GENOMA HUMANO

El genoma humano es un cordn formado por la molcula de ADN, de unos dos metros
de longitud en su estado no enroscado, que comprende entre cincuenta mil y cien mil
genes, situados en los cromosomas. Cada clula humana contiene cuarenta y seis
cromosomas, excepto las espermticas del hombre y los vulos maduros de la mujer,
cada uno de los cuales contiene veintitrs. Esos cuarenta y seis cromosomas son, en
realidad, veintitrs pares, y tan solo uno de ellos determina el sexo del ser humano.
Los orgenes puramente cientficos del proyecto internacional sobre el Genoma
Humano constituyen hoy solo un recuerdo. Las compaas farmacuticas de todo el
mundo, desde las poderosas multinacionales hasta los ms diminutos laboratorios
comerciales, se han lanzado a la bsqueda de El Dorado del cdigo gentico: el
aislamiento de genes responsables de un gran nmero de enfermedades letales para la
Humanidad. La explotacin de esta mina de oro oculta en la molcula de ADN
proporcionar, a quien consiga los mayores tesoros cientficos y comerciales,
multimillonarios beneficios por la venta de frmacos y pruebas de diagnstico, as
como por las patentes de futuras terapias.

Genoma con fuerza en el 2016

Amparo Tolosa, Gentica Mdica News

Recin empezado el ao y la tcnica CRISPR de edicin del genoma,

considerada uno de los grandes protagonistas del 2015 ya se encuentra de nuevo en el
epicentro de la investigacin biomdica.

Investigadores de Reino Unido han conseguido la aprobacin inicial para modificar el

genoma en embriones humanos. En la imagen: Embrin de 8 clulas,Byekem, Courtesy:
RWJMS IVF Program [Publicdomain], viaWikimediaCommons.

En primer lugar, esta misma semana un comit regulador aprobaba la utilizacin

de las nuevas tcnicas de edicin del genoma en embriones humanos, en el Instituto
Francis Crick de Reino Unido, como parte de un proyecto destinado a investigar qu
genes son necesarios en los embriones para que stos se desarrollen de forma
adecuada. De pasar tambin la aprobacin del comit tico correspondiente, todava
pendiente y requisito indispensable para obtener la luz verde definitiva para el
proyecto, un equipo de investigadores dirigido por la doctora Kathy Niakan estudiar
vulos fecundados durante sus primeros siete das para entender cmo se produce el
desarrollo temprano de los embriones. Los vulos sern proporcionados por donantes
que han dado su consentimiento informado y los embriones no sern implantados en
ningn momento en una mujer, ni madurados ms all de los 7 das. Estoy encantado
de que el HFEA haya aprobado la solicitud de la doctora Niakan, ha
declarado Paul Nurse, director del Instituto Crick. La
investigacin propuesta por Niakan es importante
para entender cmo se desarrolla un embrin
humano sano y aumentar nuestro conocimiento
de las tasas de xito de la fecundacin in vitro,
observando las primeras etapas del desarrollo
temprano humano.

Sistema CRISPR de edicin del genoma.

En segundo lugar, dos trabajos, publicados el mismo da en NatureBiotecnology, han

demostrado una vez ms el potencial del sistema CRISPR para modificar el ADN con
fines teraputicos, in vivo, en modelos animales.
Por una parte un equipo delMassachussetsInstitute of Technologyoptimizaba los
mtodos para introducir los componentes del sistema CRISPR en las clulas,
destinados a reparar ADN defectuoso. Los investigadores, dirigidos por Daniel G
Anderson, conseguan corregir una mutacin responsable de la enfermedad heptica
tirosinemia hereditaria en una proporcin significativa de clulas hepticas en un
modelo de ratn.
El sistema CRISPR consta de diferentes componentes: Cas9 (una enzima que corta
ADN), un fragmento de ARN que gua a Cas9 hacia la regin donde debe de realizar el
corte, y un ADN con la secuencia normal, sin la mutacin a corregir, que utilizan las
enzimas de reparacin de la propia clula para reparar el corte introducido por Cas9.
Para que el sistema pueda llegar a ser utilizado con fines teraputicos en la prctica
clnica, la introduccin de todos los componentes hacia el ncleo de la clula debe ser
segura y efectiva.
En el trabajo, los investigadores empaquetaron el ARN gua y el ADN con la secuencia
corregida en una partcula viral reprogramada y en el caso de Cas9, introdujeron un
ARN que codificaba el enzima en nanopartculas creadas a partir de lpidos. El equipo
infect animales adultos modelo para la tirosinemia hereditaria (portadores de una
mutacin en el gen Fah) con las partculas vricas y esper durante una semana para
que las clulas infectadas produjeran el ARN gua y el ADN con la secuencia corregida.
A continuacin inyectaron las partculas con el ARN mensajero de Cas9. De este modo
la sntesis y actividad de la enzima Cas9 se limitaba a unos pocos das, suficientes para
que se produzca la reparacin del gen Fah, y evitando que Cas9 pudiera llevar a cabo
su actividad en otras partes del genoma. Mediante esta aproximacin, los

