator
de crescimento do nervo) pode contribuir para a perda dos neurnios
colinrgicos do prosencfalo na DA. A administrao de fatores de
crescimento no crebro no um tratamento realstico de rotina.
porm abordagens alternativas, tais como o implante de clulas dese
nhadas para secretar o fator de crescimento do nervo, esto em inves

tigao.

Tabela 35.2 Inibidores da colinesterase usados no tratamento da doena de Alzheimer3


Frmaco

Tipo de inibio

Durao da ao

Principais efeitos colaterais

Observaes

Tacrina

Ao de curta durao,

~6h

Poucos efeitos colaterais colinrgicos


Pode causar hepatotoxicidade

0 primeiro anticolinestersico a
mostrar-se efetivo na doena de
Alzheimer
necessrio monitorar a

reversvel
Afeta tanto AChE
quanto BuChE

toxicidade heptica
Donezepil

Ao de curta durao, reversvel


Seletivo para AChE

~ 24h

Efeitos colaterais colinrgicos leves

Rivastigmina

Lentamente reversvel
Afeta tanto AChE quanto BuChE

~8h

Os efeitos colaterais colinrgicos


tendem a diminuir com a continuao

Aumento gradual da dose para


minimizar os efeitos colaterais

do tratamento

Galantamina

Reversvel, no-seletiva
Refora tambm a ativao do
receptor nicotnico da acetilcolina
por um mecanismo alostrico

~8h

Poucos efeitos colaterais

Postulado um mecanismo duplo


de ao

AChE, acetilcolinesterase; BuChE, butirilcolinesterase.


"Nvel similarde benefcio clnico para todos os frmacos. Sem evidncias clnicas de retardo no processo patolgico, embora testes em animais sugiram a diminuio da A(3 e da
formao de placas por um mecanismo no relacionado com a inibio da colinesterase.

516

DOENAS NEU RO DEGENERATIVAS


Atualmente, os nicos frmacos aprovados para o tratamento da DA
so os vrios inibidores da colinesterase (Tabela 35.2) e a memantina, um antagonista do receptor NMDA que se acredita funcione pela
inibio da excitotoxicidade induzida pelo glutamato. Ela apresenta
apenas efeitos colaterais leves, e os ensaios clnicos mostram que ela
produz uma melhora leve, pormsignificativa na funo cognitiva na
DA de moderada a grave.

DOENA DE PARKINSON

CARACTERSTICAS DA
DOENA DE PARKINSON
A doena de Parkinson umdistrbio progressivo dos movimentos
que ocorre principalmente no idoso. Os sintomas principais so:
tremor em repouso, comeando usualmente nas mos (tremor

do tipo "contar dinheiro"), que tende a diminuir durante a atividade voluntria


rigidez muscular, detectvel como um aumento na resistncia
passiva ao movimento do membro
supresso dos movimentos voluntrios (hipocinesia), devida
parcialmente rigidez muscular e parcialmente inrcia ine
rente do sistema motor, o que significa que a atividade motora
difcil de parar, bem como de comear.
Os pacientes parkinsonianos andam com uma marcha arrastada
caracterstica. Eles acham difcil comear e, umavez em progres
so, no conseguem com rapidez parar ou mudar de direo. A DP
est comumente associada a demncia, provavelmente porque o
processo degenerativo no est confinado aos ncleos da base, e
sim afeta tambm outras partes do crebro.
A doena de Parkinson ocorre com frequncia sem causa sub
jacente bvia, porm pode ser o resultado de isquemia cerebral,
encefalite virai ou outros tipos de leso patolgica. Os sintomas
tambm podem ser induzidos por frmacos, sendo os principais
envolvidos aqueles que reduzem a quantidade de dopamina no
crebro (p. ex., reserpina; Cap. 11) ou que bloqueiam os recepto
res de dopamina (p. ex., frmacos antipsicticos tais como a clorpromazina; Cap. 38). H raros casos de DP de incio precoce que
acontecem em famlias, e vrias mutaes gnicas foram identifi
cadas, sendo as mais importantes a sinuclena e a parquina. O
esmdo destas mutaes gnicas deu algumas pistas sobre o meca
nismo subjacente ao processo neurodegenerative (veja adiante).

ALTERAES NEUROQUMICAS
doena de Parkinson afeta'os ncleos da base, e sua origem
neuroqumica foi descoberta em 1960 por Hornykiewicz, que
mostrou que o contedo de dopamina da substncia negra e do
corpo estriado (Cap. 34) nos crebros posT-mortem dos pacientes
:om DP era extremamente baixo (usualmente menos de 10% do
normal), associado a uma perda de neurnios dopaminrgicos na

negra e degenerao dos terminais nervosos no


r>triado. Outras monoaminas, tais como a noradrenalina (nora::enalina) e a 5-hidroxitriptamina, estavam muito menos comrrometidas que a dopamina. Estudos mais tardios (p. ex., com
imagens com tomografia por emisso de positrons para revelar o
ransporte de dopamina no estriado) mostraram uma perda de
;pamina ao longo de vrios anos, como os sintomas da DP apa"ecendo apenas quando o contedo de dopamina do estriado caiu
- 20%-40% do normal. As leses do trato nigroestriado ou a
iepleo induzida quimicamente da dopamina nos animais de
experimentao tambm produzem os sintomas de DP. O sinto-

35

Uso clnico de frmacos na demncia


Os inibidores da acetilcolinesterase e os
antagonistas NMDA melhoram de forma detectvel o
comprometimento cognitivo nos ensaios clnicos, porm
apresentam efeitos adversos significativos e so de uso
clnico limitado.
A eficcia monitorizada periodicamente nos pacientes
individualmente, e a administrao continuada apenas
quando se acredita que o frmaco est agindo e julga-se
que seu efeito, retardando a deteriorao funcional e
comportamental, supera os efeitos adversos.
Inibidoresda acetilcolinesterase:
os exemplos incluem donepezil, galantamina, rivastig-

mina

usados da doena de Alzheimer de leve a moderada.


Antagonistas do receptor NMDA:
por exemplo memantina (Cap. 33, p. 485)
usados na doena de Alzheimer de moderada a grave.

ma mais claramente relacionado com a deficincia de dopamina


a hipocinesia, que ocorre imediata e invariavelmente nos ani
mais lesionados. A rigidez e o tremor envolvem distrbios neuroqumicos mais complexos de outros transmissores (particular
mente acetilcolina, noradrenalina (norepinefrina), 5-hidroxitrip
tamina e GABA) bem como da dopamina. Nasleses experimen
tais, duas consequncias secundrias seguem-se leso do trato
nigroestriado, especificamente uma hiperatividade dos neur
nios dopaminrgicos remanescentes, que mostram um aumento
na velocidade de renovao do transmissor e um aumento no
nmero de receptores de dopamina, o que produz um estado de
hipersensibilidade pela desnervao (Cap. 9). O estriado expres
sa principalmente receptores D, (excitatrios) e D2 (inibitrios)
(Cap. 34), porm poucos receptores D3 e D4. Um diagrama sim
plificado do circuito neuronal envolvido, e as vias primariamen
te comprometidas na DP e na doena de Huntington, mostrado
na Figura 35.4.
Os interneurnios colinrgicos do coipo estriado (no mostra
dos na Fig. 35.4) esto tambm envolvidos na DP e na doena de
Huntington. A liberao de acetilcolina do estriado fortemente
inibida pela dopamina, e sugere-se que a hiperatividade destes
neurnios colinrgicos contribua para os sintomas da DP. O opos
to ocorre na doena de Huntington,e ambas as estratgias terapu
ticas apontadas para redefinir o equilbrio entre os neurnios
dopaminrgicos e colinrgicos so, at certo ponto, benficas.

PATOGNESE DA DOENA DE PARKINSON


Acredita-se que a doena de Parkinson seja causada principal
mente por fatores ambientais, embora os raros tipos de DP here
ditrias tenham fornecido pistas valiosas sobre seu mecanismo.
Como nos outros distrbios neurodegeneratives, a leso causa
da por enoveladura protica errada e agregao protica, ajuda
das e incitadas por trs viles familiares, especificamente excito
toxicidade, estresse oxidativo e apoptose (Lotharius & Brundin,
2002; Vila & Przedhorski, 2004). Os aspectos da patognese e
dos modelos animais da DP esto descritos por Beal (200 1 ).

517

35

SEO 4

m O SISTEMA NERVOSO

Crtex motor

Corpo estriado

Fig. 35.4 Diagrama


simplificado da organizao
do sistema motor
extrapiramidal e os defeitos

que ocorrem na doena de


Parkinson (DP) e na doena
de Huntington. Normalmente, a
atividade dos neurnios
dopaminrgicos nigroestriatais
provoca excitao dos neurnios
estriatoniagrais e inibio dos
neurnios do estriado que se
projetam para o globo plido. Em
ambos os casos, por causa das
diferentes vias envolvidas, a atividade
dos neurnios GABArgicos na
substncia negra suprimida,
liberando a restrio sobre o tlamo e
sobre o crtex, causando estimulao
motora. Na DP, a via dopaminrgica a
partir da substncia negra (parte
compacta) at o estriado, est
comprometida. Na doena de
Huntington, a via GABArgica
estriadopalidal est comprometida,
produzindo efeitos opostos s
alteraes na DP. PC, substncia
negra (parte compacta); PR,
substncia negra (parte reticular);
NST (ncleosubtalmico).