investigadores consiguieron reparar el ADN de una de cada 16 clulas hepticas,

aproximadamente un 6%, tasa mucho mayor que la de estudios previos.
Pensamos que utilizar las nanopartculas de ARN mensajero proporciona un nivel
adicional de seguridad asegurando que la enzima no est presente durante demasiado
tipo, indica Daniel Anderson, investigador principal del trabajo. Estos resultados
realmente nos entusiasman porque nos hacen pensar que este es un sistema de
reparacin de genes que podra ser utilizado para tratar un rango de enfermedades,
no slo la tirosinemia.
En el otro estudio paralelo, un equipo de investigadores de la Universidad de
Pensilvania, dirigido por James M Wilson, consegua corregir otra enfermedad
metablica heptica en ratones recin nacidos. El equipo de investigadores razon que
modificar el genoma inmediatamente con el sistema CRISPR tras el nacimiento era una
buena opcin para la enfermedad heptica, en tanto al repararse su ADN las clulas
modificadas podran proliferar y mantener la correccin en sucesivas generaciones de
clulas hepticas.
Los ratones utilizados en el segundo
trabajo presentaban una deficiencia
en el gen que codifica para una enzima
del

ciclo

de

la

ornitinatranscarbamilasa
este

caso,

introdujeron

los
los

urea,

la

(OTC).

En

investigadores
componentes

del

sistema en dos tipos de partculas

vricas

derivadas

de

adenovirus

caracterizados por su afinidad por las clulas hepticas. En unas introdujeron la

secuencia codificante de Cas9 bajo del control de un promotor especfico de clulas
hepticas (de forma que la enzima se produjera nicamente en estas clulas) y en las

otras el ARN gua y el ADN molde. Tras inyectar, va intravenosa, ambos tipos de
partculas vricas, los investigadores observaron una reversin de la mutacin en
aproximadamente el 10% de los hepatocitos, as como una mayor supervivencia de los
ratones, cuando stos eran sometidos a una dieta rica en protenas que agravaba la
enfermedad. Al utilizar la misma aproximacin en adultos, no obstante, la eficacia de
la correccin gentica era mucho menor, adems de ir acompaada por una peor
capacidad de la clula para reparar los cortes introducidos por Cas9.
Corregir una mutacin causante de enfermedad tras el nacimiento en este
modelo animal nos lleva un paso ms cerca de hacer realidad el potencial de la medicina
personalizada, manifiesta James Wilson, investigador principal y director del Centro
de Enfermedades Hurfanas en la Universidad de Pensilvania. Sin embargo, mi
carrera de 35 aos en el campo de la terapia gnica me ha enseado cmo de difcil es
trasladar los estudios de ratn a tratamientos exitosos en humanos. A partir de este
estudio estamos ajustando el sistema de edicin gnica hacia las prximas fases de
nuestra investigacin para estudiar las complicaciones imprevistas en los animales
adultos.

Las tcnicas de edicin del genoma humano tienen el potencial de reparar mutaciones
responsables de casar enfermedades Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human
GenomeResearchInstitute (https://www.genome.gov).

Los dos estudios de CRISPR en modelos de ratn de enfermedades hepticas

son prometedores para el tratamiento de estas enfermedades, bien en adultos, con el
sistema basado en nanopartculas lipdicas o en recin nacidos, con el sistema de
partculas virales combinadas. Indudablemente, todava queda camino por recorrer
hasta asegurar que un mtodo u otro son completamente seguros y efectivos para su

utilizacin en humanos. Sin embargo, las ltimas investigaciones plantean una

utilizacin de CRISPR, el sistema de edicin gnica ms conocido y eficaz hasta el
momento, en un gran abanico de enfermedades genticas.
Referencias:
Yin H, et al. Therapeutic genome editing by combined viral and non-viral delivery of

CRISPR system components in vivo. Nat Biotech. 2016.

Fuentes:

hHFEA

approves

licence

application

to

use

gene

editing

in

research.http://www.hfea.gov.uk/10187.html
HFEA

approval

for

new

gene

editing

techniques. https://www.crick.ac.uk/news/science-news/2016/02/01/hfea-decision/
Curing disease by repairing faulty genes . http://news.mit.edu/2016/crispr-curingdisease-repairing-faulty-genes-0201

Viral

Gene

Editing

System

Corrects

Genetic

Liver

Disease

in

Newborn

Mice.http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2016/02/wilson/
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