Neurotoxinas

518

Doena de Huntington

Gobo

DP

Tlamo

Substancia

--<

Neurnio dopaminrgico

- -- - - 0

<

Neurnio GABArgico

\ Neurnio glutamtrgico

Umanovaluz foi lanada sobre a possvel etiologia da DPpor um


evento acidental. Em 1982, um grupo de jovens viciados na
Califrnia desenvolveu subitamente uma forma excepcional
mente grave de DP (conhecida como a sndrome do "viciado con
gelado"), e a causa foi rastreada at o composto l-metil-4-fenil1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP), que era um contaminante
em uma preparao usada como um substituto da herona
(Langston, 1985). A MPTP causa destruio irreversvel dos
neurnios dopaminrgicos nigroestriados em vrias espcies, e
produz um estado DP-smile nos primatas. A MPTP convertida
em um metabolito txico, MPP+,pela enzimamonoaminooxidase (MAO,especificamente o subtipo MAO-B; Cap. 39). A MPP+
captada pelo sistema de transporte da dopamina, e assim age
seletivmente nos receptores dopaminrgicos; ela inibe as reaes de oxidao mitocondrial, produzindo estresse oxidativo
(veja anteriormente). A MPTP parece ser seletiva na destruio
dos neurnios nigroestriados e no afeta neurnios dopaminrgi
cos em nenhum outro lugar a razo para isto desconhecida.
A selegilina, um inibidor seletivo da MAO-B (veja adiante),
impede a neurotoxicidade induzida pela MPTP, bloqueando sua
converso a MPP+. A seleginina tambm usada no tratamento
da DP(veja adiante); inibindo a metabolizao da dopamina, ela
tambm poderia agir bloqueando a ativao metablica de uma
substncia MPTP-smile putativa endgena ou ambiental, que
est envolvida na causa da DP. E possvel que a prpria dopami
na seja a culpada, porque a oxidao da dopamina origina meta
bolites potencialmente txicos. Reflita ou no a ao da MPTP, a

patognese natural da DP, o modelo MPTP uma ferramenta


experimental muito til para testar possveis tratamentos.
Vrios herbicidas, como o rotenone, que inibem seletiv
mente a funo mitocondrial causam uma sndrome DP-smile
nos animais, sugerindo que toxinas ambientais podem ser um
fator na DPhumana, porque o comprometimento da funo mito
condrial uma caracterstica da doena nos seres humanos.

Aspectos moleculares
A doena de Parkinson, bcni como vrios outros distrbios neuro
degeneratives, est associada ao desenvolvimento de agregados proticos intracelulares, conhecidos como corpos de Lewy, em vrias
partes do crebro. Eles consistem na sua maior parte em a-sinuclena, uma protenasinptica presente em grandes quantidades nos cre
bros normais.As mutaes ocorrem nos raros tipos de DP hereditria
(veja anteriormente), e acredita-se que estas mutaes tornem a pro
tena resistente degradao no interior da clula, fazendo com que
ela se empilhe nos corpos de Lewy. E possvel (Lotharius & Brundin.
2002) que a funo normal da a-sinuclena esteja relacionada com _
reciclagem da vescula sinptica, e que a forma mutada perca esta
funcionalidade, o que resulta em comprometimento do armazena
mento vesicular da dopamina. Istopode levar a um aumento na dopa
mina citoslica, cuja degradao produz espcies reativas de oxig
nio e, com isso, a neurotoxicidade. Consistente com a hiptese d_
a-sinuclena, a outra mutao associada DP (parquina) tambn
envolve uma protena que participa na degradao intracelular daprotenas degeneradas. Outras mutaes gnicas que foram identifi
cadas como fatores de risco para a DP de incio precoce codificar
protenas envolvidas na funo mitocondrial, tornando as clulas
mais suscetveis ao estresse oxidativo.

DOENAS NEURODEGENERATIVAS
Assim, um quadro similar patognese da DA emerge lentamente. A
a-sinuclena com erro no enovelamento protico, facilitada pelas
mutaes genticas ou possivelmente por fatores ambientais, acumula-se na clula como resultado do comprometimento da degradao
protica (resultado da parquina defeituosa) na forma dos corpos de
Lewy, os quais, por mecanismos desconhecidos, comprometem a
sobrevivncia da clula. Se o estresse oxidativo for aumentado, como
resultado de isquemia, venenos mitocondriais ou mutaes de certas
protenas mitocondriais, o resultado a morte da clula.

TRATAMENTO FARMACOLOGICO
DA DOENA DE PARKINSON
despeito do otimismo passado, nenhum dos frmacos usados
para tratar a DP afeta a progresso da doena. Para revises gerais
das abordagens atuais e futuras, Hagan et al. (1997) e Olano w
( 2004). Atualmente, os principais frmacos usados so a levodopa e vrios agonistas dadopamina. Os de menor importncia so:
A

os inibidores da MAO-B (p. ex., selegilina)


frmacos que liberam dopamina (p. ex., amantadina)
antagonistas dos receptores muscarnicos da acetilcolina
(p. ex., benztropina).

LEVODOPA
A levodopa o tratamento de primeira linha para a DP e combi
nada com um inibidor perifrico da dopa descarboxilase, ou carbidopa ou benserazida, que reduz a dose necessria em cerca de
10 vezes, e diminui os efeitos colaterais perifricos. Ela bem
absorvida no intestino delgado, um processo que depende de
transporte ativo, embora muito dela seja inativado pela MAO na
parede do intestino. A meia-vida plasmtica curta (cerca de 2
horas). A converso da dopamina na periferia, o que de outra
maneira responderia por cerca de 95 % da dose de levodopa e cau
saria efeitos colaterais problemticos, amplamente impedida
pelo inibidor da dopa descarboxilase. A descarboxilao ocorre
rapidamente dentro do crebro, porque os inibidores da dopades-

35

carboxilase no penetram a barreira hematoenceflica. No se


sabe se o efeito depende de um aumento na liberao de dopaminapor uns poucos neurnios dopaminrgicos sobreviventes ou se
de uma "inundao" da sinapse com dopamina exgena. Como
os agonistas sintticos da dopamina (veja adiantt) so igualmen
te efetivos, a ltima explicao mais provvel , e os estudos com
animais sugerem que a levodopa pode agir mesmo quando no
estejam presentes terminais nervosos dopaminrgicos. Por outro
lado, a efetividade teraputica da levodopa diminui medida que
a doena avana; assim, parte de sua ao pode depender da pre
sena de neurnios dopaminrgicos funcionais. A combinao
de levodopa com o inibidor da dopa descarboxilase entacapona,
um inibidor da catecol-0-metil transferase (COMT; Cap. 11)
para inibir sua degradao, usada nos pacientes com problemas
de flutuaes motoras no "final da dose".

Efetividade teraputica e
efeitos adversos da levodopa
Cerca de 80% dos pacientes mostram uma melhora inicial com a
levodopa, particularmente da rigidez e da hipocinesia, e cerca de
20% tm restauradas as funes motoras at o normal. Com o
tempo, a efetividade de levodopa declina gradualmente (Fig.
35.5). Em um estudo tpico com 1 00 pacientes tratados com levo
dopa por 5 anos, apenas 34 estavam melhor do que no incio do en
saio; 32 pacientes tinham morrido e 21 tinham se retirado do
ensaio. E provvel que a perda de efetividade reflita principal
mente a progresso natural da doena, porm a infra-regulao
dos receptores e outros mecanismos compensatrios podem tam
bm contribuir.No h evidncias de que a levodopapode de fato
acelerar o processo neurodegenerativo pela superproduo de

Levodopa + benserazida + selegilina


Bromocriptina
Levodopa + benserazida

Doena de Parkinson
E uma doena degenerativa que compromete os
gnglios da base, causando tremor de repouso, rigidez
muscular, hipocinesia, frequentemente acompanhada de
demncia.
Est associada com agregados de a-sinuclena (uma
protena normalmente envolvida com a reciclagem de
vesculas) na forma de corpos de Lewis caractersticos.
Frequentemente idioptica, porm pode ser consequente
a um acidente vascular cerebral ou infeco virai; pode ser
induzida por frmacos (neurolpticos). Podem tambm
ocorrer, raramente, formas hereditrias, em associao
com diversas mutaes genticas, incluindo a a-sinuclena.
Associa-se com degenerao precoce de neurnios
nigro-estriatais dopaminrgicos e, posteriormente com
neurodegenerao mais geral.
Pode ser induzida por uma neurotoxina que afeta neurnios
dopaminrgicos, a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina
(MPTP). Certas neurotoxinas ambientais, assim como
fatores genticos, podem estar implicados na doena de

Parkinsonhumana.

iro

w-

ro
Q)

<
12
24
36
48
60
Nmero de meses desde a entrada

Fig. 35.5 Comparao entre levodopa/benserazida,


levodopa/benserazida/selegilina e bromocriptina na
progresso dos sintomas da doena de Parkinson. Os
pacientes (249-271, em cada grupo de tratamento) foram avaliados com
uma escala padro de grau de incapacidade. Antes do tratamento, a taxa
mdia de declnio foi de 0,7 unidade/ano. Os trs tratamentos
produziram melhora nos graus iniciais por 2-3 anos, porm o efeito
declinou, ou por causa da refratariedade aos frmacos, ou pela
progresso da doena. A bromocriptina pareceu levemente menos
efetiva que os regimes com levodopa, e houve maior taxa de abandono
por causa dos efeitos adversos neste grupo. (Grupo de Pesquisa da
Doena de Parkinson 1993 Br Med J: 469-472.)

519

SEO 4

ffl O SISTEMA NERVOSO

dopamina, como se suspeitou em bases tericas (veja anterior


mente). De maneira geral, a levodopa aumenta a expectativa de
vida dos pacientes com DP, provavelmente como resultado da
melhora da funo motora, embora alguns sintomas (p. ex., disfagia, declnio cognitivo) no sejam melhorados.

Efeitos adversos
H dois tipos principais de efeitos adversos.

Movimentos involuntrios de contoro (discinesia), que no


aparecem inicialmente, porm desenvolvem-se na maioria
dos pacientes depois de dois anos do incio do tratamento com
levodopa. Estes movimentos afetam usualmente a face e os
membros, e podem tornar-se muito graves. Eles ocorrem no
momento do pico do efeito teraputico, e a margem entre o
benefcio e o efeito discintico torna-se progressivamente
mais estreita. A levodopa de ao curta, e a flutuao da con
centrao plasmtica do frmaco pode favorecer o desenvol
vimento das discinesias, uma vez que os agonistas da dopami
na com ao mais prolongada podem ser menos problemti
cos neste aspecto.

Rpidas flutuaes no estado clnico, onde a hipocinesia e a


rigidez podem subitamente piorar por um perodo de alguns
minutos a algumas horas e, em seguida, melhorar novamente.
Este "efeito liga-desliga" (on-ojf) no visto nos pacientes
com DP no tratada ou com outros frmacos anti-DP. O "efei
to desliga" (off) pode ser to sbito que o paciente pra duran
te a deambulao e se sente preso naquele lugar, ou fica inca
pacitado de levantar de uma cadeira onde se sentou normal
mente alguns momentos antes. Assim como as discinesias, o
problema parece refletir a flutuao da concentrao plasm
tica da levodopa, e sugere-se que, medidaque a doena avan
a, a capacidade dos neurnios de armazenar dopamina per
dida, de forma que o benefcio teraputico da levodopadepen
de cada vez mais da formao contnua de dopamina extraneuronal, o que exige suprimento contnuo de levodopa. O uso
de preparaes com liberao sustentada ou a co-administrao de inibidores da COMT, como a entacapona (veja ante
riormente), podem ser feitos para contrabalanar as flutua
es na concentrao plasmtica de levodopa.

Alm destes efeitos colaterais de desenvolvimento lento, a


levodopa produz vrios efeitos agudos, que so experimentados
pela maioria dos pacientes no incio, porm tendem a desapare
cer depois de algumas semanas. Os principais so os seguintes:
Nusea e anorexia. A domperidona, um agonista da dopami
na que atua na zona do gatilho do quimorreceptor (onde a bar
reira hematoenceflica permevel), porm no tem acesso
aos ncleos da base, pode ser til para evitar este efeito.
Hipotenso: a hipotenso postural um problema em alguns
pacientes.
Efeitos psicolgicos. A levodopa, aumentando a atividade da
dopamina no crebro, pode produzir uma sndrome esquizofrenia-smile (Cap. 38), com delrios e alucinaes. Mais
comumente, em cerca de 20% dos pacientes, ela causa confu
so, desorientao, insnia ou pesadelos.

SELEGININA

520

A seleginina um inibidor da MAO seletivo para a MAO-B, que


predomina nas regies contendo dopamina do SNC. Ela no tem,
portanto, os efeitos perifricos adversos dos inibidores no sele-

tivos da MAO usados para tratar a depresso (Cap. 37) e, em con


traste com eles, no provoca a "reao ao queijo" ou interage to

frequentemente com outras drogas. A inibio da MAO-B prote


ge a dopamina da degradao intraneuronal e foi inicialmente
usada como adjunto da levodopa. Os ensaios clnicos de longo
prazo mostraram que a combinao de seleginina e levodopa era
mais efetiva que a levodopa sozinha para o alvio dos sintomas e
prolongamento da vida. O reconhecimento do papel da MAO-B
na neurotoxicidade (veja anteriormente) sugeriu que a selegini
na podia ser neuroprotetora, emvez de meramente reforar a ao
da levodopa, porm isto no sustentado pelos estudos clnicos.
Um ensaio clnico em larga escala (Fig. 35.5) no mostrou dife
renas quando a seleginina foi adicionada ao tratamento com
levodopa/benserazida.

OUTROS FRMACOS USADOS


NA DOENA DE PARKINSON

Agonistas do receptor de dopamina


A bromocriptina, derivada dos alcalides do ergot (Cap. 12),
um potente agonista dos receptores de dopamina (D2) no SNC.
Elainibe a liberao de prolactinapela parte anterior da hipfise.
e foi inicialmente introduzida para o tratamento da galactorria e
da ginecomastia (Cap. 28), porm efetiva tambm na DP (Fig.
35.5). A durao de sua ao mais prolongada (meia-vida plas
mtica de 6-8 horas) que a da levodopa,assimela no tem que ser
administrada to frequentemente. Esperava-se que a bromocrip
tina pudesse ser efetiva nos pacientes que se tornaram refratrios
levodopapelaperda dos neurnios dopaminrgicos, porm isto
no ficou claramente estabelecido. Os principais efeitos colate
rais da bromocriptina so a nusea e o vmito e (raramente.
porm seriamente) a fibrose peritoneal, como vista com outros
derivados do ergot (Cap. 12). Os agonistas mais novos do recep
tor de dopamina incluem lisurida, pergolida, ropinirol, cabergolina e pramipexol. A durao de suas aes mais prolonga
da que a da dopamina, e eles precisam ser administrados apenas
uma ou duas vezes por dia, commenos tendncia para causar dis
cinesias e efeitos "liga-desliga" (on-off). Seus principais efeitos
adversos so confuso e delrios ocasionais, e distrbios do sono.
O pramipexol pode ter efeitos antioxidantes, bem como efeitos
protetores na mitocndria. Se estas propriedades potencialmen
te neuroprotetoras so significativas clinicamente ainda est para
ser comprovado. Os ensaios clnicos tm mostrado pequenas
diferenas entre estes frmacos.

Amantadina
A amantadina foi introduzida como um frmaco antiviral, e fo:
descoberto por acidente em 1969 que ela era benfica na DP. Muitopossveis mecanismos para sua ao foram sugeridos com base n_
evidncia neuroqumica de aumento na liberao de dopamina, inibi
o da captao de aminas ou ao direta nos receptores de dopami
na. A maioria dos autores sugere, agora, embora sem muita convic
o, que o aumento na liberao de dopamina primariamente res
ponsvel por seus efeitos clnicos.

A amantadina menos efetiva que a levodopa ou que a bromocripi:na, e sua ao declina com o tempo. Seus efeitos adversos so cons deravelmente menos graves, embora qualitativamente similares a;
da levodopa.

Antagonistas da acetilcolina
Por mais de um sculo, at que a levodopa fosse descoberta, aatrepina e os frmacos relacionados eram a forma de tratamento da D?
Os receptores muscarnicos da acetilcolina exercem efeito inibitr :
nos terminais nervosos dopaminrgicos, cuja supresso compens_ .

DOENAS NEURODEGENERATIVAS

35

Frmacos usados na doena de Parkinson


Os frmacos agem contrabalanando a deficincia de
dopamina nos ncleos da base ou bloqueando os
receptores muscarnicos. Nenhum dos frmacos
disponveis afeta a neurodegenerao subjacente.
Os frmacos incluem:
levodopa (precursor da dopamina; Cap. 11),
administrada com um inibidor da dopa descarboxilase
perifrica (p. ex., carbidopa) para minimizar os efeitos
adversos; s vezes um inibidor da catecol-O-metil
transferase (p. ex., entacapona) tambm

administrado, especialmentepara os pacientes


com flutuaes motoras no "final da dose%.
bromocriptina (agonista da dopamina; Cap. 28)
selegilina (inibidor da monoaminooxidase B)
amantadina (que pode reforar a liberao de dopamina)
benztropina (antagonista do receptor muscarnico
usado para o parkinsonismo causado pelos frmacos
antipsicticos).
Neurotransplante, ainda em fase experimental, pode ser
efetivo, porm os resultados so variveis.

falta de dopamina. Os efeitos adversos dos antagonistas muscarni


cos boca seca, constipao, comprometimento da viso, reteno
urinria so problemticos, e eles agora so raramente usados,
exceto para tratar os sintomas parkinsonianos nos pacientes que rece
bem frmacos antipsicticos (que so antagonistas da dopamina e
assim anulam o efeito da L-dopa; Cap. 38).

do, resultando em demncia progressiva e em movimentos abruptos


(coreiformes) involuntrios e severos. A protena mutante tambm
propensa a enoveladura errada e agregao, como descrito anterior
mente. Os estudos com crebros post-mortem mostraram que o con
tedo de dopamina do estriado estava normal ou levemente aumenta
do, enquanto havia uma reduo de 75% na atividade da cido glutmico descarboxilase,a enzima responsvel pela sntese de GABA
(Cap. 34). Acredita-se que a perda da inibio mediada pelo GABAnos
ncleos da base produz uma hiperatividade nas sinapses dopaminrgicas, de forma que a sndrome , em alguns aspectos, uma imagem
em espelho da DP (Fig. 35.4). Os efeitos dos frmacos que influen
ciam a transmisso dopaminrgica so correspondentemente os
opostos dos que so observados na DP, com os antagonistas da dopa
mina sendo efetivos na reduo dos movimentos involuntrios,
enquanto os frmacos como a levodopa e a bromocriptina provocam
piora. Os frmacos usados para aliviar os sintomas motores incluem
antagonistas da dopamina, como aclorpromazina (Cap. 38), e o ago
nista do GABA, baclofeno (Cap. 33). Estes no afetam a demncia
ou retardam a evoluo da doena, e possvel que os frmacos que
inibam a excitotoxicidade, ou possivelmente os procedimentos de
transplante neural, quando se tornarem disponveis (veja anterior
mente), mostrem-se teis.

TRANSPLANTE NEURAL
A doena de Parkinson foi a primeira doena neurodegenerativana
qual o transplante neural foi tentado em 1982, no meio de uma gran
de publicidade. Vrias abordagens com transplantes foram tentadas,
baseadas na injeo de clulas fetais dissociadas diretamente no
estriado. Os ensaios clnicos nos pacientes com DP (Bjorklund &
Lindvall, 2000; Barker & Rosser, 200 1) envolveram principalmente
injeo de neurnios do mesencfalo de fetos humanos abortados.
Mostrou-se que tais transplantes so capazes de sobreviver e estabe
lecer conexes sinpticas, porm, a despeito de relatos de curas mira
culosas, os estudos controlados at ento mostraram pequeno benef
cio clnico. Alguns pacientes desenvolveram srias discinesias, pos
sivelmente pela superproduo de dopamina. O uso de material fetal
, com certeza, bastante difcil (usualmente clulas de cinco ou mais
fetos so necessrias para umtransplante). As esperanas para o futu
ro repousam principalmente na possibilidade de se desenvolverem
preparaes com clulas precursoras neuronais imortalizadas que
possam ser multiplicadas em cultura, e que se diferenciaro em neu
rnios ps-mitticos funcionais depois do transplante. Os esforos
continuam para desenvolver os transplantes como meio de tratamen
to de outras patologias, tais como a doena de Huntington, o aciden
te vascular e a epilepsia, assim como a DP, porm o campo permane
ce altamente controverso (Bjorklund & Lindvall, 2000; Barker &
Rosser, 2001).

DOENA DE HUNTINGTON
A doena de Huntington um distrbio hereditrio (autossmico
dominante) que resulta em degenerao cerebral progressiva, come
ando na idade adulta e causando rpida deteriorao e morte. Assim
como a demncia, ela causa sintomas motores graves na forma de
movimentos involuntrios de contoro que so altamente incapaci
tantes. Ela a mais comum de um grupo chamado de doenas neurodegenerativas por repetio de trinucleotdeos, associados expan
so do nmero de repeties da sequncia CAG em genes especfi
cos, e por isso o nmero (50 ou mais) de resduos consecutivos de glutamina na protena expressada (Gusella & MacDonald, 2000).
Quanto maior o nmero de repeties, mais precoce o aparecimento
dos sintomas. A protena codificada pelo gene da doena de Hun
tington, huntingtina, interage com vrias protenas reguladoras,
incluindo uma das caspases (veja anteriormente), que participa da
excitotoxicidade e da apoptose. Algumas destas interaes so refor
adas pela repetio poli-Gln na protena mutante, e isto pode respon
der pela perda neuronal, que afeta principalmente o crtex e o estria

DOENAS NEURODEGENERATIVAS
POR PRONS
Um grupo de doenas em seres humanos e animais com um tipo
caracterstico de neurodegenerao, conhecido como encefalopatia
espongiforme por causa da aparncia vacuolizada do crebro com
prometido, foi recentemente o foco de intensa atividade de pesquisa
(Collinge, 2001; Prusiner, 2001). Uma caracterstica-chave destas
doenas que elas so transmissveis atravs de um agente infectante, embora no, em geral, atravs das espcies. O recente ressurgi
mento do interesse foi desencadeado principalmente pela descoberta
de que a forma bovinada doena, encefalopatia espongiforme bovi
na (EEB), transmissvel aos seres humanos. As diferentes formas
humanasde encefalopatia espongiforme incluem aDCJ (que no est
relacionada com aEEB) e a nova forma variante (vDCJ), ainda muito
rara, que resulta da ingesto ou do contato muito prximo com carne
ou tecido humano infectado. Outra forma o kuru, uma doena neurodegenerativa que afeta as tribos canibais na Papua, Nova Guin.
Estas doenas causam demncia progressiva e, s vezes, rpidaperda
da coordenao motora, para as quais, no momento, no existe trata
mento.A.1scrapie, uma doena comum no carneiro domstico, outro
exemplo, e pode ter sido a prtica de alimentar o gado domstico com
vsceras de carneiro que iniciou uma epidemia de EEB na Inglaterra
durante os anos de 1980, levando ao aparecimento de vDCJ em seres
humanos nos meados dos anos de 1990. Embora a epidemia de EEB
tenha sido controlada, h a preocupao de que mais casos humanos
possam se desenvolver na sua sequncia, porque o perodo de incuba
o sabidamente longo no conhecido.

521

SEO 4

BO SISTEMA NERVOSO

As doenas por prions so exemplos de doenas com dobramentos


proticos errados (veja anteriormente) nas quais as protenas prion
adotam uma conformao com enoveladuras erradas que cria agrega
dos insolveis. O agente infeccioso responsvel pelas encefalopatias
espongiformes transmissveis como a vDCJ , de forma no usual,
uma protena, conhecida como prion. A protena envolvida (PrPc)
um constituinte citoslico normal do crebro e de outros tecidos, cujas
funes no so conhecidas. Como resultado da glicolizao alterada,
a protena pode assumir dobramentos proticos errados, formando
uma forma insolvel de PrPSc, que tem a capacidade de recrutar mol
culas normais de PrPc para aPrPSc com dobramentos errados, iniciando
assim uma reao em cadeia. A PrPSc o agente infectante acumula-se e agrega-se como fibrilas insolveis, e responsvel pela neurodegenerao progressiva. Como apoio a esta forma no usualde infectividade, mostrou-se que a injeo de PrPSc em ratos normais causa
encefalopatia espongiforme, enquanto os camundongos sem PrP, que
em outros aspectos so bastante normais, so resistentes porque falta
o substrato para a gerao autocataltica de PrPSc. Afortunadamente, a

infeco no cruza facilmente as espcies, porque h diferenas entre


os genes PrP das diferentes espcies. E possvel que uma mutao do
gene PrP,ou no carneiro, ou no gado, tenha produzido a forma varian
te que se tornou infectante nos seres humanos.
A cadeia de eventos tem alguma similaridade com a da*DA, em que o
crebro acumula a forma anormal dc uma protena expressa normal
mente.

No h ainda um tratamento conhecido para este tipo de encefalopa


tia, porm experincias em laboratrio sugerem que dois frmacos
muito familiares, especificamente a quinacrina (um frmaco antimalrico) e a clorpromazina (um frmaco antipsictico amplamen
te usado; Cap. 38), podem inibir a agregao da PrPSc nos modelos
com camundongos. Ambas esto em investigao no tratamento da
DCJ humana. Outras estratgias possveis, nenhuma ainda testada
em pacientes, so discutidas por Mallucci & Collinge (2005).

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL


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prions. New Engl J Med 344: 1544-1551 (Artigo
de reviso geral escrito pelo descobridor dos
prions)

Estratgias teraputicas
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therapies for Parkinson's and Huntington's
diseases. Drug Discov Today 6: 575-582 (Artigo
de reviso informativo e ponderado sobre um
tpico controverso)
Bjorklund A, Lindvall O 2(XX) Cell replacement
therapies for central nervous system disorders. Nat
Neurosci 3: 537-544 (Reviso otimista escrita
pelos pioneiros do campo do transplante neural)
Citron M 2004 Strategies for disease modification in
Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 5: 677685 (Uma reviso - geralmente otimista - da
situao atua! das novas estratgias teraputicas
para o tratamento da doena de Alzheimer)
De Strooper B, Knig G 200! An inflammatory drug
prospect. Nature 414: 159-160 (Comentrio
informativo sobre o texto de Weggen et al., do
mesmo nmero, que descreve os efeitos dos AINE;
sobre a clivagem do APP)
Gross C G 2000 Neurogenesis in the adult brain: death
of a dogma. Nat Rev Neurosci 1: 67-73
Mallucci G Collinge J 2005 Rational targeting for
prion therapeutics. Nat Rev Neurosci 6: 23-34
(Reviso realista das possveis abordagens para
o tratamento das doenas causadas por prions:
um problema muito difcil sem nada em vista
ainda)

Rakic P 2002 Neurogenesis in the adult primate


cortex: an evaluation of the evidence. Nat Rev
Neurosci 3: 65-71
Townsend K P, Pratico D 2005 Novel therapeutic
opportunities for Alzheimer's disease: focus on
nonsteroidal antiinflammatory drugs. FASEB J
1592-1601 (Discusso dos possveis alvos
farmacolgicos para o tratamento da doena de
Alzheimer, alm de estudos com animais e de
dados de ensaios clnicos - em sua maioria
negativos, at agora)

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